Tazilix 2 G/0,25 G Enjeksiyonluk/infüzyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Toz Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TAZİLİX 2 g/0,25 g enjeksiyonluk/infüzyonluk çözelti hazırlamak için toz Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

er bir flakon;

2 g piperasiline eşdeğer 2,08 g piperasilin sodyum ve 0,25 g tazobaktama eşdeğer 0,27 g tazobaktam sodyum içerir.

Yardımcı madde(ler):

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk/infüzyonluk çözelti hazırlamak için toz Beyaz ya da beyaza çok yakın gevşek topak ya da toz

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Yetişkinler ve 12 yaşın üzerindeki çocuklarda

TAZİLİX;

- astane kaynaklı pnömoni ve ventilatör ilişkili pnömoni dahil komplike alt solunum yoluenfeksiyonları

- Komplike üriner sistem enfeksiyonları (pyelonefrit dahil)

- Komplike intraabdominal enfeksiyonları

- Komplike cilt ve derin doku enfeksiyonları (diyabetik ayak enfeksiyonları dahil)Yukarıdaki enfeksiyonlarla ilişkili ya da ilişkili olabilecek bakteriyemi hastalarınıntedavisinde endikedir.

TAZİLİX, bakteriyel enfeksiyon şüphesiyle yüksek ateş görülen nötropenik hastaların tedavisinde kullanılabilmektedir.

2-12 yaş arası çocuklarda

- Komplike intraabdominal enfeksiyonları

TAZİLİX, bakteriyel enfeksiyon şüphesiyle yüksek ateş görülen nötropenik çocuk hastaların tedavisinde kullamlabilmektedir.

Antibakteriyel ajanların uygun kullanımı konusunda resmi kılavuzlar göz önünde bulundurulmalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

TAZİLİX'in toplam günlük dozu ve sıklığı; enfeksiyonun bölgesine, şiddetine ve patojenin türüne bağlıdır.

Yetişkinlerde ve 12 yaşın üzerindeki çocuklarda genel dozaj her 8 saatte bir 4 g/0,5 g TAZİLİX'dir.

Nötropenik hastalarda, nozokomiyal pnömoni ve bakteriyel enfeksiyonlarda önerilen dozaj her 6 saatte bir 4 g/0,5 g TAZİLİX'dir.

Bu rejim, TAZİLİX'in endike olduğu diğer enfeksiyonların ciddi olduğu durumlarda da hastaların tedavisinde kullanılabilir.

Aşağıdaki tablo, yetişkin ve 12 yaşın üzerindeki çocuk hastalarda belirtilere göre tedavi sıklığı ve önerilen dozajı göstermektedir:

Tedavi sıklığı	TAZİLİX 4 g/0,5 g
er 6 saatte bir defa	Şiddetli pnömoni
	Bakteriyel enfeksiyon şüphesiyle yüksek ateş görülen nötropenik yetişkin hastalar
er 8 saatte bir defa	Komplike üriner sistem enfeksiyonları (pyelonefrit dahil)
	Komplike intraabdominal enfeksiyonları
	Komplike cilt ve derin doku enfeksiyonları (diyabetik ayak enfeksiyonları dahil)

2-12 yaş arası pediyatrik hastalar

Aşağıdaki tablo, 2-12 yaş arası pediyatrik hastalarda belirtilere göre tedavi sıklığı ve vücut ağırlığına bağlı önerilen dozajı göstermektedir:

Ağırlık ve tedavi sıklığına bağlı doz Belirtiler er 6 saatte bir kez kg başına 80 mg piperasilin/10 mg tazobaktam Bakteriyel enfeksiyon şüphesiyle yüksek ateş görülen nötropenik pediyatrik hastalar* er 8 saatte bir kez kg başına 100 mg piperasilin/12,5 mg tazobaktam Komplike intraabdominal enfeksiyonları*

*En az 30 dakika boyunca maksimum doz 4 g/0,5 g'ı aşmamalıdır.

Tedavi süresi

Çoğu endikasyonda genel tedavi süresi 5-14 gün arasında sürmektedir. Ancak tedavi süresi enfeksiyonun şiddeti, patojenler ve hastanın klinik/bakteriyolojik ilerleyişine bağlı olarakyönlendirilmelidir.Uygulama şekli:

TAZILİX, intravenöz infüzyonla en az 30 dakikada uygulanmalıdır.

Uygulamadan önce ilacın sulandırma talimatları için Bölüm 6.6'ya bakınız.Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan yetişkinlerde ve 12 yaşın üzerindeki çocuklarda intravenöz doz, böbrek yetmezliğinin derecesine göre aşağıda belirtildiği gibi ayarlanmalıdır (er bir hastatoksisite oluşma belirtileri açısından yakından takip edilmeli; ilacın dozu ve verilme sıklığıbuna göre ayarlanmalıdır):

Kreatinin klirensi (ml/dk) TAZİLİX (önerilen doz) > 40 Farklı doz ayarlaması gerekmemektedir. 20-40 Önerilen maksimum doz: her 8 saatte bir 4 g/0,5 g < 20 Önerilen maksimum doz: her 12 saatte bir 4 g/0,5 g

emodiyaliz hastalarında, hemodiyaliz piperasilinin %30-50'sini 4 saat içinde uzaklaştıracağından her bir diyaliz periyodundan sonra 2 g/0,25 g TAZILIX takviye dozu uygulanmalıdır.

Böbrek yetmezliği olan 2-12 yaş arası pediyatrik hastalarda intravenöz doz, böbrek yetmezliğinin derecesine göre aşağıda belirtildiği gibi ayarlanmalıdır (er bir hasta toksisite

oluşma belirtileri açısından yakından takip edilmeli; ilacın dozu ve verilme sıklığı buna göre ayarlanmalıdır):

Kreatinin klirensi (ml/dk) TAZİLİX (önerilen doz) > 50 Farklı doz ayarlaması gerekmemektedir. < 50 er 8 saatte bir 70 mg piperasilin/8,75 mg tazobaktam/kg

emodiyaliz alan pediyatrik hastalarda, her bir diyaliz periyodundan sonra 40 mg piperasilin/5 mg tazobaktam/kg takviye dozu uygulanmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozaj ayarlaması gerekli değildir.Pediyatrik popülasyon:

2 yaşından küçük hastalarda TAZİLİX'in güvenlilik ve etkililiği gösterilmemiştir.

Kontrollü klinik çalışma verisi mevcut değildir.Geriyatrik popülasyon:

TAZİLİX, böbrek yetmezliği vakaları dışında, yetişkinlerle aynı doz seviyelerinde uygulanabilir.4.3. Kontrendikasyonlar

TAZİLİX kullanımı,

- Aktif maddeye, diğer herhangi bir penisilin-antibakteriyel ajana veya herhangi bir yardımcımaddeye duyarlılığı olan hastalarda,

- Beta laktam etkin maddelerine (sefalosporinler, monobaktam, karbapenem dahil) karşıakut ciddi alerjik reaksiyon öyküsü olan hastalarda kontrendikedir.4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

TAZİLİX tedavisine karar verirken enfeksiyonun ciddiyeti ve diğer uygun antibakteriyel ajanlara direnç prevalansı gibi faktörlere bağlı olarak geniş spektrumlu semi-sentetik penisilinkullanımının uygunluğu değerlendirilmelidir.

TAZİLİX ile tedaviye başlamadan önce, penisilinler, diğer beta laktam ajanları (sefalosporin, monobaktam veya karbapenem) ve diğer alerjenlere karşı daha önceki aşırı duyarlılık

Belge ıg°âfifig'dlİİ^Mik

hikayesi olan bazı hastalarda, piperasilin/tazobaktam dahil penisilinler ile tedavide ciddi ve bazen ölümcül aşırı duyarlılık (anafilaktik/anafilaktoid [şok dahil]) reaksiyonları raporedilmiştir. TAZİLİX tedavisi süresince ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonu meydana gelirse,antibiyotik kesilmelidir. Ciddi anafilaktik reaksiyonlar adrenalin veya diğer acil tedavitedbirleri gerektirebilir.

Piperasilin/tazobaktam alan hastalarda Steven-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroz, eozinofili ve sistemik semptomlar ile gözlenen ilaç reaksiyonu (DRESS) ve akut jeneralizeekzantematöz püstülozis (AJEP) (bkz. Bölüm 4.8) gibi ciddi deri reaksiyonları raporlanmıştır.Eğer hastada deri döküntüsü görünür ise yakından izlenmeli ve lezyon ilerler ise TAZİLİXkesilmelidir.

ematofagositik lenfohistiyositoz (L): Piperasilin/tazobaktam ile tedavi edilen hastalarda, çoğunlukla 10 günden uzun süren tedaviyi takiben, L vakaları bildirilmiştir, L, aşırısistemik enflamasyonun klinik bulgu ve belirtileri (ateş, hepatosplenomegali,hipertrigliseridemi, hipofibrinojenemi, yüksek serum ferritin, sitopeniler ve hemofagositoz)ile karakterize, hayatı tehdit edici bir patolojik immun aktivasyon sendromudur. Patolojikimmun aktivasyonun erken belirtilerini gösteren hastalar derhal değerlendirilmelidir. Ltanısı konulursa, piperasilin/tazobaktam tedavisi durdurulmalıdır.

Antibiyotik tarafından indüklenen psödomembranöz kolit, hayati tehlike yaratabilen şiddetli, inatçı diyareyle açığa çıkabilir. Psödomembranöz kolit semptomları, antibakteriyel tedaviesnasında ya da sonrasında başlayabilir. Bu durumda TAZİLİX kesilmelidir.

TAZİLİX ile tedavi, süperenfeksiyona sebep olabilen dirençli organizmaların ortaya çıkmasına neden olabilir.

Beta laktam antibiyotikleri kullanan bazı hastalarda kanama vakaları görülmüştür. Bu reaksiyonlar bazı durumlarda pıhtılaşma zamanı, platelet agregasyonu ve protrombin zamanıgibi koagülasyon testlerinin bozulmasına bağlı olmakta ve böbrek yetmezliği bulunanhastalarda daha çok görülmektedir. Kanama vakaları antibiyotik tedavisinin bir sonucu olarakortaya çıkarsa, antibiyotiğe devam edilmemeli ve uygun tedavi başlatılmalıdır.

Özellikle uzun süreli tedavi sırasında lökopeni ve nötropeni oluşabilir. Bu nedenle periyodik hematolojik incelemeler yapılmalıdır.

Diğer penisilinlerle yapılan tedavilerde olduğu gibi, özellikle böbrek fonksiyonları bozulmuş olan hastalarda yüksek dozların uygulanması halinde, konvülsiyonlar şeklinde nörolojikataklar (nöbetler) görülebilir (bkz. Bölüm 4.8).

Düşük potasyum rezervleri olan hastalarda veya potasyum seviyelerini düşürebilen tıbbi ürünleri birlikte alan hastalarda hipokalemi oluşabilir; bu hastalarda düzenli elektrolittespitleri yapılması tavsiye edilebilir.

Böbrek yetmezliği

Nefrotoksisite potansiyeli sebebiyle (bkz. Bölüm 4.8), piperasilin/tazobaktam böbrek yetmezliği olan veya hemodiyaliz olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. İntravenöz dozu veuygulama sıklığı böbrek yetmezliği derecesine göre ayarlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Çok merkezli, randomize kontrollü çalışma verilerinin ikincil analizinde, kritik hastalarda yaygın olarak kullanılan antibiyotikler ile tedavi uygulandığında glomerüler filtrasyon oranı(GFO) incelenmiştir. Piperasilin/tazobaktam ile tedavi diğer antibiyotikler ile tedaviye göredaha düşük bir tersinir GFO ile ilişkilendirilmiştir. Bu ikincil analizde,piperasilin/tazobaktamın hastalarda gecikmiş renal iyileşmeye yol açtığı sonucuna varılmıştır.

Piperasilin/tazobaktam ile vankomisin kombine tedavisi akut böbrek yetmezliği insidansında artış ile ilişkilendirilebilir (bkz. Bölüm 4.5).4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Depolarizan olmayan kas gevşeticileri

Piperasilinin, veküronyum ile eş zamanlı kullanıldığında veküronyumun nöromüsküler blokajının uzamasında rol oynadığı düşünülmektedir. Benzer etki mekanizmalarına bağlıolarak, nondepolarizan herhangi bir kas gevşeticisinin oluşturduğu nöromüsküler blokajın,piperasilin varlığında uzaması beklenebilir.

Antikoagülanlar

eparin, oral antikoagülanlar ve trombosit fonksiyonu dahil kanın koagülasyon sistemini etkileyebilen diğer ilaçlarla eş zamanlı tedavi süresince uygun koagülasyon testleri daha sıkyapılmalı ve düzenli olarak izlenmelidir.

Metotreksat

Piperasilin, metotreksatın itrahını azaltabilir; bu nedenle, ilaç toksisitesini önlemek için hastaların serum metotreksat düzeyleri izlenmelidir.

Probenesid

Diğer penisilinlerde olduğu gibi probenesid ve TAZİLİX'in beraber kullanılması piperasilin ve tazobaktam için daha uzun bir yarılanma ömrü ve daha düşük renal klirens meydanagetirir, bununla beraber, her iki ilacın plazma doruk konsantrasyonları etki görmez.

Aminoglikozidler

Piperasilin tek başına veya tazobaktam ile birlikte normal renal fonksiyonu olan kişilerde veya hafif-orta şiddetli renal yetmezliği olan hastalarda tobramisin farmakokinetiğini anlamlıolacak şekilde değiştirmez. Piperasilin, tazobaktam ve M1 metabolitlerinin farmakokinetikleride tobramisin uygulanmasından anlamlı şekilde etkilenmez. Tobramisin ve gentamisininpiperasilin ile inaktivasyonu ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda gözlenmiştir.Aminoglikozidlerle piperasilin/tazobaktam uygulamasına ilişkin bilgiler için lütfen Bölüm6.2'ye bakınız.

Vankomisin

Çalışmalarda piperasilin/tazobaktam ve vankomisin kombinasyon tedavisinin tek başına vankomisin tedavisine kıyasla akut böbrek hasarı insidansında artışa sebep olduğu tespitedilmiştir (bkz. Bölüm 4.4). Bu çalışmaların bazıları etkileşimin vankomisine doz bağımlıolduğunu bildirmiştir.

Piperasilin/tazobaktam ve vankomisin arasında herhangi bir farmakokinetik etkileşim bulunmamıştır.

Laboratuvar testleri üzerindeki etkiler

Diğer penisilinlerde olduğu gibi, idrar glikozunu ölçmenin enzimatik olmayan yöntemleri, hatalı pozitif sonuçlara yol açabilir. Bu nedenle, TAZİLİX tedavisi altında enzimatik ürinerglikoz ölçümü gereklidir.

İdrarda protein ölçümünde kullanılan bazı kimyasal metotlar hatalı pozitif sonuca yol açabilir. Ölçme çubukları ile protein ölçümü etkilenmez.

Direkt Coombs testi pozitif olabilir.

Piperasilin/tazobaktam alan hastalarda Bio-Rad LaboratuvarlarınınPlatelia AspergillusEIA testleri hastalarda hatalı pozitif sonuçlara yol açabilir. Bio-Rad LaboratuvarlarınınPlateliaAspergillusEIA testi ileNon-Aspergilluspolisakkaridler ve polifuranozlar ile çaprazreaksiyonlar bildirilmiştir.

Piperasilin/tazobaktam alan hastalarda yukarıda listelenen testler için pozitif test sonuçları diğer teşhis yöntemleri ile doğrulanmalıdır.Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Veri yoktur.Pediyatrik popülasyon:

Veri yoktur.4.6.Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: BÇocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Yeterli veri yoktur.Gebelik dönemi

TAZİLİX'in gebelikte kullanımı ile ilgili yeterli çalışmalar bulunmamaktadır.

ayvanlarda yapılan çalışmalar, maternal olarak toksik olan dozlarda gelişimsel toksisite

Belge Dogöst®rmiiştit,'anCaklterat®jenii¥:fcâffiFt^3yoktur (bkz. ®ölümp5.3)ş i :https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Piperasilin ve tazobaktam plasentaya geçer. Gebe kadınlarda yalnızca terapötik yararı hasta ve fetüse olan riskten daha fazla ise kullanılmalıdır.

ayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/ embriyonel/fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunugöstermemektedir (bkz. Bölüm 5.3).

Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.Laktasyon dönemi

Piperasilin düşük konsantrasyonlarda anne sütüne geçer. Tazobaktamın anne sütündeki konsantrasyonu ile ilgili bir çalışma yapılmamıştır. Emziren kadınlarda, yalnızca terapötikyararı hasta ve bebeğe olan riskten daha fazla ise kullanılmalıdır.Üreme yeteneği/Fertilite

Sıçanlarda yapılan bir fertilite çalışması, tazobaktamın veya piperasilin/tazobaktam kombinasyonunun intraperitoneal uygulamasından sonra fertilite ve çiftleşme üzerinde hiçbiretki göstermemiştir (bkz. Bölüm 5.3).4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve diğer makine çeşitlerini kullanma yeteneği üzerine çalışma yapılmamıştır.4.8. İstenmeyen etkiler

En sık bildirilen yan etki diyaredir (10 hastanın 1'inde gözlenmiştir). En ciddi yan etkiler bakımından psödomembranöz kolit ve toksik epidermal nekroliz, her 10.000 hastanın 1 ila10'u arasında gözlenmiştir. Pansitopeni, anafilaktik şok ve Stevens-Johnson sendromununsıklığı eldeki veriler ile tahmin edilememektedir.

Aşağıda belirtilen istenmeyen etkiler sistem organ sınıfına göre ve MedDRA tarafından tercih edilen terimler ile listelenmiştir. İstenmeyen etkiler her sıklık grubu içerisinde azalanciddiyetlere göre sıralanmıştır.

İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000);çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Belge Do1Ax Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

9 / 24

Seyrek: Psödomembranöz kolitKan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Trombositopeni, anemi*

Yaygın olmayan: Lökopeni Seyrek: Agranülositoz

Bilinmiyor: Pansitopeni*, nötropeni, hemolitik anemi*, trombositoz*, eozinofili*Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Anafilaktoid şok*, anafılaktik şok*, anafilaktoid reaksiyon*, anafilaktik reaksiyon*, aşırı duyarlılık*Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: ipokalemiPsikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Uykusuzluk Bilinmiyor: Deliryum*Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı Yaygın olmayan: Nöbet*Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Düşük tansiyon, tromboflebit, flebit, sıcak basmasıSolunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Seyrek: Epistaksis Bilinmiyor: Eozinofilik pnömoniGastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: İshal

Yaygın: Karın ağrısı, bulantı, kusma, kabızlık, hazımsızlık

Belge DoS©yr@^^oS^omat^^3NRS3k0SY3SY3M0FyS3k0ZlAx Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebysepato-bilier hastalıklar

Bilinmiyor: epatit*, sarılıkDeri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü, prürit

Yaygın olmayan: Eriteme multiforme*, ürtiker, makulopapüler döküntü*

Seyrek: Toksik epidermal nekroliz*

Bilinmiyor: Stevens-Johnson sendromu*, eksfoliyatif dermatit, eozinofili ve sistemik semptomlar ile gözlenen ilaç reaksiyonu (DRESS)*, akut jeneralize ekzantematöz püstülozis(AJEP)*, büllöz dermatit, purpuraKas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Artralji, miyaljiBöbrek ve idrar yolu hastalıkları

Bilinmiyor: Böbrek yetmezliği, tubulointerstisyel nefrit*Genel ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Ateş, enjeksiyon yerinde reaksiyon Yaygın olmayan: TitremeAraştırmalar

Yaygın: Alanin aminotransferazda artış, aspartat aminotransferazda artış, kandaki toplam protenin azalması, kanda albumin azalması, Coombs direkt testi pozitif, kanda kreatinin artışı,kandaki alkalin fosfatazda artış, kanda üre artışı, aktive edilmiş kısmi tromboplastinzamanının uzaması

Yaygın olmayan: Kan glukozunun düşmesi, kanda bilirubin artışı, protrombin zamanının uzaması

Bilinmiyor: Kanama süresinin uzaması, gamma glutamiltransferazda artış *Pazarlama sonrası tespit edilen yan etkiler

Piperasilin tedavisi, kistik fibrozlu hastalarda ateş ve döküntü insidansının artmasıyla

ilişkilendirilmiştir.

Beta-laktam antibiyotik sınıfı etkileri

Piperasilin tazobaktam dahil beta-laktam antibiyotikler, ensefalopati belirtilerine ve konvülsiyonlara neden olabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir(www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Belirtiler

Ürün pazara verildikten sonra, piperasilin/tazobaktam ile ilgili doz aşımı olayları bildirilmiştir. Bulantı, kusma ve ishal gibi yaşanan bu olayların çoğunluğu, alışılmış önerilendozlarla da bildirilmiştir. Önerilenden daha yüksek dozlar intravenöz yolla verilirse, hastalarnöromüsküler eksitabilite ya da konvülsiyon (özellikle de böbrek yetmezliğinin varlığında)yaşayabilirler.

Tedavi

Doz aşımı durumunda piperasilin/tazobaktam tedavisi kesilmelidir. Bilinen özel bir antidot yoktur. astanın klinik sunumuna uygun olarak semptomatik ve destekleyici tedaviuygulanmalıdır.

Serumdaki aşırı piperasilin ya da tazobaktam konsantrasyonları hemodiyalizle azaltılabilir (bkz. Bölüm 4.4).5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanıma yönelik antibakteriyeller, beta laktamaz

inhibitörleri içeren penisilin kombinasyonları ATC kodu: J01CR05

Etki mekanizması:

Geniş spektrumlu, yarı sentetik bir penisilin olan piperasilin, hem septum oluşumunu hem de hücre duvarı sentezini inhibe ederek bakterisidal etki gösterir.

Penisilinlerle yapısal olarak ilişkili bir beta laktam olan tazobaktam, penisilinlere ve sefalosporinlere karşı yaygın şekilde dirence neden olan birçok beta laktamazın birinhibitörüdür ancak AmpC enzimlerini veya metallo beta laktamazları engellemez.Tazobaktam, piperasilinin antibiyotik spektrumunu yalnızca piperasiline karşı dirençkazanmış olan birçok beta laktamaz üreten bakteriyi içerecek şekilde genişletir.

Farmakokinetik/Farmakodinamik ilişki:

Minimum inhibitör konsantrasyonu üzerindeki süre (T>MİK), piperasilin için etkililiğin majör farmakodinamik belirleyicisi olarak kabul edilir.

Direnç mekanizması:

Piperasilin/tazobaktama karşı iki ana direnç mekanizması şunlardır:

• Piperasilin bileşeninin tazobaktam ile engellenmeyen şu beta laktamazlar tarafındaninaktive edilmesi: Moleküler sınıf B, C ve D'deki beta laktamazlar. Ayrıca tazobaktam,moleküler sınıf A ve D enzim gruplarında genişletilmiş spektrumlu beta laktamazlara karşıkoruma sağlamamaktadır.

• Bakterilerde moleküler hedef için piperasilin afinitesinin azalmasına yol açan penisilinbağlayıcı proteinlerin (PBP'ler) değişikliği.

Ayrıca bakteriyel zar geçirgenliğindeki değişikliklerin yanı sıra çoklu ilaç atım pompalarının ekspresyonu, özellikle gram-negatif bakterilerde piperasilin/tazobaktama karşı bakteriyeldirence neden olabilir veya katkıda bulunabilir.

Sınır değerler:

Piperasilin/tazobaktam için EUCAST Klinik MİK Sınır Değerleri (EUCAST Klinik Sınır Değer Tablosu Versiyon 10.0, geçerlilik tarihi: 01.01.2020). Duyarlılık test etme amaçlarıdoğrultusunda tazobaktam konsantrasyonu 4 mg/l'de sabitlenir.

Patojen Türlerle ilgili sınır değerler (S</R>), mg/1 piperasilin Enterobacterales(önceki adıylaEnterobacteriaceae) 8/16 İle imzalanmıştır.

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Merino çalışması (Genişletilmiş spektrumlu beta laktamaz üreticilerine bağlı kan dolaşımı enfeksiyonları):

Prospektif, non-inferioritiye, paralel gruplu, yayınlanmış randomize klinik bir araştırmada meropeneme kıyasla piperasilin/tazobaktam ile kesin (yaniin vitroolarak doğrulanmışduyarlılığa dayalı) tedavi, seftriaksona duyarlı olmayanE. ColiveyaK. Pneumoniaekandolaşımı enfeksiyonları bulunan yetişkin hastalarda inferior olmayan 30 günlük mortalite ilesonuçlanmamıştır.

Meropeneme randomize edilen 191 hastadan 7'sine (%3,7) kıyasla piperasilin/tazobaktama randomize edilen toplam 187 hastadan 23'ü (%12,3) 30 günde primer mortalite sonucunukarşılamıştır (risk farkı, %8,6 [tek taraflı %97,5 GA - ro ila %14,5]; non-inferiorite içinP=0,9). Fark, %5'lik non-inferiorite marjını karşılamamıştır.

Etkiler, protokol uyarınca popülasyon analizinde uyumlu olmuştur; meropenem grubundaki 186 hastadan 7'sine (%3,8) kıyasla piperasilin/tazobaktam grubundaki 170 hastadan 18'i(%10,6) primer sonucu karşılamıştır (risk farkı, %6,8 [tek taraflı %97,5 GA, - ro ila %12,8];non-inferiorite için P=0,76).

4. güne kadarki klinik ve mikrobiyolojik iyileşme (sekonder sonuçlar), meropenem için randomize edilen 185 hastanın 138'ine (%74,6) kıyasla piperasilin/tazobaktam grubundaki177 hastanın 121'inde (%68,4) meydana gelmiştir (risk farkı, %6,2 [%95 GA - %15,5 ila3,1]; P=0,19). Sekonder sonuçlar için istatistiksel testler 2 taraflı olmuş; P<0,05 değeri ileanlamlı kabul edilmiştir.

Bu çalışmada, çalışma grupları arasında bir mortalite dengesizliği saptanmıştır. Piperasilin/tazobaktam grubunda meydana gelen ölümlerin, eş zamanlı enfeksiyondan ziyadealtta yatan hastalıklarla ilişkili olduğu varsayılmıştır.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

En yaygın uygulama yolu, İ.V. bolus enjeksiyondur. İntravenöz infüzyon ile 30 dakika boyunca uygulanan 4 g/0,5 g sonrası pik piperasilin ve tazobaktam konsantrasyonları sırasıyla298 mcg/ml ve 34 mcg/ml'dir.

Dağılım:

Piperasilin ve tazobaktamın plazma proteinlerine bağlanması yaklaşık %30'dur. Tazobaktam ve piperasilinin bağlanması diğer bir bileşiğin varlığından etkilenmez. Tazobaktammetabolitlerinin proteine bağlanması göz ardı edilir.

TAZİLİX konsantrasyonları bağırsak mukozası, safra kesesi, safra, akciğer ve kemik gibi doku ve vücut sıvılarına geniş ölçüde dağılır. TAZİLİX ortalama doku konsantrasyonuplazmada %50 ila 100 oranındadır. Diğer penisilinlerde olduğu gibi iltihapsız menenjit olangönüllülerde serebrospinal sıvıya dağılım düşüktür.

Biyotransformasyon:

Piperasilin mikrobiyolojik olarak aktif minör desetil metabolitine metabolize edilir. Tazobaktam, mikrobiyolojik olarak inaktif olduğu bulunan tek bir metabolite metabolizeedilir.

Eliminasyon:

Piperasilin ve tazobaktam böbrek yoluyla atılımı glomerular filtrasyon ve tübüler sekresyon ile gerçekleşmektedir.

Piperasilin, öncelikle böbreklerden, idrarda dozun %68'i hiç değişmemiş ilaç halinde atılır. Tazobaktam, öncelikle böbreklerden, idrarda dozun %80'i değişmemiş ilaç ve kalan doz dametabolit olarak atılır. Piperasilin, tazobaktam ve desetil piperasilin de safraya salgılanır.Sağlıklı yetişkinlerde, tek veya çoklu dozları takiben, piperasilin ve tazobaktamkombinasyonunun plazma eliminasyon yarılanma ömrü 0,7 ile 1,2 saat arasında değişir. Bu

yarılanma ömürleri tek başına doz veya infüzyon süresinden etkilenmezler. em piperasilinin hem de tazobaktamın eliminasyon yarılanma ömürleri renal klirensin azalması ile artar.Piperasilin farmakokinetiğinde tazobaktamdan dolayı herhangi bir anlamlı değişiklik yoktur.Piperasilinin tazobaktam klirensini çok az düşürdüğü görülür.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

TAZİLİX doğrusal farmakokinetik özellik gösterir.astalardaki karakteristik özellikler:

Böbrek fonksiyon bozukluğunda:

TAZİLİX yarılanma ömrü, azalan kreatinin klirensi ile artmaktadır. Piperasilin ve tazobaktam için normal böbrek fonksiyonuna sahip hastalarla karşılaştırıldığında, 20 ml/dk'nın altındakreatinin klirensinde bu artış sırasıyla iki ve dört katıdır.

Piperasilin/tazobaktam dozlarının %30 ila %50'si ile birlikte tazobaktam metaboliti şeklinde vücuttan uzaklaştırılan tazobaktamın %5 oranındaki dozu, hemodiyalizle uzaklaştırılır.Piperasilin dozunun %6'sı ve tazobaktam dozunun %21'i peritoneal diyaliz ile diyalizatageçerken, tazobaktam dozu %18'e kadar olan bir oranda tazobaktam metaboliti şeklindevücuttan uzaklaştırılır.

Karaciğer fonksiyon bozukluğunda:

Sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında hepatik sirozu olan hastalarda piperasilin ve tazobaktamın yarılanma ömürleri sırasıyla yaklaşık %25 ve %18 oranında artar.

Pediyatrik popülasyon:

Popülasyon farmakokinetik analizinde popülasyon ortalama (SE) değeri 5,64 (0,34) ml/dk/kg ile 9 aylık ve 12 aylık hastalardaki tahmin edilen klirens yetişkinler ile karşılaştırılabilirdüzeydeydi.

2-9 aylık pediyatrik hastalarda piperasilin klirens tahmini bu değerin %80'idir. Piperasilin dağılım hacminin popülasyon ortalaması (SE) 0,243 (0,011) l/kg olup yaştan bağımsızdır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda gençler ile karşılaştırdığında piperasilin ve tazobaktamın ortalama yarılanma ömürleri sırasıyla %32 ve %55 daha uzundur. Fark kreatinin klirensindeki yaş ile alakalı

değişikliklerden ileri geliyor olabilir.Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Irk:

Asya (n=9) ve Kafkas (n=9) ırklarından tek doz 4 g/0,5 g alan sağlıklı gönüllüler incelendiğinde piperasilin ve tazobaktam farmakokinetiğinde bir fark yoktur.5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik olmayan veriler, tekrarlayan doz toksisitesi ve genotoksisite ile ilgili konvansiyonel çalışmalara göre insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamaktadır. Karsinojenite çalışmalarıpiperasilin, tazobaktam veya kombinasyonları için yürütülmemiştir.

Sıçanlara intraperitoneal yoldan tazobaktam veya piperasilin/tazobaktam kombinasyonu uygulanarak yapılan doğurganlık ve genel üreme çalışması, maternal toksisite ile eş zamanlıolarak, batın büyüklüğünde azalma ve kemikleşme gecikmeleri ve kaburga varyasyonları ilefetüslerde artış bildirmiştir. F1 neslinin fertilitesi ve F2 neslinin embriyonik gelişimibozulmamıştır.

Farelere ve sıçanlara intravenöz yoldan tazobaktam veya piperasilin/tazobaktam kombinasyonu uygulanarak yapılan teratojenite çalışmaları, maternal olarak toksik dozlardasıçan fetal ağırlıklarında hafif azalmaya neden olmuş ancak teratojenik etkiler göstermemiştir.Sıçanlara intraperitoneal yoldan tazobaktam veya piperasilin/tazobaktam kombinasyonuuygulamasından sonra peri/postnatal gelişim maternal toksisite ile eş zamanlı olarakbozulmuştur (yavru ağırlıklarında azalma, ölü doğumda artış, yavru ölümünde artış).6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Yardımcı madde içermez.6.2. Geçimsizlikler

Uyumluluğu bilinmediğinden piperasilin/tazobaktam diğer ilaçlarla şırınga veya infüzyon şişesi içinde karıştırılmamalıdır. TAZİLİX başka bir antibiyotik ile beraber alındığında ilaçlarayrı ayrı uygulanmalıdırlar. TAZİLİX'in aminoglikozidlerlein vitrokarışımı aminoglikozidinönemli inaktivasyonuyla sonuçlanabilir.

Kimyasal instabiliteden dolayı TAZİLİX, tek başına sodyum bikarbonat içeren çözeltilerle kullanılmamalıdır.

TAZİLİX kan ürünlerine veya albumin hidrolizatlarına ilave edilmez.

TAZİLİX uygunluğu kanıtlanmadıkça diğer ilaçlardan ayrı bir infüzyon seti ile uygulanmalıdır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

TAZİLİX tozunu içeren flakonlar 25°C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

Flakon içinde sulandırılmış çözelti:

Sulandırma için uygun çözücülerden biriyle sulandırıldığında 25°C'de 24 saat ve 2-8°C'de 48 saat stabildir (bkz. Bölüm 6.6).

İnfüzyon için seyreltilmiş çözelti:

Sulandırıldıktan sonra, önerilen seyreltme hacimlerinde uygun çözücülerden biri kullanılarak infüzyon için seyreltilen çözelti 25°C'de 24 saat ve 2-8°C'de 48 saat stabildir (bkz. Bölüm6.6).

Mikrobiyolojik açıdan, sulandırılmış ve seyreltilmiş çözeltiler hemen kullanılmalıdır.

emen kullanılmazsa, kullanımdaki saklama süreleri ve kullanımdan önceki koşullar kullanıcının sorumluluğundadır. Sulandırma ve seyreltme kontrollü ve valide edilmiş aseptikkoşullarda gerçekleştirilmediği sürece 2-8°C'de 12 saatten uzun saklanmamalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

TAZİLİX, 50 ml kapasiteli bir adet renksiz tip III cam flakon içerisinde kullanıma sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

Sulandırma ve seyreltme işlemleri aseptik koşullar altında yapılmalıdır. Uygulamadan önce çözelti renk değişimi ve partikül içerip içermediği açısından kontrol edilmelidir. Çözelti temiz

Belge Doteprfkül ı^rmiyerıa fedlatlmalrdirozıAX BELGE TAKIP ADRESI:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Sulandırma talimatları:

Intravenöz enjeksiyon:

er flakon aşağıdaki tabloda belirtilen miktardaki seyrelticilerden biriyle sulandırılmalıdır. er bir flakon, seyreltildikten sonra eriyinceye kadar döndürerek çalkalanmalıdır. Süreklikarıştırıldığında 5- 10 dakika içinde rekonstitüsyon oluşmalıdır.

Flakon içeriği	Flakona eklenecek olan seyrelticinin* miktarı
TAZİLİX 2 g/0,25 g (2 g piperasilin / 0,25 g tazobaktam)	10 ml
TAZİLİX 4 g/0,5 g (4 g piperasilin / 0,5 g tazobaktam)	20 ml

*Sulandırma için seyrelticiler:

- %0,9 (9 mg/ml) enjeksiyonluk sodyum klorür

- Enjeksiyonluk su**

- %5 dekstroz

** er bir doz için önerilen maksimum enjeksiyonluk su hacmi 50 ml'dir.

Rekonstitüsyon flakondan şırınga ile çekilerek alınmalıdır. Çözelti tarif edildiği şekilde hazırlandığında, flakondan şırıngaya çekilen çözelti içinde belirtilen miktarda etkin maddebulunur.

Sulandırılmış çözelti daha sonra aşağıda verilen intravenöz seyrelticilerin bir tanesi ile istenilen hacme (örn., 50 ml ila 150 ml) seyreltilebilir:

1. %0,9 (9 mg/ml) enjeksiyonluk sodyum klorür

2. Enjeksiyonluk su**

3. %5 dekstroz

4. Salin içerisinde %6 dekstran

5. Ringer laktat çözeltisi

6. artman çözeltisi

7. Ringerli asetat

8. Ringerli asetat/Malat

** er bir doz için önerilen maksimum enjeksiyonluk su hacmi 50 ml'dir.

İntravenöz infüzyon için steril transfer iğnesinin bir ucu, liyofilize tozun bulunduğu flakona, diğer ucu ise yukarıda belirtilen seyrelticilerden (50-150 ml) herhangi birinin bulunduğuambalaja takılarak dilüe edilir ve berraklaşana kadar çalkalanır. Flakona takılı bulunan şişeaskısı yardımı ile infüzyon şeklinde uygulanır. En az 30 dakikada uygulanmalıdır.

Geçimsizlikler:

TAZİLİX başka bir antibiyotikle (örneğin aminoglikozidler) eş zamanlı kullanılıyorsa, ilaçlar ayrı ayrı uygulanmalıdır. Laboratuvar şartlarında beta laktam grubu antibiyotikler ileaminoglikozidlerin karıştırılması; aminoglikozidlerin inaktivasyonu ile sonuçlanmıştır.

TAZİLİX bir şırınga ya da infüzyon şişesi içinde başka ilaçlarla karıştırılmamalıdır, çünkü böyle karışımların uyumluluğu belirlenmemiştir.

Kimyasal kararsızlıktan dolayı, TAZİLİX, yalnız sodyum bikarbonat içeren çözeltilerle kullanılmamalıdır.

TAZİLİX, kan ürünlerine ya da albümin hidrolizatlarına katılmamalıdır.

TAZİLİX'in aminoglikozidlerle birlikte kullanımı

Beta laktam antibiyotikleri ile aminoglikozidlerinin vitroinaktivasyonundan dolayı, piperasilin/tazobaktam ve aminoglikozidler ayrı uygulamada tavsiye edilir. Aminoglikozidlerile birlikte tedavi önerildiğinde piperasilin/tazobaktam ve aminoglikozidler ayrı seyreltilmelive rekonstitüe edilmelidir.

7. RUSAT SAİBİ

VEM İLAÇ San. ve Tic. AŞ Maslak Mahallesi AOS 55. Sokak42 Maslak A Blok Sit. No: 2/134Sarıyer/İSTANBUL

8. RUSAT NUMARASI

2023/306

9. İLK RUSAT TARİİ/RUSAT YENİLEME TARİİ

Belge Dok tar^^i^^Ç08?08.®0^'3SY3MOFyS3kOZlAxBelge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys