Symra 20 Mg/ml Oral Çözelti Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI1. BEŞERI TIBBI URUNUN ADI

SYMRA 20 mg/ml oral çözelti

2. KALITATIF VE KANTİTATIF BILEŞIM

Her ml'de;

Etkin madde:

Pregabalin

Yardımcı maddeler:

Metil paraben (E218) 1,30 mg

Propil paraben (E216) 0,16 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTIK FORM

Oral kullanım için çözelti Berrak, renksiz sıvı şeklindedir.

4. KLİNIK ÖZELLIKLER

4.1 Terapötik endikasyonlarNöropatik Ağrı

SYMRA periferik nöropatik ağrıda endikedir.

Epilepsi

SYMRA sekonder jeneralize konvülsiyonların eşlik ettiği ya da etmediği parsiyel konvülsiyonlu yetişkin hastalarda ek tedavi olarak endikedir.

Yaygın Anksiyete Bozukluğu

SYMRA yaygın anksiyete bozukluğunda endikedir.

Fibromiyalji

SYMRA fibromiyalji tedavisinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

Günlük doz aralığı 150-600 mg (7,5 ml - 30 ml) aç ya da tok karnına alınabilir.

Uygulama sıklığı ve süresi:Nöropatik Ağrı

SYMRA tedavisinin önerilen başlangıç dozu, aç ya da tok karnına günde iki kez 75 mg olmak üzere 150 mg/gün'dür (7,5 ml/gün).

Her bir hastanın yanıtına ve tolere edilebilirliğine göre doz, 3 ila 7 günlük bir aralıktan sonra günde iki kez 150 mg'a (300 mg/gün=15 ml/gün) ve gerekirse, ek bir haftadan sonra gündeiki kez 300 mg'lık (600 mg/gün=30 ml/gün) maksimum doza çıkartılabilir.

Epilepsi

SYMRA tedavisinin önerilen başlangıç dozu, aç ya da tok karnına günde iki kez 75 mg'dır (150 mg/gün=7,5 ml/gün). Her bir hastanın yanıtına ve tolere edilebilirliğine göre doz, 1haftadan sonra günde iki kez 150 mg'a (300 mg/gün=15 ml/gün) ve gerekirse, ek bir haftadansonra günde iki kez 300 mg'lık (600 mg/gün=30 ml/gün) maksimum doza çıkartılabilir.

Yaygın Anksiyete Bozukluğu

Doz aralığı ikiye bölünmüş dozlar halinde, günlük 150 - 600 mg'dır (7,5 ml/gün ila 30 ml/gün arası). Tedaviye devam edilmesinin gerekliliği düzenli olarak tekrardeğerlendirilmelidir.

SYMRA tedavisi günlük 150 mg (7,5 ml/gün) dozunda başlatılabilir. Hastaların tedaviye bireysel yanıtına ve tolere edebilirliklerine göre 1 hafta sonra doz günlük 300 mg'a (15ml/gün) çıkartılabilir. Bu haftayı takip eden, ilave 1 hafta sonrasında günlük doz 450 mg'a(22,5 ml/gün) artırılabilir ve ek 1 haftadan sonra 600 mg'lık (30 ml/gün) maksimum günlükdoza ulaşılabilir.

Fibromiyalji

Doz aralığı ikiye bölünmüş dozlar halinde günlük 300 - 450 mg'dır (15 ml/gün ila 22,5 ml/gün). Başlangıç dozu günde iki kez 75 mg'dır (150 mg/gün=7,5 ml/gün). Etkinlik ve tolereedilebilirliğe göre 1 hafta içinde doz günde iki kez 150 mg'a (300 mg/gün=15 ml/gün)çıkartılabilir. 300 mg'lık günlük dozdan yeterli fayda sağlayamayan hastalar dozu, günde ikikez 225 mg (450 mg/gün=22,5 ml/gün) şeklinde arttırabilir.

Uygulama şekli:

Ağızdan alınır.

SYMRA yemeklerle birlikte veya aç karnına alınabilir.

SYMRA 5 ml'lik derecelendirilmiş (1,25 ml) bir oral şırınga ve adaptör tıpa ile birlikte sunulmaktadır. Kullanma talimatları için bölüm 6.6'ya bakınız.

Pregabalin tedavisine son verilmesi:

Nöropatik ağrı, epilepsi, yaygın anksiyete bozukluğu veya fibromiyalji için uygulanan pregabalin tedavisinin sona erdirilmesi gerekirse, en az bir haftaya yayılarak, kademeli şekildesonlandırılması tavsiye edilir.

Özel popülasyonlara ilikin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Pregabalin sistemik dolaşımdan başlıca renal yolla değişmemiş ilaç şeklinde atılır.

Pregabalin klerensi kreatinin klerensi ile doğru orantılı olduğundan (bkz. Bölüm 5.2), renal fonksiyonları yetersiz hastalarda doz, Tablo 1'de gösterildiği şekilde, aşağıdaki formülkullanılarak kreatinin klerensine (CLcr) göre bireyselleştirilmelidir. (bkz. Bölüm 5.2).

Pregabalin hemodiyaliz yoluyla etkin şekilde plazmadan uzaklaştırılır (4 saat içinde ilacın %50'si). Hemodiyaliz gören hastalarda, pregabalinin günlük dozu renal fonksiyonlara göreayarlanmalıdır. Günlük doza ek olarak, her bir 4 saatlik hemodiyaliz tedavisinin hemensonrasında ek bir doz verilmelidir (bkz. Tablo 1).

Tablo 1. Renal Fonksiyonlara Bağlı Olarak Pregabalin Dozunun Ayarlanması

Kreatinin Klerensi (CLcr)(ml/dak)	Toplam Pregabalin Günlük Dozu *		Doz Rejimi
	Başlangıç Dozu (mg/gün)	Maksimum Doz (mg/gün)
> 60	150 (7,5 ml)	600 (30 ml)	BID veya TID
>30 - <60	75 (3,75 ml)	300 (15 ml)	BID veya TID
>15 - <30	25 - 50 (1,25-2,5 ml)	150 (7,5 ml)	QD veya BID
< 15	25 (1,25 ml)	75 (3,75 ml)	QD
Hemodiyaliz sonrası ek doz (mg)
	25 (1,25 ml)	100 (5 ml)	Tek doz +

TID = Günde üç doz BID = Günde iki dozQD = Günde tek doz

* Toplam günlük doz (mg/gün) mg/doz sağlayacak şekilde doz rejimiyle belirtildiği gibi bölünmelidir.

+ Ek doz, tek bir ilave dozdur.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

SYMRA'nın 12 yaş altı pediyatrik hastalarda ve adolesanlarda (12-17 yaş arası) güvenlilik ve etkililiği belirlenmemiştir. Mevcut verilere Bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2'de yer verilmiştir ancakpozoloji tavsiyesinde bulunmak mümkün değildir.

Geriyatrik popülasyon ( > 65 yaş):

Böbrek fonksiyonları normal olan yaşlı hastalarda herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur (Bkz. Tablo 1). Böbrek fonksiyonları azalan yaşlı hastalarda pregabalinin dozunun azaltılmasıgerekebilir (bkz. Bölüm 5.2).

4.3 Kontrendikasyonlar

Etken maddeye veya içeriğindeki herhangi bir maddeye karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Diyabet hastaları

Şimdiye kadarki klinik deneyimlere göre, pregabalin tedavisi nedeniyle kilo artışı görülen diyabet hastalarında, hipoglisemik ilaçların dozu tekrar gözden geçirilmelidir.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

Pazarlama sonrasında anjiyoödemi de içeren aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir. Yüzde, ağız içinde veya üst solunum yolunda şişme gibi anjiyoödem belirtileri ortaya çıkarsapregabalin derhal kesilmelidir.

Şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar (SCAR'lar)

Pregabalin tedavisi ile ilişkili olarak, yaşamı tehdit edici veya ölümcül olabilen Stevens-Johnson sendromu (SJS) ve toksik epidermal nekroliz (TEN) gibi SCAR'lar nadiren bildirilmiştir. Reçete sırasında hastalar belirti ve semptomlar konusunda bilgilendirilmeli vecilt reaksiyonları açısından yakından izlenmelidir. Bu reaksiyonları düşündüren belirti vesemptomlar ortaya çıkarsa, pregabalin derhal kesilmeli ve uygun olan alternatif bir tedavidüşünülmelidir.

Baş dönmesi, uykusuzluk, bilinç kaybı, konfüzyon ve zihinsel bozukluk

Pregabalin tedavisi, somnolans (uyku hali) ve baş dönmesine neden olabileceğinden, yaşlıhastalarda kaza sonucu yaralanmaların (düşme) oranını artırabilir. Pazarlama sonrasıraporlarda bilinç kaybı, konfüzyon ve zihinsel bozukluk bildirilmiştir. Dolayısıyla hastalar,ilacın tüm potansiyel etkileri konusunda yeterli deneyime sahip oluncaya kadar dikkatliolmaları konusunda uyarılmalıdır.

Görme ile ilgili etkiler

Kontrollü klinik çalışmalarda, pregabalin ile tedavi gören hastalarda plasebo ile tedavi gören hastalara kıyasla bulanık görme daha yüksek oranda bildirilmiştir. Ancak tedaviye devamedilmesi ile bu yan etki hastaların büyük bir kısmında ortadan kalkmıştır. Oftalmolojiktestlerin değerlendirildiği klinik çalışmalarda, görüş keskinliğinde azalma ve görme alanındadeğişiklikler, pregabalin tedavi grubunda plasebo grubuna göre daha sık bildirilmiştir. Plasebotedavi grubunda ise, fundoskopik değişiklikler daha fazla bildirilmiştir (bkz. Bölüm 5.1).

Pazarlama sonrası deneyimde, pregabalin ile tedavi gören hastalarda çoğunluğu geçici olarak; görme kaybı, görmede bulanıklık veya görme netliğini etkileyen başka değişiklikler gibigörme ile ilişkili advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Pregabalinin kesilmesi ile bu görselsemptomlar iyileşebilir veya sona erebilir.

Renal bozukluklar

Böbrek yetmezliği vakaları bildirilmiştir ve bazı vakalarda pregabalinin kesilmesi bu advers reaksiyonun geri dönüşümlü olduğunu göstermiştir.

Eşlik eden antiepileptik tıbbi ürünlerin kesilmesi

Antiepileptik ilaç tedavisine pregabalin eklenmesi ile nöbet kontrolü sağlandıktan sonra, pregabalin ile monoterapiye geçilirken eş zamanlı kullanılan antiepileptiklerin kesilmesineilişkin yeterli bilgi bulunmamaktadır.

Konjestif kalp yetmezliği

Pazarlama sonrası raporlarda, pregabalin alan bazı hastalarda konjestif kalp yetmezliğinin geliştiği rapor edilmiştir. Bu etkiler çoğunlukla, nöropatik bir endikasyon için pregabalintedavisi gören kardiyovasküler sorunu olan yaşlı hastalarda görülür. Bu hastalarda pregabalindikkatle kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.8). Pregabalinin kesilmesi ile semptomlar iyileşebilir.

Omurilik yaralanmasına bağlı merkezi nöropatik ağrı tedavisi

Spinal kord hasarına bağlı santral nöropatik ağrı tedavisinde, özellikle somnolans olmak üzere merkezi sinir sisteminde görülen advers reaksiyonların görülme sıklığı artmıştır. Bu artıştedavide birlikte kullanılan diğer ilaçların (anti-spastik ajanlar gibi) ilave etkisi ile oluşabilir.Spinal kord hasarına bağlı santral nöropatik ağrı tedavisinde pregabalin reçetelendirilirken budurum göz önüne alınmalıdır.

Solunum depresyonu

Pregabalin kullanımına bağlı olarak şiddetli solunum depresyonu bildirimleri vardır. Solunum fonksiyonu kısıtlı hastalar, solunumla ilgili veya nörolojik hastalığı olanlar, böbrek yetmezliğiolanlar, eş zamanlı santral sinir sistemi depresanı kullananlar ve yaşlılarda bu ciddi adversreaksiyonunun yaşanma riski daha yüksek olabilir. Bu hastalarda doz ayarlaması gerekebilir(bkz. Bölüm 4.2).

İntihar düşüncesi ve davranışı

Çeşitli endikasyonlarda, antiepileptik ilaçlarla tedavi edilen hastalarda intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Antiepileptik ilaçların randomize plasebo kontrollü çalışmalarının birmeta-analizinde, intihar düşüncesi ve davranış riskinde az da olsa artış olduğu gözlenmiştir.Bu riskin mekanizması bilinmemektedir.

Pazarlama sonrası deneyimde pregabalin ile tedavi edilen hastalarda intihar düşüncesi ve davranışı vakaları gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Birey içi kontrollü çalışma tasarımıkullanan bir epidemiyolojik çalışma (Bir bireyde tedavi periyodlarını tedavi edilmeyenperiyotlarla karşılaştırmak), pregabalin ile tedavi edilen hastalarda yeni başlayan intihardavranışı ve intihar nedeniyle ölüm riskinin arttığına dair kanıtlar göstermiştir.

İntihar düşüncesi veya davranışı belirtileri ortaya çıkarsa, hastalara (ve hasta bakıcıları) tıbbi yardım almaları tavsiye edilmelidir. Hastalar intihar düşüncesi ve davranışları açısındanizlenmeli ve uygun tedavi düşünülmelidir. İntihar düşüncesi ve davranışı durumundapregabalin tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.

Alt gastrointestinal sistem fonksiyonunun azalması

Pazarlama sonrası deneyimlerde, pregabalinin opioid analjezikler gibi konstipasyon yapma potansiyel olan ilaçlar ile birlikte kullanımı sonucunda alt gastrointestinal kanalfonksiyonlarında azalma (intestinal tıkanma, paralitik ileus, konstipasyon gibi) bildirilmiştir.Pregabalin ve opioidler birlikte kullanılacak ise, konstipasyonu önleyici tedbirler alınmasıdüşünülmelidir (özellikle kadın hastalarda ve yaşlı hastalarda).

Opioidlerle birlikte kullanım

MMS depresyonu riski nedeniyle opioidlerle birlikte pregabalin reçete edilirken dikkatli olunması önerilir (bkz. Bölüm 4.5). Opioid kullananlar ile yapılan bir vaka kontrolçalışmasında opioidle birlikte pregabalin alan hastaların, sadece opioid kullanımına kıyaslaopioid ilişkili ölüm riski daha fazla olmuştur (düzeltilmiş odds oranı [DOO], 1,68 [%95 GA,1,19-2,36]). Bu artmış risk, düşük pregabalin dozlarında (<300 mg, DOO 1,52 [%95 GA,1,04-2,22]) gözlenmiş olup, yüksek pregabalin dozlarında (>300 mg, DOO 2,51 [%95 GA,1,24-5,06]) ise daha yüksek risk eğilimi oluşmuştur.

İlaç suistimali, kötüye kullanım ve bağımlılık

Pregabalin, terapötik dozlarda ortaya çıkabilecek ilaç bağımlılığına neden olabilir. İlaç suistimali ve kötüye kullanım vakaları bildirilmiştir. Madde kötüye kullanım öyküsü olanhastalar, pregabalin suistimali, kötüye kullanımı ve bağımlılığı açısından daha yüksek riskaltında olabilir ve bu tür hastalarda pregabalin dikkatli kullanılmalıdır. Pregabalin reçeteedilmeden önce hastanın suistimal, kötüye kullanım veya bağımlılık riski dikkatledeğerlendirilmelidir.

Pregabalin ile tedavi edilen hastalar, tolerans gelişimi, doz artırımı ve ilaç arama davranışı gibi pregabalinin suistimali, kötüye kullanımı veya bağımlılığı semptomları açısındangözlenmelidir.

Yoksunluk semptomları

Pregabalinle kısa ve uzun dönem tedavinin kesilmesinden sonra, yoksunluk semptomları görülmüştür. Bu semptomlar:

Uykusuzluk, baş ağrısı, bulantı, ishal, grip benzeri semptomlar, anksiyete, sinirlilik, depresyon, ağrı, konvülsiyon, hiperhidroz ve baş dönmesi. Pregabalinin kesilmesini takibenyoksunluk semptomlarının ortaya çıkması ilaca bağımlılığı gösterebilir (bkz. bölüm 4.8).Tedaviye başlarken hasta bunlar hakkında bilgilendirilmelidir. Pregabalinin kesilmesigerekiyorsa, bunun endikasyondan bağımsız olarak en az 1 hafta içinde kademeli olarakyapılması önerilir (bkz. bölüm 4.2).

Pregabalin tedavisi süresince veya tedavinin kesilmesinden kısa bir süre sonra, status epileptikus ve grand mal nöbetleri de dahil olmak üzere, konvülsiyonlar meydana gelebilir.

Uzun süreli pregabalin tedavisinin sonlandırılması ile ilgili olarak veriler, yoksunluk semptomlarının sıklığı ve şiddetinin pregabalin dozuyla ilişkili olabileceğini göstermektedir.

Ensefalopati

Çoğunlukla ensefalopatiye zemin hazırlayan koşullar altındaki hastalarda, raporları bildirilmiştir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Hamileliğin ilk üç ayında pregabalin kullanımı, doğmamış çocukta büyük doğumsal kusurlara neden olabilir. Anneye sağlayacağı yarar, fetüse yönelik potansiyel riskinden açıkça dahafazla olmadıkça hamilelik sırasında pregabalin kullanılmamalıdır. Çocuk doğurma potansiyeliolan kadınlar, tedavi sırasında etkili bir kontrasepsiyon kullanmalıdır (bkz. Bölüm 4.6).

SYMRA oral çözelti, alerjik reaksiyonlara (muhtemelen gecikmiş) sebebiyet verebilen propil paraben ve metil paraben içerir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Pregabalin çoğunlukla idrarla değişmeden atıldığı, önemsiz derecede metabolize olduğu (dozun <%2'si metabolit şeklinde idrarla atılır),

in vitro

olarak ilaç metabolizmasını inhibeetmediği ve plazma proteinlerine bağlanmadığı için farmakokinetik etkileşim yaratma veyafarmakokinetik etkileşime uğrama olasılığı düşüktür.

In vivoçalışmalar ve popülasyon farmakokinetik analizi

Buna göre,

in vivo

çalışmalarda pregabalin ile fenitoin, karbamazepin, valproik asit, lamotrijin, gabapentin, lorazepam, oksikodon veya etanol arasında klinik açıdan önemli birfarmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir. Popülasyon farmakokinetik analizi; oralantidiyabetikler, diüretikler, insülin, fenobarbital, tiagabin ve topiramatın pregabalin klerensiüzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığını göstermiştir.

Oral kontraseptifler, noretisteron ve/veya etinil östradiol

Pregabalinin noretisteron ve/veya etinil östradiol içeren oral kontraseptifler ile birlikte alınması her iki ilacın da kararlı durum farmakokinetiğini etkilemez.

Merkezi sinir sistemini etkileyen tıbbi ürünler

Pregabalin etanol ve lorazepamın etkilerini güçlendirebilir.

Pazarlama sonrası edinilen deneyimlerde, pregabalin ve opioid ve/veya diğer merkezi sinir sistemini baskılayan ilaçları alan hastalarda solunum yetmezliği, koma ve ölüm raporedilmiştir. Pregabalin, kognitif ve gros motor fonksiyonlarda oksikodonun yol açtığıbozukluğa katkı sağlar gibi görünmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerPediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı gönüllülerde spesifik bir farmakodinamik etkileşim çalışması yürütülmemi ştir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, tedavi sırasında etkili bir kontrasepsiyon kullanmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Pregabalinin sıçanlarda plasentaya geçtiği gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.2). Pregabalin insan plasentasına geçebilir.

Majör konjenital anomaliler

İlk trimesterde pregabaline maruz kalan 2.700'den fazla gebeyi kapsayan bir İskandinav gözlem çalışmasından elde edilen veriler, pregabaline maruz kalan pediatrik popülasyonda(canlı veya ölü doğmuş) maruz kalmayan popülasyona kıyasla majör konjenital anomalilerin(MKA) prevalansının daha yüksek olduğunu göstermiştir (%5,9'a karşı %4,1).

İlk trimesterde pregabaline maruz kalan pediatrik popülasyonda MKA riski; maruz kalmayan popülasyona (düzeltilmiş prevalans oranı ve %95 güven aralığı: 1,14 (0,96-1,35)) velamotrijine (1,29 (1,01-1,65)) veya duloksetine (1,39 (1,07-1,82)) maruz kalan popülasyonagöre kısmen daha yüksektir.

Spesifik anomaliler ile ilgili yapılan analizlerde, sinir sistemi, göz, orofasiyal yarıklar, üriner anomaliler ve genital anomaliler için daha yüksek risk olduğu görülmüştür ancak sayılarıazdır ve hesaplamalar kesin değildir.

Anneye sağlayacağı yarar fetüse gelebilecek risk potansiyelinden fazla olmadıkça, gebelik sırasında pregabalin kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Pregabalin insanlarda anne sütüne geçmektedir (bkz. Bölüm 5.2). Pregabalinin yeni doğanlar/infantlar üzerine etkisi bilinmemektedir. Emzirmeye mi yoksa tedaviye mi sonverileceği kararı, emzirmenin bebek için faydası ile tedavinin emziren kadın için faydasıarasında değerlendirme yapılarak verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Pregabalinin kadın fertilitesi üzerine etkisi ile ilgili klinik veri bulunmamaktadır. Pregabalinin sperm hareketliliği üzerine etkisini değerlendirmek için yürütülen bir klinik çalışmada,sağlıklı erkek deneklere 600 mg/gün dozunda pregabalin verilmiştir. 3 aylık tedavi sonrasısperm hareketliliği üzerinde bir etkisi olmamıştır.

Dişi sıçanlarda yürütülen fertilite çalışmasında üreme üzerine advers etkiler gözlenmiştir. Erkek sıçanlardaki fertilite çalışmalarında üreme ve gelişme üzerine advers etkilergözlenmiştir. Bu bulgulardaki klinik ilişki bilinmemektedir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Pregabalinin araç ve makina kullanımı üzerinde hafif ya da orta şiddette bir etkisi olabilir. Pregabalin baş dönmesi ve uyku haline neden olabilir ve bu nedenle araç veya makinekullanma yeteneğini etkileyebilir. İlacın bu gibi aktiviteleri etkileyip etkilemediği bilinenekadar, hastalara araba kullanmaları, karmaşık makineleri çalıştırmaları veya tehlikepotansiyeli barındıran başka aktivitelerde bulunmaları tavsiye edilmez.

4.8 İstenmeyen etkiler

Pregabalin klinik programına, plasebo kontrollü çift kör çalışmalardaki 5.600'den fazla hasta dahil olmak üzere toplam 8.900'den fazla hasta katılmıştır. En yaygın şekilde bildirilen adversreaksiyonlar baş dönmesi ve uyku halidir. Advers etkiler genelde hafif ve orta şiddettedir.Bütün kontrollü çalışmalarda, advers etkiler yüzünden çalışmadan ayrılma oranı pregabalinalan hastalarda %12 iken, bu oran plasebo alan hastalarda %5'tir. Pregabalin tedavigruplarında çalışmadan ayrılmaya neden olan en yaygın advers reaksiyonlar baş dönmesi veuyku halidir. Fibromiyalji hastaları ile yürütülen klinik çalışmalarda pregabalin tedavigrubunda yan etkilere bağlı tedaviyi bırakma en sık baş dönmesi (%6,1) ve uyku hali (%3,3)nedeniyle olmuştur. Bu hasta grubunda, tedaviyi bırakmaya sebep olan diğer yan etkilerarasında ise kilo artışı (%1,1), görme bulanıklığı (%0,8) ve periferik ödem (%0,6)bulunmaktadır.

Klinik çalışmaların toplu analizinde tedavi ile ilişkili olan istenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir: çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygınolmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000);bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

İstenmeyen etkiler, her sıklık grubu içinde azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur.

Listede yer alan advers etkiler altta yatan bir hastalıktan veya birlikte kullanılan ilaçlardan da kaynaklanıyor olabilir.

Spinal kord hasarına bağlı santral nöropatik ağrı tedavisinde, özellikle somnolans olmak üzere merkezi sinir sisteminde görülen advers reaksiyonların görülme sıklığı artmıştır (bkz. Bölüm 4.4).

Pazarlama sonrası deneyimlerde bildirilen advers reaksiyonlar italik olarak gösterilmiştir.

Vücut Sistemi	Advers İlaç Reaksiyonları
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Yaygın	Nazofarenjit, sinüzit*
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Yaygın olmayan	Nötropeni
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Yaygın olmayan	Aşırı duyarlılık
Seyrek	Anjiyoödem, alerjik reaksiyon
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Yaygın	İştah artışı, sıvı retansiyonu*
Yaygın olmayan	Anoreksi, hipoglisemi
Psikiyatrik hastalıklar
Yaygın	Öfori hali, konfüzyon, irritabilite, dezoryantasyon, insomnia, libidoda azalma, anksiyete*
Yaygın olmayan	Halüsinasyon, panik atak, huzursuzluk, ajitasyon, depresyon*, depresif duygu durumu, yükselmiş duygu durumu, agresyon, duygu durum dalgalanmaları, depersonalizasyon, kelime bulmadazorluk, anormal rüyalar, libidoda artış, anorgazm, apati
Seyrek	Disinhibisyon, intihar davranışı, intihar düşüncesi
Bilinmiyor	İlaç bağımlılığı
Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın	Baş dönmesi, uyku hali, baş ağrısı
Yaygın	Ataksi, koordinasyon bozukluğu, denge bozukluğu, amnezi, dikkat bozukluğu, hafıza bozukluğu, tremor, dizartri, parestezi, sedasyon,letarji, hipoestezi
Yaygın olmayan	Senkop stupor, miyoklonus, bilinç kaybı,zihinsel bozukluk,malaz (halsizlik, kırıklık)
Seyrek	Konvülsiyon, hipokinezi, parozmi, disgrafi, parkinsonizm
Göz hastalıkları
Yaygın	Bulanık görme, diplopi
Yaygın olmayan	Periferal görme kaybı, görme bozuklukları, görme alanında bozukluklar, göz kuruluğu, gözlerde şişme, görsel keskinlikteazalma, gözlerde ağrı, astenopi, fotopsi, gözyaşında artma,gözlerde iritasyon,
Seyrek	Görme kaybı, keratit, osilopsi, görsel derinlik algısında değişme, midriyazis, şaşılık, görsel parlaklık
Kulak ve iç kulak hastalıkları
Yaygın	Vertigo
Yaygın olmayan	Hiperakuzi

Kardiyak hastalıklar
Yaygın olmayan	Taşikardi, birinci derece AV blok, sinüs bradikardisi, k^^jestif kalp yetmezliği
Seyrek	QTuzaması, sinüs taşikardisi, sinüs aritmisi
Vasküler hastalıklar
Yaygın olmayan	Hipotansiyon, hipertansiyon, yüz kızarması, sıcak basması, periferal soğukluk
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Yaygın	Göğüste ağrı*, faringolaringeal ağrı*
Yaygın olmayan	Dispne, epistaksis, öksürük, nazal konjesyon, rinit, horlama, burunda kuruluk
Seyrek	Pulmoner ödem, boğazda sıkışma hissi
Bilinmiyor	Solunum depresyonu
Gastrointestinal hastalı	klar
Yaygın	Kusma, bulantı,diyare, ağız kuruluğu, gaz
Yaygın olmayan	Tükürük salgısında artma, gastroözofageal reflü, oral hipoestezi
Seyrek	Asit, disfaji, pankreatit, dilde şişme
Hepatobiliyer hastalıklar
Yaygın olmayan	Karaciğer enzimlerinde artış^
Seyrek	Sarılık
Çok seyrek	Karaciğer yetmezliği, hepatit
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Yaygın olmayan	Aşırı terleme, papüler döküntü, ürtiker, kaşıntı, dekübitus ülseri
Seyrek	Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, soğuk terleme
Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları
Yaygın	Kas krampları, artralji, sırt ağrısı, kol ve bacaklarda ağrı, servikal spazm, kas spazmı*, miyasteni*
Yaygın olmayan	Kas seğirmesi, eklemlerde şişme, miyalji, kas sertliği, boyunda ağrı
Seyrek	Rabdomiyoliz
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Yaygın olmayan	Dizüri, üriner inkontinans
Seyrek	Oligüri, böbrek yetmezliği, üriner retansiyon
Üreme sistemi ve meme hastalıkları
Yaygın	Erektil disfonksiyon
Yaygın olmayan	Cinsel disfonksiyon, ejakülasyonda gecikme, dismenore, meme ağrısı
Seyrek	Amenore, memede akıntı, meme büyümesi, jinekomasti
Genel ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygın	Periferik ödem, ödem, yürüyüşte anormallik, sarhoşluk hissi, anormallik hissi, yorgunluk, düşme, grip benzeri semptomlar
Yaygın olmayan	Yaygın ödem, göğüste sıkışma, yüz ödemi, ağrı, üşüme, asteni, pireksi, susuzluk
Araştırmalar
Yaygın	Kilo artışı
Yaygın olmayan	Kan kreatinin fosfokinazda yükselme, alanin aminotransferazda yükselme, aspartat aminotransferazda yükselme, trombositsayısında azalma, kan glukozunda yükselme, kan kreatininde

artma, kan potasyumunda düşme, kilo kaybı Seyrek Lökosit sayısında azalma

* Bu yan etkiler fibromivalji hastaları ile yürütülen kontrollü klinik çalışmalarda bildirilmiştir, ^Alanin aminotransferaz ve aspartat aminotransferazda yükselme

Kısa ve uzun süreli pregabalin tedavisi sonrası, ilacın kesilmesinin ardından yoksunluk semptomları görülmüştür. Bu semptomlar; insomnia, baş ağrısı, bulantı, anksiyete, diyare,grip sendromu, konvülsiyon, sinirlilik, depresyon, ağrı, hiperhidroz, sersemlik ve başdönmesidir. Bu semptomlar ilaç bağımlılığını gösterebilir. Hastalar tedaviye başlamadan budurum konusunda bilgilendirilmelidir.

Pregabalinin uzun süreli kullanımındaki veriler, yoksunluk semptomlarının sıklığının ve şiddetinin kullanım dozuna bağlı olabileceğini göstermektedir (bkz, Bölüm 4.2 ve 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

Pregabalinin, sekonder jeneralize olan veya olmayan parsiyel nöbetli hastalardaki 5 pediyatrik çalışmada (4-16 yaş arası hastalarda 12 haftalık etkililik ve güvenlilik çalışması n=295; 1 ayile 4 yaş arası hastalarda 14 günlük etkililik ve güvenlilik çalışması n=175; farmakokinetik vetolerabilite çalışması n=65 ve 1 yıl süreli yapılan 2 açık etiketli güvenlilik çalışması n=54 ven=431) gözlenen güvenlilik profili, epilepsi hastası yetişkin çalışmalarında gözlenen profil ilebenzerdir. Pregabalin tedavisi ile yapılan 12 haftalık çalışmada gözlenen en yaygın yan etkileruyku hali, ateş, üst solunum yolu enfeksiyonu, iştah artışı, kilo artışı ve nazofarenjittir.Pregabalin tedavisi ile yapılan 14 günlük çalışmada en sık görülen yan etkiler, uyku hali, üstsolunum yolu enfeksiyonu ve pireksidir (bkz, Bölüm 4,2, 5,1 ve 5,2)

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr;e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Klinik geliştirme programında alınan ölümle sonuçlanmayan 1 hastadaki en yüksek pregabalin dozu 15,000 mg'dır.

Pazarlama sonrası edinilen deneyimde, pregabalinin aşırı dozda alındığında gözlenen en yaygın advers etkiler olarak somnolans, konfüzyon durumu, ajitasyon ve huzursuzlukbildirilmiştir. Ayrıca nöbetler de bildirilmiştir.

Nadir olarak koma vakaları bildirilmiştir.

Pregabalin doz aşımının tedavisinde genel destekleyici önlemler alınmalı, gerekirse hemodiyalize de başvurulmalıdır (bkz, Bölüm 4,2 Tablo 1),

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sinir sistemi, antiepileptikler, diğer antiepileptikler ATC kodu: N02BF02

Etken madde pregabalin, bir gama-aminobütirik asit (GABA) analoğudur ((S)-3-(aminometil)-5-metilheksanoik asit).

Etki mekanizması:

Pregabalin santral sinir sistemindeki voltaja duyarlı kalsiyum kanallarmın yardımcı alt ünitesine (a2-5 proteini) bağlanır.

Klinik etkililik ve güvenlilik:Nöropatik Ağrı

Etkinlik, diyabetik nöropati, postherpetik nevralji ve omurilik yaralanmaları çalışmalarında gösterilmiştir. Etkinlik nöropatik ağrının diğer modellerinde çalışılmamıştır.

Pregabalin, 10 kontrollü klinik araştırmada; 13 haftaya kadar günde iki kez (BID) ve 8 haftaya kadar günde üç kez (TID) dozunda çalışılmıştır. BID ve TID doz rejimlerinin tümü, güvenlilikve etkinlik profilleri açısından benzer bulunmuştur.

Hem santral hem de periferik nöropatik ağrı için 12 haftaya kadar yürütülen klinik çalışmaların 1. haftasında ağrıda azalma görülmüş ve bu düzelme tedavi süresince devametmiştir.

Periferik nöropatik ağrı için yürütülen kontrollü klinik çalışmalarda pregabalin ile tedavi edilen hastaların %35'i ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %18'i, ağrı skorlarında %50'likbir iyileşme göstermiştir. Somnolans gözlenmeyen pregabalin kullanan hastalarda ilgiliiyileşme %33, plasebo kullananlarda ise %18 bulunmuştur. Somnolans gözlenen hastalardayanıt oranı pregabalin için %48 plasebo için %16 olmuştur.

Santral nöropatik ağrı için yürütülen kontrollü klinik çalışmalarda pregabalin kullanan hastaların %22'si ve plasebo kullananların %7'si ağrı skorlarında %50'lik bir iyileşmegöstermiştir.

Epilepsi

Ekleme tedavi:

Pregabalin, 3 kontrollü klinik araştırmada, 12 haftaya kadar günde iki kez veya günde üç kez dozunda çalışılmıştır. BID ve TID doz rejimlerinin tümü, güvenlilik ve etkililik profilleriaçısından benzer bulunmuştur.

1. haftada nöbet sıklığında anlamlı bir azalma gözlenmiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pregabalinin epilepside 12 yaş altındaki pediyatrik hastalarda ve adölesanlarda ekleme tedavi olarak kullanılmasına ilişkin etkililik ve güvenliliği belirlenmemiştir. 3 aylıktan 16 yaşınakadar olan parsiyel başlangıçlı epilepsi hastalarının katıldığı (n=65) farmakokinetik vetolerabilite çalışmasında gözlenen advers reaksiyonlar, yetişkinlerinki ile benzer olmuştur.

Pregabalinin parsiyel başlangıçlı epilepsi nöbetlerinin tedavisinde adjuvan olarak kullanılmasınm etkililiği ve güvenliliğinin 4 ila 16 yaş arasındaki 295 pediyatrik hastada 12hafta süreyle plasebo kontrollü olarak değerlendirildiği çalışma ve 1 ay ila 4 yaş altıarasındaki 175 pediyatrik hastada 14 gün süreyle plasebo kontrollü olarak değerlendirildiğiçalışma ile 3 ay-16 yaş aralığındaki sırasıyla 54 ve 431 pediyatrik epilepsi hastasının dahiledildiği 1 yıl süreli yapılan açık etiketli 2 güvenlilik çalışmasının sonuçlarına göre, ateş ve üstsolunum yolu enfeksiyonları yan etkileri yetişkin epilepsi hastalarında yapılançalışmalardakine kıyasla daha sık gözlenmiştir. 3 aylık-16 yaş aralığındaki 54 pediyatrikepilepsi hastasının katıldığı bir yıllık açık etiketli güvenlilik çalışmasının sonucunda, adversolaylardan pireksi ve üst solunum yolları enfeksiyonları pediyatrik hastalarda yetişkinhastalara göre daha sık gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.2, 4.8 ve 5.2).

12 haftalık plasebo kontrollü çalışmada pediyatrik hastalara (4 ila 16 yaş arası), 2,5 mg/kg/gün pregabalin (en fazla 150 mg/gün), 10 mg/kg/gün pregabalin (en fazla 600 mg/gün)veya plasebo uygulandı. 10 mg/kg/gün pregabalin ile tedavi edilen hastaların %40,6'sının(plaseboya karşı p=0,0068), 2,5 mg/kg/gün pregabalin ile tedavi edilen hastaların %29,1'inin(plaseboya karşı p=0,2600) ve plasebo alanların %22,6'sının parsiyel başlangıçlı nöbetlerindebaşlangıca göre en az %50 azalma olmuştur.

14 günlük plasebo kontrollü çalışmada pediatrik hastalara (1 ay ila 4 yaş altı arasındaki), 7 mg/kg/gün pregabalin, 14 mg/kg/gün pregabalin veya plasebo uygulandı. Başlangıçta ve sonziyarette ortalama 24 saatlik nöbet sıklığı sırasıyla 7 mg/kg/gün pregabalin için 4,7 ve 3,8, 14mg/kg/gün pregabalin için 5,4 ve 1,4 ve plasebo için 2,9 ve 2,3'dür. 14 mg/kg/gün pregabalin,log dönüşümlü parsiyel başlangıçlı epilepsi nöbet sıklığını plaseboya göre anlamlı olarakazaltırken (p=0,0223); 7 mg/kg/gün pregabalin ise plaseboya göre iyileşme göstermemiştir.

Primer jenerize tonik-klonik (PGTC) nöbetleri olanlarda yapılan 12 haftalık plasebo kontrollü bir çalışmada 219 hastaya ek tedavi olarak (66'sının 5 ila 16 yaş arası olduğu 5 ila 65 yaşarası) 5 mg/kg/gün pregabalin (maksimum 300 mg/gün), 10 mg/kg/gün pregabalin(maksimum 600 mg/gün) veya plasebo uygulanmıştır. PGTC nöbet oranında en az %50azalma olan hastaların yüzdesi, 5 mg/kg/gün pregabalin, 10 mg/kg/gün pregabalin ve plaseboiçin sırasıyla %41,3, %38,9 ve %41,7'dir.

Monoterapi (yeni tanı alan hastalar):

Pregabalin, 1 kontrollü klinik çalışmada BID dozlama ile 56 hafta süreyle çalışılmıştır. Pregabalin 6 ay süreyle nöbet geçirmeme sonlanım noktası baz alındığında lamotrijine kıyaslanon-inferiorite sağlayamamıştır. Pregabalin ve lamotrijin benzer şekilde güvenli ve iyi tolereedilmiştir.

Yaygın anksiyete bozukluğu:

Pregabalin 4-6 hafta süreli 6 kontrollü araştırmada, 8 hafta süreli yaşlılarda yürütülen bir çalışmada ve 6 ay süreli bir çift-kör, uzun dönemde relaps önleme araştırmasında çalışılmıştır.

Yaygın anksiyete bozukluğu semptomlarında 1 hafta içinde düzelme olduğu Hamilton Anksiyete Değerlendirme Skalasında (HAM-A) gözlenmiştir.

4-8 hafta süren kontrollü klinik araştırmalarda, pregabalin ile tedavi edilen hastaların %52'si ve plasebo alan hastaların %38'i başlangıçtan çalışma sonuna kadar HAM-A toplam puanındaen az %50 iyileşme kaydetmiştir.

Kontrollü klinik çalışmalarda pregabalin ile tedavi gören hastalarda plasebo ile tedavi görenlere göre daha yüksek oranda bulanık görme bildirilmiş olup, vakaların çoğunluğundadevam eden dozlarda son bulmuştur.

Kontrollü klinik çalışmalarda 3.600'ü aşkın hastada oftalmolojik testler (görsel keskinlik, formal görme alanı testi ve dilate funduskobik incelemeyi içerecek şekilde)değerlendirilmiştir. Pregabalin ile tedavi gören hastaların %6,5'i ve plasebo ile tedavi görenhastaların %4,8'inde görsel keskinlik azalmıştır. Pregabalin ile tedavi gören hastaların%12,4'ünde ve plasebo ile tedavi gören hastaların %11,7'sinde görme alanı değişiklikleribelirlenmiştir. Pregabalin ile tedavi gören hastaların %1,7'sinde ve plasebo ile tedavi görenhastaların %2,1'inde funduskobik değişiklikler gözlenmiştir.

Fibromiyalji

Pregabalinin etkinliği 14 hafta süren çift-kör, plasebo kontrollü, çok merkezli bir çalışmada ve 6 ay süren randomize yoksunluk çalışmasında gösterilmiştir.

14 haftalık çalışmada pregabalinin günlük 300 mg, 450 mg ve 600 mg dozları plasebo ile karşılaştırılmıştır. 11 puanlı ağrı değerlendirme sistemine göre 4 puan ve üzerinde ve 100 mmağrı görsel analog skalasına (VAS) göre 40 mm ve daha üzerinde olan hastalar çalışmayadahil edilmiştir. Çalışmada ortalama başlangıç ağrı skoru 6,7'dir. Pregabalin grubunarandomize edilen hastaların %64'ü çalışmayı tamamlanmıştır. 450 mg/gün dozuna göre 600mg/gün dozu ile ağrı skorlarında daha fazla etki gözlenmemiş, bunun yanı sıra doza bağlıadvers etkiler bildirilmiştir. Hastaların bir kısmında 1. haftadan itibaren başlayan ağrıdaazalma çalışma boyunca devam etmiştir.

Tedavide herhangi bir iyileşme gösteren hasta oranı; plasebo grubunda %47,6 iken, pregabalin 300 mg/gün grubunda %68,1, pregabalin 450 mg/gün grubunda %77,8 vepregabalin 600 mg/gün grubunda %66,1'dir.

Diğer bir çalışma olan randomize yoksunluk çalışmasında hastalar 6 hafta boyunca toplam günlük doz 300 mg, 450 mg veya 600 mg olacak şekilde açık etiketli doz optimizasyonfazında titre edildiler. VAS skalasında ağrıda en az %50 azalma ve hastanın kendideğerlendirmesinde “çok iyi” veya “iyi” düzelme olduğunu bildirenler tedaviye yanıt verenlerolarak tanımlandı. Tedaviye yanıt verenler çift kör tedavi fazına alınarak; ya açık etiketlidönemde ulaşılan dozla devam edecek şekilde ya da plasebo alacak şekilde randomizeedilerek 6 ay boyunca takip edildiler. Açık etiketli dönemin başlangıcına göre çift kör fazın 2ardışık ziyaretinde VAS skorunda %30'dan daha az bir azalma veya alternatif bir tedavigerektirecek şekilde fibromiyalji semptomlarında kötüleşme şeklinde tanımlanan terapötikcevap kaybına kadar olan süre ölçülerek etkinlik değerlendirildi. 6 haftalık açık etiketli fazsırasında hastaların %54'ü etkili ve tolere edilebilen bir doza titre edilebildiler. Randomizetedavi fazına giren hastalardan 26 haftalık tedaviyi tamamlayanların oranı pregabalingrubunda %38 iken plasebo grubunda %19 olmuştur.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Pregabalinin kararlı durum farmakokinetiği sağlıklı gönüllülerde, antiepileptik ilaç alan epilepsi hastalarında ve kronik ağrısı olan hastalarda benzerdir.

Emilim:

Pregabalin aç olarak uygulandığı zaman süratle emilip hem tek hem de çoklu doz uygulama sonrasında doruk plazma konsantrasyonlarına 1 saat içinde ulaşılır. Pregabalinin oralbiyoyararlanımı >%90 olup dozdan bağımsızdır. Tekrarlanan uygulama sonrasında, kararlıduruma 24 ila 48 saat içinde ulaşılır. Pregabalinin emilim hızı gıdalarla birlikte alındığındadüşer ve Cmaks'ta yaklaşık %25-30 bir azalmaya, Tmaks'ta ise yaklaşık 2,5 saatlik birgecikmeye yol açar. Yine de pregabalinin gıdalarla birlikte alınmasının emilen pregabalinmiktarı üzerinde klinik açıdan önemli bir etkisi bulunmamaktadır.

Dağılım:

Preklinik çalışmalarda, pregabalinin fareler, sıçanlar ve maymunlarda kan beyin bariyerini geçtiği gösterilmiştir. Pregabalinin sıçanlarda plasentayı geçtiği ve laktasyon dönemindekisıçanların sütünde var olduğu gösterilmiştir. İnsanlarda, pregabalinin oral uygulamasonrasındaki görünen dağılım hacmi yaklaşık 0,56 l/kg'dır. Pregabalin plazma proteinlerinebağlanmaz.

Biyotransformasyon:

Pregabalin insanlarda göz ardı edilebilir bir miktarda metabolizmaya uğrar. Radyoaktif işaretli pregabalin dozu sonrasında, idrardaki radyoaktivitenin yaklaşık %98'i değişmemişpregabalindir. Pregabalinin idrarda bulunan ana metaboliti olan N-metillenmiş türevi, dozun%0,9'unu oluşturur. Preklinik çalışmalarda, pregabalin (S-enantiomer) rasemizasyon ile R-enantiomere dönüşmemiştir.

Eliminasyon:

Pregabalin sistemik dolaşımdan esas olarak renal eliminasyon yoluyla değişmemiş ilaç şeklinde atılır. Pregabalinin ortalama eliminasyon yarı ömrü 6,3 saattir. Pregabalinin plazmaklerensi ve renal klerensi kreatinin klerensi ile doğru orantılıdır (bkz. Bölüm 5.2). Böbrekfonksiyonlarında azalma olan veya hemodiyaliz gören hastalarda doz ayarlaması gereklidir(bkz. Bölüm 4.2 Tablo 1).

Doğrusallık / Doğrusal Olmayan Durum:

Pregabalinin farmakokinetiği, tavsiye edilen günlük doz aralığında doğrusaldır. Pregabalinin gönüllüler arasındaki farmakokinetik değişkenliği düşüktür (<%20). Çoklu dozfarmakokinetiği tek doz verilerinden tahmin edilebilir. Dolayısıyla, pregabalinin plazmakonsantrasyonlarının rutin kontrolüne gerek yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

Klinik çalışmalar, cinsiyetin pregabalinin plazma konsantrasyonları üzerinde klinik açıdan önemli bir etkisinin bulunmadığını göstermektedir.

Böbrek yetmezliği:

Pregabalinin klerensi kreatinin klerensiyle doğru orantılıdır. Buna ek olarak, pregabalin plazmadan hemodiyalizle etkin şekilde uzaklaştırılmaktadır (4 saatlik hemodiyaliz sonrasındaplazma pregabalin konsantrasyonları yaklaşık olarak %50 düşmüştür). Böbrek ana atılım yoluolduğu için, böbrek yetmezliği olan hastalarda dozun azaltılması ve hemodiyalizin ardındandoz ilavesi gereklidir (bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda spesifik farmakokinetik çalışmalar yürütülmemiştir. Pregabalin önemli oranda metabolize edilmediği ve idrarla çoğunlukla değişmemiş ilaçşeklinde atıldığı için karaciğer fonksiyon bozukluğunun pregabalin plazmakonsantrasyonlarını önemli derecede değiştirmesi beklenmemektedir.

Pediyatrik popülasyon:

Pregabalin farmakokinetiği, pediyatrik popülasyondaki (yaş grupları: 1 ila 23 aylık, 2 ila 6 yaş, 7 ila 11 yaş ve 12 ila 16 yaş) epilepsi hastalarında bir farmakokinetik ve tolerabiliteçalışmasında 2,5, 5, 10 ve 15 mg/kg/gün doz seviyelerinde değerlendirilmiştir.

Açlık durumunda pregabalinin oral alımını takiben plazma pik konsantrasyonuna ulaşma zamanı pediyatrik hastalarda genellikle tüm yaş gruplarınınki ile benzer olmuştur ve 0,5 saatila 2 saat arasındadır.

Pregabalinin Cmaks ve eğri altı alan (EAA) parametreleri her yaş grubunda artan doz ile doğrusal olarak artmıştır. 30 kg'ın altındaki pediyatrik hastalarda pregabalinin EAA'sı, artmışvücut ağırlığı klerensi bu hastalar için %43'e ayarlandığından, >30 kg olan hastalara göre%30 daha düşük olmuştur.

Pregabalinin terminal yarılanma ömrü 6 yaşına kadar olan çocuklarda ortalama 3 ila 4 saat arasında, 7 ve daha büyük yaş grubundaki hastalarda ise 4 ila 6 saat arasında olmuştur.

Popülasyon farmakokinetiği analizleri; kreatinin klerensi ile pregabalinin oral klerensinin belirgin şekilde eş değişken olduğunu, vücut ağırlığı ile de pregabalinin görünür oral dağılımhacmininin belirgin şekilde eş değişken olduğunu göstermiştir ve bu ilişkiler pediyatrik veyetişkin hastalar için benzer olmuştur.

Pregabalinin farmakokinetiği 3 aydan küçük hastalar için çalışılmamıştır (bkz. Bölüm 4.2, 4.8 ve 5.1)

Geriyatrik popülasyon:

Pregabalin klerensi yaş ilerledikçe azalma eğilimi gösterir. Pregabalinin oral klerensindeki azalma, yaş ilerlemesine bağlı olarak kreatinin klerensinde meydana gelen değişikliklerletutarlılık göstermektedir. Yaşa bağlı olarak renal fonksiyonları azalan hastalarda pregabalindozunun azaltılması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2 Tablo 1).

Emziren anneler:

Pregabalinin farmakokinetiği, en az 12 haftalık doğum sonrası dönemindeki 10 emziren annede, her 12 saatte bir 150 mg pregabalin (300 mg günlük doz) verilerekdeğerlendirilmiştir. Emzirmenin, pregabalinin farmakokinetiği üzerine çok az etkisi olmuş yada hiç etkisi olmamıştır. Pregabalin maternal plazmada ortalama kararlı durumkonsantrasyonları yaklaşık %76 olan hastalarda anne sütüne geçmektedir. 300 mg/gün veyamaksimum doz olan 600 mg/gün dozlarında pregabalin kullanan hastaların anne sütünden(ortalama süt tüketiminin 150 mL/kg/gün olduğu varsayılmıştır) geçen tahmini infantdozunun sırasıyla 0,31 veya 0,62 mg/kg/gün olması beklenmektedir. Bu tahmini dozlar,mg/kg bazında toplam günlük maternal dozunun yaklaşık %7'sidir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvanlardaki konvansiyonel güvenlilik farmakoloji çalışmalarında, pregabalin klinik olarak ilgili dozlarda iyi tolere edilmiştir. Sıçanlarda ve maymunlarda tekrarlanan doz toksisiteçalışmalarında hipoaktivite, hiperaktivite ve ataksi de dahil olmak üzere MSS etkilerigörülmüştür. İnsanlara önerilen maksimum klinik doz uygulamasının >5 katı doza, yaşlıalbino sıçanların uzun dönem maruziyeti sonrasında, retinal atrofi insidansında artış genelolarak gözlenmiştir.

Teratojenite:

Pregabalin fareler, sıçanlar veya tavşanlarda teratojen değildir. Sıçanlarda ve tavşanlarda fetal toksisite yalnızca insan maruziyetinin üzerindeki dozlarda ortaya çıkmıştır. Prenatal/postnataltoksisite çalışmalarında, pregabalin tavsiye edilen maksimum insan maruziyet seviyesinin >2katı maruz kalma seviyelerinde sıçanlarda yavru gelişim toksisitesine yol açmıştır.

Fertilite:

Erkek ve dişi sıçanlarda fertilite üzerine advers etki yalnızca terapötik maruziyeti aşan maruziyet ile gözlenmiştir. Erkek üreme organlarında ve sperm parametreleri üzerine adversetkiler geri dönüşlüdür ve yalnızca terapötik maruziyeti aşan yeterli maruziyet sonrasıoluşmuş veya sıçanda erkek üreme organının spontan dejeneratif gelişimleri ileilişkilendirilmiştir. Bu nedenle etkinin çok az olduğu ya da hiç olmadığı düşünülmüştür.

Mutajenite:

Pregabalin bir dizi

in vitroin vivo

testlerin sonuçlarına göre genotoksik değildir. Karsinogenez:

Pregabalin ile fareler ve sıçanlar üzerinde iki yıllık karsinogenez çalışmaları yürütülmüştür. Önerilen maksimum klinik doz olan 600 mg/gün'deki ortalama insan dozu maruziyetinin 24katında sıçanlarda tümör gözlenmemiştir. Farelerde, ortalama insan dozu uygulaması benzerimaruziyetlerde tümör insidansında artış gözlenmemiştir, ancak artan maruziyettehemanjiosarkom insidansında artış gözlenmiştir. Farelerde pregabalin ile ilgili genotoksikolmayan tümör oluşma mekanizması trombosit değişiklikleri ve endotel hücreproliferasyonunu içermektedir. Kısa dönem ve sınırlı sayıda uzun dönem klinik verilerdoğrultusunda bu trombosit değişiklikleri sıçanlarda veya insanlarda bulunmamıştır.İnsanlarla ilgili bir risk olduğu izlenimini oluşturacak bir kanıt bulunmamaktadır.

Genç sıçanlarda görülen toksisite tipleri kalitatif olarak yetişkin sıçanlarda görülenlerden farklı olmamıştır. Ancak genç sıçanlar daha hassastır. Terapötik dozlarda MSS klinikbelirtileri hiperaktivite ve bruksizm ve büyümede bazı değişiklikler (kilo almanın geçiciolarak baskılanması) bulunmaktadır. Çiftleşme dönemlerine olan etkisi insan terapötik dozuygulamasının 5 katında incelenmiştir. Genç sıçanlar üzerinde maruziyetten 1-2 hafta sonrainsan terapötik dozlarının >2 katında (akustik irkilme yanıtı) veya >5 katında(öğrenme/hafıza) nörodavranışsal/kognitif etkileri izlenmiştir. Genç sıçanlarda, insanterapötik dozlarının >2 katında maruziyetten 1-2 hafta sonra gözlenen azalmış akustik irkilmeyanıtı, maruziyetten 9 hafta sonra artık gözlenmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Metil paraben (E218)

Propil paraben (E216)

Sodyum dihidrojen fosfat dihidrat Sodyum fosfat, dibazikSukraloz (E955)

Çilek Aroması (Sıvı)

Saf su

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 Raf ömrü

24 ay

Şişe açıldıktan sonra 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında 45 gün saklanabilir.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

473 ml oral çözelti içeren ticari ürün polipropilen çocuk kilidi olan beyaz renkli HDPE şişelerde kullanıma sunulmaktadır.

Ambalaj ayrıca 5 ml'lik derecelendirilmiş (1,25 ml) bir oral şırınga ve adaptör tıpa içerir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

Uygulama Yöntemi:

5 mi'lik derecelendirilmiş (1,25 ml) oral şırınga ve adaptör tıpa ile aşağıda belirtildiği şekilde uygulanır. İlacınızın dozunu doğru ayarlamak için ambalajın içindeki oral dozlama şırıngasınıaşağıda verildiği şekilde kullanınız:

7. RUHSAT SAHIBI

SANOVEL İLAÇ SAN. VE TİC. AŞ. 34460 İstinye - İstanbul0 212 362 18 000 212 362 17 38

8. RUHSAT NUMARASI

2019/615

9. İLK RUHSAT TARIHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 26.11.2019 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ