Anlev 100 Mg/ml Oral Çözelti Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BILGISI

1. BEŞERI TIBBI ÜRÜNÜN ADI

ANLEV 100 mg/mL oral çözelti

2. KALITATIF VE KANTİTATIF BILEŞIM

Etkin madde:

Her bir mL' de:

Levetirasetam

Yardımcı maddeler:

1 mL çözelti;

Metilhidroksibenzoat (E218) 1,4mg

Propilhidroksibenzoat (E216)..................... 0,14 mg

Maltitol solüsyonu (E965)..........................400 mg

Gliserol 200mg

Sodyum sitrat dihidrat 10mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTIK FORM

Oral çözelti

Hemen hemen renksiz, berrak, karakteristik kokulu, çözelti.

4. KLİNIK ÖZELLIKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Yutma zorluğu olan yaşlı erişkin hastalar ile bebek ve çocuklarda;

• 1 ayın üzerindeki çocuklarda ve erişkinlerde sekonder jeneralize olan ya da olmayan parsiyelbaşlangıçlı nöbetlerde ilave tedavi olarak,

• 12 yaşın üzerindeki Juvenil Miyoklonik Epilepsili adölesan ve erişkinlerde miyokloniknöbetlerde ilave tedavi olarak,

• İdiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaş ve üzerindeki çocuklar ve erişkinlerde primer jeneralizetonik-klonik nöbetlerde ilave tedavi olarak,

• 16 yaş ve üzeri hastalarda, sekonder jeneralize olan ya da olmayan parsiyel başlangıçlınöbetlerin tedavisinde monoterapi olarak kullanılır.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:

Günlük toplam doz iki eşit doza bölünerek verilmelidir.

• Monoterapi

Erişkinlerde ve 16 yaş üstü adölesanlarda

Önerilen başlangıç dozu ilave tedavi ile aynıdır (aşağıda belirtilmiştir).

• Ek-tedavi

Erişkinler (>18 yaş) ve 50 kg ve üstündeki adölesanlarda (12-17 yaş)

Başlangıçtaki tedavi dozu günde iki kez 500 mg' dır. Bu doza tedavinin ilk gününden itibaren başlanabilir. Ancak hekim, potansiyel istenmeyen etkilere karşı nöbetlerde azalmayıdeğerlendirerek günde iki kez 250 mg'lık daha düşük bir başlangıç dozu verebilir. Bu doz iki haftasonra günde iki kez 500 mg'a arttırılabilir.

Klinik yanıt ve tolerabiliteye göre doz, günde iki kez 1500 mg' a kadar çıkartılabilir. Doz değişimleri her 2 - 4 haftada bir, günde iki kez 250 mg veya 500 mg olmak üzere arttırılabilirveya azaltılabilir.

6-23 ay arası bebeklerde, 2-11 yaş arası çocuklarda ve 50 kg' ın altındaki adölesanlarda (12-17 yaş)

Başlangıçtaki tedavi dozu günde iki kez 10 mg/kg' dır. Klinik yanıt ve toleransa göre, doz iki haftada bir günde iki kez 10 mg/kg'lık artışlarla günde iki kez 30 mg/kg' a çıkartılabilir.Doz değişimleri her 2 haftada bir, günde iki kez 10 mg/kg' ı geçmemek şartıyla arttırılabilirveya azaltılabilir. Tüm endikasyonlar için en düşük etkili doz kullanılmalıdır.

50 kg ve üstündeki çocuklarda dozaj tüm endikasyonlar için erişkinler ile aynıdır. Tüm endikasyonlar için yukarıda yer alan

Erişkinler (>18 yaş) ve 50 kg ve üstündeki adölesanlarda(12-17yaş)

bölümüne bakınız.

Hekim vücut ağırlığı ve doza göre en uygun farmasötik şekli ve dozu reçetelemelidir.

6 ayın üstündeki bebekler, çocuklar ve adölesanlar için önerilen dozaj:

Ağırlık Başlangıç dozu: Günde iki kez 10 mg/kg Maksimum doz: Günde iki kez 30 mg/kg 6 kg(1) Günde iki kez 60 mg (0,6mL) Günde iki kez 180 mg (1,8mL) 10 kg (1) Günde iki kez 100 mg (1 mL) Günde iki kez 300 mg (3 mL) 15 kg (1) Günde iki kez 150 mg (1,5mL) Günde iki kez 450 mg (4,5mL) 20 kg (1) Günde iki kez 200 mg (2mL) Günde iki kez 600 mg (6mL) 25 kg Günde iki kez 250 mg (2,5mL) Günde iki kez 750 mg (7,5 mL) 50 kg üzeri(2) Günde iki kez 500 mg (5mL) Günde iki kez 1500 mg (15mL)

25 kg ve bu ağırlığın altındaki çocukların tedaviye ANLEV 100 mg/mL Oral Çözelti ile başlanması önerilir. (2)50 kg veya üzeri ağırlıktaki çocuk ve adölesanlarda dozaj erişkinler ile aynıdır.

1-6 ay arası bebeklerde

Başlangıçtaki tedavi dozu günde iki kez 7 mg/kg' dır. Klinik yanıt ve toleransa göre, doz iki haftada bir günde iki kez 7 mg/kg'lık artışlarla önerilen doz olan günde iki kez 21 mg/kg' açıkartılabilir. Doz değişimleri her 2 haftada bir, günde iki kez 7 mg/kg' ı geçmemek şartıylaarttırılabilir veya azaltılabilir. En düşük etkili doz kullanılmalıdır.

Hekim, kilo ve doza göre en uygun farmasötik form, takdim şekli ve kuvveti reçetelemelidir.

Bir takdim şekli mevcuttur:

- her 0,25mL' de (25 mg' a tekabül eden) bir derecelendirilen 10mL' lik oral enjektör (1000 mg levetirasetama kadar alabilen) ve 300 mL' lik bir şişe.

Tedavinin kesilmesi

Mevcut klinik deneyime uygun olan öneri, ANLEV tedavisinin kademeli bir doz azaltımı ile sonlandırılmasıdır. (Örn: erişkinlerde ve 50 kg'ın üzerindeki adölesanlarda; her 2 - 4 haftada bir,2 x 500 mg/gün azaltarak; 50 kg'ın altındaki çocuklar ve adölesanlarda ve 6 ayın üstündekibebeklerde; her 2 haftada bir dozu 2 x 10 mg/kg/gün'ü geçmemek şartıyla azaltarak; 6 ayın al tındakibebeklerde dozu, her iki haftada bir 2 x 7 mg/kg/gün'ü geçmemek şartıyla azaltarak).

Uygulama şekli:

Oral çözelti bir bardak suda veya biberonda seyreltilerek oral yoldan yemeklerle birlikte veya öğün dışı alınır. Oral yolla alındıktan sonra levetirasetam acı bir tat bırakabilir. Dereceli pipet vekullanma talimatı ANLEV kutusundadır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Günlük doz böbrek fonksiyonlarına göre bireyselleştirilir. Erişkin hastalar için aşağıdaki tablo kullanılır ve tabloda belirtildiği şekilde doz ayarlaması yapılır. Bu doz tablosunu kullanabilmekiçin hastanın kreatinin klerensi (CLcr) mL/dak olarak hesaplanmalıdır. 50 kg ve üstündekierişkinler ve adölesanlar için, CLcr mL/dak değeri serum kreatinin (mg/dL) değeri aşağıdakiformüle koyularak hesaplanır.

[ 140-yaş (yıl) ] x ağırlık (kg)

CLcr (mL/dak) =-[x 0,85 (kadınlarda)]

72 x serum kreatinin (mg/dL)

Daha sonra CLcr Vücut Yüzey Alanı (VYA) için aşağıda belirtildiği şekilde ayarlanır:

CLcr (mL/dak)

CLcr (mL/dak/1,73m²) = ¦

VYA gönüllü (m²)

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan erişkin ve 50 kg' ın üzerindeki adolesan hastalarda doz ayarlaması

Grup Kreatinin Klerensi (mL/dak/1,73 m2) Doz ve Doz Sıklığı Normal > 80 Günde iki kez 500-1500 mg Hafif 50 - 79 Günde iki kez 500-1000 mg Orta 30 - 49 Günde iki kez 250-750 mg Ağır < 30 Günde iki kez 250-500 mg Son dönem böbrek yetmezliği ve diyalizdeki hastalarda (1) - Günde bir kez(2) 500-1000 mg

(1) Levetirasetam tedavisinin ilk gününde 750 mg' lık yükleme dozu önerilir. (2) Diyalizi takiben 250 - 500 mg' lık ek doz önerilir.

Levetirasetam klerensi böbrek fonksiyonu ile ilgili olduğundan, böbrek yetmezliği olan çocuklarda, levetirasetam dozu böbrek fonksiyonuna göre ayarlanmalıdır. Bu öneri, böbrekyetmezliği olan erişkin hastalarda gerçekleştirilen bir çalışmaya dayanır.

CLcr mL/dak/1,73m olarak; genç adölesanlar, çocuklar ve bebekler için aşağıdaki formül (Schwartz formülü) kullanılarak serum kreatinin (mg/dL) tayininden tahmin edilebilir:

Yükseklik (cm) x ks

CLcr (mL/dak/1,73m²) = -

Serum kreatinin (mg/dL)

ks= 0,45 1 yaşına kadar bebekler için; ks= 0,55 13 yaşından küçük çocuklarda ve adölesan kadınlarda; ks= 0,7 adölesan erkeklerde

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan bebek, çocuk ve 50 kg' ın altındaki adolesan hastalar için doz ayarlaması

Grup	Kreatinin Klerensi (mL/da k/1,73m 2)	Doz ve Doz Sıklığı(1)
		1 -6 ay arası bebekler	6-23 ay arası bebekler, 50kg altı çocuklar ve adölesanlar
Normal	> 80	Günde iki kez 7-21mg/kg (0,07-0,21mL/kg)	Günde iki kez 10-30mg/kg (0,10-0,30mL/kg)
Hafif	50 - 79	Günde iki kez 7-14mg/kg (0,07-0,14mL/kg)	Günde iki kez 10-20mg/kg (0,10-0,20mL/kg)
Orta	30 - 49	Günde iki kez 3.5-10.5mg/kg (0,035-0,105mL/kg)	Günde iki kez 5-15mg/kg (0,05-0,15mL/kg)
Ağır	< 30	Günde iki kez 3.5-7mg/kg (0,035-0,07mL/kg)	Günde iki kez 5-10mg/kg (0,05-0,10mL/kg)
Son dönem böbrek yetmezliği vediyalizdeki hastalarda		Günde bir kez 7-14mg/kg (0,07-0,14mL/kg)(2) (4)	Günde bir kez 10-20mg/kg (0,10-0,20 mL/kg) (3) (5)

(1) ANLEV oral çözelti, tablet yutma zorluğu olan hastalar ve 250 mg' ın altındaki doz uygulamaları için ve 250 mg'ın katları olmayan doz uygulamalarında birden fazla tablet alınarak önerilen doz elde edilemiyorsakullanılmalıdır.

(2) Levetirasetam tedavisinin ilk gününde 10,5mg/kg' lık (0,105mL/kg) yükleme dozu önerilir.

(3) Levetirasetam tedavisinin ilk gününde 15mg/kg' lık (0,15mL/kg) yükleme dozu önerilir.

(4) Diyalizi takiben 3.5-7mg/kg' lık (0,035-0,07 mL/kg) ek doz önerilir.

(5) Diyalizi takiben 5-10mg/kg' lık (0,05-0,10 mL/kg) ek doz önerilir.

Hafif - orta şiddetteki karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlanmasına gerek yoktur. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda, kreatinin klerensi böbrek yetmezliğiniyeterince yansıtmayabilir. Bu nedenle, kreatinin klerens değerinin <60 mL/dak/1,73m olduğudurumlarda günlük idame dozunun %50 azaltılması önerilir.

Pediyatrik popülasyon:

ANLEV oral çözelti, bebekler ve 4 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmaktadır. Ayrıca ANLEV tabletlerin mevcut doz kuvvetleri 25 kg' ın altındaki çocukların başlangıç tedavisi için, yutmazorluğu olan hastalar ve 250 mg' ın altındaki doz uygulamaları için uygun değildir. Tüm budurumlarda ANLEV oral çözelti kullanılmalıdır.

ANLEV'in 16 yaşın altındaki çocuk ve adölesanlarda monoterapi tedavisi olarak etkililiği ve güvenliği kanıtlanmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:BU BELGE, GÜVENIL ELEKTRONIK İMZA İLE İMZALANMıŞTıR.

Yaşit hastalarda (65 yaş ve üstündekilerde), böbrek fonksiyonu azalmtş ise dozun ayarlanm^ önerilir (Bkz., Bölüm 4.2).

4.3 Kontrendikasyonlar

Levetirasetam, diğer pirolidon türevlerine veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Akut böbrek hasarı

Levetirasetam kullanımı ile çok seyrek olarak akut böbrek hasarı ilişkilendirilmiş olup başlangıç zamanı birkaç gün ila birkaç ay arasında değişmektedir.

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olanlarda doz ayarlaması gerekebilir. Bu nedenle ağır karaciğer yetmezliği olan hastalara doz seçiminde, önce böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesi önerilmektedir(Bkz., Bölüm 4.2).

Kan hücre sayımları

Kan hücre sayımlarında düşüşün olduğu vakalar (nötropeni, agranülositoz, lökopeni, trombositopeni ve pansitopeni) levetirasetam uygulanmasıyla bağlantılı olarak tanımlanmıştır.Önemli derecede halsizlik, pireksi, tekrarlayan enfeksiyonlar veya koagülasyon bozukluklarıyaşayan hastalarda tam kan hücre sayımı tavsiye edilir fBkz., Bölüm

4.8).

İntihar

Anti-epileptik ilaçlar (levetirasetam dahil) ile tedavi edilen hastalarda intihar, intihar girişimi, intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Anti-epileptik ilaçların randomize plasebo kontrollüçalışmalarına ait bir meta-analiz ile intihar düşünce ve davranışı görülme riskinde küçük bir artışolduğu gösterilmiştir. Bu riskin mekanizması bilinmemektedir.

Bu nedenle hastalar depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından izlenmeli ve uygun tedavi dikkate alınmalıdır. Depresyon belirtileri, intihar düşüncesi vedavranışı ortaya çıktığında hasta ve hasta yakınının tıbbi destek alması önerilmelidir.

Olağan dışı ve saldırgan davranışlar

Levetirasetam, irritabilite ve saldırganlık gibi psikotik semptomlara ve davranışsal anormalliklere neden olabilir. Levetirasetam ile tedavi edilen hastalar, önemli ruh hali ve / veya kişilikdeğişiklikleri içeren psikiyatrik belirtiler geliştirme açısından izlenmelidir. Bu tür davranışlar farkedilirse, tedavinin buna uygun olarak düzenlenmesi veya ilacın kademeli olarak kesilmesidüşünülmelidir. Eğer ilacın kesilmesi düşünülüyorsa, bölüm 4.2'ye bakılmalıdır.

Nöbetlerin kötüleşmesi

Diğer antiepileptik ilaç türlerinde olduğu gibi, levetirasetam da nöbet sıklığını veya şiddetini nadiren şiddetlendirebilir. Bu paradoksal etki çoğunlukla levetirasetamın başlatılmasından veyadozun artırılmasından sonraki ilk ay içinde bildirilmiştir ve ilacın kesilmesi veya doz azaltılmasıüzerine geri dönüşlü olmuştur. Epilepsinin alevlenmesi durumunda hastalara derhal doktorlarınadanışmaları tavsiye edilmelidir.

BelgeT>^En^eka^r0^^a^^^dİ^yOgraf^m:^QTar^^^ıM^Zam(^ası3k0 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys3k0 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Pazarlama sonrası izleme sırasında nadir EKG QT aralığı uzaması vakaları gözlenr"^,

Levetirasetam; QTc aralığı uzaması olan, QTc aralığını etkileyen ilaçlarla eşzamanlı tedavi edilen veya önceden kardiyak hastalığı veya elektrolit bozuklukları varolan hastalarda dikkatlekullanılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon

Çocuklarla ilgili mevcut verilerde, ergenlik ve büyüme üzerine etki görülmemektedir. Bununla birlikte çocuklarda, öğrenme, zeka, büyüme, endokrin fonksiyon, ergenlik ve çocuk sahibi olmapotansiyeli üzerindeki uzun süreli etkileri bilinmemektedir.

Levetirasetamın etkililiği ve güvenliliği, 1 yaşaltıbebeklerde ayrıntılıolarak

değerlendirilmemiştir. Yapılan klinik çalışmalarda 1 yaş altı 35 bebek dahil edilmiştir ki bunların yalnızca 13' ü 6 aydan küçük bebeklerdir.

Yardımcı maddeler

ANLEV 100 mg/mL oral çözelti metilparahidroksibenzoat (E218) ve propilparahidroksibenzoat (E216) içerdiğinden alerjik reaksiyonlara (muhtemelen gecikmiş) sebebiyet verebilir.

Ayrıca maltitol içerir, nadir kalıtımsal früktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

ANLEV oral çözelti, 100 mg/mL, her dozunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva ederken, günlük maksimal dozunda 70,5 mg sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetindeolan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

ANLEV oral çözelti 1 mL'lik dozunda 10 g'dan daha az gliserol içerir. Dozu nedeniyle gliserole bağlı herhangi bir olumsuz etki beklenmez.

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Antiepileptik tıbbi ürünler

Erişkinlerde yapılan pazarlama öncesi klinik çalışmalardan elde edilen veriler, levetirasetamın mevcut antiepileptik ilaçların (fenitoin, karbamazepin, valproik asid, fenobarbital, lamotrijin,gabapentin ve primidon) serum konsantrasyonlarını ve bu ilaçların da levetirasetamınfarmakokinetiğini etkilemediklerini göstermektedir.

Erişkinlerde olduğu gibi, 60 mg/kg/gün' e kadar dozlarla tedavi edilen pediyatrik hastalarda, klinik açıdan önemli bir ilaç etkileşimi kanıtı yoktur.

Epilepsisi olan çocuk ve adölesanlarda (4 ila 17 yaş) yapılan farmakokinetik etkileşim ile ilgili retrospektif bir değerlendirmede, ek tedavide oral yoldan alınan levetirasetamın eş zamanlı olarakuygulanan karbamazepin ve valproatın kararlı durum konsantrasyonunu etkilemediği teyitedilmiştir. Ancak, veriler enzim indükleyici antiepileptik ilaç alan çocuklarda %20 daha yükseklevetirasetam klerensi görüldüğünü ortaya koymaktadır. Doz ayarlaması gerekli değildir.

Probenesid

Belge mg)

levetirasetamın değil ama primer metabolitinin renal klerensini inhibe ettiği gösterilmiştir.

7

Buna rağmen bu metabolitin konsantrasyonu düşük kalır.

Metotreksat

Levetirasetam ile metotreksatın birlikte uygulanmasının metotreksat klerensini azalttığı ve böylece kandaki metotreksat konsantrasyonunun potansiyel olarak toksik seviyelere kadarartmasına/uzamasına neden olduğu bildirilmiştir. Bu iki ilacı birlikte kullanan hastaların kanmetotreksat ve levetirasetam seviyeleri dikkatlice izlenmelidir.

Oral kontraseptifler ve diğer farmakokinetik etkileşimler

Levetirasetamın günlük 1000 mg' lık dozu, oral kontraseptiflerin (etinil-östradiol, levonorgestrel) farmakokinetiğini ve endokrin parametreleri (lüteinizan hormon ve progesteron) değiştirmemiştir.

Levetirasetam 2000 mg/gün, digoksin ve varfarinin farmakokinetiğini etkilememiştir; protrombin zamanları değişmemiştir. Digoksin, oral kontraseptifler ve varfarin ile birliktekullanımı levetirasetamın farmakokinetiğini etkilememiştir.

Laksatifler

Oral levetirasetam ile eşzamanlı ozmotik laksatif makrogol kullanımında, levetirasetam etkililiğinin azaldığını gösteren izole raporlar mevcuttur. Bu nedenle, levetirasetamkullanımından bir saat önce ya da bir saat sonra oral yoldan makrogol alınmamalıdır.

Gıda ve alkol

Gıdalar, levetirasetamın emilim miktarını etkilememiştir, ancak emilim hızı hafifçe azalmıştır. Levetirasetamın alkol ile etkileşimi ile ilgili veri yoktur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Pediyatrik popülasyon:

Erişkinlerde olduğu gibi, 60 mg/kg/gün' e kadar dozlarla tedavi edilen pediyatrik hastalarda, klinik açıdan önemli bir ilaç etkileşimi kanıtı yoktur.

Çocuk ve adölesan (4 ila 17 yaş) epilepsi hastalarında retrospektif bir farmakokinetik etkileşim değerlendirmesi, oral levetirasetam ile ek tedavi uygulanmasının, birlikte uygulanankarbamazepin ve valproik asidin kararlı-durum serum konsantrasyonlarını etkilemediğinidoğrulamıştır. Bununla beraber, veriler enzim indükleyen antiepileptiklerin, çocuklardalevetirasetam klerensini %20 arttırdığını göstermiştir. Dozun ayarlanması gerekmez.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi “C”dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

ANLEV çocuk doğurma potansiyeli olan ve doğum kontrolü uygulamayan kadınlarda klinik olarak gerekli olmadıkça önerilmemektedir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar uzman hekim görüşü almalıdır. Hamilelik planj^^v^g

kadınlarda levetirasetam ile tedavi yeniden değerlendirilmelidir. Tüm antiepileptik ilaçlarda o

\

8

gibi, levetirasetam ile tedavinin aniden kesilmesinden kaçınılmalıdır çünkü bu durum anne ve doğmamış çocuğu üzerinde ciddi sonuçlara neden olabilecek ani nöbetlere yol açabilir. Mümkünolduğu durumlarda monoterapi tercih edilmelidir çünkü çoklu antiepileptik ilaçla tedavi, eşlik edenantiepileptiklere bağlı olarak, monoterapiye kıyasla daha yüksek konjenital malformasyon riski ileilişkilendirilmiştir.

Gebelik dönemi

Levetirasetam monoterapisine maruz kalmış hamile kadınlardan elde edilen yüksek miktardaki pazarlama sonrası veriler (1800'den fazladır; içlerinden 1500'den fazla maruziyet gebeliğin ilküç aylık döneminde meydana gelmiştir); majör konjenital malformasyon riskinde önemliderecede artış önermemesine rağmen teratöjenik risk tamamiyle dışlanamamaktadır. Rahim içindelevetirasetam monoterapisine maruz kalmış çocukların sinirsel gelişimi üzerine sadece sınırlısayıda kanıt bulunmaktadır. Bununla birlikte, mevcut epidemiyolojik çalışmalar (yaklaşık 100çocuk üzerinde); sinirsel gelişimde bozukluk veya gecikme riskinde bir artış önermemektedir.Çoklu antiepileptik ilaçla tedavi, monoterapiye kıyasla, daha yüksek konjenital malformasyonriski ile ilişkilendirilmektedir ve bu nedenle monoterapi dikkate alınmalıdır.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz., Bölüm 5.3).

Levetirasetam hamilelikte ve çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda klinik olarak gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır. Eğer dikkatli bir değerlendirmenin ardından, klinik açıdan gerekliolduğu gözönüne alınırsa en düşük etkili doz önerilmelidir.

Hamilelikteki fizyolojik değişiklikler levetirasetam konsantrasyonunu etkileyebilir. Hamilelikte, levetirasetam konsantrasyonlarının azalması ile ilgili bildirimler bulunmaktadır. Bu düşüşlerdaha çok üçüncü trimesterde (hamilelik öncesi %60 bazal konsantrasyona kadar) bildirilmiştir.Levetirasetam ile tedavi edilen hamile kadınların klinik açıdan kontrollerinin sağlanıldığındanemin olunmalıdır. Antiepileptik tedavilerin kesilmesi sonucunda hastalık alevlenebilir ve budurum anneye ve fetusa zararlı olabilir.

Laktasyon dönemi

Levetirasetam anne sütü ile atılmaktadır. Bu nedenle, ANLEV ile tedavi sırasında anne sütü ile besleme önerilmez. Ancak emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da ANLEV tedavisinindurdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verirkenemzirmenin çocuk açısından faydası ve ANLEV tedavisinin emziren anne açısından faydasıdikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği /Fertilite

Hayvan çalışmaları fertilitenin etkilenmediğini göstermiştir (bkz., Bölüm 5.3). Klinik veri mevcut değildir, insanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Levetirasetamın araç ve makine .kuüaMmiroüzefiindânminerştveya orta derecede etkisi vardır. Bu

)oğralamaJCodu: }ZW56D3NRYnJJySHY3aklUS3k0MpKy&3k0, w, Belge Takip Adre«i:https:/;iwwjw.turkiye.goy.tc/saglik-titck-ehys . .

nedenle, olası farklı bireysel düyarlıliga bağlı olarak üyüktamB nalı veya diğer santrar sınır sistemi ile ilişkili belirtiler, özellikle tedavinin başlangıcında veya doz artışlarında görül e '

Bundan dolayı beceri gerektiren işleri yapacak kişilerin, örn. araç sürücülerinin ve makina operatörlerinin dikkatli olması önerilir. Bu tür aktiviteleri gerçekleştirecek hastalarınbecerilerinin etkilenmediği saptanıncaya kadar araç veya makine kullanması önerilmemektedir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

En sık bildirilen advers reaksiyonlar, nazofarenjit, somnolans, baş ağrısı, halsizlik ve sersemlik hissidir. Aşağıda verilen advers reaksiyon profili, tüm endikasyonların incelendiği velevetirasetam ile tedavi edilen toplam 3416 hasta ile yapılan birleştirilmiş plasebo kontrollü klinikçalışmaların analizine dayanmaktadır. Bu veriler, ilgili açık etiketli uzatma çalışmalarının yanısıra pazarlama sonrası deneyimde levetirasetam kullanımı ile desteklenmektedir. Levetirasetamıngüvenlilik profili, yaş grupları (erişkin ve pediyatrik hastalar) ve onaylı epilepsi endikasyonlarıarasında genellikle benzerdir.

Klinik çalışmalarda (erişkinler, ergenler, çocuklar ve bebekler >1 ay) ve ilacın pazarlama sonrası deneyiminde bildirilen advers reaksiyonlar sistemlere ve sıklığa göre aşağıda listelenmiştir: Çokyaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100, <1/10); yaygın olmayan (> 1/1000, < 1/100); seyrek (>1/10000,< 1/1000); çok seyrek (< 1/10000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Nazofarenjit Seyrek: Enfeksiyon

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Trombositopeni, lökopeni Seyrek: Nötropeni, pansitopeni, agranülositoz

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS), hipersensitivite (anj iyoödem ve anafilaksi dahil)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Anoreksi

Yaygın olmayan: Kilo artışı, kilo azalması Seyrek: Hiponatremi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Depresyon, düşmanca davranış/saldırganlık, anksiyete, insomni, sinirlilik/irritabilite Yaygın olmayan: İntihar girişimi, intihar düşüncesi, psikotik bozukluklar, davranış bozuklukları,halüsinasyon, kızgınlık, konfüzyoneldurum, panik atak, duygusal labilite/ duygudurum

dalgalanmaları, ajitasyon

Seyrek: İntihar, kişilik bozuklukları, anormal düşünceler, deliryum

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Somnolans, baş

uüvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Yaygın: Konvülsıyon, denge bozukluğü, sersemlik hissi, tefarjı, tremor Yaygın olmayan: Amnezi, bellek bozukluğu, koordinasyon bozukluğu/ ataksi, parestezi,

10

dağınıklığı

Seyrek: Koreoatetoz, diskinezi, hiperkinezi, yürüme güçlüğü, ensefalopati, nöbetlerde alevlenme, nöroleptik malign sendrom*

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Çift görme, bulanık görme

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Vertigo

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Abdominal ağrı, ishal, dispepsi, bulantı, kusma Seyrek: Pankreatit

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın olmayan: Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik Seyrek: Karaciğer yetmezliği, hepatit

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Seyrek: Akut böbrek hasarı

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü

Yaygın olmayan: Alopesi, ekzema, kaşıntı

Seyrek: Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, eritema multiforme

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Kas zayıflığı, kas ağrısı (miyalji)

Seyrek: Rabdomiyoliz ve kandaki kreatin fosfokinaz artışı*

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Asteni / halsizlik

Yaralanma, zehirlenme

Yaygın olmayan: Yaralanma

* Japon hastalarda prevalans, Japon olmayan hastalara kıyasla önemli ölçüde daha yüksektir.

Seçilen advers reaksiyonların tanımlanması

Levetirasetam ile birlikte topiramatın uygulanması halinde anoreksi riski daha yüksek olmaktadır.

Çeşitli alopesi vakalarında, Levetirasetam tedavisi sonlandırıldığında iyileşme gözlenmiştir.

Bazı pansitopeni vakalarında kemik iliği supresyonu saptanmıştır.

Ensefalopati vakaları genellikle tedavinin başlangıcında görülmüştür (birkaç gün ila birkaç ay)

, ..,.. Bu belge, güvşfili eJektroniJc İn

Belge Doftvânⁱft^kesi^lmesA§iftarflk^^ano ^ze^l:m^ş^tir.

Pediyatrik popülasyon

Plasebo kontrollü ve açık etiketli uzatma çalışmalarında 1 ay ila 4 yaş arasındaki toplam 190 hasta levetirasetam ile tedavi edilmiştir. Bu hastaların 60' ı plasebo kontrollü çalışmalardalevetirasetam ile tedavi edilmiştir. 4-16 yaş arasındaki toplam 645 hasta ise plasebo kontrollü veaçık etiketli uzatma çalışmalarında levetirasetam ile tedavi edilmiştir. Bu hastaların 233'üplasebo kontrollü çalışmalarda levetirasetam ile tedavi edilmiştir. Her iki pediyatrik yaşgrubunda da elde edilen veriler pazarlama sonrası deneyim ile desteklenmektedir.

Ayrıca 12 aylıktan küçük 101 bebek, ruhsatlandırma sonrası güvenlilik çalışmasına alınmıştır. 12 aylıktan küçük epilepsili bebeklerde yeni güvenlilik endişeleri saptanmamıştır.

Levetirasetamın advers reaksiyon profili, yaş grupları ve onaylı epilepsi endikasyonları arasında genellikle benzerdir. Plasebo kontrollü çalışmalardaki pediyatrik hastalarda elde edilen güvenliliksonuçları, erişkinlere göre çocuklarda daha yaygın olan davranış bozuklukları ve psikiyatrikdurumlar dışında Levetirasetamın güvenlilik profiline uygun bulunmuştur. 4 ila 16 yaş arasındakiçocuklar ve adolesanlarda, kusma (çok yaygın, %11,2), ajitasyon (yaygın, %3,4), duygudurumdalgalanmaları (yaygın, %2,1), duygusal labilite (yaygın, %1,7), agresyon (yaygın, %8,2),davranış bozukluğu (yaygın, %5,6) ve letarji (yaygın, %3,9) diğer yaş grupları veya genelgüvenlilik profiline göre en sık bildirilen istenmeyen etkilerdir. 1 ay-4 yaş arası bebekler veçocuklarda ise, irritabilite (çok yaygın, %11,7) ve koordinasyon bozukluğu (yaygın, %3,3) diğeryaş grupları veya genel güvenlilik profiline göre en sık bildirilen istenmeyen etkilerdir.

Non-inferiorite dizaynlı bir çift kör, plasebo-kontrollü pediyatrik güvenlilik çalışması, parsiyel başlangıçlı nöbetleri olan 4-16 yaş arası çocuklarda Levetirasetamın kognitif ve nörofizyolojiketkilerini değerlendirmiştir. Her bir protokol popülasyonu için, Leiter-R Dikkat ve Hafıza, HafızaEkranı Birleşik skorunun başlangıçtan itibaren gösterdiği değişiklik dikkate alındığındalevetirasetamın plasebodan farklı olmadığı sonucuna varılmıştır. Davranışsal ve duygusal işlevlerile ilgili sonuçlar, levetirasetam ile tedavi edilen hastalarda agresif davranış üzerine birkötüleşmeyi, valide edilmiş bir enstrümanın (CBCL-Achenbach Çocuk Davranış Kontrol Listesi)kullanıldığı standardize ve sistematik bir yol ile ölçerek göstermektedir. Ancak uzun süreli açıketiketli takip çalışmasında levetirasetam ile tedavi edilen denekler, ortalama olarak bakıldığında,davranışsal ve duygusal işlevleri ile ilgili bir kötüye gidiş yaşamamış, özellikle agresif davranışölçütleri başlangıçtan daha kötü olmamıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr:[email protected]:4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Belirtilerbelge

Belge DoeIiraⁱ^^ru\lZW56Q3NRYnUySHY3aklUS3k0M0FyS3k0 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Aşırı dozda Levetirasetam alimim takiben somnolans, ajitasyon, agresyon, bilinç bulanı^','"' solunum depresyonu ve koma bildirilmiştir.

Tedavi

Akut doz aşımından sonra, gastrik lavajla veya kusturularak mide boşaltılabilir. Levetirasetamın spesifik antidotu yoktur. Doz aşımı tedavisi semptomatik olmalıdır ve hemodiyalizi dekapsayabilir. Diyaliz ile ekstraksiyon etkinliği levetirasetam için %60 ve primer metaboliti için%74' tür.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiepileptikler, diğer antiepileptikler ATC kodu: N03AX14

Aktif madde levetirasetam, bir pirolidon türevidir (?-etil-2-okso-1-pirolidin asetamidin S-enantiyomeri) ve bilinen antiepileptik ilaçlarla kimyasal benzerliği yoktur.

Etki Mekanizması

Levetirasetamın etki mekanizması hala tam olarak açıklanamamaktadır.

In vitroin vivo

deneyler, levetirasetamın temel hücre özelliklerini ve normal nörotransmisyonu değiştirmediğinigöstermektedir.

+2 +2

In vitro

çalışmalar levetirasetamın intranöral Ca düzeylerini, N tipi Ca akımını kısmi olarak

+2

inhibe ederek ve intranöral depolardan Ca salınımını azaltarak etkilediğini göstermiştir. Ek olarak, çinko ve P-karbolinler ile indüklenen GABA ve glisinle düzenlenen akımlardakiazalmayı kısmen tersine çevirmektedir. Ayrıca

in vitro

çalışmalar levetirasetamın kemirgenlerinbeyin dokusunda spesifik bir bölgeye bağlandığını göstermiştir. Bu bağlanma bölgesi veziküllerinbirleşmesi ve nörotransmitter ekzositozu ile ilgili olduğuna inanılan sinaptik vezikül proteini 2A'dır. Fare odyojenik epilepsi modelinde, levetirasetam ve ilişkili analogları, sinaptik vezikülproteini 2A' ya dereceli bağlanma afiniteleri ile nöbete karşı koruma güçleri arasında ilişkigösterirler. Bu bulgular, levetirasetam ve sinaptik vezikül proteini 2A arasındaki etkileşimin,tıbbi ürünün antiepileptik etki mekanizmasına katkıda bulunduğunu göstermektedir.

Farmakodinamik Etkiler

Levetirasetamın çeşitli hayvan modellerinde, prokonvülzan etkisi olmaksızın, parsiyel ve primer jeneralize epilepsi nöbetlerine karşı korunmayı arttırdığı gösterilmiştir. Primer metaboliti aktifdeğildir. İnsanlarda, hem parsiyel, hem de jeneralize epilepsilerdeki (epileptiform boşalım /fotoparoksismal yanıt) etkinliği ile levetirasetamın farmakolojik profilinin geniş spektrumudoğrulanmıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

1 ayın üstündeki bebek, çocuk ve erişkin epilepsili hastalarda, ikincil jeneralize olan veya olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerin ek tedavisinde:

Erişkinlerde, iki eşit dozda, günde toplam 1000 mg, 2000 mg veya 3000 mg uygulanan levetirasetamın etkinliği, tedavi süresi 18 haftaya kadar olan 3 çift-kör, plasebo kontrollüçalışmada gösterilmiştir. Sabit doz uygulandığında (12/14 hafta) parsiyel başlangıçlı nöbetlerinhaftalık sıklığında başlangıca,gö,rev%ı5.0ekvfyiiıdâhainfazlaıazalma görülen hastaların yüzdesinin

Belge

alaıfilgsfflaıMfve

plasebo alanlarda %12,6 olduğu toplu analizde belirlenmiştir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik hastalarda (4-16 yaş) levetirasetamm etkinliği, 198 hastanın katıldığı, 14 haftalık, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada saptanmıştır. Bu çalışmada hastalar sabit 60 mg/kg/gün(günde iki dozda) levetirasetam almıştır.

Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %44,6' sında ve plasebo alan hastaların %19,6' sında, parsiyel başlangıçlı nöbetlerin haftalık sıklığında başlangıca göre %50 veya daha fazla azalmaolduğu saptanmıştır. Devam eden uzun süreli tedavide, hastaların %11,4' ü en az 6 ay ve %7,2'si en az 1 yıl nöbetsizliğe ulaşmıştır.

Pediyatrik hastalarda (1 ay-4 yaş arası) levetirasetam etkinliği; 116 hastanın dahil edildiği ve tedavi süresinin 5 gün olduğu bir çift-kör plasebo kontrollü çalışmada kanıtlanmıştır. Buçalışmada, hastalara, yaş titrasyon çizelgelerine dayanarak 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg veya50 mg/kg günlük oral çözelti dozu reçetelenmiştir. Yine bu çalışmada, 1 aylık ila 6 aylıktan dahaküçük bebeklerde 40 mg/kg/gün' e kadar titre edilen 20 mg/kg/gün' lük doz ve 6 aylık ila 4 yaşınaltındaki bebekler ve çocuklarda 50 mg/kg/gün'e titre edilen 25 mg/kg/gün'lük dozkullanılmıştır. Toplam günlük doz günde iki kez uygulanmıştır.

Etkinliğin primer ölçütü, 48-saat video EEG kullanılarak bir kör merkez okuyucu ile değerlendirilen yanıt veren hasta oranıdır (günlük ortalama parsiyel başlangıçlı nöbet sıklığındabaşlangıçtan itibaren > %50 azalma gösteren hastaların yüzdesi). Etkililik analizi, hem başlangıçhem değerlendirme periyotlarında en az 24 saatlik video EEG' si olan 109 hastadanoluşmaktadır. Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %43,6' sı ve plasebo alan hastaların%19,6' sı yanıt veren hastalar olarak kabul edilmiştir. Sonuçlar, yaş grubu genelinde uyumludur.Devam eden uzun süreli tedavi boyunca, hastaların %8,6' sı en az 6 ayı, %7,8' i ise en az 1 yılınöbetsiz geçirmiştir.

Parsiyel başlangıçlı nöbetleri olan 1 yaşından küçük 35 bebek plasebo kontrollü klinik çalışmalara alınmıştır, bu bebeklerden yalnızca 13'ü 6 aylıktan daha küçüktür.

Yeni epilepsi tanısı konan 16 yaşın üstündeki hastalarda ikincil jeneralize olan veya olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerin tedavisinde monoterapi:

Levetirasetam monoterapisinin etkinliği; yeni veya yakın zamanda epilepsi tanısı konan 16 yaş veya üstü, 576 hastada, karbamazepin kontrollü salıma (CR) karşı, çift kör, paralel grup non-inferiorite (eşit-etkinlik) çalışması ile saptanmıştır. Çalışmaya sadece uyarılmamış parsiyelbaşlangıçlı nöbetleri veya jeneralize tonik-klonik nöbetleri olan hastalar alınmıştır. Hastalar ya400-1200 mg/gün karbamazepin-CR veya 1000-3000 mg/gün levetirasetama randomize edilmiş,tedavi, yanıta bağlı olarak 121 haftaya kadar sürdürülmüştür.

Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %73,0' ünde ve karbamazepin-CR ile tedavi edilen hastaların %72,8' inde altı ay nöbetsizliğe ulaşılmıştır. Tedaviler arasında ayarlanmış mutlakfark %0,2' dir (%95 GA:-7,8 8,2). Deneklerin yarısından fazlası 12 ay nöbetsiz kalmıştır

^(lev^etirasetam v^{e karbama}zepin;C^Rena^lMtr^defte^klerⁱffizsiEasıy^la %^56,6' ^sı v^e %^58,5' ⁱ⁾. ^Klinik

Belge

(69 erişkin hastanın 36' sında) eş zamanlı uygulanan antiepileptikler kesilmiştir.

Juvenil miyoklonik epilepsili 12 yaşın üstündeki adölesan ve erişkinlerde miyoklonik nöbetlerin ek tedavisinde:

Levetirasetamm etkinliği, farklı sendromlarda miyoklonik nöbetlerle seyreden idiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaş ve üstündeki hastalarda yapılan 16 haftalık, çift kör, plasebo kontrollübir çalışma ile saptanmıştır. Hastaların büyük çoğunluğunda juvenil miyoklonik epilepsi vardı.Bu çalışmada uygulanan levetirasetam dozu iki eşit doza bölünen toplam 3000 mg/gün' dür.

Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %58,3' ünde ve plasebo alan hastaların %23,3' ünde miyoklonik nöbetlerde, haftalık en az %50 azalma görülmüştür.

Devam eden uzun süreli tedavide, hastaların %28,6' sı en az 6 ayı ve %21,0' i en az 1 yılı miyoklonik nöbetsiz geçirmiştir.

İdiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaşın üstündeki adölesan ve erişkinlerde primer jeneralize tonik klonik nöbetlerin ek tedavisinde:

Levetirasetamın etkinliği, farklı sendromlarda (juvenil miyoklonik epilepsi, juvenil absans epilepsi, çocukluk çağı absans epilepsisi veya uyanırken Grand Mal nöbetler ile seyreden epilepsi)primer jeneralize tonik klonik (PJTK) nöbetlerle seyreden idiyopatik jeneralize epilepsili erişkin,adölesan ve sınırlı sayıdaki çocukta yapılan 24 haftalık çift kör, plasebo kontrollü çalışma ilesaptanmıştır. Bu çalışmada levetirasetam dozu, adölesan ve erişkinler için iki eşit doza bölünentoplam 3000 mg/gün veya çocuklar için iki eşit doza bölünen toplam 60 mg/kg/gün' dü.

Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %72,2' sinde ve plasebo alan hastaların %45,2' sinde PJTK nöbetlerinin haftalık sıklığında en az %50 azalma görülmüştür. Devam eden uzun sürelitedavide, hastaların %47,4'ü en az 6 ayı ve %31,5'i en az 1 yılı tonik-klonik nöbetsiz geçirmiştir.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Çözünürlüğü ve permeabilitesi yüksek bir madde olan levetirasetamın farmakokinetik profili doğrusal olup, bireysel ya da bireylerarası değişkenliği düşüktür. Tekrarlanan uygulamadaklerensinde bir değişiklik olmaz. Geçerli herhangi bir cinsiyet, ırk veya sirkadiyen değişkenlikkanıtı yoktur. Sağlıklı gönüllüler ile epilepsili hastalar arasında farmakokinetik profili benzerdir.

Tam ve doğrusal emilimi sayesinde, levetirasetamın plazma düzeyi, mg/kg vücut ağırlığı ile ifade edilen oral dozuna göre öngörülebilir. Bu nedenle plazma düzeyi izlenmesine gerek yoktur.

Erişkinlerde ve çocuklarda tükürük ve plazma konsantrasyonları arasında belirgin bir ilişki görülmektedir (oral çözeltinin alınmasından 4 saat sonra ve oral tablet için tükürük/plazmakonsantrasyon oranı 1 ila 1,7 arasındadır).

Emilim:

Levetirasetam oral uygulamadan sonra hızla emilir ve oral mutlak biyoyararlanımı %100' e yakındır. Doruk plazma konsantrasyonuna (C

maks

) doz uygulanmasından 1,3 saat sonra ulaşılır.İki gün, günde iki kez uyguiamanin^ardıffidaaikarâril dusumanulaşılır.

1000 mg' İlk tek dozun ve günde iki kez uygulanan toplam 1000 mg' hk dozun uygulanma

takiben saptanan doruk konsantrasyonları (C

maks

) sırasıyla 31 ve 43 mikrogram/mL' dir. Emilimi dozdan bağımsızdır ve gıdadan etkilenmez.

Dağılım:

İnsanlarda doku dağılımına ait bilgi bulunmamaktadır. Levetirasetam ve primer metabolitinin plazma proteinlerine bağlanması belirgin değildir (< %10). Dağılım hacmi yaklaşık olarak 0,5 -0,7 L/kg dır, bu toplam vücut su hacmine yakın bir değerdir.

Biyotransformasyon:

Levetirasetam, insanlarda yaygın bir biçimde metabolize edilmez. Majör metabolik yolağı (dozun %24' ü), asetamid grubunun enzimatik hidrolizidir. Primer metaboliti ucb L057' ninoluşmasında, karaciğer sitokrom P450izoformları rol oynamaz. Asetamid grubunun hidrolizi, kanhücreleri dahil birçok dokuda ölçülebilir düzeydedir. Ucb L057 metaboliti farmakolojik olarakaktif değildir.

Ayrıca iki minör metabolit tanımlanmıştır. Biri, dozun %1,6' sı pirolidon halkasının hidroksilasyonu ile; diğeri dozun %0,9' u pirolidon halkasının açılması ile elde edilmiştir. Diğertanımlanmamış bileşikler dozun sadece % 0,6' sını oluşturmaktadır.

In vivo

levetirasetam veyaprimer metaboliti arasında, enantiyomerik bir dönüşüm saptanmamıştır.

Levetirasetamın ve primer metabolitinin, majör insan karaciğer sitokrom P450izoformlarının (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 1A2), glukuronil transferaz (UGT1A1 ve UGT1A6) ve

epoksid hidroksilaz aktivitelerini inhibe etmediği

in vitroin vitro

glukuronidasyonunu etkilemez.

Levetirasetam, insan karaciğer hücre kültürlerinde CYP1A2, SULT1E1 veya UGT1A1 aktivitesine çok az etkili veya hiç etkili değildir. Levetirasetam CYP2B6 ve CYP3A4' ün hafifindüksiyonuna neden olmuştur.

In vitroin vivoin vivo

olarakbeklenmediğini göstermektedir. Bu nedenle Levetirasetamın diğer ilaçlarla ya da diğer ilaçlarınlevetirasetam ile etkileşimi beklenmemektedir.

Eliminasyon:

Erişkinlerde plazma yarılanma ömrü 7±1 saattir ve doz, uygulama yolu veya tekrarlanan uygulamalarla değişmez. Ortalama toplam vücut klerensi 0,96 mL/dak/kg' dır. Verilen dozunortalama %95' i vücuttan idrarla atılır (dozun yaklaşık %93' ü 48 saat içinde atılır). Dozunsadece %0,3' ü dışkı ile atılır.

Levetirasetam ve primer metabolitinin idrarda kümülatif atımı, ilk 48 saat boyunca sırasıyla, dozun % 66 ve % 24' ünü karşılar.

Levetirasetam ve ucb L057' nin renal klerensi sırasıyla 0,6 ve 4,2 mL/dak/kg' dır. Bu durum, levetirasetamın glomerüler filtrasyon ve sonrasında tübüler reabsorpsiyon ile; primermetabolitinin de glomerülef'®ifilirısyoWa™ıek™2©larakiaaklif- tübüler sekresyon ile atıldığını

göstermektedir. Levetirasetam eliminasyonu kreatinin klerensi ile ilişkilidir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek/Karaciğeryetmezliği:

Hem levetirasetam, hem onun primer metabolitinin görünür vücut klerensi, kreatinin klerensi ile ilişkilidir. Bu nedenle orta ve ağır böbrek yetmezliğindeki hastalarda, kreatinin klerensi bazalınarak Levetirasetamın günlük dozunun ayarlanması önerilir. (Bkz., Bölüm 4.2)

Anürik son dönem böbrek yetmezliğindeki erişkin hastalarda yarılanma ömrü, diyaliz arasındaki ve diyalizdeki dönemlerde, sırasıyla, yaklaşık 25 ve 3,1 saattir. Tipik 4 saatlik bir diyalizdelevetirasetamın fraksiyonel uzaklaştırılması %51 ' dir.

Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliğindeki hastalarda levetirasetamın klerensinde bir değişiklik yoktur. Ağır karaciğer yetmezliğindeki hastalarda, eş zamanlı böbrek yetmezliğinebağlı olarak levetirasetam klerensinde, %50' den fazla bir azalma gösterilmiştir. (Bkz., Bölüm 4.2)

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklar (4-12 yaş)

6-12 yaştaki epilepsili çocuklara 20 mg/kg tek oral doz verilmesinden sonra, levetirasetamın plazma yarılanma ömrü 6 saattir. İlacın görünen vücut ağırlığına göre ayarlanan klerensiepilepsili erişkinlere göre yaklaşık %30 daha yüksektir.

4-12 yaştaki epilepsili çocuklara 20 ila 60 mg/kg/gün tekrarlanan oral dozda verilmesini takiben, levetirasetam hızla emilir. Doruk plazma konsantrasyonu dozdan 0,5 ila 1,0 saat sonragözlemlenir. Eğri altındaki alan ve doruk plazma konsantrasyonları için dozla orantılı ve doğrusalartışlar gözlenmiştir. Eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 5 saattir. Vücut klerensi 1,1 mL/dak/kg'dır.

Bebekler ve çocuklar (1 ay - 4 yaş)

1 aydan 4 yaşına kadar olan epileptik bebek ve çocuklara 100 mg/mL oral çözeltinin tek doz (20 mg/kg) uygulanmasını takiben levetirasetam hızla absorbe olmuş ve uygulamadan yaklaşık 1saat sonra plazma doruk plazma konsantrasyonları gözlenmiştir. Farmakokinetik sonuçlar,yarılanma ömrünün (5,3 saat) erişkinlerdekinden (7,2 saat) daha kısa olduğunu ve ilaçklerensinin de (1,5 mL/dak/kg) erişkinlerdekinden (0,96 mL/dak/kg) daha hızlı olduğunugöstermiştir.

1 ay-16 yaş arası hastalarda yapılan popülasyon farmakokinetik analizinde vücut ağırlığının, görünür klerens (vücut ağırlığındaki artışla birlikte klerenste artış) ve görünür dağılım hacmi ileanlamlı derecede korele olduğu tayin edilmiştir. Yaşın da her iki parametre üzerine bir etkisivardır. Bu etki, küçük bebeklerde görülmekle birlikte yaş arttıkça hafiflemiş ve 4 yaş civarındaihmal edilir düzeye gelmiştir.

Her iki popülasyonun farmakokinetik analizinde de, levetirasetam, enzim-indükleyen bir antiepileptik ilaçla birlikte uygulandığında levetirasetamın klerensinde yaklaşık %20' lik bir artış

....1.. ...Bu belge

Belge Dc(W56Q3NRYnUySHY3aklUS3k0M0FyS3k0 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda yarılanma ömrü, bu popülasyonda böbrek fonksiyonlarının azalmasına bağlı olarak, yaklaşık %40 kadar (10-11 saat) artmaktadır. (Bkz., Bölüm 4.2)

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, genotoksisite ve karsinojenisite potansiyeli çalışmaları temelindeki klinik öncesi veriler, insana özel bir tehlike ortaya koymamıştır.

Klinik çalışmalarda görülmeyen ancak sıçanlarda ve daha az oranda farelerde görülen istenmeyen etkiler, klinikte geçerlilik olasılığı olan ve insanlardakine yakın ilaca maruz bırakmadüzeylerinde ortaya çıkan karaciğer değişiklikleri, ağırlık artışı, sentrilobuler hipertrofi, yağlıinfiltrasyon ve plazmada karaciğer enzimlerinin artışı gibi uyum yanıtını gösteren etkilerdir.

Sıçanlarda yapılan çalışmalarda, günde 1800 mg/kg (mg/m² bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 6 katı) dozlarında anne/baba ve F1 yavrusunda erkek veya dişi fertilitesi ya daüreme performansına herhangi bir advers reaksiyon gözlenmemiştir.

Sıçanlarda 400, 1200 ve 3600mg/kg/gün dozlarında 2 embriyo-fötal gelişim (EFD) çalışması yapılmıştır. 3600mg/kg/gün' de 2 EFD çalışmasından sadece birinde fötal ağırlıkta hafif birdüşme ve bununla ilişkili olarak iskelet yapı değişkenlikleri/minör anomalilerde artış meydanagelmiştir. Embriyomortalite üzerine bir etkisi yoktur ve malformasyon görülme sıklığında biratış olmamıştır. NOAEL (Hiç Advers Etkinin Gözlenmediği Düzey) hamile dişi sıçanlar için3600mg/kg/gün (mg/m bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 12 katı) ve fetuslar için1200mg/kg/gün' dür.

Tavşanlarda, 200,600,800,1200 ve 1800mg/kg/gün' lük dozları kapsayan 4 embriyo-fötal gelişim çalışması yapılmıştır. 1800mg/kg/gün doz seviyesinde, belirgin bir maternal toksisite ve fötalağırlıkta bir düşüşü indüklemiştir.

Organogenez periyodu sırasında gebe tavşanlara levetirasetamın oral yoldan uygulanması, 600 mg/kg/gün dozlarında (mg/m² bazında 4 kez MRHD) embriyofötal mortalitede ve fötal iskeletanormalliklerinde artış ile; 1800 mg/kg/gün dozunda (mg/m² olarak MRHD'nin 12 katı) ise fötalağırlıklarda azalma ve fötal malformasyonların insidansında artış ile sonuçlanmıştır. Gelişimseletki olmayan doz, 200 mg/kg/gün'dür (mg / m² olarak MRHD'ye eşdeğer). Maternal toksisite deayrıca 1800mg / kg / gün olarak gözlenmiştir.

Bu da, kardiyovasküler/iskelet yapı anomalileri olan fetusların görülme sıklığında bir artış ile

₂

ilişkilendirilir. NOAEL, dişiler için <200mg/kg/gün, fetuslar için 200mg/kg/gün' dür (mg/ m bazında insanlarda önerilen maksimum doza eşit).

70, 350 ve 1800 mg/kg/gün levetirasetam dozları ile sıçanlarda peri- ve post-natal gelişim çalışması yapılmıştır. NOA^L, F0 dişileri için ve sütten kesilinceye dek F1 yavrusununyaşaması, büyümesi ve gelişmesi için > 1800 mg/kg/gün' dür (mg/m bazında insanlarda önerilenmaksimum dozun 6 katı).

Belge Do

hayvanlarm standart gelişim veya olgunlaşma son noktalarının hiçbirinde, herhangi bir advers etki gözlenmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum sitrat dihidrat Sitrik asit monohidratMetilhidroksibenzoat (E218)

Propilhidroksibenzoat (E216)

Amonyum glisirhizinat Asesülfam potasyum (E950)

Gliserol

Maltitol solüsyonu (E965)

Tutti frutti aroması Deiyonize Su

6.2 Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3 Raf ömrü

Raf ömrü 24 aydır.

6.4 Saklamaya yönelik özel uyarılar

25°C' nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Işığa hassasiyetinden dolayı orijinal ambalajında muhafaza ediniz.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

300 mL bal renkli 1 adet plastik kapaklı cam şişe, dereceli pipet, kullanma talimatı, karton kutu.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”' ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Angelini İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Levent/ Beşiktaş / İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI

2022/29

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 03.02.2022

u belge