Bavencio 200 Mg/10 Ml Iv İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Konsantre Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

^FBU ILAÇ EK IZLEMEYE TABIDIR. BU ÜÇGEN YENI GÜVENLILIK BILGISININ HıZLı OLARAK BELIRLENMESINI SAĞLAYACAKTıR. SAĞLıK MESLEĞI MENSUPLARıNıN ŞÜPHELI ADVERS REAKSIYONLARı TÜFAM'ABILDIRMELERI BEKLENMEKTEDIR. BAKıNıZ BÖLÜM 4.8 ADVERS REAKSIYONLAR NASıL RAPORLANıR?1. BEŞERI TIBBI URUNUN ADI

BAVENCIO® 200 mg/10 mL I.V. infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantre Steril

2. KALITATIF VE KANTITATIF BILEŞIM

Etkin madde:

Konsantrenin her mililitresi 20 mg avelumab içerir.

Her bir 10 mL'lik flakon 200 mg avelumab içerir.

Avelumab, Çin hamster over hücrelerinde rekombinant DNA teknolojisi ile üretilmiş olan, immün modüle edici hücre yüzeyi ligand proteini PD-L1'e yönelik bir insan monoklonal IgG1antikorudur.

Yardımcı madde(ler):

Sodyum hidroksit 3 mg

Yardımcı maddelerin tam listesi için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASOTIK FORM

İnfüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantre (steril)

Berrak, renksiz ile hafif sarı arası çözelti.

Çözelti pH'si 5,0 - 5,6 arasındadır ve ozmolalite 285 ile 350 mOsm/kg arasındadır.

4. KLINIK ÖZELLIKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

BAVENCIO, metastatik Merkel hücreli karsinomlu (MHK) erişkin hastaların tedavisinde monoterapi olarak endikedir.

BAVENCIO, rezeke edilemeyen lokal ileri veya metastatik evre 1. basamak platin bazlı kemoterapiyi takiben hastalığı progresyon göstermemiş PD-L1 pozitif ürotelyal karsinomu(ÜK) olan yetişkin hastaların idame tedavisinde monoterapi olarak endikedir.

BAVENCIO, aksitinib ile kombinasyonunda ileri evre PD-L1 pozitif berrak hücreli renal kanserli yetişkin hastaların birinci basamak tedavisinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi, kanser tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalı ve bu hekimin gözetimi altında yürütülmelidir.

Pozoloji

Önerilen BAVENCIO dozu (monoterapi olarak) her 2 haftada bir 60 dakika süresince intravenöz olarak 800 mg'dır.

Hastalar BAVENCIO ile önerilen programa uygun şekilde hastalık progresyonuna veya kabul edilemez toksisiteye kadar tedavi edilmelidir.

Hastalık progresyonuna ya da kabul edilemez toksisiteye kadar aksitinib ile kombinasyon halinde önerilen doz her 2 haftada bir 60 dakika süreyle intravenöz olarak uygulanan 800 mg BAVENCIOve yemeklerle birlikte veya yemeklerden bağımsız olarak günde iki defa (12 saat aralıklarla) oralyolla alınan 5 mg aksitinib'tir.

Aksitinib pozolojisi hakkındaki bilgiler için aksitinib ürün bilgilerine bakınız.

Premedikasyon

Hastalara BAVENCIO'nun ilk 4 infüzyonundan önce bir antihistaminik ajan ve parasetamol ile premedikasyon uygulanmalıdır. Dördüncü infüzyon, infüzyonla ilgili bir reaksiyon oluşmadantamamlanırsa, sonraki dozlar için premedikasyon, doktorun kararına göre uygulanmalıdır.

Tedavi değişiklikleri

Dozun yükseltilmesi veya azaltılması önerilmez. Bireysel güvenlilik ve tolerabiliteye bağlı olarak dozun ertelenmesi veya kesilmesi gerekebilir (bakınız Tablo 1).

İmmün sistem ile ilişkili advers reaksiyonlar için ayrıntılı kılavuzlar bölüm 4.4'te açıklanmaktadır.

Tablo 1: BAVENCIO tedavisine ara verilmesi veya tedavinin kalıcı olarak kesilmesi

Tedavi ile ilişkili advers reaksiyonlar	Şiddet*	Tedavi değişikliği
İnfüzyon ile ilişkili reaksiyonlar	Derece 1 infüzyon ile ilişkili reaksiyon	İnfüzyon hızı %50 oranında azaltılır.
	Derece 2 infüzyon ile ilişkili reaksiyon	Advers reaksiyonlar Derece 0-1'e gerileyinceyekadar tedaviye araverilir; infüzyon %50oranında daha yavaşhızda tekrar başlatılır.
	Derece 3 veya Derece 4 infüzyon ile ilişkili reaksiyon	Tedavi kalıcı olarak kesilir.
Pnömonit	Derece 2 pnömonit	Advers reaksiyonlar Derece 0-1'e gerileyinceye kadar tedaviye ara verilir.

Tedavi ile ilişkili advers reaksiyonlar	Şiddet*	Tedavi değişikliği
	Derece 3 veya Derece 4 pnömonit veya tekrarlayan Derece 2 pnömonit	Tedavi kalıcı olarak kesilir.
Hepatit BAVENCIO'nun aksitinib ile kombinasyonu içinaşağıya bakınız.	Aspartat aminotransferazın (AST) veya alanin aminotransferazın (ALT) üstnormal limitin (ULN) >3 ve <5 katınakadar veya total bilirubin değerinin üstnormal limitin (ULN) >1,5 ve <3 katınakadar yükselmesi	Advers reaksiyonlar Derece 0-1'e gerileyinceye kadar tedaviye ara verilir.
	AST veya ALT değerlerinin ULN'nin >5 katına kadar veya total bilirubindeğerinin ULN'nin >3 katına kadaryükselmesi	Tedavi kalıcı olarak kesilir.
Kolit	Derece 2 veya Derece 3 kolit veya diyare	Advers reaksiyonlar Derece 0-1'e gerileyinceye kadar tedaviye ara verilir.
	Derece 4 kolit veya diyare veya tekrarlayan Derece 3 kolit	Tedavi kalıcı olarak kesilir.
Pankreatit	Pankreatit şüphesi	Tedaviye ara verilir.
	Pankreatit tanısı	Tedavi kalıcı olarak kesilir.
Miyokardit	Miyokardit şüphesi	Tedaviye ara verilir.
	Miyokardit tanısı	Tedavi kalıcı olarak kesilir.
Endokrinopatiler (hipotiroidizm,hipertiroidizm, adrenalyetmezlik, hiperglisemi)	Derece 3 veya Derece 4 endokrinopati	Advers reaksiyonlar Derece 0-1'e gerileyinceye kadar tedaviye ara verilir.
Nefrit ve renal fonksiyon bozukluğu	Serum kreatin düzeyinin üst normal limitin (ULN) >1,5 ve <6 katına kadaryükselmesi	Advers reaksiyonlar Derece 0-1'e gerileyinceye kadar tedaviye ara verilir.
	Serum kreatinin (ULN)>6 katı yükselmesi	Tedavi kalıcı olarak kesilir.
Deri reaksiyonları	Derece 3 döküntü	Advers reaksiyonlar Derece 0-1'e gerileyinceye kadartedaviye ara verilir.
	Derece 4 veya tekrarlayan Derece 3 döküntü veya tanısı konmuş Stevens-Johnson sendromu (SJS) veya toksikepidermal nekroliz (TEN)	Tedavi kalıcı olarak kesilir.

protein bağlama özelliğine sahip 0,2 mikrometrelik hat içi veya ek filtre kullanılarak 60 dakika süresince intravenöz infüzyon olarak uygulanır.

Tıbbi ürünün hazırlanması ve uygulanması ile ilgili talimatlar için bkz. Bölüm 6.6.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Hafif veya orta şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2). Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda doz önerisinde bulunmak için yeterliveri mevcut değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2). Orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz önerisindebulunmak için yeterli veri mevcut değildir.

Pediyatrik popülasyon:

BAVENCIO'nun 18 yaş altındaki çocuklarda ve ergenlerde güvenlilik ve etkililiği gösterilmemiştir. Şu anda mevcut olan veriler Bölüm 5.1'de açıklanmaktadır ancak pozoloji ileilgili herhangi bir öneride bulunulamamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar (>65 yaş) için doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.1 ve 5.2).

4.3 Kontrendikasyonlar

Etkin madde veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar

BAVENCIO alan hastalarda infüzyon ile ilişkili şiddetli olabilen reaksiyonlar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Hastalar, ateş, üşüme, al basması, hipotansiyon, dispne, hırıltılı soluma, sırt ağrısı, karın ağrısı ve ürtiker gibi infüzyonla ilişkili reaksiyon bulguları ve belirtileri açısından izlenmelidir.

Derece 3 veya Derece 4 infüzyon ile ilişkili reaksiyonlarda, infüzyon durdurulmalı ve BAVENCIO ile tedavi kalıcı olarak kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Derece 1 infüzyon ile ilişkili reaksiyonlarda, infüzyon hızı, mevcut infüzyon için %50 oranında yavaşlatılmalıdır. Derece 2 infüzyon ile ilişkili reaksiyonlar gösteren hastalarda, infüzyon, hastaDerece 1'e gerileyinceye veya tamamen iyileşinceye kadar geçici olarak kesilmeli, ardındaninfüzyon hızı %50 daha yavaş olacak şekilde yeniden başlatılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Derece 1 veya Derece 2 infüzyon ile ilişkili reaksiyonların tekrarlaması halinde, parasetamol ve antihistaminik ile premedikasyon uygulandıktan ve infüzyon hızında uygun değişiklikyapıldıktan sonra hasta, yakından izlenmek koşuluyla BAVENCIO kullanmaya devam edebilir(bkz. Bölüm 4.2).

Klinik çalışmalarda, infüzyon ile ilişkili reaksiyonlar gösteren hastaların %98,6'sı (433/439) ilk infüzyon ile ilişkili reaksiyonlarını ilk 4 infüzyon boyunca geliştirmiş olup, gelişenreaksiyonların %2,7'si (12/439) Derece >3 idi. Geriye kalan %1,4 (6/439) hasta infüzyon ileilişkili reaksiyonlarını ilk 4 infüzyondan sonra geliştirmiş olup, bu reaksiyonların tümü Derece1 veya Derece 2 idi.

İmmün sistem ile ilişkili advers reaksiyonlar

BAVENCIO'a bağlı immün sistem ile ilişkili advers reaksiyonların çoğu geri dönüşlüdür ve BAVENCIO'nun geçici veya kalıcı olarak kesilmesi ile, kortikosteroidler uygulanarak ve/veyadestekleyici tedavi ile iyileştirilebilir.

İmmün sistem ile ilişkili advers reaksiyon şüphesinde, etiyolojinin doğrulanması veya diğer nedenlerin dışlanması için yeterli değerlendirme yapılmalıdır. Advers reaksiyonun şiddetinebağlı olarak, BAVENCIO tedavisi durdurulmalı ve kortikosteroidler uygulanmalıdır. Bir adversreaksiyonu tedavi etmek için kortikosteroidler kullanılıyorsa, iyileşme başlar başlamaz, en az 1 aysürdürmek kaydı ile, kortikosteroid azaltımına gidilmelidir.

İmmün sistem ile ilişkili advers reaksiyonların kortikosteroid kullanımıyla kontrol edilemediği hastalarda, diğer sistemik immün süpresanların uygulanması düşünülebilir.

İmmün sistem ile ilişkili pnömonit

BAVENCIO ile tedavi edilen hastalarda immün sistem ile ilişkili pnömonit meydana gelmiştir. BAVENCIO kullanan hastalarda bir ölümcül vaka bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Hastalar, pnömonit belirtileri ve bulguları yönünden takip edilmelidir. Pnömonit kuşkusu radyografik görüntülemeyle doğrulanmalı ve diğer nedenler dışlanmalıdır.

Derece >2 olaylar için kortikosteroidler uygulanmalıdır (başlangıçta günde 1-2 mg/kg prednizon veya eşdeğeri uygulanmalı ve ardından kortikosteroid dozu azaltılarak kesilmelidir).

Derece 2 immün sistem ile ilişkili pnömonit geçene kadar BAVENCIO tedavisine ara verilmeli ve Derece 3, Derece 4 veya tekrarlayan Derece 2 immün sistem ile ilişkili pnömonit durumundaise BAVENCIO tedavisi kalıcı olarak kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

İmmün sistem ile ilişkili hepatit

BAVENCIO ile tedavi edilen hastalarda immün sistem ile ilişkili hepatit meydana gelmiştir. BAVENCIO kullanan hastalarda iki ölümcül vaka bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Hastalar, karaciğer fonksiyonunda değişiklikler, immün sistem ile ilişkili hepatit belirtileri yönünden izlenmeli ve immün sistem ile ilişkili hepatitten başka nedenler dışlanmalıdır.

Derece >2 olaylar (başlangıçta günde 1-2 mg/kg prednizon veya eşdeğeri uygulanmalı ve ardından kortikosteroid dozu azaltılarak kesilmelidir) için kortikosteroidler uygulanmalıdır.

Derece 2 immün sistem ile ilişkili hepatit geçene kadar BAVENCIO tedavisine ara verilmeli ve Derece 3 veya Derece 4 immün sistem ile ilişkili hepatit durumunda ise BAVENCIO tedavisikalıcı olarak kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

İmmün sistem ile ilişkili kolit

BAVENCIO kullanan hastalarda immün sistem ile ilişkili kolit bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Hastalar, immün sistem ile ilişkili kolit bulguları ve belirtileri yönünden izlenmeli ve diğer nedenler dışlanmalıdır. Derece >2 olaylar için kortikosteroidler uygulanmalıdır (başlangıçtagünde 1-2 mg/kg prednizon veya eşdeğeri uygulanmalı, ardından kortikosteroid azaltılarakkesilmelidir).

Derece 2 veya Derece 3 immün sistem ile ilişkili kolit geçene kadar BAVENCIO tedavisine ara verilmeli ve Derece 4 veya tekrarlayan Derece 3 immün sistem ile ilişkili kolit durumunda iseBAVENCIO uygulaması kalıcı olarak kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

İmmün sistem ile ilişkili pankreatit

BAVENCIO kullanan hastalarda immün sistem ile ilişkili pankreatit bildirilmiştir. BAVENCIO'yu aksitinib ile kombinasyon halinde kullanan hastalarda iki fatal olgubildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Hastalar immün sistem ile ilişkili pankreatitin bulguları ve belirtileri açısından izlenmelidir. Semptomatik hastalarda, uygun önlemlerin erken bir evrede başlatılması için gastroenterolojikonsültasyonu ve laboratuvar incelemeleri (görüntüleme dahil) edinilmelidir. İmmün sistem ileilişkili pankreatitte kortikosteroidler uygulanmalıdır (başlangıç dozu olarak 1 ila 2 mg/kg/günprednizon veya eşdeğeri, ardından kortikosteroid dozu azaltılmalıdır).

İmmün sistem ile ilişkili pankreatitten şüphenildiği olgularda BAVENCIO kullanımına ara verilmelidir. İmmün sistem ile ilişkili pankreatit doğrulandığında BAVENCIO tedavisi kalıcıolarak kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

İmmün sistem ile ilişkili miyokardit

BAVENCIO kullanan hastalarda immün sistem ile ilişkili miyokardit bildirilmiştir. BAVENCIO'yu aksitinib ile kombinasyon halinde kullanan hastalarda iki fatal olgubildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8)

Hastalar immün sistem ile ilişkili miyokarditin bulguları ve belirtileri açısından izlenmelidir. Semptomatik hastalarda, uygun önlemlerin erken bir evrede başlatıldığından emin olabilmekiçin kardiyoloji konsültasyonu ve laboratuvar incelemeleri yapılmalıdır. İmmün sistem ileilişkili miyokarditte kortikosteroidler uygulanmalıdır (başlangıç dozu olarak 1 ila 2 mg/kg/günprednizon veya eşdeğeri ardından kortikosteroid dozu azaltılmalıdır). Kortikosteroid tedavisindeilk 24 saat içerisinde iyileşme bulunmadığında, ilave immünosüpresan (örn., mikofenolat,infliksimab, anti-timosit globülin) düşünülmelidir.

İmmün sistem ile ilişkili miyokarditten şüphelenildiği olgularda BAVENCIO kullanımına ara verilmelidir. İmmün sistem ile ilişkili miyokardit doğrulandığında BAVENCIO tedavisi kalıcıolarak kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

İmmün sistem ile ilişkili endokrinopatiler

BAVENCIO kullanan hastalarda immün sistem ile ilişkili tiroid bozuklukları, immün sistem ile ilişkili adrenal yetmezlik ve Tip 1 diabetes mellitus bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalarendokrinopatinin klinik belirtileri ve bulguları yönünden takip edilmelidir. BAVENCIOkullanımına Derece 3 veya Derece 4 endokrinopati iyileşene kadar ara verilmelidir (bkz.Bölüm 4.2).

Tiroid bozuklukları (hipotiroidizm/hipertiroidizm)

Tiroid bozuklukları, tedavi sırasında herhangi bir zamanda ortaya çıkabilir (bkz. Bölüm 4.8).

Hastalar, tiroid fonksiyonundaki değişiklikler (tedavinin başında, tedavi süresince periyodik olarak ve klinik değerlendirmeye göre endike olduğu gibi) ve tiroid bozukluklarının klinikbelirtileri ve bulguları yönünden takip edilmelidir. Hipotiroidizm replasman tedavisi ile vehipertiroidizm gerektiğinde anti-tiroid tıbbi ürün ile tedavi edilmelidir.

Derece 3 veya Derece 4 tiroid bozukluklarında BAVENCIO tedavisine ara verilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Adrenal yetmezlik

Hastalar, tedavi sırasında ve sonrasında adrenal yetmezlik belirtileri ve bulguları yönünden takip edilmelidir. Derece >3 adrenal yetmezlik için kortikosteroid uygulanmalı (günde 12 mg/kg intravenöz prednizon veya oral eşdeğeri), sonrasında ise günde 10 mg'a eşit veya dahaaz doza erişilene kadar kortikosteroid kullanımı azaltılmalıdır.

Derece 3 veya Derece 4 semptomatik adrenal yetmezlik durumunda BAVENCIO tedavisine ara verilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Tip 1 diabetes mellitus

BAVENCIO, diyabetik ketoasidoz da dahil olmak üzere Tip 1 diyabete neden olabilir (bkz. Bölüm 4.8).

Hastalar, hiperglisemi veya diyabetin diğer belirtileri ve bulguları yönünden takip edilmelidir. Tip 1 diyabet için insülin tedavisi başlanır. Derece >3 hiperglisemili hastalarda BAVENCIOkullanımına ara verilmeli ve anti-hiperglisemikler uygulanmalıdır. İnsülin replasman tedavisiile metabolik kontrol sağlandığında, BAVENCIO tedavisine devam edilmelidir.

İmmün sistem ile ilişkili nefrit ve böbrek fonksiyon bozukluğu

BAVENCIO, immün sistem ile ilişkili nefrite neden olabilir (bkz. Bölüm 4.8).

Hastalar, tedavi öncesinde ve tedavi sırasında periyodik olarak artmış serum kreatinin düzeyleri açısından takip edilmelidir. Derece >2 nefrit için kortikosteroidler (başlangıçta günde 1-2mg/kg prednizon veya eşdeğeri, takiben kortikosteroid azaltılarak kesilir) uygulanmalıdır.Derece 2 veya Derece 3 nefrit, Derece <1'e gerileyinceye kadar BAVENCIO tedavisine araverilmeli ve Derece 4 nefrit durumunda ise BAVENCIO tedavisi kalıcı olarak kesilmelidir.

İmmün sistem ile ilişkili diğer advers reaksiyonlar

İmmün sistem ile ilişkili diğer klinik olarak önemli advers reaksiyonlar hastaların %1'inden azında bildirilmiştir; miyozit, hipopitüitarizm, üveit, myastenia gravis, miyastenik sendrom,enfeksiyon ile ilişkili olmayan sistit ve Guillain-Barre sendromu (bkz. bölüm 4.8).

İmmün sistem ile ilişkili advers reaksiyon şüphesinde, etiyolojinin doğrulanması veya diğer nedenlerin dışlanması için yeterli değerlendirme yapılmalıdır. Advers reaksiyonun şiddetinebağlı olarak, BAVENCIO tedavisine ara verilmeli ve kortikosteroid uygulanmalıdır. İmmünsistem ile ilişkili advers reaksiyon, Derece 1 veya daha az olduğunda BAVENCIO ile tedaviyedevam edilmeli ve kortikosteroid azaltılarak kesilmelidir. BAVENCIO, tekrarlayan tüm Derece3 ve Derece 4 immün sistem ile ilişkili advers reaksiyon durumunda kalıcı olarak kesilmelidir(bkz. bölüm 4.2).

Hepatotoksisite (aksitinib ile kombinasyon halinde)

Derece 3 ve 4 ALT ve AST yükselmesiyle seyreden hepatotoksisite, BAVENCIO'yu aksitinib ile kombinasyon halinde kullanan hastalarda, tek başına BAVENCIO kullananlara görebeklenenden daha sık oluşmuştur (bkz. Bölüm 4.8).

Hastalar BAVENCIO'nun monoterapi şeklinde kullanımına kıyasla aksitinib ile kombinasyon halinde kullanıldığında karaciğer fonksiyonlarındaki değişiklikler ve belirtiler açısından dahasık izlenmelidir.

Derece 2 hepatoksisite geçene kadar BAVENCIO'a ara verilmeli ve Derece 3 veya Derece 4 hepatoksisitede kalıcı olarak kesilmelidir. Derece > 2 olgularda kortikosteroid tedavileridüşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Klinik çalışma dışı bırakılan hastalar

Aşağıdaki durumları olan hastalar klinik çalışmalara dahil edilmemiştir: aktif merkezi sinir sistemi (MSS) metastazı; aktif otoimmün hastalık veya otoimmün hastalık öyküsü; son 5 yıliçinde başka malignite öyküsü; organ nakli; terapötik immün süpresyonu gerektiren tıbbidurumlar veya aktif HIV enfeksiyonu veya hepatit B veya C.

Sodyum içeriği

Bu tıbbi ürün, her “doz''unda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında ''sodyum içermez''.

Biyoteknolojik tıbbi ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve parti numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

BAVENCIO ile ilaç etkileşim çalışmaları yapılmamıştır.

BAVENCIO öncelikle katabolik yollarla metabolize olduğundan, diğer tıbbi ürünlerle farmakokinetik ilaç-ilaç etkileşimine sahip olması beklenmez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir ek bilgi bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonlara ilişkin herhangi bir bilgi bulunmamaktadır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kullanım kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Doğurganlık çağındaki kadınlara BAVENCIO kullanırken hamile kalmamaları ve BAVENCIO tedavisi süresince ve BAVENCIO'nun son dozundan sonraki en az 1 ay boyunca etkinkontrasepsiyon kullanmaları önerilmelidir.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda BAVENCIO kullanımına ilişkin veri mevcut değildir veya mevcut veriler sınırlıdır. BAVENCIO gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

BAVENCIO ile hayvan üreme çalışmaları yapılmamıştır. Bununla birlikte, farelerdeki gebelik modellerinde, PD-L1 sinyalinin bloke edilmesinin, fetusa toleransı bozduğu ve fetus kaybındaartışa yol açtığı gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.3). Bu sonuçlar, etki mekanizmasına bağlı olarak,gebelik döneminde avelumab uygulamasının düşük veya ölü doğum oranlarında artış dahilolmak üzere fetal hasara yol açabileceğine ilişkin potansiyel bir riski göstermektedir.

İnsan IgG1 immünoglobülinlerinin plasenta bariyerini geçtiği bilinmektedir. Bu nedenle, avelumab gelişmekte olan fetusa geçme potansiyeline sahiptir. Klinik durum BAVENCIO iletedavi gerektirmediği sürece, BAVENCIO'nun gebelik sırasında kullanılması tavsiye edilmez.

Laktasyon dönemi

BAVENCIO'nun insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Antikorların insan sütüne geçebileceği bilindiğinden, yenidoğan/bebekler için bir risk olduğu göz ardı edilemez.

Emzirilen bebeklerde ciddi advers reaksiyona neden olabileceğinden, emziren kadınlara tedavi sırasında ve ilacın son dozundan sonra en az 1 ay süreyle emzirmemeleri önerilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

BAVENCIO'nun erkek ve kadın fertilitesi üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

BAVENCIO'nun fertilite üzerindeki etkisini değerlendiren çalışmalar bulunmasa da, 1 aylık ve 3 aylık tekrarlı doz toksisitesi çalışmalarına bakıldığında maymunlarda dişi üreme organlarındagöze çarpan bir etki bulunmamıştır (bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

BAVENCIO'nun araç veya makine kullanımı üzerinde ihmal edilebilir düzeyde bir etkisi vardır. BAVENCIO uygulanmasından sonra yorgunluk bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Hastalara BAVENCIO'nun kendilerini olumsuz etkilemediğinden emin olana kadar araç ve makine kullanırken dikkatli olmaları önerilmelidir.

4.8 İstenmeyen etkiler

BAVENCIO, immün sistem ile ilişkili advers reaksiyonlarla ilişkilidir. Bunların çoğu (şiddetli reaksiyonlar dahil) uygun tıbbi tedaviye başlandıktan sonra veya avelumabın kesilmesindensonra ortadan kalkmıştır (bkz. Aşağıda “

Seçilmiş advers reaksiyonların tarifi)

.

Güvenlilik profilinin özeti:

Avelumab ile görülen en yaygın advers reaksiyonlar yorgunluk (%30), bulantı (%23,6), diyare (%18,5), kabızlık (%18,1), iştah azalması (%17,6), infüzyonla ilişkili reaksiyonlar (%15,9),kusma (%15,6) ve kilo kaybıdır (%14,5).

En yaygın görülen Derece >3 advers reaksiyonlar anemi (%5,6), hipertansyion (%3,9), hiponatremi (%3,6), dispne (%3,5) ve karın ağrısıdır (%2,6). Ciddi advers reaksiyonlar, immünsistem ile ilişkili advers reaksiyonlar ve infüzyonla ilişkili reaksiyonlardır (bkz. Bölüm 4.4).

Advers reaksiyonların listesi

Klinik çalışmalarda avelumabı her 2 haftada bir 10 mg/kg dozunda alan metastatik MHK veya lokal ileri/metastatik ürotelyal karsinomun da dahil olduğu solid tümörleri olan 2.082 hastadamonoterapi olarak avelumabın güvenliliği değerlendirilmiştir (bkz. Monoterapi olarakBAVENCIO ile tedavi edilen hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar).

Advers reaksiyonlar MedDRA sistem organ sınıfına ve sıklığa göre aşağıda listelenmektedir. Kullanılan sıklık kategorileri:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Monoterapi olarak BAVENCIO ile tedavi edilen hastalarda bildirilen advers reaksiyonlarKan ve lenf sistemi hastalıkları:

Çok yaygın: Anemi

Yaygın: Lenfopeni, trombositopeni

Yaygın olmayan: Eozinofili§

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık, ilaç aşırı duyarlılığı

Seyrek: Anafilaktik reaksiyon, Tip I aşırı duyarlılık

Endokrin hastalıklar:

Yaygın: Hipotiroidizm*, hipertiroidizm*

Yaygın olmayan: Adrenal yetmezlik*, otoimmün tiroidit*, tiroidit*, otoimmün

hipotiroidizm*

Seyrek: Akut adrenokortikal yetmezlik*, hipopitüitarizm*.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Çok yaygın: İştah azalması

Yaygın: Hiponatremi

Yaygın olmayan: Hiperglisemi*

Seyrek: Diabetes mellitus*, Tip 1 diabetes mellitus*

Sinir sistemi hastalıkları:

Baş ağrısı, baş dönmesi, periferik nöropati Myastenia gravis**, miyastenik sendrom**Guillain-Barre Sendromu*, Miller Fisher sendromu*.

Göz hastalıkları:

Seyrek:

Kardiyak hastalıkları:

Seyrek: Miyokardit*

Vasküler hastalıklar:

Yaygın: Hipertansiyon

Yaygın olmayan: Hipotansiyon, al basması

Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıkları:

Çok yaygın: Öksürük, dispne

Yaygın: Pnömonit*

Seyrek: İnterstisyel akciğer hastalığı*

Gastrointestinal hastalıklar:

Bulantı, diyare, kabızlık, kusma, karın ağrısı Ağız kuruluğuİleus, kolit*

Pankreatit*, otoimmün kolit*, enterokolit*, otoimmün pankreatit*, enterit*, proktit*

Hepato-bilier hastalıkları:

Yaygın olmayan: Otoimmün hepatit*,

Seyrek: Akut karaciğer yetmezliği*,

hepatotoksisite*

Deri ve deri-altı doku hastalıkları:

Kaşıntı*, döküntü*, deride kuruluk, makülo-papüler döküntü*
Egzama, dermatit, kaşıntılı döküntü*, psöriyazis*, eritem*, eritematöz döküntü*, jeneralize döküntü*, maküler döküntü*, papüler döküntü*Eritema multiforme*, purpura*, vitiligo*, jeneralize kaşıntı*,

eksfolyatif dermatit*, pemfigoid*, erüpsiyonu *, liken planus*.

Kas-iskelet bozuklukları ve bağ doku ve kemik hastalıkları:

Çok yaygın: Sırt ağrısı, artralji

Yaygın: Miyalji

Yaygın olmayan: Miyozit*, romatoidartrit*

Seyrek: Artrit*, poliartrit*, oligoartrit*

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:

Yaygın olmayan: Böbrek yetmezliği*, nefrit*

Seyrek: Tübülointerstisyel nefrit*, enfeksiyon ile ilişkili olmayan sistit*

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları:

Yorgunluk, ateş, periferik ödem Asteni, üşüme, grip benzeri hastalıkSistemik inflamatuvar yanıt sendromu*

Kilo kaybı
Kan kreatinin artışı, kan alkali fosfataz artışı, lipaz artışı, gama-glutamiltransferaz artışı, amilaz artışı
Alanin aminotransferaz (ALT) artışı*, aspartat aminotransferaz (AST) artışı*, kan kreatin fosfokinaz artışı*
Transaminaz artışı*, serbest tiroksin azalması*, kan tiroid uyarıcı hormon artışı*

Yaralanma ve zehirlenme

Çok yaygın: İnfüzyon ile ilişkili reaksiyon

*Tıbbi incelemeye göre immün sistem ile ilişkili advers reaksiyon

**Havuzlanmış analizin yanı sıra avelumab monoterapisine maruz kalan tahmini 4000 hastada advers reaksiyonlar meydana gelmiştir.

§ Yalnızca birleştirilmiş analizin veri kesim tarihinden sonra çalışma EMR 100070-003'ten (bölüm B) gözlenen reaksiyon, dolayısıyla sıklık hesaplanmıştır.

Renal hücreli karsinom Güvenlilik profilinin özeti:

BAVENCIO'nun aksitinib ile kombine şekilde kullanımındaki güvenliliği her 2 haftada bir 10 mg/kg BAVENCIO ve günde iki defa oral 5 mg aksitinib kullanan ileri evre renal hücreli karsinom(RHK)'sı olan 489 hastanın yer aldığı iki klinik çalışmada değerlendirilmiştir.

Bu hasta popülasyonundaki en yaygın advers reaksiyonlar diyare (%62,8), hipertansiyon (%49,3), yorgunluk (%42,9), bulantı (%33,5), disfoni (%32,7), iştah azalması (%26,0), hipotiroidizm(%25,2), öksürük (%23,7), baş ağrısı (%21,3), dispne (%20,9) ve artraljidir (%20,9).

Advers Reaksiyonların Listesi

BAVENCIO'nun aksitinib ile kombinasyon halinde kullanıldığı iki klinik çalışmada ileri evre RHK'si olan 489 hastada bildirilen advers reaksiyonlar aşağıda sunulmuştur.

Bu reaksiyonlar sistem organ sınıfına ve sıklığına göre aşağıda listelenmektedir. Kullanılan sıklık kategorileri:

Çok yaygın (>l/10); yaygın (>l/100 ile <1/10); yaygın olmayan (>l/1000 ile <1/100); seyrek (>l/10.000 ile <1/1000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor). Advers reaksiyonlar her bir sıklık grubunda azalan şiddetine göre sunulmuştur.

Klinik çalışma B9991002 ve B9991003'de BAVENCIO'nun aksitinib ile kombinasyon halinde kullanıldığı hastalarda görülen advers reaksiyonlarEnfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

Yaygın olmayan: Püstüler döküntü

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Yaygın: Anemi, trombositopeni

Yaygın olmayan: Lenfopeni, eozinofili

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Yaygın: Aşırı duyarlılık reaksiyonları

Endokrin hastalıklar:

Çok yaygın: Hipotiroidizm

Yaygın: Hipertiroidizm, adrenal yetmezlik, tiroidit

Yaygın olmayan: Otoimmün tiroidit, hipofizit

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Çok yaygın: İştah azalması

Yaygın: Hiperglisemi

Yaygın olmayan: Diabetes mellitus, tip 1 diabetes mellitus

Kan kreatinin artışı, amilaz artışı, lipaz artışı, gama-glutamiltransferaz artışı, kan alkali fosfataz artışı, kan kreatin fosfokinaz artışı, kanda tiroidstimüle edici hormon düzeylerinde düşme, transaminaz artışıKaraciğer fonksiyonu testinde artış

Yaralanma ve zehirlenme

Çok yaygın: İnfüzyon ile ilişkili reaksiyon

Seçilmiş advers reaksiyonların tarifi

Monoterapi olarak BAVENCIO için immün sistem ile ilişkili advers reaksiyonlara ilişkin veriler; faz I çalışma EMR100070-001'de solid tümörleri olan 1.650 hasta ve çalışmaEMR100070-003'te MHK'lı 88 hasta, çalışma B9991001'te ürotelyal karsinomlu 344 hasta veçalışma B9991002 ve B9991003'te BAVENCIO'yu aksitinib ile kombinasyon halindekullanmış RHK'sı olan 489 hastadan elde edilen toplam 2.082 hastanın verilerinedayanmaktadır (bkz. Bölüm 5.1).

Bu advers reaksiyonlara yönelik tedavi kılavuzları, Bölüm 4.4'te açıklanmaktadır.

İmmün sistem ile ilişkili pnömonit

BAVENCIO ile monoterapi şeklinde tedavi edilen hastaların %1,3'ünde (28/2.082) immün sistem ile ilişkili pnömonit görülmüştür. Bu hastalardan 1'inde (%0,1'den az) ölümcül sonuçlu,1'inde (%0,1 'den az) Derece 4 ve 6 hastada (%0,3) Derece 3 immün sistem ile ilişkili pnömonitmevcuttur.

İmmün sistem ile ilişkili pnömonit başlangıcına kadar geçen medyan zaman 2,5 aydır (aralık: 3 gün-13,8 ay). Medyan süre 8,1 haftadır (aralık: 4 gün - >4,9 ay).

İmmün sistem ile ilişkili pnömonit nedeniyle %0,4 (9/2.082) hastada avelumab kullanımı kesilmiştir. İmmün sistem ile ilişkili pnömonitli 28 hastanın tümü kortikosteroidlerle tedaviedilmiş ve 28 hastanın 21'i (%75) medyan 9 gün süreyle yüksek doz kortikosteroidlerle tedaviedilmiştir (aralık: 1 gün-2,3 ay). İmmün sistem ile ilişkili pnömonit, 28 hastanın 18'inde(%64,3) veri kesim tarihinde iyileşmiştir.

Aksitinib ile kombinasyon halinde BAVENCIO ile tedavi edilen hastalarda, hastaların %0,6'sında (3/489) immün sistem ile ilişkili pnömonit gelişmiştir. Bu hastaların hiçbirindeimmün sistem ile ilişkili pnömonit Derece > 3 görülmemiştir.

İmmün sistem ile ilişkili pnömonit için medyan başlangıç zamanı 3,7 aydır (aralık: 2,7 ay ila 8,6 ay). Medyan süre 2,6 aydır (aralık: 3,3 hafta ila 7,9 aydan fazla).

İmmün sistem ile ilişkili pnömonit hiçbir hastada BAVENCIO'nun kesilmesine neden olmamıştır. İmmün sistem ile ilişkili pnömonitli 3 hastanın hepsi medyan 3,3 ay süreyleyüksek dozda kortikosteroidlerle (aralık: 3 hafta ila 22,3 ay) tedavi edilmiştir. Veri kesimtarihinde 3 hastanın 2'sinde (%66,7) immün sistem ile ilişkili pnömonit iyileşmiştir.

İmmün sistem ile ilişkili hepatit

BAVENCIO ile monoterapi şeklinde tedavi edilen hastaların %1'inde (21/2.082) immün sistem ile ilişkili hepatit görülmüştür. Bu hastalardan 2'sinde (%0,1) ölümcül sonuçlu ve 16'sında8) Derece 3 immün sistem ile ilişkili hepatit mevcuttur.

İmmün sistem ile ilişkili hepatit nedeniyle avelumab kullanımı %0,6 (13/2.082) hastada kesilmiştir. İmmün sistem ile ilişkili hepatiti olan 21 hastanın tümü kortikosteroidlerle tedaviedilmiş ve 21 hastanın 20'si (%95,2) medyan 17 gün süreyle yüksek doz kortikosteroidlerletedavi edilmiştir (aralık: 1 gün-4,1 ay). İmmün sistem ile ilişkili hepatit, 21 hastanın 12'sinde(%57,1) veri kesim tarihinde iyileşmiştir.

Aksitinib ile kombinasyon halinde BAVENCIO ile tedavi edilen hastalarda, hastaların %6,3'ünde (31/489) immün sistem ile ilişkili hepatit gelişmiştir. Bu hastaların 18'inde (%3,7)Derece 3 ve 3'ünde (%0,6) Derece 4 immün sistem ile ilişkili hepatit mevcuttur.

İmmün sistem ile ilişkili hepatit için medyan başlangıç zamanı 2,3 aydır (aralık: 2,1 hafta ila

14.5 ay). Medyan süre 2,1 haftadır (aralık: 2 gün ila 8,9 ay).

İmmün sistem ile ilişkili hepatite bağlı olarak hastaların %4,7'sinde (23/489) avelumab tedavisi kesilmiştir. İmmün sistem ile ilişkili hepatiti olan 31 hastanın hepsi hepatit tedavisi alırken, 30hasta (%96,8) kortikosteroidlerle ve 1 hasta steroid olmayan immünosüpresan ile tedaviedilmiştir. 31 hastanın 28'i (%90,3) medyan 2,4 hafta (aralık: 1 gün ila 10,2 ay) süreyle yüksekdozda kortikosteroid tedavisi almıştır. Veri kesim tarihinde 31 hastanın 27'sinde (%87,1)immün sistem ile ilişkili hepatit iyileşmiştir.

İmmün sistem ile ilişkili kolit

BAVENCIO ile monoterapi şeklinde tedavi edilen hastaların %1,5'i (31/2.082) immün sistem ile ilişkili kolit geliştirmiştir. Bu hastaların 10'unda (%0,5) Derece 3 immün sistem ile ilişkilikolit mevcuttur.

İmmün sistem ile ilişkili kolit başlangıcına kadar geçen medyan zaman 2,0 aydır (aralık: 2 gün-

11.5 ay). Medyan süre 5,9 haftadır (aralık: 1 gün - >14 ay).

İmmün sistem ile ilişkili kolit nedeniyle avelumab kullanımı %0,5 (11/2.082) hastada kesilmiştir. İmmün sistem ile ilişkili koliti olan 31 hastanın tümü kortikosteroidlerle tedaviedilmiş ve 31 hastanın 19'i (%61,3) medyan 19 gün süreyle yüksek doz kortikosteroidlerletedavi edilmiştir (aralık: 1 gün-2,3 ay). İmmün sistem ile ilişkili kolit, 31 hastanın 22'sinde(%71) veri kesim tarihinde geçmiştir.

Aksitinib ile kombinasyon halinde BAVENCIO ile tedavi edilen hastalarda, hastaların %2,7'sinde (13/489) immün sistem ile ilişkili kolit gelişmiştir. Bu hastaların 9'u (%1,8) Derece3 immün sistem ile ilişkili kolit mevcuttur.

İmmün sistem ile ilişkili kolit için medyan başlangıç zamanı 5,1 aydır (aralık: 2,3 hafta ila 14 ay). Medyan süre 1,6 haftadır (aralık: 1 gün ila 9 aydan fazla).

İmmün sistem ile ilişkili kolite bağlı olarak hastaların %0,4'ünde (2/489) avelumab tedavisi kesilmiştir. İmmün sistem ile ilişkili koliti bulunan 13 hastanın hepsi kortikosteroidlerle tedaviedilirken, 13 hastanın 12'si (%92,3) medyan 2,3 hafta (aralık: 5 gün ila 4,6 ay) yüksek dozkortikosteroidlerle tedavi edilmiştir. Veri kesim tarihinde 13 hastanın 10'unda (%76,9) immünsistem ile ilişkili kolit iyileşmiştir.

İmmün sistem ile ilişkili pankreatit

BAVENCIO monoterapisi ile tedavi edilen, multipl tümör tiplerinde yapılan klinik çalışmalarda yer alan hastaların %1'inden daha azında (1/4.000) ve BAVENCIO'nun aksitinib

ile kombine olarak kullanıldığı hastaların, 2'si (%0,4) fatal sonuç olmak üzere, %0,6'smda (3/489) immün sistem ile ilişkili pankreatit oluşmuştur.

İmmün sistem ile ilişkili miyokardit

BAVENCIO monoterapisi ile tedavi edilen, multipl tümör tiplerinde yapılan klinik çalışmalarda yer alan hastaların %1'inden daha azında (5/4.000) ve BAVENCIO'nun aksitinibile birlikte kullanıldığı hastaların, 2'si (%0,4) fatal sonuç olmak üzere, %0,6'sında (3/489)immün sistem ile ilişkili miyokardit oluşmuştur.

İmmün sistem ile ilişkili endokrinopatilerTiroid bozuklukları

BAVENCIO ile monoterapi şeklinde tedavi edilen, %6,7 (140/2.082) hastada immün sistem ile ilişkili tiroid bozukluklar gelişmiş olup, 127'sinde (%6,1) hipotiroidizm, 23'ünde (%1,1)hipertiroidizm ve 7'sinde (%0,3) tiroidit mevcuttur. Bu hastaların 4'ünde (%0,2) Derece 3immün sistem ile ilişkili tiroid bozukluklar mevcuttur.

Tiroid bozukluk başlangıcına kadar geçen medyan zaman 2,8 aydır (aralık: 2 hafta-12,8 ay). Medyan süre hesaplanabilir değildir (aralık: 3 gün - >27,6 ay).

İmmün sistem ile ilişkili tiroid bozukluklar nedeniyle avelumab tedavisi %0,2 (4/2.082) hastada kesilmiştir. İmmün sistem ile ilişkili tiroid bozukluklar, 140 hastanın 14'ünde (%10) veri kesimtarihinde iyileşmiştir.

Aksitinib ile kombinasyon halinde BAVENCIO ile tedavi edilen hastalarda, hastaların 111'inde (%22,7) hipotiroidi, 17'sinde (%3,5) hipertiroidi ve 7'sinde (%1,4) tiroidit olmak üzere%24,7'sinde (121/489) immün sistem ile ilişkili tiroid bozuklukları gelişmiştir. Bu hastaların2'sinde (%0,4) Derece 3 immün sistem ile ilişkili tiroid bozuklukları mevcuttur.

Tiroid bozuklukları için medyan başlangıç zamanı 2,8 aydır (aralık: 3,6 hafta ila 19,3 ay). Medyan süre tahmin edilebilir değildir (aralık: 8 gün ila 23,9 aydan fazla).

Hastaların %0,2'sinde (1/489) immün sistem ile ilişkili tiroid bozukluklara bağlı olarak BAVENCIO tedavisi kesilmiştir. Veri kesim tarihinde 121 hastanın 15'inde (%12,4) tiroidbozukluğu iyileşmiştir.

Adrenal yetmezlik

BAVENCIO ile monoterapi şeklinde tedavi edilen hastaların %0,5'i (11/2.082) immün sistem ile ilişkili adrenal yetmezlik geliştirmiştir. Bu hastaların 1 tanesinde (%0,1'den az) Derece 3immün sistem ile ilişkili adrenal yetmezlik görülmüştür.

İmmün sistem ile ilişkili adrenal yetmezlik başlangıcına kadar geçen medyan zaman 3,3 aydır (aralık: 1 gün-7,6 ay). Medyan süre hesaplanabilir değildir (aralık: 2 gün - >10,4 ay).

İmmün sistem ile ilişkili adrenal yetmezlik nedeniyle avelumab tedavisi %0,1 (2/2.082) hastada kesilmiştir. İmmün sistem ile ilişkili adrenal yetmezliği bulunan 11 hastanın tümükortikosteroidlerle tedavi edilmiş ve 11 hastanın 5'ine (%45,5) yüksek doz sistemikkortikosteroid (>40 mg prednizon veya eşdeğeri) uygulanmış, ardından medyan 2 gün süreylekortikosteroidler azaltılarak kesilmiştir (aralık: 1 gün-24 gün). Adrenal yetmezlik, 3 (%27,3)hastada kortikoid tedavi ile veri kesim tarihinde iyileşmiştir.

Aksitinib ile kombinasyon halinde BAVENCIO ile tedavi edilen hastalarda, hastaların %1,8'sinde (9/489) immün sistem ile ilişkili adrenal yetmezlik gelişmiştir. Bu hastaların 2'sinde(%0,4) Derece 3 immün sistem ile ilişkili adrenal yetmezlik mevcuttur.

İmmün sistem ile ilişkili adrenal yetmezlik için medyan başlangıç zamanı 5,5 aydır (aralık: 3,6 hafta ila 8,7 ay). Medyan süre 2,8 aydır (aralık: 3 gün ila 15,5 aydan daha fazla).

İmmün sistem ile ilişkili adrenal yetmezlik hiçbir hastada BAVENCIO'nun kesilmesine neden olmamıştır. İmmün sistem ile ilişkili adrenal yetmezliği olan 8 hasta (%88,9) kortikosteroidlerle,8 hastanın 2'si (%25) medyan 8 günde (aralık: 5 gün ila 11 gün) yüksek doz kortikosteroidlerle(> 40 mg prednizon veya eşdeğeri) tedavi edilmiştir. Veri kesim noktasında 9 hastanın 4'ünde(%44,4) adrenal yetmezlik iyileşmiştir.

Tip 1 diabetes mellitus

BAVENCIO ile monoterapi şeklinde tedavi edilen hastalarda, alternatif etiyolojisi olmaksızın Tip 1 diabetes mellitus, hastaların %0,2'sinde (5/2.082) gelişmiştir. 5 hastanın tümünde Derece3 tip 1 diabetes mellitus gelişmiştir.

Tip 1 diabetes mellitusjçin medyan başlangıç zamanı 3,3 aydır (aralık: 1 gün ila 18,7 ay). Medyan süre hesaplanabilir değildir (aralık: 14 gün - >4,8 ay).

Hastalarının %0,1'inde (2/2.082) Tip 1 diabetes mellitusa bağlı olarak BAVENCIO tedavisi kesilmiştir. Veri kesim tarihinde 2 hastada (%40) Tip 1 diabetes mellitus_iyileşmiştir.

Aksitinib ile kombinasyon halinde avelumab ile tedavi edilen hastalarda, hastaların % 1,0'ın da (5/489) alternatif bir etiyolojisi olmayan Tip 1 diabetes mellitus gelişmiştir. Bu hastaların 1'inde(% 0,2) Derece 3 Tip 1 diabetes mellitus mevcuttur.

Tip 1 diabetes mellitus için medyan başlangıç zamanı 1,9 aydır (aralık: 1,1 ay ila 7,3 ay).

Hastaların %0,2'sinde (1/489) Tip 1 diabetes mellitusa bağlı olarak avelumab tedavisi kesilmiştir. Tip 1 diabetes mellitusu olan 5 hastanın hepsi insülinle tedavi edilmiştir. Veri kesimnoktasında hastaların hiçbirinde Tip 1 diabetes mellitus iyileşmemiştir.

İmmün sistem ile ilişkili nefrit ve böbrek fonksiyon bozukluğu

BAVENCIO ile monoterapi şeklinde tedavi edilen hastalarda, immün sistem ile ilişkili nefrit, hastaların %0,3'ünde (7/2.082) meydana gelmiştir. 1 hastada (%0,1'den az) Derece 3 immünsistem ile ilişkili nefrit mevcuttur.

İmmün sistem ile ilişkili nefritjçin medyan başlangıç zamanı 2,4 aydır (aralık: 7,1 hafta ila 21,9 ay). Medyan süre 6,1. aydır (aralık: 9 gün ila 6,1 ay).

İmmün sistem ile ilişkili nefrit nedeniyle avelumab tedavisi %0,2 (4/2.082) hastada kesilmiştir. İmmün sistem ile ilişkili nefriti bulunan 7 hastanın tümü kortikosteroidlerle tedavi edilmiş ve 7hastanın 6'sına (%85,7) yüksek doz kortikosteroid uygulanmış, medyan 2,5 hafta (aralık: 6 gün-

2,8 ay) olmuştur. İmmün sistem ile ilişkili nefrit, 4 (%57,1) hastada veri kesim tarihindeiyileşmiştir.

Aksitinib ile kombinasyon halinde avelumab ile tedavi edilen hastalarda hastaların %0,4'ünde (2/489) immün sistem ile ilişkili nefrit oluşmuştur. Bu hastalardan 2'si (%0,4) Derece 3 immünsistem ile ilişkili nefrit mevcuttur.

İmmün sistem ile ilişkili nefrit hiçbir hastada BAVENCIO'nun kesilmesine neden olmamıştır. İmmün sistem ile ilişkili nefriti olan 2 hastanın tümü medyan 1,1 hafta süre ile (aralık: 3 günila 1,9 hafta) yüksek doz kortikosteroidlerle tedavi edilmiştir. Veri kesim noktasında 2 hastanın1'inde (%50) immün sistem ile ilişkili nefrit iyileşmiştir.

Hepatotoksisite (aksitinib ile kombinasyon halinde)

Aksitinib ile kombinasyon halinde avelumab ile tedavi edilen hastalarda hastaların %9'unda Derece 3 ve %7'sinde Derece 4 ALT düzeyinde ve AST düzeyinde yükselme bildirilmiştir.

ALT düzeyi > ULN'nin 3 katı olan hastaların (Derece 2-4, n=82), %92'sinde ALT Derece 0-1'e gerilemiştir.

Avelumab (%59) veya aksitinib_(%85) monoterapisi veya her ikisinin (%55) yeniden başlatıldığı 73 hastanın %66'sında ALT düzeyi > ULN'nin 3 katı seviyesine yeniden çıkmamıştır.

İmmünojenisite

MHK popülasyonunda yürütülen EMR107000-003 çalışması için, en az bir doğrulanmış anti ilaç antikorları (ADA) olan 204 hastadan (Bölüm A'dan 88 ve Bölüm B'den 116 kişi) herhangibir zaman noktasında 2 haftada bir intravenöz infüzyon yoluyla 10 mg/kg avelumab ile tedavisonucunda; 189 (Bölüm A'dan 79 ve Bölüm B'den 110 kişi) kişi tedaviyle ortaya çıkan ADAiçin değerlendirilebilir durumda olmuştur ve 16'sının (%8,5) (Bölüm A'dan 7 ve Bölüm B'den9 kişi) test sonucu pozitif bulunmuştur.

ÜK popülasyonunda yürütülen B9991001 çalışması için, 2 haftada bir intravenöz infüzyon olarak 10 mg/kg avelumab ve BSC ile herhangi bir zamanda tedavi edilen en az bir doğrulanmışADA sonucu olan 344 hastadan 325'i tedavi kaynaklı ADA için değerlendirilebilir durumdaolmuştur ve 62'sinin (%19,1) test sonucu pozitif bulunmuştur.

RHK popülasyonunda yürütülen B9991002 çalışması ve B9991003 çalışması için 2 haftada bir infüzyon yoluyla 10 mg/kg avelumab ile kombine olarak günde iki defa 5 mg aksitinib ile tedaviedilen ve herhangi bir zaman noktasında en az 1 doğrulanmış ADA sonucu bulunan 480 hastanın453'ünde tedavi ile ortaya çıkan ADA için değerlendirilebilir durumda olmuştur ve 66'sının(%14,6) test sonucu pozitif bulunmuştur.

Genel olarak anti-avelumab antikor gelişimi ile değiştirilmiş farmakokinetik profil, infüzyon reaksiyonları insidansında artış veya etkililik üzerinde değişim olduğuna dair bir kanıtbulunmamıştır. Nötralizan antikorların (nAb) etkisi bilinmemektedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovilijans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected] Doz aşımı ve tedavisi

Üç hastada BAVENCIO'nun önerilen dozunun %5'i ila %10'u üzerinde doz aşımı olduğu bildirilmiştir. Bu hastalarda belirti oluşmamıştır, doz aşımı için herhangi bir tedaviye gerekduyulmamıştır ve BAVENCIO tedavisine devam edilmiştir.

Doz aşımı durumunda, hastalar advers reaksiyonların belirtileri ve bulguları yönünden yakından izlenmelidir. Tedavi ile belirtilerin yönetilmesi hedeflenmektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antineoplastik ajanlar, monoklonal antikorlar ATC kodu: L01FF04.

Etki mekanizması

BAVENCIO, programlanmış ölüm ligandı 1'e (PD-L1) yönelik bir insan immünoglobülin G1 (IgGl) monoklonal antikorudur. BAVENCIO, PD-L1'e bağlanır ve PD-L1 ile programlanmışölüm 1 (PD-1) ve B7.1 reseptörleri arasındaki etkileşimi bloke eder. Böylece PD-L1'insitotoksik CD8+ T hücreleri üzerindeki süpresif etkileri ortadan kalkar ve anti-tumör T-hücreyanıtları geri kazanılır.

BAVENCIO'nun ayrıca antikor bağımlı hücre aracılı sitotoksisite (ADCC) aracılığıyla doğal katil (NK) hücre aracılı direkt tümör hücresi lizisini indüklediği gösterilmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Merkel hücreli karsinom (çalışma EMR100070-003)

BAVENCIO etkililiği ve güvenliliği, EMR100070-003 çalışmasında iki bölüm halinde araştırılmıştır. Bölüm A, histolojik olarak metastatik MHK bulunduğu doğrulanmış, uzakmetastatik hastalık için uygulanan kemoterapi sırasında veya ondan sonra hastalığı ilerlemegöstermiş olan, yaşam beklentisi 3 aydan uzun hastalarda yapılan, tek kollu, çok merkezli birçalışmadır. Bölüm B'ye daha önce metastatik hastalık için sistemik tedavi görmemiş, histolojikolarak doğrulanmış metastatik MHK'lı hastalar dahil edilmiştir.

Aktif merkezi sinir sistemi (MSS) metastazı veya merkezi sinir sistemi (MSS) metastazı öyküsü; aktif otoimmün hastalık veya otoimmün hastalık öyküsü; son 5 yıl içinde başka maligniteöyküsü; organ nakli; terapötik immün süpresyonu gerektiren tıbbi durumlar veya aktif HIVenfeksiyonu veya hepatit B veya C olan hastalar, çalışma dışı bırakılmıştır.

Hastalara hastalık progresyonuna veya kabul edilemez toksisiteye kadar 2 haftada bir 10 mg/kg dozunda BAVENCIO verilmiştir. Anlamlı klinik kötüleşme ile ilişkili olmayan ancak radyolojikolarak hastalık progresyonu görülen durumlarda hastalar tedaviye devam edebilir. Bu durumlar,yeni belirti oluşmaması veya varolan belirtilerin kötüleşmemesi, iki haftadan uzun sürenperformans statüsünde değişiklik olmaması ve ek tedaviye ihtiyaç duyulmaması olaraktanımlanmıştır.

Tümör yanıt değerlendirmeleri, Solid Tümörlerde Yanıt Değerlendirme Kriterleri (RECIST) v1.1 kullanılarak 6 haftada bir Bağımsız Sonlanım Noktası İnceleme Komitesi (IERC)tarafından değerlendirilerek gerçekleştirilmiştir.

Çalışma 003 Bölüm A- önceden tedavi edilmiş hastalar

Ana etkililik sonuç ölçüsü, doğrulanmış en iyi genel yanıt (BOR); sekonder etkililik sonuç ölçüsü ise yanıt süresi (DOR), progresyonsuz sağkalımdır (PFS) ve genel sağkalımdır (OS).

En az 36 aylık takip süresinden sonra 88 hastanın tümünde etkililik analizi yapılmıştır. Hastalar medyan 7 doz BAVENCIO (aralık: 1 doz - 95 doz) almıştır, medyan tedavi süresi 17 haftadır(aralık: 2 hafta - 208 hafta).

88 hastanın 65'i (%74) erkektir, medyan yaş 73'tür (aralık: 33-88 yaş), 81'i (%92) beyaz ırktır ve Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performans statüsü 49 (%56) hastada 0 ve39 (%44) hastada 1'dir.

Genel olarak, 52 (%59) hastanın MHK için daha önce kansere yönelik olarak 1 sıra tedavi aldığı, 26 (%30) hastanın daha önce 2 sıra tedavi aldığı ve 10 (%11) hastanın daha önce 3 veya dahafazla sıra tedavi aldığı bildirilmiştir. Olguların 47'sinde (%53) organ metastazı mevcuttur.

En az 36 aylık takip süresi ile EMR100070-003, Bölüm A çalışması için, önerilen dozda BAVENCIO uygulanan hastalarda etkililik sonlanım noktaları Tablo 2'de özet halindegösterilmektedir. Genel sağ kalım en az 44 aylık takip süresi ile bir analizde değerlendirilmiştir.Medyan OS 12,6 ay'dır (%95 GA 7,5, 17,1)

Tablo 2: Çalışma EMR100070-003'te (Bölüm A)metastatik MHK'lı hastalarda 2 haftada bir BAVENCIO 10 mg/kg uygulamasına verilen yanıt

Etkililik sonlanım noktaları Bulgular (Bölüm A) (RECIST v1.1, IERC uyarınca) (N=88) Objektif yanıt oranı (ORR) Yanıt oranı, CR+PR** n (%) 29 (%33.0) (%95 GA) (23,3, 43,8) Doğrulanan en iyi genel yanıt (BOR) Tam yanıt (CR)** n (%) 10 (%11,4) Kısmi yanıt (PR)** n (%) 19 (%21,6) Yanıt süresi (DOR)a Medyan (aylar) 40,5 (%95 GA) (18, hesaplanabilir değil) Minimum, maksimum (aylar) 2,8, 41,5+ K-M ile >6 ay, (%95 GA) %93 (75, 98) K-M ile >12 ay, (%95 GA) %71 (51, 85) K-M ile >24 ay, (%95 GA) %67 (47, 82) K-M ile >36 ay, (%95 Ga) %52 (26, 73) Progresyonsuz sağkalım (PFS) Medyan PFS (aylar) 2,7 (%95 GA) (1,4, 6,9) K-M ile 6 aylık PFS oranı, (%95 GA) %40 (29, 50) K-M ile 12 aylık PFS oranı, (%95 GA) %29 (19, 39) K-M ile 24 aylık PFS oranı, (%95 GA) %26 (17, 36) K-M ile 36 aylık PFS oranı, (%95 GA) %21 (12, 32)

GA: Güven aralığı; RECIST: Solid Tümörlerde Yanıt Değerlendirme Kriterleri; lERC: Bağımsız Sonlanım Noktası İnceleme Komitesi; K-M: Kaplan-Meier; +sensörlüdeğeri gösterir

*En az 36 aylık takip ile oluşturulmuş etkililik verisi (veri kesim tarihi 14 Eylül 2018) ** CR veya PR, müteakip tümör değerlendirmesinde doğrulandı.^a Yanıtı doğrulanmış (CR veya PR) hasta sayısına göre

BAVENCIO ilk dozundan sonra yanıt alınana kadar geçen medyan süre 6 haftadır (aralık: 6 hafta - 36 hafta). 29 hastanın 22'sinde (%76) yanıtın ilk BAVENCIO dozundan sonraki 7 haftaiçinde alınmış olduğu bildirilmiştir.

Metastatik MHK'lı 88 hastada (Bölüm A) Kaplan-Meier PFS tahminleri Şekil 1'de gösterilmektedir.

Şekil 1: RECIST v1.1, lERC uyarınca (Bölüm A, en az 36 aylık takip) progresyonsuz sağkalımın (PFS) Kaplan-Meier tahminleri

Ürün-Sınır Sağkalım Tahmini (N=88)
§ 1.Ö n.ft- aa n.7- D.6 D.5- 0.4 n.s- m 0.0
ö 2 46 e 10121416 1S 202224 26 2S 30525436404244404& lERC uyarınca Progresyonsuz Sağkalım (aylar) 43 3230272421202020201714101010652221?

# Risk altında

Tümör numuneleri, bir araştırma immünohistokimya (IHK) analizi kullanılarak, PD-L1 tümör hücresi ekspresyonu ve Merkel hücreli polyomavirüs (MHV) yönünden değerlendirilmiştir.Çalışma EMR100070-003'te (Bölüm A) metastatik MHK'lı hastaların PD-L1 ekspresyonu veMHV statüsü Tablo 3'te özet halinde gösterilmektedir.

Tablo 3: Çalışma EMR100070-003'te (Bölüm A) metastatik MHK'lı hastalarda PD-L1 ekspresyonu ve MHV statüsüne göre objektif yanıt oranları

	BAVENCIO ORR (%95 GA)*
PD-L1: > %1	N=74a
Pozitif (n=58)	%36,2 (24,0, 49,9)
Negatif (n=16)	%18,8 (4,0, 45,6)
IHK-MCV tümör statüsü	N=77b
Pozitif (n=46)	%28,3 (16,0, 43,5)
Negatif (n=31)	%35,5 (19,2, 54,6)

IHK:İmmünohistokimya; MHV Merkel hücreli polyomavirüs; ORR:Objektif yanıt oranı

*ORR (veri kesim tarihi 14 Eylül 2018)

^a PD-L1 için değerlendirilebilir statüdeki hastalardan alınan verilere dayanır ^b İmmünohistokimya (IHK) ile MHK için değerlendirilebilir statüdeki hastalardanelde edilen verilere göre

Çalışma 003 Bölüm B - metastatik ortamda sistemik tedavi almamış hastalar

Ana etkililik sonuç ölçüsü, en az 6 aylık bir süre ile objektif yanıt (tam yanıt (CR) veya kısmiyanıt (PR)) olarak tanımlanan kalıcı yanıt olmuştur. İkincil sonuç ölçütleri BOR, DOR, PFSve OS'yi içermiştir.

Bölüm B için primer analiz, veri işlemlerinin sonlandığı tarihte (2 Mayıs 2019'da) en az 15 aylık takip süresi ile en az bir doz avelumab alan 116 hastayı içermiştir.

116 hastanın 81'i (%70) erkek ve ortalama yaş 74 (aralık: 41 ila 93 yaş) idi;. 75'i (%65) beyaz ırktan idi;. 72 hastanın (%62) ve 44 hastanın (%38) ECOG performans durumu sırasıyla 0 ve 1idi.

Tablo 4'de EMR100070-003, Bölüm B çalışması için önerilen dozda BAVENCIO alan hastalarda DOR ve PFS için Kaplan-Meier ile hesaplanan 24 aylık oranları içeren etkililiksonlanım noktalarının primer analizi özetlenmiştir.

Tablo4:Çalışma EMR100070-003'te (Bölüm B)* metastatik MHK'lı hastalarda 2 haftada bir BAVENCIO 10 mg/kg uygulamasına verilen yanıtın primer analizi

Etkililik sonlanım noktaları (Bölüm B) Bulgular (RECIST v1.1, IERC uyarınca) (N=116) Kalıcı yanıt > 6 ay %30,2 (%95 GA) (22, 39,4) Objektif yanıt oranı (ORR) Yanıt oranı, CR+PR** n (%) 46 (%39,7) (%95 GA) (30,7, 49,2) Doğrulanan en iyi genel yanıt (BOR) Tam yanıt (CR)** n (%) 19 (%16,4) Kısmi yanıt (PR)** n (%) 27 (%23,3) Yanıt süresi (DOR)a Medyan (aylar) 18,2 (%95 GA) (11,3 hesaplanabilir değil) Minimum, maksimum (aylar) 1,2, 28,3 K-M ile >3 ay, (%95 GA) %89 (75, 95) K-M ile >6 ay, (%95 GA) %78 (63, 87) K-M ile >12 ay, (%95 GA) %66 (50, 78) K-M ile ^18 ay, (%95 GA) %52(34,67) K-M ile >24 ay, (%95 GA) %45(25,63) Progresyonsuz sağkalım (PFS) Medyan PFS (aylar) 4,1 (%95 GA) (1,4, 6,1) K-M ile 3 aylık PFS oranı, (%95 GA) %51 (42, 60) K-M ile 6 aylık PFS oranı, (%95 GA) %41 (32, 50) K-M ile 12 aylık PFS oranı, (%95 GA) %31 (23, 40) K-M ile 24 aylık PFS oranı, (%95 GA) %20(12,30)

GA: Güven aralığı; RECIST: Solid Tümörlerde Yanıt Değerlendirme Kriterleri; lERC: Bağımsız Sonlanım Noktası İnceleme Komitesi; K-M: Kaplan-Meier* En az 15 aylık takip süresi ile etkililik verisi (veri kesim tarihi 02 Mayıs 2019) ** CR veya PR, müteakip tümör değerlendirmesinde doğrulanmıştır. a Yanıtı doğrulanmış (CR veya PR) hasta sayısına göre

Şekil 2'de Bölüm B'ye kaydedilen, en az 15 aylık bir takip süresi olan 116 hastanın primer analizinden elde edilen PFS için Kaplan-Meier tahminleri gösterilmiştir.

Şekil 2: RECIST v1.1, lERC tarafından (Bölüm B, N=116) progresyonsuz sağkalımın (PFS) Kaplan-Meier değerlendirmesi

Ürün-Sınır Sağkalım Tahmini (N=116)

lERC tarafından Progresyonsuz Sağkalım (aylar)

# Risk altında

Tümör örnekleri, PD-L1 tümör hücresi ekspresyonu için ve araştırma amaçlı IHC tayini kullanılarak MCV için değerlendirilmiştir. Tablo 5, EMR100070-003 çalışmasında (Bölüm B)metastatik MHK'lı hastaların PD-L1 ekspresyonu ve MHV durumuna göre objektif yanıtoranlarını özetlemektedir.

Randomizasyon, birinci basamak indüksiyon kemoterapisinin başlatıldığı sırada kemoterapiye verilen en iyi yanıta (CR/PR'ye karşın stabil hastalık [SD]) ve metastaz bölgesine (viseralekarşın viseral olmayan) göre gruplandırılmıştır. Hastalar, 2 haftada bir 10 mg/kg avelumabintravenöz infüzyon ile en iyi destekleyici bakım (BSC) veya tek başına BSC alacak şekilderandomize edilmiştir (1: 1).

Avelumab ile tedavi, Körleştirilmiş Bağımsız Merkezi İnceleme (BICR) değerlendirmesine göre Solid Tümörlerde Yanıt Değerlendirme Kriterleri (RECIST) v1.1 tanımlı hastalıkprogresyonuna veya kabul edilemez toksisiteye kadar devam etmiştir. Hastanın klinik olarakstabil olması durumunda ve araştırmacı tarafından klinik fayda sağlandığı düşünüldüğütakdirde, avelumab uygulamasına RECIST tanımlı hastalık progresyonunun sonrasında da izinverilmiştir. Tümör durumunun değerlendirilmesi, başlangıçta, randomizasyondan 8 hafta sonra,ardından randomizasyondan sonra 12 aya kadar 8 haftada bir ve daha sonrasında RECIST v1.1'egöre BICR değerlendirmesine dayalı olarak doğrulanmış hastalık progresyonu belgelenenekadar 12 haftada bir gerçekleştirilmiştir.

Demografik özellikler ve başlangıç özellikleri genellikle avelumab ile BSC ve tek başına BSC kolu arasında iyi dengelenmiştir. Başlangıç özellikleri, medyan yaş 69 yıl (aralık: 32 - 90),hastaların %66'sı 65 yaş veya üzeri,%77'si erkek, %67'si beyaz ırktan ve ECOG PerformansSkoru her iki kol için 0 (%61) veya 1 (%39) olmuştur.

Birinci basamak indüksiyon kemoterapisi için, hastaların %56'sı sisplatin artı gemsitabin, hastaların %38'i karboplatin artı gemsitabin ve hastaların %6'sı sisplatin artı gemsitabin vekarboplatin artı gemsitabin (yani, bu hastalar her kombinasyondan bir veya daha fazla siklusalmıştır) almıştır. Birinci basamak indüksiyon kemoterapisine verilen en iyi yanıt, CR veya PR(%72) veya SD (%28) olmuştur. Kemoterapi öncesi metastaz bölgeleri viseral (%55) veyaviseral olmayan (%45) şeklinde olmuştur. Hastaların yüzde elli birinde PD-L1 pozitif tümörlersaptanmıştır. Avelumab artı BSC kolundaki hastaların yüzde altısı ve tek başına BSC kolundakihastaların % 44'ü, tedavinin sonlandırılmasından sonra başka bir PD-1/PD-L1 kontrol noktasıinhibitörü almıştır.

Birincil etkililik sonuç/sonlanım ölçüsü, tüm randomize hastalarda ve PD-L1-pozitif tümörleri olan hastalarda genel sağ kalım (OS) olmuştur. RECIST v1.1'e göre BICR değerlendirmesinedayalı progresyonsuz sağ kalım (PFS), ek bir etkililik sonuç ölçüsüdür. Etkililik sonuçları,randomizasyondan itibaren 4 - 6 siklusluk platin bazlı indüksiyon kemoterapisinden sonraölçülmüştür.

Tümörün PD-L1 durumu, Ventana PD-L1 (SP263) testi kullanılarak değerlendirilmiştir. PD-L1- pozitifliği, PD-L1 için boyanan tümör hücrelerinin >%25'i olarak veya tümör alanının >%1'i bağışıklık hücreleri içerirse, PD-L1 için boyanan bağışıklık hücrelerinin > % 25'i olarakveya tümör alanının %1'i bağışıklık hücreleri içerirse, PD-L1 için boyanan bağışıklıkhücrelerinin %100'ü olarak tanımlanmıştır.

Önceden belirlenmiş ara analizde (veri kesim tarihi 21 Ekim 2019), B9991001 çalışması, her iki eş-primer popülasyonda OS için primer sonlanım noktasını karşılamıştır: medyan OS 21,4ay olan (%95 GA: 18,9, 26,1; HR 0,69, %95 GA: 0,556, 0,863) avelumab artı BSC kolunda vemedyan OS 14,3 ay olan (%95 GA: 12,9, 17,8) tek başına BSC kolunda olacak şekilde tümrandomize hastalarda. PD-L1 pozitif tümörü olan hastalar için, avelumab artı BSC kolundamedyan OS'ye ulaşılmamıştır (%95 GA: 20,3, ulaşılmamıştır; HR 0,56, %95 GA: 0,404, 0,787)ve tek başına BSC kolunda medyan OS 17,1 ay (%95 GA: 13,5, 23,7) olmuştur. Veriişlemlerinin sonlandığı 19 Ocak 2020 tarihi itibarıyla güncellenmiş OS sonuçları ve veri

işlemlerinin sonlandığı 21 Ekim 2019 tarihi itibarıyla PFS verileri, aşağıda yer alan Tablo 6 ile Şekil 3'te ve Şekil 4'te sunulmaktadır.

Tablo 6: B9991001 çalışmasında PD-L1 ekspresyonuna göre etkililik sonuçları

Etkililik sonlanım noktaları Avelumab artı BSC (N=350) BSC (N=350) Avelumab artı BSC (N=189) BSC (N=169) Avelumab artı BSC (N=139) BSC (N=131) Tüm randomize hastalar PD-Ll-pozitif tümörler PD-Ll-negatif tümörlerc Genel sağ kalım (OS Olaylar (%) Medyan, ay (%95 GA) Tehlike oranı (%95 GA) 2-taraflı p-değerid )a 156 (44,6) 22,1 (19,0, 26,1 (0,56 0, 190 (54,3) 14,6 ) (12,8,17,8) 170 4, 0,862) 0008 68 (36,0) NE (20,6, NE) (0,43 0, 85 (50,3) 17.5 (13,5, 31,6) ,60 9, 0,833) 0019 80 (57,6) 18,9 (13,3, 22,1 (0,60 80 (61,1) 13,4 ) (10,4,17,3) 1,83 3,1,131) Progresyonsuz sağ Olaylar (%) Medyan, ay (%95 GA) Tehlike oranı (%95 GA) 2-taraflı p-değerid kalım (PFS) 225 (64,3) 3,7 (3,5, 5,5) (0,51 < 0 b, e, f 260 (74,3) 2,0 (1,9, 2,7) 1,62 9, 0,751) ,0001 109 (57,7) 5,7 (3,7, 7,4) (0,43 < 0 130 (76,9) 2,1 (1,9, 3,5) ,56 1, 0,728) ,0001 103 (74,1) 3,0 (2,0, 3,7) (0,47 99 (75,6) 1,9 (1,9, 2,1) 1,63 4, 0,847)

GA: Güven aralığı; K-M: Kaplan-Meier, NE: Tahmin edilebilir değildir.

Not: 72 hastada (avelumab artı BSC kolunda 22 hasta ve tek başına BSC kolunda 50 hasta) bilinmeyen PD-L1 durumu olan tümör saptanmıştır.a OS için veri kesim tarihi 19 Ocak 2020'dir.^b PFS için veri kesim tarihi 21 Ekim 2019'dur.

^c PD-L l-negatif popülasyon analizleri keşifsel nitelikte olmuştur ve resmi test yapılmamıştır. ^d Gruplandırılmış log-sırasına dayalı p-değeri.^e RECIST v1.1'e göre BICR değerlendirmesine dayalı

f PFS sansürleme nedenleri sıralı şekilde hiyerarşiyi takip eder: Yeterli başlangıç değerlendirmesinin olmaması, yeni anti-kanser tedavisinin başlaması, 2 veya dahafazla eksik değerlendirmeden sonraki olay, olurun geri çekilmesi, takip dışıkalınması, yeterli başlangıç sonrası tümör değerlendirmesinin olmaması, olaysızdevam etmesi

Tablo 5: EMR100070-003 çalışmasında (Bölüm B) metastatik MHK'li hastalarda PD-L1 ekspresyonu ve MHV tümör durumuna göre objektif yanıt oranları

Avelumab ORR (95% GA)1 PD-L1: > %1 N=108a Pozitif (n=21) %61,9 (38,4, 81,9) Negatif (n=87) %33,3 (23,6, 44,3) IHC-MCV tümör durumu N=107b Pozitif (n=70) %34,3 (23,3, 46,6) Negatif (n=37) %48,6 (31,9, 65,6) IHK:İmmünohistokimya; MHV Merkel hücreli po yomavirüs; ORR:Objektif yanıt oranı

Şekil 3: PD-L1 ekspresyonu ile Genel sağ kalım (OS) için Kaplan-Meier tahminleri (veri kesim tarihi 19 Ocak 2020) - Tam analiz seti

(A): Tüm Randomize hastalar

(B): PD-LI ekspresyonu ile hastalar

Şekil 4: PD-L1 ekspresyonu ile BICR değerlendirmesine (RECIST v1.1) dayalı progresyonsuz sağ kalım (PFS) için Kaplan-Meier tahminleri (veri kesim tarihi 21 Ekim2019)- Tam analiz seti

(B): PD-LI ekspresyonu ile hastalar

Renal hücreli karsinom (çalışma B9991003)

Avelumabın aksitinib ile kombinasyon halinde kullanımındaki etkililiği ve güvenliliği, tedavi edilmemiş ileri veya metastatik evre, berrak hücre içeren RHK' si bulunan 886 hastada avelumabınaksitinib ile kombine kullanıldığı randomize, çok merkezli, açık etiketli Çalışma B9991003'degösterilmiştir.

Hastalar Solid Tümörlerde Yanıt Değerlendirme Kriteri (RECIST) versiyon 1.1'da tanımlı ve öncesinde ışın tedavisi almamış en az bir ölçülebilir lezyona sahip olmak zorundadır veprognostik risk gruplarına veya tümör PD-L1 ekspresyonuna bakılmaksızın çalışmaya dahiledilmişlerdir. .Önceden ileri veya metastatik evre RHK'ya yönelik sistemik tedavi almış IL-2,IFN-a, anti-PD-1, anti-PD-L1 veya anti-CTLA-4 antikorları ile önceden sistemik immünoterapitedavisi almış veya aktif beyin metastazı bulunan; immünostimülatör ajanlarla tedavidekötüleşebilecek aktif otoimmün hastalığı bulunan; son 5 yıl içerisinde diğer malignite öyküsübulunan; organ transplantasyonu geçirmiş hastalar çalışma için uygun değildir.

Randomizasyon Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu (ECOG) Performans Durumu (PS) (0'a kıyasla 1) ve bölgeye göre (ABD'ye kıyasla Kanada/Batı Avrupa'ya kıyasla dünyanın gerikalanı ile karşılaştırılarak) sınıflandırılmıştır. Hastalar aşağıdaki tedavi kollarından birinerandomize edilmiştir (1: 1):

• 2 haftada bir intravenöz infüzyon yoluyla 10 mg/kg avelumab ile kombinasyon halindegünde iki defa oral 5 mg aksitinib (N=442).

Aksitinib ile ilişkili Derece 2 veya daha yüksek advers olay olmadan ardışık iki hafta boyunca günde iki defa 5 mg aksitinibi tolere eden hastalarda doz günde iki defa 7 mg'ave daha sonra 10 mg'a çıkartılabilir. Toksisite yönetimi için aksitinibe ara verilebilir yada günde iki defa 3 mg'a ve daha sonra günde iki defa 2 mg'a düşürülebilir.

• Radyografik veya klinik progresyon veya kabul edilemez toksisiteye kadar, 4 haftasüreyle günde bir defa 50 mg sunitinib ve ardından 2 haftalık ara (N=444)

Avelumab ve aksitinib ile tedavi Kör Bağımsız Merkez İncelemesi (BICR) değerlendirmesi ile RECIST v1.1'de tanımlanan hastalık progresyonuna veya kabul edilemez toksisiteye kadar devametti. Avelumab ve aksitinib uygulamasına, araştırmacı tarafından hastanın yarar risk veperformans durumu, klinik belirtiler, advers olaylar ve laboratuvar verileri dahil olmak üzereklinik durumu değerlendirmesine dayanarak RECIST tanımlı hastalık progresyonundan sonra dauygulanmasına izin verilmiştir. Progresif hastalığı olan hastaların çoğunluğu (n = 160, %71,4),progresyondan sonra her iki tıbbi ürün ile tedaviye devam etmiştir.

Tümör statüsü; başlangıçta, randomizasyondan sonraki 6. haftada, randomizasyondan sonraki 18. aya kadar her 6 haftada bir ve bunun sonrasında ise BICR ile dokümante edilerek doğrulanmışhastalık progresyonuna kadar her 12 haftada bir değerlendirilmiştir.

Primer etkililik sonlanım noktası, PD-L1 pozitif tümörü olan (PD-L1 ekspresyon düzeyi >%1) ileri evre RHK'li hastaların birinci basamak tedavisinde RECIST v1.1 kullanılarak BICR iledeğerlendirilen progresyonsuz sağkalım (PFS) ve genel sağkalımdır (OS).

Kilit sekonder sonlanım noktaları PD-L1 ekspresyonundan bağımsız olarak RECIST v1.1'e göre BICR değerlendirmesine dayanarak PFS ve OS idi. PD-L1 statüsü immünohistokimya ilebelirlenmiştir. İlave sekonder sonlanım noktaları, objektif yanıt (OR), tümör yanıtı için geçensüre (TTR) ve yanıt sürekliliğini (DOR) içermiştir.

Çalışma popülasyonu karakteristikleri: medyan yaş 61 (aralık: 27,0 ila 88,0), hastaların %38'i 65 yaş ve üstü, %75'i erkek, %75'i beyaz ırktan ve eCOG performans skoru 0 (% 63) veya 1 (%37)olan hastalardır.

Uluslararası Metastatik Renal Hücreli Karsinom Veri tabanı Konsorsiyumu (IMDC) risk gruplarına göre hasta dağılımı %21'i iyi, % 62'si orta ve %16'sı kötüdür. Memorial Sloan-Kettering Kanser Merkezi (MSKCC) risk gruplarına göre hasta dağılımı %22'si iyi, %65'i ortave % 11'i kötüdür.

Etkililik sonuçları 28 Ocak 2019 tarihli veri kesim tarihine göre Tablo 7 ve Şekil 5'da sunulmuştur. Medyan OS takip süresi 19 ay olan OS verileri %27 ölümü içeren olgunlaşmamış verilerdir.Sunitinibe kıyasla avelumabın aksitinib ile birlikte kullanımında OS için gözlemlenen risk oranı(HR) 0,80 (%95 GA: 0,616, 1,027) idi.

Tablo 7: Çalışma B9991003'daki hastalarda PD-L1 ekspresyonundan bağımsız etkililik sonuçları

Etkililik sonlanım noktaları (BICR değerlendirmesine göre) Avelumab artı aksitinib (N=442) Sunitinib (N=444) Progresyonsuz sağkalım(PFS) Olay (%) Ay cinsinden medyan (%95 GA) Risk oranı (%95 GA)p-değeri* K-M ile 12-aylık PFS oranı (%95 GA)** K-M ile 18-aylık PFS oranı (%95 GA)** 229 (52) 13,3 (11,1, 15,3) 0,69 (0,57 < 0,0 %52,4 (47,4, 57,2) %43,9 (38,8, 49,0) 258 (58) 8,0 (6,7, 9,8) 4, 0,825) 001 %39,2 (34,1, 44,2) %29,3 (24,2, 34,6) Doğrulanmış objektif yanıt oranı (ORR) Objektif yanıt oranı (ORR) n (%) (%95 GA) Tam yanıt (CR) n (%) Kısmi yanıt (PR) n (%) 232 (52,5) 47,7, 57,217 (3,8)215 (48,6) 121 (27,3) 23,2, 31,69 (2,0)112 (25,2) Yanıt için geçen süre (TTR) Medyan, ay (aralık) 2,7 (1,2, 20,7) 4,0 (1,2, 18,0) Yanıtın sürekliliği(DOR) Medyan, ay (%95 GA) 18,5 (17,8, NE) NE (16,4, NE)

BICR: Kör Bağımsız Merkez incelemesi ; GA: Güven aralığı; K-M: Kaplan-Meier NE: Tahmin edilemez. * tabakalandırılmış log-rant testine göre tek taraflı p değeri ** GA'lar log-log dönüşümü ile dönüştürülmemiş ölçeğe geri dönüşüm kullanarak türetilir.

PFS

Olasılığı

10

0.9

08

0,7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2-

o.ı-
0.0-

—1—

14

—I—18

—I—20

Risk altındaki gönüllü aavıaı

10 121416182022

Progresyonsuz sağ kalım süresi (ay)

24 262830

32

Aveluınab + Asitinib: 4423623l726123320919414611179563518103

Sunidmb: 4413282692071761451208661102715S60

Avelunab +Axiaitib: [N=442, Obylar=229, Medyar=13.3 a/. %95CI(11.1, 15.3)) Snaitinib:(N=444.01aylar=258,Medyan=6.0ay, 1^95 Cl[S-T,9.6))

Önceden belirlenmiş alt gruplar arasında PFS iyileşmesi gözlemlendi.

Pediyatrik popülasyon

Çalışma MS100070-306, merkezi sinir sistemi (CNS) tümörleri ve lenfoma dahil olmak üzere standart tedavinin mevcut olmadığı veya hastanın mevcut tedavi için uygun olmadığı refrakterveya relaps solid tümörleri olan ve doğumdan 18 yaşa kadar pediyatrik hastalarda avelumabındozunu, güvenliliğini ve tolere edilebilirliğini, anti-tümör aktivitesini, farmakokinetiğini vefarmakodinamiğini değerlendiren çok merkezli, açık etiketli bir Faz I/II çalışmadır.

Çalışmaya, yaşları 3 - 17 arasında değişen (11 hasta < 12 yaş ve 10 hasta > 12 yaş), doğrulanan progresyon, ölüm veya kabul edilemez toksisiteye kadar 2 haftada bir intravenöz olarak 10mg/kg (N=6) veya 20 mg/kg (N=15) avelumab alan 21 pediyatrik hasta dahil edilmiştir.

Birincil tümör kategorileri, yumuşak doku/kemik sarkomu (N=12), CNS maligniteleri (N=8) ve mide-bağırsak (GI) karsinomu (N=1) olmuştur.

RECIST 1.1'e göre değerlendirildiği üzere bu çalışmada tam yanıt (CR) veya kısmi yanıt (PR) saptanmamıştır.

5.2 Farmakokinetik özellikler

BAVENCIO monoterapisi ve BAVENCIO'nun aksitinible kombinasyonu için avelumab farmakokinetikleri bir popülasyon PK yaklaşımı kullanılarak değerlendirildi.

Monoterapi olarak avelumab ve aksitinible kombinasyonundaki popülasyon PK analizine göre avelumab maruziyetinde her 2 haftada bir 800 mg veya 10 mg/kg'lık uygulamalar arasındaklinik olarak beklenen anlamlı bir fark oluşmamıştır.

Emilim

Avelumab intravenöz infüzyon yoluyla uygulanır ve bu nedenle anında ve tamamen biyolojik olarak kullanılabilir.

Dağılım

BAVENCIO'nun sistemik dolaşımda ve daha az oranda hücre dışı boşlukta dağılım göstermesi beklenmektedir. Kararlı durum dağılım hacmi 4,72 L'dir.

Sınırlı bir ekstravasküler dağılımla uyumlu olarak, BAVENCIO'nun kararlı durumdaki dağılım hacmi küçüktür. Bir antikordan beklendiği gibi BAVENCIO, plazma proteinlerine spesifikbağlanmaz.

Biyotransformasyon

Avelumabın birincil eliminasyon mekanizması proteolitik bozunmadır.

Eliminasyon

1,629 hastadan elde edilen bir popülasyon farmakokinetiği analizine göre, total sistemik klirens değeri 0,59 L/gün'dür. Ek analizde, BAVENCIO klirensi'nin zamanla azaldığı tespit edilmiştir;farklı tümör tipleri ile başlangıç değerine kıyasla en büyük ortalama maksimal azalma(varyasyon katsayısı [CV%]) yaklaşık %32,1'dir (CV %36,2).

BAVENCIO'nun kararlı durum konsantrasyonlarına yaklaşık 4-6 hafta boyunca (2-3 döngü) 2 haftada bir 10 mg/kg'lık tekrarlı dozlama yapıldıktan sonra ulaşılmıştır ve sistemik birikimyaklaşık 1 ,25 kat olmuştur.

Önerilen dozda eliminasyon yarı ömrü (t^), popülasyon PK analizine göre 6,1 gündür.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum

BAVENCIO maruziyeti, 2 haftada bir 10 mg/kg ila 20 mg/kg doz aralığında doz orantılı olarak artmıştır.

10 mg/kg avelumabın 5 mg aksitinible kombinasyon halinde kullanımında, avelumab ve aksitinib maruziyetlerinin tek ajanlara kıyasla değişmediği görülmüştür. İleri evre RHK'si olanhastalarda zamanla klinik olarak anlamlı avelumab klirensi değişikliğinin görülebileceğine dairbir kanıt yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Popülasyon farmakokinetik analizi, BAVENCIO'nun total sistemik klirensinde yaş, cinsiyet, ırk, PD-L1 statüsü, tümör yükü, böbrek fonksiyon bozukluğu ve hafif veya orta şiddetlikaraciğer fonksiyon bozukluğu zemininde fark olmadığını göstermiştir.

Total sistemik klirens, vücut ağırlığı ile birlikte artmaktadır. Kararlı durum maruziyeti, vücut ağırlığına göre normalize edilmiş dozlama için geniş bir vücut ağırlığı (30-204 kg) aralığındahemen hemen benzer olarak izlenmiştir.

Böbrek yetmezliği

Hafif şiddetli (glomerüler filtrasyon hızı (GFR) 60-89 mL/dak, Cockcroft-Gault Kreatinin Klirensi (KrKL); n=623), orta şiddetli (GFR 30-59 mL/dak, n=320) böbrek fonksiyonbozukluğu olan hastalar ile normal (GFR >90 mL/dak, n=671) böbrek fonksiyonlu hastalararasında BAVENCIO klirensi açısından klinik olarak önemli farklılıklara rastlanmamıştır.

BAVENCIO'nun şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalardaki etkileri (GFR 15-29 mL/dak) incelenmemiştir.

Karaciğer yetmezliği

Popülasyon PK analizinde, hafif karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar (bilirubin <ULN ve AST>ULN veya ULN'nin 1-1,5 katı bilirubin, n=217) ile normal karaciğer fonksiyonlu(bilirubin ve AST<ULN, n=1,388) hastalar arasında BAVENCIO klirensi açısından klinikolarak önemli farklılıklara rastlanmamıştır. Karaciğer fonksiyon bozukluğu, Ulusal KanserEnstitüsü (NCI) karaciğer fonksiyon bozukluğu kriterlerine göre tanımlanmıştır.

BAVENCIO, orta şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu (bilirubin, ULN'nin 1,5-3 katı) veya şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu (bilirubin, ULN'nin >3 katı) olan hastalardaincelenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon

Avelumabın farmakokinetik özellikleri, doğrulanan progresyon, ölüm veya kabul edilemez toksisiteye kadar 2 haftada bir intravenöz olarak 10 mg/kg (N=6) veya 20 mg/kg (N=15)avelumab alan, yaşları 3 - 17 arasında değişen 21 çocukta ve ergende değerlendirilmiştir.

Pediyatrik PK parametreleri ve tüm hastalar için karşılık gelen PK profilleri, doz alımına göre değerlendirilmiştir ve vücut ağırlığına göre sınıflandırılmıştır.

20 mg/kg avelumab alan pediyatrik hastalarda maruziyet, 10 mg/kg veya 800 mg avelumab alan yetişkinlerdekine benzer veya daha yüksek olmuştur. 10 mg/kg avelumab alan pediyatrikhastalarda maruziyet yetişkinlere kıyasla daha düşük olmuştur.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

1 ay ve 3 ay boyunca haftada bir kez 20, 60 veya 140 mg/kg intravenöz doz uygulanan, 3 aylık dozlama periyodundan sonra 2 aylık iyileşme periyodu bırakılan Cynomolgus maymunlarındayapılan konvansiyonel tekrarlı doz toksisitesi çalışmalarından elde edinilen klinik dışı verileregöre insanlar için özel bir tehlike olmadığını ortaya koymuştur. BAVENCIO'nun >20 mg/kgdozunda 3 ay süresince uygulandığı maymunların beyninde ve omuriliğinde perivasküler alanınmononükleer hücrelerce sarıldığı gözlenmiştir. Açık bir doz-yanıt ilişkisi olmasa da, bubulgunun BAVENCIO uygulamasıyla ilişkili olması dışlanamaz.

BAVENCIO ile hayvan üreme çalışmaları yapılmamıştır. PD-1/PD-L1 yolağının gebelik boyunca fetüse toleransın korunmasında rol oynadığı düşünülmektedir. Fare gebelikmodellerinde, PD-L1 sinyali bloke edildiğinde, fetusa toleransın bozulduğu ve fetus kaybınınarttığı gösterilmiştir. Bu bulgular, gebelik sırasında BAVENCIO uygulamasının düşük veya ölüdoğum oranlarında artış da dahil olmak üzere fetusa zarar verebileceğine dair potansiyel bir riskgöstermektedir.

BAVENCIO'nın karsinojenisite veya genotoksisite potansiyelinin değerlendirilmesi için herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

BAVENCIO ile fertilite çalışmaları yapılmamıştır. Maymunlarda yapılan 1 ve 3 aylık tekrarlı doz toksikoloji çalışmalarında dişi üreme organlarında göze çarpan bir etki görülmemiştir. Buçalışmalarda kullanılan erkek maymunların çoğu cinsel olarak olgunlaşmamıştır ve bu nedenleerkek üreme organları üzerindeki etkilere ilişkin net yorumlar yapılamamaktadır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol

Glasiyal Asetik Asit Polisorbat 20Sodyum hidroksitEnjeksiyonluk su

6.2 Geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün, bölüm 6.6'da belirtilenler dışındaki diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3 Raf ömrü

Açılmamış flakon

36 ay

Açıldıktan sonra

Mikrobiyolojik açıdan, tıbbi ürün, açılır açılmaz derhal seyreltilmeli ve infüze edilmelidir.

İnfüzyon hazırlandıktan sonra

Seyreltilmiş çözeltinin kimyasal ve fiziksel kullanım sırasındaki stabilitesi, aşağıda gösterilmiştir.

İnfüzyon çözeltisi	2°C ila 8°C'de ışıktan korunarak saklandığında	20°C ila 25°C'de ve oda ışığında saklandığında
9 mg/mL (%0.9) Sodyum klorür enjeksiyonluk çözelti	96 saat	72 saat
4.5 mg/mL (0.45%) Sodyum klorür enjeksiyonluk çözelti	24 saat	24 saat

Mikrobiyolojik açıdan, seyreltme yöntemi, mikrobiyal kontaminasyon riskini ortadan kaldırmazsa, seyreltilmiş çözelti hemen infüze edilmelidir. Hemen kullanılmaması halinde,kullanımdan önceki kullanım sırası saklama süresi ve koşulları kullanıcının sorumluluğundadır.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

Buzdolabında 2°C-8°C'de saklayınız.

Dondurmayınız.

Işıktan korumak için orijinal karton ambalajında saklayınız.

Seyreltilen tıbbi ürünün saklama koşulları için, bkz. bölüm 6.3.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Bir halobutil kauçuk tıpa ve çıkarılabilir plastik başlıklı alüminyum kapak ile kapatılmış bir adet renksiz şeffaf flakon (Tip I cam) içinde 10 mL konsantre çözelti.

Her karton kutuda 1 adet infüzyonluk çözelti içeren flakon bulunur.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

BAVENCIO, polietilen, polipropilen ve etilen vinil asetat infüzyon torbaları, cam şişeler, polivinil klorür infüzyon setleri ve gözenekleri 0,2 mikrometre olan polietersülfon membranlıhat içi filtreler ile uyumludur.

Kullanma talimatları

İnfüzyon çözeltisi hazırlamak için aseptik teknik kullanılmalıdır.

• Flakon, partikül madde ve renk değişikliği yönünden görsel olarak incelenmelidir.BAVENCIO, berrak, renksiz ile hafif sarı arası bir çözeltidir. Çözelti bulanıksa, rengideğişmişse veya partikül maddeler içeriyorsa, flakon atılmalıdır.

• 9 mg/mL (%0,9) sodyum klorür enjeksiyonluk çözelti veya 4,5 mg/mL (%0,45) sodyumklorür enjeksiyonluk çözelti içeren uygun boyutta (tercihen 250 mL) bir infüzyon torbasıkullanılmalıdır. BAVENCIO, gereken hacimde flakon(lar)dan çekilmeli ve infüzyontorbasına aktarılmalıdır. Kısmi kullanılmış veya boş flakonlar atılmalıdır.

• Seyreltik çözelti, çözeltinin köpürmemesi veya yapısının fiziksel olarak bozulmaması içintorba nazikçe ters çevirerek karıştırılmalıdır.

• Çözelti incelenmeli ve berrak, renksiz ve görünür partiküllerden arındırılmış olduğundanemin olunmalıdır. Seyreltik çözelti, açılır açılmaz derhal kullanılmalıdır.

• Aynı intravenöz hattından başka tıbbi ürünlerle birlikte uygulama yapılmaz. İnfüzyonçözeltisi, Bölüm 4.2'de açıklandığı şekilde, steril, pirojenik olmayan, düşük proteinbağlayıcı özelliğe sahip bir 0,2 mikrometrelik hat içi veya ek filtre kullanılarak uygulanır.

BAVENCIO uygulandıktan sonra, hat, 9 mg/mL (%0,9) sodyum klorür enjeksiyonluk çözelti veya 4,5 mg/mL (%0,45) sodyum klorür enjeksiyonluk çözelti ile yıkanmalıdır.

Seyreltik çözeltiyi dondurmayınız veya çalkalamayınız. Buzdolabında saklanan intravenöz torbalar içerisindeki seyreltik çözeltinin kullanılmadan hemen önce oda sıcaklığınagetirilmesini sağlayınız.

İmha

Kullanılmamış olan ürünler ya da artık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Merck İlaç Ecza ve Kimya Tic. A.Ş.

Atatürk Mh. Ertuğrul Gazi Sk.

Metropol İstanbul Sit. C2 Apt. No: 2A/20

Ataşehir/İstanbul

Tel: 0 216 578 66 00

Fax: 0 216 469 09 22

8. RUHSAT NUMARASI/NUMARALARI9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 18.08.2019 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

15.06.2023
1

ORR (veri kesim tarihi 02 Mayıs 2019)

^a PD-L1 için değerlendirilebilir hastalardan alınan verilere dayanmaktadır. ^b IHC ile MHV için değerlendirilebilen hastalardan elde edilen verileredayanmaktadır.

Lokal ileri evre veya metastatik ürotelyal karsinom (B9991001 çalışması)

Avelumab'ın etkililiği ve güvenliliği, 4-6 siklusluk birinci basamak platin bazlı indüksiyon kemoterapisi ile hastalığı progrese olmamış, rezeke edilemeyen, lokal ileri veya metastatikürotelyal karsinomalı 700 hastada yürütülen randomize, çok merkezli, açık etiketli bir çalışmaolan B9991001 çalışmasında gösterilmiştir. Otoimmün hastalığı olan veya immünosupresyongerektiren tıbbi rahatsızlığı olan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir.