tam elektrolit çözeltisi gibiBunu takiben plazma ekspander Human Albumin, solüsyonlarla i.v. yoldan volüm substitüsyonu yapılır.Diğer tedavi yöntemleri: Suni solunum, oksijen inhalasyonu ve antihistaminikler.

İlaca bağlı karaciğer hasarı (DILI)

Metamizol ile tedavi edilen hastalarda, tedavinin başlangıcından birkaç gün ila birkaç ay sonra başlayan, ağırlıklı olarak hepatoselüler paternli akut hepatit vakaları bildirilmiştir. Belirti vesemptomlar, sıklıkla diğer ilaç aşırı duyarlılık reaksiyonları (örn. deri döküntüsü, kandiskrazileri, ateş ve eozinofili) bağlamında veya otoimmün hepatit özelliklerinin eşlik ettiğisarılık ile birlikte veya sarılık olmaksızın serum karaciğer enzimlerinde yükselmeyiiçermektedir. Çoğu hasta metamizol tedavisinin kesilmesiyle iyileşmiştir; bununla birlikte,bazı izole vakalarda, karaciğer transplantasyonu gerektiren akut karaciğer yetmezliği geliştiğibildirilmiştir.

Metamizolün neden olduğu karaciğer hasarının mekanizması net olarak açıklanamamıştır, Ancak veriler immüno-alerjik bir mekanizmaya işaret etmektedir.

Hastalar, karaciğer hasarını düşündüren semptomların ortaya çıkması durumunda doktorlarına başvurmaları konusunda bilgilendirilmelidir. Bu tür hastalarda metamizol kesilmeli vekaraciğer fonksiyonu değerlendirilmelidir.

Metamizol tedavisi sırasında karaciğer hasarının başka bir nedeninin belirlenmediği karaciğer hasarı epizodu olan hastalarda metamizol yeniden uygulanmamalıdır.

İzole hipotansif reaksiyonlar

Metamizol uygulaması izole hipotansif reaksiyonlara neden olabilir (bkz. bölüm 4.8). Bu reaksiyonlar muhtemelen doza bağımlıdır ve daha çok parenteral uygulamadan sonra ortayaçıkma eğilimindedir. Aşağıda belirtilen durumlarda da bu tür şiddetli hipotansif reaksiyonlarıngörülme riski artmaktadır:

• İntravenöz enjeksiyonun çok hızlı uygulanması (Bkz. Bölüm 4.2)

• Önceden mevcut hipotansiyonu olan; volüm kaybı veya dehidratasyonu olan hastalarla,dolaşımın stabil olmadığı ya da başlangıç halinde dolaşım yetmezliği olan hastalar (örneğinmiyokard enfarktüsü veya çoklu yaralanması olan hastalar)

• Yüksek ateşi olan hastalar

Bu tür hastalarda metamizol endikasyonu özel bir hassasiyetle belirlenmelidir (aynı zamanda Bkz. Bölüm 4.3); eğer bu koşullar altında NOVALGİN® uygulanacaksa, sıkı bir medikalgözetim gerekir. Hipotansif reaksiyon riskini azaltmak için koruyucu önlemler (örn. dolaşımstabilizasyonu) gerekli olabilir.

Metamizol, şiddetli koroner kalp hastalığı ya da beyni besleyen kan damarları stenozları olan hastalar gibi, kan basıncının düşürülmesinden muhakkak kaçınılması gereken hastalardayalnızca yakından hemodinımik4zlem& sltındankullaailmlıdtr.

Belge Do

NOVALGİN®, böbrek ya da karaciğer bozukluğu olan hastalarda, yalnızca ciddi bir fayda-risk analizi yapıldıktan sonra ve gerekli önleyici tedbirler alınarak kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

Bu tıbbi ürünün 1 ml çözelti başına 32,7 mg sodyum ihtiva eder. Bu, Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) tarafından bir yetişkin için önerilen günlük maksimum 2 g'lık sodyum alımınınyaklaşık % 1,6'sına eşdeğerdir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için gözönünde bulundurulmalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Metabolize edici enzimlerin farmakokinetik indüksiyonu

Metamizol, CYP2B6 ve CYP3A4 dahil olmak üzere metabolize edici enzimleri indükleyebilir.

Metamizolün bupropion, efavirenz, metadon, valproat, siklosporin, takrolimus veya sertralin ile birlikte uygulanması, bu ilaçların plazma konsantrasyonlarında azalmaya ve kliniketkinlikte potansiyel bir azalmaya neden olabilir. Bu nedenle, metamizol eşzamanlıuygulandığında dikkatli olunması önerilir; klinik yanıt ve/veya ilaç seviyeleri uygun şekildeizlenmelidir

NOVALGİN^® klorpromazinle birlikte kullanıldığında ağır hipotermi oluşabilir.

Pirazolonlar ile oral antikoagülanlar, kaptopril, lityum ve triamteren arasında etkileşimler olabildiği ve kombine kullanımda antihipertansiflerin ve diüretiklerin etkinliğinindeğişebildiği bilinmektedir. Metamizolün bu etkileşimlere ne düzeyde neden olduğubilinmemektedir.

Metotreksata metamizol eklenmesi, özelikle yaşlı hastalarda metotreksatın hematotoksisitesini artırabilir. Bu nedenle bu kombinasyondan kaçınılmalıdır.

Metamizol eş zamanlı alındığında asetilsalisilik asidin (aspirin) trombosit agregasyonu üzerindeki etkisini azaltabilir. Bu nedenle bu kombinasyon kardiyoproteksiyon amacıyladüşük doz aspirin kullanan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Laboratuvar testleriyle etkileşim

Metamizol kullanan hastalarda, Trinder/Trinder-benzeri reaksiyonların kullanıldığı

laboratuvar testleri (örneğin kreatinin, trigliseritler, HDL kolesterol ve ürik asit serum seviyelerini ölçmek için yapılan testler) ile etkileşim bildirilmiştir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: 1. ve 2. trimesterde C, 3. trimesterde X'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar.

Gebelik dönemi

1. ve 2. trimester:

Metamizol'ün gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

NOVALGİN® gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

3. trimester:

Metamizol gebelik döneminde uygulandığı takdirde ciddi doğum kusurlarına yol açtığından şüphelenilmektedir. Metamizol gebelik döneminde kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

İlk trimesterde (n = 568) metamizole maruz kalan gebe kadınlara dair yayınlanan verilere göre, teratojenik veya embriyotoksik etkilere ilişkin bir kanıt saptanmamıştır. Seçilivakalarda, başka tedavi seçeneği olmadığında, birinci ve ikinci trimesterde tek doz metamizolkullanımı kabul edilebilir. Ancak genel olarak, birinci ve ikinci trimesterde metamizolkullanılması önerilmez. Üçüncü trimesterde metamizol kullanımı fetotoksisite (böbrekyetmezliği ve duktus arteriozus konstriksiyonu) ile ilişkilidir ve bu nedenle metamizolkullanımı gebeliğin üçüncü trimesterinde kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Üçüncütrimesterde yanlışlıkla metamizol kullanılması durumunda amniyotik sıvı ve duktus arteriozusultrason ve ekokardiyografi ile kontrol edilmelidir. Metamizol prostaglandin sentezinin sadecezayıf bir inhibitörü olmasına rağmen, fetal ve maternal trombosit agregasyonundaki azalmayabağlı perinatal komplikasyon olasılığı göz ardı edilemez.

Metamizol, plasenta bariyerini geçer. Hayvanlarda metamizol üreme toksisitesi göstermiş ancak teratojenite göstermemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Laktasyon dönemi

Metamizolün parçalanma ürünleri kayda değer miktarda anne sütüne geçer ve emzirilen bebek için risk göz ardı edilemez. Özellikle emzirme döneminde tekrarlı şekilde metamizolkullanımından kaçınılmalıdır. Tek bir metamizol uygulaması durumunda, annelerin dozdansonra 48 saat boyunca sütlerini sağmaları ve atmaları önerilir.

Üreme yeteneği /Fertilite

Hayvanlarda metamizol üreme toksisitesine neden olmaktadır.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Önerilen dozaj sınırları içinde konsantrasyon ve reaksiyon yeteneği üzerinde bilinen herhangi bir istenmeyen etki yoktur. Ancak yine de, tedbir amaçlı olarak en azından yüksek dozlarda,konsantrasyon ve reaksiyon yeteneğinin bozulabileceği göz önünde bulundurulmalı ve araç yada makine kullanımından ve diğer riskli aktivitelerden kaçınılmalıdır (özellikle de alkolkullanımı söz konusu ise).

4.8 İstenmeyen etkiler

Advers ilaç reaksiyonları aşağıdaki sıklık derecesine göre belirtilmiştir:

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor)

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebysKan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek: Lökopeni

Çok seyrek: Ölümle sonuçlanabilen agranülositoz, trombositopeni Bilinmiyor: Aplastik anemi, ölümle sonuçlanabilen pansitopeni

Bunlar, daha önce hiçbir komplikasyon olmaksızın birçok kez NOVALGİN® kullanılmış olmasına rağmen yine de oluşabilir.

Bunlar nadir endikasyonlardır ve NOVALGİN® bir haftadan daha uzun süre kullanıldığında agranülositoz riski artabilir.

Bu reaksiyon doza bağlı değildir ve tedavi sırasında herhangi bir zamanda oluşabilir. Agranülositozun tipik belirtileri yüksek ateş, titreme, boğaz ağrısı, yutkunma güçlüğü ve ağız,burun, boğaz ve genital veya anal bölgede inflamasyondur. Ancak, antibiyotik tedavisiuygulanan hastalarda agranülositozun tipik belirtileri minimal düzeyde olabilir. Lenfnodlarında veya dalakta büyüme düşüktür ya da büyüme söz konusu değildir. Eritrositsedimentasyon hızı çok artmıştır, granülositler belirgin derecede azalmış ya da tümüyle yokolmuştur. Her zaman olmamakla beraber genel olarak, hemoglobin, kırmızı hücreler vetrombosit değerleri normaldir (Bkz. Bölüm 4.4).

İyileşme için tedavinin derhal kesilmesi elzemdir. Dolayısıyla hastanın genel durumu beklenmedik biçimde kötüleşir, ateşi düşmez ya da yeniden yükselirse veya özellikle ağız,burun ve boğazda olmak üzere mukoz membranlarda ağrılı değişiklikler gözlemlenirse,diagnostik laboratuvar araştırma sonuçlarını beklemeksizin NOVALGİN® tedavisinin,

derhal

kesilmesi kesin bir şekilde önerilmektedir.

Deri ve mukoz membranlarda kanamaya eğilim ve peteşi trompositopeninin tipik belirtilerindendir.

Pansitopeni durumunda, tedavi derhal durdurulmalı ve normal değerlere dönünceye kadar tam kan sayımı takibi yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Anafilaktik/anafilaktoid reaksiyonlar*

Çok seyrek: Analjezik kaynaklı astım sendromu. Analjezik astım sendromu olan hastalarda, bu intolerans reaksiyonları tipik olarak astım atakları şeklinde görülür.

Bilinmiyor: Anafilaktik şok*

*Bu reaksiyonlar özellikle parenteral uygulama sonrasında oluşabilir, şiddetli ve yaşamı tehdit eder bir hal alabilir ve hatta bazen ölümle sonuçlanabilir. Bu reaksiyonlar NOVALGİN^® dahaönce defalarca hiçbir şikayete yol açmadan kullanılmış olsa bile ortaya çıkabilir.

Bu tür reaksiyonlar; metamizol uygulamasından hemen sonrasında ya da saatler sonra ortaya çıkabilir. Ancak buradaki olağan durum; uygulamadan sonraki ilk bir saat içinde reaksiyonunoluşmasıdır.

Daha hafif reaksiyonlar tipik olarak kutanöz ve mukozal semptomlar (kaşınma, yanma, kızarma, ürtiker, kabartılar gibi), dispne ve daha az sıklıkla gastrointestinal şikayetler halindeortaya çıkar. Bu hafif reaksiyonlar zamanla jeneralize ürtiker, şiddetli anjiyoödem (hattalarinksi de kapsayacak şekilde), şiddetli bronkospazm, kardiyak aritmiler, kan basıncında

düşüş (bazen öncesinde kan basıncı artışıyla) ve dolaşım şoku ile şiddetli formlara ilerleyebilir.

Dolayısıyla eğer cilt reaksiyonları gelişirse, NOVALGİN® tedavisi

derhalKardiyak hastalıklar

Bilinmiyor: Kounis sendromu

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Uygulama esnasında ya da uygulama sonrası hipotansif reaksiyonlar (muhtemelen farmakolojik kaynaklı olan ve anafilaktik/anafilaktoid reaksiyonun diğerbelirtilerini içermeyen). Bu tipte bir reaksiyon kan basıncında ciddi olabilecek bir düşüşeneden olabilir. Hızlı enjeksiyon bu gibi hipotansif reaksiyon oluşma riskini arttırır.

Yüksek ateş durumunda, aşırı duyarlılık reaksiyonunun herhangi bir başka belirtisi olmaksızın, kan basıncında doza bağlı olarak kritik bir düşüş de oluşabilir.

Gastrointestinal hastalıklar

Bilinmiyor: Gastrointestinal kanama vakaları bildirilmiştir.

Hepatobiliyer hastalıklar

Bilinmiyor: Akut hepatit, sarılık, karaciğer enzimlerinde yükselme dahil ilaca bağlı karaciğer hasarı (Bkz. Bölüm 4.4).

Deri ve deri altı dokusu hastalıkları

Yaygın olmayan: Sabit ilaç erüpsiyonları Seyrek: Döküntü (örn. makülo-papüler döküntü)

Çok seyrek: Stevens-Johnson sendromu ya da Toksik Epidermal Nekroliz (tedaviyi durdurunuz, Bkz. Bölüm 4.4)

Bilinmiyor: Eozinofili ve sistemik semptomlarla ilaç etkileşimi (DRESS)

Metamizol tedavisi ile ilişkili olarak Stevens-Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve eozinofili ve sistemik semptomlarla ilaç etkileşimi (DRESS) dahil olmaküzere şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar bildirilmiştir (Bkz. bölüm 4.4).

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok seyrek: Böbrek fonksiyonunda akut kötüleşme çok nadir olarak oligüri, anüri veya proteinüri, ve/veya akut böbrek yetmezliği gelişebilir; akut interstisyel nefrit

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Enjeksiyon bölgesinde ağrı ve lokal reaksiyonlar meydana gelebilir. Tabloya çok nadir olarak flebit de eklenebilir.

Bazen idrarda kırmızı renklenme gözlenmiştir; bu, düşük konsantrasyonda bulunan zararsız bir metamizol metabolite (rubazonik asit) bağlı olabilir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirilmesi gerekmektedir

(www.titck.gov.tr[email protected];4.9 Doz aımı ve tedavisi

Belirtiler:

Akut doz aşımı sonrası bulantı, kusma, abdominal ağrı, böbrek fonksiyon bozukluğu/akut böbrek yetmezliği (örn. interstisyel nefrite bağlı olarak) ve daha nadir olarak merkezi sinirsistemi semptomları (baş dönmesi, somnolans, koma, nöbetler), kan basıncında düşüş veyabazen şok ve kardiyak aritmiler (taşikardi) bildirilmiştir. Çok yüksek dozlardan sonra,rubazonik asit atılımı sonucu idrar rengi kırmızıya dönebilir.

Tedavi:

Metamizolün bilinen spesifik bir antidotu yoktur. Eğer ilaç yeni alınmışsa, etkin maddelerin daha fazla sistemik emilimini sınırlamak amacıyla primer detoksifikasyona yönelik (örn.gastrik lavaj) ya da emilimi azaltıcı (örn. aktif kömür) önlemler alınabilir. İlacın anametaboliti (4-N-metilaminoantipirin) diyaliz, hemofiltrasyon, hemoperfüzyon ya da plazmafiltrasyonu yoluyla elimine edilebilir.

Zehirlenme tedavisi ve ciddi komplikasyonların önlenmesi, genel ve spesifik olarak yoğun medikal takip ve tedavi gerektirir.

Ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları (şok) oluşması durumda derhal alınması gereken tedbirler:

İlk belirtiler görüldüğünde (örn. ürtiker ve ciltte kızarma, huzursuzluk, baş ağrısı, terleme, bulantı gibi kutanöz reaksiyonlar), enjeksiyon durdurulmalıdır. Kanül damarda bırakılır veyadamar giriş açılır. Baş ve üst gövdeyi alçaltmak, solunum yolu sağlamak ve oksijenuygulamayı içeren genel acil durum tedbirlerine ilave olarak, sempatomimetikler, volümdeğiştirme veya glukokortikoidlerin kullanımı gerekli olabilir.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Analjezikler, Diğer Analjezikler ve Antipiretikler, Pirazolonlar ATC Kodu: N02BB02

Metamizol analjezik, antipiretik ve antispazmodik özellikleri olan bir pirazolon türevidir.

Etki mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır. Bazı araştırmaların sonuçları metamizol ve ana metabolitinin (4-N-metilaminoantipirin) kombine bir santral ve periferik etki modelinesahip olabileceğini göstermektedir.

5.2 Farmakokinetik özellikler

Metamizol ve metabolitlerinin farmakokinetiği tam olarak açık değildir. Fakat aşağıdaki bilgiler verilebilir:

Emilim:

Oral uygulamadan sonra metamizol tamamen aktif metaboliti olan 4-N-metilaminoantipirine (MAA) hidrolize olur. Metamizolün ana metaboliti MAA, karaciğerde oksidasyon, demetilasyon ve ardından asetilasyon ile daha fazla metabolize edilir. MAA'nınmutlak biyoyararlanımı yaklaşık olarak %90'dır ve oral uygulama sonrası intravenözuygulamaya oranla biraz daha yüksektir. Metamizol besinlerle birlikte alındığında MAA'nınfarmakokinetiği fark edilir bir değişikliğe uğramaz.

Dağılım:

Proteine bağlanma düzeyleri MAA için %58, AA için %48, FAA için %18 ve AAA için %14'dür. Bir intravenöz doz sonrası metamizolün plazma yarılanma ömrü yaklaşık 14dakikadır. Metamizol plasenta bariyerini geçer. Metabolitleri emziren annelerin sütüne geçer.

Biyotransformasyon:

Klinik etkiyi temel olarak MAA ve bir dereceye kadar da 4-aminoantipirin (AA) sağlar. AA'nın EAA değerleri MAA'nın EAA değerinin yaklaşık %25'ini oluşturur. 4-N-asetilaminoantipirin (AAA) ve 4-N-formilaminoantipirin (FAA) gibimetabolitlerin klinik etkileri yok gibi görünmektedir. Tüm metabolitler için lineer olmayan birfarmakokinetik gözlenir. Bu bulgunun klinik önemi hakkında bir yargıya varılabilmesi içindaha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır. Kısa dönemli tedavide metabolitlerin birikiminin fazla birklinik anlamı yoktur.

Eliminasyon:

Radyoaktif işaretli intravenöz dozun yaklaşık %96'sı idrar, yaklaşık %6'sı ise feçes yoluyla atılır. Tek bir oral dozdan sonra metabolitlerin %85'i idrarla atılmış ve bunun%3±%1'i MAA, %6±%3'ü AA, %26±%8'i AAA ve %23±%4'ü FAA'dan oluşmuştur. 1 g'lıktek bir oral metamizol dozundan sonra renal klirens MAA için 5 ml±2 ml/dak., AA için 38ml±13 ml/dak., AAA için 61 ml+8ml/dak., ve FAA için 49 ml±5 ml/dak olmuştur. Aynıdozdan sonraki plazma yarılanma ömürleri de MAA için 2.7±0.5 saat, AA için 3.7±1.3 saat,AAA için 9.5±1.5 saat ve FAA için 11.2±1.5 saat olmuştur.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Tüm metabolitler için lineer olmayan bir

farmakokinetik gözlenir. Bu bulgunun klinik önemi hakkında bir yargıya varılabilmesi için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastaların tedavisinde EAA 2-3 kat artar. Karaciğer sirozu olan hastalarda, tek doz oral uygulama sonrasında MAA ve FAA'nın yarılanma ömrü yaklaşık 3 kat artarken AA veAAA'nın yarılanma ömürleri aynı dereceye yükselmez. Bu hastalarda yüksek dozlardankaçınılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda metabolitlerin eliminasyonu yetişkinlerdekinden daha hızlıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer sirozu olan hastalarda, tek dozluk oral uygulama sonrasında, MAA ve FAA'nın yarılanma ömrü 3 kat artmıştır, ancak AA ve AAA'daki artış bu kadar belirgin olmamıştır. Buhastalarda yüksek dozlardan kaçınılmalıdır.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyonu bozulmuş olan hastalara ait mevcut veriler bazı metabolitler için (AAA ve FAA) eliminasyonun azaldığını göstermektedir. Bu hastalarda yüksek dozlardankaçınılmalıdır.

Biyoyararlanım:

1987'de 12 gönüllü ile gerçekleştirilen, film kaplı tabletlerin referans ürünle (2 dakikalık IV uygulama) karşılaştırıldığı bir biyoyararlanım araştırmasında, 4-MAA için aşağıdaki sonuçlargösterilmiştir:

	i.m. uygulama	i.v. uygulama
	(1 g)	(1 g)
Doruk plazma konsantrasyonu (Cmax) [mg/l]	11.4 + 3.12	62.1 + 15.9
Doruk plazma konsantrasyonu süresi (tmax) [s]	1.67 + 0.69	0.09 + 0.02
Konsantrasyon-zaman eğri altı alan (EAA) [mg s/l]	64.1 +14.8	67.8 + 16.1

(Değerler ortalama ve standart sapma olarak gösterilmektedir)

I.M. solüsyonunun 4-MAA plazma konsantrasyonu için EAA ile ölçülen mutlak biyoyararlanımı %87 olmuştur.

Şekil 3: Konsantrasyon-zaman grafiğinde ortalama plazma eğrilerinin referans ürünle karşılaştırılması

Bu belge Belge Do

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Kronik toksisite

Farklı hayvan türlerinde subkronik ve kronik toksisite çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Sıçanlarda 6 ay süreyle günlük 100-900 mg/kg vücut ağırlığı dozunda metamizoluygulanmıştır. En yüksek dozda (900 mg/kg), 13. haftadan sonra retikülositlerde ve Heinzcisimciklerinde artış saptanmıştır.

Köpeklerde 6 ay süreyle günlük 30-600 mg/kg vücut ağırlığı dozlarında metamizol uygulanmıştır. Günde 300 mg/kg dozlarından itibaren, doza bağlı hemolitik anemi ve böbrekve karaciğer işlevlerinde bozulma gözlenmiştir.

In vitroin vivoKarsinojenite

Sıçanlarda yapılan uzun süreli çalışmalarda karsinojenik potansiyeli gösteren bir bulguya rastlanmamıştır. Farelerde yapılan uzun süreli üç çalışmadan ikisinde, yüksek dozlardakaraciğer hücreli adenomlarda artış bildirilmiştir.

Üreme Toksisitesi

Sıçan ve tavşanlarda yapılan embriyotoksisite çalışmalarında teratojenik potansiyel gösterilmemiştir.

Tavşanlarda, maternal toksisite göstermeyen 100 mg/kg/gün dozunda letal etkiler bildirilmiştir. Sıçanlarda fatal embriyotoksik etkiler, maternal toksisite gözlenen dozaralığında ortaya çıkmıştır. Sıçanlarda 100 mg/kg/gün'ün üzerindeki dozlar, gestasyonsüresinde uzama ve doğum sürecinde bozulmayla beraber, yavrularda mortalite artışına nedenolmuştur.

Fertilite testlerinde, 250 mg/kg/gün'ün üzerindeki dozlarda döl veren jenerasyonun gebelik oranında hafif bir azalma gösterilmiştir. F1 jenerasyonun fertilitesi etkilenmemiştir.

Metamizol metabolitleri anne sütüne geçmektedir. Emzirenlerdeki etkilerine dair bir bilgi mevcut değildir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Enjeksiyonluk distile su

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 Raf ömrü

36 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler ,.,,,

^ ^

Bu Defge, güvemi elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Do

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

NOVALGİN® enjeksiyonluk çözelti 500mg/mL: 2ml x 10 ampul; 2mL x 50 ampul şeklinde ambalajlanmıştır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği” ine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Opella Healthcare Tüketici Sağlığı A.Ş.

Şişli-İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

2021/401

9. İLK RUHSAT TARİHİ /RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 28/10/2021 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ