Gazyva 1000 Mg / 40 Ml Iv İnfüzyonluk Konsantre Çözelti Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonlarıTÜFAM'a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasılraporlanır?

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

GAZYVA 1000 mg/40 ml IV infüzyonluk konsantre çözelti Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir 40 mL konsantre flakon, seyreltilmeden önce 25 mg/mL olan konsantrasyona karşılık gelen 1000 mg obinutuzumab içerir.

Obinutuzumab, parenteral B-Ly1 fare antikorunun hümanizasyonu yoluyla elde edilen ve Çin Hamsteri Over hücre hattında rekombinant DNA teknolojisiyle üretilen, IgG1 alt sınıfının TipII hümanize anti-CD20 monoklonal antikorudur.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyonluk konsantre çözelti içeren flakonBerrak, renksiz ile hafif kahverengimsi sıvı

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Kronik Lenfositik Lösemi (KLL):

GAZYVA, Kronik Lenfositik Lösemi (KLL) endikasyonunun;

- 70 yaş ve üzerinde olup CIRS > 6 olan ve/veya kreatinin klerensi 30-69 ml/dk olanhastalarda klorambusil ile kombine olarak ilk seri tedavisinde endikedir.

- 70 yaş altında olup CIRS > 6 ve/veya kreatinin klerensi 30-69 ml/dk olan ve fludarabinliveya bendamustinli kombinasyon tedavisine uygun olmayan ve önceden rituximab kullanmışolan hastalarda ikinci sıra tedavide endikedir.

Foliküler Lenfoma (FL):

GAZYVA, daha önce tedavi edilmemiş ve tedavi endikasyonu olan foliküler lenfoma hastalarının tedavisinde kemoterapi ile kombine edilerek ve ardından en az kısmi yanıt eldeedilen hastaların idame tedavisinde endikedir.

GAZYVA, rituximab ile birlikte kemoterapi uygulanmış foliküler lenfoma olgularında yanıtsızlık veya 6 ay içinde nüks gelişmesi durumunda bendamustin ile kombine kullanımdave ardından idame amaçlı tek başına endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

GAZYVA, uzman bir hekimin yakın gözetimi altında ve tüm resüsitasyon araçlarının hazır bulunduğu bir ortamda uygulanmalıdır.

Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:

Tümör Lizis Sendromu (TLS) için profılaksi ve premedika^^on

Tümör yükü yüksek ve/veya dolaşımda lenfosit sayısı yüksek (>25 x 10⁹/L) olan ve/veya renal yetmezliği (KrKl <70 mL/dk) bulunan hastalar, TLS riski altında kabul edilir ve profilaksialmalıdır. Profilaksi, standart uygulama doğrultusunda GAZYVA infüzyonuna başlamadan (bkz.Bölüm 4.4) 12-24 saat önce, yeterli hidrasyon ve ürikostatikler (örn.

allopurinol)rasburikaz)

gibi alternatif uygun bir tedaviyi içermelidir. Hastalar, gerekli görüldüğünde birsonraki her infüzyondan önce yeniden profilaksi almaya devam etmelidirler.

İnfüzyonla İlişkili Reaksiyonlar (IRR'ler) için profilaksi ve premedikasyon

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonları azaltmaya yönelik premedikasyon, Tablo 1'de açıklanmıştır (ayrıca bkz. Bölüm 4.4). Kortikosteroid premedikasyonu, KLL hastaları için birinci döngüsırasında zorunludur, FL hastaları için de tavsiye edilir (bkz. Tablo 1). Sonraki infüzyonlariçin premedikasyon ve diğer premedikasyon, aşağıda açıklandığı şekilde verilmelidir.

İntravenöz GAZYVA infüzyonları sırasında bir IRR belirtisi olan hipotansiyon meydana gelebilir. Bu nedenle, her GAZYVA infüzyonundan 12 saat önce, infüzyon süresince veuygulamayı takiben bir saat süreyle antihipertansif tedavilere ara verilmesi düşünülmelidir(bkz. Bölüm 4.4).

Tablo 1. KLL ve FL hastalarında infüzyonla ilişkili reaksiyonların riskini azaltmak için GAZYVA infüzyonundan önce uygulanması gereken premedikasyon (bkz. Bölüm 4.4)

⁴Eğer kortikosteroid içeren kemoterapi rejimi, GAZYVA ile aynı günde uygulanırsa, GAZYVA 'dan en az 60 dakika önce verilmesi halinde, kortikosteroid oral ilaç olarak kullanılabilir, bu durumda premedikasyon olarakilave bir IV kortikosteroide gerek yoktur.

Doz

Kronik lenfositik lösemi (KLL, klorambusil ile kombinasyon şeklinde¹)

KLL hastaları için klorambusil ile kombinasyon şeklinde önerilen GAZYVA dozu Tablo 2'de gösterilmektedir.

Döngü 1

Klorambusil ile kombinasyon şeklinde önerilen GAZYVA dozu, 28 günlük ilk tedavi döngüsünün 1. ile 2. günlerinde (veya 1. günün devamında), 8. gününde ve 15. günündeuygulanan 1000 mg'dır.

1 ve 2. günlerdeki infüzyonlar için iki infüzyon torbası (1. gün için 100 mg ve 2. gün için 900 mg) hazırlanacaktır. İlk torba infüzyon hızında değişiklik veya hiçbir kesinti olmaksızıntamamlandığı takdirde, infüzyon süresince uygun zaman, koşullar ve tıbbi gözetim sağlandığısürece ikinci torba aynı gün uygulanabilir (dozun geciktirilmesine ve tekrar premedikasyonagerek yoktur). İlk 100 mg sırasında infüzyon hızında herhangi bir değişiklik veya kesintimeydana gelmesi halinde ikinci torba ertesi gün verilmelidir.

Döngü 2 - 6

Bu belge

Belge Do

Klorambusil ile kombinasyon şeklinde önerilen GAZYVA dozu, her bir döngünün 1. gününd uygulanan 1000 mg'dır.

Tablo 2. KLL hastalarında her biri 28 gün süren 6 tedavi döngüsü boyunca uygulanması gereken GAZYVA dozu

Siklus Tedavi günü GAZYVA Dozu 1. Gün 100 mg Döngü 1 2. Gün (veya 1. günün devamında) 900 mg 8. Gün 1000 mg 15. Gün 1000 mg Döngü 2-6 1. Gün 1000 mg

'Klorambusil dozu hakkında bilgi için bkz. Bölüm 5.1 Uygulama sıklığı ve süresi

Her biri 28 gün süren altı tedavi döngüsü.

Geciktirilen veya atlanan dozlar

GAZYVA'mn planlanmış bir dozu atlanırsa, mümkün olan en kısa sürede uygulanmalıdır; planlanmış olan bir sonraki doza kadar beklemeyiniz. GAZYVA için planlanmış tedavi aralığıdozlar arasında korunmalıdır.

Foliküler lenfoma (FL)

GAZYVA'nın FL hastaları için önerilen kemoterapi ile kombinasyon şeklinde önerilen dozu Tablo 3'te gösterilmiştir.

Daha önce tedavi edilmemiş foliküler lenfoma hastaları İndüksiyon (kemoterapi ile kombinasyon şeklinde²)

GAZYVA kemoterapi ile aşağıdaki şekilde uygulanmalıdır:

• Bendamustin² ile kombinasyon şeklinde 28 günlük 6 döngü ya da,

• Siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin, prednizolon (CHOP) ile kombinasyon halinde21 günlük 6 döngü, ardından yalnızca GAZYVA ile 2 ilave döngü ya da,

• Siklofosfamid, vinkristin ve prednizon / prednizolon / metilprednizolon (CVP) ilekombinasyon halinde 21 günlük 8 döngü.

İdame

Kemoterapi (CHOP veya CVP veya bendamustin) ile kombinasyon halinde GAZYVA indüksiyon tedavisinde tam ya da kısmi başarı sağlayan hastalar, idame tedavisi olarak 1000mg GAZYVA'yı 2 yıl süreyle her 2 ayda bir veya hastalık progresyonuna kadar (hangisi dahaönce gerçekleşirse) tek ajan (monoterapi) şeklinde almaya devam etmelidirler.

Rituximab ile birlikte kemoterapi uygulanmış foliküler lenfoma olgularında yanıtsızlık veya

6 ay içerisinde nüks gelişm'e's^>^urumuftdft°“k imza ile imzalanmıştır.

rulamaKodu: İZW56Q3NRYnUySHY3S3k0Q3NRSHY3ZmxX Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

İndüksiyon (bendamustin ile kombinasyon şeklinde^)

GAZYVA, bendamustin² ile kombinasyon şeklinde 28 günlük 6 döngü şeklinde uygulanmalıdır.

İdame

Bendamustin ile kombinasyon şeklindeki GAZYVA ile indüksiyon tedavisine (örn. ilk 6 tedavi döngüsü) tam veya kısmi yanıt veren veya hastalıkları stabil olan hastalar, tek ajanolarak GAZYVA'yı 1000 mg'lık dozda iki yıl süreyle her 2 ayda bir veya hastalıkprogresyonuna kadar (hangisi daha önce gerçekleşirse) idame tedavisi olarak almaya devametmelidir.

Tablo 3. Foliküler Lenfoma: İndüksiyon tedavisi sırasında uygulanacak GAZYVA dozu

Siklus Tedavi Günü GAZYVA Dozu Döngü 1 1. Gün 1000 mg 8. Gün 1000 mg 15. Gün 1000 mg Döngü2 - 6 yada 2-8 1. Gün 1000 mg İdame 2 yıl süreyle her 2 ayda bir veya hastalık progresyonunakadar (hangisi daha öncegerçekleşirse) 1000 mg

2 Bendamustin dozu hakkında bilgi için bkz. Bölüm 5.1 Tedavinin süresi

Yaklaşık 6 ay süren indüksiyon tedavisi (bendamustin ile kombine edildiğinde her biri 28 gün süren 6 GAZYVA tedavi döngüsü ya da CHOP veya CVP ile kombine edildiğinde her biri 21gün süren 8 GAZYVA tedavi döngüsü) ve iki yıl süreyle her iki ayda bir veya hastalıkprogresyonuna kadar (hangisi daha önce gerçekleşirse) uygulanacak idame tedavisiniiçermektedir.

Geciktirilen veya atlanan dozlar

Planlanan GAZYVA dozu atlandığı takdirde mümkün olan en kısa sürede verilmelidir; doz atlanmamalıdır ya da planlanan bir sonraki doza kadar beklenmemelidir. Eğer Döngü1, 8. günya da Döngü1, 15. günden önce toksisite meydana gelirse, bu dozlar toksisite sorunuçözüldükten sonra verilmelidir. Bu tür örneklerde, sonraki ziyaretlerin tümü ve Döngü2'ninbaşlangıcı, Döngü1'deki gecikmeye uyumlu olmak için değiştirilecektir.

İdame sırasında, takip eden dozlara ait orijinal dozlama planı sürdürülmelidir.

Tedavi sırasındaki doz değişiklikleri (tüm endikasyonlar)

GAZYVA dozunun azaltılması önerilmemektedir.

Semptomatik advers olaylar!n'(inf&zyoh¥eaksFyoMaPFİahiih''yönetimi için aşağıdaki paragrafa

bakınız flnıuzyonla İlişkili Reaksiyonların Yönetimi veya Bolum 4.4). ^^

Uygulama şekli

GAZYVA intravenöz kullanım içindir. Seyreltildikten sonra özel bir yolla intravenöz infüzyon şeklinde uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 6.6). GAZYVA infüzyonlan, IV puşe veyabolus şeklinde uygulanmamalıdır.

Uygulamadan önce GAZYVA'nın seyreltilmesine ilişkin talimatlar için bkz. Bölüm 6.6. İnfüzyon hızına ilişkin talimatlar Tablo 4-6'da gösterilmektedir.

Kronik lenfositik lösemi (KLL)

Tablo 4. Kronik Lenfositik Lösemi: İnfüzyon reaksiyonları/aşırı duyarlılık olmadığı durumda standart infüzyon hızı ve önceki infüzyonla meydana gelmiş bir IRR olmasıdurumunda tavsiyeler

Siklus	Tedavi Günü	İnfüzyon hızı Hastanın tolere ettiği durumda, infüzyon hızı arttırılabilir. İnfüzyon sırasında meydana gelenIRR'lerin yönetimi için “IRR'lerin Yönetimi”kısmına bakınız.
Döngü1	1. Gün (100 mg)	4 saat boyunca 25 mg/saat hızında uygulayınız. İnfüzyon hızını arttırmayınız.
	2. Gün (veya 1. günün devamı)(900 mg)	Önceki infüzyon sırasında IRR meydana gelmemişse 50 mg/saat hızında uygulayınız.İnfüzyon hızı, maksimum hız 400 mg/saat olacakşekilde 30 dakikada bir 50 mg/saat artışlarıylayükseltilebilir. Eğer bir hasta bir önceki infüzyonda bir IRR deneyimlemişse, 25 mg / saat hızda uygulamayabaşlayınız. İnfüzyon hızı, maksimum hız 400mg/saat olacak şekilde 30 dakikada bir 50 mg/saatartışlarıyla yükseltilebilir.
	8. Gün (1000 mg)	Son infüzyon hızının 100 mg/saat veya üzerinde olduğu önceki infüzyon sırasında IRR meydanagelmemişse, infüzyonlar 100 mg/saat hızındabaşlatılabilir ve maksimum 400 mg/saat olacakşekilde 30 dakikada bir 100 mg/saat artışlarıylayükseltilebilir. Eğer bir hasta 50 mg/saat hızındaki önceki infüzyonunda bir IRR deneyimlemişse, infüzyonhızı, maksimum hız 400 mg/saat olacak şekilde 30dakikada bir 50 mg/saat artışlarıyla yükseltilebilir.
	15. Gün (1000 mg)
Döngü2-6	1. Gün (1000 mg)

Foliküler Lenfoma (FL)

GAZYVA 1. Döngüde standart infüzyon hızında uygulanmalıdır (bkz. Tablo 5). 1. Döngü sırasında Derece >3 infüzyonla ilişkili reaksiyonlar (IRR'ler) yaşamayan hastalarda,GAZYVA 2. Döngüden itibaren kısa (yaklaşık 90 dakika) süreli infüzyon (SDI) olarakuygulanabilir (bkz. Tablo 6). ,ı ı

^ ^Bir belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır,

imlama Kodu: lZW56Q3NRYnU5;^HY3S3k0Q3NRSHY3ZmxX Belge Takip Adresi:httj)s://www.tur]^e.gov.tr/saglik-titck-ebys

Tablo 5. Foliküler Tenfoma: Standart infüzyon hızı ve önceki infüzyonla meydana gelmiş bir IRR olması durumunda tavsiyeler""

Siklus Tedavi Günü İnfüzyon hızı Hastanın tolere ettiği durumda, infüzyon hızı arttırılabilir. İnfüzyon sırasında meydana gelenIRR'lerin yönetimi için “IRR'lerin Yönetimi”kısmına bakınız. Döngül 1. Gün (1000 mg) Saatte 50 mg olarak uygulayınız. İnfüzyon hızı, maksimum hız 400 mg/saat olacak şekilde 30dakikada bir 50 mg/saat artışlarla kademeliolarak yükseltilebilir. 8. Gün (1000 mg) Son infüzyon hızının 100 mg/saat veya üzerinde olduğu önceki infüzyon sırasında infüzyonlailişkili reaksiyon meydana gelmemişse veyadaha önceki infüzyonda Evre 1 IRRgörülmüşse, infüzyonlar 100 mg/saat hızındabaşlatılabilir ve maksimum 400 mg/saat olacakşekilde 30 dakikada bir 100 mg/saat artışlarlayükseltilebilir. Eğer hasta önceki infüzyonda Evre 2 veya daha yüksek bir IRR deneyimlemişse, 50 mg/saathızında uygulayınız. İnfüzyon hızı, maksimumhız 400 mg/saat olacak şekilde 30 dakikada bir50 mg/saat artışlarla kademeli olarakyükseltilebilir. 15. Gün (1000 mg) Döngü2-6 ya da 2-8 1. Gün (1000 mg) İdame 2 yıl süreyle her 2 ayda bir veya hastalık progresyonunakadar (hangisi daha öncegerçekleşirse) Tablo 6. Foliküler lenfoma: Kısa süreli infüzyon hızı ve önceki infüzyonda IRR oluşması durumunda öneriler Siklus Tedavi Günü İnfüzyon hızı İnfüzyon sırasında meydana gelen IRR'lerin yönetimi için “IRR'lerin Yönetimi” kısmınabakınız. Döngü2-6 ya da 2-8 1. Gün (1000 mg) Döngü 1 sırasında Derece >3 IRR oluşmadıysa: 30 dakika boyunca 100 mg/saat,ardından yaklaşık 60 dakika boyunca 900mg/saat. Devam eden semptomlarla Derece 1-2 IRR veya önceki SDI infüzyonu sırasında Derece 3IRR meydana geldiyse, bir sonrakiobinutuzumab infüzyonunu standart hızdauygulayın (bkz. Tablo 5). İdame 2 yıl süreyle her 2 ayda bir veya hastalıkprogresyonunakadar (hangisi daha öncegerçekleşirse)

Bu belge Belge (tümeaditeasyogiap) ^ ://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

İnfüzyon reaksiyonlarmm yönetimi; aşağıda belirtildiği gibi GAZYVA tedavisinin geçici olarak kesilmesini, infüzyon hızının azaltılmasını veya tedavinin sonlandmlmasmıgerektirebilir (ayrıca bkz. Bölüm 4.4).

• Evre 4 (yaşamsal tehlike):İnfüzyon durdurulmalı ve tedavi kalıcı olarak

sonlandırılmalıdır.

• Evre 3 (şiddetli): İnfüzyon geçici olarak durdurulmalı ve semptomlar tedavi edilmelidir.Semptomlar kaybolduktan sonra, önceki hızın (infüzyonla ilişkili reaksiyon oluştuğusırada kullanılan hızın) en fazla yarısı hızında infüzyon yeniden başlatılabilir ve hastadaIRR semptomları oluşmuyorsa, tedavi dozu için uygun artışlarda ve aralıklardaki infüzyonhızı artışına devam edilebilir (bkz. Tablo 4 ve 5). Dozu 2 günde uygulanan KLL hastalarıiçin, 1. günde (Döngü 1) infüzyon hızı, 1 saat sonra yeniden 25 mg/sa olarak yükseltilebilir,ancak daha fazla artırılamaz. Hastada ikinci defa Evre 3 IRR meydana geldiği takdirdeinfüzyon durdurulmalı ve tedavi kalıcı olarak kesilmelidir.

• Evre 1-2 (hafif ile orta): İnfüzyon hızı azaltılmalı ve semptomlar tedavi edilmelidir.Semptomlar kaybolduktan sonra, infüzyona devam edilebilir ve hastada IRR semptomlarıoluşmuyorsa, infüzyon hızının artışı tedavi dozu için uygun artışlarla ve aralıklarlasürdürülebilir (bkz. Tablo 4 ve 5). Dozu 2 güne bölünerek uygulanan KLL hastaları için,1. gün (Döngü1) infüzyon hızı, 1 saat sonra yeniden 25 mg/sa olarak yükseltilebilir, ancakdaha fazla artırılamaz.

SDI sırasında meydana gelen

İnfüzyonla İlişkili Reaksiyonların

Yönetimi

• Derece 4 (hayatı tehdit eden): İnfüzyon durdurulmalı ve tedavi kalıcı olarak kesilmelidir.

• Derece 3 (şiddetli): İnfüzyon geçici olarak durdurulmalı ve semptomlar tedavi edilmelidir.Semptomlar düzeldikten sonra, infüzyon önceki hızın yarısından (IRR'nin meydanageldiği sırada kullanılan hız) ve 400 mg/saat'ten fazla olmayacak şekilde yenidenbaşlatılabilir.

İnfüzyona devam edildikten sonra hasta ikinci bir Derece 3 IRR yaşarsa, infüzyon durdurulmalı ve tedavi kalıcı olarak kesilmelidir. Hasta infüzyonu başka Derece 3 IRRolmadan tamamlayabiliyorsa, bir sonraki infüzyon standart hızdan daha yüksek olmayanbir hızda verilmelidir.

• Derece 1-2 (hafif ila orta): İnfüzyon hızı azaltılmalı ve semptomlar tedavi edilmelidir.Semptomlar düzeldikten sonra infüzyona devam edilebilir ve hasta herhangi bir IRRsemptomu yaşamazsa, infüzyon hızı artışı tedavi dozuna uygun artışlarla ve aralıklarladevam edebilir (bkz. Tablo 5-6).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek yetmezliği

Hafif ile orta şiddette böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi [KrKl] >30-89 mL/dakika) olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2). Şiddetli böbrek yetmezliği(kreatinin klerensi < 30 mL/dakika) olan hastalarda GAZYVA'nın güvenliliği ve etkililiğibelirlenmemiştir.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer fonksiyonu bozulmuş hastalarda GAZYVA'nın güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. SpesifikAoz önerileri yapılamamaktadır. ^

'^Bu Delge, güvenil ^dcırmıiK imza ne imzalanmıştır.

Pediyatrik popülasyon

Çocuklarda ve 18 yaşın altındaki adolesanlarda GAZYVA'mn güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Veri bulunmamaktadır. Güvenlilik ve etkililiğe ilişkin very eksikliğinedeniyle çocuklarda ve 18 yaşın altındaki adolesanlarda GAZYVA'nın kullanılması tavsiyeedilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon

Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

4.3 Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Daha önce tedavi uygulanmış foliküler lenfomalı hastalarda bir alt grup analizine dayanarak, FLIPI düşük riskli (0-1) hastalardaki etkililik verileri şu anda yetersizdir (bkz. Bölüm 5.1). Buhastalar için bir tedavi belirlerken, GAZYVA ile birlikte kemoterapi uygulamasının genelgüvenlilik profili ve hastaya özgü durumu dikkatle değerlendirilmelidir.

UYARILAR

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar (IRR)

GAZYVA alan hastalarda en sık gözlenen advers ilaç reaksiyonları (AİR'ler), ağırlıklı olarak ilk 1000 mg'nin infüzyonu sırasında meydana gelen IRR'lerolmuştur. Hastaların büyük bölümünde IRR'ler, hafif ile orta şiddette olmuş ve ilkinfüzyonun yavaşlatılmasıyla veya geçici olarak durdurulmasıyla kontrol altınaalınabilmiştir ancak semptomatik tedavi gerektiren şiddetli ve yaşamsal tehlike teşkileden IRR'ler de bildirilmiştir.

Evre 4 infüzyon reaksiyonu için infüzyon durdurulmalı ve süresiz olarak sonlandırılmalıdır. Evre 3 infüzyon ilişkili reaksiyonlar için infüzyon geçici olarakkesilmeli ve semptomların tedavisi için uygun ilaç uygulanmalıdır.

Aşağıdaki durumlarda, hastalara başka GAZYVA infüzyonu verilmemelidir:

• Akut hayatı tehdit eden solunum semptomları,

• Evre 4 (hayatı tehdit eden) infüzyon reaksiyonları veya

• Evre 3 (uzun süreli/tekrarlayan) infüzyon reaksiyonlarının ikinci kezoluşması (ilk infüzyonun sürdürülmesinin ardından veya takip edeninfüzyon sırasında).

Tümör Lizis Sendromu (TLS)

GAZYVA ile TLS bildirilmiştir. Risk altında olduğu düşünülen tüm hastalar, tedavinin ilk günlerinde, özellikle böbrek fonksiyonları, potasyum ve ürik asitdüzeyleri açısından dikkatle izlenmelidir. Standart uygulamaya yönelik tüm ekkılavuzlar takip edilmelidir. TLS'nin tedavisi için elektrolit anormallikleridüzeltilmeli, böbrek fonksiyonuve ısıv(ırdefflsesii.izlenmeli ve gerektiğinde diyaliz dahil,destekleyici bakım uygulanmalıdır.

Progresif Multifokal Lökoensefalopati (PML)

GAZYVA ile tedavi uygulanan hastalarda PML vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm

4.4 & Bölüm 4.8).

Hepatit B Virüs (HBV) Reaktivasyonu

GAZYVA da dahil olmak üzere Anti-CD20 antikorlarıyla tedavi edilen hastalarda bazı durumlarda fulminan hepatit, hepatik yetmezlik ve ölümle sonuçlanan HBVreaktivasyonu meydana gelebilir (bkz. Bölüm 4.8). GAZYVA ile tedaviyebaşlanmadan önce tüm hastalarda Hepatit B virüs taraması yapılmalıdır. Aktifhepatit B hastalığı olan hastalar GAZYVA ile tedavi edilmemelidir._

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar (IRR)

GAZYVA alan hastalarda en sık gözlenen advers ilaç reaksiyonları (AİR'ler), ağırlıklı olarak ilk 1000 mg'nin infüzyonu sırasında meydana gelen IRR'ler olmuştur. İnfüzyonla ilişkilireaksiyonlar, aynı zamanda GAZYVA ile tedavi edilen hastalarda da bildirilen sitokinsalıverilmesi sendromuyla da ilişkili olabilir. IRR'lerin önlenmesi için Bölüm 4.2'deaçıklanan önlemlerin (yeterli kortikosteroid, oral analjezik/anti-histaminik, ilk infüzyonsabahında antihipertansif ilacın atlanması ve 2 gün süreyle verilen 1. Döngü1. gün dozu)birlikte uygulandığı KLL hastalarında tüm Evre'lerdeki IRR'lerde azalma gözlenmiştir. Evre3-4 IRR oranları (görece az sayıda hastayı temel alan), hafifletici önlemler alınmadan önce vealındıktan sonra benzerdir. IRR'lerin azaltılmasına yönelik hafifletici önlemler izlenmelidir(bkz. Bölüm 4.2). İnfüzyona bağlı semptomların insidansı ve şiddeti, ilk 1000 mg'nininfüzyonunu takiben önemli ölçüde azalmış ve hastaların birçoğunda, takip eden GAZYVAinfüzyonları sırasında IRR meydana gelmemiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Hastaların büyük bölümünde IRR'ler, endikasyondan bağımsız olarak hafif ile orta şiddette olmuş ve ilk infüzyonun yavaşlatılmasıyla veya geçici olarak durdurulmasıyla kontrol altınaalınabilmiştir ancak semptomatik tedavi gerektiren şiddetli ve yaşamsal tehlike teşkil edenIRR'ler de bildirilmiştir. IRR'ler immünoglobülin E (IgE) aracılı alerjik reaksiyonlardan (örn.anafilaksi) klinik olarak ayırt edilemeyebilir. Tümör yükü yüksek ve/veya KLL'dedolaşımdaki lenfosit sayısı yüksek (>25 x 10⁹/L) olan hastalar şiddetli IRR'ler açısındanyüksek risk altında olabilir. Renal yetmezliği bulunan hastalar (KrKl <50 mL/dk) ve hemKümülatif Hastalık Derecelendirme Ölçeği (CIRS) >6 hem de KrKl <70 mL/dk olan hastalar,şiddetli IRR'ler de dahil olmak üzere daha yüksek IRR riski altındadır (bkz. Bölüm 4.8).IRR'lerin yönetimi için “4.2 Pozoloji ve uygulama şekli” kısmına bakınız.

Aşağıdaki durumlarda, hastalara başka GAZYVA infüzyonu verilmemelidir:

• Akut hayatı tehdit eden solunum semptomları,

• Evre 4 (hayatı tehdit eden) infüzyon reaksiyonları veya

• Evre 3 (uzun süreli/tekrarlayan) infüzyon reaksiyonlarının ikinci kez oluşması (ilkinfüzyonun sürdürülmesinin ardından veya takip eden infüzyon sırasında).

Önceden kardiyak veya pulmoner hastalıkları bulunan hastalar, infüzyon boyunca ve infüzyon sonrası dönemde dikkatle izlenmelidir. GAZYVA intravenöz infüzyonları sırasındahipotansiyon oluşabilir. Bu nedenle, her GAZYVA infüzyonundan önce 12 saat boyunca veinfüzyon sırasında ve uVM^man^ii ördı^Saff^Ilk '"saat^^yunca antihipertansif tedavilerin

Doğrulama,Kodu: lZW56Q3NRynUvSHY^3k0Q3NESHY5_ZmxXj. , . Belge Takip Adresi:https://www.taAiY9.gov.tr/saslik-titck-ebjys

durdurulması aüşünülmelidir. Hipertansif kriz Açısından akut risk altındaki hastalar,

antihipertansif ilaçlarmm durdurulmasına ilişkin yararlar ve riskler açısından değerlendirilmelidir.

Anafilaksi dahil aşırı duyarlılık reaksiyonları

GAZYVA ile tedavi uygulanan hastalarda ani (örn. anafilaksi) ve gecikmeli (örn. serum bulantısı) aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir. Aşırı duyarlılığın IRR'lerden ayırtedilmesi güç olabilir. Aşırı duyarlılık belirtileri önceki maruziyetten sonra ve çok nadiren ilkinfüzyonla ortaya çıkabilir. İnfüzyon sırasında veya sonrasında aşırı duyarlılıkreaksiyonundan şüpheleniliyorsa, infüzyon durdurulmalı ve tedavi süresiz olaraksonlandırılmalıdır. Obinutuzumaba karşı bilinen aşırı duyarlılığı olan hastalara tedaviuygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Tümör lizis sendromu (TLS)

GAZYVA ile TLS bildirilmiştir. TLS açısından risk altında olduğu düşünülen hastalara (örn. tümör yükü yüksek olan ve/veya dolaşımdaki lenfosit sayısı yüksek olan [>25 x 10⁹/L]ve/veya böbrek yetmezliği [KrKl <70 mL/dk] olan hastalara), profilaksi uygulanmalıdır.Profilakside, standart uygulama doğrultusunda GAZYVA infüzyonundan 12-24 saat öncebaşlatılmak üzere yeterli hidrasyon sağlanarak ve ürikostatiklerin (örn. allopurinol) veya üratoksidat (örn. rasburikaz) gibi uygun bir alternatif tedavi uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).Risk altında olduğu düşünülen tüm hastalar, tedavinin ilk günlerinde, özellikle böbrekfonksiyonları, potasyum ve ürik asit düzeyleri açısından dikkatle izlenmelidir. Standartuygulamaya yönelik tüm ek kılavuzlar takip edilmelidir. TLS'nin tedavisi için elektrolitanormallikleri düzeltilmeli, böbrek fonksiyonu ve sıvı dengesi izlenmeli ve gerektiğindediyaliz dahil, destekleyici bakım uygulanmalıdır.

Nötropeni

GAZYVA tedavisi sırasında febril nötropeni dahil şiddetli ve yaşamı tehdit eden nötropeni bildirilmiştir. Nötropeni oluşan hastalar, bu durum ortadan kalkana kadar düzenli laboratuvartestleriyle yakından izlenmelidir. Tedavi gerektiğinde, yerel kılavuzlara uygun şekildeuygulanmalı ve granülosit koloni uyarıcı faktörlerin (G-CSF) uygulanması düşünülmelidir. Eşzamanlı enfeksiyon belirtileri, uygun şekilde tedavi edilmelidir. Şiddetli veya yaşamı tehditeden nötropeni vakalarında dozun geciktirilmesi düşünülmelidir. Şiddetli ve 1 haftadan uzunsüren nötropenisi olan hastalara Evre 1 veya 2 düzelme sağlanıncaya kadar tedavi süresinceantimikrobiyal profilaksi verilmesi şiddetle önerilir. Antiviral ve antifungal profilaksi dedüşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.2). Geç başlangıçlı nötropeni (tedavinin sonlanmasından 28 günsonra oluşan) veya uzun süreli nötropeni de (tedavinin tamamlandıktan/sonlandırıldıktan sonra28 günden fazla süren) bildirilmiştir. Renal yetmezliği (KrKl < 50 mL/dk) olan hastalar, dahayüksek nötropeni riski altındadır (bkz. Bölüm 4.8).

Trombositopeni

GAZYVA tedavisi sırasında akut trombositopeni (infüzyondan sonra 24 saat içinde oluşan) dahil, şiddetli ve yaşamı tehdit eden trombositopeni gözlenmiştir. Renal yetmezliği (KrKl <50 mL/dk) olan hastalar daha yüksek trombositopeni riski altındadır (bkz. Bölüm 4.8).GAZYVA ile tedavi edilen hastalarda Döngü1'de ölümle sonuçlanan hemoraji vakaları dabildirilmiştir. Trombositopeni ve hemoraji vakaları arasında kesin bir ilişki kurulmamıştır.

Belge Do

trombositopeni durumunda dozun geciktirilmesi düşünülmelidir. Kurumsal uygulamaya göre kan ürünlerinin transfüzyonu (yani trombosit transfüzyonu), tedavi uygulayan hekiminkararına bağlıdır. Özellikle birinci döngü sırasında platelet inhibitörleri ve antikoagülanlargibi trombositopeni ile ilişkili olayları kötüleştirme olasılığı bulunan herhangi bir eşzamanlıterapinin kullanımı da göz önünde bulundurulmalıdır.

Dissemine intravasküler koagülasyon (yaygın damar içi pıhtılaşma) dahil pıhtılaşma bozuklukları

Ölümcül olayları içeren dissemine intravasküler koagülasyon (DİK), klinik çalışmalarda ve GAZYVA alan hastalarda pazarlama sonrası gözetimde rapor edilmiştir. Vakaların çoğu,trombositlerde ve laboratuvar pıhtılaşma parametrelerinde subklinik (asemptomatik)değişiklikler ile ilk infüzyondan sonraki 1-2 gün içinde meydana gelen ve genellikle bir ila ikihafta içinde ortaya çıkan spontan iyileşme ile ilacın kesilmesini veya özel müdahalegerektirmeyen, belirgin olmayan DİK içermiştir. Bazı vakalarda, olaylar IRR'ler ve/veya TLSile ilişkilendirilmiştir. DİK için hiçbir spesifik temel risk faktörü tanımlanmamıştır. Belirginolmayan DİK olduğundan şüphelenilen hastalar, trombositler ve belirgin DİK belirti vesemptomları için klinik gözlem dahil olmak üzere pıhtılaşma parametreleri ile yakındanizlenmelidir. Belirgin DİK şüphesinin ilk başlangıcında GAZYVA kesilmeli ve uygun tedavibaşlatılmalıdır.

Önceden var olan kalp hastalıklarının kötüleşmesi

Altta yatan kalp hastalığı olan hastalarda, GAZYVA tedavisi uygulandığında atriyal fibrilasyon ve taşiaritmi gibi aritmiler, angina pektoris, akut koroner sendrom, miyokardinfarktüsü ve kalp yetmezliği oluşmuştur (bkz. Bölüm 4.8). Bu olaylar infüzyonla ilişkilireaksiyonun bir parçası olabilir ve ölüme yol açabilir. Bu nedenle kalp hastalığı öyküsü olanhastalar yakından izlenmelidir. Ayrıca bu hastalar, potansiyel aşırı sıvı yüklenmesiniönlemek için dikkatli şekilde hidrate edilmelidir.

Enfeksiyonlar

GAZYVA, aktif enfeksiyon varlığında uygulanmamalıdır ve tekrarlayan veya kronik enfeksiyon öyküsü olan hastalarda GAZYVA kullanılması düşünülüyorsa dikkatliolunmalıdır. GAZYVA tedavisi sırasında ve tedavinin tamamlanması ardından ciddibakteriyel, fungal ve yeni veya reaktif viral enfeksiyonlar oluşabilir. Ölümle sonuçlananenfeksiyonlar bildirilmiştir.

CIRS >6 ve KrKl <70 mL/dk olan hastalar, şiddetli enfeksiyonlar da dahil olmak üzere daha yüksek enfeksiyon riski altındadır (bkz. Bölüm 4.8). Takip dahil, foliküler lenfomaçalışmalarının her fazında yüksek enfeksiyon insidansı görülmüştür. Takip fazı sırasındaindüksiyon fazında GAZYVA ile birlikte bendamustin tedavisi alan hastalarda Evre 3-5enfeksiyonları daha fazla görülmüştür.

Hepatit B virüs (HBV) reaktivasyonu

GAZYVA da dahil olmak üzere Anti-CD20 antikorlarıyla tedavi edilen hastalarda bazı durumlarda fulminan hepatit, hepatik yetmezlik ve ölümle sonuçlanan HBV reaktivasyonumeydana gelebilir (bkz. Bölüm 4.8). GAZYVA ile tedaviye başlanmadan önce tüm hastalardaHepatit B virüs taraması yapılmalıdır.

^•^Bıfberge

Tarama, en azından hepatit B yüzey antijen (HBsAg) durumu ve hepatit B çekirdek antikofE (HBcAb) durumunu içermelidir. Bunlar, yerel kılavuzlara uygun olarak diğer uyguri

belirteçlerle tamamlanabilir. Aktif hepatit B hastalığı olan hastalar GAZYVA ile tedavi edilmemelidir. Pozitif hepatit B serolojisi olan hastalar, tedaviye başlanmadan önce birkaraciğer hastalıkları uzmanıyla görüşmeli ve hepatit reaktivasyonunu önlemek amacıylayerel tıbbi standartlara uyularak izlenmeli ve kontrol altında tutulmalıdır.

Progresif multifokal lökoensefalopati (PML)

GAZYVA ile tedavi uygulanan hastalarda PML vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Yeni başlamış veya önceden var olan nörolojik belirtiler görülen hastalarda PML tanısıdikkate alınmalıdır. PML semptomları spesifik değildir ve beynin etkilenen bölgesine görefarklılık gösterebilir. Kortikospinal kanal bulguları olan motor semptomlar (örn. kaszayıflığı, paraliz ve duyusal bozukluklar), duyusal anormallikler, serebellar semptomlar vegörme alanı defektleri yaygındır. “Kortikal” kabul edilen bazı belirtiler/semptomlar (örn.afazi veya görsel-uzaysal disoryantasyon) oluşabilir. PML'nin değerlendirilmesi bir nörologile konsültasyonu, beyin manyetik rezonans görüntülemeyi (MRG) ve lomber ponksiyonu(John Cunningham viral DNA için beyin omurilik sıvısı testi) içerir fakat bunlarla sınırlıdeğildir. GAZYVA tedavisi, olası PML incelemesi sırasında durdurulmalıdır ve PML'nindoğrulanması halinde süresiz olarak sonlandırılmalıdır. Ayrıca eş zamanlı kemoterapininveya immünosupresif tedavinin sonlandırılması veya azaltılması dikkate alınmalıdır. Hasta,PML'nin değerlendirilmesi ve tedavisi için bir nörologa sevk edilmelidir.

İmmünizasyon

GAZYVA tedavisi ardından canlı veya atenüe viral aşılarla immünizasyonun güvenliliği incelenmemiştir ve tedavi sırasında ve B-hücre geri kazanımı sağlanana kadar canlı virüsaşılarıyla aşılama önerilmemektedir.

Anne karnında obinutuzumab maruz^^eti ve bebeklerin canlı virüs aşılarıyla aşılanması

Gebelik sırasında GAZYVA'ya maruz kalan annelerin bebeklerinde B hücre deplesyonu meydana gelme potansiyelinden dolayı bebekler B hücre deplesyonu açısından izlenmeli vecanlı virüs aşılarıyla aşılamalar, bebeğin B hücre sayısının geri kazanımı sağlanana kadarertelenmelidir (bkz. Bölüm 4.6). Aşının güvenliliği ve zamanlaması için bebeğin hekimiylegörüşülmelidir (bkz. Bölüm 4.6).

Biyolojik tıbbi ürünlerin izlenebilirliğini arttırmak için uygulanan ürünün ticari adı ve seri numarası hastanın dosyasına açık şekilde kaydedilmelidir (veya belirtilmelidir).

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Bendamustin, CHOP (siklofosfamit, doksorubisin, vinkristin ve prednizolon), FC (fludarabin, siklofosfamit) ve klorambusil ile birlikte GAZYVA kullanımı için sınırlı sayıda ilaç etkileşimalt çalışması yapılmasına karşın, resmi ilaç etkileşim çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.

Diğer eşzamanlı kullanılan tıbbi ürünlerle etkileşim riski göz ardı edilemez.

Farmakokinetik etkileşimler

Obinutuzumab, sitokrom P450 (CYP450), üridin difosfat glukuroniltransferaz (UGT) enzimleri ve P-glikoprotein gibi taş^rclartb subğtratp,iarnhjbitörü veya indükleyicisi değildir.

farmakokinetik etkileşim beklenmemektedir.

GAZYVA'mn bendamustin, FC, klorambusil veya CHOP'nin tekli bileşenleriyle eşzamanlı kullanımı, bu ilaçların farmakokinetiği üzerinde hiçbir etki göstermemiştir. Ayrıcabendamustin, FC, klorambusil veya CHOP'un, GAZYVA'mn farmakokinetiği üzerinebelirgin bir etkisi olmamıştır.

Farmakodinamik etkileşimler:

Obinutuzumabın immunosupresif etkisinden dolayı, tedavi sırasında ve B hücresi geri kazanımına kadar canlı virüs aşıları ile aşılanma tavsiye edilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Obinutuzumabın klorambusil veya bendamustin ile kombinasyonu, nötropeniyi arttırabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, GAZYVA tedavisi sırasında ve tedavi bitiminden sonraki 18 ay boyunca etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve - veya embriyonal / fetal gelişim ve - veya doğum ve - veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz.Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. GAZYVA gerekli olmadıkça;olası yararı, potansiyel riski aşmadığı sürece, gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Sinomolgus maymunlarda yapılan bir üreme çalışması, embriyofetal toksisite veya teratojenik etkilere ilişkin kanıt göstermemiş, ancak yavrularda B lenfositlerin tam deplesyonuylasonuçlanmıştır.

B-hücre sayıları yavrularda normal düzeylere dönmüş ve immünolojik fonksiyon doğumdan sonra 6 ay içinde geri kazanılmıştır. Yavrulardaki serum obinutuzumab konsantrasyonları,annelerde doğumdan sonra 28. gündeki konsantrasyonlarla aynıdır. Aynı gün içerisinde süttebulunan konsantrasyonlar çok düşük olup, obinutuzumabın plasentaya geçtiğine işaretetmektedir (bkz. Bölüm 5.3). Gebe kadınlarda obinutuzumab kullanımına ilişkin veri yoktur.

Gebelik sırasında maruz kalma durumunda bebeklerde ürünün farmakolojik özelliklerinden Belge Do

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, obinutuzumabın anne sütüne geçtiğini göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

İnsan immunoglobülin G'nin (IgG) anne sütüne geçmesi ve emilim potansiyelinin ve bebeğe zararının bilinmemesi nedeniyle, kadınlara GAZYVA tedavisi sırasında ve son GAZYVAdozundan sonra 18 ay boyunca emzirmemeleri önerilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Hayvanlarda GAZYVA'nın fertilite üzerindeki etkisini değerlendirmek için spesifik çalışmalar yapılmamıştır. Sinomolgus maymunlarında yapılan tekrarlı doz toksisiteçalışmalarında erkek ve dişi üreme organları üzerinde advers etki gözlenmemiştir (bkz. Bölüm5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

GAZYVA'nın, araç ve makine kullanımı üzerinde etkisi yoktur veya göz ardı edilebilir. İlk GAZYVA infüzyonunda IRR'ler çok yaygındır ve infüzyona bağlı semptomlarla karşılaşanhastalara, semptomlar ortadan kalkana kadar araç veya makine kullanmamaları önerilmelidir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik Profilinin Özeti

Klinik çalışmalardan advers ilaç reaksiyonları (AİR'ler) üç pivotal klinik çalışmada FL dahil indolent Hodgkin dışı lenfomaya (iNHL) yönelik indüksiyon, idame ve takip esnasında veKLL'ye yönelik tedavi ve takip esnasında tespit edilmiştir:

• BO21004/CLL11 (N=781): Daha önce tedavi edilmemiş KLL'si olan hastalar

• BO21223/GALLIUM (N=1390): Daha önce tedavi edilmemiş iNHL'si olan hastalar(hastaların %86'sında FL olduğu görülmüştür)

• GAO4753g/GADOLIN (N=409): Rituximab veya rituximab içeren bir rejimle tedaviesnasında veya tedaviden sonraki 6 ayda yanıt vermeyen veya progresyon gösteren iNHL'lihastalar (çalışmadaki hastaların %81'i FL hastasıydı).

Bu çalışmalarda GAZYVA KLL için klorambusil ile kombinasyon halinde ve iNHL için bendamustin, CHOP veya CVP ile kombinasyon halinde ve ardından uygulanan GAZYVAidame tedavisi olarak incelenmiştir. BO21223/GALLIUM and GAO4753g/GADOLINçalışmalarına FL dahil iNHL'si olan hastalar alınmıştır. Dolayısıyla, en kapsamlı güvenlilikbilgisini sağlamak üzere bütün çalışma popülasyonu (iNHL popülasyonu) üzerinde aşağıdabelirtilen AİR'lere yönelik analiz gerçekleştirilmiştir.

Tablo 7'de pivotal çalışmalardan (BO21004/CLL11, BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) elde edilenler dahil olmak üzere aşağıdakiler üzerinde yapılan en azbir pivotal çalışmadaki ilgili karşılaştırma kollarına kıyasla daha yüksek insidansta (>%2oranında fark) gerçekleşen tüm AİR'ler özetlenmiştir:

rr^11, ,, Bu belge, güvenli.elektconik imza ile imzalanmıştır. • ı ı ı ııar-,^r a

Belge Doö5a^m^u§^il)(V^eyaHr^luxım^ab +Bkipiâm^b1^sı^l: halaAİaratu^as^lar^GA^ZYVA+ klorambusil alan KLL'li hastalar (çalışma B021004/CLL11)

• Daha önce tedavi uygulanmamış iNHL hastalarında GAZYVA + kemoterapi(bendamustin, CHOP, CVP) uygulanmasını takiben yanıt alınan hastalarda GAZYVAidamesinin uygulanmasına karşı rituximab + kemoterapi ve sonrasında yanıt alınan hastalardarituximab idamesinin uygulanması (çalışma BO21223/GALLIUM)

• Tek başına bendamustine kıyasla GAZYVA + bendamustin ve ardından bazı hastalaraolmak üzere GAZYVA idame tedavisi uygulanan, rituximab veya rituximab içeren bir rejimletedavi esnasında veya tedaviden sonraki 6 ayda yanıt vermeyen veya progresyon göstereniNHL hastaları (çalışma GAO4753g/GADOLIN)

Tablo 7'de sunulan sıklıklar (bütün dereceler ve 3-5. Derece) üç çalışmanın herhangi birinde ilgili AİR için bildirilen en yüksek sıklıklardır.

Sıklıklar şöyle tanımlanmıştır; çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000) ve çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her sıklık gruplaması arasındaki adversreaksiyonlar, azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur.

Tablo 7. GAZYVA + kemoterapi* alan hastalarda# bildirilen AİR'lerin özeti *

Belge Do

Sıklık Tüm Evreler GAZYVA + kemoterapi* (KLL, iNHL)'yi takibenGAZYVA idamesi (iNHL) Evre 3-5 | GAZYVA + kemoterapi* (KLL, iNHL)'yi takiben GAZYVA idamesi(iNHL) Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Çok yaygın Üst solunum yolu enfeksiyonu, sinüzit§, idrar yolu enfeksiyonu,pnömoni§, herpes zoster§,nazofarenjit Yaygın Oral herpes, rinit, farenjit, akciğer enfeksiyonu, grip, İdrar yolu enfeksiyonu, pnömoni, akciğer enfeksiyonu, üst solunum yoluenfeksiyonu, sinüzit, herpes zoster Yaygın olmayan Hepatit B reaktivasyonu Nazofarenjit, rinit, grip, oral herpes (Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar Yaygın Yassı hücreli cilt kanseri, Bazal hücreli kanser Yassı hücreli cilt kanseri, bazal hücreli kanser Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın Nötropeni§, trombositopeni, anemi, lökopeni Nötropeni, trombositopeni Yaygın Febril nörtopeni Anemi, lökopeni, Febril nötropeni Yaygın olmayan Dissemine intravasküler koagülasyon## Metabolizma ve beslenme hastalıkları Yaygın Tümör lizis sendromu, hiperürisemi, hipokalemi Tümör lizis sendromu, hipokalemi Yaygın olmayan Hiperürisemi Psikiyatrik has talıklar Çok yaygın Uykusuzluk Yaygın Depresyoriş^aaksiyete™"* ™ yalanmıştır. ul^aXodu: 1ZW56Q3N Yaygın olmayan lYnUy^HY5S3kOQ3NRSHY3ZmxX-Belge Takıp Adresi:hüps:/7www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys UyKusuzluK, depresyon, anKsıyete Bg

Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın Baş ağrısı Yaygın olmayan Baş ağrısı Bilinmiyor Progresif multifokal lökoensefalopati Kardiyak hastalıkları Yaygın Atriyal fibrilasyon Atriyal fibrilasyon Vasküler hasta ıkları Yaygın Hipertansiyon Hipertansiyon Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Çok yaygın Öksürük§ Yaygın Burun tıkanıklığı, rinore, orofarenjial ağrı Yaygın olmayan Öksürük, orofarenjial ağrı Gastrointestinal hastalıkları Çok yaygın Diyare, jonstipasyon§ Yaygın Hazımsızlık, hemoroid, gastrointestinal perforasyon Diyare Yaygın olmayan Konstipasyon, hemoroid Deri ve deri altı doku hastalıkları Çok yaygın Alopesi, kaşıntı Yaygın Egzema Yaygın olmayan Kaşıntı Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Çok yaygın Artralji§, sırt ağrısı, ekstremitelerde ağrı Yaygın Kas-iskelet göğüs ağrısı, kemik ağrısı Ekstremitelerde ağrı Yaygın olmayan Artralji, sırt ağrısı, kas-iskelet göğüs ağrısı, kemik ağrısı Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Yaygın Disüri, idrar tutamama Yaygın olmayan Disüri, idrar tutamama Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları Çok yaygın Pireksi, asteni, yorgunluk Yaygın Göğüs ağrısı Pireksi, asteni, yorgunluk Yaygın olmayan Göğüs ağrısı Araştırmalar Yaygın Beyaz kan hücre sayısında azalma, nötrofil sayısındaazalma, kilo artışı Beyaz kan hücre sayısında azalma, nötrofil sayısında azalma Yaralanma ve zehirlenme ,___.....*.....,........ uiÇokoyayg^ 6Q3n . — --------------------------—. — ıvInfüzyonlaoiiişıkiteoreaıksiyonlaE ige TiJnfüzyonla : ilişfcilioEeaksiyoınlanitck-ebys

# Sadece çalışmalarda en çok görülen sıklıklar rapor edilmiştir (B021004/daha önce tedavi edilmemiş KL^ B021223/daha önce tedavi edilmemiş ilerlemiş İNHL ve GA04753g/ritnximab refrakter İNHL)

## GAZYVA alan hastalarda klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası gözetimde ölümcül olaylar dahil dissemine intravasküler koagülasyon (DİK) bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).t Tedavi kolları arasında >%2'lik farkla Evre 5 advers reaksiyonları görülmemiştir.

*Kemoterapi: KLL'de Klorambusil; bendamustin, CHOP, FL dahil iNHL'de CVP § GAZYVA kolunda (BO21223) en az %2'den daha yüksek insidansla idame tedavisinde de görülmüştür.

FL hastalarındaki advers reaksiyon profili, her iki çalışmadaki genel iNHL popülasyonu ile tutarlı olmuştur.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

Aşağıdaki bölümlerde açıklanan insidanslardan iNHL ile ilgili olanlar, her 2 pivot çalışmada (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) raporlanan en yüksek insidanslı AİR'lerdir.

MO40597 çalışması, daha önce tedavi görmemiş FL hastalarında Döngü 2'den itibaren kısa süreli infüzyonların (yaklaşık 90 dakika) güvenlik profilini karakterize etmek içintasarlanmıştır.

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar (IRR'ler)

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonla ilişkilendirilen ve en sık bildirilen (>%5) semptomlar, bulantı, halsizlik, titreme, hipotansiyon, pireksi, kusma, dispne, göğüs ağrısı, kızarma, hipertansiyon,baş ağrısı, taşikardi, baş dönmesi ve diyaredir. Bronkospazm, larinks ve boğaz iritasyonu,hırıltı, larinks ödemi ve atriyal fibrilasyon gibi solunum ve kardiyak semptomlar dabildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

- Kronik Lenfositik Lösemi

IRR'lerin insidansı, rituximab + klorambusil koluna kıyasla GAZYVA + klorambusil kolunda daha yüksek olmuştur. İlk 1000 mg GAZYVA infüzyonuyla birlikte %66 IRR insidansımeydana gelmiştir (hastaların %20'sinde Evre 3-4 IRR meydana gelmiş). Genel olarakhastaların %7'si, GAZYVA'nın kesilmesiyle sonuçlanan bir IRR ile karşılaşmıştır. Sonrakiinfüzyonlarda karşılaşılan IRR insidansı, ikinci 1000 mg dozda %3, ardından ise %1'dir. 1.Döngünün ilk 1000 mg infüzyonlarından sonra Evre 3-5 IRR bildirilmemiştir.

Bölüm 4.2'de açıklanan şekilde infüzyonla ilişkili reaksiyonların engellenmesi için kombine şekilde önlemlerin alındığı hastalarda tüm Evrelerdeki infüzyonla ilişkili reaksiyonlardaazalma gözlenmiştir. Evre 3-4 IRR'lerin (görece daha az sayıda hastada meydana gelen)oranları, azaltıcı önlemler uygulanmadan önce ve uygulandıktan sonra benzer olmuştur.

- Foliküler Lenfoma dahil Indolent Non-Hodgkin Lenfoma

Hastaların %12'sinde Evre 3-4 AİR'ler görülmüştür. 1. Döngüde AİR'lerin genel insidansı, karşılaştırma koluna kıyasla GAZYVA + kemoterapi alan hastalarda daha yüksek olmuştur.GAZYVA + kemoterapi alan hastalarda 1. Günde AİR insidansı en yüksek olmuş ve izleyeninfüzyonlarda kademeli olarak azalmıştır. Bu azalma trendi tek başına GAZYVA ile idamesırasında devam etmiştir. 1. Döngü dışında izleyen infüzyonlarda AİR'lerin insidansıGAZYVA ve ilgili karşılaştırma kolları arasında karşılaştırılabilir olmuştur. Genel olarak,hastaların %4'ünde GAZYVA tedavisinin kesilmesini gerektiren infüzyonla ilişkilireaksiyonlar görülmüştür.

SDI'nin güvenliğini değerlendiren MO40597 çalışmasında, BO21223 çalışmasındaki Döngü 2'de standart infüzyondan sonra IRR yaşayan oran ile karşılaştırıldığında hastaların dahabüyük bir kısmı Döngü 2'de herhangi bir derece IRR yaşamıştır (sırasıyla 10/99 [%10,1] ve23/529 [%4,3]; araştırmacı tarafından çalışma tedavisinin herhangi bir bileşenine atfedilenIRR'ler). MO40597'de Döngü 2'de SDI'den sonra hiçbir hastada Derece >3 IRR yaşamamıştır;3/529 (%0,6), BO21223 çalışmasında 2. Döngüde Derece >3 IRR yaşanmıştır. Her ikiçalışmada da IRR semptomları ve bulguları benzerdir.

MO40597/GAZELLE Çalışmasında gözlemlenen infüzyonla ilgili reaksiyonlar Tablo 8'de özetlenmiştir.

Tablo 8, Çalışma MO40597/GAZELLE Kısa Süreli İnfüzyon: Döngüye Göre İnfüzyonla İlgili Reaksiyonlar^a (Güvenlik Değerlendirilebilir Popülasyon)

Derece CTCAE C1 Genel (standartinfüzyon) C1b by day C2C C3 C4 C5 C6 C7 Tüm indüksiyon Döngüleri boyunca 1. Gün 2. Gün 8. Gün 15. Gün 65/113 (57.5%) 57/113 (50.4 %) 4/51 (7.8%) 6/112 (5.4%) 5/111 (4.5 %) 13/110 (11.8 %) 9/10 8 (8.3 %) 7/108 (6.5 %) 6/107 (5.6 %) 5/105 (4.8%) 2/55 (3.6%) 71/113 (62.8%) Derece >3 6/113 (5.3%) 5/113 (4.4%) 1/51 (2.0%) 0 0 0 0 0 1/107 (0.9 %) 0 0 7/113 (6.2%)

C=döngü; CTCAE = Olumsuz Olaylar için Ortak Terminoloji Kriterleri; IRR=infüzyonla ilgili reaksiyon aİnfüzyonla ilgili reaksiyon, araştırmacı tarafından tedavinin herhangi bir bileşeniyle ilgili olduğuna kararverilen, çalışma tedavisi infüzyonunun bitiminden sonraki 24 saat içinde veya sırasında meydana gelen herhangibir olay olarak tanımlanır. bC1 haftalık aralıklarla uygulanan standart infüzyon hızında üç infüzyondan oluşur cHastalara C2'den itibaren kısa süreli infüzyon uygulandı. C2 ve sonraki döngülerdeki payda, o döngüde SDI alan hasta sayısını temsil eder. dDöngü 1 Gün 2'de bendamustin ile tedavi edilen hastalar.

Nötropeni ve enfeksiyonlar

-

Kronik Lenfositik Lösemi

Nötropeninin kendiliğinden veya granülosit koloni uyarıcı faktörler kullanılmasıyla ortadan kalkması ile, nötropeni insidansı, GAZYVA + klorambusil kolunda (%41), rituximab +klorambusil koluna kıyasla daha yüksek olmuştur. GAZYVA + klorambusil kolundaenfeksiyon insidansı %38 ve rituximab + klorambusil uygulanan kolda %37 olmuştur(bildirilen Evre 3-5 vakalar sırasıyla %12 ve %14'tür; her iki tedavi kolunda bildirilen ölümcülvakalar < %1'dir). Ayrıca uzun süreli nötropeni (GAZYVA + klorambusil uygulanan kolda%2 ve rituximab + klorambusil kolunda %4) ve geç başlangıçlı nötropeni (GAZYVA +klorambusil uygulanan kolda %16 ve rituximab + klorambusil kolunda %12) bildirilmiştir(bkz. Bölüm 4.4).

- Foliküler Lenfoma dahil Indolent Non-Hodgkin Lenfoma

GAZYVA + kemoterapi fco^^davBvrBk4(-4knötrıopıeaiaı(%ft0) insidansı, karşılaştıma koluna

Belge Do

geç başlayan nötropeni insidansları sırasıyla %3 ve %8 olmuştur. GAZYVA + kemotera^

kolunda (hastaların %22'sinde Evre 3-5 olayları ve %3'ünde ölümcül olaylar rapor edilmiştir) enfeksiyon insidansı %81 olmuştur. GAZYVA-CSF profilaksisi alan hastalarda daha düşükEvre 3-5 enfeksiyon oranı görülmüştür (bkz. Bölüm 4.4).

Foliküler Lenfoma Hastalarında Kısa Süreli İnfüzyon

SDI'nin güvenliğini değerlendiren MO40597 çalışmasında nötropeni, hastaların standart süreli infüzyon aldığı BO21223 çalışmasına kıyasla daha yüksek oranda hastada advers olayolarak rapor edilmiştir (indüksiyon boyunca sırasıyla 69/113 [61.1%] ve 247/595 [41.5%]).Medyan ve nötrofil sayısı değerleri aralığı, her zaman noktasında her iki çalışmada dabenzerdir. MO40597 ve BO21223'te benzer oranda hastada febril nötropeni bildirilmiştir(6/113 [%5.3] ve 31/595 [sırasıyla %5.2]). Enfeksiyon, MO40597'de BO21223'e kıyasla dahaaz sıklıkta rapor edilmiştir (sırasıyla 45/113 [39.8%] ve 284/595 [47.7%]).

Trombositopeni ve hemorajik olaylar

- Kronik Lenfositik Lösemi

Rituximab + klorambusil koluyla karşılaştırıldığında GAZYVA + klorambusil kolundaki trombositopeni insidansı (%16'ya %7), özellikle de birinci döngü sırasında daha yüksekolmuştur. GAZYVA + klorambusil ile tedavi edilen hastaların %4'ünde (GAZYVAinfüzyonundan sonraki 24 saat içerisinde ortaya çıkan) akut trombositopeni meydana gelmiştir(bkz. Bölüm 4.4). GAZYVA ile tedavi edilen kol ve rituximab ile tedavi edilen kolda meydanagelen hemorajik olayların genel insidansı benzerdir. Ölümcül hemorajik olayların sayısı tedavikolları arasında dengeli olmasına karşın, GAZYVA ile tedavi edilen hastalardaki olaylarıntümü 1. döngüde bildirilmiştir. Evre 5 trombositopeni olgusu raporlanmamıştır.Trombositopeni ve hemorajik olaylar arasında kesin bir ilişki saptanmamıştır.

- Foliküler Lenfoma dahil Indolent Non-Hodgkin Lenfoma

Trombositopeni insidansı %15'tür. GAZYVA + kemoterapi kolunda 1. Döngüde trombositopeni daha sık görülmüştür. İnfüzyonun sonlanmasını takiben veya 24 saatsonrasında görülen trombositopeni (akut trombositopeni), karşılaştırma koluna kıyaslaGAZYVA + kemoterapi kolundaki hastalarda daha sık olmuştur. Hemorajik olaylarıninsidansı tüm tedavi kollarında benzer olmuştur. Hemorajik olaylar ve Evre 3-5 hemorajikolaylar hastaların %12'sinde ve %4'inde görülmüştür. Hastaların %1'inde ölümcül hemorajikolaylar görülürken, 1. Döngüde hiç ölümcül advers olay görülmemiştir.

Foliküler Lenfoma Hastalarında Kısa Süreli İnfüzyon

SDI'nin güvenliğini değerlendiren MO40597 çalışmasında trombositopeni, hastaların standart süreli infüzyon aldığı BO21223 çalışmasına kıyasla daha yüksek oranda hastada advers olayolarak rapor edilmiştir (21/113 [28.6%] ve 63/595 [%10.6]] , sırasıyla, tümevarım boyunca).Medyan ve trombosit sayısı değerleri aralığı, her bir zaman noktasında her iki çalışmada dabenzerdir. MO40597'de bildirilen hiçbir trombositopeni olayı kanama ile ilişkili değildir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Geriyatrik popülasyon

- Kronik Lenfositik Lösemi

Pivotal çalışmada, GAZYVA + klorambusil uygulanan KLL hastalarının %46'sı (336'da 156) 75 yaş veya üzeridir (medyan yaş 74'tür). 75 yaş altındaki hastalara göre bu hastalarda dahafazla ciddi advers olay ve ölüme yol açan advers olay meydana gelmiştir.

- Foliküler Lenfoma dahil Indolent Non-Hodgkin Lenfoma

iNHL (BO21223/GALLIUM ve GAO4753g/GADOLIN) pivot çalışmalarında ciddi advers olay ve tedavinin kesilmesini gerektiren advers olaylar veya ölüm vakaları 65 yaş ve üstühastalarda <65 yaş hastalara kıyasla daha fazla görülmüştür.

Böbrek yetmezliği

- Kronik Lenfositik Lösemi

CLL11 çalışmasında, GAZYVA + klorambusil uygulanan hastaların %27'sinde (336'da 90) orta şiddette renal yetmezlik (KrKl < 50 mL/dk) meydana gelmiştir. Bu hastalar, KrKl >50mL/dk olan hastalara kıyasla daha ciddi advers olaylar ve ölümle sonuçlanan advers olaylarlakarşılaşmıştır (bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 5.2). KrKl < 30 mL/dk olan hastalar çalışmanındışında bırakılmışlardır (bkz. Bölüm 5.1).

- Foliküler Lenfoma dahil Indolent Non-Hodgkin Lenfoma

iNHL (BO21223/GALLIUM ve GAO4753g/GADOLIN) pivot çalışmalarında, GAZYVA ile tedavi edilen hastaların %5'i (689'un 35'inde) ve %7'si (204'ün 14'ünde) orta şiddette böbrekyetmezliği (KrKl < 50 mL/dk) meydana gelmiştir. Bu hastalar, KrKl >50 mL/dk olan hastalarakıyasla daha ciddi advers olaylar, derece 3 ila 5 advers olaylar ve tedavinin kesilmesine nedenolan advers olaylarla (yalnızca BO21223/GALLIUM çalışmasındaki hastalar) karşılaşmıştır(bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 5.2). KrKl < 40 mL/dk olan hastalar çalışmanın dışındabırakılmışlardır (bkz. Bölüm 5.1).

Klinik çalışma deneyimlerinden ilave güvenlilik bilgileri

Önceden var olan kalp hastalıklarmm kötüleşmesi

GAZYVA ile uygulanan tedavide aritmi (örn. atriyal fibrilasyon ve taşiaritmi), angina pektoris, akut koroner sendromu, miyokard infarktüsü ve kalp yetmezliği vakaları meydana gelmiştir(bkz. Bölüm 4.4). Bu olaylar IRR'nin bir parçası olarak meydana gelebilir ve ölümcül olabilir.

Laboratuvar anormallikleri

İlk GAZYVA infüzyonundan kısa süre sonra karaciğer enzimlerinde geçici artış (aspartat aminotransferaz [AST], alanin aminotransferaz [ALT], alkalen fosfataz) gözlenmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakoviülans MerkezL (TÜFAM)'ne , bildirmeleri , gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e

, Bu^belge, güvemi eieKtroniK imza ile imzalanmıştır.^'

3tetö(0 l8ö6l3;^4ıâ^ 08; faks:iû3^^2l31:8t^5/'9^').turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

İnsan klinik çalışmalarında doz aşımı ile ilgili deneyim bulunmamaktadır. GAZYVA ile yapılan klinik çalışmalarda, infüzyon başına 50 mg'den 2.000 mg'ye (dahil) kadar dozlaruygulanmıştır. Bu çalışmalarda bildirilen advers reaksiyonların insidansı ve yoğunluğu dozabağımlı görünmemektedir.

Doz aşımı oluşan hastalarda infüzyon derhal kesilmeli veya azaltılmalı ve yakın gözetim uygulanmalıdır. Hastalarda B-hücre deplesyonu sırasında kan hücre sayısının düzenliizlenmesi gerektiğine ve enfeksiyon riskinde artış olduğuna dikkat edilmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, monoklonal antikorlar ATC kodu: L01FA03

Etki mekanizması

Obinutuzumab, IgG1 izotipinin rekombinant monoklonal hümanize ve gliko işlenmiş Tip II anti-CD20 antikorudur. Hematopoietik kök hücrelerin, pro-B hücrelerin, normal plazmahücrelerinin veya diğer normal dokuların değil fakat spesifik olarak, malign olmayan vemalign pre-B ve olgun B lenfositlerin yüzeyindeki CD20 transmembran antijenin ekstraselülerkulpunu hedef alır. Obinutuzumabın Fc kısmının gliko işlenmesi, gliko işlenmemiş antikorlarakıyasla doğal katil (NK) hücreler, makrofajlar ve monositler gibi immün efektör hücrelerüzerindeki FcyRIII reseptörler için daha yüksek afinite sağlar.

Klinik dışı çalışmalarda obinutuzumab doğrudan hücre ölümüne yol açmakta ve FcyRIII pozitif immün efektör hücrelerin katılması yoluyla antikora bağımlı hücresel sitotoksisiteyi(ADCC) ve antikora bağımlı hücresel fagositozu (ADCP) düzenlemektedir. Buna ek olarak,obinutuzumab düşük derecede kompleman bağımlı sitotoksisiteyi (CDC) düzenlemektedir.Hayvan modellerinde obinutuzumab, potent B hücre deplesyonunu ve antitümör etkililiğidüzenler. Tip I antikorlara kıyasla, Tip II antikor olan obinutuzumab, eşdeğer dozda CDC'deeş zamanlı bir azalmayla birlikte doğrudan hücre ölümünün indüklenmesinde artışlakarakterize edilir. Gliko işlenmemiş antikorlara kıyasla, gliko işlenmiş bir antikor olarakobinutuzumab, eşdeğer bir dozda yüksek antikora bağımlı hücresel sitotoksisite (ADCC) vefagositoz (ADCP) ile karakterize edilir. Obinutuzumab hayvan modellerinde potent B-hücredeplesyonu ve antitümör etkililiğe aracılık eder.

KLL'li hastalarda yapılan pivotal klinik çalışmada (BO21004/CLL11), GAZYVA uygulanmasıyla değerlendirilebilen hastaların %91'inde (40/44) tedavi dönemi sonunda Bhücre deplesyonu (CD19+ B hücre sayısının <0,07 x 10⁹/L olması şeklinde tanımlanmıştır)olmuş ve deplesyon, ilk 6 aylık takip boyunca devam etmiştir. B hücrelerin geri kazanımı,progresif hastalık olmaksızın hastaların %35'inde (14/40) ve progresif hastalık varlığındahastaların %13'ünde (5/40) takip döneminin 12-18 ayında gözlenmiştir.

iNHL'li hastalarda yapılan pivotal klinik çalışmada (GAO4753/GADOLIN), GAZYVA uygulaması ile değerlendirilebilen hastaların %97'sinde (171/176) tedavi dönemi sonunda B

Klinik etkililik ve güvenlilik

- Kronik Lenfositik Lösemi

Komorbiditeleri bulunan daha önce tedavi uygulanmamış kronik lenfositik lösemili hastalarda rituximab + klorambusil (RClb) veya tek başına klorambusile (Clb) karşı GAZYVA +klorambusilin (GClb) etkililiğini ve güvenliliğini inceleyen uluslararası, çok merkezli, açıketiketli, randomize, iki aşamalı, üç kollu bir Faz III klinik çalışma gerçekleştirilmiştir.

Katılımdan önce hastalarda CD20+ KLL ve eş zamanlı mevcut tıbbi durumlara ilişkin aşağıdaki ölçütlerden birinin veya ikisinin bulunduğunun belgelenmesi gerekmiştir; 6'danyüksek komorbidite skoru (CIRS) veya böbrek fonksiyonunda azalma (KrKl <70 mL/dakika).Karaciğer fonksiyonu (Ulusal Kanser Enstitüsü - Evre 3 karaciğer fonksiyon testleri içinOrtak Terminoloji Kriterleri (>2 haftalık AST, ALT > 5 x NÜS; bilirubin > 3 x NÜS) ve renalfonksiyonu (KrKl < 30 mL/dk) yetersiz olan hastalar çalışma dışı bırakılmıştır. CIRS tanımınagöre göz, kulak, burun, boğaz ve larenks organ sistemi dışında bir veya daha fazla bireyselorgan/sistem yetmezlik skoru 4 olarak değerlendirilen hastalar, çalışma dışı bırakılmıştır.

Toplam 781 hasta, GAZYVA + klorambusil, rituximab + klorambusil veya tek başına klorambusil almak üzere 2:2:1 oranında randomize edilmiştir. Evre la'da 356 hasta üzerindeGAZYVA + klorambusil ile tek başına klorambusil, Evre 2'de ise 663 hasta üzerinde GAZYVA+ klorambusil ile rituximab + klorambusil karşılaştırılmıştır.

Hastaların büyük bölümünde GAZYVA, ilk tedavi döngüsünün 1. günü, 8. günü ve 15. günü uygulanan 1.000 mg başlangıç dozu şeklinde intravenöz yolla verilmiştir. Hastalardainfüzyonla ilişkili reaksiyonların oranını azaltmak için bir düzenleme yapılmış ve 140 hasta,ilk GAZYVA dozunu 1. gün [100 mg] ve 2. gün [900 mg] bölünmüş olarak almıştır (bkz.bölüm 4.2 ve 4.4). Sonraki her tedavi döngüsünde (Döngü2 ile 6), hastalar GAZYVA 1.000mg dozunu yalnızca 1. günde almıştır. Klorambusil, tüm tedavi döngülerinin (1 ile 6) 1. günüve 15. günü oral yolla 0,5 mg/kg vücut ağırlığı şeklinde verilmiştir.

Demografik veriler ve başlangıç özellikleri, tedavi grupları arasında iyi dengelenmiştir. Hastaların büyük bölümü beyaz (%95) ve erkektir (%61). Hastaların %44'ü 75 yaş veya üzeriolmak üzere, medyan yaş 73'tür. Başlangıçta hastaların %22'sinde Binet Evre A, %42'sindeBinet Evre B ve %36'sında Binet Evre C mevcuttur.

Medyan komorbidite skoru 8'dir ve katılan hastaların %76'sında komorbidite skoru 6'dan yüksek olmuştur. Medyan tahmini KrKl 62 mL/dakika olmuş ve tüm hastaların %66'sındaKrKl <70 mL/dakika bulunmuştur. Katılan hastaların yüzde kırk ikisinde hem <70 mL/dakikaKrKl, hem de >6 komorbidite skoru belirlenmiştir. Hastaların yüzde otuz dördü yalnızcakomorbidite skoru üzerine çalışmaya katılırken, hastaların %23'ü yalnızca bozulmuş böbrekfonksiyonuyla katılmıştır.

En sık bildirilen eş zamanlı tıbbi hastalıklar (%30 veya daha yüksek kesim değeri kullanılarak), MedDRA vücut sistemlerinde: Vasküler hastalıklar (%73), kardiyak hastalıklar(%46), gastrointestinal hastalıklar (%38), metabolizma ve beslenme hastalıkları (%40),böbrek ve idrar hastalıkları (%38), kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları(%33) olmuştur.

Belge Do

4kte verilmektedir.

Olaya kadar geçen medyan süre (ay)	14,8	NR	30,8	NR
Tehlike oranı (%95 GA)	0,24 [0,16; 0,35]		0,59 [0,42;0,82]
p-değeri(Log-sıra testi,tabakalandırılmışb)	<0.0001		<0,0018
Genel sağkalım
Olay meydana gelen hasta sayısı (%)	57 (%48,3)	93 (%39,1)	147 (%44,5)	121 (%36,3)
Olaya kadar geçen medyan süre (ay)	66,7	NR	73,1	NR
Tehlike oranı (%95 GA)	0,68 [0,49; 0,94]		0,76 [0,60; 0,97]
p-değeri(Log-sıra testi, tabakalandırılmışb)	0,0196		0,0245

IRC: Bağımsız inceleme Komitesi; PFS: Progresyonsuz Sağkalım; HR: Risk Oranı; GA: Güven Aralıkları; MRD: Minimum Rezidüel Hastalık, NR = ulaşılmadı

^a Araştırmacı tarafından değerlendirildiği üzere, randomizasyondan herhangi bir nedenle progresyonun, relapsın veya ölümün oluştuğu ilk zamana kadar geçen süre olarak tanımlanmıştır^b Başlangıçta Binet evresine göre tabakalandırılmıştır

^c GClb kolunda, tam olmayan kemik iliği geri kazanımıyla birlikte tam yanıt olan 11 hastayı içermektedir ^d Kan ve kemik iliği birlikte

^e MRD negatifliği, 0,0001 'den düşük bir bulgu olarak tanımlanmaktadır

^f MRD pozitif hastaları ve tedavi sonundan önce progresyon olan veya ölen hastaları içermektedir ^g Genel sağkalım (OS) verileri için ortalama gözlem süresi, Evre 1a'daki 62,5 aylık ortalama gözlem süresine veEvre 2'deki 59,4 aylık ortalama gözlem süresine tekabül etmektedir.

Alt grup analizleri

PFS alt grup analizinin bulguları (yani cinsiyet, yaş, Binet evresi, KrKl, CIRS skoru, beta2-mikroglobülin, IGVH durumu, kromozom anormallikleri, başlangıçtaki lenfosit sayısı), genel tedavi amaçlı popülasyonda görülen bulgularla tutarlı olmuştur. Hastalık progresyonu veyaölüm riski, 17p delesyonlu hasta alt grubu dışındaki tüm hastalarda RClb kolu ve Clb kolunakıyasla GClb kolunda azalmıştır. 17p delesyonlu küçük hasta alt grubunda Clb'ye (HR=0,42,p=0,0892) kıyasla yalnızca bir pozitif trend gözlenmiş, RClb'ye kıyasla yarar gözlenmemiştir.Alt gruplar için hastalık progresyon veya ölüm riskindeki azalma GClb'ye karşı Clb için %92ile %58, GClb'ye karşı RClb için ise %72 ile %29 arasındadır.

Bu belge

Belge Do

Şekil 4. KLL'li hastalarda Evre la'ya ait genel sağkalımın Kaplan-Meier eğrisi (BO21004/CLLn çalışması)

ı~rTn2i5ir5Tirir5i"s~56W7i2rır?r5r57iöT3W5PS~?r?ryrsi7

Risk altındaki hasta sayısı Zaman (ay)

I3l31&aig9«2?9 205 2BCi2K2T?2T4 27[}2U2U-245-2»226 22i>212 2?iini711441[» »1 İO 4i 23 13 2 D

GA: Güven Aralığı; NR = Ulaşılmadı

* Başlangıç noktasında Binet kademesi ile tabakalandırılmıştır

Yaşam kalitesi

Tedavi dönemi sırasında yapılan QLQC30 ve QLQ-CLL-16 anketlerinde, alt ölçeklerden herhangi birinde anlamlı bir farklılık gözlenmemiştir. Takip sırasında veriler, özellikle tekbaşına klorambusil kolu için sınırlıdır. Bununla birlikte, bugüne kadar takip sırasında yaşamkalitesi açısından belirgin bir farklılık saptanmamıştır.,

* Bu Delge, güvenli eleMronıR imza ile imzalanmıştır.

Sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi değerlendirmeleri, tedavi dönemi boyunca özellikle,g, yorgunluk açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark göstermemektedir; bu durum i

klorambusil rejimine GAZYVA eklenmesinin hastalarda yorgunluğu arttırmadığını öne sürmektedir.

- Foliküler Lenfoma

Daha önce tedavi edilmemiş foliküler lenfoma (BO21223/GALLIUM):

Faz III, açık etiketli, çok merkezli, randomize bir klinik çalışmada (BO21223/GALLIUM), daha önce tedavi görmemiş Derece 1-3a ilerlemiş (evre II bulky hastalık, evre III/IV) FL olan1202 hasta değerlendirilmiştir. FL Derece 3b olan hastalar çalışma dışı bırakılmıştır. Hastalar,kemoterapi (bendamustin, CHOP veya CVP) ile kombinasyon halinde GAZYVA (n=601hasta) veya rituximab (n=601 hasta) ve ardından tam veya kısmi yanıt elde edilen hastalardaGAZYVA veya rituksimab idamesi almak üzere 1:1 olacak şekilde randomize edilmiştir.

GAZYVA, 1. Döngünün ve takip eden döngülerin 1., 8. ve 15. günlerinde 1.000 mg'lık doz olarak intravenöz infüzyon yoluyla verilmiştir. Toplamda, altı döngü GAZYVA (her 28 gündebir), altı döngü bendamustin ile kombinasyon halinde ve altı döngü CHOP veya sekiz döngüCVP ile birlikte toplam sekiz döngü GAZYVA (her 21 günde bir) verilmiştir. GAZYVAkemoterapiden önce uygulanmıştır. Bendamustin, GAZYVA ile kombinasyon halindeverildiğinde 90 mg/m²/gün'de tüm tedavi döngüleri için (Döngü1-6) 1. ve 2. Günlerdeintravenöz olarak verilmiştir. Standart CHOP ve CVP dozu verilmiştir. Döngü6-8'i takiben,kemoterapi ile kombinasyon halinde, yanıt veren hastalar, hastalık progresyonuna kadar veya2 yıla kadar her 2 ayda bir GAZYVA idame tedavisi almıştır.

Hasta popülasyonunun demografik verileri ve temel özellikleri, tedavi kolları arasında iyi dengelenmiştir; medyan yaş 59, %81 beyaz, %53 kadın, %79 FLIPI skoru >2 ve %7 Evre II(bulky), %35 Evre III ve %57 Evre IV hastalık, %44 bulky hastalığı (>7 cm), %34'ününbaşlangıçta en az bir B semptomu vardı ve %97'sinin başlangıçta ECOG performans durumu0-1 idi. Hastaların %57'si bendamustin, %33'ü CHOP ve %10'u CVP kemoterapisi almıştır.

Önceden tedavi edilmemiş FL hastalarına yönelik etkinlik sonuçları Tablo 10'da özetlenmiştir. Progresyonsuz sağkalım (PFS) için Kaplan-Meier eğrileri Şekil 5'te gösterilmiştir.

Tablo 10: BO21223/GALLIUM çalışmasından daha önce tedavi edilmemiş FL hastalarına ait etkililiğin özeti

Birincil sonlanım noktası

3 yıllık PFS tahmini [%] [%95 GA]	75.5 [71.8, 78.9]	82.4 [79.0, 85.3]
7 yıllık PFS tahmini [%] [%95 GA]	55.7 [51.3, 59.9]	63.4 [59.0, 67.4]
Kilit sonlanım noktası
IRC tarafından değerlendirilen PFS (PFS-IRC) primer analizi
Olayla karşılaşan hasta sayısı (%)	125 (20.8%)	93 (15.5%)
HR (%95 GA)	0.71 [0.54, 0.93]
p-değeri (Log-Rank testi, tabakalandırılmış*)	0.0138
Bir sonraki anti-lenfoma tedavisine kadar geçen süre#primer analizi
Olayla karşılaşan hasta sayısı (%)	111 (18.5%)	80 (13.3%)
HR (%95 GA)	0.68 [0.51, 0.91]
p-değeri (Log-Rank testi, tabakalandırılmış*)	0.0094
Genel sağkalım primer analizi
Olayla karşılaşan hasta sayısı (%)	46 (7.7%)	35 (5.8%)
HR (%95 GA)	0.75 [0.49, 1.17] '
p-değeri (Log-Rank testi, tabakalandırılmış*)	0.211
Genel sağkalım final analizi§§
Olayla karşılaşan hasta sayısı (%)	86 (14.3%)	76 (12.6%)
HR (%95 GA)	0.86 [0.63, 1.18]
p-değeri (Log-Rank testi, tabakalandırılmış*)	0.36
İndüksiyon Sonundaki Genel Yanıt Oranı** IR tarafındandeğerlemdirilen, CT) # primeranalizi
Yanıt verenler (%) (TY, KY)	522 (86.9%)	532 (88.5%)
Yanıt oranındaki fark (%) [%95 GA]	1.7% [-2.1%, 5.5%]
p değeri (Cochran-Mantel-Haenszel testi)	0.33
Tam Yanıt (TY)	143 (23.8%)	117 (19.5%)
Kısmi Yanıt (KY)	379 (63.1%)	415 (69.1%)

IRC: Bağımsız inceleme Komitesi; PFS: progresyonsuz sağkalım; HR: Tehlike Oranı; GA: Güven Aralığı

* Tabakalandırma faktörleri kemoterapi rejimi, foliküler lenfoma için FLIPI risk grubu, coğrafi bölge idi.

§ Bu etkinlik ara analizindeki/primer analizindeki önem düzeyi: 0.012, veri sonlanımı 31 Ocak 2016, medyan gözlem süresi 34/35 ay.

§§Final analiz, veri sonlanımı 30 Temmuz 2021, medyan gözlem süresi 94 ay.

^ Veriler Henüz Olgun Değil. Analiz sırasında medyana ulaşılamadı

# çokluk için ayarlanmadı

**Değiştirilmiş Cheson 2007 kriterlerine göre değerlendirilmiştir I indüksiyonun Sonu = indüksiyon fazının sonu, monoterapi idamesini içermez

Şekil 5 Daha önce tedavi edilmemiş FL hastalarında IRC tarafından değerlendirilen progresyonsuz sağkalım Kaplan-Meier eğrisi (Çalışma BO21223/GALLIUM), finalanaliz*

R-Chemo: Rituximab artı kemoterapi, G-Chemo: Gazyva artı kemoterapi, HR: Tehlike Oranı; GA: Güven Aralığı. *Final analiz, veri sonlanımı 30 Temmuz 2021, medyan gözlem süresi 94 ay.

Alt grup analizlerinin sonuçları

Alt grup analizlerinin sonuçları (çokluk için ayarlanmamış) genel olarak FL popülasyonunda görülen sonuçlarla tutarlıdır ve genel sonucun (primer analiz, veri sonlanımı 31 Ocak 2016)sağlamlığını desteklemektedir. Değerlendirilen alt gruplar, başlangıçta IPI, FLIPI, BulkyHastalığı, B Semptomları, Ann Arbor Aşaması ve başlangıçta ECOG'u içermekteydi. FLIPIskoru 0-1 (düşük risk) olan hastalarda, GAZYVA + kemoterapi ve rituximab + kemoterapiarasında fark gözlenmemektedir (IRC-değerli PFS HR 1.17 (%95CI 0.63;2.19, 40 PFS olayı).Bu alt grup %21'den (253/1202) oluşmaktadır ve PFS olaylarının %16.3'ünü (40/245)yaşamıştır. Ek olarak, kemoterapi rejimleri (bendamustin, CHOP ve CVP) genelinde PFS'ninkeşif amaçlı alt grup analizleri, GAZYVA artı kemoterapi popülasyonunda görülen sonuçlarlatutarlıydı. Kemoterapi alt grubuna göre gözlemlenen HR'ler aşağıdaki gibidir; CHOP (n =398): HR 0,77 (%95 GA: 0,50, 1,20), CVP (n = 118): HR 0,63 (%95 GA: 0,32, 1,21) vebendamustin (n = 686): HR 0,61 (95) %CI: 0.43, 0.86).

Hasta Bildirimli Sonlanımlar

Tedavi ve takip aşamaları sırasında toplanan FACT-Lym anketine dayanarak, her iki tedavi kolundaki hastalar, Lenfoma alt ölçeğinde başlangıca göre > 3 puanlık bir artış, > 6 puanlık birartış ile tanımlanan lenfoma ile ilgili semptomlarda klinik olarak anlamlı iyileşmeleryaşanmıştır. FACT Lym TOI'deki başlangıca göre ve FACT Lym Total skorunda başlangıcagöre > 7 puanlık bir artış. EQ-5D fayda puanları başlangıçta, tedavi ve takip sırasında benzerdi.HRQOL veya sağlık durumu ölçümlerinde kollar arasında anlamlı bir fark görülmemiştir.

Açık etiket tasarımı nedeniyle, hasta tarafından bildirilen sonuçlar dikkatle yorumlanmalıdır.

Rituximab veya rituximab içeren tedavi rejimi alan foliküler lenfoma hastalarında tedavi sırasında veya 6 ay sonfi|§ıgaenikad§fnikyranıit§ızlıknmveya nüks gelişmesi durumunda

Belge Do

Faz III, açık etiketli, çok merkezli, randomize bir klinik çalışmada (GAO4753g (GADOLIN)), tedavi sırasında yanıt vermeyen veya (indüksiyon veya idame tedavisinin bir parçası olarakrituximab monoterapisi de dahil olmak üzere) son rituximab ya da rituximab içeren bir rejiminson dozunu takiben hastalığı ilerleyen 396 iNHL hastası değerlendirilmiştir. Hastalar, her biri28 gün süreli 6 döngü şeklinde tek başına bendamustin (B) (n = 202) veya bendamustin ilekombinasyon olarak GAZYVA (G+B) (n = 194= almak üzere 1:1 randomize edilmiştir.Hastalığı ilerlemeyen G+B kolundaki hastalar (yani, indüksiyon bitiminde tam yanıt (CR),kısmi yanıt (PR) veren veya hastalığı stabil seyreden (SD)) hastalar, iki yıl süreyle her iki aydabir veya (hangisi daha önce ise) hastalık progresyonuna kadar GAZYVA ile idame tedavisialmaya devam etmiştir. Hastalar, bölge, iNHL alttipi (foliküler versus non-foliküler),rituximab-refrakter tip (rituximab monoterapisinden veya kemoterapiyle kombinasyonşeklinde rituximab tedavisinden önce olmak üzere) ve önceki tedavilerin sayısı (<2'ye karşı>2) doğrultusunda tabakalandırılmıştır.

Demografik veriler ve başlangıç karakteristikleri iyi dengelenmiştir (medyan yaş 63 yıldır; çoğunluk beyaz ırka mensuptur [%88] ve erkektir [%58]). Hastaların çoğunluğunda folikülerlenfoma (%81) vardır. İlk tanıdan bu yana geçen medyan süre 3 yıldır ve önceki tedavilerinmedyan sayısı 2'dir (aralık: 1 ila 10); hastaların %44'ü daha önce 1 kez, %34'ü ise 2 tedavialmıştır.

GAZYVA, Döngü1'in 1, 8 ve 15. ve Döngü2-6'nın 1. Gününde ve hastalık progresyonu meydana gelmeyen hastalara, iki yıl süreyle her iki ayda bir (ya da hangisi daha önce ise)hastalık progresyonuna kadar 1.000 mg kesin dozda intravenöz infüzyon olarak verilmiştir.Bendamustin, tüm tedavi döngülerinin (Döngü1-6) 1 ve 2. Günlerinde, GAZYVA ilekombinasyon şeklinde 90 mg/m²/gün, tek başına verildiğinde ise 120 mg/m²/gün olarakintravenöz yolla verilmiştir. B kolundaki hastaların %66,7'sine karşılık G+ B ile tedavi edilenhastaların %79,4'ü altı tedavi döngüsünün tamamını almıştır.

Bağımsız İnceleme Komitesine (IRC) dayalı primer analiz değerlendirmesi, tek başına bendamustin alan hastalarla karşılaştırıldığında G+B ve onu takiben GAZYVA idame tedavisialan iNHL hastalarında hastalık progresyon (PD) veya ölüm riskinde, %45 oranındaistatistiksel olarak önemli ve klinik olarak anlamlı bir azalmayı göstermiştir. iNHLpopülasyonunda görülen hastalık progresyonu veya ölüm riskindeki azalma foliküler lenfomahastalarının alt grubundan etkilenmiştir.

GAO4753g çalışmasında yer alan hastaların çoğunluğunda (%81,1) FL mevcuttur. FL popülasyonundaki primer analiz etkililik sonuçları Tablo 11 ve Şekil 6 ve 8'degösterilmektedir. Hastaların %11,6'sında marjinal zon lenfoma (MZL) ve %7,1'inde küçüklenfositik lenfoma (SLL) mevcuttu. FL olmayan popülasyonda IRC ile değerlendirilen PFSiçin HR 0,94 (% 95 GA: 0,49, 1,90)' dür. MZL ve SLL alt popülasyonlarındaki etkililiğikonusunda kesin bir sonuç çıkarılamamıştır.

Final analizde, B kolundaki FL hastaları için ortalama gözlem süresi 45,9 ay (aralık: 0-100,9 ay) ve G + B kolundaki hastalar için 57,3 ay (aralık: 0,4-97,6 ay) idi, bu da birincil analizdenbu yana sırasıyla B ve G + B kollarında ek 25,6 ay ve 35,2 ay ortalama takibi temsil etmektedir.IRC değerlendirmeleri devam etmediği için nihai analizde sadece Araştırmacı (IRC)tarafından değerlendirilen sonlanım noktaları rapor edilmiştir. Genel olarak, araştırmacıtarafından değerlendirilen etkililik sonuçları, birincil analizde gözlemlenenlerle tutarlıdır.FL'li hastalarda genel sağkalım (OS) daha uzun takip doğrultusunda istikrarlıdır (bkz. Şekil7); ölüm riski için HR 0,71(^%95iGiAeiâ^^li,s:09â^)^d^iianmıştır.

Tablo 11: GAO4753g/GADOLIN çalışmasından FL# hastalarına ait primer etkililik analizi özeti

	Bendamustin N=166	Gazyva idame tedavisinin takip ettiğiGazyva + BendamustinN= 155
	Medyan gözlem süresi: 20 ay	Medyan gözlem süresi: 22 ay
FL popülasyonundaki birincil sonlanım noktası
IRC tarafından değerlendirilen PFS (PFS-IRC)
Olayla karşılaşan hasta sayısı (%)	90 (54,2%)	54 (34,8%)
Medyan PFS süresi (ay) (%95 GA)	13,8 (11,4, 16,2)	NR (22,5,-)
HR (%95 GA)	0,48 (0,34, 0,68)
p-değeri (Log-Rank testi, tabakalandırılmış*)	<0,0001
ikincil Sonlanım Noktaları
Araştırmacı tarafından değerlendirilen PFS (PFS-IRC)
Olayla karşılaşan hasta sayısı (%)	102 (61,4%)	62 (40,0%)
Medyan PFS süresi (ay) (%95 GA)	13,7 (11,0, 15,5)	29,2 (17,5,-)
HR (%95 GA)	0,48 (0,35, 0,67)
p-değeri (Log-Rank testi, tabakalandırılmış*)	<0,0001
En İyi Genel Yanıt (BOR) (IRC-tarafından değerlendirilen)^
Analize dahil edilen hasta sayısı	161	153
Yanıt verenler (%) (CR/PR)	124 (77,0%)	122 (79,7%)
Yanıt oranı farkı (%95 GA)	2,72 (-6,74, 12,18)
p-değeri (Cochran-Mantel-Haenszel test,)	0,6142
Tam Yanıt Verenler (%)	31 (19,3%)	24 (15,7%)
Kısmi Yanıt Verenler (%)	93 (57,8%)	98 (64,1%)
Stabil Hastalık (%)	18 (11,2%)	13 (8,5%)
Yanıt süresi (IRC tarafından değerlendirilen)
Analize dahil edilen hasta sayısı	127	122
Olaylı hasta sayısı (%)	74 (58,3%)	36 (29,5%)
Medyan DOR süresi (ay) (%95 GA)	11,9 (8,8, 13,6)	NR (25,4,-)
HR (%95 GA)	0,36 (0,24, 0,54)
Genel sağkalım (henüz olgunlaşmamış)
Olaylı hasta sayısı (%)	36 (21,7%)	25 (16.1%)
Olaya kadar geçen medyan süre (ay)	NR	NR
HR (%95 GA)	0,71 (0,43, 1,19)
p-değeri (Log-Rank testi, tabakalandırılmış*)	0,1976

IRC: Bağımsız İnceleme Komitesi; PFS: progresyonsuz sağkalım; HR: Hazard Oranı; GA: Güven Aralığı, NR = Ulaşılamadı

*Analize yönelik tabakalandırma faktörleri refrakter tip (rituximab monoterapisi vs. rituximab + kemoterapi) ve önceki tedaviler idi (< 2 vs >2). Foliküler versus non-foliküler de çalışmaya yönelik bit tabakalandırma faktörüolmasına karşın, foliküler lenfoma hastalarının altgrup. analizi için geçerli değildir.

Buielge, güvenİLelektroniK imza ile ım^alanmfştır.

Belge Doİı^bal!^angl^Cındanity^barenil²)^ay N^ÇeiⁱSⁱŞ8â^ki<^{en iyi yanı}l Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

G-B 155 12079613820621 B, bendamustin; GA, güven aralığı; G-B, obinutuzumab + bondamustin; HR, risk oranı; NR, ulaşılması; PFS, progresyonsuz sağkalım

# Rituximab veya rituximab ile birlikte tedavi uygulanmış foliküler lenfoma hastalarında tedavi sırasında veya 6. aya kadar yanıtsızlık veya nüks gelişmesi durumunda

Şekil 7: Foliküler lenfoma hastalarında genel sağkalıma ait final analizinin Kaplan-Meier eğrisi (GAO4753g/GADOLIN çalışması)

Alt grup analizlerinin sonuçları

Altgrup analizlerinin sonuçları genel olarak FL popülasyonunda görülen sonuçlarla uyumludur ve genel sonucun sağlamlığını desteklemektedir.

Bu belge

Belge Do

Üstünlük G-B B

Başlangıç noktası faktörleri Toplam l->ıUık OUvlar KM oranı l-)^ık Risk OUvlar KM oranı Oranı %95 Wald GA

Tüm hastalar 321 166 00 54.888 155 54 60.219 0.40 (0.35.0.68) Cinsiyet 1 Erkek 160 95 47 55.028 85 26 72.507 0.49 (0.30.078) ı-n-ı Kadın 141 71 43 54.593 70 26 65.083 0.50 (0,31.0.82) Başlangıç noktasında bulk}' hastalık (6 cm eşik) 1 lor 56 33 53.774 49 17 69.568 051 (0 28.0.91) 1—¦—1 Hasır 212 106 67 65.515 1G6 37 69.113 0 48 (0 32.0.74) Başlangıç noktasında B semptomları ^1) 1 Evet 47 27 16 54.444 20 7 68.177 0.55 (0 22.1.34) :—^ Hajır 271 137 73 55.366 134 47 60.376 0.40 (0.34.0.70) Başlangıç noktasında ECOC 1 0-1 304 157 65 55.820 147 50 70.512 0.47 (0.33.067) ¦ 15 7 4 41.667 8 4 50.000 1.02 (0.25.4.17) '—i— Önceki tedavilerin sayısı _l <2 255 130 74 55.100 125 41 69.826 0 43 (0 29. 0.63) >2 66 36 16 64.092 30 13 65.660 0 82 (0 30.1.72) 1 * Refrakter 1 R-nono 64 39 20 63.982 25 B 82.143 0.34 (0.15.0.80) -¦-p 1 R-kemoterapi induksivon 120 64 34 46.448 56 20 72.098 0.60 (0.28.087) Kemoterapi mdüksiş'onu sonrası R-idame 133 62 35 56.561 71 26 60.543 0.58 (0.35.097) Çift refrakter statüs Evet 252 133 73 51.224 119 42 67.441 0-51 (0.34. 0.74) Hajır 69 33 17 es. 156 36 12 74.829 0 43 (0 2C. 0.91) 1d1

¦ 'I' I I 0.03 I I . n • II' 0.3 1 0.1

10 30

Tabakalandmlmamış risk oram gösterilmektedir. X-ekseni logaritmik orandadır.

B:Bendamustin; GA:Güven aralığı; ECOG:Eastem Cooperative Oncology Group; G-B:Obinituzumab+bendamustin; KM:Kaplan Meier; R-kemoterapi:Rituximab+kemoterapi; R-idame:Rituximab idamesi; R-mono:Rituximab monoterapi

*ITT popülasyonu üzerinde gerçekleştirilen ön tanımlı analizler FL popülasyonunda tekrarlanmıştır; çift refrakter analiz durumu (yani, yanıt vermeyen veya alkilleyici ajan bazlı rejim sırasında veya son dozundan itibaren 6 ay içerisinde hastalık progresyonu) araştırmayla ilgilidir.#Rituximab veya rituximab içeren bir rejimle tedaviden sonra veya 6 ay boyunca yanıt vermeyen veya ilerleyen FL'li hastalar

Kısa Süreli İnfüzyon ÇalışmasıMO40597 (GAZELLE)

CHOP, CVP veya bendamustin kemoterapisi ile kombinasyon halinde uygulanan obinutuzumab'ın kısa (yaklaşık 90 dakika) süreli infüzyonunun (SDI) güvenliği, daha öncetedavi edilmemiş ilerlemiş foliküler lenfoması olan 113 hastada çok merkezli, açık etiketli,tek kollu bir çalışmada değerlendirilmiştir (Çalışma MO40597/GAZELLE).

Hastalar, ilk obinutuzumab kürünü, Döngü 1'in 1, 8 ve 15'inci günlerinde standart infüzyon hızında almıştır. İlk döngü sırasında herhangi bir Derece >3 IRR yaşamayan hastalar, Döngü2'den itibaren SDI almıştır.

Çalışmanın birincil sonlanım noktası, 2. Döngü sırasında SDI ile ilişkili Derece >3 IRR yaşayan ve Derece >3 IRR yaşamadan 1. Döngü sırasında standart infüzyon hızında daha önce3 obinutuzumab uygulaması almış olan hastaların oranıdır.

2. Döngüde SDI alan hastalar arasında Derece >3 IRR gözlenmemiştir. 2. Döngüden sonra sadece bir hastada 3. Aşama IRR yaşanmıştır (5. Döngüde hipertansiyon) (bkz. Bölüm 4.8İstenmeyen Etkiler).

Hasta Bildirimli Sonlanımlar

Tedavi sırasında ve takip dönemlerinde yapılan FACT-Lym anketi ve EQ-5D indeks ölçeğine göre, sağlıkla ilgili yaşam kalitesi pivot çalışma sırasında genel olarak sürdürülmüş olup,kollar arasında anlamlı fark bulunmamıştır. Bununla birlikte, FL hastalarında bendamustine

G^{AZYVA eklen}m^{esi, xFAC}T-eLymi^TOIos^ko,iua^^lqmöifiü^leflr.^{sağlıkla il}g^ili y^aş^{am kalitesinde} Belge Do