Akut miyeloid lösemi

Venetoklaksın günlük doz titrasyonu, azasitidin veya desitabin ile 3 gün, düşük doz sitarabin ile 4 gündür (bkz. Tablo 2).

Aşağıda listelenen profilaksi önlemleri izlenmelidir:

Tüm hastalarda venetoklaks başlatılmadan önce akyuvar sayımı <25x10⁹/L olmalıdır ve tedaviden önce sitoredaksiyon gerekebilir.

Tüm hastalar ilk venetoklaks dozunun başlatılmasından önce ve doz titrasyon fazı sırasında yeterince hidrate edilmeli ve anti-hiperürisemik ajanlar uygulanmalıdır.

Venetoklaks tedavisi başlatılmadan önce kan kimyası (potasyum, ürik asit, fosfor, kalsiyum ve kreatinin) değerlendirilmeli ve önceden var olan anormallikler düzeltilmelidir.

TLS için kan kimyası titrasyon sırasında her yeni dozdan 6 ila 8 saat sonra ve son doza ulaştıktan 24 saat sonra izlenmelidir.

TLS risk faktörleri olan hastalarda (örn. dolaşımda blast olması, kemik iliğinde yüksek lösemi tutulumu olması, tedavi öncesinde yüksek laktat dehidrojenaz [LDH] düzeyi veya düşük böbrek fonksiyonu),laboratuvar izleminin arttırılması ve venetoklaksın başlangıç dozunun azaltılması dahil olmak üzere ekönlemler göz önünde bulundurulmalıdır.

Sitopeniler düzelene kadar kan sayımları sık sık izlenmelidir. Sitopeniler için doz modifikasyonu ve ilaca ara verme, remisyon durumuna bağlıdır. Advers reaksiyonlar için venetoklaks dozmodifikasyonları Tablo 6'da verilmiştir.

Tümör lizis sendromu ve diğer toksisiteler için doz modifikasyonları

Toksisiteler için tedavinin durdurulması ve/veya dozun azaltılması gerekebilir. Venetoklaks ile bağlantılı toksisiteler için önerilen doz modifikasyonları için Tablo 4'e ve Tablo 5'e bakınız.

Kronik lenfositik lösemi

TLS riski, doz titrasyonunun ilk 5 haftası süresince dozun 1 haftadan daha uzun süre veya doz-titrasyon fazı tamamlandıktan sonra 2 haftadan daha uzun süre durdurulan hastalarda azaltılmış bir dozla yenidenbaşlamanın gerekli olup olmadığını belirlemek üzere (örneğin doz titrasyonunun tüm veya bazıseviyelerinde; bkz. Tablo 5) yeniden değerlendirilmelidir.

Akut miyeloid lösemi

1. siklusun sonunda remisyon değerlendirmesi yapılmalıdır. Bu esnada ve tedavi sırasında gerektikçe kemik iliği değerlendirmesi önerilmeli ve sitopeni resolüsyonu sırasında kan sayımı sık sık izlenmelidir.Advers reaksiyonları yönetmek veya kan sayımının iyileşmesine izin vermek için (bkz. Bölüm 4.4 ve4.8) venetoklaks dozuna ara verilmeli veya gerekirse venetoklaks tamamen bırakılmalıdır. Tablo 6, ateşveya enfeksiyon varlığında veya yokluğunda derece 4 nötropeniler (ANC < 500/mikroL) ya da derece4 trombositopeniler (platelet sayımı < 25.000/mikroL) için doz modifikasyonu kılavuzlarınıgöstermektedir (bkz. Bölüm 4.4).

CYP3A inhibitörleri ile kullanım için doz modifikasyonları

VENCLYXTO ile güçlü ya da orta etkili CYP3A inhibitörlerinin eş zamanlı kullanımı venetoklaks maruziyetini artırır (maksimum konsantrasyon (Cmaks) ve eğri altında kalan alan (EAA) gibi) vebaşlangıçta ve doz-titrasyon fazı süresince TLS riskini ve diğer toksisitelerin riskini artırabilir (bkz.Bölüm 4.5).

KLL hastalarında, VENCLYXTO'nun başlangıçta ve doz-titrasyon fazı süresince güçlü CYP3A inhibitörleri ile eş zamanlı kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 4.5).

Tüm hastalarda, CYP3A inhibitörü kullanılması gerekiyorsa, ilaç-ilaç etkileşimi yönetimi için Tablo 7'de özetlenen öneriler izlenmelidir. Hastalar toksisite belirtileri açısından daha yakından izlenmelidirve ek doz ayarlanması gerekebilir. CYP3A inhibitörüne başlamadan önce kullanılan VENCLYXTOdozu, inhibitörün kesilmesinden 2-3 gün sonra yeniden başlatılabilir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4. ve 4.5).

Tablo 7: VENCLYXTO'nun CYP3A inhibitörleri ile potansiyel etkileşimlerinin yönetimi

Unutulan dozlar

Eğer hasta VENCLYXTO'nun bir dozunu atladığını her zaman almakta olduğu tedavi saatinden sonraki 8 saat içerisinde fark ederse, hasta unutulan dozu hemen aynı günde almalıdır. Eğer unutulandozun üstünden 8 saatten fazla geçmiş ise, hasta unutulan dozu almamalı ve sonraki gün olağan dozlamaplanına yeniden devam edilmelidir.

Eğer hasta dozlama sonrasında kusarsa, o gün hasta ilave doz almamalıdır. Bir sonraki reçetelenen doz sonraki günde her zamanki saatte alınmalıdır.

Uygulama şekli:

VENCLYXTO film kaplı tabletler oral kullanım içindir. Hastalara tabletleri bütün olarak, her gün hemen hemen günün aynı saatinde suyla yutmaları konusunda bilgi verilmelidir. Tabletler, etkisizlikriskinden kaçınmak için yemek ile birlikte alınmalıdır (bkz. Bölüm 5.2). Tabletler yutmadan önceçiğnenmemeli, ezilmemeli ya da kırılmamalıdır.

Doz titrasyon fazı süresince, VENCLYXTO laboratuvar kontrolünü kolaylaştırmak için sabahları alınmalıdır.

VENCLYXTO ile tedavi sırasında greyfurt ürünleri, turunçgiller ve yıldız meyvesi (karambola) kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Hafif ile orta dereceli böbrek yetmezliği bulunan hastalarda (CrCl>30 mL/dk ve <90 mL/dk) doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur (bkz. Bölüm 5.2). Böbrek fonksiyonu azalmış hastalarda (CrCl<80mL/dk) tedavi başlandığında ve doz titrasyonu süresince TLS risklerinin azaltılması için daha yoğunbir profilaksi ve izlem gerekebilir (“Tümör lizis sendromunun önlenmesi” bölümüne bakınız). 6 AMLhastasında şiddetli böbrek yetmezliği (CrCl > 15 mL/dk ve <30 mL/dk) venetoklaksınfarmakokinetiğini etkilememiştir (bkz. Bölüm 5.2) fakat klinik deneyim sınırlıdır ve şiddetli böbrekyetmezliği olan hastalarda (CrCl <30 mL/dk) veya diyaliz gören hastalarda önerilen dozbelirlenmemiştir. VENCLYXTO şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda sadece hastaya faydasırisklerinden fazla olacağı durumlarda kullanılmalı ve hastalar TLS riski artışına bağlı toksisite açısındandikkatle izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4)

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ile orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması önerilmemektedir. Orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalar tedavi başlangıcında ve doz titrasyon fazı süresince toksisitebelirtileri açısından dikkatlice takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar için tedavi süresince dozun en az %50 oranında azaltılması önerilir (bkz. Bölüm 5.2). Bu hastalar toksisite belirtileri bakımından yakından izlenmelidir (bkz.Bölüm 4.8).

Pediyatrik popülasyon:

18 yaşın altındaki çocuklarda VENCLYXTO'nun etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir. Mevcut veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar (>65 yaş) için spesifik doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.1).

4.3 Kontrendikasyonlar

Etkin madde veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı hipersensitivite durumunda kontrendikedir.

KLL hastalarında, başlangıçta ve doz-titrasyon fazı süresince güçlü CYP3A inhibitörleri ile eş zamanlı kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

Tüm hastalarda, St. John's wort (sarı kantaron) içeren preparatlar ile eş zamanlı kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Tümör lizis sendromu

VENCLYXTO ile tedavi edilen hastalarda fatal olaylar ve diyaliz gerektiren böbrek yetmezliği de dahil olmak üzere tümör lizis sendromu görülmüştür (bkz. Bölüm 4.8).

VENCLYXTO tümörde hızlı küçülmeye ve böylece başlangıç ve doz titrasyonu süresince TLS için bir riskin ortaya çıkmasına neden olabilir. Hızlı bir şekilde yönetilmesi gereken TLS ile uyumlu elektrolitdeğişiklikleri VENCLYXTO'nun ilk dozunun uygulanmasından sonra ve her doz artışından sonra enerken 6 ila 8 saat içerisinde ortaya çıkabilir. Pazarlama sonrası izlemlerde, 20 mg'lık tek bir venetoklaksdozundan sonra fatal olaylar dahil TLS bildirilmiştir. TLS riskini önlemek ve azaltmak için riskdeğerlendirmesi, profilaktik önlemler, doz titrasyonu ve modifikasyon programı, laboratuvar izlemi veilaç etkileşimleri dahil olmak üzere Bölüm 4.2'de açıklanan bilgiler izlenmelidir.

KLL'de TLS riski komorbidite (özellikle böbrek fonksiyonlarının azalması), tümör yükü ve splenomegali dahil olmak üzere birden çok faktöre bağlı bir süreçtir.

Tüm hastalar risk açısından değerlendirilmeli ve hidrasyon ve anti-hiperürisemikler dahil olmak üzere TLS için uygun profilaksi almalıdır. Kan kimyaları izlenmeli ve anormallikler hemeniyileştirilmelidir. Genel risk arttıkça daha yoğun önlemler (intravenöz hidrasyon, sık izlem, hastaneyeyatış) alınmalıdır. Gerektiği takdirde dozlama durdurulmalıdır; venetoklaks yeniden başlatılırken dozmodifikasyon kılavuzu takip edilmelidir (bkz. Tablo 4 ve Tablo 5). “Tümör lizis sendromunun (TLS)önlenmesi” için talimatlar izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

VENCLYXTO'nun güçlü veya orta etkili CYP3A inhibitörleri ile eş zamanlı kullanımı venetoklaks maruziyetini artırabilir ve başlangıçta ve doz-titrasyon fazında TLS riskini artırabilir (bkz. Bölüm 4.2ve 4.3). P-gp veya BCRP inhibitörleri de venetoklaks maruziyetini artırabilir (bkz. Bölüm 4.5).

Nötropeni ve enfeksiyonlar

KLL hastalarında rituksimab veya obinutuzumab ile kombinasyon çalışmasında ve monoterapi çalışmalarında, venetoklaks ile tedavi edilen hastalarda derece 3 veya 4 nötropeni bildirilmiştir (bkz.Bölüm 4.8).

AML hastalarında, derece 3 veya 4 nötropeni tedaviye başlamadan önce yaygındır. Nötrofil sayımları hipometile edici ajan veya düşük doz sitarabin ile kombine venetoklaks ile kötüye gidebilir. Devameden tedavi sikluslarında nötropeni tekrar ortaya çıkabilir.

Tedavi periyodu süresince tam kan sayımı izlenmelidir. Şiddetli nötropeni görülen hastalarda doz azaltımı ya da dozun kesilmesi önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Fatal sonuçlanan sepsis dahil olmak üzere ciddi enfeksiyonlar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Herhangi bir enfeksiyon belirtisinin ve semptomunun izlenmesi gerekmektedir. Şüpheli enfeksiyonlara,antimikrobiyaller ve uygun şekilde doz kesintileri ya da azaltımı ve büyüme faktörlerinin kullanımı(örn. G-CSF) dahil olmak üzere hızla tedavi uygulanması gerekmektedir (bkz. Bölüm 4.2).

İmmünizasyon

VENCLYXTO ile tedavi süresince veya sonrasında canlı atenüe aşılarla immünizasyonun etkililiği ve güvenliliği çalışılmamıştır. Canlı aşılar VENCLYXTO ile tedavi süresince ve B-hücresinde iyileşmesağlanana kadar uygulanmamalıdır.

CYP3A indükleyicileri

CYP3A4 indükleyicileri ile eş zamanlı kullanımı VENCLYXTO maruziyetinin azalmasına ve buna bağlı olarak etkisizliğe neden olabilir. Venetoklaks ile eş zamanlı olarak güçlü ya da orta derecedeCYP3A4 indükleyicilerin kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, VENCLYXTO ile tedavi süresince oldukça etkili bir kontrasepsiyon yöntemi kullanmalıdır (bkz. Bölüm 4.6).

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Venetoklaks ağırlıklı olarak CYP3A tarafından metabolize edilir.

Venetoklaks plazma konsantrasyonlarını artırabilen ajanlarCYP3A inhibitörleri

11 hastada 7 gün süre ile günde bir kez güçlü bir CYP3A, P-gp ve BCRP inhibitörü olan ketokonazolün 400 mg'lık dozu ile birlikte uygulanması venetoklaks maksimum konsantrasyonu (Cmaks) ve eğrialtında kalan alan (EAA) değerlerini sırasıyla 2,3 ve 6,4 kat yükseltmiştir. 6 sağlıklı hastada 14 günsüre ile günde bir kez güçlü bir CYP3A ve P-gp inhibitörü olan ritonovirin 50 mg'lık dozu ile birlikteuygulama venetoklaks Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla 2,4 ve 7,9 kat yükseltmiştir. Tek başına 400mg uygulanan venetoklaks ile karşılaştırıldığında güçlü bir CYP3A ve P-gp inhibitörü olanposakonazolün 300 mg'lık dozunun, 50 mg ve 100 mg venetoklaks ile 7 gün boyunca 12 hastada birliktekullanımı venetoklaks Cmaks'ını sırasıyla 1,6 kat ve 1,9 kat ve EAA değerlerini sırasıyla 1,9 kat ve 2,4kat artırmıştır. Venetoklaks ile diğer güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin eş zamanlı kullanımınınvenetoklaks EAA değerini ortalama 5,8 ila 7,8 kat artırdığı tahmin edilmektedir.

VENCLYXTO'nun güçlü CYP3A inhibitörleri (örn., itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, klaritromisin, ritonavir) ya da orta etkili CYP3A inhibitörleri (örn., siprofloksasin,diltiazem, eritromisin, flukonazol, verapamil) ile eşzamanlı kullanımı gereken hastalar için venetoklaksdozlaması Tablo 7'ye göre uygulanmalıdır. Hastalar toksisite belirtileri açısından daha yakındanizlenmelidir ve ek doz ayarlanması gerekebilir. CYP3A inhibitörüne başlamadan önce kullanılanvenetoklaks dozu, inhibitörün kesilmesinden 2-3 gün sonra yeniden başlatılabilir (bkz. Bölüm 4.2).

VENCLYXTO ile tedavi sırasında CYP3A inhibitörleri içeren greyfurt ürünleri, turunçgiller (Sevilya portakalı) ve yıldız meyvesi (karambola) kullanımından kaçınılmalıdır.

P-gp ve BCRP inhibitörleri

Venetoklaks P-gp ve BCRP için bir substrattır. Venetoklaks ile günde tek doz 600 mg rifampisinin (bir P-gp inhibitörü) eş zamanlı uygulanması, 11 sağlıklı hastada venetoklaks Cmaks ve EAA değerlerinisırasıyla %106 ve %78 yükseltmiştir. Venetoklaksın başlangıçta ve doz titrasyonu fazı sürecince P-gpve BCRP inhibitörleri ile eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır, eğer bir P-gp veya BCRP inhibitörükullanılmalıysa, hastalar toksisite belirtileri açısından yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

CYP3A indükleyicileri

Venetoklaks ile günde bir kez 600 mg rifampisinin (güçlü bir CYP3A indükleyicisi) 13 gün süreyle eş zamanlı uygulanmasının ardından, 10 sağlıklı hastada venetoklaks Cmaks ve EAA değerleri sırasıyla %42ve %71 düşmüştür. VENCLYXTO'nun güçlü CYP3A indükleyicileri (örn. karbamazepin, fenitoin,rifampisin) veya orta etkili CYP3A indükleyicileri (örn. bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil,nafsilin) ile eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Daha düşük CYP3A indüksiyonu ile alternatiftedaviler düşünülmelidir. St. John's wort içeren preparatlar etkililiği azaltabileceğinden VENCLYXTOile tedavi sırasında kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Azitromisin

12 sağlıklı gönüllü ile gerçekleştirilen bir ilaç-ilaç etkileşim çalışmasında, ilk gün eş zamanlı olarak uygulanan 500 mg azitromisinin ardından 4 gün süreyle eş zamanlı olarak verilen 250 mg azitromisin,venetoklaksın Cmaks değerini %25 ve EAA'yi ise %35 oranında azaltmıştır. Venetoklaks, kısa bir süreiçin azitromisin ile birlikte uygulandığında herhangi bir doz ayarlaması gerekmemektedir.

Gastrik asit azaltıcı ajanlar

Popülasyon farmakokinetiği analizlerine dayanarak, gastrik asit azaltıcı ajanlar (örn. proton pompası inhibitörleri, H2-reseptör antagonistleri, antiasitler) venetoklaks biyoyararlanımını etkilememektedir.

Safra asidi sekestranları

Venetoklaksın safra asidi sekestranları ile birlikte kullanılması, venetoklaks emilimini azaltabileceğinden tavsiye edilmemektedir. ^VENCLYXTO ile safra asidi sekestranı birliktekullanılacaksa, etkileşim riskini azaltmak için safra asidi sekestranının Kısa Ürün Bilgileri takipedilmelidir ve venetoklaks sekestrandan en az 4-6 saat sonra uygulanmalıdır.

Plazma konsantrasyonları VENCLYXTO ile değişebilen ajanlar

Varfarin

5 mg varfarin ve 400 mg venetoklaks tek doz ilaç-ilaç etkileşim çalışması üç sağlıklı gönüllüde R-varfarin ve S-varfarinin Cmaks ve EAA değerlerinde %18 ve %28 yükselme ile sonuçlanmıştır. Kararlı durumdaki venetoklaks dozu verilmediğinden, uluslararası normalize edilmiş oranın (INR) varfarinalan hastalarda yakından izlenmesi tavsiye edilmektedir.

P-gp, BCRP ve OATP1B1 substratları

Venetoklaks

in vitro

Eğer dar terapötik aralıklı P-gp veya BCRP substratı kullanılması gerekiyorsa, dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır. Oral yolla kullanılan, gastrointestinal sistemde inhibisyona duyarlı bir P-gb veya BCRPsubstratının (örn. dabigatran eteksilat) uygulanması, potansiyel bir etkileşimi en aza indirgemek içinmümkün olduğunca venetoklaks uygulamasından ayrılmalıdır.

Eğer bir statin (OATP substratı) venetoklaks ile birlikte kullanılacaksa, statin-ilişkili toksisite açısından yakından takibi önerilmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Kadınlar VENCLYXTO alırken ve tedaviden sonra en az 30 gün gebe kalmaktan kaçınmalıdır. Bu nedenle çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar VENCLYXTO ile tedavi süresince ve tedavitamamlandıktan sonra 30 gün süreyle yüksek derecede etkili bir kontrasepsiyon yöntemi kullanmalıdır.Günümüzde venetoklaksın hormonal kontraseptiflerin etkililiğini düşürüp düşürmediğibilinmemektedir. Bu nedenle, hormonal kontraseptif yöntemi kullanan kadınlar ayrıca bir bariyeryöntemi kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Hayvanlarda yürütülen embriyo-fetal toksisite çalışmalarına göre, VENCLYXTO gebelere uygulandığında fetüse zarar verebilir (bkz. Bölüm 5.3).

VENCLYXTO'nun gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli ve iyi kontrol edilmiş veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz.Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Gebelik süresince ve çocuk doğurmapotansiyeli bulunup yüksek etkili doğum kontrol yöntemi kullanmayan kadınlarda VENCLYXTOkullanılmaması önerilmektedir.

Laktasyon dönemi

Venetoklaksın veya metabolitlerinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

Emzirilen çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez.

VENCLYXTO ile tedavi sırasında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Venetoklaksın fertilite üzerindeki etkilerine ait insan verileri mevcut değildir. Klinik olarak ilgili maruziyetlerde köpeklerdeki testis toksisitesine dayanarak, VENCLYXTO ile tedavide erkek fertilitesirisk altında olabilir (bkz. Bölüm 5.3). Tedaviye başlamadan önce, bazı erkek hastaların sperm depolamakonusunda danışmanlık alması düşünülebilir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

VENCLYXTO'nun araç ve makine kullanımı üzerinde etkisi yoktur veya ihmal edilebilir düzeydedir. VENCLYXTO alan bazı hastalarda yorgunluk ve baş dönmesi raporlanmıştır ve hastanın araç vemakine kullanma becerisi değerlendirilirken dikkate alınmalıdır.

Güvenlilik profilinin özeti

VENCLYXTO'nun genel güvenlilik profili klinik çalışmalarda obinutuzumab veya rituksimab ile kombine veya monoterapi halinde venetoklaks tedavi edilen 758 KLL hastasından elde edilen verileredayanmaktadır. İki adet faz 3 (CLL14 ve MURANO), iki adet faz 2 (M13-982 ve M14-032) ve bir adetfaz 1 (M12-175) çalışmada yer alan hastalar güvenlilik analizine dahil edilmiştir. CLL14, daha öncetedavi edilmemiş ve komorbiditeleri olan 212 KLL hastasının obinutuzumab ile kombinasyonhalinde venetoklaks aldığı randomize, kontrollü bir çalışmadır. MURANO, daha önce KLL tedavisialan 194 hastanın dahil edildiği ve venetoklaksın rituksimab ile kombine kullanıldığı randomize,kontrollü bir klinik çalışmadır. Faz 2 ve faz 1 çalışmalarında, önceden tedavi almış 352 KLL hastasıvenetoklaks monoterapisi ile tedavi edilmiş olup, bu hastaların 212'si 17p delesyonuna sahiptir ve146 hasta ise B-hücreli reseptör yolağı inhibitörü ile tedavi altında başarısız olmuştur. (bkz. Bölüm

5.1)

Obinutuzumab veya rituksimab ile kombinasyon çalışmalarında VENCLYXTO alan hastalarda meydana gelen en yaygın advers reaksiyonlar (>%20) herhangi bir derecede nötropeni, diyare ve üstsolunum yolu enfeksiyonu idi. Monoterapi çalışmalarında, en yaygın advers reaksiyonlar isenötropeni/nötrofil sayısında düşme, diyare, bulantı, anemi, yorgunluk ve üst solunum yolu enfeksiyonuidi.

Obinutuzumab veya rituksimab ile kombine venetoklaks alan hastalarda en yaygın bildirilen ciddi advers reaksiyonlar (> %2) pnömoni, sepsis, febril nötropeni ve TLS idi. Monoterapi çalışmalarında enyaygın bildirilen ciddi advers reaksiyonlar (> %2) pnömoni ve febril nötropeni idi.

Akut miyeloid lösemi

VENCLYXTO'nun genel güvenlilik profili, klinik çalışmalarda bir hipometile edici ajan (azasitidin veya desitabin) (VIALE-A Faz 3 randomize ve M14-358 Faz 1 randomize olmayan çalışmalar) veyadüşük doz sitarabin (VIALE-C Faz 3 randomize çalışma) ile kombine venetoklaks kullanılarak yapılanklinik çalışmalarda tedavi edilen yeni tanı almış 456 akut miyeloid lösemi (AML) hastasından eldeedilen verilere dayanmaktadır.

VIALE-A çalışmasında, azasitidin ile kombine venetoklaks alan hastalarda herhangi bir derecede en yaygın görülen advers reaksiyonlar (>%20), trombositopeni, nötropeni, febril nötropeni, bulantı, diyare,kusma, anemi, halsizlik, pnömoni, hipokalemi ve iştah azalmasıdır.

Azasitidin ile kombine venetoklaks alan hastalarda en yaygın görülen ciddi advers reaksiyonlar (>%5), febril nötropeni, pnömoni, sepsis ve hemorajidir.

VIALE-C çalışmasında, düşük doz sitarabin ile kombinasyon halinde venetoklaks alan hastalarda herhangi bir derecedeki en yaygın advers reaksiyonlar (>%20), nötropeni, trombositopeni, bulantı,febril nötropeni, anemi, kusma, diyare, hipokalemi, iştah azalması ve pnömonidir. En sık bildirilen ciddiadvers reaksiyonlar (>%5) febril nötropeni, pnömoni ve sepsistir.

M14-358 çalışmasında, desitabin ile kombine venetoklaks alan hastalarda herhangi bir derecede en yaygın görülen advers reaksiyonlar (> %20) trombositopeni, febril nötropeni, bulantı, hemoraji,pnömoni, diyare, halsizlik, baş dönmesi/senkop, kusma, nötropeni, hipotansiyon, hipokalemi, iştah

azalması, baş ağrısı, abdominal ağrı ve anemidir. En sık bildirilen ciddi advers reaksiyonlar (>%5) febril nötropeni, pnömoni, bakteremi ve sepsistir.

VIALE-A çalışmasındaki 30 günlük mortalite oranı, azasitidin ile kombine venetoklaks için %7,4 (21/283), azasitidin ile plasebo kolunda %6,3'tür (9/144).

VIALE-C çalışmasındaki 30 günlük mortalite oranı düşük doz sitarabin ile kombine venetoklaks için %12,7 (18/142), düşük doz sitarabin ile plasebo kolunda %16,2'dir (11/68).

M14-358 çalışmasındaki 30 günlük mortalite oranı desitabin ile kombine venetoklaks için %6,5'tir (2/31).

Advers reaksiyonlar tablolaştırılmış listesi

Aşağıda listelenen advers reaksiyonlar MedDRA sistem organ sınıfı ve sıklığına göre belirtilmiştir. Sıklıklar çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100), seyrek(>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki mevcut verilerden hareketletahmin edilemiyor) olarak tanımlanmıştır. İstenmeyen etkiler, her bir sıklık grubunda, ciddiyetindekiazalma ile gösterilmiştir.

Kronik lenfositik lösemi

VENCLYXTO ile obinutuzumab, rituksimab ile kombinasyon halinde ya da monoterapi olarak KLL hastalarında bildirilen advers ilaç reaksiyonlarının sıklıkları Tablo 8'de özetlenmiştir.

Akut miyeloid lösemi

Advers reaksiyonlar sebebiyle dozun azaltılması veya dozun kesilmesi

Advers reaksiyonlara bağlı doz kesilmeleri, CLL14 ve MURANO çalışmalarında sırasıyla obinutuzumab veya rituksimab ile kombinasyon halinde venetoklaks ile tedavi edilen hastaların%16'sında görülmüştür. Venetoklaks ile monoterapi çalışmalarında hastaların %11'i adversreaksiyonlar nedeniyle çalışmayı bırakmıştır.

CLL14 çalışmasında venetoklaks ve obinutuzumab kombinasyonu ile tedavi edilen hastaların %21'inde, MURANO çalışmasında venetoklaks ve rituksimab kombinasyonu ile tedavi edilenhastaların %15'inde ve monoterapi çalışmalarında venetoklaks ile tedavi edilen hastaların %14'ündeadvers reaksiyonlara bağlı doz azaltılması görülmüştür.

CLL14 çalışmasında venetoklaks ve obinutuzumab kombinasyonu ile tedavi edilen hastaların %74'ünde ve MURANO çalışmasında venetoklaks ve rituksimab kombinasyonu ile tedavi edilenhastaların %71'inde advers reaksiyonlara bağlı olarak doza ara verilmiştir. Venetoklaks dozuna araverilmesine yol açan en yaygın advers reaksiyon nötropeni idi (CLL14 ve MURANO çalışmalarındasırasıyla %41 ve %43). Venetoklaks ile yapılan monoterapi çalışmalarında, hastaların %40'ında adversreaksiyonlardan kaynaklanan doza ara verilmeler meydana gelmiştir, doz ara verilmelerine en çok yolaçan advers reaksiyon nötropeni idi (%5).

Akut miyeloid lösemi

Hipometile edici bir ajanla kombine venetoklaks

VIALE-A çalışmasında, venetoklaks ve azasitidin kombinasyonuyla tedavi edilen hastaların %24'ünde advers reaksiyonlar nedeniyle venetoklaks bırakılmıştır. Hastaların %2'sinde advers reaksiyonlarnedeniyle venetoklaks dozu azaltılmıştır. Hastaların %72'sinde advers reaksiyonlar nedeniylevenetoklaks dozuna ara verilmiştir. Kemik iliğinde tam remisyona ulaşan hastalardan %53'ünde ANC<500/mikrolitre olduğu için doza ara verilmiştir. Venetoklaks dozuna ara verilmesine neden olan enyaygın advers reaksiyonlar (>%10) febril nötropeni, nötropeni, pnömoni ve trombositopenidir.M14-358 çalışmasında, venetoklaks ve desitabin kombinasyonuyla tedavi edilen hastaların %26'sındaadvers reaksiyonlar nedeniyle venetoklaks bırakılmıştır. Hastaların %6'sında advers reaksiyonlarnedeniyle venetoklaks dozu azaltılmıştır. Hastaların %65'inde advers reaksiyonlar nedeniylevenetoklaks dozuna ara verilmiştir. Venetoklaks dozuna ara verilmesine neden olan en yaygın adversreaksiyonlar (>%5) febril nötropeni, nötropeni/nötrofil sayısında azalma, pnömoni, platelet sayısındaazalma ve beyaz kan hücresi sayısında azalmadır.

Randomize çalışmada düşük doz sitarabin ile kombine venetoklaks (VIALE-C)

VIALE-C çalışmasında, venetoklaks ve düşük doz sitarabin kombinasyonuyla tedavi edilen hastaların %26'sında advers reaksiyonlar nedeniyle venetoklaks bırakılmıştır. Hastaların %10'unda adversreaksiyonlar nedeniyle venetoklaks dozu azaltılmıştır. Hastaların %63'ünde advers reaksiyonlarnedeniyle venetoklaks dozuna ara verilmiştir. Lösemik kemik iliği remisyonu elde edilen hastaların%37'sine ANC < 500/mikroL olduğu için doz kesintileri uygulanmıştır. Venetoklaks dozuna araverilmesine neden olan en yaygın advers reaksiyonlar (>%5) nötropeni, trombositopeni, pnömoni, febrilnötropeni ve anemidir.

Seçilen advers reaksiyonların tanımı

Tümör lizis sendromu

Tümör lizis sendromu venetoklaks başlatılırken önemli bir tanımlanmış risktir.

Kronik lenfositik lösemi

Titrasyon fazının daha kısa (2 ila 3 hafta) ve başlangıç dozunun daha yüksek olduğu ilk Faz 1 doz bulma çalışmalarında 2 fatal olay ve 1'i diyalize ihtiyaç duyan 3 akut renal yetmezlik olayı dahilolmak üzere TLS insidansı %13 (10/77; 5 laboratuvar TLS; 5 klinik TLS)'dür.

TLS riski, doz rejiminin yeniden gözden geçirilmesi, profilakside modifikasyon ve önlemlerin izlenmesi ile azaltılmıştır. Venetoklaksın klinik çalışmalarında, herhangi bir ölçülebilir lenf nodu > 10cm veya hem ALC> 25 x 10⁹/L ve hem de herhangi bir ölçülebilen lenf nodu > 5 cm olan hastalar, dahayoğun hidrasyon alabilmeleri ve titrasyon fazı süresince 20 mg ve 50 mg'lık ilk gün dozlamasınınizlenebilmesi için hastaneye yatırılmıştır (bkz. Bölüm 4.2).

M13-982 ve M14-032 çalışmalarında günde bir defa 20 mg'lık başlangıç dozuna başlayanlar ve 5 hafta sonra artırılarak günlük 400 mg alan 168 KLL hastasında TLS oranı %2 idi. Tüm olaylar laboratuvar TLS(aşağıdaki kriterlerin her biri 24 saat içerisinde >2'sini karşılayan laboratuvar anormallikleri: potasyum >6 mmol/L, ürik asit > 476 mikromol/L, kalsiyum <1,75 mmol/L, veya fosfor> 1,5 mmol/L; ya da TLSolayları olarak raporlanmıştır) ve lenf nodu > 5 cm veya ALC> 25 x 109/L olan hastalarda görülmüştür.Bu hastalarda akut böbrek yetmezliği, kardiyak aritmiler veya ani ölüm ve/veya nöbetler gibi kliniksonuçlar ile TLS gözlemlenmemiştir. Tüm hastalarda CrCl > 50 mL/dk idi.

Açık etiketli, randomize faz 3 çalışmasında (MURANO), venetoklaks + rituksimab ile tedavi edilen hastalarda TLS insidansı %3'tür (6/194). 77/389 hastanın çalışmaya dahil edilmesinin ardından,protokol, Pozoloji bölümünde verilen mevcut TLS profilaksisi ve izleme önlemleri dâhil edilecekşekilde düzenlenmiştir (bkz. bölüm 4.2). Bütün TLS olguları venetoklaks doz-titrasyon fazı sırasındameydana gelmiş ve iki gün içinde kaybolmuştur. 6 hastanın tamamı doz titrasyonunu tamamlamış veönerilen günlük 400 mg'lik venetoklaks dozuna ulaşmıştır. Mevcut 5 haftalık doz-titrasyon takvimini,TLS profilaksisi ve izlem önlemlerini takip eden hastalarda klinik TLS gözlenmemiştir (bkz. bölüm

4.2). TLS ile ilişkili derece > 3 laboratuvar anormalliklerinin oranı hiperkalemi %1, hiperfosfatemi %1 ve hiperürisemi %1 idi.

Açık etiketli, randomize faz 3 çalışmada (CLL14), venetoklaks + obinutuzumab ile tedavi edilen hastalarda TLS insidansı %1,4 (3/212) olmuştur. Üç TLS olayı da düzelmiş ve çalışmadan çekilmeyeyol açmamıştır. TLS olayları nedeniyle iki vakada obinutuzumab uygulaması gecikmiştir.

Pazarlama sonrası izlemlerde, 20 mg'lık tek bir venetoklaks dozundan sonra fatal olaylar dahil TLS bildirilmiştir. (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Akut miyeloid lösemi

Azasitidin ile kombine venetoklaks ile yapılan randomize Faz 3 çalışmasında (VIALE-A), TLS insidansı %1,1'dir (3/283, 1 klinik TLS), düşük doz sitarabin ile kombine venetoklaks ile yapılan Faz 3çalışmasında (VIALE-C) TLS insidansı %5,6'dır (8/142, 4 klinik TLS, 2'si ölümle sonuçlanmıştır).Çalışmalarda venetoklaks başlatılmadan önce akyuvar sayısının <25x10⁹/L'ye düşmesi beklenmiştir vestandart profilaksi ve izleme ek olarak bir doz titrasyon takvimi uygulanması gerekmiştir (bkz. Bölüm

4.2). Tüm TLS olguları doz titrasyonu sırasında gerçekleşmiştir.

M14-358 çalışmasında, desitabin ile kombine venetoklaks ile hiçbir laboratuvar veya klinik TLS olgusu bildirilmemiştir.

Nötropeni ve enfeksiyonlar

Nötropeni, VENCLYXTO tedavisinde tanımlanmış bir risktir.

Kronik lenfositik lösemi

CLL14 çalışmasında, venetoklaks + obinutuzumab kolundaki hastaların %58'inde nötropeni (tüm derecelerde) bildirilmiştir; venetoklaks + obinutuzumab ile tedavi edilen hastaların %41'i doz kesintisiyaşamış ve hastaların %2'si nötropeni nedeniyle venetoklaksı bırakmıştır. Hastaların %25'inde 3.dereceden nötropeni ve %28'inde 4. dereceden nötropeni bildirilmiştir. 3. veya 4. derecedennötropeninin medyan süresi 22 gündür (aralık: 2 ila 363 gün). Hastaların %6'sında febril nötropeni,%19'unda >3. derece enfeksiyonlar ve %19'unda ciddi enfeksiyonlar bildirilmiştir. Hastaların%1,9'unda tedavi sırasında ve %1,9'unda tedavi kesildikten sonra enfeksiyona bağlı ölüm meydanagelmiştir.

MURANO çalışmasında, nötropeni (bütün dereceler), venetoklaks + rituksimab kolunda hastaların %61'inde bildirilmiştir. Nötropeni nedeniyle venetoklaks + rituksimab ile tedavi edilen hastaların%43'ü doz kesintisi yaşamış ve hastaların %3'ü venetoklaksı bırakmıştır. Derece 3 nötropeni, hastaların%32'sinde, derece 4 nötropeni ise hastaların %26'sında bildirilmiştir. Derece 3 veya 4 nötropenininmedyan süresi 8 gündür (aralık: 1- ila -712 gün). Venetoklaks + rituksimab ile tedavi edilen hastalarda,febril nötropeni hastaların %4'ünde, derece >3 enfeksiyonlar hastaların %18'inde ve ciddienfeksiyonlar hastaların %21'inde raporlanmıştır.

Akut miyeloid lösemi

VIALE-A çalışmasında, hastaların %45'inde derece >3 nötropeni bildirilmiştir. Venetoklaks ile azasitidin kolunda, plasebo ile azasitidin koluyla karşılaştırıldığında sırasıyla şunlar bildirilmiştir: febrilnötropeni %42'ye karşı %19, derece >3 enfeksiyonlar %64'e karşı %51, ciddi enfeksiyonlar %57'yekarşı %44.

M14-358 çalışmasında, venetoklaks ile desitabin kolundaki hastaların %35'i (tüm dereceler) ve %35'inde (derece 3 ve 4) nötropeni bildirilmiştir.

VIALE-C çalışmasında, hastaların %53'ünde derece >3 nötropeni bildirilmiştir. Venetoklaks ile düşük doz sitarabin kolunda, plasebo ile düşük doz sitarabin koluyla karşılaştırıldığında sırasıyla şunlarbildirilmiştir: febril nötropeni %32'ye karşı %29, derece >3 enfeksiyonlar %43'e karşı %50, ciddienfeksiyonlar %37'ye karşı %37.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel 0 800 31400 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

VENCLYXTO için spesifik bir antidot yoktur. Aşırı doz alan hastalar yakından izlenmeli ve uygun destekleyici tedavi uygulanmalıdır. Doz titrasyon fazında, tedaviye ara verilmeli ve hastalar TLSbelirtileri ve semptomları (ateş, titreme, bulantı, kusma, konfüzyon, nefes darlığı, nöbetler, düzensizkalp ritmi, koyu renkli veya bulanık idrar, olağan dışı yorgunluk, kas veya eklem ağrısı, abdominal ağrıve distansiyon) ve yanı sıra diğer toksisiteler açısından dikkatli şekilde takip edilmelidir (bkz. Bölüm

4.2). Venetoklaksın geniş dağılım hacmi ve büyük oranda proteinlere bağlanması nedeniyle diyalizin venetoklaksı anlamlı düzeyde temizlemesi muhtemelen mümkün olmayacaktır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antineoplastik ajanlar ATC kodu: L01XX52

Etki mekanizması

Venetoklaks, güçlü, seçici B-hücreli lenfoma (BCL)-2 inhibitörü olan bir anti-apoptotik proteindir. Tümör hücresi sağkalımında aracı olan KLL ve AML hücrelerinde BCL-2'nin aşırı ekspresyonugösterilmiş ve kemoreapötik ajanlara karşı direnç ile ilişkilendirilmiştir. Venetoklaks mitokondriyal dışmemran permeabilizasyonunu (MOMP), kaspaz aktivasyonu ve programlı hücre ölümünü başlatmakiçin doğrudan BCL-2'nin BH3 bağlama oluğuna bağlanarak, BIM gibi BH3 motifi içeren pro-apoptikproteinlerin yerini alır. Klinik dışı çalışmalarda, venetoklaks BCL-2'yi aşırı eksprese eden tümörhücrelerinde sitotoksik aktivite göstermiştir.

Farmakodinamik etkilerKardiyak elektrofızyoloH

Venetoklaksın günde 1 defa olmak üzere 1200 mg'a kadar olan çoklu dozlarının düzeltilmiş QT (QTc) aralığındaki etkisi 176 hastada yürütülen bir açık-etiketli, tek-kollu bir çalışmada değerlendirilmiştir.Bu çalışmada venetoklaksın QTc aralığı üzerine bir etkisi yoktur ve venetoklaks maruziyeti ile QTcaralığı değişikliği arasında bir ilişki mevcut değildir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Kronik lenfositik lösemi

Daha önce tedavi edilmemiş KLL hastalarının tedavisi için obinutuzumab ile kombinasyon halinde venetoklaks - çalışma BO25323 (CLL14)

Randomize (1: 1), çok merkezli, açık etiketli bir faz 3 CLL 14 çalışması, daha önce tedavi edilmemiş ve komorbiditeleri olan hastalarda (toplam Kümülatif Hastalık Değerlendirme Ölçeği [CIRS] skoru >6

21

veya kreatinin klirensi [CrCl] <70 mL/dk) venetoklaks + obinutuzumabın obinutuzumab + klorambusile karşı etkililiğini ve güvenliliğini değerlendirmiştir. Çalışmadaki hastalar TLS riski açısındandeğerlendirilmiş ve obinutuzumab uygulamasından önce uygun şekilde profilaksi almıştır. Tüm hastalartoplam 6 kür olmak üzere, 1. kürün 1. gününde 100 mg obinutuzumab almış ve ardından 1. gün veya 2.gün 900 mg, ardından 1. kürün 8. ve 15. günlerinde ve sonraki her kürün 1. gününde 1000 mg'lık dozlaralmıştır. 1. kürün 22. gününde, venetoklaks + obinutuzumab kolundaki hastalar, 5 haftalık venetoklaksdoz titrasyon takvimine başlamıştır ve 2. kürün 28. gününe kadar devam etmişlerdir. Doz titrasyontakvimi tamamlandıktan sonra hastalar 3. kürün 1. gününden 12. kürün son gününe kadar günde bir kez400 mg venetoklaksa devam etmiştir. Her kür 28 gündür. Obinutuzumab + klorambusil kolunarandomize edilen hastalar, 1. - 12. kürlerin 1. gününde ve 15. gününde 0,5 mg/kg oral klorambusilalmıştır. Tedavi tamamlandıktan sonra hastalar, hastalık progresyonu ve genel sağkalım (OS) açısındanizlenmeye devam edilmiştir.

Temel demografik özellikler ve hastalık özellikleri çalışma kolları arasında benzerdi. Medyan yaş 72'ydi (aralık: 41 ila 89 yaş), hastaların %89'u beyazdı, %67'si erkekti; sırasıyla %36'sı ve %43'ü Binetevre B ve C'ydi. Medyan CIRS skoru 8'di (aralık: 0 ila 28) ve hastaların %58'inde CrCl <70 mL/dk'ydı.Hastaların %8'inde 17p delesyonu, %10'unda

TP53IgHV

Başlangıçta, medyan lenfosit sayımı her iki çalışma kolunda da 55 x 10⁹ hücre/L düzeyindeydi. 1. kürün 15. gününde medyan sayım obinutuzumab + klorambusil kolunda 1,03 x 10⁹ hücre/L'ye (aralık: 0,2 ila43,4 x 10⁹ hücre/L) ve venetoklaks + obinutuzumab kolunda 1,27 x 10⁹ hücre/L'ye (aralık: 0,2 ila

83,7 x 10⁹ hücre/L) düşmüştür.

Progresyonsuz sağkalım (PFS) araştırmacılar tarafından, Uluslararası Kronik Lenfositik Lösemi Çalışma Grubu (IWCLL) tarafından güncellenen Ulusal Kanser Enstitüsü sponsorluğundaki ÇalışmaGrubu (NCI-WG) kılavuzları (2008) kullanılarak değerlendirilmiştir.

Primer analiz zamanında (veri kesme tarihi 17 Ağustos 2018) araştırmacılar tarafından yapılan değerlendirmeye göre venetoklaks ve obinutuzumab kolundaki hastaların %14'üne (30/216) kıyasla,obinutuzumab ve klorambusil kolundaki hastaların %36'sında (77/216) hastalık progresyonu ya daölüm gibi bir PFS olayı yaşanmıştır (tehlike oranı [HR]: 0,35 [%95 güven aralığı [GA]: 0,23, 0,53];p<0,0001, gruplandırılmış log-rank testi). Her iki çalışma kolunda da medyan PFS'ye ulaşılmamıştır.

Progresyonsuz sağkalım ayrıca bir Bağımsız İnceleme Komitesi (IRC) tarafından değerlendirilmiştir ve araştırmacı tarafından değerlendirilen PFS ile tutarlıdır.

Araştırmacı tarafından değerlendirilen genel yanıt oranı (ORR) venetoklaks ve obinutuzumab ile obinutuzumab ve klorambusil kollarında sırasıyla %85 (%95 GA: 79,2, 89,2) ve %71 (%95 GA: 64,8,

77,2)'dir (p=0,0007, Cochran-Mantel-Haenszel testi). Araştırmacı tarafından değerlendirilen tam remisyon ve tam olmayan kemik iliği iyileşmesi olan tam remisyon (CR + CRi) oranı venetoklaks veobinutuzumab ile obinutuzumab ve klorambusil kollarında sırasıyla %50 ve %23'dür (p<0,0001,Cochran-Mantel-Haenszel testi).

Tedavi sonunda minimal rezidüel hastalık (MRD) alele özgü oligonükleotid polimeraz zincir reaksiyonu (ASO-PCR) testi kullanılarak değerlendirilmiştir. MRD negatifliği 10⁴ lökosit başına birdenaz KLL hücresi olarak tanımlanmıştır. Periferik kandaki MRD negatiflik oranları venetoklaks veobinutuzumab kolunda %76 (%95 GA: 69,2, 81,1) iken, obinutuzumab ve klorambusil kolunda %35(%95 GA: 28,8, 42,0)'dır (p<0,0001). Protokole göre, kemik iliğindeki MRD, sadece yanıt görülenhastalarda (CR / CRi ve kısmi remisyon [PR]) değerlendirilmiştir. Kemik iliğinde MRD negatiflikoranları venetoklaks ve obinutuzumab kolunda %57 (%95 GA: 50,1, 63,6) ve obinutuzumab veklorambusil kolunda %17 (%95 GA: 12,4, 22,8)'dir (p<0,0001).

65 aylık takip

Etkililik, 65 aylık bir medyan takipten sonra değerlendirilmiştir (veri kesme tarihi 8 Kasım 2021). CLL14 için 65 aylık takipte etkililik sonuçları Tablo 10'da sunulmaktadır. Araştırmacı tarafındandeğerlendirilen PFS'nin Kaplan-Meier eğrisi Şekil 1'de gösterilmektedir.

Tablo 10: CLL14'te araştırmacı tarafından değerlendirilen etkililik sonuçları (65 aylık takip)

Şekil 1: 65 aylık takip ile CLL14'te araştırmacı tarafından değerlendirilen progresyonsuz sağkalıma ilişkin Kaplan-Meier eğrisi (tedavi amaçlı popülasyon)

Obinutuzumab + Klorambusil (N=216) Venetoklaks + Obinutuzumab (N=216)Sansürlü

cd

cd

GO

N

xfı

c

o

Xfl

D

UH

ÜO

o

UH

036912151821242730333639424548515457606366697275

Zaman (ay)

Venetoklaks + obinutuzumaba kıyasla obinutuzumab + klorambusil tedavisinin PFS açısından faydası delesyon 17p ve / veya TP53 mutasyonu ve / veya mutasyona uğramamış

IgHV

Daha önce en az bir kez tedavi almış KLL hastalarının tedavisi için rituksimab ile kombine venetoklaks - çalışma GO28667 (MURANO)

Daha önce tedavi almış KLL hastalarında, rituksimab ile kombine bendamustine karşı rituksimab ile kombine venetoklaksın güvenlilik ve etkililiği bir randomize (1:1), çok merkezli, açık etiketli faz 3çalışmada değerlendirilmiştir. Venetoklaks+rituksimab kolundaki hastalar, hastalık progresyonu vekabul edilemez düzeyde toksisite olmaksızın, 5 haftalık doz-titrasyon takvimini tamamlamış verituksimabın 1. kürünün 1.gününden itibaren 24 ay boyunca 400 mg venetoklaks almıştır. Rituksimab,5 haftalık doz titrasyon takviminin ardından 1. kür için 375 mg/m² ile başlatılmış, 2-6 arası kürler içinise 500 mg/m² olarak kullanılmıştır. Her bir kür 28 gündür. Bendamustin + rituksimab kolunarandomize edilen hastalar 6 kür boyunca 1. ve 2.günlerde 70 mg/m² bendamustin ve yukarıda yer alandoz ve takvimde rituksimab almıştır.

Medyan yaş 65 olup (aralık: 22 ila 85 yaş), bunların %74'ü erkek ve %97'si beyaz ırktandır. Tanıdan itibaren geçen medyan süre 6,7 yıldır (aralık: 0,3 ila 29,5 yıl). Önceki anti-KLL tedavilerinin medyansayısı 1 olup (aralık: 1 ila 5 tedavi), alkilleyici ajanları (%94), anti-CD20 antikorlarını (%77), B-hücrereseptör yolağı inhibitörlerini (%2) ve pürin analoglarını (%81, %55'i fludarabin + siklofosfamid +rituksimab (FCR)) içermektedir. Başlangıçta hastaların %47'sinde >5 cm'lik bir veya birden fazla lenfnodu bulunmaktadır ve %68'inde ALC>25 x 10⁹/L'dir. Hastalardan %27'sinde 17p delesyonu,%26'sında

TP53IgHV

Progresyonsuz sağkalım, araştırmacılar tarafından, kılavuzları (2008) kullanılarak değerlendirilmiştir.

Primer analiz zamanında (veri kesme tarihi 8 Mayıs 2017), bendamustin + rituksimab kolundaki hastaların %58'ine (114/195) kıyasla, venetoklaks + rituksimab kolundaki hastaların %16'sı (32/194)bir PFS olayı yaşamıştır (tehlike oranı: 0,17 [%95 GA: 0,11, 0,25]; p<0,0001, gruplandırılmış log-ranktesti). PFS olayları venetoklaks + rituksimab kolunda 21 hastalık ilerlemesi ve 11 ölüm olayından,bendamustin + rituksimab kolunda 98 hastalık ilerlemesi ve 16 ölüm olayından meydana gelmiştir.Medyan PFS'ye venetoklaks + rituksimab kolunda ulaşılmazken bendamustin + rituksimab kolunda 17ay (%95 GA: 15,5, 21,6) olarak izlenmiştir.

12 ve 24 aylık PFS tahminleri venetoklaks + rituksimab kolunda sırasıyla %93 (%95 GA: 89,1, 96,4) ve %85 (%95 GA: 79,1, 90,6) bendamustin + rituksimab kolunda sırasıyla %73 (%95 GA: 65,9, 79,1)ve %36 (%95 GA: 28,5, 44) olarak hesaplanmıştır.

Primer analize yönelik etkililik sonuçları da IRC tarafından değerlendirilmiş ve venetoklaks + rituksimab alan hastalar için ilerleme veya ölüm riskinde istatistiksel olarak anlamlı %81'lik birazalmaya işaret etmiştir (tehlike oranı: 0,19 [%95 GA: 0,13, 0,28]; p<0,0001).

Venetoklaks + rituksimab alan hastalara yönelik araştırmacı değerlendirmeli genel yanıt oranı (ORR) %93 olarak hesaplanırken (%95 GA: 88,8, 96,4), %27'lik bir tam remisyon (CR) + tamamlanmamışkemik iliği iyileşmesi ile tam remisyon (Cri) oranı, %3'lük bir nodüler kısmi remisyon (nPR) oranı ve%63'lük bir kısmi remisyon (PR) oranı hesaplanmıştır. Bendamustin + rituksimab alan hastalar içinORR, %68 olarak hesaplanırken (%95 GA: 60,6, 74,2), %8'lik bir CR + CRi oranı, %6'lık bir nPRoranı ve %53'lük bir PR oranı hesaplanmıştır. Yaklaşık 23,8 aylık medyan izlemeyle birlikte medyancevap süresi (DOR)'ye ulaşılmamıştır. Venetoklaks + rituksimab alan hastalara yönelik IRCdeğerlendirmeli ORR %92 olarak hesaplanırken (%95 GA: 87,6, 95,6), %8'lik bir CR + CRi oranı,%2'lik bir nPR oranı ve %82'lik bir PR oranı hesaplanmıştır. Bendamustin + rituksimab alan hastalariçin IRC değerlendirmeli ORR, %72 olarak hesaplanırken [%95 GA: 65,5, 78,5], %4'lük bir CR + CRioranı, %1'lik bir nPR oranı ve %68'lik bir PR oranı hesaplanmıştır. IRC ve araştırmacı değerlendirmeliCR oranları arasındaki farklılık, CT taramalarındaki residual adenopati yorumlamasındankaynaklanmıştır. Venetoklaks + rituksimab kolundaki 18 hasta ve bendamustin + rituksimab kolundaki3 hastada <2 cm negatif kemik iliği ve lenf düğümleri görülmüştür.

Kombinasyon tedavisi sonundaki MRD, ASO-PCR ve/veya akım sitometrisi kullanılarak değerlendirilmiştir. MRD negatifliği 10⁴ lökosit başına birden az KLL hücresi olarak tanımlanmıştır.Periferik kandaki MRD negatiflik oranları venetoklaks + rituksimab kolunda %62 (%95 GA: 55,2,

69,2), bendamustin + rituksimab kolunda %13 (%95 GA: 8,9, 18,9) olarak hesaplanmıştır. Periferik kanda MRD miktar tayini sonuçları mevcut bulunanlardan venetoklaks + rituksimab kolundakihastaların %72'si (121/167) ve bendamustin + rituksimab kolundaki hastaların %20'sinin (26/128)MRD negatif olduğu bulunmuştur. Kemik iliğindeki MRD negatiflik oranları venetoklaks + rituksimabkolunda %16 (%95 GA: 10,7, 21,3), bendamustin + rituksimab kolunda %1 (%95 GA: 0,1, 3,7) olarakhesaplanmıştır. Kemik iliğinde MRD miktar tayini sonuçları mevcut bulunanlardan venetoklaks +rituksimab kolundaki hastaların %77'si (30/39) ve bendamustin + rituksimab kolundaki hastaların%7'sinin (2/30) MRD negatif olduğu bulunmuştur.

Medyan OS'ye hiçbir tedavi kolunda ulaşılmamıştır. Venetoklaks + rituksimab alan hastaların %8'i (15/194) ve bendamustin + rituksimab alan hastaların %14'ünde (27/195) ölüm gözlenmiştir (tehlikeoranı: 0,48 [%95 GA: 0,25, 0,90]).

Veri kesme tarihi itibarıyla venetoklaks + rituksimab kolundaki hastaların %12'si (23/194) ve bendamustin + rituksimab kolundaki hastaların %43'ü (83/195) yeni bir anti-lösemi tedavisine başlamışya da ölmüştür (gruplandırılmış tehlike oranı: 0,19; [95% GA: 0,12, 0,31]). Yeni anti-lösemi tedavisineveya ölüme kadarki medyan süreye venetoklaks + rituksimab kolunda ulaşılmamış, bu sürebendamustin + rituksimab kolunda 26,4 ay olarak hesaplanmıştır.

59 aylık takip

59 medyan takibin ardından etkililik değerlendirildi (8 Mayıs 2020 tarihli veri kesimi). MURANO 59 aylık takibinin etkililik sonuçları Tablo 11'de sunulmaktadır.

GA = güven aralığı; MRD = minimal kalıntı hastalık; NE = hesaplanabilir değildir; GS = genel sağkalım; PFS = progresyonsuz sağkalım; NA = mevcut değil.

^aVenetoklaks + rituksimab kolundaki 87 ve 14 olay, sırasıyla bendamustin + rituksimab kolundaki 148 ve 19 olay ile karşılaştırıldığında hastalık progresyonu ve ölüm kaynaklıdır.^bVenetoklaks + rituksimab kolundaki 68 ve 21 olay, sırasıyla bendamustin + rituksimab kolundaki123 ve 26 olay ile karşılaştırıldığında hastaların yeni bir anti-lösemik tedaviye başlaması ve ölümkaynaklıdır.

^cMinimal kalıntı hastalık, alele özgü oligonükleotid polimeraz zincir reaksiyonu (ASO-PCR) ve/veya akış sitometrisi kullanılarak değerlendirilmiştir. Negatiflik sınırı, 10⁴ lökosit hücresinde bir KLLhücresidir.

^dVenetoklaks tedavisini progresyonsuz tamamlayan hastalarda (130 hasta). ^eVenetoklaks tedavisini progresyonsuz tamamlayan ve MRD negatif olan hastalarda (83 hasta).

^fBendamustin + rituksimab kolunda tedavi sonu vizitine eşdeğer değildir.

Toplamda, venetoklaks + rituksimab kolundaki 130 hasta, 2 yıllık venetoklaks tedavisini progresyonsuz tamamlamıştır. Bu hastalar için tedavi sonrası 3 yıllık tahmini PFS %51'dir (%95 GA: 40,2, 61,9).

Araştırmacı tarafından değerlendirilen PFS'ye ilişkin Kaplan-Meier eğrisi Şekil 2'de gösterilmektedir.

Şekil 2: 59 aylık takip ile MURANO çalışmasında araştırmacı tarafından değerlendirilen progresyonsuz sağkalıma ilişkin Kaplan-Meier eğrisi (tedavi amaçlı popülasyon) (8 Mayıs 2020 tarihli veri kesim)

cd

cd

GO

N

xfı

c

o

Xfl

D

UH

ÜO

o

UH

Zaman (ay)

Genel sağkalım Kaplan-Meier eğrisi Şekil 3'te gösterilmektedir.

12 15 ia 212427303336394245 4â ^1 S4 576063666972

Zaman (ay)

Alt grup analizlerinin sonuçları

Bendamustin + rituksimaba kıyasla venetoklaks + rituksimabın gözlemlenen PFS faydası, 17p delesyonu/rP55 mutasyonu ve/veya mutasyona uğramamış

IgHV si

NE = Hesaplanabilir değildir.

17p delesyonu veya TP53 mutasyonu bulunan KLL hastalarının tedavisi için venetoklaks monoterapisi - çalışma M13-982

Venetoklaksın etkililiği ve güvenliliği öncesinde tedavi almış 17p delesyonu bulunan 107 KLL hastasının katıldığı tek kollu, açık-etiketli, çok-merkezli bir çalışmada değerlendirilmiştir (M13-982).Hastalar günde bir defa bir 20 mg'lık başlangıç dozu ile 50 mg, 100 mg, 200 mg ve nihayetinde 400mg'lık artan dozlar ile 4 ila 5 hafta doz titrasyonu takvimini takip etmişlerdi. Hastalar, hastalıkprogresyonuna ya da kabul edilemeyen toksisite gözlenene kadar günde bir defa 400 mg venetoklaksalmaya devam ettiler. Medyan yaş 67 (aralık: 37 ila 85 yaş); %65'i erkek ve %97'si beyaz ırk idi.Tanıdan itibaren medyan süre 6,8 yıl idi (aralık: 0,1 ila 32 yıl; N=106). Önceki anti-KLL tedavilerininmedyan sayısı 2 (aralık: 1 ila 10 tedavi) idi; %49,5'u öncesinde bir nükleozid analoğu ile, %38'iöncesinde rituksimab ile, %94'ü öncesinde alkilatör ile (%33'ü öncesinde bendamustin ile dahil olmaküzere) tedavi edilmişlerdi. Başlangıçta hastaların %53'ünde >5 cm olan bir veya daha fazla nod ve%51'inde ALC > 25x10⁹/L bulunuyordu. Hastaların %37'si (34/91) fludarabin refraktör iken, %81'i(30/37) mutasyona uğramamış

IgHVTP53

NCI-WG kılavuzları (2008) ile güncellenen ORR, IRC tarafından değerlendirilmiştir. Etkililik sonuçları Tablo 12'de gösterilmektedir. 107 hasta için 30 Nisan 2015 veri kilit noktasında etkililik verisisunulmuştur. İlaveten, bir güvenlilik uzatma kohort çalışmasına 51 hasta kaydedilmiştir. 158 hasta içindaha sonra 10 Haziran 2016 veri kilit noktasında araştırmacı değerlendirmeli etkililik sonuçlarısunulmuştur. Tedavideki 158 hasta için medyan zaman 17 aydı (aralık: 0 ile 34 ay).

Minimal rezidüel hastalık (MRD), flow sitometri kullanılarak CR, CRi veya VENCLYXTO ile tedavisi limitli kalan PR gösteren 158 hastanın 93'ünde değerlendirilmiştir. MRD negativite 0,0001'in altındakisonuçla tanımlanmıştır (örnekteki 10⁴ lökosit başına < 1 KLL hücresi). Hastaların yüzde yirmi yedisi(42/158) periferik kanda MRD negatif iken 16 hastanın kemik iliğinde MRD negatif idi.

Bir B hücresi reseptör inhibitörünün başarısız olduğu KLL hastalarının tedavisi için venetoklaks monoterapisi - çalışma M14-032

Venetoklaksın ibrutinib veya idelalisib ile daha önce tedavi uygulanmış ve başarısız olunmuş KLL hastalarındaki etkililiği ve güvenliliği açık etiketli, çok merkezli, randomize olmayan bir faz 2çalışmada (M14-032) değerlendirilmiştir. Hastalara önerilen bir doz titrasyonu programıylavenetoklaks uygulanmıştır. Hastalar hastalıkta ilerleme veya kabul edilemez toksisite gözlenene kadargünde bir kez 400 mg venetoklaks almaya devam etmiştir.

Veri kesim tarihi itibarıyla (26 Temmuz 2017) 127 hasta kaydedilmiş ve venetoklaks tedavisi görmüştü. Bu hastaların 91'i daha önce ibrutinib tedavisi görmüştür (Kol A), 36'sı ise daha önceidelalisib tedavisi almıştır (Kol B). Hastaların medyan yaşı 66 idi (aralık: 28-85 yaş), %70'i erkekti ve%92'si beyazdı. Tanıdan itibaren geçen medyan süre 8,3 yıldı (aralık: 0,3 - 18,5 yıl; N=96).Kromozomal aberasyonlar 11q delesyonu (%34, 43/127), 17p delesyonu (%40, 50/126),

TP53IgHV

29

Primer etkililik sonlanım noktası IWCLL güncellenmiş NCI-WG kılavuzuna göre ORR'ydi. Yanıt değerlendirmeleri 8'inci haftada, 24'üncü haftada ve sonrasında her 12 haftada bir gerçekleştirilmiştir.

Tablo 13: Bir B hücresi reseptör inhibitörünün başarısız olduğu hastalarda araştırmacı tarafından

Etkililik verileri bir IRC tarafından ilave şekilde incelenmiştir ve %70'lik bir birleşik ORR ortaya konmuştur (Kol A: %70; Kol B: %69). Bir hasta (ibrutinib başarısızlığı) CRi'ye ulaşmıştır. 17 pdelesyonu ve/veya

TP53TP53

Medyan takip ile yaklaşık olarak, A Kolu için 14,3 ayda ve B Kolu için 14,7 ayda medyan OS ve DOR'ye erişilemedi.

Hastaların yüzde yirmi beşinde (32/127) periferik kanda MRD negatiflik tespit edildi ve içlerinden 8 hasta aynı zamanda kemik iliğinde MRD negatif idi.

Venetoklaks, > 75 yaşında olan hastalarda veya aşağıdaki kriterlerden en az birine dayalı olarak yoğun indüksiyon kemoterapisi kullanımım engelleyen komorbiditeleri olan yetişkin hastalarda çalışılmıştır:başlangıç Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu (ECOG) performans durumu 2-3, şiddetli kardiyak veyapulmoner komorbidite, orta derecede karaciğer yetmezliği, kreatinin klerensi (CrCl) < 45 mL/dk veyadiğer komorbiditeler.

Yeni tanı almış AML hastalarının tedavisi için azasitidin ile kombine venetoklaks - M15-656 çalışması (VIALE-A)

VIALE-A, yoğun kemoterapiye uygun olmayan yeni tanı almış AML hastalarında azasitidin ile kombine venetoklaksın etkililiği ve güvenliliğinin incelendiği bir randomize (2:1), çift kör, plasebokontrollü, çok merkezli bir Faz 3 çalışmasıdır.

VIALE-A çalışmasındaki hastalar, ilk 28 günlük siklus sırasında 3 günlük bir titrasyon programını tamamlayarak günde bir kez 400 mg dozuna ulaşıp (bkz. Bölüm 4.2) sonraki, sikluslarda günde bir kezoral 400 mg venetoklaks tedavisi almıştır. 75 mg/m²'de azasitidin, 1. siklusun 1. gününden başlayarakher 28 günlük döngünün 1-7. günlerinde intravenöz veya subkütan olarak uygulanmıştır. Plasebo oralolarak günde bir kez 1. kürün 1. gününden başlayarak her 28 günlük kürün 1-28. günlerinde ve 1-7.günlerinde 75 mg/m²'de azasitidin ile uygulanmıştır. Titrasyon sırasında, hastalara TLS profilaksisiverilmiştir ve izlem için hastaneye yatırılmıştır. 1. siklus sonrası yapılan kemik iliği değerlendirmesinderemisyon elde edilip (blast oranının %5'in altında olduğu durum) eşlik eden derece 4 sitopeniolduğunda, venetoklaks veya plaseboya 14 gün boyunca veya ANC >500/mikroL ve platelet sayımı>50x10³/mikroL olana kadar ara verilmiştir. 1. siklusun sonunda dirençli hastalığı olan hastalar için,siklus 2 veya 3'ten sonra ve klinik olarak belirtildiği gibi bir kemik iliği değerlendirmesi yapılmıştır.Ara verildikten sonra azasitidin venetoklaks veya plaseboyla aynı gün tekrar başlatılmıştır (bkz. Bölüm4.2). Hematolojik toksisite yönetimi için klinik çalışmada azasitidin dozu azaltılmıştır (bkz. AzasitidinKısa Ürün Bilgisi). Hastalar hastalık progresyonu veya kabul edilemez toksisite olana kadar tedavisikluslarına devam etmiştir.

286'sı venetoklaks ve azasitidin koluna, 145'i plasebo ve azasitidin koluna olacak şekilde toplam 431 hasta randomize edilmiştir. Başlangıçtaki demografik ve hastalık karakteristikleri venetoklaks veazasitidin ile plasebo ve azasitidin kolları arasında benzerdir. Genel olarak, medyan yaş 76'dır (aralık:49 ila 91), %76'sı beyazdır, %60'ı erkektir ve başlangıçtaki ECOG performans durumu hastaların%55'inde 0 veya 1, %40'ında 2, %5'inde 3'tür. Hastaların %75'inde

de novoIDH1IDH2IDH1IDH2FLT3NPM1

Çalışmadaki primer etkililik sonlanım noktaları, randomizasyon tarihinden herhangi bir nedenle ölüme kadar ölçülen genel sağkalım (OS) ve birleşik CR oranıdır (tam remisyon ve tamamlanmamış kemikiliği iyileşmesi ile tam remisyon [CR+CRi]). Analiz tarihindeki genel medyan takip 20,5 aydır (aralık:<0,1 ila 30,7 ay).

Venetoklaks ve azasitidin, plasebo ve azasitidin ile karşılaştırıldığında, ölüm riskinde %34 düşüş göstermiştir (p <0,001). Sonuçlar Tablo 14'te gösterilmektedir.

PBÛ*AEA VEN+AZA

GA = güven aralığı; CR = tam remisyon; CRi = tamamlanmamış kan sayımı iyileşmesi ile tam remisyon; DOR = yanıt süresi; EFS = olaysız sağkalım; MRD = minimal/ölçülebilir rezidüel hastalık;n = yanıt sayısı veya olay sayısı; - = ulaşılamadı.

CR (tam remisyon) mutlak nötrofil sayımı >1.000/mikrolitre, trombosit >100.000/mikrolitre, kırmızı kan hücresi transfüzyon bağımsızlığı ve <%5 blast bulunan kemik iliği olarak tanımlanmıştır.Dolaşımdaki blast ve Auer çubukları ile blast yokluğu; ekstramedüller hastalık yokluğu.

Transfüzyon bağımsızlığı, çalışma ilacının ilk dozundan sonra ve çalışma ilacının son gününde veya öncesinde + 30 günde, relapstan önce, hastalık progresyonundan önce veya tedavi sonrası tedaviyebaşlamadan önce (hangisi daha önceyse) transfüzsyon gerçekleştirilmeyen ardışık en az 56 günlük(>56 gün) süre olarak tanımlanmıştır.

^ap değeri, randomizasyonda belirlenen yaşa (18 ila <75, >75) ve sitogenetik riske (orta risk, düşük risk) göre katmanlandırılmış Cochran-Mantel-Haenszel testi ile elde edilmiştir.^bDOR (yanıt süresi), CR'de DOR için ilk CR yanıtından veya CR+CRi'de DOR için ilk CR veya CRiyanıtından ilk onaylanan morfolojik relaps, onaylanan progresif hastalık veya hastalık progresyonunedeniyle ölüm tarihine kadar (hangisi daha önceyse) geçen süre olarak tanımlanmıştır. MedyanDOR, Kaplan-Meier tahminine göre belirlenmiştir.

^cRisk oranı tahmini (venetoklaks + azasitidine kıyasla plasebo + azasitidin), randomizasyonda belirlenen_yaşa (18 ila <75, >75) ve sitogenetiğe (orta risk, düşük risk) göre katmanlandırılmış Coxorantısal risk modeline dayandırılmıştır; p değeri, aynı faktörlere göre katmanlandırılmış log-sıratestine dayalıdır.

^d CR+CRi MRD yanıt oranı, CR veya CRi elde edilen ve standart, merkezi bir çok renkli akım sitometrisi analizi ile belirlendiği üzere kemik iliğinde <10'³ blast MRD yanıtı görülen hastaların %değeri olarak tanımlanır.

^eKaplan-Meier tahmini.

FLT3 mutasyonu olan hastalarda sırasıyla venetoklaks + azasitidin ve plasebo + azasitidin kolları (p=0,021) CR+CRi oranları %72 (21/29; [%95 GA: 53, 87]) ve %36 (8/22; [%95 GA: 17, 59]) idi.

IDH1/IDH2 mutasyonlu hastalarda sırasıyla venetoklaks + azasitidin ve plasebo + azasitidin kolları (p<0,001) CR+CRi oranları %75 (46/61; [%95 GA: 63,86]) ve %11 (3/28; [%95 GA: 2, 28]) idi.

Başlangıç noktasında alyuvar transfüzyonuna bağımlı olan venetoklaks ve azasitidinle tedavi edilen hastaların %49'u (71/144) transfüzyondan bağımsız hale gelmiştir. Başlangıç noktasında platelettransfüzyonuna bağımlı olan venetoklaks ve azasitidinle tedavi edilen hastaların %50'si (34/68)transfüzyondan bağımsız hale gelmiştir.

Venetoklaks ve azasitidin tedavisinde ilk CR veya CRi yanıtına kadar geçen medyan süre 1,3 aydır (aralık: 0,6 ila 9,9 ay). En iyi CR veya CRi yanıtına kadar geçen medyan süre 2,3 aydır (aralık: 0,6 ila24,5 ay).

HR(%9SCI) Venetoklaki +AMSİtrdifl vs.PlasebotAzasitidin

0,64(0,50.0,821

0,95(0,24,3,69) 0,88(0,57,1,35)0,54(0,39,0,73)

0,61(0,44,0,84) 0,70(0,48.1,03)

0,67(0,51,0,90)

0,56(0,35,0,91)

0,55(0,23,1,32)

0,57(0,41,0,79) 0,78(0,54.1,12)

0,66(0,35,1,26) 0,34(0,20,0,60)0,76(0,40,1,45)0,73(0,36,1,51)

0,73(0,48,1,11) 0,62(0,46,0,83)

0,72(0,45,1,15) 0,57(0,34,0,95)0,63(0,45,0,89)

0.1

- = Ulaşılmadı.

IDH1/2 mutasyon alt grubunda önceden belirlenmiş ikincil son nokta OS için, p<0,0001 (katmanlanmamış log-sıra testi).

Sınıflandırılmamış tehlike oranı (HR), logaritmik ölçekle X ekseninde görüntülenmektedir.

Yeni tanı almış AML hastalarının tedavisi için azasitidin veya desitabin ile kombine venetoklaks - M14-358 çalışması

M14-358 çalışması, yoğun kemoterapiye uygun olmayan yeni tanı almış A^IL hastalarında azasitidin (n=84) veya desitabinle (n=31) kombine venetoklaks ile gerçekleştirilen, randomize olmayan bir faz1/2 çalışmasıdır. Hastalara günlük titrasyon yoluyla venetoklaks verilerek sonunda günde bir kez 400mg dozuna ulaşılmıştır. M14-358 çalışmasındaki azasitidin uygulaması, VIA^E-A randomizeçalışmasındaki uygulamaya benzerdir. Desitabin, 1. siklusun 1. gününden başlayarak 28 günlüksiklusun 1-5 günleri arasında intravenöz yoldan 20 mg/m² uygulanmıştır.

Venetoklaks ve desitabin için medyan takip süresi 40,4 aydır (aralık: 0,7 ila 42,7 ay).

Venetoklaks ve desitabin ile tedavi edilen hastaların medyan yaşı 72'dir (aralık: 65-86). Hastaların %87'si beyaz, %48'i erkektir ve %87'sinin ECOG skoru 0 veya 1'dir. CR+CRi oranı desitabin ilekombinasyon için %74'tür (%95 GA: 55, 88).

Yeni tanı almış AML hastalarının tedavisi için düşük doz sitarabin ile kombine venetoklaks - M16-043 çalışması (VIALE-C)

VIALE-C, yoğun kemoterapiye uygun olmayan yeni tanı almış AML hastalarında düşük doz sitarabin ile kombine venetoklaksa karşı düşük doz sitarabin ile kombine plasebonun etkililiği ve güvenliliğinindeğerlendirildiği, randomize (2:1), çift kör, plasebo kontrollü, çok merkezli bir Faz 3 çalışmasıdır.

VIALE-C çalışmasındaki hastalar, tedavinin ilk siklusu sırasında 4 günlük bir titrasyon programını tamamlayarak, ilk 28 günlük tedavi siklusunda günde bir kez 600 mg dozuna ulaşıp (bkz. Bölüm 4.2),takip eden sikluslarda da oral olarak günlük 600 mg venetoklaks almışlardır. 1. siklusun 1. günündenbaşlayarak her bir 28 günlük siklusun 1-10 günleri arasında subkütan yoldan düşük doz sitarabin 20mg/m² uygulanmıştır. 1-28 günler arasında günde bir kez oral plasebo ile 1-10 günleri arasında subkütanyoldan düşük doz sitarabin 20 mg/m² uygulanmıştır. Titrasyon sırasında, hastalar TLS profilaksisi almışve takip için hastaneye yatırılmıştır. 1. siklus sonrası yapılan kemik iliği değerlendirmesinde remisyonelde edilip (blast oranının %5'in altında olduğu durum) eşlik eden derece 4 sitopeni olduğunda,venetoklaks veya plaseboya 14 gün boyunca veya ANC >500/mikroL ve platelet sayımı>25x10³/mikroL olana kadar ara verilmiştir. 1. siklus'un sonunda dirençli hastalığı olan hastalar için,siklus 2 veya 3'ten sonra ve klinik olarak belirtildiği gibi bir kemik iliği değerlendirmesi yapılmıştır.Düşük doz sitarabin tedavisine ara verildikten sonra venetoklaks veya plasebo ile aynı gün yenidenbaşlanmıştır. Hastalar, hastalık progresyonu veya kabul edilemez toksisite olana kadar tedavisikluslarına devam etmiştir. Klinik çalışmada düşük sitarabin için doz azaltma uygulanmamıştır.

143'ü düşük doz sitarabin ile kombine venetoklaks koluna, 68'i düşük doz sitarabin ile kombine plasebo koluna olmak üzere toplam 211 hasta randomize edilmiştir. Başlangıçtaki demografik ve hastalıkkarakteristikleri venetoklaks + düşük doz sitarabin + plasebo ve düşük doz sitarabin kolları arasındabenzerdir. Medyan yaş 76'dır (aralık: 36 ila 93), %55'i erkektir, 71'i beyazdır ve başlangıçtaki ECOGperformans durumu hastaların %51'inde 0 veya 1, %42'sinde 2, %7'sinde 3'tür. Hastaların %62'sinde

denovoIDH1IDH2FLT3NPM1

OS'ye ilişkin primer analiz tarihinde, hastaların medyan takip süresi 12 aydır (aralık: 0,1 ila 17,6 ay). Venetoklaks ve düşük doz sitarabin kolundaki medyan OS 7,2 aydır (%95 GA: 5,6, 10,1), plasebo vedüşük doz sitarabin kolunda 4,1 aydır (%95 GA: 3,1, 8,8). Risk oranı 0,75'tir (%95 GA: 0,52, 1,07;p=0,114) ve venetoklaks ve düşük doz sitarabinle tedavi edilen hastalar için ölüm riskinde %25 düşüşgöstermektedir.

PBC+LDAC VElUfLDAC ¦

OS'ye ilişkin ek analiz tarihinde, hastaların medyan takip süresi 17,5 aydır (aralık: 0,1 ila 23,5 ay). Venetoklaks ve düşük doz sitarabin kolundaki medyan OS 8,4 aydır (%95 GA: 5,9, 10,1) ve plasebo vedüşük doz sitarabin kolunda 4,1 aydır (%95 GA: 3,1, 8,1). Risk oranı 0,70'tir (%95 GA: 0,50, 0,99,nominal p=0,040) ve venetoklaks ve düşük doz sitarabinle tedavi edilen hastalar için ölüm riskinde %30düşüş göstermektedir.

Şekil 8: VIALE-C'de genel sağkalıma ilişkin Kaplan-Meier eğrileri (6 aylık ek takip analizi)

)Ü0 cd i' Xfl

Süre (ay)

OS'ye ilişkin ek 24 aylık analizde, medyan OS venetoklaks ve düşük doz sitarabin kolunda 8,4 ay (%95 GA: 5,9, 10,3) ve plasebo ve düşük doz sitarabin kolunda 4,1 aydır (%95 GA: 3,1, 8,1).Risk oranı 0,71 (%95 GA: 0,52, 0,98, nominal p= 0.036) olup venetoklaks ve düşük doz sitarabin iletedavi edilen hastalar için ölüm riskinde % 29 düşüş göstermektedir.

Primer analizde sekonder etkililik sonlanım noktalarına ilişkin etkililik sonuçları aşağıdaki Tablo 16'da sunulmaktadır.

Tablo 16: VIALE-C'deki primer analizde sekonder sonlanım noktalarının etkililik sonuçları

2. siklusun başlangıcına kadar CR+CRi oranı venetoklaks ve düşük doz sitarabin için %34 (%95 GA: 27, 43), plasebo ve düşük doz sitarabin için %3'tür (%95 GA: 0,4, 10). Venetoklaks ve düşük dozsitarabin tedavisinde ilk CR+CRi yanıtına kadar geçen medyan süre 1,1 aydır (aralık: 0,8 ila 4,7 ay). Eniyi CR+CRi yanıtına kadar geçen medyan süre 1,2 aydır (aralık: 0,8 ila 5,9 ay).

Araştırmacı Değerlendirmesine göre, ek 24 aylık takip analizinde, venetoklaks + düşük doz sitarabin için CR+CRi oranları %48 (%95 GA: 40, 57) ve plasebo + düşük doz sitarabin için %13 (%95 GA: 6,24) olmuştur.

Minimal reziduel hastalık (MRD) yanıtı, kemik iliğinde 10³ lökosit başına birden az AML hücresi olarak tanımlanmıştır. MRD değerlendirmesi yapılan hastalarda (venetoklaks ve düşük doz sitarabinkolunda 113 hasta, plasebo ve düşük doz sitarabin kolunda 44 hasta), medyan MRD değeri (%)venetoklaks kolunda plasebo koluyla karşılaştırıldığında daha düşüktür (sırasıyla 0,42 ve 7,45).Venetoklaks kolunda plasebo koluyla karşılaştırıldığında daha yüksek sayıda hasta CR+CRi ve MRDyanıtına ulaşmıştır: sırasıyla 8 hasta (%6) (%95 GA: 2, 11) ve 1 hasta (%1) (%95 GA: 0, 8).

Hasta bildirimli halsizlik, Hasta Bildirimli Sonuç Ölçümü Bilgi Sistemi (PROMIS) Kanser Halsizlik Kısa Formuyla (SF 7a), sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi (HRQoL) EORTC QLQ-C30 global sağlıkstatüsü/yaşam kalitesine (GHS/QoL) göre değerlendirilmiştir. Venetoklaks ve düşük doz sitarabin alanhastalarda plasebo ve düşük doz sitarabinle karşılaştırıldığında halsizlikte veya HRQoL'de klinik açıdananlamlı bir kötüleşme görülmemiştir ve 9. Siklusa kadar PROMIS Kanser Halsizlik SF 7a'da düşüş veGHS/QoL'de iyileşme gözlemlenmiştir. Plasebo ve düşük doz sitarabinle karşılaştırıldığında,venetoklaks ve düşük doz sitarabin alan hastalar, PROMIS Kanser Halsizlik SF 7a'da 3. ve 5. siklusların1. gününe kadar iki kol arasında 3 puanlık minimum bir önemli farka (MID) ulaşan bir düşüş eldeetmiştir (sırasıyla -2,940'a karşı 1,567, -5,259'a karşı -0,336; düşük skor halsizlik semptomundaiyileşme göstermektedir)

Venetoklaks ve düşük doz sitarabin alan hastalar, GHS/QoL'de 5., 7. ve 9. siklusların 1. gününe kadar iki kol arasında 5 puanlık bir MID'e ulaşan bir düşüş elde etmiştir (sırasıyla 16,015'e karşı 2,627,10,599'a karşı 3,481, 13,299'a karşı 6,918; yüksek skor yaşam kalitesinde iyileşme göstermektedir).

Yaşlı hastalar

Daha önce KLL tedavisi almış olup rituksimab ile kombine venetoklaks alan 194 hastanın %50'si 65 yaş veya üstüdür.

M13-982 çalışmasında etkililik için değerlendirilen 107 hastanın %57'si 65 yaş veya üstü idi.

3 adet açık etiketli monoterapi klinik çalışmasına katılıp güvenlilik açısından değerlendirilen 352 hastanın %57'si 65 yaş veya üstüdür.

VIALE-A klinik çalışmasında (venetoklaks ve azasitidin kolu) tedavi edilen yeni tanı almış 283 AML hastasının %96'sı >65 yaşında, %60'ı >75 yaşındadır.

M14-358 klinik çalışmasında desitabin ile kombine venetoklaks ile tedavi edilen 31 hastanın %100'ü >65 yaşındadır ve %26'sı >75 yaşındadır.

VIALE-C klinik çalışmasında (venetoklaks ve düşük doz sitarabin kolu) tedavi edilen 142 hastanın %92'si >65 yaşında, %57'si >75 yaşındadır.

Kombinasyon çalışmasında ve venetoklaks monoterapi çalışmalarında genç hastalar ile yaşlı hastalar arasında etkililik ve güvenlilikte gözlemlenen klinik olarak anlamlı bir fark bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Kurumu, KLL'deki pediyatrik popülasyonun tüm alt kümelerinde VENCLYXTO ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma yükümlülüğünden feragat etmiştir (pediyatrik kullanımhakkında bilgi için bkz. Bölüm 4.2).

Avrupa İlaç Kurumu, AML'deki pediyatrik popülasyonun bir veya daha fazla alt kümesinde VENCLYXTO ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma yükümlülüğünü ertelemiştir (pediyatrikkullanım hakkında bilgi için bkz. Bölüm 4.2).

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Çoklu oral uygulamanın ardından, dozdan sonraki 5 ila 8 saatte venetoklaksın maksimum plazma konsantrasyonuna ulaşılmıştır. Venetoklaks kararlı durum EAA'sı 150- 800 mg'lık doz aralığı arasındakademeli olarak artmıştır. Düşük yağlı yemek koşulları altında günde bir defa 400 mg dozdavenetoklaks ortalama (±standart sapma) kararlı durum Cmaks 2,1±1,1mcg/mL ve EAA24 32,8±16,9mcg. s/mL ve günde bir defa 600 mg dozda sırasıyla 2,7 ± 1,6 mcg/mL and 45,6 ± 30,6 mcg' s/mL,idi.

Yiyeceklerin etkisi

Açlık koşullarına kıyasla düşük yağlı yiyeceklerin uygulaması venetoklaks maruziyetini yaklaşık 3,4 kat artırırken yüksek yağlı yiyeceklerin uygulaması venetoklaks maruziyetini yaklaşık 5,1 ila 5,3 katartırır. Venetoklaksın yiyeceklerle birlikte uygulanması önerilir (bkz. Bölüm 4.2).

Dağılım:

Venetoklaks plazmada <0,01 bağlı olmayan fraksiyon ile insan plazma proteinlerine yüksek ölçüde bağlanır ve 1-30 mikromolar (0,87-26 mcg/mL) aralığında bulunur. Ortalama kan/plazmakonsantrasyon oranı 0,57'dir. Venetoklaksın hastalarda dağılımın görünür hacmi (Vdss/F) içinpopülasyonu tahmini 256-321 L arasındadır.

Biyotransformasyon:

In vitroIn vitro

In vitro etkileşim çalışmaları

CYP ve UGT substratları ile eşzamanlı uygulama

In vitroin vitro

Taşıyıcı substratları/inhibitörleri ile eşzamanlı uygulama

Venetoklaks

in vitro

Eliminasyon:

Venetoklaksın terminal faz eliminasyon yarı-ömrü için popülasyon tahmini yaklaşık olarak 26 saattir. Venetoklaks 1,30-1,44 birikim oranı ile minimal birikim gösterir. Sağlıklı hastalarda tek bir oral 200mg radyoaktif işaretli [¹⁴C] venetoklaks dozu uygulamasından sonra dokuz gün içinde dozun > %99,9'ufeçesle ve dozun < % 0,1'i 9 gün içerisinde idrarla atılmıştır. Değişmeden feçesle atılan venetoklaks,uygulanan radyoaktif işaretli dozun %20,8'ini oluşturmaktadır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Hafif derecede böbrek yetmezliği (CrCl>60 ve <90 mL/dk) olan 321 hasta, orta derecede böbrek yetmezliği (CrCl>30 ve <60 mL/dk) olan 219 hasta, şiddetli böbrek yetmezliği (CrCl>15 ve <30 mL/dak)olan 5 hasta ve normal böbrek fonksiyonuna sahip 224 hastayı (CrCl>90 mL/dk) içeren birpopülasyonun farmakokinetik analizlerine göre hafif, orta ve şiddetli derecede böbrek yetmezliğibulunan hastalardaki venetoklaks maruziyeti normal böbrek fonksiyonuna sahip olan hastalarınki ileaynıdır. CrCl<15 mL/dk olan hastalar ya da diyaliz hastalarında venetoklaksın farmakokinetiğiçalışılmamıştır (bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif derecede karaciğer yetmezliği bulunan 74 hasta orta derecede karaciğer yetmezliği bulunan 7 hasta ve normal karaciğer fonksiyonuna sahip 442 hastayı içeren bir popülasyonun farmakokinetikanalizlerine göre hafif ila orta derecede karaciğer yetmezliği bulunan hastalardaki venetoklaksmaruziyeti normal karaciğer fonksiyonuna sahip olan hastalardaki ile aynıdır. Hafif derecede karaciğeryetmezliği, normal total bilirubin ve aspartat transaminaz (AST) > üst normal sınır veya total bilirubin> 1 ila 1,5 kat ULN (normal üst sınır), orta derecede karaciğer yetmezliği total bilirubin >1,5 ila 3 katULN ve şiddetli karaciğer yetmezliği total bilirubin >3 ULN olarak tanımlanmıştır.

Karaciğer yetmezliğine ilişkin özel bir çalışmada, 50 mg'lık tek bir venetoklaks dozunun alınmasını takiben, hafif (Child-Pugh A; n=6) veya orta dereceli (Child-Pugh B; n=6) karaciğer yetmezliği olanhastalarda venetoklaks Cmaks ve EAA değerleri, karaciğer işlevi normal olan hastalardaki değerler ile

41

benzer bulunmuştur. Şiddetli (Child-Pugh C; n=5) karaciğer yetmezliği olan gönüllülerde, ortalama venetoklaks Cmaks değeri karaciğer işlevi normal olan hastalardaki ile benzerdir, ancak venetoklaksEAA değeri, karaciğer işlevi normal olan hastalarda elde edilen venetoklaks EAA değerinden ortalama

2,7 kat daha yüksektir (aralık: değişiklik yok - 5 kat daha yüksek) (bkz. Bölüm 4.2).

Yaş, cinsiyet ve kilonun etkisi:

Popülasyon farmakokinetik analizine göre yaş, cinsiyet ve kilonun venetoklaks klirensinin üzerinde bir etkisi bulunmamaktadır. Asyalı sağlıklı hastalarda maruz kalma, Asyalı olmayan sağlıklı hastalarakıyasla % 67 daha yüksektir. Bu fark klinik olarak anlamlı kabul edilmez.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvan çalışmalarında venetoklaks ile gözlemlenen toksisiteler lenfositler ve kırmızı kan hücre kitlesinde doza bağlı azalmalardır. Her iki etki de, venetoklaks dozunun kesilmesinden sonra, tedavidensonraki 18 haftada ortaya çıkan lenfositlerin geri kazanılmasıyla geri dönüşlü idi. B- ve T-hücrelerininikisi de etkilenmiş ancak en anlamlı düşüşler B-hücrelerinde gerçekleşmiştir.

Venetoklaks ayrıca doku bütünlüğünde dağılma veya organ fonksiyon bozukluğuna dair bir bulgu olmaksızın safra kesesi ve ekzokrin pankreas dahil olmak üzere çeşitli dokularda tek hücre nekrozunaneden olmuştur; bu bulguların önemi minimal ila hafif düzeyde idi.

Köpeklerde yaklaşık 3 ay süre ile günlük dozlama sonrasında, venetoklaks kıldaki melanin pigmentinin kaybına bağlı olarak saç tabakasında progresif beyaz diskolorasyona neden olmuştur.

Karsi noj eni site/genotoksi site

Venetoklaks ve M27 majör insan metaboliti, 6 aylık transjenik (Tg.rasH2) farelerinde 400 mg/kg/güne kadar oral venetoklaks dozunda ve 250 mg/kg/gün tek M27 dozunda yapılan karsinojenisiteçalışmasında karsinojenik değildir. 400 mg/gün dozundaki klinik EAA değerine göre maruziyet marjları(EAA) venetoklaks için yaklaşık 2 kat, M27 için 5,8 kattır.

Venetoklaks bakteriyel mutajenisite testinde,

in vitroin vivo

Üreme toksisitesi

Erkek ve dişi farelerdeki fertilite ve erken embriyonik gelişim çalışmalarında fertilite üzerine hiçbir etki gözlenmemiştir. 400 mg dozda, köpeklerdeki genel toksisite çalışmalarında insan EAAmaruziyetinin 0,5 ile 18 katı maruziyetlerde testis toksisitesi (germ hücre kaybı) gözlenmiştir. Bubulguların geri dönüşlülüğü kanıtlanmamıştır.

400 mg dozda insan EAA maruziyetinin 1,1 katı maruziyetlerde, embriyo-fötal gelişim çalışmalarında, farelerde venetoklaks artmış post-implantasyon kaybı ve azalmış fötal vücut ağırlığı ile ilişkilidir.Majör insan metaboliti olan M27, 400 mg venetoklaks dozundaki insan M27 EAA maruziyetininyaklaşık 9 katı maruziyet düzeylerinde, implantasyon sonrası kayıp ve rezorpsiyonlarlailişkilendirilmiştir. Venetoklaks, tavşanlarda maternal toksisiteye yol açmıştır ancak 400 mg dozdainsan EAA maruziyetinin 0,1 katı maruziyette fetal toksisite meydana gelmemiştir.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği

Polisorbat 80 (E433)

Sodyum stearil fumarat

Anhidröz kalsiyum hidrojen fosfat (E341 (ii))

Film kaplama

Sarı demir oksit (E172)

Polivinil alkol (E1203)

Titanyum dioksit (E171)

Makrogol 3350 (E1521)

Talk (E553b)

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 Raf ömrü

36 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

VENCLYXTO film kaplı tabletler 1, 2 veya 4 adet film kaplı tablet içeren PVC/PE/PCTFE alüminyum folyo blisterlerde sunulmaktadır.

Her bir karton kutu 7 adet, 14 adet film tablet veya 112 (4x28 tablet) tabletlik çoklu ambalaj.

6.6 Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

AbbVie Tıbbi İlaçlar Sanayi ve Ticaret Limited Şirketi Barbaros Mah. Begonya Sk.

Nidakule Ataşehir Batı Blok No: 1 İç Kapı No: 33 Ataşehir / İstanbulTel : 0216 633 23 00Faks : 0216 425 09 69

8. RUHSAT NUMARASI

9. ILK RUHSAT TARIHI / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 24.05.2017 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ