Salomex 50 Mcg/250 Mcg İnhalasyon Tozu, Sert Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI1. BEŞERİ TIBBI ÜRÜNÜN ADI

SALOMEX 50 mcg / 250 mcg İnhalasyon Tozu, Sert Kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMETKIN MADDE :

Her bir inhalasyon kapsülü içinde :

Salmeterol ksinafoat * 72.5 mcg

Flutikazon propiyonat 250 mcg

*50 mcg salmeterole eşdeğer

Yardımcı maddeler

Laktoz............................................12,1775 mg (inek sütünden elde edilir.)

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1' e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnhalasyon Tozu, Sert Kapsül

Renksiz kapsül içinde beyaz ya da beyazımsı toz

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Astım semptomlarının düzeltilmesi ve kontrol altına alınması amacıyla kullanılır. Astım hastalığının basamaklı tedavisinde 3.basamaktan itibaren verilir. Orta ve ağır KOAH olgularında semptomları veatak sıklığını azaltır.

4.2 Pozoloij ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi :

SALOMEX sadece inhalasyon yolu ile uygulanır.

Hastalar, belirtileri olmasa dahi optimum fayda için SA^OMEX'i düzenli olarak kullanmaları gerektiği konusunda uyarılmalıdır.

Hastaların düzenli doktor kontrolünde bulundurularak aldıkları SALOMEX dozunun optimum düzeyde kalması sağlanmalı ve sadece doktor önerisi ile değiştirilmelidir.

Alternatif olarak, uzun süre etkili beta2 agonist kullanması gereken hastalarda SALOMEX, reçete eden hekimin görüşüne göre hastalık kontrolünün sağlanmasında yeterli olacağı düşünülüyorsa günde birkez olacak şekilde de titre edilebilir. Hastada gece görülen semptom öyküsü varsa ve günde bir kezdozlam uygulanıyorsa doz geceleri verilmeli; hastada genellikle gündüz görülen semptom öyküsü varsadoz sabahları verilmelidir

Astım

Doz, belirtileri etkili olarak kontrol eden en düşük doza ayarlanmalıdır. Günde 2 kez uygulanan SALOMEX ile belirtilerin kontrolü sağlandığında, etkili en düşük doz açısından, günde 1 kezuygulanan SA^OMEX' de değerlendirmeye dahil edilebilir.

Hastalara hastalıklarının şiddetine göre uygun flutikazon propiyonat dozu içeren SA^OMEX verilmelidir.

Eğer hasta yalnız inhale kortikosteroid tedavisi ile yeterli derecede kontrol edilemiyorsa tedavinin terapötik olarak eşdeğer kortikosteroid dozunda SA^OMEX ile değiştirilmesi astım kontrolündedüzelme sağlayabilir. Astımı yalnız inhale kortikosteroid tedavisi ile yeterli derecede kontroledilebilen hastalarda tedavinin SALOMEX ile değiştirilmesi astım kontrolünü sürdürürkenkortikosteroid dozunun azaltılmasını sağlayabilir. Daha ayrıntılı bilgi için lütfen Farmakodinamiközellikler bölümüne bakınız.

Tavsiye edilen dozlarYetişkinler,12 yaş ve üzeri adolesanlar

Günde 2 kez 1 inhalasyon (50 mikrogram salmeterol ve 100 mikrogram flutikazon propiyonat) veya günde 2 kez 1 inhalasyon (50 mikrogram salmeterol ve 250 mikrogram flutikazon propiyonat) veyagünde 2 kez 1 inhalasyon (50 mikrogram salmeterol ve 500 mikrogram flutikazon propiyonat)

Hızlı şekilde kontrol edilmesi gereken, orta dereceli inatçı astımı olan erişkin veya adolesan hastalarda (hastanın günlük semptomlarına, günlük kurtarma ilacı kullanımına ve orta ila şiddetlihavayolu sınırlamasına göre tanımlanır) kısa süreli SA^OMEX uygulaması başlangıç tedavisi olarakkabul edilebilir. Bu durumlarda, önerilen başlangıç dozu günde iki kez iki inhalasyon olarak 50mikrogram salmeterol ve 100 mikrogram flutikazon propiyonattır. Astım kontrolü sağlandığında,tedavi tekrar gözden geçirilmeli ve hastaların, tek başına inhale kortikosteroid alacak şekilde dozunazaltılması düşünülmelidir. Tedavide doz azaltılırken hastaların düzenli olarak takip edilmesiönemlidir.

Bir veya iki hastalık şiddeti kriteri eksik olduğunda, başlangıç tedavisi olarak tek başına inhale flutikazon propiyonat kullanımına kıyasla net bir yarar gösterilmemiştir. Genel olarak inhalekortikosteroidler hastaların büyük çoğunluğunda birinci basamak tedavi olmaya devam etmektedir.SALOMEX'in hafif astımın ilk tedavisinde kullanımı amaçlanmamaktadır. SALOMEX 50 mikrogram/100 mikrogram dozları, şiddetli astımı olan çocuklarda ve erişkinlerde kullanıma uygun değildir;şiddetli astım hastalarında herhangi bir sabit kombinasyonun kullanılmasından önce uygun inhalekortikosteroid dozunun gösterilmesi önemlidir

Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı (KOAH)

Yetişkin hastalar için tavsiye edilen doz günde 2 kez 1 inhalasyon 50/250 mikrogram-50/500 mikrogram salmeterol/flutikazon propiyonattır.

Uygulama şekli :

SALOMEX sadece inhalasyon yoluyla kullanılır.

Hastalara inhalerlerini doğru şekilde kullanmaları için bilgi verilmelidir. İnhalasyon sırasında, hastanın tercihen ayakta veya dik oturur konumda olması gerekir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği :

Böbrek yetmezliği olan hastalarda dozun ayarlanmasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda SALOMEX kullanımına ilişkin bilgi yoktur.

Pediyatrik popülasyon :

4 -12 yaş arası çocuklarda:

Günde 2 kez 1 inhalasyon (50 mikrogram salmeterol ve 100 mikrogram flutikazon propiyonat).

4 yaşından küçük çocuklarda SALOMEX kullanımı ile ilgili bilgi yoktur.

Geriyatrik popülasyon :

Yaşlı hastalarda doz ayarlanmasına gerek yoktur.

4.3 Kontrendikasyonlar

SALOMEX, etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 6.1 Yardımcı Maddeler Listesi)

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Etkin maddelerden salmeterol, astımlı hastalarda tek başına monoterapi olarak kullanılmamalıdır. SALOMEX astım hastalığının başlangıç tedavisi için önerilmez.

Hastalığın kötüleşmesi

SALOMEX'in içeriğinde bulunan salmeterol gibi uzun etkili P2 agonistler kullanılırken, özellikle astım ile ilgili advers olaylar bakımından, bu ilaç başlandıktan sonra ilk üç ay hastalar yakındantakip edilmelidir.

SALOMEX hızlı ve kısa etkili bir bronkodilatörün (örneğin salbutamol) kullanımını gerektiren akut belirtileri rahatlatmak için kullanılmamalıdır. Hastalara akut astım ataklarında rahatlamak içinkullanmaları gereken ilaçları her zaman yanlarında bulundurmaları tavsiye edilmelidir.

Hastalar alevlenme dönemlerinde ise ya da önemli ölçüde veya akut olarak kötüye giden astım şikayetleri varsa, uzun etkili beta agonistlerle tedaviye başlanmamalıdır.

SALOMEX ile tedavi sırasında astımla ilişki ciddi adves etkiler veya alevlenmeler gerçekleşebilir. Hastalara, SALOMEX tedavisine başladıktan sonra astım semptomları kontrol altına alınamaz veyakötüleşirse tedaviye devam etmeleri, ancak yine de hekimlerine danışmaları gerektiği anlatılmalıdır.

Rahatlatıcı ilaç (kısa etkili bronkodilatörler) kullanımı gereksinimlerinde artış veya rahatlatıcı ilaçlara yanıtta azalma astım kontrolünde bozulmaya işaret eder ve hastalar bir hekim tarafındandeğerlendirilmelidir.

Uzun etkili beta agonist preparatlarına bağlı olarak nadiren, ciddi ve bazen ölümcül olabilen astım ile ilgili solunum problemleri meydana gelebilir.

İnhale kortikosteroide ek olarak uzun etkili beta agonist kullanan pediatrik ve adolesan hastalarda, her iki ilaca uyumu garanti altına almak için, hem inhale kortikosteroid hem de uzun etkili betaagonist içeren bir kombinasyon preparatı kullanılması önerilir.

Uzun etkili beta agonistler astım semptom kontrolünü sağlayan en kısa süre boyunca kullanılmalı ve astım kontrolüne ulaşıldığında eğer mümkünse kullanımları durdurulmalıdır. Sonrasında hastalarınkontrol edici bir tedaviyle idamesi sağlanmalıdır.

Astım kontrolünün ani ve ilerleyen şekilde kötüleşmesi hayatı tehdit eden bir durumdur ve hastanın hekim tarafından tekrar muayene edilmesi gereklidir. Kortikosteroid dozunun artırılmasıdüşünülmelidir.

Astım semptomları kontrol altına alındığında, SALOMEX dozunun kademeli olarak azaltılması değerlendirilebilir. Tedavi kademeli olarak azaltılırken hastaların düzenli olarak kontrol edilmesiönemlidir. SALOMEX'in etkili en düşük dozu kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Alevlenme yaşayan KOAH hastalarında genellikle sistemik kortikosteroid kullanımı endikedir, bu nedenle SALOMEX ile semptomlar kötüleşirse hastaların hekimlerine danışmaları gerektiğianlatılmalıdır.

Astımlı hastalarda alevlenme riski nedeniyle SALOMEX tedavisi ani olarak kesilmemelidir, tedavi dozu hekim gözetiminde kademeli olarak azaltılmalıdır. KOAH'lı hastalarda tedavinin kesilmesinesemptomatik dekompanzasyon eşlik edebilir ve tedavinin kesilmesi bir hekim gözetimindeyapılmalıdır.

Kortikosteroid içeren tüm inhale ilaçlarla olduğu gibi, aktif veya sessiz akciğer tüberkülozu olan hastalarda ve mantar, virüs ya da diğer solunum yolu enfeksiyonları olan hastalarda SALOMEXdikkatli kullanılmalıdır. Gerekli olduğu takdirde uygun tedavi derhal başlatılmalıdır.

Kardiyovasküler etkiler

Yüksek terapötik dozlarda SALOMEX, seyrek olarak kardiyak aritmilere (örn. supraventriküler taşikardi, esktrasistoli ve atriyal fibrilasyon) ve serum potasyum seviyesinde geçici hafif azalmalaraneden olabilir. Ciddi kardiyovasküler bozuklukları veya kalp ritm bozuklukları olan hastalarda vediabetes mellitus, tirotoksikozis, tedavi edilmemiş hipokalemi veya düşük serum potasyumseviyesine predispoze hastalarda SALOMEX dikkatli kullanılmalıdır.

Hiperglisemi

Çok seyrek olarak kan glukoz düzeylerinde artış rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.8) ve diabetes mellitus öyküsü olan hastalara reçete edilirken bu husus göz önünde bulundurulmalıdır.

Paradoksal bronkospazm

Diğer inhalasyon tedavilerinde olduğu gibi, doz uygulamasından hemen sonra başlayan hırıltı artışı ve nefes darlığı ile birlikte paradoksal bronkospazm ortaya çıkabilir. Paradoksal bronkospazm, hızlıetkili bronkodilatöre yanıt verir ve hemen tedavi edilmelidir. SALOMEX derhal kesilmeli, hastadeğerlendirilmeli ve gerekli ise alternatif tedaviye başlanmalıdır.

P2 agonist tedavisinin tremor, çarpıntılar ve baş ağrısı gibi farmakolojik yan etkileri bildirilmiştir fakat bunlar geçici olma ve düzenli tedaviyle birlikte azalma eğilimindedir.

Sistemik kortikosteroid etkiler

Herhangi bir inhale kortikosteroid özellikle yüksek dozlarda, uzun süre kullanıldığında sistemik etkiler oluşabilir. Oral kortikosteroid uygulamasına göre bu etkilerin oluşma olasılığı çok daha azdır(bkz. Bölüm 4,9). Olası sistemik etkiler; Cushing sendromu, Cushing benzeri belirtiler, adrenalsupresyon, çocukların ve adolesanların büyümesinde gecikme, kemik mineral dansitesinde azalma,katarakt ve glokomu ile daha seyrek olarak psikomotor hiperaktivite, uyku bozukluğu, anksiyete,depresyon ve agresyon (özellikle çocuklarda) gibi psikolojik ve davranışsal etkileri içerir. Bunedenle, astımı olanlarda tedavinin düzenli olarak değerlendirilmesi ve inhale kortikosteroiddozunun, etkili kontrolü sağlayan en düşük doza ayarlanması önemlidir.

Hastaların yüksek dozlarda inhale kortikosteroidlerle uzun süreli tedavisi adrenal supresyon ve akut adrenal krize neden olabilir. 500 ila 1000 mikrogram flutikazon propiyonat dozlarında çok seyrekolarak adrenal supresyon ve akut adrenal krizler ile ilgili bildirimler bulunmaktadır. Potansiyelolarak akut adrenal krizi tetikleyebilecek durumlar travma, cerrahi girişim, enfeksiyon veya dozdaani azalmalardır. Gözlenen semptomlar genellikle belirsiz olmakla birlikte anoreksi, karın ağrısı,kilo kaybı, yorgunluk, baş ağrısı, bulantı, kusma, hipotansiyon, bilinç seviyesinde azalma,hipoglisemi ve nöbettir. Stres veya elektif cerrahi girişim sırasında ilave sistemik koritkosteroidtedavisi düşünülmelidir.

İnhale flutikazon propiyonat tedavisinin oral steroid ihtiyacını minimize etmesi beklenir, ancak oral steroidlerden transfer edilen hastalarda önemli bir süre adrenal yetmezlik riski olabilir. Bu nedenlebu tip hastaların yakından takip edilmesi ve adrenokortikol fonksiyonun izlenmesi gereklidir.Geçmişinde acil durum yüksek doz kortikosteroid tedavisi gereken hastalarda da bu risk mevcutolabilir. Stres yaratması muhtemel acil ve elektif durumlarda adrenal yanıt bozukluğu olasılığıdaima akılda tutulmalıdır ve uygun kortikosteroid tedavisi düşünülmelidir. Adrenal yetmezliğinderecesi elektif girişimlerden önce uzman değerlendirmesi gerektirebilir.

Ritonavir, plazmadaki flutikazon propiyonat konsantrasyonunu büyük ölçüde artırabilir. Bu nedenle hastaya potansiyel yararı sistemik kortikosteroid yan etkilerinden fazla olmadığı sürece birliktekullanımdan kaçınılmalıdır. Flutikazon propiyonat'ın diğer güçlü CYP3A inhibitörleriyle birliktekullanımında da sistemik yan etki riski artar.

KOAH hastalarında pnömoni

Kortikosteroid içeren inhale ilaçları alan KOAH hastalarında, hastaneye yatış gerektiren pnömoni dahil pnömoni insidansında artış gözlemlenmiştir. Artan steroid dozu ile pnömoni riskinde artışkanıtları bulunmaktadır, ancak bu durum çalışmaların tamamında kesin olarak gösterilmemiştir.

Kortikosteroid içeren inhale ilaçların pnömoni riskinin büyüklüğü konusunda sınıf içi farklılık için kesin klinik kanıt bulunmamaktadır.

Hekimler, KOAH hastalarında olası pnömoni gelişimine karşı, enfeksiyonların klinik özellikleri ile KOAH semptomlarının alevlenme durumunun karışması ihtimali dolayısıyla dikkatli

olmalıdırlar.

KOAH hastalarındaki pnömoni risk faktörleri arasında; sigara içimi, ileri yaş, düşük vücut kitle indeksi ve şiddetli KOAH bulunmaktadır.

CYP3A4 inhibitörleriyle etkileşim

Sistemik ketokonazol ile birlikte kullanımı salmetorol'ün sistemik maruziyetini ciddi ölçüde artırmaktadır. Bu durum sistemik etkilerin (örn. QTc aralığının uzaması ve palpitasyonlar)insidansında artışa neden olabilir. Bu nedenle hastaya olan potansiyel yararı sistemik salmeterol yanetkileri riskinden fazla olmadıkça CYP3A4 inhibitörleriyle birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

Görme bozuklukları

Sistemik ve topikal kortikosteroid kullanımında görme bozuklukları rapor edilebilir. Bir hastada bulanık görüş veya diğer görme bozukluğu şikayetleri varsa hasta, sistemik ve topikalkortikosteroid kullanımı sonrası bildirilen katarakt, glokom veya santral seröz korioretinopati(CSCR) gibi olası nedenlerin değerlendirilmesi için oftalmoloji uzmanına yönlendirilmelidir.

Pediyatrik popülasyon

Yüksek doz flutikazon propiyonat (genellikle 1000mikrogram/gün veya daha fazla) alan 16 yaşın altındaki çocuklar ve ergenler risk altında olabilir. Özellikle yüksek dozlarda uzun süreli tedavidesistemik etkiler gerçekleşebilir. Olası sistemik etkiler; Cushing sendromu, Cushing benzeribelirtiler, adrenal supresyon, akut adrenal kriz, çocukların ve adolesanların büyümesinde gecikmeile daha seyrek olarak psikomotor hiperaktivite, uyku bozukluğu, anksiyete, depresyon veagresyondur. Çocuk veya ergen hastanın pediyatrik solunum uzmanına sevk edilmesidüşünülmelidir.

Uzun süre inhale kortikosteroid tedavisi alan çocukların boyunun düzenli olarak izlenmesi tavsiye edilmektedir. İnhale kortikosteroid astım kontrolünü sağlayan en düşük dozda kullanılmalıdır.

Yardımcı madde:

SALOMEX'in her bir dozu 12,1775 miligrama kadar laktoz monohidrat içerir. Bu miktar, laktoz intoleransı olan kişilerde normalde bir probleme neden olmamaktadır. Laktoz yardımcı maddesiküçük miktarlarda süt proteini içerir ve bu alerjik reaksiyonlara neden olabilir.

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

P adrenerjik blokörler salmeterolün etkisini zayıflatabilir veya antagonize edebilir. Astımlı hastalarda kullanımları için gerekli nedenler olmadığı sürece hem selektif olmayan hem de selektif Pblokörlerin kullanımından kaçınılmalıdır. P2 agonist tedavisiyle potansiyel olarak ciddi hipokalemigerçekleşebilir. Akut şiddetli astımda, bu etki ksantin türevleri, steroidler ve diüretikler ile eşzamanlıtedavi ile artabileceğinden özel dikkat tavsiye edilir.

Diğer P adrenerjik içeren ilaçların eşzamanlı kullanımı potansiyel aditif etkiye sahip olabilir. Flutikazon Propiyonat

Normal şartlar altında, inhalasyon yolu ile uygulanmasından sonra, geniş ilk geçiş metabolizması ve karaciğer ve bağırsakta sitokrom P450 3A4'ün aracılık ettiği yüksek sistemik klerens sonucu,flutikazon propiyonatın düşük plazma konsantrasyonlarına ulaşılır. Bu nedenle, flutikazon

propiyonatın aracılık ettiği klinik olarak anlamlı ilaç etkileşimi olası değildir.

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir ilaç etkileşim çalışması, günde 2 defa 100 mg ritonavirin (oldukça güçlü sitokrom CYP3A4 inhibitörü), flutikazon propiyonatın plazma konsantrasyonlarınıbirkaç yüz kat artırabildiğini ve serum kortizol konsantrasyonlarında anlamlı azalmaya yol açtığınıgöstermiştir. İnhale flutikazon propiyonat için bu etkileşime dair bilgi bulunmamaktadır, ancakflutikazon propiyonat plazma seviyelerinde anlamlı artış beklenmektedir. Cushing sendromu veadrenal supresyon bildirilmiştir. Bu nedenle, hastaya olan potansiyel yararı sistemik kortikosteroidyan etkileri riskinden fazla olmadıkça ritonavir ve flutikazon propiyonatın birlikte kullanımındankaçınılmalıdır.

Sağlıklı gönüllülerde yapılan küçük ölçekli bir çalışmada daha düşük potense sahip bir CYP3A inhibitörü olan ketokonazol tek inhalasyondan sonra flutikazon propiyonat maruziyetini %150artırmıştır. Bu etki tek başına flutikazon propiyonata kıyasla plazma kortizol düzeyinde daha fazladüşüşe neden olmuştur. İtrakonazol ve kobisistat içeren ilaçlar gibi diğer potent CYP3A inhibitörlerive eritromisin gibi orta kuvvetli CYP3A inhibitörleri ile birlikte tedavinin de sistemik flutikazonpropiyonat maruziyetini ve sistemik yan etki riskini artırması beklenmektedir. Hastaya olanpotansiyel yararı sistemik kortikosteroid yan etkileri riskinden fazla olmadıkça, birlikte kullanımdankaçınılmalıdır. Birlikte kullanımda hastalar sistemik kortikosteroid yan etkileri açısından takipedilmelidir.

Salmeterol

Kuvvetli CYP3A4 inhibitörleri

15 sağlıklı gönüllüde 7 gün süreyle yürütülen bir ilaç etkileşim çalışmasında eşzamanlı sistemik ketokonazol (günde bir kez 400 mg) ve salmeterol (günde iki kez inhale 50 mikrogram)kullanımının plazma salmeterol maruziyetini anlamlı derecede artırdığı gözlenmiştir (Cmaks 1.4 katve EAA 15 kat). Bu durum, salmeterol tedavisinin diğer sistemik etkilerinin (örn. QTc aralığınınuzama ve palpitasyonlar) insidansının tek başına salmeterol veya ketokonazole tedavisi ilekarşılaştırıldığında artmasına neden olabilir.

Kan basıncı, kalp hızı, kan glukoz ve kan potasyum düzeylerinde klinik açıdan anlamlı etkiler görülmemiştir. Ketokonazol ile birlikte uygulanımı salmeterol eliminasyon yarı ömrünü veyatekrarlı dozlamla salmeterol birikimini artırmamıştır.

Ketokonazol ile eşzamanlı kullanımından, tedavinin yararları salmeterolün artan sistemik yan etkiler riskinden daha yüksek olmadığı sürece kaçınılmalıdır. Diğer potent CYP3A4 inhibitörleri ile benzerbir etkileşim riskinin olması muhtemeldir (örn: itrakonazol, telitromisin, ritonavir).

Orta düzeyde CYP 3A4 inhibitörleri

15 sağlıklı gönüllüde 6 gün süreyle birlikte salmeterol (inhalasyon yoluyla günde iki kez 50 mikrogram) ve eritromisin (oral yolla günde bir kez 500 mg) uygulanımı salmeterol maruziyetindeküçük ancak istatistiksel açıdan anlamlı olmayan bir artışa neden olmuştur (Cmaks 1.4 kat ve EAA1.2 kat). Eritromisinin birlikte uygulanımı herhangi bir ciddi yan etki ile ilişkilendirilmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Yaşlı hastalarda veya böbrek veya karaciğer yetmezliği yapılmamıştır (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Bu belge

Belge Do

Pediyatrik hastalarda etkileşim çalışmaları yapılmamıştır (bkz. Bölüm 5.2).

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi : C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

SALOMEX'in doğum kontrol yöntemleri üzerine etkisi olup olmadığına dair herhangi bir bilgi bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

SALOMEX'in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve/veya embriyonal/fetal gelişim ve/veya doğum ve/veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlarayönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Gebe kadınlardan elde edilen veriler (1000'den fazla gebe vakası) salmeterol ve flutikazon propiyonat malformasyon veya feto/neonatal toksisitesi göstermemektedir. Hayvan çalışmaları P2adrenoreseptör agonistleri ve glukokortikosteroidlerin uygulamasından sonra üreme toksisitesigöstermiştir.

İlaç kullanımı ancak anneye sağlaması beklenen yararı fetusa olan olası bir riskten fazla ise düşünülmelidir.

Gebe kadınlarda flutikazon propiyonatın astım kontrolünü sağlayan etkili en düşük dozu kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Salmeterol ve flutikazon propiyonat/metabolitlerinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

Çalışmalar salmeterol ve flutikazon propiyonat ve metabolitlerinin emziren sıçanların sütüne geçtiğini göstermiştir.

Emziren yenidoğanlarda/bebeklerde risk göz ardı edilemez. Çocuk için emzirmenin faydası ve anne için tedavinin faydası göz önünde bulundurularak SALOMEX tedavisinin veya emzirmeninsonlandırılıp sonlandırılmayacağına karar verilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

İnsanlarda kullanımına dair veri bulunmamaktadır. Ancak, hayvan çalışmaları salmeterol veya flutikazon tedavisinin fertilite üzerinde etkisi olmadığını göstermiştir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

SALOMEX'in araç ve makine kullanımı üzerinde etkisi yoktur veya göz ardı edilebilir düzeydedir.

SALOMEX, salmeterol ve flutikazon propiyonat içerdiğinden her iki bileşenle de ilişkili olan tipte ve şiddette advers reaksiyonlar görülebilir. Bu iki bileşiğin birlikte verilmesiyle ilave advers etkibildirilmemiştir.

Salmeterol/flutikazon propiyonat ile ilgili advers sistem organ sınıfına göre aşağıdaki sıklıklarda verilmiştir:

Çok yaygın ( > 1/10 ), Yaygın ( > 1/100 ve < 1/10),Yaygın olmayan (> 1/1000 ve < 1/100) Seyrek (> 1/10000 ve < 1/1000) ve İzole raporlar dahil çok seyrek ( < 1/10000), bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın :Ağız ve boğazda kandidiyazis, pnömoni (KOAH hastalarında)^1,3,5, bronşit^1,3

Seyrek :Özofajiyal kandidiyaz

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan : Kütanöz duyarlılık reaksiyonları solunum semptomları (dispne)

Seyrek : Anjiyoödem (temelde yüzde ve orofarinksde ödem), solunum semptomları

(bronkospazm), anafilaktik şok dahil, anafilaktik reaksiyonlar

Endokrin hastalıkları

Seyrek⁴ : Cushing sendromu, Cushing benzeri özellikler, adrenal süpresyonu, çocuklar ve

adolesanlarda gelişim geriliği, azalan kemik mineral yoğunluğu

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın :Hipokalemi³

Yaygın olmayan :Hiperglisemi⁴

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan : Anksiyete, uyku bozuklukları

Seyrek : Psikomotor hiperaktivite ve iritabilite (çoğunlukla çocuklarda) dahil davranış

değişiklikleri

Bilinmiyor : Depresyon, huzursuzluk (çoğunlukla çocuklarda)

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın :Baş ağrısı¹

Yaygın olmayan :Tremor

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan : Palpitasyon, taşikardi, atriyal fibrilasyon, angina pektoris

Seyrek : Kardiyak aritmi (supraventriküler taşikardi ve ekstrasistol dahil)

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın : Nazofarenjit^2,3

Yaygın : Boğaz irritasyonu, ses kısıklığı/disfoni,sinüzit,pnömoni^1,3

Seyrek : Paradoksal bronkospazm⁴

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın : Kontüzyonlar^1,3

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın : Kas krampları, travmatik kırıklar^1,3, artralji, miyalji

¹Plaseboda yaygın olarak raporlanmıştır.

²Plaseboda çok yaygın olarak raporlanmıştır.

³Bir KOAH çalışmasında 3 yıldan fazla raporlanmıştır.

⁴Bölüm 4.4'e bakınız.

⁵Bölüm 5.1'e bakınız.

Seçili advers olayların tanımı

P2 agonist tedavisinin tremor, çarpıntılar ve baş ağrısı gibi farmakolojik yan etkileri bildirilmiştir fakat bunlar geçici olma ve düzenli tedaviyle birlikte azalma eğilimindedir.

Diğer inhalasyon tedavilerinde olduğu gibi, doz uygulamasından hemen sonra başlayan hırıltı artışı ve nefes darlığı ile birlikte paradoksal bronkospazm ortaya çıkabilir. Paradoksal bronkospazm, hızlıetkili bronkodilatöre yanıt verir ve hemen tedavi edilmelidir. SALOMEX derhal kesilmeli, hastadeğerlendirilmeli ve gerekli ise alternatif tedaviye başlanmalıdır.

Flutikazon propionat içeriği nedeniyle bazı hastalarda ses kısıklığı ağız ve boğaz ve seyrek vakalarda özofagus kandidiyazı (pamukçuk) görülebilir. Gerek ses kısıklığı gerekse ağız ve boğazkandidiyazı insidansı, ürün kullanıldıktan sonra ağız yıkanarak ve/veya dişler fırçalanarakgiderilebilir. Semptomatik ağız ve boğaz kandidiyazı, SALOMEX tedavisi devam ederken topikalanti-fungal terapi ile tedavi edilebilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon

Olası sistemik etkiler; Cushing sendromu, Cushing benzeri belirtiler, adrenal supresyon, çocukların ve adolesanların büyümesinde gecikmedir (bkz. Bölüm 4.4). Çocuklarda ayrıca anksiyete, uykubozukluğu ve hiperaktiviteyle iritabilite gibi davranışsal değişiklikler görülebilir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reasksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

([email protected];4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar ve bulgular

SALOMEX için doz aşımına dair klinik çalışma verisi bulunmamaktadır, ancak salmeterol ve/veya flutikazon propiyonat ile ilgili doz aşımı bilgileri aşağıda verilmiştir:

Salmeterol doz aşımının belirti ve semptomları sersemlik hali, sistolik kan basıncında artış, tremor, baş ağrısı ve taşikardidir. SA^OMEX doz aşımı için spesifik bir tedavi bulunmamaktadır. Doz aşımıdurumunda hastaya, gerektiği şekilde uygun gözlem ile birlikte destekleyici tedavi uygulanmalıdır.Buna ek olarak hipokalemi meydana gelebilir bu nedenle serum potasyum düzeyleri izlenmelidir.Potasyum replasmanı göz önünde bulundurulmalıdır.

Akut: Önerilenden yüksek flutikazon propiyonat dozlarının akut inhalasyonu adrenal fonksiyonunda geçici süpresyona neden olabilir. Adrenal fonksiyonu plazma kortizol ölçümleri ile doğrulandığıüzere birkaç günde normale döndüğünden bu doz acil tedavi gerektirmemektedir.

İnhale flutikazon propiyonat ile kronik doz aşımı:

Adrenal rezerv izlenmelidir. Sistemik kortikosteroidler ile tedavi gerekli olabilir. Stabilizasyon sağlandığında önerilden dozda inhale kortikosteroid ile tedaviye devam edilmelidir. Adrenalsupresyon için bkz. Bölüm 4.4.

Gerek akut gerekse kronik flutikazon propionat doz aşımı durumunda SA^OMEX tedavisine, semptom kontrolü için uygun dozajda devam edilmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Kortikosteroidler ve Diğer İlaçlar ile Kombine Adrenerjikler

(Antikolinerjik Kombinasyonları Hariç)

ATC Kodu: R03AK06

Etki mekanizması

SALOMEX farklı etki şekline sahip salmeterol ve flutikazon propiyonat içermektedir.İki etkin maddenin ilgili da etki mekanizmaları aşağıda tartışılmaktadır:

Salmeterol

Salmeterol, reseptörün sekonder bağlanma bölgesine bağlanan bir uzun yan zincire sahip olan selektif uzun etkili (12 saat) bir beta-2 adrenoreseptör agonistidir. Salmeterol klasik kısa etkili beta2agonistlerin önerilen dozlarına kıyasla en az 12 saat süren daha uzun süreli bronkodilatasyonsağlamaktadır.

Flutikazon propiyonat

Önerilen dozlarda inhalasyon yoluyla verilen flutikazon propiyonat akciğerlerde bir glukokortikoid antienflamatuvar etkiye sahiptir ve bu etki kortikosteroidler sistemik yolla uygulandığındagörülenden daha az yan etkiyle semptomlarda ve astım alevlenmelerinde azalma sağlamaktadır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Flutikazon propiyonat/Salmeterol astım klinik çalışmaları

Uzun süreli astımlı 3416 erişkin ve adolesanda 12 aylık bir çalışmada (Optimal Astım Kontrolünü Sağlanması, GOAL) astım tedavisi hedeflerinin erişilebilir olup olmadığının belirlenmesi için tek

^

başına inhale kortikosteroidler (Flutikazon Propiyonat) ile Flutikazon propiyonat/Salmeterol'ün etkinlik ve güvenilirliği karşılatırılmıştır. Tedavi dozu **Toplam kontrol sağlanana veya çalışmailacınm en yüksek dozuna erişilene kadar 12 haftada bir artırılmıştır. GOAL, Flutikazonpropiyonat/Salmeterol verilen hastadan tek başına inhale kortikosteroid (IKS) verilen hastalara kıyasladaha fazla hastalarda astım kontrolü sağlandığı ve bu kontrolün daha düşük kortikosteroid dozundaelde edildiğini göstermiştir.

*İyi kontrol altına alınmış astım, tek başına IKS'ye kıyasla Flutikazon propiyonat/Salmeterol ile daha hızlı şekilde elde edilmiştir. Bireysel olarak iyi kontrolün sağlandığı haftanın elde edilmesi içinhastaların %50'sindeki tedavi süresi Flutikazon propiyonat/Salmeterol için 16 gün ve IKS grubunda37 gündü. Daha önce steroid tedavisi alamayan bir hasta alt grubunda bireysel iyi kontrol altınaalınmış haftaya kadar geçen süre Flutikazon propiyonat/Salmeterol ile 16 gün olurken IKS ile 23gündü.

Genel çalışma bulguları aşağıdakileri göstermiştir:

12 Ayda *İyi Kontrol Altına Alınmış (WC) ve **Tam Olarak Kontrol Altına Alınmamış (TC) Astımlı Hastaların Oranı Çalışma Öncesi Tedavi Salmeterol/FP FP WC TC WC TC IKS yok (tek başına kısa etki süreli beta agonisti SABA) %78 % 50 %70 %40 Düşük doz IKS (<500mcg beklometazon dipropiyonat (BDP) veya eşdeğer/gün) %75 %44 %60 %28 Orta doz IKS (>500-1000mcg dipropiyanat BDP veya eşdeğer/gün) %62 %29 %47 %16 3 tedavi düzeyinde birleştirilmiş bulgular %71 %41 %59 %28

*Yeterli düzeyde kontrol altına alınan astım; >1 semptom skoru ile < 2 gün (semptom skoru 1, 'gün içinde bir kısa süreli semptom' şeklinde tanımlanır), <2 gün ve haftada <4 SABA kullanımı, > %80öngörülen sabah pik ekspiratuar akımı, gece uyanmalarının olmaması, alevlenmelerin olmaması vetedavi değişikliği gerektiren yan etkilerin olmaması

**Tam kontrol altına alınan astım; semptomların olmaması, SABA kullanımının olmaması, > %80 öngörülen sabah pik ekspiratuar akışı, gece uyanmalarının olmaması, alevlenmelerin olmaması vetedavi değişikliği gerektiren yan etkilerin olmaması

Bu çalışmadaki bulgular günde iki kez Salmeterol/Flutikazon 50/100 mikrogram dozunun, hızlı astım kontrolünün gerekli olduğu düşünülen orta şiddette dirençli astım hastalarında ilk idametedavisi olarak değerlendirilebileceğini düşündürmektedir.

>18 yaşındaki dirençli astım hastası 318 kişide yapılan bir çift kör, randomize, paralel gruplu çalışmada iki haftalık sürede günde iki kez iki inhalasyonla (çift doz) Flutikazon/Salmeterolkullanımının güvenilirlik ve tolerabilitesi değerlendirilmiştir. Bu çalışma 14 güne kadar herFlutikazon/Salmeterol dozu inhalasyonunun iki katına çıkarılmasının günde iki kez tek inhalasyonakıyasla beta agonist ile ilişkili yan etkilerde küçük bir artışa (tremor; 0'a karşı 1 hasta [%1],palpitasyon; 1 hastaya [<%1] karşı 6 [%3], kas krampları; 1 [<%1] hastaya karşı 6 [%3] ) ve inhalekortikosteroid ile ilişkili yan etkilerde benzer bir insidansa neden olduğunu göstermiştir (örn, oralkandidiyazis; 16 hastaya [%8] karşı 6 [%6], ses kısıklığı; 4 hastaya [%2] karşı 2 [%2] ).Flutikazon/Salmeterol dozunun ek kısa süreli (14 güne kadar) inhale kortikosteroid tedavisineihtiyaç duyulan erişkin hastalarda iki katına çıkarılması düşünülürse beta agonist ile ilişkili yanetkilerdeki küçük artış dikkate alınmalıdır.

Çok Merkezli Salmeterol Astım Araştırma Çalışması

Çok Merkezli Salmeterol Astım Araştırma Çalışması, yetişkin ve ergen gönüllülerde olağan tedaviye salmeterol veya plasebo eklenmesinin güvenliliğini karşılaştıran 28 haftalık bir ABDçalışmasıydı. Solunum ile ilişkili ölüm ve solunum ile ilişkili yaşamı tehdit eden olayların kombinesayısı olan primer sonlanım noktası açısından anlamlı farklılık olmasa da, çalışma salmeterol alanhastalarda astımla ilişkili ölüm sayısında anlamlı artış göstermiştir (salmeterol ile tedavi edilen13.176 hastada 13 ölüme kıyasla plasebo alan 13.179 hastada 3 ölüm). Çalışma eşzamanlı inhalekortikosteroid kullanımının etkisi değerlendirmek için tasarlanmamıştır ve gönüllülerin yalnızca%47'si başlangıçta İKS kullanımını bildirmiştir.

Astımda salmeterol+flutikazon propiyonat ile tek başına flutikazon propiyonat'ın güvenliliği ve etkililiği

Salmeterol+flutikazon propiyonat ile tek başına flutikazon propiyonat'ın güvenliliği ve etkililiğini karşılaştırmak için biri yetişkin ve ergen gönüllülerde (AUSTRI çalışması), diğeri 4-11 yaşlarındapediyatrik gönüllülerde (VESTRI çalışması) olmak üzere iki tane çok merkezli 26 haftalık çalışmayürütülmüştür. Her iki çalışmaya dahil edilen gönüllülerin bir önceki yılda astımla ilişkili hastaneyeyatış veya astım alevlenmesi ile birlikte orta ile şiddetli inatçı astımı vardı. İki çalışmanın da primerhedefi tek başına İKS'ye (flutikazon propiyonat) kıyasla İKS tedavisine LABA eklenmesinin(salmeterol+flutikazon propiyonat) astımla ilişkili olaylar (astımla ilişkili hastaneye yatış,endotrakeyal entübasyon ve ölüm) açısından non- inferioriteyi değerlendirmekti. Çalışmanın ikincilhedefi ciddi astım alevlenmesi (astımın kötüye gitmesi nedeniyle en az 3 gün sistemik kortikosteroidkullanımına gerek olması veya sistemik kortikosteroid kullanımı gerektiren astım nedenli hastaneyeveya acile yatış olarak tanımlanmıştır) açısından İKS+LABA'nın (salmeterol+flutikazon propiyonat)tek başına İKS tedavisine (flutikazon propiyonat) üstünlüğünü değerlendirmekti.

AUSTRI ve VESTRI çalışmalarına sırasıyla 11.679 ve 6.208 hasta randomize edilmiş ve tedavi görmüştür. Primer sonlanma noktası güvenlilik için, her iki çalışmada da non- inferioritegösterilmiştir (bkz. aşağıda tablo)

26 haftalık AUSTRI ve VESTRI çalışmalarında astımla ilişkili ciddi olaylar

	AUSTRI		VESTRI
	Salmeterol+ Flutikazon propiyonat (n=5.834)	Tek başına flutikazonpropiyonat(n=5.845)	Salmeterol+ Flutikazon propiyonat (n=3.107)	Tek başına flutikazonpropiyonat(n=3.101)
Birleşik sonlanma noktası (astımla ilişkili hastaneyeyatış, endotrakeyalentübasyon ve ölüm)	34 (%0.6)	33 (%0.6)	27 (%0.9)	21 (%0.7)
Salmeterol+flutikazon propiyonat/flutikazonpropiyonat risk oranı (GA:%95)	1.029 (0.638-1.622)a		1.285 (0.726-2.272)b
Ölüm	0	0	0	0
Astımla ilişkili hastaneye	34	33	27	21
yatış

Endotrakeyal entübasyon

0

2

0

0

^a Göreceli risk için %95 GA üst sonucu 2.0'dan azsa, non-inferiorite sonucuna karar verilmiştir

^b Göreceli risk için %95 GA üst sonucu 2.675'ten azsa, non-inferiorite sonucuna karar verilmiştir

İkincil etkililik sonlanma noktası için, flutikazon propiyonat'la karşılaştırıldığında salmeterol+flutikazon propiyonat'ta ilk astım alevlenmesine kadar geçen sürede azalma her ikiçalışmada da görülmüştür, ancak yalnızca AUSTRI'de istatistiksel olarak anlamlı fark sağlanmıştır:

	AUSTRI		VESTRI
	Salmeterol+ Flutikazon propiyonat (n=5.834)	Tek başına flutikazonpropiyonat(n=5.845)	Salmeterol+ Flutikazon propiyonat (n=3.107)	Tek başına flutikazonpropiyonat(n=3.101)
Astım alevlenmesi olan gönüllülerin sayısı	480 (%8)	597 (%10)	265 (%9)	309 (%10)
Salmeterol+flutikazon propiyonat/flutikazonpropiyonat risk oranı (GA:%95)	0.787 (0.698, 0.888)		0.859 (0.729, 1.012)

KOAH

Kısa etkili beta2-agonistlerine % 10 reversibilite kısıtlaması olmayan semptomatik KOAH hastaları: Altı ay boyunca yürütülen plasebo kontrollü klinik çalışmalar, 50/250 mikrogram ve 50/500mikrogram'lık Flutikazon/Salmeterol'ün düzenli kullanımının akciğer fonksiyonunu hızlı ve anlamlıderecede düzelttiğini, nefes darlığını ve rahatlatıcı ilaç kullanımını anlamlı derecede azalttığınıgöstermiştir. Aynı zamanda hastaların sağlık durumunda da anlamlı derecede düzelme olmuştur.

Kısa etkili beta2-agonistlerine %

10'dan daha az reversibilite gösteren semptomatik KOAH

hastaları:

6 ve 12 ay boyunca yürütülen plasebo kontrollü klinik çalışmalar, 50/500 mikrogram Flutikazon propiyonat/Salmeterol'ın düzenli kullanımının akciğer fonksiyonunu hızlı ve anlamlı derecededüzelttiğini, nefes darlığını ve rahatlatıcı ilaç kullanımını anlamlı derecede azalttığını göstermiştir.12 aylık periyod boyunca KOAH alevlenme riski ve ilave oral kortikosteroid ihtiyacı anlamlıderecede azalmıştır. Aynı zamanda hastaların sağlık durumunda da anlamlı derecede düzelmeolmuştur.

Flutikazon propiyonat/Salmeterol 50/500 mikrogram hem tedavi sırasında sigara içen, hem de sigarayı bırakmış hastalarda akciğer fonksiyonunu ve sağlık durumunu düzeltmede ve KOAHalevlenme riskini azaltmada etkili bulunmuştur.

TORCH çalışması (TOwards a Revolution in COPD Health; KOAH'ta devrime doğru):

TORCH, KOAH hastalarında, günde 2 kez 50/500 mikrogram Flutikazon propiyonat/Salmeterol, günde 2 kez50 mikrogram salmeterol, günde 2 kez 500 mikrogram FP (flutikazon propiyonat) veya plasebo ileyapılan tedavinin tüm nedenlere bağlı ölümler üzerindeki etkisini değerlendirmek için yapılan 3yıllık bir çalışmadır. Başlangıç(bronkodilatatörden önce) FEV1'i beklenen normal değerin %60'ından az olan orta-şiddetli ve şiddetli KOAH hastaları çift-kör tedavi almak üzere randomizeedilmiştir. Çalışma boyunca, diğer inhale kortikosteroidler, uzun etkili bronkodilatörler ve uzun süresistemik kortikosteroidler dışında, her zamanki KOAH tedavilerini almalarına izin verilmiştir. Üç

yıllık sağkalım durumu, çalışmadan çıkıp çıkmadıklarına bakılmaksızın hastaların tümü için tespit edilmiştir. Primer sonlanma noktası, plaseboya kıyasla Flutikazon propiyonat/Salmeterol için 3 yıldatüm nedenlere bağlı ölümlerin azaltılmasıdır. (Tablo 1)

ablo 1

Plasebo N = 1524 lmeterol 50 N = 1521 FP 500 N =1534 Flutikazon propiyonat/Salmeterol50/500N = 1533 3 yılda tüm nedenlere bağlı ölüm Ölüm sayısı (%) 231 (% 15.2) 205 (% 13.5) 246 (% 16.0) 193 (% 12.6) Plaseboya karşı risk oranı (GA)p değeri Geçerli değil 0.879 (0.73, 1.06) 0.180 1.060 (0.89, 1.27) 0.525 0.825 (0.68, 1.00) 0.0521 Risk oranı, komponentlerine karşı Flutikazon propiyonat/Salmeterol 50/500(GA) p değeri Geçerli değil 0.932 (0.77, 1.13) 0.481 0.774 (0.64, 0.93) 0.007 Geçerli değil

1. birincil etkinlik karşılaştırılması üzerinde yapılmış 2 ara analizin sigara içme durumu açısından gruplandırılmış bir log-rank analizi için ayarlanmış P değeri,

Flutikazon propiyonat/Salmeterol'ın, plaseboya kıyasla 3 yıl içinde herhangi bir zamanda ölüm riskini % 17.5 oranında azalttığı görülmüştür. (Risk Oranı 0.825 (% 95 GA 0.68, 1.00, p = 0.052;tümü ara analizler için ayarlanmıştır). Plaseboya kıyasla, üç yıllık süre içinde herhangi bir zamandaherhangi bir nedenden dolayı gerçekleşen ölümlerde, salmeterol ile % 12 azalma (p = 0.180) ve FPile % 6 artış (p = 0.525) olmuştur. (Tablo 1)

Cox'un Orantısal Risk modelinin kullanıldığı destekleyici bir analiz, plaseboya kıyasla 3 yıl içinde herhangi bir zamanda ölüm riskinde % 19 azalma gösteren Flutikazon propiyonat/Salmeterol için0.811'lik (% 95 GA 0.670, 0.982, p = 0.031) bir risk oranı olduğunu göstermiştir. Model önemlifaktörler (sigara içme durumu, yaş, cinsiyet, bölge, başlangıç FEVı ve Vücut Kitle İndeksi) içinayarlanmıştır. Tedavi etkilerinin bu faktörlere göre değiştiğine dair kanıt yoktur. (Tablo 1)

Üç yıl içinde KOAH'a bağlı nedenlerden dolayı ölen hastaların yüzdesi plasebo için % 6.0, salmeterol için % 6.1, FP için % 6.9 ve Flutikazon propiyonat/Salmeterol için % 4.7'dir. (Tablo 1)

Plaseboya kıyasla Flutikazon/Salmeterol, orta şiddetli ve şiddetli alevlenmeleri % 25 (% 95 GA: % 19 ve % 31 arasında; p < 0.001) oranında azaltmıştır. Flutikazon propiyonat/Salmeterol alevlenmeoranını, salmeterol ile karşılaştırıldığında % 12 (% 95 GA: % 5 ve % 19 arasında; p = 0.002), FP ile

16 arasında; p = 0.024) oranında azaltmıştır.

karşılaştırıldığında da % 9 (% 95 GA:

1

Plaseboya kıyasla salmeterol ve FP alevlenme oranını anlamlı derecede sırasıyla % 15 (% 95 GA: % 7 ve % 22 arasında; p < 0.001) ve % 18 (% 95 GA: % 11 ve % 24 arasında; p < 0.001) oranındaazaltmıştır.

St George Solunum Anketi (SGSA) ile ölçülen Sağlıkla İlişkili Yaşam Kalitesi, plaseboya kıyasla tüm aktif tedavi yöntemleri ile düzelmiştir. Üç yıl boyunca Flutikazon propiyonat/Salmeterol ilesağlanan ortalama düzelme plaseboya kıyasla - 3.1 birim (% 95 GA: - 4.1 ve - 2.1 arasında; p <

0.001), salmeterole kıyasla - 2.2 birim (p < 0.001) ve FP'ye kıyasla - 1.2 birimdir (p = 0.017).

Üç yıllık tedavi süresi boyunca, FEVı değerleri Flutikazon propiyonat/Salmeterol ile tedavi edilenlerde plasebo ile tedavi edilenlerden daha yüksektir (3 yıl boyunca ortalama fark 92 mL, % 95GA: 75 - 108 mL; p < 0.001). FEV1 üzerinde Flutikazon propiyonat/Salmeterol salmeterolden veyaFP'den daha etkilidir (salmeterol için ortalama fark 50 mL, p < 0.001 ve FP için 44 mL'dir, p <0.001).

Advers olay olarak bildirilen pnömoninin 3 yıllık tahmini olasılığı plasebo için % 12.3, salmeterol için % 13.3, FP için % 18.3 ve Flutikazon propiyonat/Salmeterol için % 19.6'dır (Flutikazonpropiyonat/Salmeterol'ın plaseboya karşı risk oranı: 1.64, % 95 GA: 1.33 ve 2.01 arasında, p <0.001). Pnömoni ile ilişkili ölümlerde artış olmamıştır; tedavi sırasında birincil olarak pnömoniyebağlı oldukları düşünülen ölümler plasebo için 7, salmeterol için 9, FP için 13 ve Flutikazonpropiyonat/Salmeterol için 8 olarak tespit edilmiştir. Kemik kırılma olasılığında anlamlı farklılıkyoktur (plasebo % 5.1, salmeterol % 5.1, FP % 5.4 ve Flutikazon propiyonat/Salmeterol E % 6.3;plaseboya karşı Flutikazon propiyonat/Salmeterol için risk oranı: 1.22, % 95 GA: 0.87 ve 1.72arasında, p = 0.248). Göz bozuklukları, kemik bozuklukları ve hipotalamus-hipofiz-adrenal eksenbozuklukları ile ilgili advers olayların insidansı düşüktür ve tedaviler arasında farklılıkgözlenmemiştir. Salmeterol alan tedavi gruplarında kardiyak advers olaylarında artış olduğuna dairkanıt yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

SAM101667 çalışmasında, 6 ila 16 yaşlarında semptomatik astımı olan 158 çocukta, semptom kontrolü ve akciğer fonksiyonu açısından salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyonu flutikazonpropiyonat dozunun ikiye katlanmasıyla eşit etkililikte bulunmuştur. Bu çalışma alevlenme üzerineetkileri araştırmak için tasarlanmamıştır.

4 ila 11 yaşlarında çocukların (n=257), her ikisi de günde iki defa olmak üzere salmeterol/flutikazon propiyonat 50/100 veya salmeterol 50mcg + flutikazon propiyonat 100mcg ile tedavi edildiği 12haftalık bir çalışmada, her iki tedavi kolunda pik ekspiratuar akımda %14'lük bir gelişme ilesemptom skoru ve kurtarıcı salbutamol kullanımında iyileşmeler görülmüştür. İki tedavi koluarasında farklılık bulunmamıştır. İki tedavi kolu arasında güvenlilik parametreleri açısından farklılıkbulunmamıştır.

4 ila 11 yaşlarında persistan astımı olan ve inhale kortikosteroid tedavisindeyken semptomatik olan çocukların (n=203) dahil edildiği randomize paralel grup çalışmasında güvenlilik primer hedefolmuştur. Çocuklara günde iki defa tek başına salmeterol/flutikazon propiyonat (50/100mcg) veyatek başına flutikazon propiyonat (100mcg) tedavisi verilmiştir. Salmeterol/flutikazon propiyonatalan iki çocuk ve flutikazon propiyonat alan beş çocuk astımın kötüleşmesi nedeniyle çalışmadanayrılmıştır. 12 hafta sonunda çalışmanın her iki kolunda da 24 saatlik üriner kortizol atılımı anormalolan çocuk bulunmamıştır. Çalışma kolları arasında güvenlilik profili açısından fark bulunmamıştır.

Gebelik sırasında astımda flutikazon propiyonat içeren ilaçların kullanımı

Majör konjenital malformasyon (MKM) riskini değerlendirmek için, Birleşik Krallık elektronik sağlık kayıtları kullanılarak birinci trimesterde tek başına inhale flutikazon propiyonat vesalmeterol+flutikazon propiyonat ile flutikazon propiyonat içermeyen İKS maruziyetinin

karşılaştırıldığı, gözlemsel retrospektif epidemiyolojik kohort çalışması yürütülmüştür. Bu çalışmaya karşılaştırma amaçlı plasebo dahil edilmemiştir.

Birinci trimesterde İKS-maruziyeti olan 5362 gebeden oluşan astım kohortunda, 131 tanı konmuş MKM belirlenmiştir; flutikazon propiyonat veya salmeterol+flutikazon propiyonat maruziyeti olan1612'sinden (%30) 42'sinde MKM tanısı konulduğu belirlenmiştir. 1. yılda flutikazon propiyonat ileflutikazon propiyonat olmayan İKS maruziyeti karşılaştırıldığında kadınlarda tanı konulmuşMKM'ler için ayarlanmış olasılık oranı orta şiddette astımlılarda

1.1 (%95 GA: 0.5 - 2.3) ve şiddetli astımlılarda 1.2 (%95 GA: 0.7 - 2.0) olmuştur. İlk trimesterdetek başına flutikazon propiyonat ile salmeterol+flutikazon propiyonat maruziyeti karşılaştırıldığındaMKM riskinde farklılık görülmemiştir. Astım şiddet basamaklarında mutlak MKM riskleriflutikazon propiyonat maruziyeti olan 100 gebelikte 2.0 ila 2.9 arasında değişmektedir. Bu daPratisyen Hekimlik Araştırma Veritabanında astım tedavisine maruziyeti olmayan 15.840 gebelikteyürütülen çalışmanın sonuçlarıyla karşılaştırılabilir olmuştur (100 gebelikte 2.8 MKM).

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

flutikazon

Hayvanlarda veya insanlarda inhalasyon yoluyla birlikte uygulanan salmeterol ve propiyonatın birbirlerinin farmakokinetiğini etkilediğine dair herhangi bir bulgu yoktur.

Bu nedenle farmakokinetik açıdan her iki bileşen ayrı ayrı düşünülebilir.

Salmeterol

Salmeterol akciğerlerde lokal olarak etki eder, bu nedenle plazma seviyeleri terapötik etkinin belirleyicisi değildir. Terapötik dozlarda inhalasyondan sonra çok düşük plazma konsantrasyonlarıgösterdiği için (yaklaşık 200 pg/ml veya daha az) plazmadaki ilaç miktarının tayini teknik olarakzor olduğundan salmeterolün farmakokinetiği ile ilgili sadece sınırlı veriler bulunmaktadır..

Flutikazon propiyonat

Emilim

Sağlıklı gönüllülerde inhalasyon yoluyla alınan tek doz flutikazon propiyonatın mutlak biyoyararlanımı, kullanılan inhalasyon cihazına göre nominal dozun yaklaşık %5-11'i arasındadeğişmektedir. Astımlı hastalarda inhale flutikazon propiyonata sistemik maruziyetin daha düşükdüzeyde gözlenmiştir. Sistemik emilim temelde akciğerlerde meydana gelmekte olup ilk başta hızlıve sonrasında uzun sürelidir. İnhale dozun kalanı yutulabilir ancak düşük suda çözünürlük vepresistemik metabolizma nedeniyle sistemik maruziyete minimum katkıda bulunur ve oralbiyoyararlanımının %1'den az olmasını sağlar. Sistemik maruziyet, inhale dozun artışıyla lineerşekilde artar.

Dağılım:

Flutikazon propiyonatın dispozisyonu, yüksek plazma klerensi (1150 ml/dak), kararlı durumda yüksek dağılım hacmi (300 L) ve yaklaşık 8 saat olan terminal yarılanma ömrü ile karakterizedir.

Flutikazon propiyonatın plazma proteinlerine bağlanma oranı % 91'dir.

Biyotransformasyon:

Flutikazon propiyonat başlıca sitokrom P450 enzimi CYP3A4 tarafından inaktif karboksilik asite metabolize edilir.

Eliminasyon:

Flutikazon propiyonat sistemik dolaşımdan çok hızlı temizlenir. Flutikazon propiyonatın renal klirensi önemsiz düzeydedir. Dozun %5'inden daha azı idrarda temelde metabolitler olarakatılmaktadır. Dozun büyük bir bölümü feçeste metabolitler ve değişmemiş olarak atılmaktadır.

Hastalardaki karakteristik özelliklerBöbrek/Karaciğer yetmezliği:

Veri bulunmamaktadır.

Değişik yaş grupları :

Pediatrik popülasyon

4 ila 77 yaş arası 350 hastayı (hastaların 174'ü 4-11 yaş) içeren, farklı cihazların (DISKUS, ölçülü inhalasyon cihazı) kullanıldığı, kontrol gruplarına yer verilen 9 çalışmadan bildirilen verilerinkullanıldığı bir popülasyon farmakokinetiği analizinde, flutikazon propionat DISKUS 100 ilekarşılaştırıldığında Flutikazon propiyonat/Salmeterol 50/100 ile tedavi sonrasında daha yüksekflutikazon propionat sistemik maruziyeti görülmüştür.

Çocuklarda ve Adölesan/Erişkin Popülasyonlarda flutikazon propionat DISKUS karşısında Salmeterol/flutikazon propionat karşılaştırması için Geometrik Ortalama Oranı [%90 GA]

Tedavi (test karşısında referans)	Popülasyon	EAA	Cmaks
Salmeterol/ flutikazon propionat 50/100 flutikazonpropionat 100	Çocuklar (4 -llyaş)	1.20 [1.06-1.37]	1.25 [1.11 -1.41]
Salmeterol/ flutikazon propiyonat 50/100flutikazon propiyonat 100	Adölesan/Erişki n (>12 yaş)	1.52 [1.08 - 2.13]	1.52 [1.08 - 2.16]

21 günlük Flutikazon propiyonat/Salmeterol inhaler 25/50 mikrogram (spacer ile birlikte veya spacer olmaksızın günde iki kez 2 inhalasyon) veya Flutikazon propiyonat/Salmeterol 50/100mikgrogram (günde iki kez 1 inhalasyon) tedavilerinin etkisi 4 ila 11 yaşlarında hafif astımlı 31çocukta değerlendirilmiştir. Flutikazon propiyonat/Salmeterol inhaler, spacer ile birlikte Flutikazonpropiyonat/Salmeterol inhaler ve Flutikazon propiyonat/Salmeterol için salmeterol sistemikmaruziyeti benzer olmuştur (sırasıyla 126pg sa/mL [%95 GA: 70, 225], 103pg sa/mL [%95 GA: 54,200] ve 110 pg sa/mL [%95 GA: 55, 219]). Flutikazon propiyonat sistemik maruziyeti spacer ilebirlikte kullanılan Flutikazon propiyonat/Salmeterol inhaler ile (107pg sa/mL [%95 GA: 45.7,252.2]) ve Flutikazon propiyonat/Salmeterol'de (138pg sa/mL [%95 GA: 69.3, 273.2]) benzerolmştur, ancak Flutikazon propiyonat/Salmeterol inhaler için daha düşüktür (24pg sa/mL [%95 GA:9.6, 60.2]).

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Ayrı şekilde verilen salmeterol ve flutikazon propiyonatın hayvan çalışmalarına göre insanlarda kullanıma yönelik güvenlilikle ilişkili tek endişe farmakolojik etkilerin artmasıyla ilişkili etkilerolmuştur.

Hayvan üreme çalışmalarında glukokortikoidlerin, malformasyonlara (yarık damak, iskelet bozuklukları) neden olduğu gösterilmiştir. Bununla birlikte bu hayvan deneylerinin önerilen dozlarınverildiği insanlar için anlamlı olduğu düşünülmemektedir. Salmeterol ksinafoat ile yapılan hayvançalışmaları sadece yüksek maruziyet düzeylerinde embriyofetal toksisite göstermiştir. Birlikteuygulanımı takiben bilinen glukokortikoid kaynaklı anomalilerle ilişkilendirilen dozlarda sıçanlardaartan transpoze umblikal arter ve ossipital kemikte eksik osifikasyon insidansı tespit edilmiştir.Salmeterol ksinafoat veya flutikazon propionat genetik toksisite potansiyeli göstermemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklıdır.)

6.2 Geçimsizlikler6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır. Kuru bir yerde saklanmalıdır.

Çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Blister ambalajda 60 kapsül ve inhalasyon cihazı içeren karton kutularda satılmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddenin imhası ve diğer özel önlemler

Tüm kullanılmayan ürün ve artık maddeler “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

SALOMEX akciğerlere inhale edilen toz salıvermektedir.

İnhalasyon cihazının kullanımı doktor ve eczacı tarafından hastaya gösterilmelidir. Kapsüllerin kesinlikle ağız içine alınarak yutulmaması ve kesinlikle inhaler içine yerleştirildikten sonra solukalma yolu ile kullanılması gerektiği konusunda hasta bilgilendirilmelidir. Jelatin kapsülünparçalanabileceği ve inhalasyondan sonra ağız ve boğaza küçük jelatin parçacıklarının ulaşabileceği

hastaya anlatılmalıdır. Bu olasılık kapsülün birden fazla delinmemesi ile en aza indirilir.

Cihaz, koruma kapağı çıkarılarak açılır ve kullanıma hazırlanır. Ağızlık ağıza yerleştirilir ve dudaklar etrafını saracak şekilde kapatılır. Bundan sonra doz inhale edilebilir ve koruma kapağıtekrar kapatılabilir.

SALOMEX'in kullanım talimatları

1. Kapağı çekerek çıkarın.

2. Bir elinizle cihazın alt kısmını tutarak diğer elinizle ağızlık kısmını ok yönünde çevirerek açın.

3. Bir kapsülü cihazın içindeki boşluğa yerleştirin. Kapsülü ambalajından kullanmadan hemenönce çıkartın.

Belge Do

LJZlAxZW56YnUyS3kO Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

4. Ağızlık kısmını çevirerek kapatın.

5. Cihazı dik tutun, kenardaki düğmelere sadece bir kez tam olarak basın ve bırakın. Kapsül her ikiucundan delinecektir.

Nefes almanız sırasında küçük jelatin kapsül parçaları ağzınıza gelebilir. Jelatin parçaları zararsızdır ve yutulduktan sonra sindirileceklerdir. Küçük jelatin parçalarının oluşma riskikapsülün ambalajından çıkarılır çıkarılmaz hemen kullanılması ve düğmelere sadece bir kezbasılması ile azalır.

7. Ağız parçasını ağzınıza yerleştirin ve başınızı hafifçe arkaya doğru eğin. Ağızlık etrafındadudaklarınızı sıkıca kapatın ve olabildiğince hızlı ve derin nefes alın.

8. Cihazı ağzınızdan çıkarın ve rahatsız olmadan olabildiğince uzun süre nefesinizi tutun. Sonranormal şekilde soluk alıp verin. Cihazı tekrar açın ve kapsül içerisinde toz kalıp kalmadığınabakın. Kapsül içerisinde toz kalmış ise 6,7 ve 8 numaralı basamakları tekrar edin.

9. Kullanımdan sonra, boş kapsülü atın ve ağızlık kısmını kapatın.

10. Sonrasında, ağzınızı su ile çalkalayınız ve tükürünüz.

UNUTMAYINIZ !

Cihazınızı kuru tutunuz.

Kullanılmadığı zaman kapalı tutunuz.

Cihazın içine asla nefes vermeyiniz.

Hareket kolunu sadece ilacı almaya hazır olduğunuzda itiniz.

Söylenen dozdan daha fazla almayınız.

7. RUHSAT SAHİBİ

Grandi İlaç San. ve Tic. Ltd. Şti.

Kağıthane/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2021/170

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 18.06.2021 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ