Caduet 10 Mg/20 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERI TIBBI URUNUN ADI

CADUET 10 mg/20 mg film kaplı tablet

2. KALITATIF VE KANTİTATIF BILEŞIM

13,87 mg (10 mg amlodipin baza eşdeğer) 21,70 mg (20 mg atorvastatin baza eşdeğer)

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTIK FORM

Film kaplı tablet.

Mavi, oval film kaplı tablet, bir tarafında “Pfizer” diğer tarafında ise “CDT” ve “102” yazısı bulunmaktadır.

4. KLİNIK ÖZELLIKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

CADUET mevcut tedavi kılavuzlarına göre eş zamanlı olarak üç kardiyovasküler risk faktörü bulunan, kolesterol seviyeleri normal ila hafifçe artmış olan, amlodipin ile düşük dozatorvastatinin kombine kullanımının uygun olduğu düşünülen klinik olarak belirgin koronerkalp hastalığı olmayan hipertansif hastalarda kardiyovasküler olayların önlenmesinde endikedir(bkz. bölüm 5.1).

CADUET, diyete ve farmakolojik olmayan diğer önlemlere verilen yanıtın yetersiz kaldığı durumlarda kullanılmalıdır.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

CADUET oral kullanıma yöneliktir.

Normal başlangıç dozu günde bir kez 5 mg/10 mg'dir.

Bir hastanın daha sıkı kan basıncı kontrolüne ihtiyaç duyduğunun belirlenmesi durumunda, günde bir kez 10 mg/10 mg uygulanabilir.

CADUET, tek başına veya anti-hipertansif ilaçlarla kombinasyon halinde kullanılabilir, ancak başka bir kalsiyum kanal blokeriyle veya başka bir statinle birlikte alınmamalıdır.

Uygulama şekli:

Ağızdan kullanım içindir.

CADUET, günün herhangi bir saatinde, aç veya tok olarak, tek doz halinde ağızdan alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

CADUET için: Böbrek hastalığının ne amlodipin veya atorvastatinin plazma konsantrasyonu ne de atorvastatinin LDL-K'yi düşürmesi üzerinde etkisi yoktur. Bu nedenle, böbrek yetmezliğiolan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. 4.4 ve Bölüm 5.2).

Amlodipin için: Amlodipin bu hastalarda normal dozlarda kullanılabilir. Amlodipin plazma konsantrasyon değişiklikleri, renal bozukluğun derecesi ile ilişkili değildir. Amlodipin diyalizile uzaklaştırılamaz.

Atorvastatin için: Böbrek hastalığının, atorvastatinin LDL-K düşürücü etkisi ve plazma kan konsantrasyonlarına tesiri yoktur. Bu nedenle böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda dozayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

CADUET, aktif karaciğer hastalığı olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda ve adolesanlarda CADUET'in etkililiği ve güvenliliği değerlendirilmemiş. Bu nedenle bu popülasyonlarda CADUET kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekmez (bkz. Bölüm 5.2).

Diğer tıbbi bileşiklerle kombinasyon halinde kullanım

Siklosporin ile birlikte uygulanması durumunda, atorvastatin dozu 10mg'ı geçmemelidir (bkz. Bölüm 4.5).

Atorvastatin ile birlikte hepatit C antiviral ajanları elbasvir/grazoprevir ya da sitomegalovirüs enfeksiyonu profilaksisi için letermovir alan hastalarda atorvastatin dozu 20 mg/gün'ügeçmemelidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Letermovir ile birlikte siklosporin kullanan hastalarda atorvastatin kullanımı tavsiye edilmez (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

4.3 Kontrendikasyonlar

CADUET aşağıdaki özellikleri gösteren hastalarda kontrendikedir:

- Dihidropiridinlere (amlodipin, bir dihidropiridin kalsiyum kanal blokeridir), etkin maddeamlodipin ve atorvastatine veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangibirine karşı aşırı duyarlılık;

- Aktif karaciğer hastalığı veya serum transaminazlarda normal üst limitin 3 kat üzerindeaçıklanamayan sürekli yükselmeler;

- Gebelik, emzirme ve doğurganlık çağında olup da kontraseptif metot kullanmayanlar (bkz.Bölüm 4.6);

- İtrakonazol, ketakonazol ve telitromisin ile kombinasyon halinde (bkz. Bölüm 4.5);

- Ciddi hipotansiyon

- Kardiyojenik şoku da içeren şok durumları

- Sol ventrikülün dışarı akış kanalının tıkanması (örn; yüksek dereceli aortik stenoz)

- Miyokard enfarktüsü (MI) sonrası hemodinamik olarak stabil olmayan kalp yetmezliği

- Hepatit C antiviralleri glecaprevir/pibrentasvir ile tedavi

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İskelet kasına etkileri

Atorvastatin, diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörleriyle olduğu gibi iskelet kasını etkileyerek, miyalji, miyozit ve miyopatiye neden olabilir. Bu durumlar nadiren ölümcül olabilen ve böbrekyetmezliğine neden olabilen kreatin kinaz (CK) seviyelerinde belirgin artış (Normal Üst Limit(NÜL)'nin 10 katından fazla), miyoglobinemi ve miyoglobinüri ile karakterize olanrabdomiyolize progresyon gösterebilir.

Statin tedavisi uygulanan asemptomatik hastalarda, CKseviyelerinin veya diğer kas enzimlerinin düzenli kontrolü önerilmemektedir. Rabdomiyoliz için zemin hazırlayan faktörleribulunan hastalarda ve kas semptomları olan hastalarda, bir statin ile tedavi uygulanırken CKizleminin yapılması önerilir (aşağıya bakınız).

Bazı statinlerle tedavi sırasında veya sonrasında nadiren immün aracılı nekrotizan miyopati (IMNM) bildirilmiştir. INMN, statin tedavisinin kesilmesine rağmen gözlenen inatçı proksimalkas güçsüzlüğü, artmış serum kreatin kinaz seviyeleri, pozitif anti-HMG KoA redüktaz antikoruve immünosupresif ajanlarla iyileşme ile karakterizedir.

Tedavi öncesi

CADUET, rabdomiyoliz için zemin hazırlayan faktörleri bulunan hastalara reçetelenirken dikkatli olunmalıdır. Aşağıdaki durumlarda statin tedavisine başlanmadan önce CK değeriölçülmelidir:

• Böbrek yetmezliği

• Hipotiroidizm

• Bireysel veya ailesel kalıtsal kas bozukluğu hikayesi

• Bir fibrat veya statin ile geçmiş kas toksisitesi hikayesi

• Karaciğer hastalığı hikayesi ve/veya yüksek miktarda alkol alımı

• Yaşlılarda (>70 yaş), rabdomiyoliz için zemin hazırlayan faktörlerinbulunmasına göre böyle bir ölçümün gerekliliği değerlendirilmelidir.

• Etkileşimler (bkz. Bölüm 4.5) ve genetik alt popülasyonları da içeren özelpopülasyonlar (bkz. Bölüm 5.2) gibi plazma seviyelerinde bir artışınoluşabileceği durumlar

Bu durumlarda, tedavi riski olası yarara bağlı olarak düşünülmelidir ve klinik gözlem tavsiye edilir.

Eğer taban CK değerleri belirgin olarak yüksekse (NÜL'ün 5 katından fazla), tedaviye başlanmamalıdır.

Kreatin kinaz ölçümü

CK, yorucu egzersiz sonrası veya CK artışının herhangi bir olası alternatif nedeni bulunduğunda değer yorumlamada güçlük yaratacağından ölçülmemelidir. Eğer başlangıç CKdeğerleri belirgin olarak artmışsa (NÜL'ün 5 katından fazla), sonuçları teyit etmek için 5 ila 7gün içinde değerler sistematik olarak yeniden ölçülmelidir.

Tedavi süresince

•

Hastalardan, açıklanamayan kas ağrısı, kas krampı veya güçsüzlüğü -özelliklemalazi ve ateş ile seyrederse- acilen bildirmeleri istenmelidir.

• Bu semptomlar hasta tedaviye devam ederken oluşursa CK seviyeleri ölçülmelidir.Eğer bu değerler belirgin olarak yüksekse (NÜL'ün 5 katından fazla) tedavidurdurulmalıdır.

• CK değerleri <5 x NÜL'e yükselmiş olsa bile, eğer kas semptomları şiddetli ise vegünlük hayatta rahatsızlığa neden oluyorsa, tedavinin kesilmesi düşünülmelidir.

• Eğer semptomlar geçerse ve CK değerleri normale dönerse, en düşük dozda ve yakıntakip ile CADUET tedavisine yeniden başlanabilir.

• CK değerlerinde klinik açıdan belirgin seviyede artış meydana gelirse (NÜL'ün 10katından fazla) veya rabdomiyoliz tespit edilirse veya şüphelenilirse CADUETtedavisine devam edilmemelidir.

Amlodipinin laboratuvar parametreleri üzerine etkisi bulunmamaktadır.

Karaciğer yetmezliği

Tedaviye başlamadan önce, sonrasında düzenli olarak ve karaciğer hasarını düşündüren herhangi bir belirti ve semptomun geliştiği hastalarda karaciğer testleri gerçekleştirilmelidir.Transaminaz seviyelerinde artış olması durumunda, anormal seviyeler normale dönünceyekadar izlem gerçekleştirilmelidir.

Alanin aminotransferaz (ALT) veya aspartat aminotransferaz (AST)'de normal üst limitin (NÜL) 3 katından fazla bir artışın sürmesi halinde tedavi kesilmelidir.

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda amlodipin yarılanma ömrü ve Eğri altı alan (EAA) değerleri artmaktadır; doz önerileri henüz yapılamamıştır.

Bileşimindeki atorvastatin nedeniyle, CADUET önemli miktarlarda alkol kullanan, karaciğer yetmezliği ve/veya bir karaciğer hastalığı öyküsü olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Kalp yetmezliği olan hastalarda kullanım

Kalp yetmezliği olan hastalar dikkatle tedavi edilmelidir. Şiddetli kalp yetmezliği (NYHA sınıf III ve IV) olan hastalarda gerçekleştirilen uzun dönemli ve plasebo kontrollü bir çalışmada,bildirilen pulmoner ödem insidansı plasebo grubuna kıyasla amlodipin tedavisi uygulanangrupta daha yüksek bulunmuştur (bkz. Bölüm 5.1).

Amlodipin de dahil olmak üzere kalsiyum kanalı blokerleri, konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda kardiyovasküler olaylar ve ölüm riski artabileceğinden dikkatli kullanılmalıdır.

Kolesterol Seviyelerinin Agresif Olarak Düşürülmesi Yoluyla İnmenin Önlenmesi (SPARCL)

Koroner kalp hastalığı (KKH) olmayan ve yakın zamanda inme veya geçici iskemik atak (GİA) geçiren ve hastalarda inme alt tiplerine ilişkin bir

post-hoc

analizde, plaseboya kıyaslaatorvastatin 80 mg grubunda plasebo grubuyla karşılaştırıldığında hemorajik inme sıklığı dahayüksek bulunmuştur. Çalışma başlangıcında, daha önce hemorajik inme ya da laküner enfarktgeçirmiş olan hastalarda risk artışı dikkati çekmiştir. Daha önceden hemorajik inme veyalaküner enfarkt yaşayan hastalar için, 80 mg atorvastatinin risk ve yarar dengesi belirsizdir vetedavi başlatılmadan önce potansiyel hemorajik inme riski dikkatli bir şekildedeğerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 5.1).

İnterstisyel akciğer hastalığı

Bazı statinlerle özellikle uzun dönem tedavi ile çok seyrek interstisyel akciğer hastalığı raporlanmıştır (bkz. Bölüm 4.8). Belirtiler dispne, prodüktif olmayan öksürük ve genel sağlıkdurumunda kötüleşmeyi (yorgunluk, kilo kaybı ve ateş) içerebilir. Eğer bir hastada interstisyelakciğer hastalığı geliştiğinden şüphelenilirse, statin tedavisi kesilmelidir.

Diyabet

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi atorvastatin ile tedavi edilen hastalarda HbA1c ve serum glukoz düzeylerinde artışlar gözlenmiştir. Diyabet açısından risk faktörleritaşıyan hastalarda, atorvastatin ile diyabet sıklığında artış bildirilmiştir.

Bazı kanıtlar, sınıf olarak statinlerin kan şekerini yükselttiğini ve diyabet olma riski yüksek olan bazı hastalarda antidiyabetik tedavi başlamayı gerektireceğini düşündürmektedir. Ancak burisk, statinlerin vasküler riskte sağladığı azalmaya kıyasla daha azdır ve dolayısıyla statintedavisinin durdurulması için bir neden oluşturmamalıdır. Risk altında olan hastalar (açlıkglukoz düzeyi 100,9 ila 124,32 mg/dl (5,6 ila 6,9 mmol/l), VKİ>30 kg/m², yükselmiş trigliseritdüzeyi, hipertansiyon), ulusal kılavuzlar uyarınca hem klinik hem de biyokimya açısındanizlenmelidir.

Diğer tıbbi ürünlerle eş zamanlı tedavi

Statin grubundaki diğer ilaçlarla olduğu gibi CADUET CYP3A4'ün potansiyel inhibitörleri veya taşıma proteinleri (örn., siklosporin, telitromisin, klaritromisin, delavirdin, stiripentol,ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, letermovir ve ritonavir, lopinavir,atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir vb. dahil olmak üzere HIV proteazinhibitörleri) gibi atorvastatinin plazma konsantrasyonlarını artırabilecek belli ilaçlarla birlikteuygulandığında rabdomiyoliz riski artar. Ayrıca gemfibrozilin ve diğer fibrik asit türevlerinin,hepatit C (HCV) tedavisinde kullanılan antiviraller (örn., boceprevir, telaprevir,elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir), eritromisin, niasin, ezetimib veya kolşisin ilebirlikte kullanılması ile miyopati riski de artabilir. Mümkünse, bu tıbbi ürünler yerine alternatif(etkileşmeyen) tedaviler düşünülmelidir.

Bu tıbbi ürünlerin CADUET ile birlikte uygulanmasının gerekli olduğu durumlarda, eş zamanlı tedavinin yarar ve risk dengesi dikkatlice değerlendirilmeli ve bu hastaların uygun klinik izlemiönerilmektedir (bkz. Bölüm 4.5).

CADUET, sistemik fusidik asit formülasyonlarıyla birlikte veya fusidik asit tedavisini bıraktıktan 7 gün içinde uygulanmamalıdır. Sistemik fusidik asit kullanımının önemli olduğudurumlarda statin tedavisi, fusidik asit tedavisi boyunca kesilmelidir. Fusidik asit ve statinkombinasyonu alan hastalarda rabdomiyoliz (bazı ölümler dahil) bildirilmiştir (bkz. Bölüm4.5). Kas güçsüzlüğü, ağrı veya hassasiyet semptomları yaşarsa, hastaya derhal tıbbi yardımalması önerilmelidir.

Statin tedavisi, fusidik asitin son dozundan 7 gün sonra tekrar uygulanabilir.

Ciddi enfeksiyonların tedavisi gibi uzun süreli sistemik fusidik asidin kullanılmasının gerektiği istisnai durumlarda, CADUET ve fusidik asidin birlikte uygulanma ihtiyacı yalnızca vakabazında ve yakın tıbbi gözetim altında düşünülmelidir.

Myastenia gravis

Az sayıda vakada, statinlerin yeni myastenia gravisi veya oküler myasteniyi indüklediği veya önceden var olan myastenia gravisi veya oküler myasteniyi şiddetlendirdiği bildirilmiştir (bkz.bölüm 4.8). Belirtilerin şiddetlenmesi durumunda CADUET kesilmelidir. Aynı veya farklı birstatin (yeniden) uygulandığında nüksler bildirilmiştir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Kombinasyon ilacı ile ilgili etkileşimler

Sağlıklı gönüllülerde 10 mg amlodipin ve 80 mg atorvastatinle yürütülen ilaç etkileşim çalışmasının verileri, ilaçlar birlikte kullanıldığında amlodipinin farmakokinetiğinindeğişmediğini ortaya koymaktadır. Amlodipinin atorvastatinin farmakokinetiği üzerindekietkisi, Cmaks üzerinde herhangi bir fark göstermezken, atorvastatinin EAA'sı amlodipinvarlığında %18 (%90 GA: %109-127) oranında artmıştır.

Aşağıda açıklandığı gibi, amlodipin ve atorvastatin bileşenleri üzerinde ayrı ayrı çalışmalar yapıldığı halde, CADUET ve diğer ilaçlarla ilaç etkileşimi ile ilgili herhangi bir çalışmagerçekleştirilmemiştir.

Amlodipin'e bağlı etkileşimler:

Tavsiye edilmeyen kombinasyon

Dantrolen (infüzyon)

Hayvanlarda, verapamil ve intravenöz dantrolenin verilmesinden sonra hiperkalemi ile bağlantılı ölümcül ventriküler fibrilasyon ve kardiyovasküler kollaps görülmektedir.Hiperkalemi riski nedeniyle, malign hipertermiye yatkınlığı olan hastalarda ve malignhipertermi tedavisinde amlodipin gibi kalsiyum kanal blokörlerinin birlikte uygulanmasındankaçınılması önerilmektedir.

Ekstrapolasyon ile amlodipin ve dantrolen kombinasyonundan kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Dikkatli kullanım gerektiren kombinasyonlar

Baklofen

Antihipertansif etki artmaktadır. Gerekirse arteriyel basıncın izlenmesi ve antihipertansif ilaç dozunun ayarlanması gerekir.

CYP3A4 inhibitörleri

Amlodipinin güçlü veya orta derecede güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile (proteaz inhibitörleri, azol antifungaller, eritromisin veya klaritromisin gibi makrolidler verapamil veya diltiazem)birlikte kullanımı, amlodipin maruziyetinde anlamlı bir artışa yol açarak hipotansiyon riskininartmasına neden olabilmektedir. Bu farmakokinetik varyasyonların klinik yansıması yaşlılardadaha belirgin olabilmektedir. Bu nedenle, klinik izlem ve doz ayarlaması gerekebilmektedir.

CYP3A4 indükleyicileri

CYP3A4'ün bilinen indükleyicilerinin birlikte uygulanması halinde, amlodipinin plazma konsantrasyonu değişebilir. Bu sebeple, özellikle güçlü CYP3A4 indükleyicileri (örn.rifampisin, sarı kantaron) ile birlikte ilaç kullanımı sırasında ve sonrasında kan basıncınınizlenmesi ve doz ayarlaması yapılması düşünülmelidir.

Amlodipinin greyfurt veya greyfurt suyu ile verilmesi önerilmemektedir. Çünkü bazı hastalarda biyoyararlanımı arttırabileceğinden kan basıncını düşürücü etkilerinin artmasına nedenolabilmektedir.

Amlodipinin diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkileri

Amlodipinin kan basıncını düşürücü etkileri antihipertansif özelliklere sahip diğer tıbbi ürünlerin kan basıncını düşürücü etkilerine katkıda bulunmaktadır.

Takrolimus

Amlodipin ile birlikte uygulandığında takrolimusun kan düzeylerinde artış riski vardır, ancak bu etkileşimin farmakokinetik mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır. Takrolimustoksisitesinden kaçınmak için takrolimus ile tedavi edilen bir hastada amlodipinin uygulanması,takrolimus kan seviyelerinin izlenmesini ve uygun olduğunda takrolimusun doz ayarlamasınıgerektirmektedir.

Rapamisin Mekanik Hedefi (mTOR) İnhibitörleri

Sirolimus, temsirolimus ve everolimus gibi mTOR inhibitörleri CYP3A substratlarıdır. Amlodipin zayıf bir CYP3A inhibitörüdür. mTOR inhibitörlerinin birlikte kullanımı ile,amlodipin mTOR inhibitörlerinin maruziyetini artırabilir.

Klinik etkileşim çalışmalarında, amlodipin atorvastatin, digoksin veya varfarinin farmakokinetiğini etkilememiştir.

Dikkate alınması gereken kombinasyonlar

Ürolojide alfa-1 blokerler (prazosin, alfuzosin, doksazosin, tamsulosin, terazosin)

Hipotansif etkide artış gözlenebilir. Şiddetli ortostatik hipotansiyon riski bulunmaktadır.

Amifostin

Eklenmesi ile birlikte hipotansif etkide artış gözlenebilir.

İmipramin grubu antidepresanlar, nöroleptikler

Antihipertansif etkide ve ortostatik hipotansiyon riskinde artış (aditif etki) gözlenebilir.

Kalp yetmezliğinde kullanılan beta-blokerler (bisoprolol, karvedilol, metoprolol)

Latent veya kontrol edilemeyen kalp yetmezliği olan hastalarda hipotansiyon veya kalp yetmezliği riski (beta blokerlerin negatif inotropik etkilerine eklenebilen, ilaca bağlı olarakdeğişkenlik gösteren, dihidropiridinlerin

in vitro

negatif inotropik etkisi). Aşırı hemodinamiketki durumunda beta blokörlerin bulunması refleks sempatik reaksiyonları minimize edebilir.

Kortikosteroid, tetrakozaktid

Antihipertansif etkide azalma (kortikosteroidlerin su ve sodyum retansiyonu etkisi) olabilir.

Diğer antihipertansif ilaçlar

Amlodipinin başka bir antihipertansif ilaçla (beta-bloker, anjiyotensin II reseptör blokeri, diüretik, anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörü) eş zamanlı kullanılması,amlodipinin hipotansif etkisini arttırabilir. Nitratlar veya diğer vazodilatörlerle tedavi dikkatlişekilde değerlendirilmelidir.

Sildenafil

Esansiyel hipertansiyonu olan olgularda 100 mg'lik tek doz sildenafil, amlodipinin farmakokinetik parametreleri üzerinde herhangi bir etki yaratmamıştır. Amlodipin ve sildenafilbirlikte kullanıldığında, her ilaç bağımsız olarak kendi kan basıncı düşürücü etkisinigöstermiştir.

Siklosporin

Renal transplantasyon hastaları haricinde, sağlıklı gönüllülerde ya da diğer popülasyonlarda siklosporin ve amlodipin ile herhangi bir ilaç etkileşimi çalışması yapılmamıştır; renaltransplantasyon hastalarında yapılan çalışmada siklosporinde değişken çukur konsantrasyonartışları (ortalama %0 ila %40) gözlenmiştir. Amlodipin kullanan renal transplantasyonhastalarında siklosporin düzeylerinin izlenmesi düşünülmeli ve gerektiği şekilde siklosporindedoz azaltması yapılmalıdır.

Etkileşim çalışmalarında simetidin, atorvastatin, alüminyum/magnezyum tuzları ve digoksinin, amlodipinin farmakokinetiğini etkilemediği gösterilmiştir.

Birlikte verilen tıbbi ürünlerin atorvastatin üzerindeki etkisi

Atorvastatin, sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) tarafından metabolize edilmektedir ve hepatik taşıyıcıların, organik anyon taşıyan polipeptit 1B1 (OATP1B1) ve 1B3 (OATP1B3)taşıyıcısının substratıdır. Atorvastatinin metabolitleri, OATP1B1'in substratlarıdır. Atorvastatinayrıca, bir transmembran taşıyıcısı olan P-glikoprotein (P-gp) ve atorvastatinin bağırsakemilimini ve biliyer klirensini sınırlayabilen meme kanseri direnç proteininin (BCRP) substratıolarak da tanımlanır (bkz. Bölüm 5.2). CYP3A4 inhibitörü olan ya da proteinleri taşıyan tıbbiürünlerin birlikte verilmesi atorvastatinin plazma konsantrasyonlarında ve miyopati riskindeartışa neden olabilmektedir. Risk, atorvastatin ile birlikte fibrik asit türevleri ve ezetimib gibimiyopati oluşturma potansiyeline sahip olan diğer tıbbi ürünlerin verilmesi ile deartabilmektedir (bkz. Bölüm 4.3 ve Bölüm 4.4).

CYP3A4 inhibitörleri

Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin belirgin şekilde artmış atorvastatin konsantrasyonlarına yol açtığı gösterilmiştir. Mümkünse, potent CYP3A4 inhibitörlerinin (örneğin siklosporin,telitromisin, klaritromisin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol,posakonazol, HCV tedavisinde kullanılan bazı antiviraller (örn., elbasvir/grazoprevir), veritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, vb. HIV proteaz inhibitörleri) birlikteuygulanılmasından kaçınılmalıdır. Bu tıbbi ürünlerin atorvastatin ile birlikte uygulanmasınınönlenemediği durumlarda, atorvastatinin daha düşük başlangıç ve maksimum dozlarıdüşünülmelidir ve hastanın uygun klinik izlemi önerilmektedir (bkz. Tablo 1).

Orta derecede güçlü CYP3A4 inhibitörleri: (örn; eritromisin, diltiazem, verapamil ve flukonazol), atorvastatinin plazma konsantrasyonlarını artırabilmektedir. Statinlerlekombinasyon halinde eritromisin kullanımı ile artmış bir miyopati riski gözlenmiştir.Amiodaron veya verapamilin atorvastatinin üzerindeki etkilerini değerlendiren etkileşimçalışmaları yapılmamıştır. Hem amiodaron hem de verapamilin CYP3A4 aktivitesini inhibeettiği bilinmektedir ve atorvastatin ile birlikte uygulanması artmış atorvastatin maruziyeti ilesonuçlanabilmektedir. Bu yüzden, atorvastatinin daha düşük maksimum dozu düşünülmelidirve orta derecede güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında, hastanın uygun klinikizlemi önerilmektedir. İnhibitör başlandıktan sonra veya doz ayarlamalarını takiben uygunklinik izlem önerilmektedir.

CYP3A4 indükleyicileri

Atorvastatinin sitokrom P450 3A indükleyicileri (örneğin efavirenz, rifampin, hypericum perforatum) ile birlikte verilmesi, atorvastatinin plazma konsantrasyonlarında değişken orandaazalmaya yol açabilmektedir. Rifampinin dual etkileşim mekanizması (sitokrom P450 3Aindüksiyonu ve hepatosit geri alım taşıyıcısı OATP1B1'in inhibisyonu) nedeniyle, rifampininverilmesinden sonra atorvastatinin gecikmeli verilmesi atorvastatinin plazmakonsantrasyonlarındaki anlamlı azalma ile ilişkili olduğundan atorvastatin ve rifampininbirlikte uygulanması önerilmektedir. Bununla birlikte, hepatositlerde rifampinin atorvastatinkonsantrasyonları üzerindeki etkisi bilinmemektedir ve eş zamanlı uygulamadan kaçınılamazsahastalar etkinlik için dikkatli bir şekilde izlenmelidir.

Taşıyıcı protein inhibitörleri

Taşıyıcı proteinlerin inhibitörleri, atorvastatine sistemik maruziyeti arttırabilmektedir. Siklosporin ve letermovir, atorvastatinin dispozisyonunda rol oynayan taşıyıcılarıninhibitörleridir, örn., OATP1B1/1B3, P-gp ve BCRP, atorvastatinin sistemik maruziyetindeartışa yol açar (bkz. Tablo 1). Hepatositlerde atorvastatin maruziyeti üzerine hepatik geri alımtaşıyıcılarının inhibisyonunun etkisi bilinmemektedir. Eş zamanlı uygulamadan kaçınılamazsaetkinlik için bir doz azaltma ve klinik izlem önerilmektedir (bkz. Tablo 1).

Letermovir ile birlikte siklosporin kullanan hastalarda atorvastatin kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Gemfibrozil/fibrik asit türevleri

Fibratların tek başına kullanımı ara sıra rabdomiyoliz de dahil olmak üzere kasla ilgili olaylarla ilişkilidir. Bu olayların riski, fibrik asit türevleri ve atorvastatinin bilikte kullanımı ileartabilmektedir. Eş zamanlı uygulama önlenemiyorsa, terapötik hedefe ulaşmak için en düşükatorvastatin dozu kullanılmalı ve hastalar uygun şekilde izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Ezetimib

Ezetimibin tek başına kullanımı, rabdomiyoliz de dahil olmak üzere kas ile ilgili olaylarla ilişkilidir. Bu nedenle, bu olayların riski ezetimib ve atorvastatinin eş zamanlı kullanımı ileartabilmektedir. Bu hastaların uygun klinik izlemi önerilmektedir.

Kolestipol

Atorvastatin ve aktif metabolitlerinin plazma konsantrasyonları, kolestipol atorvastatin ile birlikte uygulandığında daha düşüktür (atorvastatin konsantrasyon oranı: 0,74). Bununlabirlikte, atorvastatin ve kolestipol birlikte uygulandığında lipid etkileri, her iki tıbbi ürünün tekbaşına verildiğinde görülenden daha yüksektir.

Fusidik asit

Rabdomiyoliz dahil olmak üzere miyopati riski, sistemik fusidik asit ile statinlerin eş zamanlı uygulanmasıyla artabilmektedir. Bu etkileşimin mekanizması(farmakodinamik,

farmakokinetik ya da her ikisi) henüz bilinmemektedir. Bu kombinasyonu alan hastalarda rabdomiyoliz (bazı ölümler de dahil olmak üzere) bildirilmiştir.

Sistemik fusidik asit ile tedavi gerekiyorsa, atorvastatin tedavisi fusidik asit tedavisi süresince kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Kolşisin

Atorvastatin ve kolşisinle etkileşim çalışmaları yapılmamış olmasına rağmen, kolşisin ile birlikte verilen atorvastatin durumlarında miyopati vakaları bildirilmiştir ve atorvastatin ilekolşisin reçete ederken dikkatli olunmalıdır.

Atorvastatinin birlikte uygulanan tıbbi ürünler üzerindeki etkisi

Digoksin

Multipl doz digoksin ve 10 mg atorvastatin birlikte uygulandığında, kararlı durumdaki digoksin konsantrasyonları hafifçe artmıştır. Digoksin alan hastalar uygun şekilde izlenmelidir.

Oral kontraseptifler

Atorvastatin'in oral kontraseptif ile birlikte uygulanması noretindron ve etinil östradiolün plazma konsantrasyonlarında artışa neden olmaktadır.

Varfarin

Kronik varfarin tedavisi alan hastalarda yapılan klinik bir çalışmada, günde 80 mg atorvastatinin varfarin ile birlikte uygulanması, dozun ilk 4 gününde protrombin zamanında,atorvastatin tedavisinin 15. gününde normale dönmüştür. Yaklaşık 1,7 saniyelik bir azalmayaneden olmuştur ve bu durum sadece çok nadiren klinik olarak anlamlı antikoagülanetkileşimleri bildirilmiş olsa da protrombin zamanında önemli bir değişiklik olmadığından eminolmak için, kumarin antikoagülanları kullanan hastalarda atorvastatin başlanmasından önce vetedavinin başlangış döneminde yeterli sıklıkta protrombin zamanına bakılmalıdır. Kararlı birprotrombin zamanı belgelendiğinde, protrombin zamanları genellikle kumarin antikoagülankullanan hastalar için önerilen aralıklarla izlenebilmektedir. Atorvastatin dozu değiştirilir veyakesilirse, aynı prosedür tekrarlanmalıdır. Atorvastatin tedavisi, antikoagülan kullanmayanhastalarda kanama veya protrombin zamanındaki değişikliklerle ilişkili bulunmamıştır.

Tablo 1: Eş zamanlı verilen tıbbi ürünlerin atorvastatinin farmakokinetiği üzerine etkisi

Eş zamanlı verilen tıbbi ürün ve doz rejimi	Atorvastatin
	Doz (mg)	EAA oran^	Klinik Tavsiye #
Glecaprevir 400 mg OD/ Pibrentasvir 120 mg OD, 7gün	7 gün boyunca 10 mg OD	8,3	Glecaprevir veya pibrentasvir içerenürünlerle birlikteuygulama kontrendikedir(bkz. Bölüm 4.3).
Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 200 mg BID, 8 gün(14. ila 21. günler)	1. günde 40 mg, 20. günde 10mg	9,4	Atorvastatin kullanımından kaçınılmalıdır.
Telaprevir 750 mg 8 saatte bir,, 10 gün	20 mg, SD	7,9	Atorvastatin kullanımından kaçınılmalıdır.
Siklosporin 5,2 mg/kg/gün, sabit doz	28 gün boyunca 10 mg OD	8,7	Atorvastatin ile birlikte uygulamanın gerekliolduğu durumlarda,günlük 10 mg atorvastatiniaşmayın. Bu hastalarınklinik olarak izlenmesiönerilmektedir.
Lopinavir 400 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14gün	4 gün boyunca 20 mg OD	5,9	Atorvastatin dikkatli kullanılmalı, mümkünolan en düşük doz tercihtercih edilmelidir.
Klaritromisin 500 mg BID, 9 gün	8 gün boyunca 80 mg OD	4,5	Atorvastatin dozu, klaritromisin içerenürünlerle birlikteuygulama sırasında günlük20 mg'lık dozugeçmemelidir.
Sakinavir 400 mg BID/Ritonavir (5-7 günlerde300 mg BID'den, 8. günde400 mg BID'ye yükseltilir),4.-18. günler, atorvastatindozundan 30 dk sonra	4 gün boyunca 40 mg OD	3,9	Atorvastatin dozu, sakinavir veya ritonaviriçeren ürünlerle birlikteuygulama sırasında günlük20 mg'lık dozugeçmemelidir.
Darunavir 300 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 9 gün	4 gün boyunca 10 mg OD	3,4	Atorvastatin dozu, darunavir veya ritonaviriçeren ürünlerle birlikteuygulama sırasında günlük20 mg'lık dozugeçmemelidir.
Itrakonazol 200 mg OD, 4 gün	40 mg SD	3,3	Atorvastatin dozu, itrakonazol içerenürünlerle birlikteuygulama sırasında günlük20 mg'lık dozugeçmemelidir.

Eş zamanlı verilen tıbbi ürün ve doz rejimi	Atorvastatin
	Doz (mg)	EAA oran^	Klinik Tavsiye #
Fosamprenavir 700 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14gün	4 gün boyunca 10 mg OD	2,5	Atorvastatin dozu, fosamprenavir veyaritonavir içeren ürünlerlebirlikte uygulamasırasında günlük 20 mg'lıkdozu geçmemelidir.
Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 gün	4 gün boyunca 10 mg OD	2,3	Atorvastatin dozu, fosamprenavir içerenürünlerle birlikteuygulama sırasında günlük20 mg'lık dozugeçmemelidir.
Elbasvir 50 mg OD/ Grazoprevir 200 mg OD, 13gün	10 mg SD	1,95	Atorvastatin dozu, elbasvir veya grazoprevir içerenürünlerle birlikteuygulama sırasında günlük20 mg'lık dozugeçmemelidir.
Letermovir 480 mg OD, 10 gün	20 mg SD	3,29	Atorvastatin dozu, letermovir içeren ürünlerlebirlikte uygulamasırasında günlük 20 mg'lıkdozu geçmemelidir.
Nelfinavir 1250 mg BID, 14 gün	28 gün boyunca 10 mg OD	1,74	Atorvastatin dozu, nelfinavir içeren ürünlerlebirlikte uygulamasırasında günlük 40 mg'lıkdozu geçmemelidir.
Greyfurt suyu, 240 ml OD *	40 mg, SD	1,37	Çok miktarda greyfurt suyu ve atorvastatininbirlikte alınmasıönerilmez.
Diltiazem 240 mg OD, 28 gün	40 mg, SD	1,51	Diltiazem dozunun başlatılmasından veya dozayarlarından sonra, buhastaların uygun klinikizlenimi önerilir.
Eritromisin 500 mg QID, 7 gün	10 mg, SD	1,33	Daha düşük maksimum doz ve bu hastaların kliniktakibi önerilir.
Simetidin 300 mg QID, 2 hafta	2 hafta boyunca 10 mg OD	1,00	Özel bir tavsiye bulunmamaktadır.
Kolestipol 10 g BID, 24 hafta	8 hafta boyunca 40 mg OD	0,74**	Özel bir tavsiye bulunmamaktadır.

Eş zamanlı verilen tıbbi ürün ve doz rejimi	Atorvastatin
	Doz (mg)	EAA oran^	Klinik Tavsiye #
Magnezyum ve alüminyum hidroksitlerin antasitsüspansiyonu, 30 ml QID, 17gün	15 gün boyunca 10 mg OD	0,66	Özel bir tavsiye bulunmamaktadır.
Efavirenz 600 mg OD, 14 gün	3 gün boyunca 10 mg	0,59	Özel bir tavsiye bulunmamaktadır.
Rifampisin 600 mg OD, 7 gün (eş zamanlı uygulama)	40 mg SD	1,12	Eş zamanlı uygulamadan kaçınılamıyorsa,atorvastatinin rifampisinile eş zamanlı eş zamanlıuygulaması klinik izlemeile önerilmektedir.
Rifampisin 600 mg OD, 5 gün (ayrı dozlar)	40 mg SD	0,20
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 gün	40 mg SD	1,35	Daha düşük başlama dozu ve bu hastaların kliniktakibi önerilir.
Fenofibrat 160 mg OD, 7 gün	40 mg SD	1,03	Daha düşük başlama dozu ve bu hastaların kliniktakibi önerilir.
Boseprevir 800 mg TID, 7 gün	40 mg SD	2,3	Düşük başlangıç dozu ve bu hastaların klinik olarakizlenmesi önerilmektedir.Boseprevir ile birlikteuygulama sırasındaatorvastatinin dozu günlük20 mg'lık bir dozugeçmemelidir.

^Tedavilerin oranını temsil eder (birlikte uygulanan ilaçla atorvastatine karşı sadece atorvastatin).

# Klinik anlamlılık için Bölüm 4.4 ve 4.5'e bakınız.

*CYP3A4'ü inhibe eden ve CYP3A4 tarafından metabolize edilen tıbbi ürünlerin plazma konsantrasyonlarını artırabilen bir veya daha fazla bileşen içerir. 240 ml'lik bir bardak greyfurtsuyunun alınması da aktif ortohidroksi metaboliti için %20,4'lük bir EAA azalmasına yolaçmıştır. Çok miktarda greyfurt suyu (5 gün boyunca günde 1,2 litreden fazla) atorvastatinEAA'sını 2,5 kat ve aktif EAA'yı (atorvastatin ve metabolitler) arttırmıştır.

** Dozdan 8-16 saat sonra alınan tek bir numuneye dayanan oran.

OD=Günde bir kez; SD=Tek doz; BID=Günde iki kez; TID=Günde üç kez; QID=Günde dört kez

Tablo 2: Birlikte uygulanan tıbbi ürünlerin farmakokinetiği üzerine atorvastatinin etkisi

Atorvastatin ve dozlama rejimi	Birlikte verilen tıbbi ürün
	Tıbbi ürün /Doz (mg)	EAA & oranı	Klinik Tavsiye
10 gün boyunca 80 mg OD	Digoksin 0,25 mg OD, 20 gün	1,15	Digoksin alan hastalar uygun şekilde izlenmelidir.
22 gün boyunca 40 mg OD	Oral kontraseptif OD, 2 ay - noretindron 1 mg-etinil estradiol 35 gg	1,28 1,19	Özel bir tavsiye bulunmamaktadır.
15 gün boyunca 80 mg OD	* Fenazon, 600 mg SD	1,03	Özel bir tavsiye bulunmamaktadır.
10 mg, SD	Tipranavir 500 mg BID/ritonavir 200 mg BID, 7gün	1,08	Özel bir tavsiye bulunmamaktadır.
4 gün boyunca 10 mg, OD	Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 days	0,73	Özel bir tavsiye bulunmamaktadır.
4 gün boyunca 10 mg OD	Fosamprenavir 700 mg BID/ritonavir 100 mg BID, 14gün	0,99	Özel bir tavsiye bulunmamaktadır.

^Tedavilerin oranını temsil eder (birlikte uygulanan ilaçla atorvastatine karşı sadece atorvastatin).

* Çoklu dozlarda atorvastatin ve fenazonun birlikte uygulanması, fenazonun klirensinde çok az veya tespit edilemeyen bir etki göstermektedir.

OD=Günde bir kez; SD=Tek doz; BID=Günde iki kez

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar uygun kontraseptif yöntemler kullanmalıdır (bkz. Bölüm 4.3). Atorvastatin, çocuk doğurma yaşında olup da sadece gebe kalması büyük ölçüdemümkün görülmeyenlerde ve fetüse olabilecek potansiyel zararlar konusundabilgilendirildiğinde kullanılmalıdır. Bu hasta gebe kalırsa tedavi derhal kesilmelidir.

Gebelik dönemi

CADUET'in gebe kadınlarda güvenliliği kanıtlanmamıştır. Gebe kadınlarda atorvastatin ile kontrollü klinik çalışma yapılmamıştır. HMG-KoA redüktaz inhibitörlerine intrauterinmaruziyetin ardından nadir olarak konjenital anormallikler bildirilmiştir. Hayvançalışmalarında üreme toksisitesi gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Annenin atorvastatin ile tedavisi, kolesterol biyosentezinin bir prekürsörü olan fetal mevalonat düzeylerini düşürebilir. Ateroskleroz kronik bir süreçtir ve lipid düşürücü ilaçların gebeliksüresince kesilmesi, primer hiperkolesteroleminin uzun dönem sonuçları üzerinde ancak küçükbir etki gösterecektir.

Bu nedenlerden ötürü CADUET, gebe kadınlarda, gebe kalmaya çalışan veya gebelik şüphesi bulunan kadınlarda kullanılmamalıdır. CADUET ile tedavi, gebelik süresince veya kadınıngebe olmadığı tespit edilinceye kadar durdurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.3)

Tedavi sırasında gebelik tespit edildiği takdirde CADUET derhal kesilmelidir.

Laktasyon dönemi

Amlodipin insan sütüne geçtiği bilinmektedir. Bebek tarafından alınan maternal dozun oranı, çeyrekler açıklığında tahmini olarak %3-7 ve en fazla %15 hesaplanmıştır. Amlodipinininfantlar üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Atorvastatinin/metabolitlerinin anne sütüne geçipgeçmediği bilinmemektedir.

Sıçanlarda atorvastatinin ve aktif metabolitlerinin plazma konsantrasyonları süttekilere benzerdir (bkz. Bölüm 5.3). Ciddi advers reaksiyon riski nedeniyle CADUET kullanan kadınlarbebeklerini emzirmemelidir (bkz. Bölüm 4.3). Atorvastatin emzirme döneminde kontrendikedir(bkz. Bölüm 4.3).

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvan çalışmalarında atorvastatinin dişi ve erkek fare fertilitesi üzerine etkisi olmamıştır (bkz. Bölüm 5.3).

Kalsiyum kanal blokerleri ile tedavi edilen bazı hastalarda spermatozoa başında geri dönüşümlü biyokimyasal değişiklikler bildirilmiştir. Amlodipinin fertilite üzerindeki olası etkilerihakkında klinik veriler yetersizdir. Bir sıçan çalışmasında, erkek fertilitesi üzerinde yan etkilergörülmüştür (bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

CADUET'in araç ve makine kullanımı üzerindeki etkisini belirlemek için çalışma yapılmamıştır.

CADUET'in atorvastatin bileşeninin, araç ve makine kullanımı üzerinde ihmal edilebilir bir etkisi vardır.

Bununla birlikte, CADUET'in amlodipin bileşeninin farmakodinamik özellikleri temelinde, araç ve makine kullanımı sırasında baş dönmesi, baş ağrısı, yorgunluk veya bulantıoluşabileceği dikkate alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

4.8 İstenmeyen etkiler

Advers reaksiyonlar sistem organ sınıfı ve sıklık gruplandırma (çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çokseyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

CADUET, çift kör plasebo kontrollü çalışmalarda eş zamanlı hipertansiyon ve dislipidemi için tedavi alan 1.092 hastada tolerans açısından değerlendirilmiştir. CADUET ile yapılan klinikçalışmalarda, bu kombinasyona özgü bir advers olay gözlenmemiştir. Advers olaylar, daha önceamlodipin ve/veya atorvastatin için bildirilenlerle sınırlı kalmıştır (lütfen aşağıda ilgili adversolay tablolarına bakınız).

Kontrollü klinik çalışmalarda, klinik advers olaylar veya laboratuvar anormallikleri nedeniyle tedavinin kesilmesi, plasebo verilen hastaların %4,0'ına kıyasla amlodipin ve atorvastatinin herikisiyle tedavi gören hastaların yalnızca %5,1'i için gerekli olmuştur.

MedDRA sistem organ sınıfına ve sıklığına göre listelenen aşağıdaki advers olaylar amlodipin ve atorvastatin için ayrı ayrı verilmiştir.

MedDRA Sistem Organ Sınıfı	İstenmeyen Etkiler	Sıklık
		Amlodipin	Atorvastatin
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Nazofarenjit	-	Yaygın
Kan ve Lenf Sistemi Hastalıkları	Lökopeni	Çok seyrek	-
	Trombositopeni	Çok seyrek	Seyrek
Bağışıklık Sistemi Hastalıkları	Hipersensitivite	Çok seyrek	Yaygın
	Anafilaksi	-	Çok seyrek
Metabolizma ve Beslenme Hastalıkları	Hiperglisemi*	Çok seyrek	Yaygın
	Kilo artışı	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Kilo azalması	Yaygın olmayan	-
	Hipoglisemi	-	Yaygın olmayan
	Anoreksiya	-	Yaygın olmayan
Psikiyatrik Hastalıklar	Uykusuzluk	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Duygudurum değişimleri (anksiyete dahil)	Yaygın olmayan	-
	Kabus görme	-	Yaygın olmayan
	Depresyon	Yaygın olmayan	Bilinmiyor
	Konfüzyon	Seyrek	-
Sinir Sistemi Hastalıkları	Somnolans	Yaygın	-
	Sersemlik	Yaygın	Yaygın olmayan
	Baş ağrısı (özellikle tedavinin başlangıcında)	Yaygın	Yaygın
	Tremor	Yaygın olmayan	-
	Hipoestezi, parestezi	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Hipertoni	Çok seyrek	-
	Periferik nöropati	Çok seyrek	Seyrek
	Amnezi	-	Yaygın olmayan
	Tat alma bozukluğu	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Senkop	Yaygın olmayan
	Vertigo	Yaygın	Yaygın olmayan
	Ekstraprimidal sendrom	Bilinmiyor	-
	Myastenia gravis	-	Bilinmiyor
Göz Hastalıkları	Görme bozuklukları (diplopi dahil)	Yaygın	Seyrek
	Bulanık görme	-	Yaygın olmayan
	Konjonktivit	Yaygın olmayan	-
	Göz ağrısı	Yaygın olmayan	-
	Oküler myasteni	-	Bilinmiyor
Kulak ve İç Kulak Hastalıkları	Kulak çınlaması	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	İşitme kaybı	-	Çok seyrek

Kardiyak Hastalıklar	Çarpıntı	Yaygın	-
	Anjina	Seyrek	-
	Miyokard enfarktüsü	Çok seyrek	-
	Aritmi (bradikardi, ventriküler taşikardi ve atriyal fibrilasyondahil)	Yaygın olmayan
Vasküler Hastalıklar	Kızarma	Yaygın	-
	Hipotansiyon	Yaygın olmayan	-
	Vaskülit	Çok seyrek	-
Solunum, Göğüs Hastalıkları veMediastinal Hastalıklar	Dispne	Yaygın	-
	Rinit	Yaygın olmayan	-
	Öksürük	Yaygın olmayan	-
	Epistaksis	-	Yaygın
	Faringolaringeal ağrı	-	Yaygın
	İnterstisyel akciğer hastalığı, özellikle uzun dönem terapi ileberaber		Bilinmiyor
Gastrointestinal Hastalıklar	Dişeti hiperplazisi	Çok seyrek	-
	Bulantı	Yaygın	Yaygın
	Alt ve üst abdominal ağrı	Yaygın	Yaygın olmayan
	Kusma	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Dispepsi	Yaygın	Yaygın
	Barsak alışkanlıklarında değişimler (ishal ve kabızlıkdahil)	Yaygın	-
	Ağız kuruluğu	Yaygın olmayan	-
	Tat alma bozukluğu	Yaygın olmayan	-
	Diyare, konstipasyon, şişkinlik	-	Yaygın
	Gastrit	Çok seyrek	-
	Pankreatit	Çok seyrek	Yaygın olmayan
	Disfaji	Yaygın olmayan	-
	Abdominal rahatsızlık	-	Yaygın olmayan
	Geğirme	-	Yaygın olmayan
Hepato biliyer Hastalıklar	Hepatit	Çok seyrek	Yaygın olmayan
	Kolestaz	-	Seyrek
	Karaciğer yetmezliği	-	Çok seyrek
	Sarılık	Çok seyrek	-
Deri ve Deri Altı Dokusu Hastalıkları	Quincke ödemi	Çok seyrek	Çok seyrek
	Eritema multiforme	Çok seyrek	-
	Alopesi	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Purpura	Yaygın olmayan	-
	Deri rengi değişikliği	Yaygın olmayan	-
	Terlemede artış	Yaygın olmayan	-
	Kaşıntı	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Döküntü	Yaygın olmayan	-
	Büllöz dermatozlar (eritema multiforme dahil)	Çok seyrek	Seyrek
	Stevens-Johnson sendromu	Çok seyrek	Seyrek

	Toksik epidermal nekroliz	Bilinmiyor	Seyrek
	Anjiyoödem	Çok seyrek	Seyrek
	Ekzantem	Yaygın olmayan	-
	Eksfoliatif dermatit	Çok seyrek	-
	Ürtiker	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Işığa karşı duyarlılık	Çok seyrek	-
Kas-İskelet Bozuklukları, BağDokusu ve KemikHastalıkları	Artralji, miyalji (bkz. Bölüm 4.4)	Yaygın olmayan	Yaygın
	Kas krampları, kas spazmları	Yaygın	Yaygın
	Sırt ağrısı	Yaygın olmayan	Yaygın
	Miyozit (bkz. Bölüm 4.4)	-	Seyrek
	Rabdomiyoliz, miyopati (bkz. Bölüm 4.4)	-	Seyrek
	Tendinopati, seyrek olgularda tendon yırtılması	-	Seyrek
	Ekstremitelerde ağrı	-	Yaygın
	Boyun ağrısı	-	Yaygın olmayan
	Kas güçsüzlüğü	-	Yaygın olmayan
	Eklem şişmesi (ayak bileği dahil)	Yaygın	Yaygın
	İmmün aracılı nekrotizan miyopati	-	Bilinmiyor (bkz. Bölüm 4.4)
	Kas rüptürü	-	Seyrek
	Lupus benzeri sendrom	-	Çok seyrek
Böbrek ve İdrar yolu Hastalıkları	Miksiyon bozuklukları, noktüri, idrar sıklığında artış	Yaygın olmayan	-
Üreme Sistemi ve Meme Hastalıkları	İmpotans	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Jinekomasti	Yaygın olmayan	Çok seyrek
Genel Bozukluklar ve Uygulama Bölgesineİlişkin Hastalıklar	Ödem	Çok yaygın	Yaygın olmayan
	Periferik ödem	-	Yaygın olmayan
	Yorgunluk	Yaygın	Yaygın olmayan
	Göğüs ağrısı	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Asteni	Yaygın	Yaygın olmayan
	Ağrı	Yaygın olmayan	-
	Kırıklık	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Sıcak basması	Yaygın olmayan	-
	Pireksi	-	Yaygın olmayan
Araştırmalar	Karaciğer enzimleri ALT, AST düzeylerinde artış (çoğunluklakolestazla uyumlu)	Çok seyrek	Yaygın
	CK düzeylerinde artış (bkz. Bölüm 4.4)	-	Yaygın
	İdrarda beyaz kan hücreleri	-	Yaygın olmayan

*Bazı statinlerin kullanımında diabetes mellitus raporlanmıştır: sıklık risk faktörlerinin olup olmadığına bağlıdır (açlık kan şekeri >100,9 mg/dl (5,6mmol/l), vücut kitle indeksi >30kg/m², trigliserid artışı, hipertansiyon öyküsü)

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarmm raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

İnsanlarda C^DUET doz aşımı ile ilgili herhangi bir bilgi bulunmamaktadır.

Amlodipin

Amlodipin için insanlarda kasıtlı doz aşımı deneyimi sınırlıdır. Gros doz aşımı aşırı periferik vazodilatasyona ve muhtemelen refleks taşikardiye neden olabilmektedir. Ölümcül olan şokakadar gidebilen belirgin ve olasılıkla uzamış sistemik hipotansiyon bildirilmiştir. Amlodipindoz aşımına bağlı herhangi bir hipotansiyon, kardiyolojik yoğun bakım ünitesinde izlemigerektirmektedir. Bir vazokonstriktör vasküler tonusu ve kan basıncını restore etmede yararlıolabilmektedir. Amlodipin yüksek oranda proteine bağlandığından diyalizden yarar görmekolası değildir.

Kardiyojenik olmayan pulmoner ödem, gecikmiş bir başlangıçla kendini gösterebilen (alım sonrası 24-48 saat) ve solunum desteği gerektirebilen amlodipin doz aşımının bir sonucu olaraknadiren bildirilmiştir. Perfüzyonu ve kalp debisini sürdürmek için erken resüsitatif önlemler(sıvı yüklenmesi dahil), hızlandırıcı faktörler olabilir.

Atorvastatin

Atorvastatin doz aşımının belirli bir tedavisi bulunmamaktadır. Doz aşımı durumunda, hasta semptomatik olarak tedavi edilmeli ve destekleyici önlemler gerektiği şekilde alınmalıdır.Karaciğer fonksiyon testleri ve serum CK düzeyleri izlenmelidir. Plazma proteinlerine bağlananyüksek miktarda ilaç nedeniyle, hemodiyalizin atorvastatin klirensini önemli derecedeiyileştirmesi beklenmemektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: HMG-KoA redüktaz inhibitörü ve dihidropiridin türevi kalsiyum antagonisti kombinasyonu (atorvastatin ve amlodipin),

ATC kodu: C10BX03

CADUET ikili etki mekanizmasına sahiptir; amlodipinin (dihidropiridin türevi) kalsiyum antagonistik etkisi ve atorvastatinin HMG-KoA redüktaz inhibisyonu etkisi birliktedir.CADUET'in amlodipin bileşeni, kalsiyum iyonlarının vasküler düz kasa ve kalp kasınatransmembranal girişini inhibe etmektedir. CADUET'in atorvastatin bileşeni, 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzim A'yı kolesterol de dahil olmak üzere sterollerin prekürsörü olanmevalonata dönüştüren bir enzim olan HMG-KoA redüktazın selektif, kompetitif birinhibitörüdür. Bu reaksiyon hız sınırlayıcı bir basamaktır.

Tek başına amlodipinle kıyaslandığında, CADUET ile amlodipinin sistolik kan basıncı üzerindeki etkisinde bir değişiklik gözlenmemiştir.

Aynı şekilde, tek başına atorvastatine kıyasla, CADUET ile atorvastatinin LDL-K üzerindeki etkisinde bir değişiklik gözlenmemiştir.

Anglo-İskandinav Kardiyak Sonuç Çalışması (ASCOT),

toplam 19.257 hastada (kan basıncını düşürme kolu-ASCOT-BPLA) iki antihipertansif tedaviyi ve yanı sıra 10.305 hastada10 mg atorvastatin ilavesinin plaseboya kıyasla (lipit düşürme kolu-ASCOT-LLA) ölümcül veölümcül olmayan koroner olaylar üzerine karşılaştıran randomize 2x2 faktöriyel bir çalışmatasarımıdır.

Ölümcül ve ölümcül olmayan koroner olaylar üzerine atorvastatinin etkisi, daha önce miyokard enfarktüsü geçirmemiş veya anjina tedavisi görmemiş ve total kolestrol (TK) seviyesi <6,5mmol/l (251 mg/dl) olan 40-79 yaş aralığındaki 10.305 hipertansif hastada randomize çift körplasebo kontrollü bir çalışmada (ASCOT-LLA) değerlendirilmiştir. Hastaların hepsindeönceden tanımlanmış aşağıdaki kardiyovasküler risk faktörlerinden en az 3'ü vardır: erkekcinsiyeti, yaş (>55 yıl), sigara içimi, şeker hastalığı, birinci derece akraba erken koroner kalphastalığı (KKH) öyküsü, TK:HDL >6, periferik vasküler hastalık, sol ventrikül hipertrofisi,önceden geçirilmiş serebrovasküler olay, spesifik EKG anormallikleri, proteinüri/albuminüri.

Hastalar, amlodipin (5-10 mg) veya atenolol (50-100 mg) temelli antihipertansif rejimler ile tedavi edilmiştir. Daha ileri kan basıncı (BP) hedeflerine ulaşmak için (diyabetik olmayanhastalar için <140/90 mm Hg, diyabetik hastalar için <130/80 mm Hg) amlodipin grubunaperindopril (4-8 mg) ve atenolol grubuna bendroflumethiazide potasyum (1,25-2,5 mg) ilaveedilebilmiştir. Her iki kolda üçüncü basamak tedavi doksazosin GITS (4-8 mg) şeklindedir.Atorvastatin grubunda 5.168 hasta (2.584 hasta amlodipin, 2.584 hasta atenolol almıştır) veplasebo grubunda 5.137 (2.554 hasta amlodipin ve 2.583 hasta atenolol almıştır) hasta vardır.

Amlodipin ile atorvastatin kombinasyonu, ölümcül KKH ve ölümcül olmayan miyokardiyal enfarktüsün (MI) sonlanım noktasında aşağıdaki oranlarda belirgin bir risk azalmasına nedenolmuştur:

• Amlodipin + plaseboya kıyasla %53 (%95 güven aralığı %31 ila %68, p <0,0001),

• Atenolol + atorvastatine kıyasla %39 (%95 güven aralığı %8 ila %59, p <0,016)

Kan basıncı her iki tedavi rejiminde anlamlı bir şekilde azalmış ve atenolol temelli rejim artı atorvastatine göre amlodipin temelli rejim artı atorvastatin ile anlamlı olarak daha fazla azalmagörülmüştür (sırasıyla -24,7/-13,6 mmHg karşısında -26,5/-15,6 mmHg). İki grup arasındakifarklardaki p değerleri 0,0036 (sistolik kan basıncı için) ve <0,0001 (diyastolik kan basıncı için)olmuştur.

Kalp Krizinin Önlenmesi için Antihipertansif ve Lipit Düşürücü Tedavi Çalışması (ALLHAT)

Hafif ila orta şiddette hipertansiyonu olan hastalarda birinci basamak tedavi olarak amlodipinin ya da lisinoprilin etkilerini klortalidon ile karşılaştırmak için Kalp Krizinin Önlenmesi içinAntihipertansif ve Lipit Düşürücü Tedavi Çalışması (ALLHAT) isimli randomize çift kör birçalışma yapılmıştır.

55 yaş ve üstü toplam 33.357 hipertansif hasta randomize edilmiş ve ortalama 4,9 yıl boyunca takip edilmiştir. Hastalarda, şunlar dahil olmak üzere en az bir ek KKH risk faktörübulunmaktadır: daha önce geçirilmiş miyokard enfarktüsü ya da inme (çalışmayakaydedilmeden>6 ay önce) ya da belgelenmiş başka bir aterosklerotik kardiyovasküler hastalık(toplam %51,5), tip 2 diyabet (%36,1), HDL-K <35 mg/dl (%11,6), elektrokardiyogram ya daekokardiyografi ile teşhis edilmiş sol ventriküler hipertrofi (%20,9), halen sigara kullanıyorolmak (%21,9).

Birincil sonlanım noktası, ölümcül KKH ya da ölümcül olmayan miyokard enfarktüsünün kompoziti olarak belirlenmiştir. Amlodipin grubundaki hastaların %11,3'ü birincil sonlanımnoktasına ulaşmış, klortalidon grubundaki hastalarda ise bu oran %11,5 olmuştur (RR 0,98,%95 GA [0,90-1,07] p=0,65).

İkincil sonlanım noktaları arasında aşağıdakiler yer almıştır:

• Tüm nedenlere bağlı mortalite oranları klortalidon grubunda %17,3, amlodipingrubunda ise %16,8 olarak bulunmuştur (klortalidona karşı amlodipin RR 0,96, %95GA [0,89-1,02] p=0,20)

• Kalp yetmezliği insidansı (kompozit kombine kardiyovasküler sonlanım noktasınınbileşeni) amlodipin grubunda klortalidon grubuna kıyasla anlamlı derecede daha yüksekbulunmuştur (%10,2 ve %7,7, RR 1,38, %95 GA [1,25-1,52] p<0,001).

Çalışma, birincil sonlanım noktası açısından hiçbir ilacın üstünlüğünü göstermemiştir, bulguların a daha sonra yapılan analizi, amlodipinin birincil sonlanım noktasını noktası olanölümcül KKH ya da ölümcül olmayan miyokard enfarktüslerini ve ikincil sonlanım noktası olantüm nedenlere bağlı mortaliteyi klortalidon ile benzer derecede azalttığını göstermiştir.

İnmenin Kolesterol Düzeylerinde Agresif Azalma ile Önlenmesi (SPARCL) çalışmasında,

günde 80 mg atorvastatinin ya da plasebonun inme üzerindeki etkisi, son 6 ay içinde inme yada geçici iskemik atak (GİA) geçirmiş olan ve koroner kalp hastalığı (KKH) öyküsü olmayan4.731 hastada değerlendirilmiştir. Çalışmadaki hastaların %60'ı erkek ve 21-92 yaş arasında(ortalama yaş 63) olup ve başlangıçtaki ortalama düşük dansiteli lipoprotein (LDL) düzeyleri133 mg/dl'dir (3,4 mmol/l). Atorvastatin ile tedavi sırasında ortalama düşük dansitelilipoprotein kolestrol (LDL-K) düzeyi 73 mg/dl (1,9 mmol/l), plasebo ile tedavi sırasında ise129 mg/d (3,3 mmol/l) olarak bulunmuştur. Medyan takip süresi 4,9 yıldır.

Atorvastatin 80 mg, birincil sonlanım noktası (fatal ya da nonfatal inme) ile ilgili riski plaseboya kıyasla %15 azaltmıştır (HR 0,85; %95 GA, 0,72-1,00; p=0,05 ya da 0,84; %95 GA,0,71-0,99; p=0,03 (başlangıç faktörlerine göre düzeltme yapıldıktan sonra)). Tüm nedenlerebağlı mortalite atorvastatin için %9,1 (216/2.365), plasebo için ise %8,9 (211/2.366) olarakbulunmuştur.

Bir post-hoc analizde, atorvastatin 80 mg plaseboya kıyasla iskemik inme insidansını azaltmış (218/2.365, %9,2 ve 274/2.366, %11,6, p=0,01) ve hemorajik inme insidansını artırmıştır(55/2.365, %2,3 ve 33/2.366, %1,4, p=0,02).

- Hemorajik inme riskinin, çalışmaya girmeden önce hemorajik inme geçirmiş olan hastalardaartmış olduğu saptanmıştır (atorvastatin için 7/45 ve plasebo için 2/48; HR 4,06; %95 GA, 0,8419,57) ve iskemik inme riski gruplar arasında benzer bulunmuştur (atorvastatin için 3/45 veplasebo için 2/48; HR 1,64; %95 GA, 0,27-9,82).

- Hemorajik inme riskinin, çalışmaya girmeden önce lakünar enfarkt geçirmiş olan hastalardaartmış olduğu saptanmıştır (atorvastatin için 20/708 ve plasebo için 4/701; HR 4,99; %95 GA,1,71-14,61), ama bu hastalarda iskemik inme riskinin de azalmış olduğu görülmüştür(atorvastatin için 79/708 ve plasebo için 102/701; HR 0,76; %95 GA, 0,57-1,02). Daha öncelakünar enfarkt geçirmiş ve 80 mg/gün atorvastatin alan hastalarda inme için net riskin artmışolması olasıdır.

Daha önce hemorajik inme geçirmiş hasta alt grubunda tüm nedenlere bağlı mortalite, atorvastatin için %15,6 (7/45), plasebo için ise %10,4 (5/48) olarak bulunmuştur. Daha öncelaküner enfarkt geçirmiş hasta alt grubunda tüm nedenlere bağlı mortalite, atorvastatin için%10,9 (77/708), plasebo için ise %9,1 (64/701) olarak bulunmuştur.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

CADUET verileri

Oral uygulama sonrasında, iki belirgin pik plazma konsantrasyonu gözlenmiştir. Birincisi, atorvastatine bağlı olarak uygulamadan sonra 1-2 saat içinde, ikincisi amlodipine bağlı olarakuygulamadan sonra 6-12 içinde gözlenmektedir. CADUET'teki amlodipin ve atorvastatinemiliminin hızı ve derecesi (biyoyararlanım), amlodipin ve atorvastatin tabletlerinin birlikteuygulanmasından elde edilen amlodipin ve atorvastatin biyoyararlanımından anlamlı bir farkgöstermemektedir.

CADUET'in bileşiminde bulunan amlodipinin biyoyararlanımı gıda alımından etkilenmez. Besinlerin, CADUET bileşimindeki atorvastatinin emilim hızını ve miktarını, Cmaks ve EAA(eğri altında kalan alan) yoluyla değerlendirildiğinde, sırasıyla yaklaşık %32 ve %11oranlarında azaltmasına karşın atorvastatinle tok durumda, plazma konsantrasyonlarında benzerazalmalar LDL-K etkisinde bir azalma olmaksızın gözlenmiştir (aşağıya bakınız).

Amlodipin verileri

Emilim:

Tek başına amlodipinin terapötik dozlarının oral olarak uygulanmasının ardından emilimle, doz sonrası 6-12 saatler arasında pik plazma konsantrasyonlarına ulaşılır. Mutlak biyoyararlanım%64-80 arasında hesaplanmıştır. Dağılım hacmi yaklaşık 21 l/kg'dir. Gıda ile alınması,amlodipinin biyoyararlanımını etkilemez.

Dağılım:

Amlodipinle yapılan

in vitro

çalışmalar, hipertansif hastalarda dolaşımdaki ilacın yaklaşık %97,5'inin plazma proteinlerine bağlı olduğunu göstermiştir.

Biyotransformasyon:

Amlodipin, karaciğerde metabolize edilerek büyük oranda (yaklaşık %90) inaktif metabolitlere dönüştürülür.

Eliminasyon:

Amlodipinin plazmadan eliminasyonu bifaziktir, terminal eliminasyon yarılanma ömrü 30 ila 50 saattir. Kararlı durum plazma seviyelerine, ardışık doz uygulamasıyla 7-8 gün sonra ulaşılır.Amlodipin ana bileşiğinin %10'u ve amlodipin metabolitlerinin %60'ı idrarla atılır.

Atorvastatin verileri

Emilim:

Hızlı şekilde absorbe edilen atorvastatinin maksimum plazma konsantrasyonları 1 ila 2 saat içinde oluşur. Emilim miktarı, atorvastatin dozuna orantılı şekilde artar. Atorvastatinin (ana

ilaç) mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %12'dir ve HMG-KoA redüktaz inhibitör aktivitesi yaklaşık %30'dur. Düşük sistemik yararlanım, gastrointestinal mukozadaki pre-sistemikklirense ve/veya hepatik ilk-geçiş metabolizmasına bağlanır. Cmaks ve EAA iledeğerlendirildiğinde, gıdalar ilaç emiliminin hızını yaklaşık %25 ve miktarını %9 oranındaazaltsa da atorvastatinin yemeklerle birlikte veya ayrı verilmesi durumunda LDL-K azalmasıbenzerdir. Plazma atorvastatin konsantrasyonları, sabah kullanıma göre ilacın akşamkullanılması durumunda daha düşüktür (Cmaks ve EAA için yaklaşık %30). Bununla birlikte,LDL-K azalması ilacın alınma zamanına bağlı olmaksızın aynıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Dağılım:

Atorvastatinin ortalama dağılım hacmi yaklaşık 381 litredir. Atorvastatin plazma proteinlerine >%95 oranında bağlanır.

Biyotransformasyon:

Atorvastatin karaciğerde büyük oranda orto- ve parahidroksilli türevlere ve çeşitli beta-oksidasyon ürünlerine metabolize olur. HMG-KoA redüktazın orto- ve parahidroksile metabolitlerle

in vitro

inhibisyonu, atorvastatininkine eşdeğerdir. HMG-CoA redüktaz içindolaşımdaki inhibitör aktivitenin yaklaşık %70'i aktif metabolitlere bağlıdır.

Eliminasyon:

Atorvastatin ve metabolitleri, hepatik ve/veya ekstrahepatik metabolizmayı takip ederek öncelikle safra ile elimine edilir. Bununla birlikte, ilacın enterohepatik re-sirkülasyonauğramadığı görünmektedir. Atorvastatinin ortalama plazma eliminasyon yarılanma ömrüinsanlarda yaklaşık 14 saattir ancak HMG-KoA redüktaz için inhibitör aktivitenin yarılanmaömrü aktif metabolitlerin katkısı nedeniyle 20-30 saattir. Oral uygulamanın ardındanatorvastatin dozunun %2'sinden daha az kısmı idrarda saptanmıştır.

Atorvastatin, hepatik taşıyıcıların, organik anyon taşıyan polipeptit 1B1 (OATP1B1) ve 1B3 (OATP1B3) taşıyıcısının substratıdır. Atorvastatinin metabolitleri, OATPlBl'in substratlarıdır.Atorvastatin ayrıca, atorvastatinin bağırsak emilimini ve biliyer klirensini sınırlayabilen memekanseri direnç proteininin (BCRP) ve dışa atım taşıyıcı çoklu ilaç direnci protein 1'in (MDR1)substratı olarak da tanımlanır (bkz. Bölüm 5.2).

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılar:

Amlodipinin pik plazma konsantrasyonlarına ulaşma zamanı yaşlılarda ve gençlerde benzerdir. Yaşlılarda amlodipin klirensi, EAA ve eliminasyon yarılanma ömründe artmayla sonuçlanacakşekilde, azalma eğilimi gösterir. Konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda EAA ve eliminasyonyarılanma ömründeki artışlar, çalışılan hasta yaş grubu için beklenildiği gibi olmuştur.

Atorvastatinin plazma konsantrasyonları, genç yetişkinlere göre sağlıklı yaşlılarda (>65 yaş) daha yüksektir (Cmaks için yaklaşık %40 ve EAA için %30). Klinik veriler, genç yetişkinleregöre yaşlı popülasyonda atorvastatinin herhangi bir dozunun daha yüksek düzeyde LDLdüşürücü etkisi olduğunu öne sürmektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Cinsiyet:

Kadınlarda atorvastatin konsantrasyonları, erkeklere göre farklıdır (Cmaks için yaklaşık %20 daha yüksek ve EAA için yaklaşık %10 daha düşüktür). Bu farklar klinik açıdan önemli değildirve kadınlar ile erkekler arasında anti-lipid etkilerinde klinik olarak önemli farklara nedenolmaz.

Böbrek yetmezliği:

Amlodipinin farmakokinetik özellikleri, böbrek yetmezliğinden önemli oranda etkilenmez. Amlodipin diyalize edilemez. Bu nedenle, böbrek yetmezliği olan hastalar amlodipini normalbaşlangıç dozunda kullanabilir.

Atorvastatin ile yapılan çalışmalarda böbrek hastalığı, atorvastatinin plazma konsantrasyonları veya LDL-K düşürücü aktivitesi üzerinde etki göstermemiştir; bu nedenle böbrekdisfonksiyonu olan hastalarda atorvastatin dozunun ayarlanması gerekli değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda amlodipin klirensi azalmıştır ve bunun sonucunda EAA'da yaklaşık %40-60 artış olmaktadır. Atorvastatine terapötik yanıt, orta ila şiddetlikaraciğer disfonksiyonu olan hastalarda etkilenmez ancak ilaca maruz kalma düzeyi büyükoranda artar. Atorvastatinin plazma konsantrasyonları, kronik alkolik karaciğer hastalığı(Childs-Pugh B) olan hastalarda belirgin şekilde (Cmaks'ta yaklaşık 16 kat ve EAA'da 11 kat)artmıştır.

SLOC1B1 polimorfizmi:

Atorvastatin dahil olmak üzere tüm HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinin hepatik alımında OATP1B1 transporteri rol oynamaktadır. SLCO1B1 polimorfizmi olan hastalarda atorvastatineartmış maruziyet riski söz konusudur; bu da artmış rabdomiyoliz riskine yol açabilir (bkz.Bölüm 4.4). OATP1B1'i kodlayan gende (SLCO1B1 c.521CC) polimorfizm, atorvastatinemaruziyetin (EAA) bu genotip varyantının (c.521TT) bulunmadığı bireylere kıyasla 2,4 katartmasıyla ilişkilidir. Bu hastalarda atorvastatinin hepatik alımında genetik bozulma da olasıdır.Etkililik açısından olası sonuçlar bilinmemektedir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Amlodipin ile atorvastatinin sabit kombinasyonuyla klinik öncesi çalışma yapılmamıştır. Amlodipine ilişkin klinik öncesi veriler güvenlilik, farmakoloji, tekrarlı doz toksisitesi,genotoksisite veya karsinojenik potansiyel konusunda geleneksel çalışmalar temelinde, insanlariçin özel bir tehlike ortaya koymamıştır. Amlodipinle yapılan üreme toksisitesi çalışmalarında,sıçanlarda doğurma süresinde artış olduğu ve perinatal mortalitenin yüksek olduğugözlenmiştir.

Atorvastatin, sıçanlarda genotoksik

(in vitroin vivo)0-24) temelinde sistemik maruziyetin insanlardaki enyüksek dozdan 6-11 kat daha yüksek olduğu maksimum dozda artmıştır. Hayvançalışmalarında, HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinin embriyo ve fetüs gelişimini etkileyebildiğiyönünde kanıtlar elde edilmiştir. Anne hayvanlara 20 mg/kg/günden yüksek dozlarda (kliniksistemik maruziyet) atorvastatin uygulanması sırasında sıçan yavrusunun gelişimi gecikmiş vepost-natal sağkalım azalmıştır. Sıçan sütünde atorvastatinin ve aktif metabolitlerininkonsantrasyonu, anne hayvanın plazmasındakine neredeyse eşit olmuştur. Atorvastatin, 175 ve225 mg/kg/gün dozlara kadar, sırasıyla erkek veya dişi fertilitesini etkilememiştir ve teratojeniketki göstermemiştir.

Üreme toksikolojisi

Sıçanlarda ve farelerde yapılan üreme çalışmalarında, mg/kg bazında insanlar için tavsiye edilen maksimum dozun yaklaşık 50 katında doğum tarihinde gecikme, doğum süresindeuzama ve yavruların sağkalımında azalma saptanmıştır.

Fertilitede bozulma

10 mg/kg/gün'e kadar dozlarda (mg/m2 bazında insanlar için tavsiye edilen maksimum dozun 8 katı) amlodipin uygulanan sıçanlarda (erkeklerde 64 gün ve dişilerde 14 gün (çiftleşmedenönce)) fertilite üzerinde herhangi bir etki olmamıştır. Erkek sıçanlara mg/kg bazında insan dozuile karşılaştırılabilir bir dozda 30 gün boyunca amlodipin besilat uygulanan diğer bir sıçançalışmasında, plazma follikül stimülan hormon ve testosteron düzeylerinin düştüğü ve spermdansitesinde ve matür spermatid ve Sertoli hücrelerinin sayısında azalma olduğu saptanmıştır.

Karsinojenez ve mutajenez

Diyetteki amlodipin ile iki yıl boyunca 0,5, 1,25 ve 2,5 mg/kg/günlük dozaj seviyelerini sağlamak için hesaplanan konsantrasyonlarda tedavi edilen sıçanlar ve fareler karsinojenisitebulgusu göstermemiştir. En yüksek doz (farelerde benzer şekilde ve sıçanlarda mg/m2 bazındaönerilen maksimum 10 mg'lik klinik dozun iki katı*), sıçanlar için değil ancak fareler içinmaksimum tolere edilen doza yakındır.

Mutajenisite çalışmaları, gen veya kromozom seviyelerinde ilaçla ilgili herhangi bir etki göstermemiştir.

* 50 kg'lık hasta ağırlığına dayanarak

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Kalsiyum Karbonat (E170)

Kroskarmeloz Sodyum (E468)

Mikrokristal Selüloz (E460)

Prejelatinize Nişasta Polisorbat 80 (E433)

Hidroksipropil Selüloz (E463)

Silikon Dioksit, Koloidal (E551)

Magnezyum stearat (E572)

Opadry II Mavi 85F10919 (Colorcon) (kısmi olarak hidrolize edilmiş polivinil alkol (E1203) Opadry Clear YS-2-19n4-A (Colorcon) (hipromelloz (E463),

Saf Su

6.2. Geçimsizlikler

Mevcut değil.

6.3. Raf ömrü

36 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Her film kaplı tablet 10 mg amlodipine eşdeğer amlodipin besilat / 20 mg atorvastatine eşdeğer atorvastatin kalsiyum içeren, 30 tabletlik Al-folyo/ Al-folyo blisterde kutudasunulmuştur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Viatris İlaçları Ltd. Şti.

34347 Ortaköy-İSTANBUL Tel: 0 212 326 71 00Faks: 0 212 326 71 50

8. RUHSAT NUMARASI

118/51

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 30.09.2005 Ruhsat yenileme tarihi: 24.02.2016

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ