Erleada 60 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'a bildirmeleribeklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ERLEADA 60 mg Film Kaplı Tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin maddeler:

Her bir tablet 60 mg apalutamit içerir.

Yardımcı maddeler:

Her bir tablet, 17,5 mg kroskarmelloz sodyum içerir.

Yardımcı maddelerin tam listesi için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Bir tarafında “AR 60” basılı, açık sarımsı ila grimsi yeşil renkte oblong şeklinde film kaplı (FC) tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ERLEADA, ECOG performans statüsü 0-1, yüksek metastatik hastalık riski taşıyan (PSA ikiye katlanma zamanı < 10 ay, N0-1 ve PSA düzeyi 2 ng/dl üzerinde olan hastalar) non-metastatikkastrasyona dirençli prostat kanserli (nmKDPK) yetişkin erkeklerin tedavisinde endikedir (bkz.Bölüm 5.1).

ERLEADA, visseral metastazı olmayan hormon sensitif metastatik prostat karsinomlu (mHDPK) yetişkin erkeklerin tedavisinde androjen deprivasyon tedavisiyle (ADT) kombine kullanımıhalinde endikedir (bkz. Bölüm 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Apalutamit ile tedavi, prostat kanserinin tıbbi tedavisinde deneyimli uzman doktorlar tarafından başlatılmalı ve denetlenmelidir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Pozoloji:

Önerilen doz, oral olarak günde tek doz ile 240 mg'dır (tek seferde dört adet 60 mg tablet).

Cerrahi kastrasyon uygulanmamış hastalarda tedavi sırasında tıbbi kastrasyona gonadotropin salgılatıcı hormon analoğu (GnRH) ile birlikte devam edilmeli veya bilateral orşiyektomiuygulanmış olmalıdır.

Hasta bir dozu almayı unuttuğunda, o dozu aynı gün içinde mümkün olan en kısa sürede alıp ertesi gün normal saatine geri dönmelidir. Hasta, unutulan dozu telafi etmek için fazladan tabletalmamalıdır.

Hastanın, > Derece 3 toksisite veya tolere edilemeyen bir yan etki yaşaması durumunda, tedaviyi kalıcı olarak sonlandırmak yerine semptomlar < Derece 1'e veya orijinal derecesine düzelinceyekadar dozlama durdurulmalı, daha sonra aynı dozda veya gerekirse azaltılmış dozda (180 mgveya 120 mg) tedaviye yeniden başlanmalıdır. En yaygın advers reaksiyonlar için Bölüm 4.8'ebakınız.

Uygulama şekli:

ERLEADA oral kullanım içindir.

Tabletler yemekle birlikte veya yemek olmaksızın bütün olarak yutulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

Başlangıçta hafif veya orta şiddetli karaciğer yetmezliği (sırasıyla Child-Pugh Sınıf A ve B) olan hastalar için herhangi bir dozaj ayarlaması gerekli değildir.

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalara ait bir veri bulunmadığından, bu hasta popülasyonunda ERLEADA önerilmemektedir ve apalutamit primer olarak karaciğerden elimineedilmektedir (bkz. Bölüm 5.2).

Böbrek yetmezliği:

Hafif ila orta şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar için herhangi bir dozaj ayarlaması gerekli değildir.

Apalutamit şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda araştırılmadığından, bu hasta popülasyonunda dikkatle kullanılması gerekmektedir (bkz. Bölüm 5.2). Tedaviye başlanırsa,hastalar Bölüm 4.8'de listelenen istenmeyen etkiler yönünden izlenmeli ve Bölüm 4.2 Pozolojive Uygulama Şekli'nde belirtilen şekilde doz azaltılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Apalutamidin pediatrik popülasyon ile ilişkili kullanımı yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar için herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.1 ve 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda,

Gebe olan ya da gebe olma olasılığı bulunan kadınlarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.6).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Nöbet

Nöbet öyküsü olan ya da beyin hasarı, yeni geçirilmiş bir inme (1 yıl içerisinde), birincil beyin tümörü veya beyin metastazını da içeren ancak bunlarla sınırlı olmayan predispozan faktörleresahip hastalara ERLEADA önerilmemektedir. ERLEADA ile tedavi sırasında hastada nöbetgelişmesi durumunda, tedavi kalıcı olarak sonlandırılmalıdır. Nöbet eşiğini düşüren eşzamanlıilaçlar alan hastalarda nöbet riski artabilir.

İki randomize çalışmada (SPARTAN ve TITAN), apalutamit alan hastaların % 0,6'sında, ve plaseboyla tedavi edilen hastaların % 0,2'sinde nöbet meydana gelmiştir. Bu çalışmalar, nöbetöyküsü veya nöbete eğilim yaratan faktörleri bulunan hastaları içermemiştir.

Nöbet yaşayan hastalara yeniden ERLEADA uygulanan hiçbir klinik deneyim yoktur.

Düşme ve fraktürler

Apalutamit alan hastalarda düşme ve fraktürler meydana gelmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar ERLEADA'ya başlamadan önce fraktür ve düşme riski açısından değerlendirilerek, yayınlanmıştedavi kılavuzlarına uygun olarak izlenmeye ve yönetilmeye devam edilmelidir ve kemik hedefliajanların kullanımı değerlendirilmelidir.

İskemik kalp hastalığı ve iskemik serebrovasküler hastalıklar

Apalutamit ile tedavi edilen hastalarda ölüme yol açan olaylar da dahil olmak üzere iskemik kalp hastalığı meydana gelmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastaların çoğunluğunda kardiyak risk faktörlerimevcuttu. Hastalar iskemik kalp hastalığının bulgu ve belirtileri açısından izlenmeli vehipertansiyon, diyabet veya dislipidemi gibi kardiyovasküler risk faktörlerinin yönetimi standarttedaviye göre optimize edilmelidir.

Diğer tıbbi ürünler ile eşzamanlı kullanım

Apalutamit güçlü bir enzim indükleyicisidir ve birçok yaygın şekilde kullanılan tıbbi ürünün etkililik kaybına yol açabilir (bkz. Bölüm 4.5). Bu nedenle, apalutamit tedavisine başlanırkeneşzamanlı kullanılan tıbbi ürünler gözden geçirilmelidir. Birçok metabolize edici enzim veyataşıyıcının (bkz. Bölüm 4.5) duyarlı substratları olan tıbbi ürünlerin terapötik etkisi hasta içinbüyük öneme sahipse ve etkililik ya da plazma konsantrasyonlarının izlemine dayalı olarak dozayarlamaları kolayca yapılamıyorsa, apalutamidin bu tıbbi ürünlerle eşzamanlı kullanımındangenel olarak kaçınılmalıdır.

Varfarin ile kumarin benzeri antikoagülanların apalutamit ile birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır. Eğer ERLEADA, CYP2C9 (varfarin veya asenokumarol gibi) tarafındanmetabolize edilen bir antikoagülan ile birlikte uygulanırsa, Uluslararası Normalleştirilmiş Oran(INR) için ek izlem gerçekleştirilmelidir (bkz. Bölüm 4.5).

Yakın zamanda geçirilmiş kardiyovasküler hastalık

Son 6 ay içinde klinik olarak anlamlı kardiyovasküler hastalık geçirmiş [Şiddetli/stabil olmayan anjina, miyokard enfarktüsü, semptomatik konjestif kalp yetmezliği, arteryel veya venöztromboembolik olaylar (örn. pulmoner emboli, geçici iskemik ataklar dahil serebrovaskülerolay)] veya klinik olarak anlamlı ventriküler aritmileri olan hastalar klinik çalışmalara dahiledilmemiştir. Bu nedenle apalutamidin bu hastalardaki güvenliliği belirlenmemiştir. EğerERLEADA klinik olarak önemli kardiyovasküler hastalığı olan hastalara reçete edilirse, hastalarhiperkolesterolemi, hipertrfg|'pseri^emi®*'veya“9iğer™kardiy6-metabolik bozukluklar gibi risk

Belge Do

faktörleri açısından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.8). Bu gibi durumlarda hastalar, eğer uygunsa, ERLEADA'ya başladıktan sonra belirlenmiş tedavi kılavuzlarına göre tedavi edilmelidir.

Androjen deprivasyon tedavisi QT aralığını uzatabilir

QT uzaması öyküsü veya risk faktörleri bulunan hastalarda ve QT aralığını uzatabilecek eşzamanlı ilaçlar (bkz. Bölüm 4.5) alan hastalarda, ERLEADA tedavisine başlamadan öncehekimler Torsade de pointes potansiyeli de dahil yarar-risk oranını değerlendirmelidir.

Şiddetli Kutanöz (Deri) Advers Reaksiyonları (SCARlar)

ERLEADA tedavisi ile ilişkili olarak hayatı tehdit edici veya ölümcül olabilen eozinofili ve sistemik semptomlar ile ilaç reaksiyonu (DRESS) ve Stevens-Johnson sendromu (SJS)/toksikepidermal nekroliz (TEN) SCAR'lar için pazarlama sonrası raporları gözlemlenmiştir. (bkz.bölüm 4.8).

Hastalar, DRESS veya SJS/TENi düşündüren belirti ve semptomlar konusunda bilgilendirilmelidir. Bu semptomlar gözlenirse, ERLEADA derhal kesilmeli ve hastalar hızlıcatıbbi konsültasyona başvurmalıdır.

ERLEADA alırken herhangi bir zamanda DRESS veya SJS/TEN yaşayan hastalarda, ERLEADA yeniden başlatılmamalıdır ve alternatif bir tedavi düşünülmelidir.

Yardımcı maddeler

ERLEADA her dozda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder, yani aslında “sodyum içermez”.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Apalutamidin eliminasyonu ve aktif metaboliti N-desmetil apalutamidin oluşumuna kararlı durumdakine benzer ölçüde CYP2C8 ve CYP3A4 aracılık eder. CYP2C8 ya da CYP3A4inhibitörleri veya indükleyicileri ile ilaç etkileşimi sonucunda genel maruziyetlerinde klinikolarak anlamlı değişiklikler olması beklenmemektedir. Apalutamit enzimler ve taşıyıcılarınindükleyicisidir ve yaygın olarak kullanılan birçok tıbbi ürünün eliminasyonunda artışa yolaçabilir.

Diğer ilaçların apalutamit maruziyetlerini etkileme potansiyeli

CYP2C8'i inhibe eden ilaçlar

CYP2C8, apalutamit eliminasyonunda ve aktif metabolitinin oluşumunda bir rol oynar. İlaç-ilaç etkileşimi çalışmasında, 240 mg tek apalutamit dozu ile gemfibrozil (güçlü CYP2C8 inhibitörü)birlikte uygulandığında apalutamidin Cmaks değeri % 21 oranında azalırken, EAA değeri % 68oranında artmıştır.. Aktif kısımlar (apalutamit ve potens ayarlı aktif metabolit toplamı) için,kararlı durum Cmaks değeri % 21 azalırken, EAA değeri % 45 oranında artmıştır. ERLEADA ileCYP2C8'in güçlü bir inhibitörü (örn. gemfibrozil, klopidogrel) birlikte uygulandığında başlangıçdozu ayarlaması gerekli değildir; ancak tolerabiliteye dayanarak ERLEADA dozunun azaltılmasıdüşünülebilir (bkz. Bölüm 4.2). Hafif veya orta dereceli CYP2C8 inhibitörlerinin apalutamitmaruziyetini etkilemesi beklenmemektedir.

CYP3A4'ü inhibe eden ilaçlar

CYP3A4, apalutamit eliminasyonunda ve aktif metabolitinin oluşumunda bir rol oynar. İlaç-ilaç etkileşimi çalışmasında, 240®İee''do2°öla¥gk''ERLEADA ile itrakonazol (güçlü CYP3A4

Belge Do

inhibitörü) birlikte uygulandığında apalutamidin Cmaks değeri % 22 oranında azalırken, EAA değeri benzer olmuştur. Aktif kısımlar (apalutamit ve potens ayarlı aktif metabolit toplamı) için,kararlı durum Cmaks değeri % 22 azalırken, EAA değeri tekrar aynı kalmıştır. ERLEADA ileCYP3A4'ün güçlü bir inhibitörü (örn. ketokonazol, ritonavir, klaritromisin) birlikteuygulandığında başlangıç dozu ayarlaması gerekli değildir; ancak tolerabiliteye bağlı olarakERLEADA dozunun azaltılması düşünülebilir (bkz. Bölüm 4.2). Hafif veya orta dereceliCYP3A4 inhibitörlerinin apalutamit maruziyetini etkilemesi beklenmemektedir.

CYP3A4 veya CYP2C8'i indükleyen ilaçlar

CYP3A4 veya CYP2C8 indükleyicilerinin apalutamit farmakokinetiği üzerindeki etkileri in vivo değerlendirilmemiştir.Güçlü CYP3A4 inhibitörü veya güçlü CYP2C8 inhibitörü ile sonuçlananilaç-ilaç etkileşimi çalışmasına dayanarak, CYP3A4 veya CYP2C8 indükleyicilerinin,apalutamidin farmakokinetiği ve aktif kısımlar üzerinde klinik olarak anlamlı etkileri olmasıbeklenmez. Bu sebeple ERLEADA CYP3A4 veya CYP2C8 indükleyicileriyle birlikteuygulandığında doz ayarlaması gerekli değildir.

Apalutamidin diğer ilaçların maruziyetini etkileme potansiyeli

Apalutamit güçlü bir enzim indükleyicisidir ve pek çok enzim ve taşıyıcının sentezini artırır; bu nedenle, enzimler veya taşıyıcıların substratları olup yaygın olarak kullanılan pek çok tıbbiürünle etkileşim meydana gelmesi beklenir. Plazma konsantrasyonlarındaki düşüş önemli olabilirve klinik etkinin yok olmasına veya azalmasına yol açabilir. Aktif metabolitlerin oluşumundaartış riski de vardır.

İlaç metabolize edici enzimler

İn vitro çalışmalar, apalutamit ve N-desmetil apalutamidin orta dereceli ila güçlü CYP3A4 ve CYP2B6 indükleyicileri, orta dereceli CYP2B6 ve CYP2C8 inhibitörleri ve zayıf CYP2C9,CYP2C19 ve CYP3A4 inhibitörleri olduğunu göstermiştir. Apalutamit ve N-desmetil apalutamitterapötik olarak ilgili konsantrasyonlarda CYP1A2 ve CYP2D6'yı etkilememektedir.Apalutamidin CYP2B6 substratları üzerindeki etkisi in vivo değerlendirilmemiştir ve net etkisişu anda bilinmemektedir. CYP2B6 substratları olan tıbbi ürünler (örn. efavirenz) ERLEADA ilebirlikte uygulanırken, advers reaksiyonlar takip edilmeli ve substratın etkililik kaybı içindeğerlendirme yapılmalıdır. Optimum plazma konsantrasyonlarını sürdürmek için substratın dozayarlaması gerekebilir .

İnsanlarda, apalutamit güçlü bir CYP3A4 ve CYP2C19 indükleyicisi ve zayıf bir CYP2C9 indükleyicisidir. Kokteyl yaklaşımı kullanılarak gerçekleştirilen ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasında,apalutamidin duyarlı CYP substratlarının tek oral dozlarıyla birlikte uygulanması sonucundamidazolamın (CYP3A4 substratı) EAA değeri % 92 oranında, omeprazolün (CYP2C19 substratı)EAA değeri % 85 oranında ve S-varfarinin (CYP2C9 substratı) EAA değeri % 46 oranındaazalmıştır. Apalutamit, CYP2C8 substratına maruziyette klinik olarak anlamlı değişikliklereneden olmamıştır. ERLEADA'nın esas olarak CYP3A4 tarafından metabolize edilen ilaçlar (örn.darunavir, felodipin, midazolam, simvastatin), CYP2C19 tarafından metabolize edilen ilaçlar(örn. diazepam, omeprazol) veya CYP2C9 tarafından metabolize edilen ilaçlar (örn. varfarin,fenitoin) ile birlikte kullanımı bu ilaçlara maruziyeti azaltabilir. Mümkün olduğunda bu ilaçlarındeğiştirilmesi önerilir veya ilaca devam edilmesi durumunda etkililik kaybı değerlendirilmelidir.Varfarinle birlikte verilmesi durumunda, ERLEADA tedavisi boyunca INR izlenmelidir.

CYP3A4'ün apalutamit ile indüksiyonu, UDP-glukuronozil transferazın (UGT) da nükleer pregnan X reseptörünün (PXR) aktivasyonu aracılığıyla indüklenebileceğini ileri sürmektedir.

birlikte

/.tr/saglık-titck-eoys

uygulanması, bu ilaçlara maruziyeti azaltabilir. UGT substratları ERLEADA ile birlikte uygulandığında, substrat etkililik kaybı için değerlendirme yapılmalıdır. Optimum plazmakonsantrasyonlarını korumak için substrat doz ayarlaması gerekebilir.

İlaç taşıyıcıları

Apalutamidin P-glikoprotein (P-gp), meme kanseri direnç proteini (BCRP) ve organik anyon taşıyıcı polipeptid 1B1'in (OATP1B1) zayıf indükleyicisi olduğu klinik olarak gösterilmiştir.Kokteyl yaklaşımı kullanılarak gerçekleştirilen ilaç-ilaç etkileşimi çalışması, apalutamidinduyarlı taşıyıcı substratlarının tek oral dozlarıyla birlikte uygulanması sonucunda feksofenadinin(P-gp substratı) EAA değeri % 30 oranında ve rosuvastatinin (BCRP/OATP1B1 substratı) EAAdeğeri % 41 oranında azalmış fakat Cmaks üzerinde bir etki görülmemiştir. ERLEADA'nın P-gpsubstratları (örn. kolşisin, dabigatran eteksilat, digoksin), BCRP veya OATP1B1 substratları(örn. lapatinib, metotreksat, rosuvastatin, repaglinid) ile eşzamanlı kullanımı, bu ilaçlaramaruziyeti azaltabilir. P-gp, BCRP veya OATP1B1 substratlarının ERLEADA ile birlikteuygulanması gerekiyorsa dikkatli olunmalı ve ilaca devam edilmesi durumunda etkililik kaybıdeğerlendirilmelidir. Ayrıca, optimum plazma konsantrasyonlarını korumak için doz ayarıgerekli olabilir.

İn vitro verilere göre, organik katyon taşıyıcısı 2 (OCT2), organik anyon taşıyıcısı 3 (OAT3) ve çoklu ilaç ve toksik bileşen ekstrüzyon (MATE) taşıyıcısının apalutamit ve N-desmetilmetaboliti tarafından inhibisyonu ekarte edilemez. Organik anyon taşıyıcısı 1'in (OAT1) in vitroinhibisyonu gözlenmemiştir.

GnRH analoğu:

Löprolid asetat (bir GnRH analoğu) alan mHDPK hastalarında, apalutamit ile birlikte uygulama, löprolidin kararlı durum maruziyeti üzerinde belirgin bir etkiye sahip değildir.

QT aralığını uzatan tıbbi ürünler

Androjen deprivasyon tedavisi QT aralığını uzatabileceğinden, ERLEADA'nın QT aralığını uzattığı bilinen tıbbi ürünlerle veya Torsades de pointes'e neden olabilecek sınıf lA (örn.,kinidin, disopiramid) veya sınıf III (örn., amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid) antiaritmikilaçlar, metadon, moksifloksasin, antipsikotik ilaçlar, vb. ile birlikte kullanımı dikkatlicedeğerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: X

Apalutamit gebe olan ya da gebe olma olasılığı bulunan kadınlarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 5.3).

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

ERLEADA gebe olan ya da gebe olma olasılığı bulunan kadınlarda kontrendikedir. ERLEADA'mn hamilelikte kullanımı üzerine herhangi bir insan verisi bulunmamaktadır ve butıbbi ürün çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kullanıma yönelik değildir.

Apalutamit ya da metabolitlerinin semene geçip geçmediği bilinmemektedir. ERLEADA gelişmekte olan fetüse zararlı olabilir. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan bir kadınla cinselilişkiye giren hastaların ERLEADA ile tedavi sırasında ve son ERLEADA dozundan sonra 3 aysüreyle yüksek etkili bir doğum kontrol yöntemine ek olarak kondom kullanması gerekir.

Gebelik dönemi

ERLEADA kadınlarda kullanıma yönelik değildir. ERLEADA gebe olan ya da gebe olma olasılığı bulunan kadınlarda (bkz. Bölüm 4.3) kontrendikedir. Hayvan üreme çalışmasına ve etkimekanizmasına bağlı olarak ERLEADA, gebe bir kadına uygulandığında fetüse zarar verebilir vegebeliğin sonlanmasına neden olabilir. Gebelik sırasında ERLEADA kullanımına ilişkin verimevcut değildir.

Laktasyon dönemi

ERLEADA kadınlarda kullanıma yönelik değildir. Apalutamidin/metabolitlerinin insan sütüyle atılıp, atılmadığı bilinmemektedir. Anne sütü alan çocuk için risk göz ardı edilemez. ERLEADAlaktasyon döneminde kullanılmamalıdır.

Fertilite

Hayvan çalışmaları, ERLEADA'nın çocuk sahibi olma potansiyeli olan erkeklerde üreme yeteneğini bozabileceğini göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ERLEADA, araç ve makine kullanımı üzerinde etkili değildir veya göz ardı edilebilir ölçüde etkilidir. Ancak, ERLEADA alan hastalarda nöbetler ve kas spazmları bildirilmiştir. Araç vemakine kullanma konusundaki risk hakkında hastalara bilgi verilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

En yaygın advers reaksiyonlar bitkinlik (% 26), cilt döküntüsü (% 26 herhangi bir dereceden ve % 6 Derece 3 veya 4), hipertansiyon (% 22), sıcak basması (% 18), artralji (% 17), ishal (% 16),düşme (% 13) ve kilo kaybıdır (% 13). Diğer önemli advers reaksiyonlar arasında fraktür (% 11)ve hipotiroidizm (% 8) yer alır.

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Klinik çalışmalarda gözlenen advers etkiler aşağıdaki sıklık derecelerine göre listelenmiştir. Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek(>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Her bir sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur.

Sistem Organ Sınıfı	Advers reaksiyon ve sıklığıa
Endokrin hastalıkları	yaygın: hipotiroidizmb
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	çok yaygın: iştah azalması
	yaygın: hiperkolesterolemi, hipertrigliseridemi
Sinir sistemi hastalıkları	yaygın: disguzi,iskemik serebrovasküler hastalıklarc
	yaygın olmayan: nöbetd (bkz. Bölüm 4.4)
Kardiyak hastalıklar	yaygın: iskemik kalp hastalığıe
	bilinmiyor: QT uzaması (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5)
Vasküler hastalıklar	çok yaygın: sıcak basması, hipertansiyon
Gastrointestinal hastalıklar	çok yaygın: diyare
Deri ve deri altı dokusu hastalıkları	çok yaygın: cilt döküntüsüf
	yaygın: prurit, alopesi
	bilinmiyor: eozinofili ve sistemik semptomlar ile ilaç reaksiyonu (DRESS)g,h, Stevens-Johnsonsendromu/toksik epidermal nekroliz(SJS/TEN)g,h
Kas-iskelet sistemi ve bağ dokusu ve kemik hastalıkları	çok yaygın: kırıki, artralji
	yaygın: kas spazmı
Genel hastalıklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	çok yaygın: bitkinlik
Araştırmalar	çok yaygın: kilo kaybı
Yaralanma, zehirlenme ve prosedüre bağlı komplikasyonlar	çok yaygın: düşme

^a Sunulan advers reaksiyon sıklıkları, klinik çalışmaların plasebo kontrollü dönemine dayanmaktadır.

^b Hipotiroidizm, kandaki tiroid uyarıcı hormon düzeyinde artış, tiroksin düzeyinde azalma, otoimmün tiroidit, serbest tiroksin düzeyinde azalma, triiyodotironin düzeyinde azalmayı içerir.^c Geçici iskemik atak, serebrovasküler atak, serebrovasküler bozukluk, iskemik inme, karotidarterioskleroz, karotid arter stenozu, hemiparezi, laküner enfarktüs, laküner inme, trombotikserebral enfarktüs, vasküler ensefalopati, serebellar enfarktüs, serebral enfarktüs ve serebraliskemiyi içerir.^d Dilin ısırılmasını içerir.

^e Anjina pektoris, unstabil anjina, miyokard enfarktüsü, akut miyokard enfarktüsü, koroner arter tıkanıklığı, koroner arter darlığı, akut koroner sendromu, arteriyoskleroz koroner arter, anormalkardiyak stres testi, troponin artışı, miyokardiyal iskemiyi içerir.

^f Seçilmiş advers reaksiyonların tanımlanması başlığı altındaki cilt döküntüsüne bakınız. ^g Pazarlama sonrası advers reaksiyon^h Bölüm 4.4e bakınız.

ⁱ Kaburga fraktürü, lomber vertebral fraktür, spinal bası fraktürü, spinal fraktür, ayak fraktürü, kalça fraktürü, humerus fraktürü, torasik vertebral fraktür, üst ekstremite fraktürü, sakrumfraktürü, el fraktürü, pubis fraktürü, asetabulum fraktürü, ayak bileği fraktürü, bası fraktürü,kostal kıkırdak fraktürü, yüz kemiği fraktürü, alt ekstremite fraktürü, osteoporotik fraktür, elbileği fraktürü, avulsiyon fraktürü, fibula fraktürü, koksiks fraktürü, pelvis fraktürü, radyusfraktürü, sternum fraktürü, stres fraktürü, travma fraktürü, servikal vertebral fraktür, femurboyun fraktürü ve tibia fraktürünü içerir. Aşağıdaki bölüme bakınız.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımlanması Cilt döküntüsü

Apalutamit ile ilişkili cilt döküntüsü, en yaygın olarak maküler veya makülopapüler olarak tanımlandı. Cilt döküntüsü; döküntü, makulo-papüler döküntü, yaygın döküntü, ürtiker, pruritikdöküntü, maküler döküntü, konjunktivit, eritema multiforme, papüler döküntü, deride pullaşma,genital döküntü, eritematöz döküntü, stomatit, ilaç erüpsiyonu, ağız yaraları, püstüler döküntü,blister, papül, pemfigoid, cilt erozyonu, dermatit ve veziküler döküntüyü içermiştir. Ciltdöküntüsü advers reaksiyonları, apalutamit ile tedavi edilen hastaların % 26'sında bildirilmiştir.Grad 3 cilt döküntüleri (vücut yüzey alanının [VYA] > % 30'unu kapsar), apalutamit tedavisialan hastaların % 6'sında bildirilmiştir.

Cilt döküntüsünün başlangıcına kadar geçen medyan gün sayısı 83'tür. Hastaların % 78'inde cilt döküntüsü düzelmesine kadar geçen medyan süre 78 gün olmuştur. Kullanılan tıbbi ürünlertopikal kortikosteroidleri, sistemik kortikosteroidleri ve oral antihistaminikleri içermiş vehastaların % 19'una sistemik kortikosteroidler verilmiştir. Cilt döküntüsü meydana gelenhastaların % 28'inde doz kesilmiş ve % 14'ünde doz azaltılmıştır (bkz. Bölüm 4.2). Ciltdöküntüsü, dozu kesilen hastaların % 59'unda tekrar meydana gelmiştir. Cilt döküntüsü, bu yanetkiyi yaşayan hastaların % 7'sinde apalutamit tedavisinin sonlandırılmasına neden olmuştur.

Düşme ve fraktürler

ARN-509-003 Çalışmasında, fraktür apalutamit ile tedavi edilen hastaların % 11,7'sinde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların % 6,5'inde rapor edilmiştir. Her iki tedavi grubundakihastaların yarısı, fraktür olayından önceki 7 gün içinde düşme olayı yaşamıştır. Düşme,apalutamit ile tedavi edilen hastaların % 15,6'sında ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %9,0'ında rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

İskemik kalp hastalığı ve iskemik serebrovasküler hastalıklar

nmKDPK hastalarının yer aldığı randomize çalışmada (SPARTAN), iskemik kalp hastalığı apalutamit ile tedavi edilen hastaların % 4'ünde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların % 3'ündemeydana gelmiştir. mHDPK hastalarında yapılan randomize bir çalışmada (TITAN), apalutamitile tedavi edilen hastaların % 4ünde, plaseboyla tedavi edilen hastaların %2sinde iskemik kalphastalığı meydana gelmiştir. SPARTAN ve TITAN çalışmaları genelinde, apalutamit ile tedaviedilen 6 hasta (% 0,5) ve plasebo ile tedavi edilen 2 hasta (% 0,2) iskemik kalp hastalığındanölmüştür (bkz. Bölüm 4.4).

Apalutamit için medyan maruziyetin 32,9 ay ve plasebo için 11,5 ay olduğu SPARTAN çalışmasında, apalutamit ile tedavi edilen hastaların % 4ünde ve plasebo ile tedavi edilenhastaların % 1inde iskemik serebrovasküler bozukluklar meydana geldi (yukarıya bakınız).TITAN çalışmasında, apalutamit (% 1,5) ve plasebo (% 1,5) gruplarındaki hastalarda benzer biroranında iskemik serebrovasküler bozukluklar meydana geldi. SPARTAN ve TITAN çalışmalarıboyunca, apalutamit ile tedavi edilen 2 hasta (% 0,2) iskemik serebrovasküler bozukluktanölmüştür. Plasebo ile tedavi edilen hiçbir hasta iskemik serebrovasküler bozukluktan ölmemiştir(bkz. bölüm 4.4).

Hipotiroidizm

Hipotiroidizm, her 4 ayda bir yapılan tiroid uyarıcı hormon (TSH) değerlendirmelerine göre apalutamit ile tedavi edilen hastaların % 8'inde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların % 2'sinderapor edilmiştir. Derece 3 veya Derece 4 advers olaylar görülmemiştir. Hipotiroidizm, apalutamitkolundaki tiroid replasman tedavisi almakta olan hastaların % 30'unda ve plasebo kolundakihastaların % 3'ünde meydana®jeTmi|ıtir^'°'Tiröitf®repfasmah tedavisi almayan hastalarda ise

Belge Do

hipotiroidizm, apalutamit ile tedavi edilen hastaların % 7'sinde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların % 2'sinde meydana gelmiştir. Klinik olarak endike olduğunda tiroid replasmantedavisine başlanmalı ya da dozu ayarlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Apalutamit doz aşımı için bilinen spesifik bir antidot mevcut değildir. Doz aşımı durumunda, ERLEADA tedavisi durdurulmalı ve klinik toksisite azalıncaya veya ortadan kalkıncaya dekgenel destekleyici tedbirler alınmalıdır. Doz aşımı durumunda advers reaksiyonlar gözlenmemişolup bu tür reaksiyonların Bölüm 4.8'de listelenen advers reaksiyonlara benzemesibeklenmektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Endokrin tedavi, hormon antagonistleri ve ilgili ajanlar, anti-androjenler ATC kodu: L02BB05

Etki mekanizması

Apalutamit, doğrudan Androjen Reseptörünün (AR) ligand bağlanma bölgesine bağlanan, oral yoldan uygulanan seçici bir AR inhibitörüdür. Apalutamit AR nükleer translokasyonunu önler,DNA bağlanmasını inhibe eder, AR aracılı transkripsiyonu engeller ve androjen reseptör agonistaktivitesinden yoksundur. Apalutamit tedavisi tümör hücrelerinin çoğalmasını azaltıp apoptozuartırarak, güçlü antitümör aktiviteye yol açar. Majör bir metaboliti olan N-desmetil apalutamit,apalutamidin in vitro aktivitesinin üçte birini sergiler.

Kardiyak elektrofizyoloji

Günde 1 kez alınan 240 mg apalutamidin QTc aralığına etkisi, KDPK'li 45 hastada açık etiketli, kontrolsüz, çok merkezli, tek kollu özel QT çalışmasında değerlendirildi. Kararlı durumda,başlangıçtan itibaren maksimum ortalama QTcF değişikliği 12,4 ms idi (2 taraflı % 90 üst GA:16,0 ms). Bir maruz kalma-QT analizi, apalutamit ve aktif metaboliti için konsantrasyona bağlıQTcF artışı gösterdi.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Apalutamidin etkililik ve güvenliliği, randomize, plasebo kontrollü iki Faz 3 çalışmada belirlenmiştir [ARN-509-003 (nmKDPK) ve 56021927PCR3002([mHDPK)].

TITAN: Metastatik Hormona Duyarlı Prostat Kanseri (mHDPK)

TITAN, 1052 mHDPK hastasının (1:1) oranında günde bir kez oral yoldan 240 mg apalutamit (N=525) veya günde bir kez plaseboya (N=527) atandığı randomize, çift kör, plasebo kontrollü,çok uluslu, çok merkezli bir klinik çalışmadır. Tüm hastaların Teknesyum⁹⁹™ kemik taramasındaen az bir kemik metastazı olması koşulu aranmıştır. Metastaz bölgelerinin lenf bezleri veya içorganlarla (örn. karaciğer veya akciğer) sınırlı olduğu hastalar dahil edilmemiştir. TITANalışmasındaki tüm hastala^el^zamaslt GnRH aHalteğö^âimılfır veya önceden bilateral orşiektomi

;ralamaKodu: lZW56Q3NRYnUySHY3S3k0Q3NRZW56RG83 Be§e Takıp Âaresı:https://www.turkıye.gov.tr/saglık-tıtck'-e6ys

geçirmiştir. Hastaların yaklaşık % 11i önceden dosetaksel tedavisi almıştır (maksimum 6 siklus, son doz randomizasyondan <2 ay önce ve randomizasyondan önce korunan yanıt). Dahiledilmeme kriterleri; bilinen beyin metastazı, geçmişte diğer gelecek nesil anti-androjenlerle (örn.enzalutamid), CYP17 inhibitörleriyle (örn. abirateron asetat), immünoterapi (örn. sipulösel-T),radyofarmasötik ajanlar veya diğer prostat kanseri terapileriyle tedavi geçirmiş olmak veyanöbete yatkınlığa neden olabilecek nöbet veya hastalık öyküsünün bulunmasıdır. Hastalartanıdaki Gleason skoru, geçmiş dosetaksel kullanımı ve dünyanın hangi bölgesinde olduklarınagöre katmanlaştırılmıştır. Çalışmaya düşük ve yüksek mHDPK olan hastalar kabul edilmiştir.Yüksek hacimli hastalık, iç organlarda metastaz olması ve en az 1 kemik lezyonu veya en az 4kemik lezyonu ve bu lezyonlardan en az 1 tanesi vertebra ya da pelvis dışında olmak koşulu iletanımlanmıştır. Düşük hacimli hastalık, yüksek hacim tanımını karşılamayan kemiklezyon(ları)nın olması olarak tanımlanmıştır.

Aşağıdaki hasta demografiği ve başlangıç hastalık karakteristikleri tedavi kolları arasında dengelidir. Medyan yaş 68dir (aralık 43-94) ve hastaların % 23ü 75 yaşında veya daha yaşlıdır.Irk dağılımı % 68 Beyaz, % 22 Asyalı, % 2 Siyahidir. Hastaların yüzde altmış üçünde (% 63)yüksek hacimli hastalık, % 37sinde düşük hacimli hastalık vardır. Hastaların yüzde on altısı (%16) geçmişte prostat ameliyatı, radyoterapi veya ikisini de geçirmiştir. Hastaların büyükbölümünde Gleason skoru 7 veya daha yüksektir (% 92). Hastaların yüzde altmış sekizi (% 68)geçmişte metastaz olmayan bir ortamda birinci nesil bir anti-androjenle tedavi görmüştür.Kastrasyona direnç kriterleri başlangıçta belirlenmemesine rağmen, hastaların % 94ü, androjendeprivasyon tedavisi (ADT) başlangıcından ilk apalutamit veya plasebo dozuna kadar prostatspesifik antijende (PSA) azalma göstermiştir. Plasebo grubundaki bir hasta dışında tümhastaların Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu Performans Statüsü (ECOG PS) skoru çalışmayagirdiğinde 0 veya 1dir. Çalışma tedavisini bırakan hastalar arasında (plasebo için N=271,ERLEADA için N=170), her iki kolda tedavinin bırakılmasının en yaygın nedeni hastalıkprogresyonudur. ERLEADA ile tedavi edilen hastalarla (% 54) karşılaştırıldığında plaseboylatedavi edilen hastaların daha büyük bir oranı (% 73) daha sonra anti-kanser tedavisi görmüştür.Çalışmanın majör etkililik sonucu ölçütleri genel sağkalım (OS) ve radyografik progresyonsuzsağkalımdır (rPFS). TITAN çalışmasının etkililik sonuçları Tablo 2 ve Şekiller 1 ve 2deözetlenmektedir.

Tablo 2: Etkililik Sonuçlarının Özeti - Tedavi Amaçlı mHDPK Popülasyonu (TITAN)

Bitiş noktası	ERLEADA N=525	Plasebo N=527
Primer Toplam Sağkalım a
Ölümler (%)	83 (% 16)	117 (%22)
Medyan, ay (% 95 GA)	NE (NE, NE)	NE (NE, NE)
Tehlike oranı (% 95 GA)b	0,671 (0,507, 0,890)
p değeri c	0,0053
Güncellenmiş Toplam Sağkalım d
Ölümler (%)	170 (% 32)	235 (%45)
Medyan, ay (% 95 GA)	NE (NE, NE)	52 (42, NE)
Tehlike oranı (% 95 GA)b	0,651 (0,534, 0,793)
p değeri c,e	<0,0001
Radyografik Progresyonsuz Sağkalım
Hastalık progresyonu veya ölüm (%)	134 (%26)	231 (%44)
Medyan, ay (% 95 GA) Bu belge, güvenli elektronik im	iMeBn^KEm NE)	22,08 (18,46, 32,92)
)oTıghlik^orânıV(%295GA)bY3S3k0Q3NRZW56RG83	0,4S4'a(0,3-91,i : ©t|600)w.tı	rkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

o 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57

Randomizasyondan İtibaren Geçen Ay

527524510503474458435408374357339322301248181102 43 10 0 0

525519513500489469452438425412394376362321227139 52 15 3 0

_Plasebo ......... Apalutamit

Sağkalım (rPFS) Diyagramı;

D

N

cd

C/3

cd

N

Risk altındaki hastalar Plasebo Apalutamit	0 3 6 9 12 15 18 21 7A 27 30 33 36 Randomizasyondan İtibaren Geçen Ay S27 438 437 331 325 240 229 14Ö 57 14 3 1 0 525 498 469 434 339 326 315 194 89 21 2 1 Q
Plasebo Apalutamit

ERLEADA tedavisi sitotoksik kemoterapi başlangıcını istatistiksel açıdan anlamlı biçimde geciktirmiş (HR=0,391,GA=0,274,0,558;p<0,0001), böylece plasebo koluyla

karşılaştırıldığında tedavi kolundaki denekler için riski % 61 azaltmıştır.

SPARTAN: Metastatik Olmayan Kastrasyona Dirençli Prostat Kanseri (nmKDPK)

Çok merkezli, çift kör klinik çalışmada (ARN-509-003 Çalışması) toplam 1207 NM-KDPK hastası, androjen deprivasyon tedavisi (ADT) (tıbbi kastrasyon veya geçirilmiş cerrahikastrasyon) ile kombine olarak günde bir kez 240 mg oral apalutamit veya ADT ile kombineolarak plasebo alacak şekilde 2:1 oranında randomize edildi. Kayıtlanan hastalarda ProstatSpesifik Antijen (PSA) İkiye Katlanma Zamanı (PSADT) <10 ay olup bu hastalar olasımetastatik hastalık ve prostat kanserine bağlı ölüm için yüksek risk altında kabul edilmekteydi.Cerrahi kastrasyon geçirmemiş tüm hastalara çalışma boyunca sürekli olarak ADT verildi. PSAsonuçları körleştirildi ve tedavinin sonlandırılması için kullanılmadı. İki koldan birine randomizeedilen hastalar, körleştirilmiş merkezi görüntüleme incelemesi (BICR) tarafından tanımlananhastalık progresyonuna, yeni tedavi başlangıcına, kabul edilemez toksisiteye veya çalışmadançıkmaya kadar tedaviye devam edecekti.

^Aş^{ağıdaki hasta demo}g^rafik„vg gbaılafligı&tfea&^tâli^küAzgl^li^kieri. ^{tedavi kolları arasında den}g^elendi.

Belge DtMedyan gyaşı74 cy^d^^araiık^s :48-9ff)gv6 (hastaların ^8^ syaışıveüzeri^i^oirfe gdağılımbg% 66

beyaz, % 5,6 siyah, % 12 asyalı ve % 0,2 diğer şeklindeydi. Her iki tedavi kolundaki hastaların % 77'si daha önce prostat cerrahisi geçirmiş veya prostat radyoterapisi almıştı. Hastalarınçoğunluğunun Gleason skoru 7 veya daha yüksekti (% 81). Hastaların % 15'inde çalışmayagirişte <2 cm pelvik lenf nodları mevcuttu. Hastaların % 73'ü daha önce birinci jenerasyon anti-androjen ile tedavi; % 69'u bikalutamid ve % 10'u flutamid almıştı. Kayıtlanan tüm hastalarınkörleştirilmiş merkezi görüntüleme incelemesiyle metastatik olmadığı doğrulanmış olup çalışmagirişinde Doğu Ortak Onkoloji Grubu Performans Durumu (ECOG PS) skoru 0 veya 1'di.

Metastazsız sağkalım (MFS); randomizasyondan, BICR ile doğrulanan kemik veya yumuşak doku uzak metastazının ilk belirtisinin görüldüğü zamana veya herhangi bir nedene bağlı ölümolayına (hangisi önce meydana gelirse) kadar geçen süre olarak tanımlanan primer sonlanımnoktasıydı. ERLEADA tedavisiyle MFS'de anlamlı düzelme sağlandı. ERLEADA, uzakmetastaz veya ölüm için bağıl riski plaseboya kıyasla % 70 oranında azalttı (HR_0,30; % 95 GA:0,24, 0,36; p <0,0001). ERLEADA için medyan MFS 41 ay iken plasebo için 16 aydı (bkz. Şekil3. ERLEADA ile MFS'de tutarlı iyileşme, yaş, ırk, dünyanın farklı coğrafyaları, nodal durum,önceki hormonal tedavi sayısı, bazal PSA, PSA iki katına çıkma süresi, bazal ECOG durumu vekemik koruyucu ajanların kullanımı dahil, önceden belirlenmiş tüm alt gruplar için gözlendi.).

Şekil 3: ARN-509-003 Çalışmasında Kaplan-Meier metastazsız sağkalım (MFS) eğrisi

UH

cd

cd>

C

D

D

SS

O

^ü ^

s

3 ^

O

cd

D

>

N

cd

xfı

cd

ERLEADA ve ADT ile tedavi edilen hastalar, tek başına ADT ile tedavi edilen hastalara kıyasla aşağıdaki sekonder sonlanım noktaları için anlamlı düzelme göstermiştir (HR=0,28; % 95 GA:0,23, 0,34; p<0,0001), progresyonsuz sağkalım (PFS) (HR=0,30; % 95 GA: 0,25, 0,36;

95 GA:

Bu belgeygüvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Do

sitotoksik kemoterapinin başlatılmasına kadar geçen süre (HR=0,63; % 95 GA: 0,49, 0,81;

p=0,0002).

Semptomatik ilerlemeye kadar geçen süre, randomizasyondan iskeletle ilişkili bir olayın gelişmesine, yeni bir sistemik anti-kanser tedavisinin başlatılmasını gerektiren ağrı/semptomlarveya radyasyon/cerrahi gerektiren lokal-bölgesel tümör ilerlemesine kadar geçen süre olaraktanımlandı. Toplam olay sayısı az iken, iki kol arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı olacakşekilde yeterince fazlaydı.

ERLEADA ile tedavi, semptomatik ilerleme riskini plasebo ile karşılaştırıldığında % 43 oranında azalttı (HR=0,567; % 95 GA: 0,443, 0,725; p < 0,0001). Her iki tedavi grubunda da semptomatikilerlemeye kadar geçen medyan süreye ulaşılamadı.

52 aylık medyan takip süresi ile sonuçlar, ERLEADA ile tedavinin plaseboya kıyasla ölüm riskini % 22 azalttığını önemli ölçüde göstermiştir. (HR = 0,784; % 95 GA: 0,643, 0,956; 2taraflı p = 0,0161). Medyan OS, ERLEADA kolu için 73,9 ay ve plasebo kolu için 59,9 aydı.Önceden belirlenmiş alfa sınırı (p < 0,046) geçildi ve istatistiksel anlamlılık başarıldı. Buiyileşme, plasebo kolundaki hastaların % 19'unun sonraki tedavi olarak ERLEADA almasınarağmen gösterilmiştir.

Şekil 4: ARN-509-003 Çalışmasında Kaplan-Meier genel sağkalım (OS) eğrisi final analizi

UH

cd

cd

>

c

w

D

<D

S N

S ^

O

Ü

O

806 791 774 758 739 717 691 658 625 593 558 499 376 269 181 100 47 19 4 0 401 392 385 373 358 339 328 306 286 263 240 204 156 114 82 38 21 6 2 0- Apalutamit -------Plasebo

ERLEADA ile tedavi, sitotoksik kemoterapiye başlama riskini plasebo ile karşılaştırıldığında (HR = 0,629; % 95 GA: 0,489, 0,808; p = 0,0002) % 37 oranında önemli ölçüde azalttı,plaseboya karşı ERLEADAıiçip,i^tistikselikol^ra^iıönBmlitıbir gelişme gösterdi. Her iki tedavi

Belge

PSA, radyografik veya semptomatik olarak ölüme veya hastalığın ilerlemesine kadar geçen süre olarak tanımlanan PFS-2, ERLEADA ile tedavi edilen hastalarda plasebo ile tedavi edilenleregöre sonraki ilk tedavide veya sonrasında daha uzundu. Sonuçlar, PFS-2 riskinde plaseboya karşı% 44lük bir azalma olduğunu göstermiştir. (HR = 0,565, % 95 CI: 0,471, 0,677; p < 0,0001).

ERLEADAnın ADT'ye eklenmesiyle genel sağlıkla ilgili yaşam kalitesi üzerinde hiçbir zararlı etki görülmemiştir. Kanser Tedavisinin Fonksiyonel Değerlendirmesi-Prostat (FACT-P) toplampuanı ve alt ölçeklerinin analizinde başlangıca göre ERLEADA lehine değişimde küçük amaklinik olarak anlamlı olmayan bir fark gözlemlendi.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyonda prostat kanseri görülmediğinden ERLEADA'nın pediyatrik hastalarda kullanımı bulunmamaktadır. ERLEADA'ya ait pediatrik popülasyonda klinik etkililik vegüvenlilik verisi yoktur (bkz. Bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Günde tek doz ile tekrarlayan kullanımı takiben apalutamit maruziyeti (Cmaks ve konsantrasyon eğrisi altındaki alan [EAA]) 30 ila 480 mg doz aralığında dozla orantılı bir şekilde artmıştır.Günde bir kez 240 mg doz uygulandıktan sonra, apalutamit kararlı durumuna 4 hafta sonraulaşılmış ve ortalama birikim oranı tek dozun yaklaşık 5 katı olmuştur. Kararlı durumda,apalutamit için ortalama (% CV) Cmaks değeri 6 ^g/mL (% 28) ve EAA değeri 100 ^g.sa/mL (%32) olmuştur. Apalutamit plazma konsantrasyonlarındaki günlük dalgalanmalar düşük oluportalama vadi-tepe noktası oranı 1,63'tür. Tekrarlı dozlama ile olasılıkla apalutamidin kendimetabolizmasını indüklemesi sebebiyle görünür klirenste (CL/F) artış gözlenmiştir.

Kararlı durumda, majör aktif metabolit olan N-desmetil apalutamit için ortalama (% CV) Cmaks değeri 5,9 ^g/mL (% 18) ve EAA değeri 124 ^g.sa/mL (% 19) olmuştur. N-desmetil apalutamit,ortalama 1,27'lik vadi-tepe noktası oranıyla kararlı durumda düz bir konsantrasyon-zaman profiliile karakterize edilmiştir. Tekrarlı doz uygulamasından sonra N-desmetil apalutamit içinortalama (% CV) EAA metabolit/ana ilaç oranı yaklaşık 1,3'tü (% 21). Sistemik maruziyet, bağılpotens ve farmakokinetik özellikler temel alındığında, N-desmetil apalutamidin, apalutamidinklinik aktivitesine katkıda bulunmuş olması olasıdır.

Emilim

:

Oral uygulamadan sonra pik plazma konsantrasyonuna ulaşmak için geçen medyan süre (tmaks) 2 saatti (aralık: 1 ila 5 saat). Ortalama mutlak oral biyoyararlanım yaklaşık % 100 olupapalutamidin oral uygulamadan sonra tamamen emildiği gösterilmiştir.

Apalutamit açlık koşullarında ve yüksek yağ içerikli bir öğünden sonra sağlıklı gönüllülere uygulandığında, Cmaks ve EAA değerlerinde klinik olarak anlamlı değişiklikler meydanagelmemiştir. Tmaks'a ulaşmak için geçen medyan süre yemekle birlikte yaklaşık 2 saat gecikmiştir(bkz. Bölüm 4.2).

Apalutamit ilgili fizyolojik pH koşulunda iyonlaşamaz, bu nedenle asit düşürücü ajanların (örn., proton pompası inhibitörü, H2-reseptör antagonisti, antasit gibi) apalutamidin çözünürlüğünü vebiyoyararlanımını etkilemesi beklenmemektedir.

Bu belge

Belge Do

Apalutamit ve N-desmetil metaboliti

in vitro

P-gp substratlarıdır. Apalutamit oral uygulamayı takiben tamamen emildiğinden, P-gp apalutamidin emilimini sınırlamamakta ve bu nedenle P-gpinhibisyonu veya indüksiyonunun apalutamidin biyoyararlanımını etkilemesi beklenmemektedir.

Dağılım

:

Apalutamidin kararlı durumda ortalama görünür dağılım hacmi yaklaşık 276 L'dir. Apalutamidin dağılım hacmi toplam vücut suyu hacminden daha büyük olup, kapsamlı ekstravasküler dağılımolduğuna işaret eder.

Apalutamit ve N-desmetil apalutamit, konsantrasyondan bağımsız olarak başta serum albümin olmak üzere plazma proteinlerine sırasıyla % 96 ve % 95 oranında bağlanır.

Biyotransformasyon:

¹⁴C-işaretli apalutamit 240 mg tek oral doz uygulaması sonrasında, apalutamit, aktif metaboliti N-desmetil apalutamit ve bir inaktif karboksilik asit metaboliti plazmadaki ¹⁴C-radyoaktivitesinin büyük bir bölümünden sorumlu olup, toplam ¹⁴C-EAA'nın sırasıyla % 45, %44 ve % 3'ünü temsil etmekteydi.

Apalutamidin başlıca eliminasyon yolu metabolizmadır. Esas olarak CYP2C8 ve CYP3A4 tarafından metabolize edilerek N-desmetil apalutamidi oluşturur. Apalutamit ve N-desmetilapalutamit, karboksilesteraz tarafından daha fazla metabolize edilerek inaktif karboksilik asitmetaboliti oluşturulur. CYP2C8 ve CYP3A4'ün apalutamit metabolizmasına katkısının tekdozdan sonra sırasıyla % 58 ve % 13 olduğu, fakat kararlı durumda apalutamidin tekrarlayandozlarında CYP3A4 indüksiyonuna bağlı olarak değiştiği tahmin edilmektedir.

Eliminasyon:

Genel olarak metabolit formundaki apalutamit esas olarak idrarla atılır. Radyoaktif işaretli apalutamidin tek oral uygulaması sonrasında, radyoaktivitenin % 89'u dozdan 70 gün sonrasınakadar: % 65'i idrarda (dozun % 1,2'si değişmemiş apalutamit ve % 2,7'si N-desmetil apalutamitolarak) ve % 24'ü feçeste (dozun % 1,5'i değişmemiş apalutamit ve % 2'si N-desmetilapalutamit olarak) bulunmuştur.

Tek dozlamadan sonra apalutamidin görünür oral klirensi (CL/F) 1,3 L/sa olup, günde bir kez dozlamadan sonra kararlı durumda 2,0 L/sa'e yükselmiştir. Apalutamidin hastalarda ortalamaetkili yarılanma ömrü kararlı durumda yaklaşık 3 gündür.

İn vitroHastalardaki karakteristik özellikler

Özel popülasyonlar:

Böbrek yetmezliği, karaciğer yetmezliği, yaş, ırk ve diğer dış faktörlerin apalutamidin farmakokinetiği üzerindeki etkileri aşağıda özetlenmiştir.

mL/dak/1,73 m²; N=585) olan hastalarda, başlangıçta normal böbrek fonksiyonuna (eGFR > 90 mL/dak/1,73 m²; N=372) sahip gönüllülere kıyasla sistemik apalutamit maruziyetinde anlamlıbir fark gözlenmemiştir. Şiddetli böbrek yetmezliği veya son evre böbrek hastalığının (eGFR<29 mL/dak/1,73 m²) potansiyel etkisi, yeterli veri olmaması sebebiyle belirlenmemiştir.

Karaciğer yetmezliği

Özel bir karaciğer yetmezliği çalışmasında, normal karaciğer fonksiyonuna sahip sağlıklı kontrollere (N=8) kıyasla başlangıçta hafif karaciğer yetmezliği (N=8, Child-Pugh Sınıf A,ortalama skor = 5,3) veya orta şiddetli karaciğer yetmezliği (N=8, Child-Pugh Sınıf B, ortalamaskor = 7,6) olan hastalarda, apalutamit ve N-desmetil apalutamidin sistemik maruziyetikarşılaştırılmıştır. Tek oral 240 mg apalutamit dozu uygulandıktan sonra, hafif yetmezliği olanhastalarda apalutamit için EAA ve Cmaks değerlerinin geometrik ortalama oranı (GMR) sırasıyla% 95 ve % 102 olup orta derecede yetmezliği olan hastalarda apalutamidin EAA ve Cmaksdeğerleri için GMR sırasıyla % 113 ve % 104 olarak bulunmuştur. Şiddetli karaciğer yetmezliği(Child-Pugh Sınıf C) olan hastalar için apalutamit ile ilgili klinik ve farmakokinetik verilermevcut değildir.

Etnik köken ve ırk

Popülasyon farmakokinetik analizine göre, Beyaz (Kafkas, Hispanik veya Latin; N=761), Siyah (Afrika kökenli veya Afrikalı Amerikalı; N=71), Asya (Japon olmayan; N=58) ve Japon (N=58)ırkları arasında apalutamit farmakokinetiği bakımından klinik olarak anlamlı farklılıklargörülmemiştir.

Yaş

Popülasyon farmakokinetik analizleri yaşın (aralık: 18 ila 94 yaş) apalutamit farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığını göstermiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Apalutamit, standart bir

in vitroin vivo

test bataryasında genotoksisite sergilememiştir. Apalutamit, erkek transgenik (Tg.rasH2) farede günde 30 mg/kg'a kadar sırasıyla apalutamit veN-desmetil için 1,2 ve 0,5 katı dozlarda yapılan 6 aylık bir çalışmada kanserojen değildir.Önerilen klinik dozda klinik maruziyet (EAA) 240 mg/gün'dür.

Erkek Sprague-Dawley sıçanlarında yapılan 2 yıllık bir karsinojenisite çalışmasında, apalutamit oral gavaj yoluyla 5, 15 ve 50 mg/kg/gün dozlarında (hastalarda sırasıyla EAAnın 0,2, 0,7 ve 2,5katı (önerilen dozlarda insan maruziyeti 240 mg doz)) uygulanmıştır. 5 mg/kg/gün veya dahayüksek dozlarda testiküler Leydig hücre adenomu ve karsinomu, 15 mg/kg/gün veya 50mg/kg/gün dozlarında meme adenokarsinomu ve fibroadenomu ve 50 mg/kg/günde tiroidfoliküler hücre adenomu insidansı dahil olmak üzere neoplastik bulgular kaydedildi. Bubulguların sıçana özgü olduğu ve bu nedenle insanlarla sınırlı ilgisi olduğu kabul edildi.

Apalutamidin farmakolojik aktivitesiyle tutarlı olan tekrarlı doz toksikoloji çalışmalarının bulgularına göre erkek fertilitesinin apalutamit tedavisinden etkilenme olasılığı bulunmaktadır.Erkek sıçanlar ve köpeklerde yapılan tekrarlı doz toksisite çalışmalarında, EEA değerine göreinsan maruziyetine yaklaşık olarak eşit olan maruziyetlere karşılık gelen dozlarda üreme

aspermi/hipospermi, dejenerasyon ve/veya hiperplazi ya da hipertrofi

Erkek sıçanlarda yapılan bir fertilite çalışmasında, EEA değerine göre insan maruziyetine yaklaşık olarak eşit olan maruziyetlere karşılık gelen dozlarda 4 hafta dozlama sonrasında ikincileşey bezleri ve epididim ağırlıklarında meydana gelen azalmayla birlikte sperm konsantrasyonuve motilitesi, çiftleşme ve fertilite oranlarında azalma (tedavi edilmemiş dişilerle çiftleşmesonrasında) gözlenmiştir. Erkek sıçanlar üzerindeki etkiler, son apalutamit uygulamasından 8hafta sonra düzelmiştir.

Sıçanlarda yapılan bir ön embriyofetal gelişimsel toksisite çalışmasında, apalutamit organogenez (gebelik günleri 6-20) periyodu boyunca 25, 50 veya 100 mg/kg/gün oral dozlardauygulandığında gelişimsel toksisite sorunlarına neden olmuştur. Bu dozlar, insanlardaki 240mg/gün dozundaki maruziyetin EAA bazında sırasıyla yaklaşık 2, 4 ve 6 katı sistemikmaruziyetle sonuçlanmıştır. Bulgular hamile olmayan dişilerde 100 mg/kg/gün dozunda ve >50mg/kg/gün dozlarında embriyofetal ölüm (rezorpsiyonlar), azalmış fetal anogenital mesafeyi ve>25 mg/kg/gün dozunda şekilsiz bir hipofiz bezini (daha yuvarlak şekil) içermiştir. >25mg/kg/gün dozlarda, ortalama fetal ağırlık üzerinde bir etkiye yol açmadan, iskelet varyasyonlarıda (kemikleşmemiş falankslar, aşırı kısa torakolomber kaburga(lar) ve/veya hyoidanormallikleri) kaydedilmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Çekirdek tablet

Kolloidal anhidröz silikaKroskarmelloz sodyumHipromelloz asetat süksinatMagnezyum stearatMikrokristalin selülozMikrokristalin selüloz (silislenmiş)

Film kaplaması

Siyah demir oksit (E172)

Sarı demir oksit (E172)

Makrogol

Polivinil alkol (kısmen hidrolize)

Talk

Titanyum dioksit (E171)

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Nemden korumak için, orijinal ambalajında saklayınız. 30°C'nin altındaki oda sıcaklığında

saklayınız belge, güvenil elektronik imza ile imzalanmıştır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Polipropilen (PP) çocuk emniyetli kapaklı beyaz opak yüksek yoğunluklu polipropilen (HDPE) şişe. Her şişe 120 film kaplı tablet ve toplam 6 g nem çekici içerir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir. Bu tıbbi ürünakuatik ortam için bir risk oluşturabilir (bkz. Bölüm 5.3).

7. RUHSAT SAHİBİ

Johnson and Johnson Sıhhi Mal. San. ve Tic. Ltd. Şti.

Kavacık/Beykoz/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2021/85

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 30.03.2021 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ