Lynparza 150 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

LYNPARZA™ 150 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Olaparib

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Bir yüzünde “OP150” baskısı bulunan, diğer yüzü düz, yeşil ila yeşil/gri renkli, oval, bikonveks

tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

LYNPARZA aşağıdakiler için endikedir:

Over kanseri

Monoterapi olarak;

• ilerlemiş (FIGO evre III ve IV)

BRCA1/2-mutasyonlu

(germ hattı ve/veya somatik)yüksek dereceli epitelyal over, fallop tüpü veya primer peritoneal kanser görülen vebirinci basamak platin bazlı kemoterapinin tamamlanmasını takiben tam ya da kısmiyanıt alınan yetişkin hastalara uygulanan idame tedavisinde,

• daha önce platin içeren kemoterapi sonrası relaps gelişen platin duyarlı (Platinduyarlılığı son tedavi dozundan en az 6 ay ve üzerinde relaps gelişen hastalardır.) BRCAmutasyonu

(BRCA1/2

mutasyonu, akreditasyon almış bir laboratuvarda çalışılmışolmalıdır.) pozitif olan yüksek dereceli epitelyal over tümörü, fallop tüpü veya primerperitoneal kanserli hastaların platin içeren ikinci basamak tedavisi sonrası idametedavisinde endikedir.

Bevasizumabla kombinasyon halinde

• ilerlemiş (FIGO evre III ve IV) yüksek dereceli seröz epitelyal over kanseri, fallop tüpü kanseri veya primer peritoneal kanser görülen ve birinci basamak platin bazlıkemoterapi ve bevasizumab kombinasyon tedavisinin tamamlanmasını takiben yanıtveren (tam veya kısmi) ve ECOG Performans durumu 0-1 olan yetişkin hastalarabevasizumabla kombinasyon halinde uygulanan idame tedavisinde progresyona kadarveya en fazla 24 ay Büreyiesieadıkâd^k imza iie imzalanmıştır.

Meme kanseri

LYNPARZA, germline BRCA 1 veya 2 mutasyonu olan triple negatif yüksek riskli (Neoadjuvan tedavi sonrası patolojik rezidüel hastalığı olanlar veya primer cerrahisini olmuşve patolojik olarak tümör çapı 2 cm üstünde yada lenf nodu pozitif olan adjuvan tedavisini almışhastalar) erken evre meme kanserinde lokal tedaviler ve antrasiklin ve/veya taksan içerenadjuvan/neoadjuvan kemoterapi tamamlandıktan sonra monoterapi halinde maksimum 1 yılsüreyle endikedir.

LYNPARZA, germ hattı BRCA1 veya 2 mutasyonlarına sahip olan, HER2 negatif metastatik meme kanseri olan yetişkin hastalarının tedavisinde monoterapi olarak endikedir. Hastalar, butedavi için uygun olmaları durumunda, daha önce (neo)adjuvan veya metastatik ortamda birantrasiklin ve bir taksan ile tedavi görmüş olmalı ve (neo) adjuvan platin temelli bir tedavialmışlarsa son tedaviden itibaren 12 ay geçmiş olmalıdır (bkz. bölüm 5.1).

Hormon reseptörü (HR) pozitif meme kanseri görülen hastalar aynı zamanda önceki endokrin tedavisi sırasında veya sonrasında progresyon göstermiş olmalıdır veya endokrin tedavisi içinuygun olmadıkları yönünde değerlendirme yapılmış olmalıdır.

Pankreas adenokarsinomu

LYNPARZA, birinci basamak platin bazlı kemoterapiyi en az 16 hafta kullanıp hastalığı progresyon göstermeyen, germ hattı BRCA1/2-mutasyonlu, metastatik pankreas adenokarsinomlu, ECOGPerformans durumu 0-1 olan yetişkin hastalarının idame tedavisinde monoterapi olarak endikedir.

Prostat kanseri

LYNPARZA, metastatik kastrasyona dirençli prostat kanserinde önceki enzalutamid veya abireteron tedavisine progresyon göstermiş ve BRCA1,2 veya ATM mutasyonu olan yetişkinhastaların tedavisinde monoterapi olarak endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

LYNPARZA ile tedavi, anti-kanser tıbbi ürünlerin kullanımında deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalı ve takip edilmelidir.

Hasta Seçimi

BRCA mutasyonlu ileri over kanserinin birinci basamak idame tedavisi:

Yüksek dereceli epitelyal over kanseri (EOK), fallop tüpü kanseri (FTK) veya primer peritoneal kanserin (PPK) birinci basamak idame tedavisi için LYNPARZA tedavisi başlatılmadan öncehastaların meme kanserine duyarlılık genleri

(BRCA)

1 veya 2'de patojen veya olası patojengerm hattı ve/veya somatik mutasyonlara sahip olduğu valide edilmiş bir test kullanılarakdoğrulanmalıdır.

Platine duyarlı relaps yapmış over kanserinin idame tedavisi:

Platin bazlı tedaviye tam veya kısmi yanıt veren hastalarda, relaps yapmış EOK, FTK veya PPK'nin idame tedavisinde monoterapi olarak LYNPARZA kullanılmasından önce hastalarınmeme kanserine duyarlılık genleri

(BRCA)

1 veya 2'de patojen veya olası patojen germ hattıve/veya somatik mutasyonlara sahip olduğu valide edilmiş bir test kullanılarak doğrulanmalıdır.

Bevasizumabla birlikte birinci basamak platin bazlı kemoterapinin tamamlanmasını takiben yanıt veren (tam veya kısmi) hastalarda EOK, FTK veya PPK'nin birinci basamak tedavisindebevasizumabla kombinasyon halinde LYNPARZA için meme kanserine duyarlılık genleri

(BRCA1/2

) testi yapılmasına gerek yoktur.

Germline BRCA-mutasyonlu yüksek riskli erken meme kanserinin adjuvan tedavisigBRCA1/2

mutasyonu doğrulanmalıdır (bkz. Bölüm 5.1).

gBRCA1/2-mutasyonlu HER2-negatif metastatik meme kanseri:

Germline meme kanseri duyarlılık genleri (gBRCA1/2) mutasyona uğramış insan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2 (HER2)-negatif metastatik meme kanseri için, LYNPARZAtedavisine başlanmadan önce hastalarda zararlı veya şüpheli zararlı bir gBRCA1/2 mutasyonudoğrulanmalıdır. gBRCA1/2 mutasyon durumu, onaylanmış bir test yöntemi kullanılarakdeneyimli bir laboratuvar tarafından belirlenmelidir. Meme kanserinde tümör BRCA1/2testlerinin klinik doğrulamasını gösteren veriler şu anda mevcut değildir.

BRCA mutasyonlu metastatik pankreas adenokarsinomunun birinci basamak idame tedavisi:

Germ hattı

gBRCA1/2gBRCA1/2gBRCA1/2

mutasyonu durumudeneyimli bir laboratuvar tarafından valide edilmiş bir test yöntemi kullanılarak belirlenmelidir.

BRCA1/2 ya da ATM genlerinde mutasyona uğramış metastatik kastrasyona dirençli prostat kanseri:

BRCA1,2 ya da ATM genlerinde mutasyonlu metastatik kastrasyona dirençli prostat kanserinde (mCRPC) LYNPARZA tedavisine başlanmadan önce hastaların homolog rekombinasyononarım (HRR) geni mutasyonu doğrulanmalıdır (bir doku örneğinden alınan tümör DNA'sıveya bir plazma örneğinden alınmış ctDNA veya kan ya da başka bir tümör dışı örnekten eldeedilmiş germ hattı DNA'sı kullanılarak). HRR genetik durumu, deneyimli bir laboratuvartarafından valide edilmiş bir test yöntemi kullanılarak belirlenmelidir.

Eğer uygulanabilir ise BRCA1/2 veya diğer HRR genlerindeki mutasyonlar açısından test uygulanan hastalara yönelik genetik danışmanlık yerel düzenlemelere uygun şekildeverilmelidir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

LYNPARZA, 100 mg ve 150 mg'lık tabletler halinde mevcuttur.

LYNPARZA'nın önerilen dozu, 600 mg'lık toplam günlük doza karşılık gelecek şekilde günde iki kez alınan 300 mg'dır (iki adet 150 mg tablet). 100 mg tablet, dozun azaltılması içinkullanılmalıdır.

LYNPARZA monoterapi:

Bevasizumabla kombinasyon halinde LYNPARZA

Bevasizumabla birlikte uygulanan birinci basamak platin bazlı tedavinin tamamlanmasını takiben yüksek dereceli epitelyal over kanserine, fallop tüpü kanserine veya primer peritonealkansere yönelik birinci basamak idame tedavisinde LYNPARZA ile bevasizumabkombinasyonu uygulanırken

hastalar bevasizumabla kombinasyon halinde LYNPARZAtedavisine son kemoterapi dozlarının tamamlanmasından en az 3 hafta ve en fazla 9 hafta sonrabaşlamalıdır.

LYNPARZA bevasizumab ile kombinasyon halinde kullanılacak olduğundaönerilen dozaj bilgisi için bevasizumaba ilişkin ürün bilgisine başvurun (bkz. bölüm 5.1).

Endokrin tedavi ile kombinasyonda LYNPARZA

Önerilen pozoloji için endokrin tedavi kombinasyonu bileşenlerinin (aromataz inhibitörü/anti-östrojen ajan ve/veya LHRH) ürün bilgisine başvurun.

gBRCA1/2

mutasyonlu metastatik pankreas adenokarsinomu görülen hastalar LYNPARZA tedavisine birinci basamak platin bazlı kemoterapilerinin son dozunun tamamlanmasından engeç 8 hafta sonra başlamalıdır.

Tedavi süresi

BRCA mutasyonlu ilerlemiş over kanserinin birinci basamak idame tedavisi:

Tedavi marker yüksekliği ve/veya radyolojik hastalık progresyonu veya kabul edilemez toksisite gelişene kadar verilebilir. Maksimum tedavi süresi 2 yıldır.

BRCA mutasyonlu platine duyarlı relaps yapmış over kanserinin idame tedavisi:

BRCA mutasyonlu platine duyarlı relaps yapmış yüksek dereceli epitelyal over, fallop tüpü veya primer peritoneal kanser görülen hastalarda tedavinin altta yatan hastalığın progresyonunaveya kabul edilemez toksisiteye kadar sürdürülmesi önerilmektedir.

BRCA mutasyonlu metastatik pankreas adenokarsinomunun birinci basamak idame tedavisi:

Altta yatan hastalığın progresyonuna veya kabul edilemez toksisiteye kadar tedaviye devam edilmesi önerilmektedir.

BRCA1/2 veya ATM geni mutasyonlu metastatik kastrasyona dirençli prostat kanserr.

Altta yatan hastalığın progresyonuna veya kabul edilemez toksisiteye kadar tedaviye devam edilmesi önerilmektedir. Cerrahi kastrasyon uygulanmış olmayan hastalarda tedavi sırasındalüteinizan hormon salgılatıcı hormon (LHRH) analogu kullanılarak ilaçla kastrasyona devamedilmelidir.

İlerlemiş over kanserinin bevasizumab ile kombinasyon halinde birinci basamak idame tedavisi:

Hastalar radyolojik hastalık progresyonu, kabul edilemez toksisite veya 2 yıl tedaviden sonra radyolojik hastalık kanıtı yoksa 2 yıla kadar tedaviye devam edebilir. Tedaviyi uygulayandoktorun görüşüne göre devam eden LYNPARZA tedavisinden ilave yarar elde edebilecek olan

^{ve 2}. y^{ılda hastalık kanıtı} se^rtgⁱieyevⁿe„^hast§^loasan2ayi^ldaana„^dahıa ^{uzun süre tedavi u}yg^ulanabilir.

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Over kanseri hastalarında ilk veya sonraki relapsı takiben LYNPARZA ile tekrar idame tedavisi uygulanması konusunda herhangi bir etkililik veya güvenlilik verisi yoktur (bkz. bölüm 5.1).

Germline BRCA-mutasyonlu, yüksek riskli meme kanserinin adjuvan tedavisi

Hastaların 1 yıla veya hastalık nüksüne veya kabul edilemez toksisite gelişimine dek, hangisi

önce gerçekleşirse, tedavi edilmesi önerilir.

gBRCA1/2-mutasyonlu HER2-negatif metastatik meme kanseri:

Altta yatan hastalık veya kabul edilemez toksisitenin ilerlemesine kadar tedaviye devam edilmesi önerilir.

Dozun unutulması

Eğer hastalar bir LYNPARZA dozunu almayı unuturlarsa, bir sonraki normal dozu planlı saatinde almalıdır.

Advers reaksiyonlar için doz ayarlamaları

Bulantı, kusma, diyare ve anemi gibi advers reaksiyonların yönetimi için tedaviye ara verilebilir ve dozun azaltılması düşünülebilir (bkz. Bölüm 4.8).

Önerilen doz azaltımı günde iki kez 250 mg'dır (bir adet 150 mg tablet ve bir adet 100 mg tablet; 500 mg'lık toplam günlük doza eşdeğer).

Eğer dozun daha fazla azaltılması gerekirse, günde iki kez 200 mg'a (iki adet 100 mg tablet; 400 mg'lık toplam günlük doza eşdeğer) azaltılması önerilir.

CYP3A inhibitörleri ile eşzamanlı uygulama için doz ayarlamaları

LYNPARZA'nın güçlü veya orta derecede güçlü CYP3A inhibitörleri ile eşzamanlı uygulanması önerilmemektedir ve alternatif ilaçlar düşünülmelidir. Eğer güçlü bir CYP3Ainhibitörü ile eşzamanlı kullanılması gerekiyorsa, LYNPARZA dozunun günde iki kez100 mg'a (bir adet 100 mg tablet; 200 mg'lık toplam günlük doza eşdeğer) azaltılması önerilir.Eğer orta derece güçlü bir CYP3A inhibitörü ile eşzamanlı kullanılması gerekiyorsa,LYNPARZA dozunun günde iki kez 150 mg'a (bir adet 150 mg tablet; 300 mg'lık toplamgünlük doza eşdeğer) azaltılması önerilir (bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 4.5).

Uygulama şekli:

LYNPARZA oral kullanım içindir.

LYNPARZA tabletler bütün halde yutulmalı ve çiğnenmemeli, ezilmemeli, çözülmemeli ve bölünmemelidir. LYNPARZA tabletler aç veya tok karnına alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 31 ila 50 mL/dk) olan hastalarda LYNPARZA'nın önerilen dozu günde iki kez 200 mg'dır (iki adet 100 mg tablet; 400 mg'lıktoplam günlük doza eşdeğer) (bkz. Bölüm 5.2).

Belge Do

hastalara herhangi bir doz ayarlaması yapılmadan uygulanabilir.

LYNPARZA'mn ağır derecede böbrek yetmezliği ya da son evre böbrek hastalığı (kreatinin klirensi <30 mL/dk) olan hastalarda kullanımı, bu hastalardaki güvenlilik ve etkililikçalışılmamış olduğundan önerilmemektedir. LYNPARZA ağır derecede böbrek yetmezliği olanhastalarda ancak beklenen yarar, muhtemel risklere ağır bastığı takdirde kullanılabilir ve hastaböbrek fonksiyonları ve advers olaylar açısından dikkatle izlenmelidir.

Karaciğer yetmezliği:

LYNPARZA, hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği (Child-Pugh A veya B Sınıfı) olan hastalara herhangi bir doz ayarlaması yapılmadan uygulanabilir (bkz. Bölüm 5.2).LYNPARZA'nın ağır derecede karaciğer yetmezliği (Child-Pugh C Sınıfı olan hastalardakullanılması, bu hastalardaki güvenliliği ve etkililiği çalışılmamış olduğundanönerilmemektedir.

Pediyatrik popülasyon:

LYNPARZA'nın çocuklarda ve adolesanlarda güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılar için başlangıç dozunda herhangi bir ayarlama gerekmemektedir.

Diğer:

Beyaz ırka mensup olmayan hastalar:

Beyaz ırka mensup olmayan hastalarda sınırlı klinik veri mevcuttur. Bununla birlikte etnik kökene dayalı herhangi bir doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. Bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

• Olaparibe veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırıduyarlılıkta ya da,

• Tedavi sırasında ve son doz alındıktan sonra 1 ay boyunca emzirmede (bkz. Bölüm 4.6).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hematolojik toksisite

LYNPARZA ile tedavi edilen hastalarda, genellikle hafif veya orta şiddetli (CTCAE derece 1 veya 2) anemi, nötropeni, trombositopeni ve lenfopeninin klinik tanılarını ve/veya laboratuvarbulgularını içeren hematolojik toksisite bildirilmiştir. Önceki anti-kanser tedavisinin nedenolduğu hematolojik toksisiteleri düzelene kadar (hemoglobin, trombosit ve nötrofil düzeyleri< CTCAE derece 1 olmalıdır) hastaların LYNPARZA ile tedaviye başlamamaları gerekir.Tedavi sırasında herhangi bir parametredeki klinik olarak anlamlı değişikliklerin izlenebilmesiiçin tedavi öncesi (başlangıç) tam kan sayımı, bunu takiben tedavinin ilk 12 ayı süresince aylıktakip ve ardından periyodik takip önerilir (bkz. Bölüm 4.8).

Eğer hasta ağır hematolojik toksisite veya kan transfüzyonu bağımlılığı geliştirirse, LYNPARZA ile tedaviye ara verilmeli ve uygun hematolojik testler başlatılmalıdır. EğerLYNPARZA uygulamasına ara verildikten 4 hafta sonra kan parametreleri halen klinik olarakanormal seyrediyorsa, kemik iliği analizi ve/veya kan sitogenetik analizi önerilir.

Miyelodisplastik Sendrom/Akut Miyeloid Lösemi (MDS/AML)

LYNPARZA monoterapisi ile yapılan klinik çalışmalarda tedavi edilen hastalarda, uzun süreli sağkalım takibi de dahil olmak üzere, miyelodisplastik sendrom/akut miyeloid löseminin(MDS/AML) genel insidansı < %1,5 olup bu insidans, önceden en az iki basamak platinkemoterapi almış ve 5 yıl boyunca takip edilmiş BRCAm platin duyarlı nüks etmiş yumurtalıkkanseri hastalarında daha yüksektir (bkz. bölüm 4.8). Olayların çoğu ölümle sonuçlanmıştır.MDS/AML gelişen hastalarda olaparib ile tedavi süresi <6 ay ile >4 yıl arasında değişmiştir.

MDS/AML'den şüpheleniliyorsa, hasta kemik iliği analizi ve sitogenetik için kan numunesi alınması dahil olmak üzere ileri araştırmalar için bir hematoloğa sevk edilmelidir. Uzun sürelihematolojik toksisite araştırmasının ardından MDS/AML doğrulanırsa, LYNPARZA kesilmelive hasta uygun şekilde tedavi edilmelidir.

Venöz Tromboembolik Olaylar

LYNPARZA ile tedavi edilen hastalarda ağırlıklı olarak pulmoner emboli olayları olmak üzere venöz tromboembolik olaylar meydana gelmiştir ve tutarlı bir klinik paterni yoktur. Diğeronaylanmış endikasyonlarla karşılaştırıldığında, aynı zamanda androjen deprivasyon tedavisialan metastatik kastrasyona dirençli prostat kanseri olan hastalarda daha yüksek bir insidansgözlenmiştir (bkz. bölüm 4.8). Hastalar venöz tromboz ve pulmoner emboli klinik belirtileri vesemptomları açısından izlenmeli ve tıbbi açıdan uygun şekilde tedavi edilmelidir. Daha önceVTE öyküsü olan hastalar daha fazla risk altında olabilir ve uygun şekilde izlenmelidir.

Pnömonit

Ölümle sonuçlanan olayları da içeren pnömonit, klinik çalışmalarda LYNPARZA ile tedavi edilen hastaların <%1,0'ında bildirilmiştir. Pnömonit bildirimlerinde tutarlı bir patern yokturve bir dizi yatkınlık oluşturucu faktör (akciğer kanseri ve/veya akciğerlere metastazlar, alttayatan pulmoner hastalık, sigara öyküsü ve/veya önceden kemoterapi ve radyoterapi almışolmak) değerlendirmeyi güçleştirmiştir. LYNPARZA klinik çalışmalarda (güvenlikhavuzundan değerlendirilen) diğer tedaviler ile kombinasyon halinde kullanıldığında, ölümcülsonuçları olan olaylar görülmüştür. Hastalarda dispne, öksürük ve ateş gibi yeni veya kötüleşenrespiratuvar semptomlar gelişirse ya da anormal göğüs radyolojik bulgusu gözlenirse,LYNPARZA tedavisine ara verilmeli ve derhal inceleme başlatılmalıdır. Eğer pnömonitdoğrulanırsa, LYNPARZA tedavisi kesilmeli ve hastalar uygun şekilde tedavi edilmelidir.

Embriyofetal toksisite

Etki mekanizmasına (PARP inhibisyonu) dayanılarak, LYNPARZA, gebe kadınlara uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Sıçanlar üzerinde yürütülen klinik dışı çalışmalarolaparibin embriyo-fetal sağkalım üzerinde advers etkiler gösterdiğini ve günde iki kez 300 mgolarak önerilen insan dozunda beklenenlerin altındaki maruziyetlerde majör fetalmalformasyonları tetiklediğini göstermiştir.

LYNPARZA gebelik sırasında kullanılmamalıdır. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, LYNPARZA tedavisine başlamadan önce, tedavi sırasında ve son LYNPARZA dozunualdıktan sonra 1 ay boyunca iki adet güvenilir kontrasepsiyon yöntemi kullanmalıdır. İki adetyüksek etkili ve tamamlayıcı kontrasepsiyon yöntemi önerilmektedir. Erkek hastalar ve çocukdoğurma potansiyeli olan kadın partnerleri, tedavi sırasında ve son LYNPARZA dozunualdıktan sonra 3 ay boyunca güvenilir bir kontrasepsiyon yöntemi kullanmalıdır (bkz. Bölüm4.6).

Etkileşimler

LYNPARZA'nın güçlü veya orta derecede güçlü CYP3A inhibitörleri ile eşzamanlı uygulanması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5). Eğer güçlü veya orta derecede güçlü birCYP3A inhibitörü ile eşzamanlı uygulanması gerekiyorsa, LYNPARZA dozu azaltılmalıdır(bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 4.5).

LYNPARZA'nın güçlü veya orta derecede güçlü CYP3A indükleyicileri ile eşzamanlı uygulanması önerilmemektedir. Eğer halihazırda LYNPARZA almakta olan bir hastanın, güçlüveya orta derecede güçlü bir CYP3A indükleyicisi ile tedavi edilmesi gerekiyorsa, hekim,LYNPARZA'nın etkisinin önemli ölçüde azalacağını bilmelidir (bkz. Bölüm 4.5).

Bu tıbbi ürün her tablette 1 mmol'den (23 mg) daha az sodyum içerir, dolayısıyla esasında “sodyum içermediği” kabul edilebilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Farmakodinamik etkileşimler

DNA'ya zarar veren ilaçlar da dahil olmak üzere diğer anti-kanser ilaçları ile kombinasyon halinde olaparibin incelendiği klinik çalışmalar, miyelosupresif toksisitenin arttığına vesüresinin uzadığına işaret etmektedir. Önerilen LYNPARZA monoterapi dozu, miyelosupresifanti-kanser tıbbi ürünler ile kombinasyon için uygun değildir.

Olaparibin aşılar veya immunosupresan ilaçlar ile kombinasyonu çalışılmamıştır. Bu nedenle, eğer bu ilaçlar LYNPARZA ile eşzamanlı kullanılıyorsa, dikkatli olunmalı ve hastalar yakındantakip edilmelidir.

Farmakokinetik etkileşimler

Diğer ilaçların olaparib üzerindeki etkisi

CYP3A4/5'ler, ağırlıklı olarak olaparibin metabolik klirensinden sorumlu olan izoenzimlerdir.

Bilinen bir CYP3A inhibitörü olan itrakonazolün etkisini değerlendirmek için yürütülen bir klinik çalışmada, olaparib ile eşzamanlı uygulama durumunda ortalama olaparib Cmaksdeğerinin %42 (%90 GA: %33-52) ve ortalama EAA değerinin %170 (%90 GA: %144-197)arttığı gösterilmiştir. Bu nedenle, bu enzimin bilinen güçlü (örn., itrakonazol, telitromisin,klaritromisin, kobisistat, boseprevir, telaprevir veya ritonavir ile güçlendirilen proteazinhibitörleri) veya orta derecede güçlü (örn., eritromisin, diltiazem, flukonazol, verapamil)inhibitörlerinin LYNPARZA ile kullanılması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4). EğerLYNPARZA'nın güçlü veya orta derecede güçlü CYP3A inhibitörleri ile eşzamanlıkullanılması gerekiyorsa, LYNPARZA dozu azaltılmalıdır. LYNPARZA güçlü bir CYP3A

(200 mg'lık toplam günlük doza eşdeğer) veya orta derecede güçlü bir CYP3A inhibitörü ile kullanılacaksa günde iki kez 150 mg'a (300 mg'lık toplam günlük doza eşdeğer) azaltılmasıönerilir (bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 4.4). Ayrıca, LYNPARZA tedavisi sırasında, bir CYP3Ainhibitörü olduğundan greyfurt suyunun tüketilmemesi önerilir.

Bilinen bir CYP3A indükleyicisi olan rifampisinin etkisini değerlendirmek için yürütülen bir klinik çalışmada, olaparib ile eşzamanlı uygulama durumunda ortalama olaparib Cmaksdeğerinin %71 (%90 GA: %76-67) ve ortalama EAA değerinin %87 (%90 GA: %89-84)azaldığı gösterilmiştir. Bu nedenle, bu enzimin bilinen güçlü indükleyicilerinin (örn., fenitoin,rifampisin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin, fenobarbital ve sarı kantaron) LYNPARZA ilekullanılması önerilmemektedir; çünkü LYNPARZA'nın etkililiğinin önemli ölçüde azalmaihtimali bulunmaktadır. Orta ila güçlü indükleyicilerin (örn., efavirenz, rifabutin) olaparibmaruziyeti üzerindeki etkilerinin boyutu belirlenmemiştir, dolayısıyla LYNPARZA'nın builaçlarla birlikte uygulanması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Olaparibin diğer ilaçlar üzerindeki etkileri

Olaparib

in vitroin vivo

olarak hafif CYP3A inhibitörü olduğu tahmin edilmektedir. Bu nedenle, duyarlı CYP3A substratları veya dar terapötik indekse sahipsubstratlar (örn., simvastatin, sisaprid, siklosporin, ergot alkaloidleri, fentanil, pimozid,sirolimus, takrolimus ve ketiapin) LYNPARZA ile kombine edildiğinde dikkatli olunmalıdır.Dar terapötik indekse sahip CYP3A substratları ile eşzamanlı olarak LYNPARZA kullananhastaların uygun klinik izlemi önerilmektedir.

CYP1A2, 2B6 ve 3A4'ün indüklenmesi

in vitro

olarak gösterilmiştir, klinik olarak anlamlı boyutta indüklenmesi en muhtemel olan CYP2B6'dır. Olaparibin CYP2C9, CYP2C19 ve P-gp'yi indükleme potansiyeli de göz ardı edilemez. Bu nedenle, birlikte uygulandığında olaparib,bu metabolik enzimlerin substratlarına maruziyeti ve taşıyıcı proteinleri azaltabilir. Bazıhormonal kontraseptiflerin etkililiği, olaparib ile birlikte uygulandığında azalabilir (ayrıca bkz.Bölüm 4.4 ve 4.6).

In vitro

olarak, olaparib, eflüks taşıyıcısı P-gp'yi (IC50 = 76pM) inhibe eder, bu nedenle, olaparibin P-gp substratları (örn., Simvastatin, pravastatin, dabigatran, digoksin ve kolşisin) ileklinik olarak anlamlı ilaç etkileşimlerine neden olabileceği göz ardı edilemez. Eş zamanlı olarakbu tip tıbbi ürünleri alan hastalar için uygun klinik izlem önerilmektedir.

tn vitro

olarak, olaparibin BCRP, OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 ve MATE2K'nin bir inhibitörü olduğu gösterilmiştir. Olaparibin BCRP (örn. metotreksat, rosuvastatin),OATP1B1 (örn. bosentan, glibenklamid, repaglinid, statinler ve valsartan), OCT1 (örn.metformin), OCT2 (örn. serum kreatinin), OAT3 (örn. furosemid ve metotreksat), MATE1(örn. metformin) ve MATE2K (örn. metformin) substratlarına maruziyeti arttırabileceği gözardı edilemez. Olaparib, özellikle bir statin ile kombinasyon halinde verildiğinde dikkatliolunmalıdır.

Anastrozol, letrozol ve tamoksifen ile kombinasyon

Olaparib ile anastrozol, letrozol veya tamoksifen kombinasyonunu değerlendirmek için klinik bir çalışma yapılmıştır. Anastrozol veya letrozol ile anlamlı etkileşim gözlenmezken,tamoksifen olaparibe maruziyeti % 27 oranında azaltmıştır. Bu etkinin klinik anlamlılığıbilinmemektedir. Olaparib, tamoksifenin farmakokinetiğini etkilemez.

Genel tavsiye

Gebelik Kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınların, LYNPARZA tedavisi gördükleri süre boyunca gebe kalmamaları ve tedaviye başladıklarında gebe olmamaları gerekir. Tedavi öncesindeçocuk doğurma potansiyeli olan tüm kadınlara hamilelik testi yapılmalı ve tedavi süresincedüzenli olarak testin yapılması göz önünde bulundurulmalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, LYNPARZA tedavisine başlamadan önce, tedavi sırasında ve son LYNPARZA dozunu aldıktan sonra 1 ay boyunca, seçilen kontrasepsiyonyöntemi cinsel perhiz olmadıkça, iki adet güvenilir kontrasepsiyon yöntemi kullanmalıdır (bkz.Bölüm 4.4). İki adet yüksek etkili ve tamamlayıcı kontrasepsiyon yöntemi önerilmektedir.

Olaparibin enzim indüksiyonu yoluyla CYP2C9 substratlarına maruziyeti azaltabileceği göz ardı edilemeyeceğinden, olaparib ile birlikte uygulandığında bazı hormonal kontraseptiflerinetkinliği azalabilir. Bu nedenle, tedavi sırasında ek bir hormonal olmayan kontraseptif yöntemuygulanması düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.5). Hormona bağlı kanseri olan kadınlar için iki adethormonal olmayan kontraseptif yöntem düşünülmelidir.

Erkeklerde kontrasepsiyon

Olaparib veya metabolitlerinin seminal sıvıya geçip geçmediği bilinmemektedir. Erkek hastalar tedavi sırasında ve son LYNPARZA dozunu almalarını takip eden 3 ay süresince hamile veyaçocuk doğurma potansiyeline sahip olan bir kadınla girilen cinsel ilişki sırasında prezervatifkullanmalıdır. Aynı zamanda erkek hastaların kadın partnerleri de çocuk doğurma potansiyelinesahip olmaları durumunda yüksek düzeyde etkili bir doğum kontrol yöntemi uygulamalıdır(bkz. bölüm 4.4). Erkek hastalar tedavi sırasında ve son LYNPARZA dozunu almalarını takipeden 3 ay süresince sperm bağışı yapmamalıdır.

Gebelik dönemi

Olaparibin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. Hayvanlar ile gerçekleştirilen çalışmalarda, sıçanlar üzerinde, insanlardakullanılan terapötik dozlardan daha düşük maternal sistemik maruziyetlerde, ciddi teratojeniketkiler ve embriyofetal sağkalım üzerindeki etkileri içeren üreme toksisitesi gösterilmiştir (bkz.Bölüm 5.3). Olaparibin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin veri bulunmamaktadır; ancakolaparibin etki mekanizmasına dayanılarak, LYNPARZA gebelik döneminde ve çocukdoğurma potansiyeli olup tedavi süresince ve LYNPARZA'nın son dozunu aldıktan sonra biray süreyle güvenilir bir doğum kontrol yöntemi uygulamayan kadınlarda kullanılmamalıdır(Doğum kontrolü ve gebelik testi hakkında daha fazla bilgi için yukarıdaki “Çocuk doğurmapotansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)” bölümüne bakınız).

Laktasyon dönemi

Olaparibin süt ile atıldığına ilişkin hayvan çalışması bulunmamaktadır. Olaparibin veya metabolitlerinin insan sütü ile atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Ürünün farmakolojik özelliğigöz önünde bulundurulduğunda, emzirme süresince ve son doz alındıktan sonra bir ay boyuncaLYNPARZA kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Üreme yeteneği/Fertilite

Fertilite hakkında klinik veri bulunmamaktadır. Hayvanlar üzerinde gerçekleştirilen çalışmalarda konsepsiyon üzerinde bir etki gözlenmemiştir; ancak embriyofetal sağkalımüzerinde advers etkiler söz konusudur (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

LYNPARZA'nın araç ve makine kullanma becerisi üzerinde orta derecede bir etkisi bulunmaktadır. LYNPARZA ile tedavi sırasında asteni, yorgunluk ve sersemlik halibildirilmiştir. Bu semptomları yaşayan hastalar araç veya makine kullanırken dikkatli olmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

LYNPARZA monoterapisi genellikle hafif veya orta derece şiddetli olan (CTCAE derece 1 veya 2) ve genellikle tedavinin kesilmesini gerektirmeyen advers reaksiyonlar ileilişkilendirilmiştir. Tüm klinik çalışmalarda LYNPARZA monoterapisi (>%10) alan hastalardaen sık gözlenen advers reaksiyonlar; bulantı, bitkinlik, anemi, kusma, diyare, iştah azalması başağrısı, disguzi, öksürük, nötropeni, dispne, baş dönmesi, dispepsi, lökopeni ve trombositopeniolmuştur.

Hastaların%2'sinde ortaya çıkan derece >3 advers reaksiyonlar anemi (%15), nötropeni (%5), bitkinlik/asteni (%4), lökopeni (%3) ve trombositopeni (%2) olmuştur.

Monoterapide doza ara verilmesine ve/veya azaltılmasına en yaygın şekilde neden olan advers reaksiyonlar anemi (%16), kusma (%7), bulantı (%6), bitkinlik/asteni (%6) ile nötropeni (%6)olmuştur. İlacın kalıcı şekilde bırakılmasına en yaygın şekilde neden olan advers reaksiyonlaranemi (%1,7), trombositopeni (%0,7), bitkinlik/asteni (%0,8), bulantı (%0,9), nötropeni (%0.6)ve kusma (%0.5) olmuştur.

LYNPARZA, bevasizumab ile kombinasyon halinde kullanıldığında, güvenlilik profili genellikle tedaviler tek başına uygulandığındaki ile uyumludur.

Advers olaylar, bevasizumab ile birlikte kullanıldığında hastaların %57'sinde doza ara verilmesine ve/veya azaltılmasına yol açmış ve hastaların %20'sinde olaparib/bevasizumab ve%6'sında plasebo/bevasizumab ile tedavinin kalıcı olarak kesilmesine yol açmıştır. Doza araverilmesine ve/veya azaltılmasına en sık neden olan advers reaksiyonlar anemi (%22), bulantı(%10) ve yorgunluk/asteni (%5) olmuştur. İlacın kalıcı olarak kesilmesine en sık neden olanadvers reaksiyonlar anemi (%3,6), bulantı (%3,4) ve yorgunluk/asteni (%1,5) olmuştur.

Advers olaylar, abirateron ile birlikte kullanıldığında hastaların %46,9'unda olaparib dozunun kesilmesine veya azaltılmasına ve hastaların sırasıyla %16,2 ve %8,1'inde olaparib/abirateronve plasebo/abirateron tedavisinin kesilmesine neden olmuştur. Dozun kesilmesine ve/veyaazaltılmasına en yaygın şekilde neden olan advers reaksiyonlar anemi (%15,6), bulantı (%3),

,1) şeklindeydi. Kalıcı olarak kesilmesine neden olan

,1) idi.

Advers reaksiyonların listesi

Güvenlilik profili, klinik çalışmalarda terapötik endikasyonda önerilen dozda solid tümörlerle LYNPARZA monoterapisi ile tedavi edilen 4098 hastaya ait veri havuzuna dayanmaktadır.

Hasta maruziyetinin bilindiği LYNPARZA monoterapisi alan hastaların incelendiği klinik çalışmalarda aşağıdaki advers reaksiyonlar tanımlanmıştır. Advers ilaç reaksiyonları MedDRASistem Organ Sınıfına (SOC) ve ardından MedDRA tercih edilen terime göre listelenmektedir.Her bir SOC içinde terimler azalan sıklığa ve sonrasında azalan ciddiyet derecesine göredüzenlenmiştir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila<1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1/1000); çok seyrek(<1/10,000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 1.LYNPARZA için bildirilen advers reaksiyonların listesi

Belge D(

Advers reaksiyonlar MedDRA Sistem Organ Sınıfı Tüm CTCAE derecelerinin sıklığı CTCAE derece >3 sıklığı Benign, malign ve tanımlanmamış (kistve polipler dahil)neoplaziler Yaygın olmayan Miyelodisplastik sendrom/ Akut miyeloid lösemia Yaygın olmayan Miyelodisplastik sendrom/ Akut miyeloid lösemi Kan ve lenfatik sistem hastalıkları Çok yaygın Anemia, Nötropenia, , Lökopenia Yaygın Lenfopenia ,Trombositopenia Çok yaygın Anemia Yaygın Nötropenia, Trombositopenia, Lökopenia Lenfopenia İmmün sistem hastalıkları Yaygın olmayan Aşırı duyarlılıka, Nadir Anjiyoödem* Nadir Aşırı duyarlılıka Metabolizma ve beslenme bozuklukları Çok yaygın İştahsızlık Yaygın olmayan İştahsızlık Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın Baş dönmesi, Baş ağrısı, Tat alma duyusunda değişiklik a Yaygın olmayan Baş dönmesi, Baş ağrısı Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinal feastalifclarizw56Q3NRY Çok yaygın Öksürüka, Dispnea Yaygın Dispnea Yaygın olmayan Öksürüka

Gastrointestinal hastalıklar	Çok yaygın Kusma, Diyare, Bulantı, Dispepsi Yaygın Stomatita, Üst abdominal ağrı	Yaygın Kusma, Bulantı Yaygın olmayanNadir Dispepsi, Üst abdominal ağrı
Deri ve deri altı dokusu bozuklukları	YaygınYaygın olmayanNadirNadir Eritema nodozum	Yaygın olmayan Döküntüa Nadir Dermatita
Genel bozukluklar ve uygulama yerineilişkin hastalıklar	Çok yaygın Yorgunluk (asteni dahil)	Yaygın Yorgunluk (asteni dahil)
Tetkikler	Yaygın Kan kreatinin düzeyinde artış Yaygın olmayan Ortalama hücre hacminde artış	Nadir Kan kreatinin düzeyinde artış
Araştırmalarb	Yaygın Kanda kreatinin artışı Yaygın olmayanOrtalama hücre hacmi artışı	Seyrek Kanda kreatinin artışı
Vasküler bozukluklar	Yaygın Venöz tromboembolizma	Yaygın Venöz tromboembolizma

^a MDS/AML akut miyeloid lösemi, miyelodisplastik sendrom ve miyeloid löseminin Tercih Edilen Terimlerini (PT) kapsar.

Anemi, anemi, makrositik anemi, eritropeni, hematokrit azalması, hemoglobin azalması, normokromik anemi, normokromik normositik anemi, normositik anemi ve kırmızı kan hücresi sayımında azalmatercih edilen terimlerini (PT'lerini) içerir; Nötropeni, agranülositoz, ateşli nötropeni, granülosit sayısındaazalma, granülositopeni, idiyopatik nötropeni, nötropeni, nötropenik enfeksiyon, nötropenik sepsis venötrofil sayısında azalma PT'lerini içerir; Trombositopeni, trombosit sayısında azalma, trombositüretiminde azalma, plateletkrit azalması ve trombositopeni PT'lerini içerir; Lökopeni, lökopeni ve beyazkan hücresi sayımında azalma PT'lerini içerir; Lenfopeni, B-lenfosit sayısında azalma, lenfosit sayısındaazalma, lenfopeni ve T-lenfosit sayısında azalma PT'lerini içerir; Öksürük, öksürük ve balgamlı öksürükPT'lerini içerir; Aşırı duyarlılık, ilaç aşırı duyarlılığı ve aşırı duyarlılık PT'lerini içerir; Dispne, dispneve eforla dispne PT'lerini içerir; Stomatit, aftöz ülser, ağız ülseri ve stomatit PT'lerini içerir; Döküntü,eksfolyatif döküntü, yaygın eritem, döküntü, eritematöz döküntü, yaygın döküntü, maküler döküntü,makülo-papüler döküntü, papüler döküntü ve kaşıntılı döküntü PT'lerini içerir; Dermatit, dermatit,alerjik dermatit ve eksfolyatif dermatit PT'lerini içerir.

* Pazarlama sonrası ortamda gözlemlendiği gibi

Seçili advers reaksiyonların tanımı

Hematolojik toksisite

idi, ancak CTCAE derece 3 ve daha yüksek olaylar bildirilmiştir. Anemi ve diğer hematolojik toksisiteler genellikle düşük dereceli (CTCAE derece 1 veya 2) idi, ancak CTCAE derece 3 vedaha yüksek olaylar bildirilmiştir. Aneminin ilk başlangıcına kadar geçen medyan süre yaklaşık4 hafta idi (CTCAE derece > 3 olaylar için yaklaşık 7 hafta). Anemi, doz kesintileri ve dozunazaltılması ile (bölüm 4.2'ye bakınız) ve uygun olduğu durumlarda kan transfüzyonu ile kontrolaltına alınmıştır. Tablet formülasyonuyla gerçekleştirilen klinik çalışmalarda anemi adversreaksiyonlarının insidansı %35,2 olmuştur (CTCAE derece >3 %14,8), anemi nedeniyle dozaara verme, doz azaltma ve kesme insidansları ise sırasıyla %16,4, %11,1 ve %2,1 olmuştur;olaparib ile tedavi edilen hastaların %15,6'sı bir veya daha fazla kan transfüzyonuna ihtiyaçduymuştur. Olaparib ve hemoglobin düşüşleri arasında bir maruziyet-yanıt ilişkisikanıtlanmıştır. LYNPARZA ile yapılan klinik çalışmalarda, hemoglobinde başlangıca göreCTCAE derece >2 kaymaların (azalmalar) insidansı %21, mutlak nötrofillerde bu oran %17,trombositlerde %5, lenfositlerde %26 ve lökositlerde %19 (hepsi yaklaşık %) idi.

Başlangıçta düşük veya normal olan ortalama eritrosit hacminin ULN'nin üzerine çıktığı vakaların insidansı yaklaşık %51'di. Tedavi kesildikten sonra seviyelerin normale döndüğü vebu durumun herhangi bir klinik sonuç doğurmadığı görülmüştür.

Tedavi sırasında herhangi bir parametrede klinik açıdan anlama sahip olan ve doza ara verilmesini, dozun azaltılmasını ve/veya ilave tedavi uygulanmasını gerektirebilecek değişiklikortaya çıkıp çıkmadığının takip edilmesi için başlangıçta test yapılması ve tedavinin ilk 12 ayıboyunca her ay ve sonrasında periyodik olarak tam kan sayımı takibi yapılması önerilir (bkz.bölüm 4.2 ve 4.4).

Mi^yelodi^^lastik sendrom/Akut mi^yeloid lösemi

MDS/AML, monoterapi klinik çalışmalarında tüm endikasyonlarda (%0,8) terapötik dozda yaygın olmayan şekilde meydana gelen ciddi advers reaksiyonlardır. İnsidans, uzun süreligüvenlilik takibi sırasında bildirilen olaylar dahil %0,5 olmuştur (klinik çalışmalarda en az birdoz oral olaparibe maruz kalan 17923 hastalık genel güvenlilik popülasyonuna görehesaplanmış olan oran). Tüm hastalar, daha önce platin bazlı ajanlarla kemoterapi almış olupMDS/AML gelişimi için potansiyel katkıda bulunan faktörlere sahipti. Birçoğu ayrıca DNA'yazarar veren başka ajanlar ve radyoterapi almıştı. Raporların çoğunluğu germ hattı meme kanseriduyarlılığı geni 1 veya 2

(gBRCA1/2)gBRCA1mgBRCA2m

hastaları arasında benzerdi (sırasıyla %1,6 ve%1,2). Hastaların bazılarında kanser veya kemik iliği displazisi öyküsü vardı.

Önceden en az iki basamak platin kemoterapi görmüş ve hastalık progresyonuna kadar çalışma tedavisi almış (SOLO2 Çalışması, hastaların %45'i > 2 yıl olaparib tedavisi almıştır) BRCAmplatin duyarlı nüks etmiş yumurtalık kanserli hastalarda MDS/AML insidansı, 5 yıllık takipteolaparib alan hastalarda %8 ve plasebo alan hastalarda %4 olmuştur. Olaparib kolunda, 16MDS/AML olgusundan 9'u, sağkalım takibi sırasında olaparibin kesilmesinden sonra meydanagelmiştir. MDS/AML insidansı, olaparib kolunda uzatılmış genel sağkalım ve geç başlangıçlıMDS/AML bağlamında gözlenmiştir. MDS/AML riski, olaparib idame tedavisi 2 yıllık bir süreboyunca bir basamak platin kemoterapisinden sonra verildiğinde birinci basamakta 5 yıllıktakipte <%1,5 olarak kalmaktadır (SOLO1 Çalışması'nda %1,2 ve PAOLA-1 Çalışması'nda%0,7). Risk azaltma ve yönetimi için bölüm 4.4'e bakın.

mCRPC için birinci basamak tedavi olarak olaparib artı abirateron alan erkeklerde (PROpel çalışması), venöz tromboembolik olayların insidansı, olaparib artı abirateron kolunda %8 veplasebo artı abirateron kolunda %3,3'tü. Bu çalışmada başlangıca kadar geçen medyan süre 170gündü (aralık: 12 ila 906 gün). Hastaların büyük çoğunluğu olaydan kurtulmuş ve standart tıbbitedavi ile olaparibe devam edebilmiştir.

Önemli kardiyovasküler hastalığı olan hastalar çalışma dışı bırakılmıştır. Kardiyovasküler hariç bırakma kriterleri için lütfen abirateron ürün bilgilerine bakınız (bölüm 4.4).

Diğer laboratuvar bulguları

LYNPARZA ile yapılan klinik çalışmalarda, kandaki kreatinin seviyesinde başlangıca göre ortaya çıkan CTCAE derece >2 kaymaların (artışlar) insidansı yaklaşık %11'di. Çift körplasebo kontrollü çalışmadan elde edilen veriler, başlangıca kıyasla %23'e varan medyan artışortaya koymuştur ve bu artış zaman içinde tutarlılık sergilemiş, tedavi durdurulduktan sonra isebelirgin bir klinik sekel bırakmadan başlangıç değerine geri dönmüştür. Başlangıç noktasındahastaların %90'ının kreatinin değerleri CTCAE derece 0 olup, başlangıçta CTCAE derece 1olanların oranının ise %10 olduğu görülmüştür.

Gastrointestinal toksisiteler

Bulantı genellikle çok erken dönemde bildirilmiş olup, ilk başlama zamanı hastaların çoğunluğunda LYNPARZA tedavisinin ilk bir ayı içerisindedir. Kusma daerken dönemde bildirilmiş olup, ilk başlama zamanı hastaların çoğunluğunda LYNPARZAtedavisinin ilk iki ayı içerisindedir. Gerek bulantı gerekse kusmanın hastaların çoğunluğundaaralıklı olduğu ve dozlara ara verme, dozun azaltılması ve/veya antiemetik tedavi ile kontroledilebildiği bildirilmiştir. Antiemetik profilaksi gerekmemektedir.

Birinci basamak over kanseri idame tedavisinde, hastalar bulantı olayları (olaparible %77, plaseboyla%38), kusma (olaparible %40, plaseboyla %15), ishal (olaparible %34, plaseboyla%25) ve dispepsi (olaparible %17, plaseboyla %12) yaşamıştır. Bulantı olayları olaparibletedavi uygulanan hastaların %2,3'ünde (CTCAE Derece 2) ve plasebo ile tedavi uygulananhastaların %0,8'inde (CTCAE Derece 1) ilacın kesilmesine neden olmuştur; olaparible tedaviuygulanan hastaların %0,8'i ve %0,4'ü, sırasıyla düşük dereceli (CTCAE Derece 2) kusma vedispepsi nedeniyle tedaviyi bırakmıştır. Olaparib veya plasebo ile tedavi edilen hiçbir hasta,ishal nedeniyle tedaviyi bırakmamıştır. Plasebo ile tedavi edilen hiçbir hasta, kusma veyadispepsi nedeniyle tedaviyi bırakmamıştır. Bulantı olayları, olaparible tedavi edilen hastaların%14'ünde ve %4'ünde sırasıyla doza ara verilmesine ve dozun azaltılmasına neden olmuştur.Kusma olayları olaparible tedavi uygulanan hastaların %10'unda tedavinin duraklatılmasınaneden olmuştur; olaparible tedavi uygulanan hiçbir hasta dozun azalmasına neden olan birkusma olayı yaşamamıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Pediatrik hastalarda çalışma gerçekleştirilmemiştir.

Diğer:

Beyaz ırka mensup olmayan hastalar:

Beyaz ırka mensup olmayan hastalarda sınırlı klinik veri mevcuttur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr:[email protected]:

tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Olaparible doz aşımı konusundaki deneyim sınırlıdır. İki gün boyunca 900 mg'ye varan dozda olaparib tablet alan az sayıda hastada hiçbir beklenmeyen advers reaksiyon bildirilmemiştir.Doz aşımı belirtileri saptanmamıştır ve LYNPARZA doz aşımı durumunda özel bir tedaviyoktur. Doz aşımı söz konusu olduğunda, hekimler genel destekleyici önlemleri takip etmeli vehastayı semptomatik tedavi etmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastikler ve immunomodulatör ajanlar,antinoeplastik ajanlar, Poli (ADP-riboz) polimeraz(PARP) inhibitörleriATC kodu: L01XK01

Etki mekanizması ve Farmakodinamik etkiler:

Olaparib, insan poli (ADP-riboz) polimeraz enzimlerinin (PARP-1, PARP-2 ve PARP-3) potent bir inhibitörüdür ve ister tek başına tedavi olarak ister mevcut kemoterapiler ile kombinasyonhalinde

in vitroin vivo

ortamda tümörbüyümesini inhibe ettiği gösterilmiştir.

PARP, DNA tek sarmal kırılmalarının etkin onarımı için gereklidir ve PARP kaynaklı onarımın önemli bir özelliği için kromatin modifikasyonu sonrasında PARP'nin kendi kendini modifiyeetmesi ve DNA'dan ayrılarak baz eksizyon tamiri (BER) enzimlerinin erişimini kolaylaştırmasıgerekir. Olaparib, DNA bağlantılı PARP'ın aktif bölgesine bağlandığında PARP'ın ayrılmasınıönler ve DNA'ya hapsederek onarımı bloke eder. Replike olan hücrelerde bu durum ayrıcareplikasyon çatalı, PARP-DNA eklentileri ile karşılaştığında DNA çift sarmal kırılmaları(DSB'ler) oluşumuna da yol açar. Normal hücrelerde homolog rekombinasyon onarım (HRR)yolağı, bu DNA çift sarmal kırılmalarını onarmada etkilidir. BRCA1 veya 2 ve benzeri HRRfonksiyonel bileşenleri olmayan kanserlerde DNA DSB'ler doğru veya etkili şekilde tamiredilemez. Bunun yerine genomik instabilitede artışa yol açan klasik homolog olmayan uçbirleşmesi (NHEJ) mekanizması gibi, alternatif ve hataya eğilimli mekanizmalar aktive edilir.Birkaç replikasyon turunun ardından genomik instabilite desteklenebilir olmayan düzeylereulaşabilir ve kanser hücreleri normal hücrelere kıyasla halihazırda daha yüksek bir DNA hasarıyüküne sahip olduğundan, bu durum kanser hücresinin ölümü ile sonuçlanabilir. Neden olanbozukluk ve etkinlik tam olarak açıklanmamış olmakla birlikte, BRCA1 veya BRCA2mutasyonlarının yokluğunda HRR mekanizması başka mekanizmalar tarafından bozulabilir.Tam fonksiyonel HRR mekanizmasının mevcut olmayışı over kanserlerinde ve diğer

eki belirleyicile

BRCA1/2-ekSik\\ği

bulunan in vivo modellerde platin tedavisinden sonra verilen olaparib, tek başına platin tedavisine kıyasla tümör progresyonunda bir gecikme ve genel sağkalımda birartış ortaya çıkarmıştır ve bunlar olaparib idame tedavisi periyodu ile korelasyon göstermiştir.

NHA'lar ile kombine anti-tümör etkisi

Prostat kanseri modellerinde yapılan klinik öncesi çalışmalarda, PARP inhibitörleri ve yeni nesil hormonal ajanlar birlikte uygulandığında birleşik bir anti-tümör etkisi bildirilmiştir.PARP, androjen reseptörü (AR) sinyalinin pozitif ortak regülasyonunda yer alır; bu, PARP/ARsinyali birlikte inhibe edildiğinde artan AR hedef gen supresyonuna yol açar. Diğer kliniköncesi çalışmalarda, NHA'larla yapılan tedavinin bazı HRR genlerinin transkripsiyonunuinhibe ettiği dolayısıyla HRR eksikliğini indüklediği ve genetik olmayan mekanizmalar yoluylaPARP inhibitörlerine karşı duyarlılığın arttığı bildirilmiştir.

BRCA1/2mutasyonunun tespiti

Genetik testler, onaylanmış bir test kullanılarak deneyimli bir laboratuvar tarafından yapılmalıdır. Kan ve/veya tümör örnekleri üzerinde

BRCA1/2BRCA1/2

mutasyonları zararlı/şüphelizararlı veya patojenik/olası patojenik olarak sınıflandırılmıştır. Homolog rekombinasyoneksikliği (HRD) pozitif durumu, zararlı / şüpheli zararlı veya patojenik / muhtemelen patojenikolarak sınıflandırılan bir BRCA1 / 2 mutasyonunun saptanmasıyla tanımlanabilir. Bumutasyonların tespiti, HRD pozitif durumunu belirlemek için pozitif HRD skoru ilebirleştirilebilir.

Genomik instabilitenin tespiti

PAOLA-1'de araştırılan HR eksikliği ile ilişkili genomik değişiklikler, önceden tanımlanmış kriterleri ve puanı olan sürekli ölçümler olan genom çapında heterozigotluk kaybı, telomerikalelik dengesizlik ve büyük ölçekli geçişi içerir. Bileşik genomik kararsızlık skoru (GIS, HRDskoru olarak da adlandırılır), tümör hücrelerinde biriken spesifik genomik anormalliklerinkapsamını değerlendirmek için birleştirilmiş ölçümler ve ilgili skorlar kullanılarak belirlenir.Daha düşük puan, DNA'ya zarar veren ajanlara maruz kalmaya göre numune alma sırasındatümör hücrelerinin HR eksikliği olasılığının daha düşük olduğunu tanımlar ve daha yüksekpuan, tümör hücrelerinin HR eksikliği olasılığının daha yüksek olduğunu belirler. GIS pozitifdurumunu belirlemek için valide edilmiş kesme noktaları kullanılmalıdır.

HRD pozitif durumu, valide edilmiş bir test kullanılarak deneyimli bir laboratuvar tarafından test edilen HR eksikliği ile ilişkili genomik değişiklikler için birleşik bir GIS puanı iletanımlanabilir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

A11-Buybelge, güvenli elektronik.imza İle imz^anmıştır. ,. .

^^sgm^^tidHmeitedaviSiv.turkiye.gov.tr/sagiik-titck-ebys

SOLO1 Çalışması

Bir Faz III randomize, çift kör, plasebo kontrollü çok merkezli çalışmada birinci basamak platin bazlı kemoterapinin tamamlanmasının ardından olaparibin idame tedavisi olarak güvenliliği veetkililiği yeni tanı konmuş ilerlemiş (FIGO Evre nI-IV) yüksek dereceli seröz veyaendometroid

BRCA1//2

mutasyonlu (mBRCA1//2) over kanseri hastalarında araştırılmıştır. Buçalışmada 391 hasta LYNPARZA (günde iki defa 300 mg [2 x 150 mg tablet]) veya plaseboalmak üzere 2/1 oranında randomize edilmiştir. Hastalar birinci basamak platin kemoterapisineverilen yanıta göre tam yanıt (CR) ve kısmi yanıt (PR) şeklinde basamaklandırılmıştır. Alttayatan hastalığın radyolojik progresyonuna, kabul edilemez toksisiteye veya 2 yıla kadartedaviye devam edilmiştir. Tam klinik yanıt durumunda kalan (yani, radyolojik hastalık kanıtıolmayan) hastalar için maksimum tedavi süresi 2 yıl olarak belirlenmiştir; bununla birlikte,stabil kalan bir hastalık kanıtı olan (yani, hastalık progresyonuna dair kanıt bulunmayan)hastalar, 2 yıldan uzun süre LYNPARZA almaya devam edebilmiştir.

Germ hattı veya somatik

BRCA1/2BRCA1/2gBRCAmgBRCAwtsBRCAmBRCA1/2mBRCA1/2m

olduğu görülmüştür.

Demografik özellikler ve başlangıç özellikleri olaparib ve plasebo tedavisi kolları arasında genel olarak iyi bir denge sergilemiştir. Medyan yaşın her iki kolda 53 olduğu belirlenmiştir.Over kanserinin hastaların %85'inde primer tümör olduğu görülmüştür. En yaygın histolojiktipin seröz (%96) olduğu görülmüştür, hastaların %2'sinde endometrioid histoloji bildirilmiştir.Çoğu hastanın ECOG performans durumu 0 olarak belirlenmiştir (%78), performans durumu 2ila 4 olan hastalarda herhangi bir veri mevcut değildir. Hastaların yüzde altmış üçüne (%63)önceden tümör rezeksiyon cerrahisi uygulanmış olduğu belirlenmiştir ve bunlarınçoğunluğunda (%75) makroskobik rezidüel hastalık gözlenmemiştir. Hastaların %35'inearalıklı tümör rezeksiyon cerrahisi uygulanmıştır ve bunların %82'sinde makroskobik rezidüelhastalık bildirilmemiştir. Tümü evre IV olan yedi hastaya sitoredüktif cerrahi uygulanmamıştır.Tüm hastalar birinci basamak platin bazlı tedavi görmüştür. Çalışmaya girişte olaparib veplasebo kollarındaki hastaların %73'ünde ve %77'sinde, araştırmacı tarafından sırasıylaradyolojik hastalık kanıtı bulunmaması ve kanser antijeni 125'in (CA-125) normal aralıktaolması şeklinde tanımlandığı üzere, hastalık kanıtı gözlenmemiştir (CR). Başlangıçta ölçülebilirveya ölçülemez lezyonların varlığı veya yüksek CA-125 şeklinde tanımlanan PR, olaparib veplasebo kollarındaki hastaların sırasıyla %27'sinde ve %23'ünde bildirilmiştir. Hastaların yüzdedoksan üçü (%93) son platin bazlı kemoterapi dozunu takip eden 8 hafta içinde randomizeedilmiştir. Bevasizumab ile tedavi uygulanan hastalar çalışma dışı bırakılmıştır, dolayısıyladaha önce bevasizumab almış olaparib hastalarına ilişkin güvenlilik ve etkililik verisi

Primer sonlanma noktası modifiye Solid Tümörlerde Yanıt Değerlendirme Kriterleri (RECIST) 1.1 kullanılarak araştırmacı değerlendirmesi yoluyla belirlenen ve randomizasyondanprogresyona kadar geçen süre şeklinde tanımlanan progresyonsuz sağkalım (PFS) veyaölümdür. Sekonder etkililik sonlanma noktaları randomizasyondan ikinci progresyona veyaölüme kadar geçen süre (PFS2); OS (genel sağkalım), randomizasyondan tedavinin kesilmesineölüme kadar geçen süre (TDT), randomizasyondan takip eden ilk anti-kanser tedavininbaşlangıcına veya ölüme kadar geçen süre (TFST) ve sağlıkla ilişkili yaşam kalitesini (HRQoL)içermiştir. Hastalar başlangıçta ve 3 yıl boyunca her 12 haftada bir ve daha sonrarandomizasyon tarihi baz alınarak objektif radyolojik hastalık progresyonuna kadar her 24haftada bir tümör değerlendirmelerinden geçirilmiştir.

Çalışma araştırmacı tarafından değerlendirilen PFS'de plaseboya kıyasla olaparib için klinik anlamlılığa sahip olan ve istatistiksel açıdan anlamlı iyileşme ortaya koymuştur. PFSkonusunda araştırmacı tarafından yapılan değerlendirme, PFS üzerinde yapılan birkörleştirilmiş bağımsız merkezi radyolojik (BICR) inceleme ile desteklenmiştir. PFS analizisırasında, ara OS verileri olgunlaşmamıştı (% 21) ve HR 0,95'ti (%95 CI 0,60, 1,53; pdeğeri=0,9). Etkililik sonuçları Tablo 2 ve Şekil 1 ve 2'de sunulmaktadır.

	Günde iki defa olaparib 300 mg	Plasebo c
PFS (%51 olgunluk)a
Olay sayısı: Toplam hasta sayısı (%) Medyan süre (ay) HR (%95 CI)b P değeri (2 yanlı)	102:260 (39) NR 0.30 (0.23-0.41) p<0,0001	96:131(73) 13.8
PFS2 (%31 olgunluk)
Olay sayısı: Toplam hasta sayısı (%) Medyan süre (ay) HR (%95 CI) c P değeri (2 yanlı)	69:260 (27) NR 0.50 (0.35-0.72) p=0,0002	52:131 (40) 41.9
TFST (%49 olgunluk)
Olay sayısı: Toplam hasta sayısı (%) Medyan süre (ay) HR (%95 CI) c P değeri* (2 yanlı)	99:260 (38) 51.8 0.30 (0.22-0.40) p<0,0001	94:131(72) 15.1

^a Kaplan-Meier hesaplamalarına göre 24 ve 36. aylarda progresyon gözlenmeyen hastaların oranı olaparib için %74 ve %60 plasebo içinse %35 ve %27 olmuştur; medyan takip süresihem olaparib hem de plasebo kollarında 41 ay olmuştur.

^b < 1 olan değerler olaparib lehinedir. Analiz, önceki platin kemoterapisine verilen yanıtı (CR veya PR) eş değişken olarak içeren bir Cox orantılı tehlikeler modeli kullanılarakgerçekleştirilmiştir.

^c Plasebo kolunda takiben bir tedavi uygulanan 94 hastanın 49'u (%52) bir PARP inhibitörü almıştır.

* Multiplisite açısından kontrol edilmemiştir.

bd: günde iki kez; NR Erişilmemiştir; CI Güven aralığı; PFS progresyonsuz sağkalım; PFS2 İkinci progresyona veya ölüme kadar geçen süre; OS Genel sağkalım; TFSTRandomizasyondan takip eden ilk anti-kanser tedaviye veya ölüme kadar geçen süre.

Çalışmaya girişteki hastalık kanıtına göre oluşturulmuş hasta alt gruplarında tutarlı sonuçlar gözlenmiştir. Araştırmacı tarafından tanımlanan CR görülen hastalarda HR 0,34 (%95 CI 0,240,47) olmuştur; olaparibte medyan PFS'ye ulaşılmamıştır, plaseboda ise medyan PFS 15,3 aydı.24. ve 36. ayda, olaparib kolunda hastaların sırasıyla %68'i ve %45'i, plasebo kolundakihastaların ise %34'ü ve%22'si CR durumunda kalmıştır. Çalışmaya girişte PR görülenhastalarda PFS HR 0,31 olarak tespit edilmiştir (%95 CI 0,18, 0,52; ortalama PFS olaparible30,9 ay, plaseboyla ise 8,4 ay). Çalışmaya girişte PR görülen hastalar CR'ye ulaşmış (24. aydaolaparib kolunda %15 ve plasebo kolunda %4, 36. ayda CR durumunda kalmıştır) veya dahafazla PR/stabil hastalık sergilemiştir (24. ayda olaparib kolunda %43 ve plasebo kolunda %15,36. ayda olaparib kolunda %17 ve plasebo kolunda %15). Son platin bazlı kemoterapi dozunutakip eden 6 ay içinde progresyon yaşayan hastaların oranı olaparib ile %3,5, plaseboyla ise%8,4 olmuştur.

Platine duyarlı relaps yapmış (PSR) over kanserinin idame tedavisi SOLO2 çalışması

Olaparibin idame tedavisi olarak güvenliliği ve etkililiği germline

BRCA1/2-mutasyonlu,

platine duyarlı, relaps yapmış (PSR) over, fallop tüpü veya primer peritoneal kanserli hastalarlagerçekleştirilen bir Faz III randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada değerlendirilmiştir.Bu çalışmada progresyona kadar alınan LYNPARZA (günde iki defa 300 mg [2 x 150 mgtablet]) idame tedavisinin etkililiği platin içeren kemoterapinin tamamlanmasının ardındanyanıt (CR veya PR) sergilemekte olan 295 yüksek evre seröz veya endometrioid PSR overkanseri hastasında plasebo tedavisiyle karşılaştırılmıştır (2/1 randomizasyon: 196 olaparib ve99 plasebo).

İki veya daha fazla platin içeren rejim .uygulanan ve hastalıkları sondan önceki platin bazlı

^ Bil Derge, guremı elektı^iK imza ile imzalanmıştır.^

ag,

Tüm hastalarda başlangıçta

gBRCA1/2mBRCA1/2BRCA1/2

genlerinde büyükrearanjmanlar tespit edilmiştir.

Demografik özellikler ve başlangıç özellikleri olaparib ve plasebo kolları arasında genel olarak iyi bir denge sergilemiştir. Medyan yaşın her iki kolda 56 olduğu belirlenmiştir. Overkanserinin, hastaların > % 80'inde primer tümör olduğu görülmüştür. En yaygın histolojik tipinseröz (> %90) olduğu görülmüştür, hastaların %6'sında endometrioid histoloji bildirilmiştir.Olaparib kolunda hastaların %55'inin daha önce yalnızca 2 basamak tedavi gördüğübelirlenmiştir ve hastaların %45'i daha önce 3 veya daha fazla basamak tedavi görmüştür.Plasebo kolunda hastaların %61'inin daha önce yalnızca 2 basamak tedavi gördüğü, %39'ununise daha önce 3 veya daha fazla basamak tedavi gördüğü belirlenmiştir. Çoğu hastanın ECOGperformans durumu 0 olarak belirlenmiştir (%81). Platin uygulanmayan dönem, hastaların%60'ında > 12 ay, %40'ında ise > 6 - 12 ay olmuştur. Önceki platin kemoterapisine yanıthastaların %47'sinde tam, %53'ünde ise kısmi yanıt olmuştur. Olaparib ve plasebo kollarındahastaların sırasıyla %17'si ve %20'si daha önce bevasizumab almıştır.

Primer sonlanım noktası RECIST 1.1 kullanılarak araştırmacı değerlendirmesiyle PFS'dir. Sekonder etkililik sonlanma noktaları, PFS2; OS TDT, TFST, TSST ve HRQoL içermiştir.Çalışma primer amacına ulaşmıştır ve araştırmacı tarafından değerlendirilen PFS'de 0,30'lukHR plaseboya kıyasla olaparib lehine istatistiksel açıdan anlamlı bir iyileşme ortaya koymuştur(%95 CI 0,22 - 0,41; p < 0,0001; olaparible medyan 19,1 aya karşılık plaseboyla medyan 5,5ay). Araştırmacı tarafından değerlendirilen PFS, körleştirilmiş bir bağımsız merkezi radyolojikinceleme ile desteklenmiştir (HR 0,25; %95 CI 0,18 - 0,35; p < 0,0001; olaparib için medyan30,2 ay, plasebo için medyan 5,5 ay). Olaparib tedavisi uygulanan hastaların %43'ü 2. yıldaprogresyon sergilememeye devam etmiştir, plasebo alan hastalarda ise bu oran yalnızca %15'tekalmıştır.

SOLO2'de

gBRCA1/2m

PSR over kanseri hastalarında primer sonlanma noktası açısından elde edilen sonucun bir özeti Tablo 3 ve Şekil 3'de verilmiştir.

Tablo 3: SOLO2'degBRCA1/2mPSR over kanseri hastalarında primer sonlanma noktası açısından elde edilen sonucun özeti

Günde iki defa olaparib 300 mg tablet Plasebo PFS (%63 olgunluk) Olay sayısı: Toplam hasta sayısı (%) 107:196 (55) 80:99 (81) Medyan süre (ay) (%95 CI) 19,1 (16,3 - 25,7) 5,5 (5,2 - 5,8) HR (%95 CI)a 0,30 (0,22 - 0,41) P değeri (2 yanlı) P < 0,0001

a HR= Tehlike Oranı. < 1 olan değerler olaparib lehinedir. Analiz önceki platin kemoterapisine verilen yanıta (CR veya PR) ve penultimat platin bazlı kemoterapisinde hastalık progresyonuna kadar geçen süreye (>6-12 ay ve > 12 ay) görebasamaklandırılmış bir log-sıra test kullknfiâraFielbŞklSBEiiilmipri® imzalanmıştır. Belge D<bdıGüHaeiKi“kez,¥FS^ro|r'ğsyo6söz^sa|kalı'mfCfgüvmârallği; Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Şekil 3: SOLO2:gBRCA1/2mPSR over kanseri hastalarında Kaplan-Meier PFS grafiği (%63 olgunluk - araştırmacı değerlendirmesi)

- PLacebo bd------------Olaparib 300 mg bd

196 1B21561341181048982322932

99703722IS1714127600

0

bd Tmce daily, PFS Progressiou Erte sımıı^al

bd Günde iki kez; PFS progresyonsuz sağkalım

OS'nin son analizinde (%61 olgunluk) HR 0.74 idi (%95 GA 0,54-1.00; p=0.0537; plasebo için medyan 51,7 ay ve plasebo için 38,8 ay) ve istatistiksel anlamlılığa ulaşmadı.

Sekonder sonlanma noktaları olan TFST ve PFS2, plaseboya kıyasla olaparib için kalıcı ve istatistiksel açıdan anlamlı iyileşme sergilemiştir. OS, TFST ve PFS2 için sonuçlar Tablo 4 veŞekil 4'te sunulmaktadır.

Tablo 4: SOLO2'degBRCA1/2mPSR yumurtalık kanseri hastaları için kilit sekonder objektif sonuçların özeti

	Olaparib 300 mg tablet, günde iki kez	Plasebo
OS (%61 olgunluk)
Olay sayısı: Toplam hasta sayısı (%)	116:196 (59)	65:99 (66)
Medyan süre (%95 GA), ay	51,7 (41,5, 59,1)	38,8 (31,4, 48,6)
HR (%95 GA)a	0,74 (0,54 - 1,00)
P değeri (2-taraflı)	p=0,0537
TFST (%71 olgunluk)
Olay sayısı: Toplam hasta sayısı (%)	139:196 (71)	86:99(87)
Medyan süre (%95 GA), ay be	g27',4 —N-R) imzalanmıştır.	7,2 (6,3 - 8,3)

FACT-O'ya ait TOI'da başlangıca göre meydana gelen değişiklik ile değerlendirildiği üzere, hasta tarafından bildirilen sonuç (PRO) verileri, plaseboya kıyasla olaparib ile tedavi edilenhastalar için herhangi bir farka işaret etmemektedir.

Çalışma 19 (D0810C00019)

Olaparibin platin temelli iki veya daha fazla tedaviyi takiben fallop tüpü veya primer peritoneal kanseri de içeren PSR over kanseri hastalarında idame tedavisi olarak güvenliliği ve etkililiği,büyük bir Faz II randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada (Çalışma 19)değerlendirilmiştir. Bu çalışmada progresyona kadar alınan LYNPARZA kapsül idametedavisinin (günde iki defa 400 mg [8 x 50 mg kapsül]) etkililiği platin içeren kemoterapinintamamlanmasının ardından yanıt (CR veya PR) sergilemekte olan 265 (136 olaparib ve 129plasebo) PSR yüksek dereceli seröz over kanseri hastasında plasebo tedavisiylekarşılaştırılmıştır. Primer sonlanma noktası RECIST 1kullanılarak araştırmacıdeğerlendirmesine göre belirlenen PFS'dir. Sekonder etkililik sonlanma noktaları OS'yi,CR/PR+ SD (stabil hastalık) şeklinde tanımlanan hastalık kontrol oranını (DCR), HRQoL'yive hastalıkla ilişkili semptomları içermiştir. Aynı zamanda araştırma amaçlı TFST ve TSSTanalizleri de gerçekleştirilmiştir.

Hastalıkları sondan önceki platin bazlı kemoterapinin tamamlanmasından > 6 ay sonra nükseden hastalar kaydedilmiştir. Kayıtta

BRCA1/2

mutasyonu kanıtı şartı aranmamıştır (bazıhastaların BRCA mutasyonu durumu retrospektif şekilde belirlenmiştir). Hastaların daha önceolaparib veya başka bir PARP inhibitörü tedavisi almış olmasına izin verilmemiştir. Hastaların,randomizasyondan hemen önceki rejimde olmamak koşuluyla, daha önce bevasizumab almışolmasına izin verilmiştir. Olaparib tedavisi sırasında ortaya çıkan progresyonun ardındanolaparible yeniden tedaviye izin verilmemiştir.

BRCA1/2BRCA1/2

genlerinde büyük rearanjmanlartespit edilmiştir.

Demografik özellikler ve başlangıç özellikleri olaparib ve plasebo kolları arasında genel olarak iyi bir denge sergilemiştir. Medyan yaşın her iki kolda 59 olduğu belirlenmiştir. Over kanserininhastaların %86'sında primer tümör olduğu görülmüştür. Olaparib kolunda hastaların %44'ünündaha önce yalnızca 2 basamak tedavi gördüğü belirlenmiştir ve hastaların %56'sı daha önce 3veya daha fazla basamak tedavi görmüştür. Plasebo kolunda hastaların %49'unun daha önceyalnızca 2 basamak tedavi gördüğü, %51'inin ise daha önce 3 veya daha fazla basamak tedavigördüğü belirlenmiştir. Çoğu hastanın ECOG performans durumu 0 olarak belirlenmiştir(%77). Platin uygulanmayan dönem hastaların %60'ında > 12 ay, %40'ında ise > 6-12 ayolmuştur. Önceki platin kemoterapisine yanıt hastaların %45'inde tam, %55'inde ise kısmiolmuştur. Olaparib ve plasebo kollarında hastaların sırasıyla %6'sı ve %5'i daha öncebevasizumab almıştır.

Çalışma primer amacına ulaşmıştır ve genel popülasyonda PFS'de 0,35'lik HR ile plaseboya kıyasla olaparib lehine istatistiksel açıdan anlamlı bir iyileşme ortaya koymuştur (%95 CI 0,25- 0,49; p < 0,00001; olaparible medyan 8,4 aya karşılık plaseboyla medyan 4,8 ay). Olgunlukdüzeyi %79 olan son OS analizinde (veri kesme tarihi [DCO] 9 Mayıs 2016), olaparib ileplasebo karşılaştırıldığında gözlenen tehlike oranı 0,73 (%95 CI 0,55 - 0,95; p = 0,02138[<0,0095'lik önceden belirlenmiş anlamlılık düzeyini karşılamamıştır]; olaparible medyan 29,8aya karşılık plaseboyla medyan 27,8 ay) olmuştur. Olaparible tedavi uygulanan gruptahastaların %23,5'i (n=32/136) tedaviye > 2 yıl süresince devam etmiştir, plasebo alan hastalardaise bu oran %3,9 (n=5/128) olmuştur. Hasta sayıları sınırlı olmakla birlikte olaparible tedaviuygulanan grupta hastaların %13,2'si (n=18/136) tedaviye > 5 yıl süresince devam etmiştir,plasebo grubunda ise bu oran %0,8 (n=1/128) olmuştur.

Önceden planlanmış alt grup analizinde

BRCA1/2-mutasyonluBRCA1/2BRCAl/Tnin(BRCA1/2

wt/VUS)görüldüğü hastalarda da daha düşük boyutlu olmakla birlikte bir fayda gözlenmiştir. Alt grupanalizleri için uygulamaya konmuş herhangi bir çoklu test stratejisi mevcut değildir.

Çalışma 19'da

BRCAl/2-mutasyonluBRCAl/2

wt/VUS PSR over kanseri hastalarında primer sonlanma noktası açısından elde edilen sonucun bir özeti Tablo 5'te ve Çalışma 19'dakitüm hastalar için Tablo 5 ve Şekil 5'de verilmiştir.

Tablo 5: Çalışma 19'da tüm hastalar veBRCA1/2-mutasyon\uveBRCA1/2wt/VUS PSR over kanseri hastalarında primer sonlanma noktası açısından elde edilen sonucun özeti

Tüm hastalara BRCA1/2- mutasyonlu BRCA1/2wt/VUS Günde iki defaolaparib 400mg kapsül Plasebo Günde iki defaolaparib 400mg kapsül Plasebo Günde iki defaolaparib 400mg kapsül Plasebo PFS - DCO 30 Haziran 2010 Olay sayısı: Toplam hasta 60:136 94:129 26:74 46:62 32:57 44:61 sayısı (%) (44) (73) (35) (74) (56) (72) Medyan süre (ay) (%95 CI) 8,4 4,8 11,2 4,3 7,4 5,5 (7,4 - (4,0 - (8,3 - (3,0 - (5,5 - (3,7 - 11,5) 5,5) NR) 5,4) 10,3) 5,6) HR (%95 CL)b 0,35 0,18 0,54 (0,25 - 0,49) (0,10 - - 0,31) (0,34 - 0,85) P değeri (2 yanlı) p < 0,00001 p < 0,00001 p = 0,00745

a Tüm hastalar şu alt gruplardan oluşmaktadır:BRCAl/2-mutasyonu,BRCAl/2wt/VUS veBRCAl/2durumu bilinmeyen (durumu bilinmeyen 11 hasta tabloda ayrı bir alt grup olarak gösterilmemektedir).b HR= Tehlike Oranı. < 1 olan değerler olaparib lehinedir. Analiz, faktörlerin tedavi, etnik köken, platine duyarlılıkve son platin tedavisine yanıt oldnğn bir Cox orantılı tehlikeler modeli kullanılarak gerçekleştirilmiştir.bd PFS progresyonsuz sağkalım; DCO veri kesme tarihi; CI güven aralığı; NR erişilmemiştir. HR= Tehlike Oranı. < 1 olan değerler olaparib lehinedir. Analiz, faktörlerin tedavi, etnik köken, platine duyarlılıkve son platin tedavisine yanıt oldnğn bir Cox orantılı tehlikeler modeli kullanılarak gerçekleştirilmiştir.bd PFS progresyonsuz sağkalım; DCO veri kesme tarihi; CI güven aralığı; NR erişilmemiştir.

Şekil 5: Çalışma 19: DCO 30 Haziran 2010'da FAS'de (%58 olgunluk değerlendirmesi) Kaplan-Meier PFS grafiği

Günde iki defa plasebo

Risk altındaki hastaların sayısı:

136	106	53	24	7	0	Günde iki defa olaparib 400 mg
129	72	24	7	1	0	Plasebo

bd günde iki defa; DCO veri kesme tarihi; FAS Tam analiz seti; PFS Progresyonsuz sağkalım

Çalışma 19'da

BRCA1/2-mutasyonluBRCA1/2

wt/VUS PSR over kanseri hastalarında kilit sekonder sonlanma noktaları açısından elde edilen sonucun bir özeti Tablo 4'te ve Çalışma19'daki tüm hastalar için Tablo 6 ve Şekil 6'da verilmiştir.

Tablo 6: Çalışma 19'da tüm hastalar veBRCA1/2-mutasyon\uveBRCA1/2wt/VUS PSR over kanseri hastalarında kilit sekonder sonlanma noktaları açısından elde edilensonucun özeti

Belge ]

Tüm hastalar a BRCA1/2- mutasyonlu BRCA1/2wt/VUS Günde iki defaolaparib 400mg kapsül Plasebo Günde iki defaolaparib 400mg kapsül Plasebo Günde iki defaolaparib 400mg kapsül Plasebo OS - DCO 09 Mayıs 2016 Olay sayısı: Toplam hasta sayısı (%) 98:136 (72) 112:129 (87) 49:74 (66) 50:62 (81)c 45:57 (79) 57:61 (93) Medyan süre (ay) (%95 CI) 29,8 (26,9 -35,7) 27,8 (24,9 -33,7) 34,9 (29,2 -54,6) 30,2 (23,1 -40,7) 24,5 (19,8 -35,0) 26,6 (23,1 -32,5) HR (%95 CL)b 0,73 (0,55 - 0,95) 0,62 (0,42 - 0,93) 0,84 (0,57 - 1,25) P değeri (2 yanlı) iğrulaıııa^oJu:^lZW56Q3'NRYııUyQ3NRS3k0 ^e, güvpl=10^^^2138 ^ ZlAx(gNRS3^0-BetJ [izalanıpıR.0 02140 e Takıtf Adresı:lUlps ://w w w. lurl p R 0,39749 lıye.go^lr/saglık-lılek-ebys-

Olay sayısı: Toplam hasta	106:136	124:128	55:74	59:62	47:57	60:61
sayısı (%)	(78)	(97)	(74)	(95)	(83)	(98)
Medyan süre (ay) (%95 CI)	13,3	6,7	15,6	6,2	12,9	6,9
	(11,3 -	(5,7 -	(11,9 -	(5,3 -	(7,8 -	(5,7 -
	15,7)	8,2)	28,2)	9,2)	15,3)	9,3)
HR (%95 CL)b	0,39 (0,30 - 0,52)		0,33 (0,22 - 0,49)		0,45 (0,30 - 0,66)
P değeri (2 yanlı)	p < 0,00001		p < 0,00001		p = 0,00006

* Alt grup analizleri veya TFST'nin değerlendirildiği tüm hastalar için uygulamaya konmuş herhangi bir çoklu test stratejisi mevcut değildir.

^a Tüm hastalar şu alt gruplardan oluşmaktadır:BRCA1/2-maiasyona, BRCA1/2wt/VUS veBRCA1/2durumu bilinmeyen (durumu bilinmeyen 11 hasta tabloda ayrı bir alt grup olarak gösterilmemektedir).^b HR= Tehlike Oranı. < 1 olan değerler olaparib lehinedir. Analiz, faktörlerin tedavi, etnik köken, platine duyarlılıkve son platin tedavisine yanıt olduğu bir Cox orantılı tehlikeler modeli kullanılarak gerçekleştirilmiştir.^c BRCA mutasyonlu alt grupta plasebo uygulanan hastaların yaklaşık olarak çeyreği (14/62; %22,6) sonradanPARP inhibitörü almıştır. HR= Tehlike Oranı. < 1 olan değerler olaparib lehinedir. Analiz, faktörlerin tedavi, etnik köken, platine duyarlılıkve son platin tedavisine yanıt olduğu bir Cox orantılı tehlikeler modeli kullanılarak gerçekleştirilmiştir.^c BRCA mutasyonlu alt grupta plasebo uygulanan hastaların yaklaşık olarak çeyreği (14/62; %22,6) sonradanPARP inhibitörü almıştır.

^bd OS Genel sağkalım; DCO veri kesme tarihi; CI güven aralığı; TFST randomizasyondan takip eden ilk tedavinin başlangıcına veya ölüme kadar geçen süre.

Şekil 6: Çalışma 19: DCO 09 Mayıs 2016'da FAS'de (%79 olgunluk) Kaplan-Meier OS grafiği

-PLıcebo bd---------Olaparib 400 ıng bd

bd günde iki defa; DCO veri kesme tarihi; FAS Tam analiz seti; OS Genel sağkalım

PFS analizi sırasında medyan tedavi süresi olaparib için 8 ay, plasebo içinse 4 ay olarak belirlenmiştir. Hastaların çoğu günde iki defa 400 mg şeklindeki başlangıç dozunda kalmıştır.Advers olay nedeniyle doz duraklatma, azaltma, kesme insidansı sırasıyla %34,6, %25,7 ve%5,9 olmuştur. Doz duraklatma ve azaltma en sık olarak tedavinin ilk 3 ayı içinde ortayaçıkmıştır. Dozun duraklatılmasına veya azaltılmasına en sık neden olan advers olaylar bulantı,

TOI ve FACT-O toplam iyileşme ve kötüleşme oranları ile değerlendirildiği üzere, hasta tarafından bildirilen sonuç (PRO) verileri olaparib ile tedavi uygulanan hastalar ile plaseboarasında herhangi bir farka işaret etmemektedir.

OPINION Çalış-ması

Bir Faz IlIb tek kollu, çok merkezli çalışma olan OPINION'da olaparib, PSR yumurtalık, fallop tüpü veya primer periton kanseri olan ve bilinen bir zararlı veya zararlı olduğundanşüphelenilen gBRCA mutasyonu olmayan hastalarda, iki veya daha fazla basamak platin bazlıkemoterapiyi takiben idame tedavisi olarak araştırılmıştır. Platin bazlı kemoterapinintamamlanmasının ardından hastalığı yanıt veren (CR veya PR) hastalar çalışmayakaydedilmiştir. Toplam 279 hasta kaydedilmiş olup bu hastalara, hastalık progresyonuna veyakabul edilemez toksisiteye kadar olaparib tedavisi verilmiştir. Merkezi teste göre hastaların%90,7'sinin durumu gBRCAm dışı olarak onaylanmış, ayrıca %9,7'sinin durumu ise sBRCAmolarak tanımlanmıştır.

Primer sonlanma noktası, değiştirilmiş RECIST v.l.l'e göre araştırmacı tarafından değerlendirilen PFS idi. Sekonder sonlanma noktaları OS'i içermiştir.

Olaparib, idame tedavisi olarak kullanıldığında, gBRCAm olmayan PSR yumurtalık kanserli hastalarda klinik aktivite göstermiştir. Primer PFS analizi sırasında, OS verileri %30 oranındamatüriteye sahipti.

OPINION'da gBRCAm olmayan PSR yumurtalık kanserli hastalar için primer objektif sonucun bir özeti Tablo 7' de sunulmuştur.

Tablo 7: OPINION'da gBRCAm olmayan PSR yumurtalık kanserli hastaların progresyonsuz sağkalım özeti

Olaparib tablet 300 mg bd PFS (%75 matürite) (DC2 2 Ekim 2020 Olay sayısı: toplam hasta sayısı (%) 210:279 (75.3) Medyan PFS (%95 CI), aya 9.2 (7.6, 10.9)

a Kaplan-Meier tekniği kullanılarak hesaplanmıştır. Medyan PFS için güven aralıkları Brookmeyer Crowley yöntemine göre türetilmiştir. bd: Günde iki kez; PFD: Progresyonsuz sağkalım; DCO: Veri kesimi; CI: Güven aralığı.

HRD pozitif ileri ^^re yumurtalık kanserinin birinci basamak idame tedavisi

PAOLA-1 Çalışması

PAOLA-1, bevasizumab (her 3 haftada bir intravenöz infüzyon olarak verilen 15 mg/kg) ile kombinasyon halinde verilen Lynparza'nın (günde iki kez 300 mg [2 x 150 mg tablet]) etkililikve güvenliliğini birinci basamak platin bazlı kemoterapi ve bevasizumabı takiben ileri evre(FIGO Evre III-IV) yüksek dereceli epitelyal over, fallop tüpü veya primer periton kanserininidame tedavisi için plasebo ile kombine bevasizumab ile karşılaştıran bir Faz III randomize, çiftkör, plasebo kontrollü, çok merkezli çalışmaydı. Bevasizumab tedavisi, kemoterapi ile birlikteBelge Do