Bexaten %1 Jel Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

BEXATEN® %1 jel

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir gram jel, 10 mg beksaroten içerir.

Yardımcı maddeler:

Her bir gram jelde:

Bütilhidroksi toluen (E321)......... 1 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Jel

Şeffaf, renksiz ya da hafif sarımsı renkte jel.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

BEXATEN®, diğer terapilerden sonra refrakter veya kalıcı hastalığı olan veya diğer tedavileri tolere edemeyen Kütanöz T-Hücre Lenfoması (KTHL) Evre IA, IB ve IIA olan hastalarınkütanöz lezyonların topikal tedavisi için endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:

BEXATEN®, ilk hafta iki günde bir kez uygulanmalıdır. Uygulama sıklığı, haftalık aralıklarla günde bir kez, daha sonra günde iki kez, sonra günde üç kez ve günde dört kez olacak şekildebireysel lezyon toleransına göre artırılmalıdır. Genel olarak, hastalar günde iki ila dört kezlikdozlama sıklığını uygulamayı tolere edebilirler. En çok tedaviye cevap, günde iki kez ve dahayüksek doz frekanslarında görülmüştür. Uygulama yeri toksisitesi oluşursa uygulama sıklığıazaltılabilir. Şiddetli irritasyon ortaya çıkarsa, ilacın uygulanması, semptomlar azalana kadarbirkaç gün boyunca geçici olarak durdurulabilir.

Uygulama şekli:

Lezyonun üzerini kaplayacak şekilde yeterli miktarda jel uygulanmalıdır. Giysiler giyilmeden önce jelin kuruması beklenmelidir. Hastalıktan etkilenmemiş cilt bölgesi tahriş olabileceğindenjelin lezyonları çevreleyen normal deriye uygulanmasından kaçınılmalıdır. Ayrıca, jel vücudunmukozal yüzeylerine uygulanmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer Yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda ve böbrek yetmezliği olan hastalarda beksaroten jel ile ilgili spesifik bir çalışma yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda güvenliliği ve etkililiği değerlendirilmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Beksaroten jel için yapılan klinik çalışmalarda KTHL bulunan hastaların %62'si 65 yaşın altında ve % 38'i 65 yaş ve üzeri idi. 65 yaş ve üzeri ve daha küçük yaştaki hastalar arasındagüvenlik açısından genel bir farklılık gözlenmemesine karşın, bazı yaşlı bireylerin Beksarotenjel'e daha fazla duyarlılığı göz ardı edilemez. Beksaroten %1 jele verilen yanıtlar, herhangibir yaş grubu dekadı tercih edilmeksizin, tüm yaş gruplarındaki dekatlar için gözlemlendi.

4.3. Kontrendikasyonlar

BEXATEN®, aşağıdaki durumlarda kullanılmamalıdır:

• BEXATEN®, beksaroten veya ürünün diğer bileşenlerine karşı aşırı duyarlılığı olduğubilinen hastalarda kontrendikedir.

• Gebe kadınlarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.6).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

BEXATEN® hamile bir kadına uygulandığında fetusa zarar verebilir. BEXATEN®, hamile kalmayı planlayan bir kadına veya hamile bir kadına verilmemelidir. BEXATEN®kullanılırken bir kadın hamile kalırsa, BEXATEN® uygulaması derhal durdurulmalı ve kadınhasta uygun danışmanlık hizmeti almalıdır.

Tedaviye başlandıktan dört hafta kadar sonra bir cevap görülebilir, ancak çoğu hastada daha uzun süre uygulama gerekebilir. Uygulamanın devamı ile daha fazla fayda sağlanabilir.

Tedaviye cevap verilmesi bakımından ilk yanıtın başlaması için en uzun süre, çok merkezli çalışma olan “Composite Assessment of Index Lesion Severity” çalışmasında 392 gün olaraktespit edilmiştir. Klinik çalışmalarda, Beksaroten jel, 172 haftaya kadar uygulanmıştır.

BEXATEN®, hasta fayda gördüğü sürece uygulanmalıdır.

BEXATEN®' kapalı pansuman şeklinde uygulanmamalıdır.

BEXATEN®, topikal terapidir ve sistemik yolla kullanılmaz.

BEXATEN®'in, diğer KTHL terapileri ile kombinasyonları incelenmemiştir.

BEXATEN®, diğer retinoidlere karşı aşırı duyarlılığı bilinen hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Çapraz reaktivitenin hiçbir klinik örneği belirtilmemiştir.

A vitamini takviyesi

Klinik çalışmalarda, hastaların vitamin A alımını 15.000 IU/gün ile sınırlamaları önerilmiştir. Beksarotenin A vitamini ile olan ilişkisi nedeniyle, hastalara potansiyel ek toksik etkilerdenkaçınmak için A vitamini takviyelerini sınırlamaları önerilmelidir.

Fotosensitive

Retinoidler sınıf olarak fotosensitivite ile ilişkilendirilmiştir.

In vitro

deneyler, beksarotenin potansiyel bir fotosensitize edici ajan olduğunu gösterir. Klinik çalışmalarda hastalardafotosensitivite bildirilmemiştir. BEXATEN^® kullanımı sırasında hastalara güneş ışığına veyapay morötesi ışığa maruz kalmayı en aza indirgemeleri önerilmelidir.

BEXATEN^®, yardımcı madde olarak bütilhidroksi toluen içermektedir. Lokal deri reaksiyonlarına (örneğin, kontakt dermatite) ya da gözlerde ve mukoz membranlardairritasyona neden olabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

BEXATEN® uygulayan hastalar, böcek kovucu ürünlerin ortak bir bileşeni olan DEET (N, N-dietil-m-toluamit) içeren ürünleri aynı anda kullanmamalıdır. Bir hayvan toksikolojisi araştırması DEET formülasyonun bir parçası olarak dahil edildiğinde artmış DEET toksisitesigöstermiştir.
Beksaroten ile ilaç etkileşimlerini değerlendirmek için resmi çalışmalar yapılmamıştır. Beksaroten oksidatif metabolitleri sitokrom P450 3A4 ile oluşturulmuş gibi gözükmektedir.Beksaroten sitokrom P450 3A4 tarafından metabolize edildiği için, birlikte ketokonazol,

itrakonazol, eritromisin ve greyfurt suyu ile kullanıldığında beksaroten plazma konsantrasyonları artabilir. Benzer şekilde, gemfibrozilin, oral beksaroten uygulanmasınıtakiben Beksaroten konsantrasyonlarını arttırdığı verilere dayanarak, birlikte alınangemfibrozil, jel olarak uygulanan beksarotenin plazma konsantrasyonlarını artırabilir. Bununlabirlikte, düşük-orta derecede yoğun jel uygulamalarından sonra beksarotene düşük sistemikmaruziyet nedeniyle advers etkilerin ortaya çıkması muhtemel değildir.

Beksaroten jel ve diğer KTHL tedavilerinin eşzamanlı uygulanması üzerine ilaç etkileşimi verileri mevcut değildir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyona ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

BEXATEN® kullanıldığında hamilelikten kaçınmak için çocuk sahibi olma potansiyeline sahip kadınlara bilgi verilmelidir. Tedavinin yapıldığı andaki çocuk sahibi olma potansiyelinesahip bir kadının hamile olma ihtimali düşünülmelidir. BEXATEN® tedavisinden bir haftaönce en az 50 mIU/L'lik bir hassasiyete sahip negatif gebelik testi (örn., Serum beta-insankoryonik gonadotropin, beta-HCG) sonucu elde edilmeli ve tedavi süresince gebelik testi aylıkaralıklarla tekrar edilmelidir. Etkili bir kontrasepsiyon yöntemi uygulamasına tedavininbaşlamasından bir ay öncesinden başlanmalı, tedavi sırasında ve tedavinin kesilmesindensonraki en az bir ay boyunca daha kullanılmalıdır; hamile kalma ihtimali yüksek kadınlarda ikigüvenilir doğum kontrolü yönteminin aynı anda kullanılması önerilir.

Erkek hastaların cinsel ilişkiye girdiği hamile olan, muhtemelen hamile olan veya hamile kalabilecek partnerlerinin korunması için hasta BEXATEN® uygularken cinsel ilişki sırasındaprezervatif kullanılmalı ve son doz ilaçtan sonra en az bir ay boyunca kullanılmaya devametmelidir. BEXATEN® tedavisi normal adet döneminin ikinci veya üçüncü günündebaşlatılmalıdır. Hastaya BEXATEN® tedavisi başlanmadan en az 1 ay önceden partneriningebelik test sonuçları değerlendirilmeli ve gebelikten ve doğum kusurlarından kaçınmakonusunda danışmanlık hizmeti verilmelidir.

Gebelik dönemi

BEXATEN® hamile bir kadına uygulandığında fetusa zarar verebilir. BEXATEN®, hamile kalmayı planlayan bir kadına veya hamile bir kadına verilmemelidir. BEXATEN®kullanılırken bir kadın hamile kalırsa, BEXATEN® uygulaması derhal durdurulmalı ve kadınhasta uygun danışmanlık hizmeti almalıdır.

Beksaroten, gebe sıçanlara gebeliğin 7-17. günlerinde ağız yoluyla uygulandığında malformasyonlar meydana gelmiştir. Gelişimsel anormallikler olarak, 4 mg/kg/gün dozundaeksik ossifikasyon ve yarık damak, mikroftalmi ve 16 mg/kg/gün dozunda küçük kulak olaraktespit edilmiştir. Beksaroten, 10 mg/kg/gün'den daha fazla dozlarda uygulandığında gelişimselmortaliteye neden olur. Sıçanlarda etkili olmayan oral doz 1 mg/kg/gün idi. Beksaroten %1 ^jeluygulayan KTHL'li hastalarda plazma beksaroten konsantrasyonları, sıçanlarda dismorfogenezile ilişkili C_ma_ks'ın yüzde birinden az olsa da, bazı hastalarda C_maks düzeyleri sıçanlardadismorfogenez ile ilişkili konsantrasyonların yaklaşık 1/8'i kadar bulunmuştur.

Laktasyon dönemi

Beksarotenin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Birçok ilaç, insan sütü ile atıldığından ve beksarotene bağlı olarak anne sütü ile beslenen bebeklerinde ciddi adversetkilerin ortaya çıkma ihtimalinden dolayı, ilacın anneye olan önemini göz önüne alarakemzirmeyi bırakıp bırakmamaya karar verilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Beksarotenin insanlardaki doğurganlık üzerine etkisi hakkında bilgi yoktur. Beksarotene yönelik doğurganlık çalışmaları yapılmamıştır. Beksaroten, köpeklere 91 gün boyunca 1,5mg/kg/gün oral verildiğinde testiküler dejenerasyona neden olduğu gözlenmiştir. Doğurganlıküzerine etkileri göz ardı edilemez.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma becerisi üzerine herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Bununla birlikte, beksaroten kullanan hastalarda baş dönmesi ve görme güçlüğü bildirilmiştir. Tedavi sırasındabaş dönmesi veya görme güçlüğüne yakalanan hastalar araç kullanmamalı veya makineyiçalıştırmamalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Beksaroten jelin güvenliği, 172 haftaya kadar Beksaroten jel alan KTHL'lı 117 hastanın klinik araştırmalarında değerlendirilmiştir. Çok merkezli açık etiketli çalışmada, KTHL'sı olan 50hasta 98 haftaya kadar Beksaroten jel kullanmıştır. Bu 50 hastanın ortalama tedavi süresi 199gündür. KTHL'lı hastaların en az %10'unda uygulama alanındaki en sık görülen advers olaylardöküntü, kaşıntı, cilt problemleri ve ağrıdır.

En az iki hastada, doz azaltma veya çalışma ilacının kesilmesine neden olan advers olaylar döküntü, kontakt dermatit ve kaşıntı idi.

Herhangi bir advers olay yaşayan 49 (%98) hastada, hafif (9 hasta, %18) veya orta (27 hasta, %54) derecede advers etkiler bildirilmiştir. 12 (%24) hastada en az bir orta şiddette advers olaybildirildi. En yaygın orta şiddetli olaylar döküntü (7 hasta, %14) ve kaşıntı (3 hasta, %6) idi.Sadece bir hastada (%2) ciddi bir advers olay (kızarıklık) gelişti.

Beksaroten jel tedavisi uygulanan KTHL hastalarında çalışma ilacıyla olan ilişkisine bakılmaksızın %5 sıklıkta bildirilen advers olaylar Tablo 1'de sunulmuştur.

Beksaroten jel için benzer bir güvenlik profili, Faz I-II programında gösterildi. Faz I-II programına kayıtlı 67 hasta için ortalama tedavi süresi 436 gündür (12-1203 gün aralığı). Çokmerkezli çalışmada olduğu gibi, Faz I-II programındaki çalışma ilacı ile olan ilişkisinebakılmaksızın en sık görülen advers olaylar döküntü (%78), ağrı (%40) ve pruritus (%40) idi.

Tablo 1.

Çok Merkezli KTHL Çalışmasında Beksaroten Jel'in¹ tüm uygulama sıklıkları için >%5 sıklıkta Tüm Advers Olaylar¹ ve Uygulama Yeri Advers Olaylar

	Tüm Advers Olaylar	Uygulama Yeri Advers Olayları
	N=50 n (%)	N=50 n (%)
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Lökopeni	3 (6)	0
Lenfadenopati	3 (6)	0
Lökosit anomalileri	3 (6)	0
Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Hiperlipemi	5 (10)	0
Sinir sistemi hastalıkları
Parestezi	3 (6)	3 (6)
Vasküler hastalıklar
Ödem	5 (10)	0
Periferal ödem	3 (6)	0
Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinal hastalıkları
Öksürük	3 (6)	0
Farenjit	3 (6)	0
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Kontakt Dermatit 1	7 (14)	4 (8)
Eksfolyatif Dermatit	3 (6)	0
Kaşıntı 2	18 (36)	9 (18)
Raş 3	36 (72)	28 (56)
Makülopapular döküntü	3 (6)	0
Deri Bozukluğu (AB) 4	13 (26)	9 (18)
Terleme	3 (6)	0
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinhastalıklar
Asteni	3 (6)	0
Baş ağrısı	7 (14)	0
Enfeksiyon	9 (18)	0
Ağrı	15 (30)	9 (18)

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Akut doz aşımına bağlı sistemik toksisite Beksaroten jelin topikal uygulanmasını takiben, normal terapötik dozlarda gözlenen düşük sistemik plazma seviyeleri nedeniyle pek olasıdeğildir. Doz aşımı için spesifik bir antidot yoktur.

İnsanlarda beksaroten doz aşımı ile ilgili herhangi bir deneyim olmamıştır. BEXATEN® ile doz aşımı, hasta tarafından sergilenen belirtiler ve semptomlar için destekleyici bakım iletedavi edilmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer Antineoplastik İlaçlar, kanser tedavisi için kullanılan retinoidler

ATC kodu: L01XF03 Etki mekanizması:

Beksaroten, seçici olarak retinoid X reseptör alt tiplerine (RXRa, RXRP, RXRy) bağlanır ve onları aktive eder. RXR'ler, retinoik asit reseptörleri (RAR'lar), vitamin D reseptörü, tiroidreseptörü ve peroksizom proliferatör-aktive reseptörleri (PPAR'lar) gibi çeşitli reseptörlerleheterodimerler oluşturabilir. Aktive edildiğinde, bu reseptörler, hücresel farklılaşmayı veçoğalmayı kontrol eden genlerin ekspresyonunu düzenleyen transkripsiyon faktörleri olarakişlev görürler. Beksaroten, hematopoietik ve skuamöz hücre kökenli bazı tümör hücredizilerinin

in vitroin vivo

tümörregresyonunu uyarır. Kütanöz T-Hücre Lenfomasının tedavisinde beksarotenin tam etkimekanizması bilinmemektedir.

Klinik çalışmalar:

Beksaroten jel, çok-merkezli, açık-etiketli, bir klinik araştırmada ve bir Faz I-II programında

başlangıç aşamasındaki KTHL'lı hastaların (Evre lA-IIA) tedavisinde değerlendirilmiştir. Bu klinik araştırmalara toplam 117 hasta dahil edilmiştir.

Beksaroten jel, çok merkezli, açık-etiketli klinik araştırmada, daha önceki en az iki tedavide, en az altı ay tedaviye rağmen tedaviye dirençli ya da tedaviyi tolere edemeyen ya da cevapplatosuna erişmiş KTHL hastalar değerlendirildi. Çalışma, ABD, Kanada, Avrupa veAvustralya'da toplam 50 hastada yapıldı. Bu hastaların %46'sı erkek, %80'i beyaz Avrupa ırkıve medyan yaş 64 (dağılım 13-85) olarak hesaplandı.

Beksaroten jel ayrıca ABD'de Faz I-II programında erken dönem KTHL'lı hastaların tedavisinde değerlendirildi. Bu programa toplam 67 hasta dahil edilmiştir. Bu hastaların %55'ierkek, %85'i beyaz Avrupa ırkı, medyan yaş 61 (dağılım 30-87) olarak hesaplandı.

Çok merkezli, açık etiketli klinik araştırmada, daha önce sistemik, radyoterapi ve topikal tedavileri göz önüne alınarak, hastalar önceki 3 tedavinin medyanına (aralık 2-7) maruzbırakılmıştır. Tüm hastalar en az iki tedavide başarısız olmuştur; hastaların çoğunluğu (%68)ya iki veya daha fazla tedaviye dirençli veya bir tedaviye dirençli ve en az bir tedaviyetoleranssızdır.

Beksaroten jel ile 16 haftalık çalışmaya dahil edilen hastalarda, kabul edilemez bir toksisite oluşmadığı sürece tedaviye devam edildi.

Tümör cevabı, çok merkezli çalışmada, 5 temel lezyon endeksinin gözlenmesi ile “Composite Assessment of Index Lesion Disease Severity (CA)” kullanarak değerlendirildi.

Bu lezyon endeksinde değerlendirilen kriterler, eritem, pullanma, plak yükselmesi, hipopigmentasyon veya hiperpigmentasyon ve tutulum alanı idi. Yeni kutanöz lezyonlar veyatümörler ve deri dışı hastalık bulguları tedaviye yanıt veya hastalık progresyondeğerlendirmelerinde dikkate alınmadı.

Bütün tümör cevaplarının, en az dört hafta aralık verilerek en az iki değerlendirme ile doğrulaması gerektiriyordu. Kısmi yanıt, endeks lezyonlarında en az %50'lik bir iyileşmeolarak tanımlandı. Tam bir klinik yanıt için endeks lezyonlarının tamamen yok olmasıgerekiyordu, ancak bunların biyopsi ile doğrulanması gerekmiyordu.

Beksaroten jel, İndeks Lezyon Şiddetinin Bileşik Değerlendirmesine göre %14,6'dan %40,3'e karşılık gelen %95 güven aralığında %26 (13/50) genel yanıt oranı oluşturmuştur. Evre IA veIB hastaları için cevap oranı %15,6'dan %42,6'ya karşılık gelen %95 güven aralığı ile %28(13/47) idi.

Evre II hastalar için yanıt oranı %0 (0/3) idi. Hastaların %2'si (1/50) klinik olarak tam yanıt verdi. İndeks Lezyon Ciddiyetinin Bileşik Değerlendirmesi (n = 13) üzerine en iyi yanıtınortanca süresi, 85 gün (aralık: 36-154) idi.

İndeks Lezyon Şiddetinin Bileşik Değerlendirmesine en iyi cevaba ulaşmak için gereken medyan süre 85 gün (36-154 gün aralığında) olarak hesaplandı.

Tedaviye cevap veren hastalarda İndeks Lezyon Şiddetinin Bileşik Değerlendirmesiyle nüksetme oranı 149 günlük (dağılım 56-342) ortalama gözlem süresi boyunca %23'tür (3/13).On dört hastada tedavi edilmemiş alanlarda yeni lezyonlar gelişti (14/50, %28). Dört hastadaklinik olarak anormal lenf nodları gelişti (> 1 cm) (4/50, %8). Bir hastada kutanöz tümör gelişti(1/50; %2).

Faz I-II programı (çok merkezli araştırmadan farklı tepki kriterleri ile doz arayan denemeler) çok merkezli çalışma sonuçlarını destekledi.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Beksarotene ait plazma konsantrasyonları, KTHL'sı olan hastalarda klinik çalışmalar sırasında veya Beksaroten jelin tekli veya çoklu günlük tekrarlanan doz uygulamalarının ardından, 132hafta boyunca belirlendi. Plazma beksaroten konsantrasyonları genel olarak 5 ng / mL' dendüşük bulunmuştur ve 55 ng / mL' yi aşmamıştır. Bununla birlikte, çok yoğun dozlama yapılan(>%40 BSA lezyonları ve QID dozlaması) sadece iki hasta örneklenmiştir. Plazma beksarotenkonsantrasyonları ve ölçülebilir plazma beksaroten konsantrasyonlarının tespit edilme sıklığı,ilaç uygulanan vücut yüzey alanı yüzdesi arttıkça ve uygulanan Beksaroten jel miktarı arttıkçaartmıştır. Sporadik olarak gözlemlenen ve genellikle düşük plazma Beksarotenkonsantrasyonları, düşük ila orta düzeyde doz alan hastalarda, Beksaroten jelin tekrarlamalıuygulanmasının ardından yüksek plazma konsantrasyonlarının oluşması için düşük bir riskbulunduğunu göstermiştir.

Dağılım:

Beksaroten, plazma proteinlerine yüksek oranda (>%99) bağlanır. Beksarotenin bağlandığı plazma proteinleri henüz aydınlatılamamıştır. Beksarotenin plazma proteinlerine bağlananilaçların yerini alması ve beksarotenin plazma proteinlerine bağlı olduğu yerden ayrılmasınısağlayan ilaçlarla ilgili araştırma yapılmamıştır. Beksarotenin organ veya dokulara geçişideğerlendirilmemiştir.

Biyotransformasyon:

Beksarotenin oral uygulanmasından sonra plazmada dört Beksaroten metabolit belirlenmiştir: 6- ve 7-hidroksi-beksaroten ve 6- ve 7-okso-beksaroten. İn vitro çalışmalar, sitokrom P4503A4'ün, oksidatif metabolitlerin oluşumundan sorumlu başlıca sitokrom P450 olduğunu veoksidatif metabolitlerin daha sonra glukuronidasyona uğradığını düşündürmektedir. Oksidatifmetabolitler,

in vitro

retinoid reseptör aktivasyon testlerinde aktiftir, ancak ana ilacın ve bununherhangi bir metabolitin beksaroten jelin etkililiğine ve emniyetine olan göreceli katkısıbilinmemektedir.

Eliminasyon:

Beksarotenin ve onun metabolitlerinin renal eliminasyonu, beksarotenin oral yoldan verilmesini takiben Tip 2 diabetes mellituslu hastalarda incelendi. Ne beksaroten ne de onunmetabolitleri idrarda önemli miktarda atılmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Özel popülasyonlar arasındaki potansiyel farmakokinetik farklılıklar değerlendirilmemiştir.

Pediatrik popülasyon:

Pediatrik popülasyondaki beksaroten farmakokinetiğini değerlendiren çalışmalar yapılmamıştır.

Böbrek / Karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Beksaroten jel ile karaciğer yetmezliği olan hastalarda spesifik bir çalışma yapılmamıştır. Oral beksarotene ait dozun %1'den azı değişmeden idrarla atılır ve

in vitro

olarak beksaroteneliminasyonuna karaciğer katkısının önemli olduğu gösterildiğinden, karaciğer yetmezliğininilacın klerensinde önemli derecede azalmaya yol açması beklenir.

Beksaroten jel ile böbrek yetmezliği olan hastalarda resmi-onaylı çalışmalar yapılmamıştır. Beksaroten ve bilinen metabolitlerinin idrarla atılması minör eliminasyon yoludur (ağızdanalınan dozun <%1'i) fakat böbrek yetmezliğinde önemli protein bağlanma değişikliklerimeydana gelebildiğinden farmakokinetiği böbrek yetmezliği olan hastalarda değişebilir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Üreme Toksisitesi:

Doğurganlık çalışmaları yapılmamıştır; ancak cinsel yönden olgunlaşmamış erkek köpeklerde, geri dönebilen aspermatogenez (28 günlük çalışma) ve testiküler dejenerasyon (91günlük çalışma) görülmüştür. Beksaroten cinsel olarak olgun köpeklere altı ay boyuncauygulandığında testiküler etkiler görülmemiştir. Doğurganlık üzerine etkileri göz ardı edilemez.Beksaroten, retinoidlerin çoğunluğu ile ortak olarak, insanlarda klinik olarak sistemikmaruziyet sonucu ulaştığı seviyelerde deney hayvanlarında teratojenik ve embriyotoksiktir.İnsanlarda klinik olarak erişilebilen sistemik maruziyet seviyelerinde beksarotene maruz kalansıçanlarda ve köpeklerde lensin posterior bölgesini ilgilendiren geri dönüşsüz kataraktlar,ortaya çıkmıştır. Bu bulgunun etiyolojisi bilinmemektedir. İnsanlarda uzun süreli beksarotentedavisinin katarakt oluşumuna olumsuz etkisi göz ardı edilmemiştir.

Mutajenik ve Tümörojenik Potansiyeli:

Beksaroten ile ilgili genotoksisite ve karsinojenite çalışmaları yapılmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Etil alkol

Bütillenmiş hidroksitoluen Hidroksipropil selülozPolietilen glikol 400Gül esansı

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

12 / 13

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altında oda sıcaklığında ve ambalajında saklanır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Karton kutuda; 60 g'lık alüminyum tüp ve PP beyaz renkli kapak ile ambalajlanır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik” lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

TOBIO İlaç San. ve Tic. AŞ.

Ümraniye/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2021/273

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 03.09.2021 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

¹

Tedaviden bağımsız olarak

1 Kontakt dermatit, tahriş edici kontakt dermatit, tahriş edici dermatit 2 Kaşıntı, kaşınma, lezyon kaşıntısı

3 Eritem, tahriş, irritasyon, kızarma, döküntü, dermatit

4 Ciltte enflamasyon, soyulma, sulanma; AB = Aksi Belirtilmedikçe