Hemlibra 60 Mg/0,4 Ml S.c. Enjeksiyonluk Çözelti Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonlarıTÜFAM'a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasılraporlanır?

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

HEMLIBRA 60 mg/0,4 mL S.C. enjeksiyonluk çözelti Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

0,4 mL'lik her bir flakon, (150 mg/mL konsantrasyonda) 60 mg emicizumab içermektedir.

Emicizumab; Çin Hamsteri Over (CHO) hücrelerinde rekombinant DNA teknolojisi ile üretilmiş, faktör IXa ve faktör X'u birleştiren, bispesifik antikor yapısına sahip birmonoklonal, hümanize, modifiye edilmiş immünoglobulin G4 (IgG4) antikorudur.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORMU

Enjeksiyonluk çözelti

Renksiz ile hafif sarı arası renkte çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLERİ

4.1 Terapötik endikasyonlar

HEMLIBRA, faktör VIII inhibitörlü ya da inhibitörsüz hemofili A (konjenital faktör VIII eksikliği) hastalarında rutin profilakside endikedir.

HEMLIBRA tüm yaş gruplarında kullanılabilir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Başka bir biyolojik tıbbi ürünle değiştirilmesi, reçeteyi yazan hekimin onayını gerektirmektedir.

Tedavi, hemofili ve/veya kanama bozukluklarının tedavisinde deneyimli bir hekimin gözetiminde başlatılmalıdır.

Bypass ajanlarıyla (örn. aktive protrombin kompleksi konsantresi (aPCC) ve aktive rekombinant insan FVII (rFVIIa)) tedavi, (rutin profilaksi dahil) HEMLIBRA tedavisibaşlatılmadan önceki gün durdurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Faktör VIII (FVIII) profilaksisine HEMLIBRA tedavisinin ilk 7 gününde devam edilebilir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen doz, subkutan enjeksiyon yolu ile ilk 4 hafta boyunca haftada 1 kez 3 mg/kg (yükleme dozu) ve bunu takiben 5. haftadan itibaren idame dozu olarak haftada 1 kez 1,5mg/kg, 2 haftada 1 kez 3 mg/kg veya 4 haftada 1 kez 6 mg/kg'dır ve tüm dozlar subkutanenjeksiyon olarak verilir.

Yükleme dozu, idame dozundan bağımsız olarak aynıdır.

Uyuncu desteklemek adına, idame doz rejimi hekim ve hasta/hasta bakımını üstlenen kişinin tercihine göre seçilmelidir.

Uygulama şekli:

Hasta dozu (mg cinsinden) ve hacmi (mL cinsinden) aşağıdaki şekilde hesaplanmalıdır:

• İlk 4 hafta boyunca haftada 1 kez yükleme dozu (3 mg/kg):

Hasta vücut ağırlığı (kg) x doz (3 mg/kg) = uygulanacak toplam emicizumab miktarı (mg)

• Sonrasında idame dozu olarak 5. haftadan itibaren haftada 1 kez 1,5 mg/kg, 2 haftada1 kez 3 mg/kg veya 4 haftada bir kez 6 mg/kg:

Hasta vücut ağırlığı (kg) x doz (1,5; 3 veya 6 mg/kg) = uygulanacak toplam emicizumab miktarı (mg)

Subkutan olarak enjekte edilecek toplam HEMLIBRA hacmi aşağıdaki şekilde hesaplanır:

Uygulanacak toplam emicizumab miktarı (mg) ^ flakon konsantrasyonu (mg/mL) = enjekte edilecek toplam HEMLIBRA hacmi (mL).

Uygulanacak toplam hacim hazırlanırken farklı HEMLIBRA konsantrasyonları (30 mg/mL ve 150 mg/mL) aynı enjektörde birleştirilmemelidir.

Enjeksiyon başına 2 mL'nin üzerinde hacim uygulanmamalıdır.

Örnekler:

Hastanın vücut ağırlığı 16 kg, hastaya uygulanan idame doz rejimi haftada 1 kez 1,5 mg/kg:

• Yükleme dozu (ilk 4 hafta) örneği: 16 kg x 3 mg/kg = 48 mg yükleme dozu içingerekli emicizumab miktarı.

• Uygulanacak hacmi hesaplamak üzere hesaplanmış doz 48 mg, 150 mg/mL'yebölünür; 48 mg emicizumab ^ 150 mg/mL = 0,32 mL enjekte edilecek 150 mg/mLHEMLIBRA konsantrasyonu.

• Mevcut flakon yitiliklerinden uygun dozaj ve hacim seçilir.

• İdame dozu (5. haftadan itibaren) örneği: 16 kg x 1,5 mg/kg = 24 mg idame dozu içingerekli emicizumab miktarı.

• Uygulanacak hacmi hesaplamak üzere hesaplanmış doz 24 mg, 30 mg/mL'ye bölünür:24 mg emicizumab ^ 30 mg/mL = 0,8 mL enjekte edilecek 30 mg/mL HEMLIBRAkonsantrasyonu.

• Mevcut flakon yitiliklerinden uygun dozaj ve hacim seçilir.

Hastanın vücut ağırlığı 40 kg, hastaya uygulanan idame doz rejimi 2 haftada bir kez 3 mg/kg:

• Yükleme dozu (ilk 4 hafta) örneği: 40 kg x 3 mg/kg = 120 mg yükleme dozu içingerekli emicizumab miktarı.

• Uygulanacak hacmi hesaplamak üzere hesaplanmış doz 120 mg, 150 mg/mL'yebölünür: 120 mg emicizumab ^ 150 mg/mL = 0,8 mL enjekte edilecek 150 mg/mLHEMLIBRA konsantrasyonu.

• Mevcut flakon yitiliklerinden uygun dozaj ve hacim seçilir.

• İdame dozu (5. haftadan itibaren) örneği: 40 kg x 3 mg/kg = 120 mg idame dozu içingerekli emicizumab miktarı.

• Uygulanacak hacmi hesaplamak için,üzere hesaplanmış doz 120 mg, 150 mg/mL'yebölünür: 120 mg emicizumab ^ 150 mg/mL = 0,8 mL enjekte edilecek 150 mg/mLHEMLIBRA konsantrasyonu.

• Mevcut flakon yitiliklerinden uygun dozaj ve hacim seçilir.

Hastanın vücut ağırlığı 60 kg, hastaya uygulanan idame doz rejimi 4 haftada 1 kez 6 mg/kg:

• Yükleme dozu (ilk 4 hafta) örneği: 60 kg x 3 mg/kg = 180 mg yükleme dozu içingerekli emicizumab miktarı.

• Uygulanacak hacmi hesaplamak üzere hesaplanmış doz 180 mg, 150 mg/mL'yebölünür: 180 mg emicizumab ^ 150 mg/mL = 1,2 mL enjekte edilecek 150 mg/mLHEMLIBRA konsantrasyonu.

• Mevcut flakon yitiliklerinden uygun dozaj ve hacim seçilir.

• İdame dozu (5. haftadan itibaren) örneği: 60 kg x 6 mg/kg = 360 mg idame dozu içingerekli emicizumab miktarı.

• Uygulanacak hacmi hesaplamak üzere hesaplanmış doz 360 mg 150 mg/mL'yebölünür: 360 mg emicizumab ^ 150 mg/mL = 2,4 mL; 4 haftada bir enjekte edilecek150 mg/mL HEMLIBRA konsantrasyonu.

• Mevcut flakon yitiliklerinden uygun dozaj ve hacim seçilir.

Tedavi süresi:

HEMLIBRA'nın uzun süreli profilaktik tedavi olarak kullanılması amaçlanmaktadır.

Tedavi sırasında dozaj ayarlamaları:

HEMLIBRA için dozaj ayarlamaları önerilmemektedir.

Geciktirilen ya da kaçırılan dozlar:

Eğer hasta, planlanmış olan bir subkutan HEMLIBRA enjeksiyonunu kaçırırsa, hastaya, kaçırılan dozu, bir sonraki dozun yapılacağı günden önce mümkün olan en kısa sürede alması

3

talimatı verilmelidir. Hasta daha sonra, olağan planlanmış doz uygulaması gününde bir sonraki dozu uygulamalıdır. Hasta kaçırılmış bir dozu telafi etmek için aynı günde iki dozuygulamamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Hafif böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamaları önerilmemektedir (bkz. Bölüm 5.2). Orta şiddetli böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalardaHEMLIBRA kullanımı hakkında veriler sınırlıdır. Şiddetli böbrek veya karaciğer yetmezliğiolan hastalarda HEMLIBRA kullanımı çalışılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda doz ayarlamaları önerilmemektedir (bkz. Bölüm 5.2). 1 yaş altındaki hastalara ait veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

> 65 yaşındaki hastalarda doz ayarlamaları önerilmemektedir (bkz. Bölüm 5.1 ve 5.2). 77 yaş üzeri hastalara ait veri mevcut değildir.

Perioperatif kontrol

Cerrahi uygulamalarda HEMLIBRA'nın güvenliliği ve etkililiği resmi olarak değerlendirilmemiştir. Klinik çalışmalardaki hastalara cerrahi uygulamalar HEMLIBRAprofilaksisi kesilmeden yapılmıştır.

Perioperatif dönemde bypass ajanları (örn., aPCC ve rFVIIa) gerekiyorsa, lütfen Bölüm 4.4'de bypass ajanları kullanımına ilişkin doz uygulama kılavuzunu inceleyiniz. Perioperatifdönemde FVIII kullanımı gerekli ise Bölüm 4.5'i inceleyiniz.

Altta yatan hemostatik aktivitesinin takibi yapılan bir hasta için Bölüm 4.4'teki HEMLIBRA'dan etkilenmeyen laboratuvar testlerini inceleyiniz.

Immun tolerans indüksiyonu (ITI)

Devam eden immun tolerans indüksiyonu alan hastalarda HEMLIBRA'nın güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir. Herhangi bir veri mevcut değildir.

Uygulama Yöntemi

HEMLIBRA yalnızca subkutan kullanım içindir. HEMLIBRA, uygun aseptik teknik kullanılarak uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 6.6).

Enjeksiyon, tavsiye edilen enjeksiyon bölgeleriyle sınırlandırılmalıdır: karın, üst dış kollar ve uyluklar (bkz. Bölüm 5.2).

Üst dış kola subkutan HEMLIBRA enjeksiyonu hastaya bakım veren kişi ya da sağlık profesyoneli tarafından yapılmalıdır.

Enjeksiyon yerinin değiştirilmesi, enjeksiyon yerindeki reaksiyonları önlemeye veya azaltmaya yardımcı olabilir (bkz. Bölüm 4.8). HEMLIBRA subkutan enjeksiyonu, cildinkırmızı, morarmış, hassas veya sert olduğu bölgelere ya da ben veya yaraların bulunduğualanlara uygulanmamalıdır.

HEMLIBRA ile tedavi sırasında, subkutan yoldan uygulanan diğer tıbbi ürünler tercihen farklı anatomik bölgelere enjekte edilmelidir.

Hasta ve/veya bakım veren tarafından uygulama

HEMLIBRA, bir sağlık profesyonelinin rehberliğinde kullanılmak üzere tasarlanmıştır. Hekim uygun olduğunu düşünürse, subkutan enjeksiyon tekniği ile ilgili uygun eğitimdensonra, hasta HEMLIBRA'yı kendi kendine enjekte edebilir veya hastanın bakım vereniHEMLIBRA'yı uygulayabilir.

Hekim ve bakım veren, çocuk hastaların kendi kendine HEMLIBRA enjeksiyonu yapmasının uygun olup olmadığını belirlemelidir. Bununla birlikte, kendi kendine uygulama, 7 yaşınaltındaki çocuklar için önerilmez.

HEMLIBRA uygulamasıyla ilgili kapsamlı talimatlar için Bölüm 6.6 ve hasta kullanma talimatına bakınız.

4.3 Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye veya Bölüm 6.1'de listelenmiş olan yardımcı maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İzlenebilirlik:

Biyolojik tıbbi ürünlerin izlenebilirliğini arttırmak üzere, uygulanan ürünün adı ve seri numarası net olarak kaydedilmelidir.

HEMLIBRA ve aktive protrombin kompleksi konsantresi (aPCC) ile bağlantılı trombotik mikroanjiyopati:

HEMLIBRA profilaksisi alan hastalarda yürütülen bir klinik çalışmada, 24 saat veya daha uzun süreyle >100U/kg/24 saat ortalama kümülatif miktarda aktive protrombin komplekskonsantresi (aPCC) uygulandığı durumda trombotik mikroanjiopati (TMA) vakalarıbildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). TMA olaylarına yönelik tedavi, plazmaferez veyahemodiyaliz ile birlikte ya da tek başına destekleyici tedavi uygulanmasını kapsamaktadır.HEMLIBRA tedavisine ara verilmesi ve aPCC'nin kesilmesinin ardından bir hafta içerisindeTMA'nın iyileştiği görülmüştür. Bu hızlı klinik iyileşme, atipik hemolitik üremik sendromile ve trombotik trombositopenik purpura gibi klasik TMA'larda gözlemlenen olağan klinikseyirden farklıdır (bkz. Bölüm 4.8). Bir hasta TMA'nın düzelmesini takiben HEMLIBRA'yayeniden başlamış ve tedavisi güvenli bir şekilde sürdürülmüştür.

HEMLIBRA profılaksisi alan hastalara aPCC uygulanırken TMA gelişimi açısından hastaların izlenmesi gereklidir. Hekim, TMA ile tutarlı klinik semptomların ve/veyalaboratuvar bulgularının gözlenmesi durumunda aPCC'yi acilen bırakmalı, HEMLIBRAtedavisine ara vermeli ve klinik olarak endike olduğu şekilde tedavi uygulamalıdır. Hekimlerve hastalar/bakım verenler, TMA'nın tamamen iyileşmesinin ardından HEMLIBRAprofilaksisini yeniden başlatmanın faydalarını ve risklerini vaka bazında değerlendirmelidir.HEMLIBRA profilaksisi uygulanan bir hastada bir bypass edici ajanın endike olduğudurumda, aşağıda bulunan bypass edici ajanların kullanımına yönelik doz uygulamasıkılavuzuna bakınız.

Yüksek TMA riski (örn. TMA geçmişi veya ailesel TMA geçmişi) olan veya TMA gelişimi açısından risk faktörü bulunduğu bilinen eşzamanlı ilaç (örn. siklosporin, kinin, takrolimus)kullanan hastaların tedavisinde dikkatli olunmalıdır.

HEMLIBRA ve aktive protrombin kompleksi konsantresi (aPCC) ile bağlantılı tromboembolizm:

HEMLIBRA profilaksisi alan hastalarda yürütülen bir klinik çalışmada, 24 saat veya daha uzun süre >100U/kg/24 saat ortalama kümülatif miktarda aktive protrombin kompleksikonsantresi (aPCC) uygulandığında ciddi trombotik olayların ortaya çıktığı bildirilmiştir(bkz. Bölüm 4.8). Hiçbir vaka antikoagülan tedavisini gerektirmemiştir. aPCC'nin bırakılmasıve HEMLIBRA tedavisinin kesilmesini takiben, iyileşme veya düzelme kanıtı bir ay içindegörülmüştür (bkz. Bölüm 4.8). Bir hasta trombotik olayın düzelmesini takibenHEMLIBRA'ya yeniden başlamış ve tedavi güvenli bir şekilde sürdürülmüştür.

HEMLIBRA profilaksisi alırken aPCC uygulanan hastalar tromboemboli gelişimi açısından izlenmelidirler. Hekim, trombotik olaylarla tutarlı klinik semptomlar, görüntüleme ve/veyalaboratuvar bulguları ortaya çıkarsa, aPCC'yi acilen bırakmalı, HEMLIBRA tedavisine aravermeli ve klinik olarak endike olduğu şekilde tedavi uygulamalıdır. Hekimler vehastalar/bakım verenler, trombotik olayların ortadan kalkmasını takiben HEMLIBRAprofilaksisini yeniden başlatmanın faydalarını ve risklerini vaka bazında değerlendirmelidir.HEMLIBRA profilaksisi uygulanan bir hastada bir bypass edici ajanının endike olduğudurumda, aşağıda bulunan bypass edici ajanlarının kullanımına yönelik doz uygulamasıkılavuzuna bakınız.

HEMLIBRA profilaksisi alan hastalarda bypass edici ajanların kullanımı ile ilgili kılavuz:

Bypass edici ajanlarla tedavi HEMLIBRA tedavisi başlatılmadan önceki gün kesilmelidir.

Hekimler, HEMLIBRA profilaksisi uygulanırken kullanılması gerektiği durumlarda, tüm hastaları ve/veya bakım verenleri, bypass edici ajanların kesin dozları ve uygulama sıklıklarıhakkında bilgilendirmelidir.

HEMLIBRA hastaların koagülasyon potansiyelini arttırır. Bu nedenle gerekli bypass edici ajan dozu, HEMLIBRA profilaksisinin uygulanmadığı duruma göre düşük olabilir. Bypassedici ajanlar ile yapılan tedavinin dozu ve süresi, kanamanın konumuna, derecesine vehastanın klinik durumuna bağlı olacaktır. Başka hiçbir tedavi seçeneği/alternatifi olmadıkça,aPCC kullanımından kaçınılmalıdır. HEMLIBRA profilaksisi alan bir hastada aPCCkullanımı endikeyse, başlangıç dozu 50 U/kg'ı geçmemeli ve laboratuvar izlemesi

önerilmektedir (böbrek fonksiyonlarmm izlenmesi, trombosit testi ve tromboz

değerlendirmesini içeren fakat bunlarla sınırlı olmayan). Kanama, aPCC'nin 50 U/kg'a kadar olan başlangıç dozu ile kontrol edilemezse, tıbbi kılavuzluk veya gözetim altında, TMA veyatromboembolizm teşhisi için laboratuvar izlemesi ve dozun tekrarlanmasından önce kanamakontrolü de göz önünde bulundurularak, ek aPCC dozları uygulanmalıdır. Toplam aPCCdozu, tedavinin ilk 24 saatinde 100 U/kg'ı geçmemelidir. Tedaviyi uygulayan hekim, ilk 24saat içinde 100 U/kg'u aşan aPCC tedavisi düşünüyorsa, TMA ve tromboembolizm riskininkanama riskine karşı dikkatli bir şekilde tartılması gerekir.

Klinik çalışmalarda, HEMLIBRA profilaksisi uygulanan hastalarda tek başına aktive rekombinant FVII (rFVIIa) kullanımı ile TMA ya da trombotik olay vakaları gözlenmemiştir.

Bypass edici ajanlara ilişkin doz uygulama kılavuzu, HEMLIBRA profilaksisinin bırakılmasından sonra en az 6 ay boyunca takip edilmelidir (bkz. Bölüm 5.2).

İmmünojenisite

Klinik çalışmalarda, emicizumab konsantrasyonunun azalmasına yol açan ve etkililik kaybına yol açan nötralize edici anti-emicizumab antikorlarının gelişimi nadiren gözlenmiştir (bkz.Bölüm 4.8 ve 5.1). Klinik etkililik kaybı belirtileri olan hastalar (örn. ani kanama olaylarındaartış), etiyolojiyi belirlemek için derhal değerlendirilmeli ve nötralize edici anti-emicizumabantikorlarından şüpheleniliyorsa diğer terapötik seçenekler düşünülmelidir.

Emicizumabın koagülasyon testlerine etkisi

Emicizumab eksik olan aktive faktör VlII'in (FVIIIa) tenaz kofaktörü aktivitesini yerine koyar. İntrinsik pıhtılaşma temelli koagülasyon laboratuvar testleri, aktive edilmiş pıhtılaşmazamanı (ACT), aktive edilmiş parsiyel tromboplastin zamanı (örn., aPTT) dahil, trombinyoluyla FVIII'in FVIIIa'ya aktive edilmesi için gerekli zaman dahil olmak üzere toplampıhtılaşma süresini ölçer. Bu tip intrinsik yolağa dayalı testler, trombin ile aktivasyonugerekmeyen emicizumab ile aşırı derecede kısalmış pıhtılaşma süreleri verecektir. Aşırıkısalmış intrinsik pıhtılaşma süresi, aPTT'ye dayanan, tek aşamalı FVIII aktivite tayini gibitek faktörlü tayinlerin tümünü bozacaktır (bkz. Bölüm 4.4, Tablo 1). Bununla birlikte,kromojenik veya immüno-bazlı yöntemleri kullanan tek faktörlü analizler emicizumabdanetkilenmez ve aşağıda tarif edildiği gibi FVIII kromojenik aktivite tayinleri için özel hususlarile birlikte tedavi esnasında koagülasyon parametrelerini izlemek için kullanılabilir.

Kromojenik FVIII aktivite testleri, insan veya sığır koagülasyon proteinleri ile birlikte üretilebilir. İnsan koagülasyon faktörlerini içeren tayinler emicizumaba duyarlıdır; fakatemicizumabın klinik hemostatik potansiyelini olduğundan daha yüksek gösterebilir. Bunakarşılık, sığır koagülasyon faktörleri içeren tayinler emicizumaba duyarlı değildir (aktiviteölçülmez) ve endojen ya da infüze FVIII aktivitesinin izlenmesi ya da anti-FVIIIinhibitörlerinin ölçülmesi için kullanılabilirler.

Emicizumab, FVIII'e karşı gelişen inhibitörlerin varlığında aktif kalmaktadır ve bu nedenle FVIII inhibitörleri için pıhtılaşma bazlı Bethesda analizlerinde yanlış-negatif bir sonuçoluşturacaktır. Bunun yerine, emicizumaba duyarsız olan sığır temelli bir kromojenik FVIIItayini uygulanan bir kromojenik Bethesda tayini kullanılabilir.

Bu iki farmakodinamik belirteç emicizumabın in vivo gerçek hemostatik etkisini yansıtmaz (aPTT aşırı kısalır ve bildirilen FVIII aktivitesi olduğundan fazla hesaplanabilir), ancakemicizumabın pro-koagülan etkisine ilişkin göreceli bir gösterge sağlar.

Özetle, HEMLIBRA ile tedavi edilen hastalarda intrinsik yolak pıhtılaşma bazlı laboratuvar testi bulguları aktivitesinin izlenmesi, faktör replasmanı veya anti-koagülasyon için dozuygulama tayini veya FVIII inhibitörleri titrelerinin ölçülmesinde kullanılmamalıdır. İntrinsikpıhtılaşma bazlı laboratuvar testleri kullanılırsa, bulgularının yanlış yorumlanması kanamaepizotları yaşayan hastaların yetersiz tedavisine yol açabileceğinden, bu da potansiyel olarakşiddetli veya hayati risk taşıyan kanamalarla sonuçlanabileceğinden dikkat edilmelidir.

Emicizumabdan etkilenen ve etkilenmeyen laboratuvar testleri aşağıdaki Tablo 1'de gösterilmektedir. Uzun yarılanma ömründen dolayı, koagülasyon analizleri üzerindeki buetkiler son dozu takiben 6 aya kadar sürebilir (bkz. Bölüm 5.2).

Tablo 1. Emicizumabdan Etkilenen ve Etkilenmeyen Koagülasyon Test Sonuçları

Emicizumabdan Etkilenen Sonuçlar Emicizumabdan Etkilenmeyen Sonuçlar - Aktive parsiyel tromboplastin süresi (aPTT) - FVIII inhibitör titreleri için Bethesdatayinleri (koagülasyon bazlı) - Tek aşamalı, aPTT-bazlı, tek faktörlütayinler - aPTT-bazlı Aktive Protein C Direnci (APC-R) - Aktive koagülasyon süresi (ACT) - FVIII inhibitör titreleri için Bethesdatayinleri (sığır kromojenik) - Trombin süresi (TT) - Tek aşamalı, Protrombin zamanı (PT) bazlı,tek faktörlü tayinler - FVIII dışında kromojenik bazlı tek faktörlütayinler1 - İmmün temelli tayinler (örn., ELISA,türbidimetrik yöntemler) - Koagülasyon faktörlerinin genetik testleri(örn., Faktör V Leiden, Protrombin 20210)

1 FVIII kromojenik aktivite tayinleri ile ilgili önemli değerlendirmeler için bkz. Bölüm 4.4.

Pediyatrik popülasyon

<1 yaşındaki çocuklarda veri yoktur. Yenidoğanlar ve bebeklerde gelişmekte olan hemostatik sistem dinamik ve değişkendir ve bu hastalarda göreceli pro- ve antikoagülan proteinlerikonsantrasyonları, potansiyel tromboz riski dahil (örn., santral venöz kateterle ilişkilitromboz) yarar-risk değerlendirmesi yapılırken dikkate alınmalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Emicizumab ile yeterli ya da iyi kontrollü ilaç-ilaç etkileşim çalışmaları yürütülmemiştir.

Klinik deneyim, emicizumab ve aPCC arasında bir ilaç etkileşimi olduğuna işaret etmektedir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

Klinik öncesi deneylere dayalı olarak, emicizumab ile rFVIIa veya FVIII için bir hiperkoagülabilite olasılığı mevcuttur. Emicizumab koagülasyon potansiyelini arttırmaktadır,bu nedenle hemostaza erişmek için gerekli rFVIIa veya FVIII dozu, HEMLIBRA profilaksisikullanılmadığı zamana göre daha düşük olabilir.

Trombotik komplikasyon durumlarında hekim klinik endikasyonuna göre rFVIIa veya FVIII kullammım kesmeyi ve HEMLIBRA profilaksisine ara vermeyi değerlendirmelidir.Tedavinin daha ileri yönetimi için bireysel klinik duruma göre çözüm üretilmelidir.

• Doz ayarlanması yapılırken, diğer ilaçların yarı ömrü düşünülmelidir; özellikleemicizumab kullanımının kesilmesi durumunda hemen etki görülmeyebilir.

• FVIII kromojenik testlerinin kullanılması koagülasyon faktörlerinin uygulanmasınıyönlendirebilir ve trombofilik özelliklerin test edilmesi de düşünülebilir.

HEMLIBRA profilaksisi alan hastalarda anti fibrinolitiklerin aPCC veya rFVIIa ile birlikte kullanımına dair tecrübe sınırlıdır. Ancak emicizumab alan hastalarda, sistemik antifibrinolitiklerin aPCC veya rFVIIa ile birlikte kullanıldığında trombotik olayların gelişmeihtimali göz önünde bulundurulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Listelenmiş etkileşimler hem yetişkinler hem de çocuklar için geçerlidir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

HEMLIBRA kullanmakta olan ve çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar, HEMLIBRA tedavisi süresince ve tedavinin kesilmesini takiben en az 6 ay boyunca etkili doğum kontrolyöntemleri kullanmalıdırlar (bkz. Bölüm 5.2).

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz.Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

HEMLIBRA gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebe kadınlarda emicizumab kullanımı ile ilgili herhangi bir klinik çalışma bulunmamaktadır. HEMLIBRA ile hayvanlarda üreme çalışmaları yapılmamıştır.HEMLIBRA'nın gebe bir kadına uygulandığında fetüse zarar verip vermeyeceği veya üremekapasitesini etkileyip etkilemeyeceği bilinmemektedir. HEMLIBRA, hamilelik sırasında vedoğumdan sonra tromboz riskinin arttığı ve çeşitli gebelik komplikasyonlarının artanDissemine İntravasküler Koagülasyon (DIC) riski ile ilişkili olduğu göz önüne alınarak,yalnızca anneye yönelik potansiyel yararın fetusa yönelik potansiyel riskten daha fazla olmasıdurumunda kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Emicizumabın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emicizumabın süt üretimi üzerindeki etkisi ya da anne sütündeki varlığı ile ilgili çalışma yürütülmemiştir. İnsanIgG'nin insan sütünde bulunduğu bilinmektedir. Bebek için emzirmenin faydası ve kadın içintedavinin faydası göz önüne alınarak emzirmeyi bırakma veya HEMLIBRA'yı bırakma/uzakdurma kararı verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvan çalışmaları, üreme toksisitesi açısından doğrudan veya dolaylı zararlı etkilere işaret etmemektedir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlarda fertilite verileri mevcut değildir. Dolayısıylaemicizumabın erkek ve dişi fertilitesi üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

HEMLIBRA'nın araç ve makine kullanımı üzerinde etkisi yoktur veya ihmal edilecek kadar azdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti:

HEMLİBRA'nın genel güvenlilik profili, klinik araştırmalardan ve pazarlama sonrası gözetimden elde edilen verilere dayanmaktadır. HEMLIBRA ile gerçekleştirilen klinikçalışmalardan bildirilen en ciddi advers ilaç reaksiyonları (AİR'ler), kavernöz sinüs trombozu(CST) ve deri nekrozu ile eşzamanlı olarak gerçekleşen yüzeyel ven trombozu dahil olmaküzere trombotik olaylar ve trombotik mikroanjiyopatidir (TMA) (bkz. aşağıdaki kısım veBölüm 4.4).

En az bir doz HEMLIBRA ile tedavi edilmiş hastaların >%10'unda bildirilen en yaygın AİR'ler: enjeksiyon yeri reaksiyonları (%19,4), artralji (%14,2) ve baş ağrısıdır (%14).

HEMLIBRA profilaksisi uygulanan klinik çalışmalarda toplamda üç hasta (%0,7) AİR'ler nedeniyle tedaviden çekilmiştir; bunlar TMA, yüzeyel tromboflebit ile eş zamanlı derinekrozu ve baş ağrısıdır.

Advers ilaç reaksiyonlarının tablo haline getirilmiş listesi:

Aşağıdaki advers ilaç reaksiyonları (AİR'ler), pazarlama sonrası gözetimden elde edilen verileri ve toplam 444 hemofili A hastasının rutin profılaksi olarak en az bir HEMLIBRAdozu aldığı (bkz. Bölüm 5.1) beş faz III klinik çalışmanın (yetişkin ve ergen çalışmaları[BH29884 - HAVEN 1, BH30071 - HAVEN 3 ve BO39182 - HAVEN 4], tüm yaşgruplarında yapılan bir çalışma [BO41423 - HAVEN 6] ve pediyatrik çalışma BH29992 -HAVEN 2) birleştirilmiş verilerini temel alır (bkz. Bölüm 5.1). Klinik araştırmakatılımcılarından 307 hasta (%69,1) yetişkin (ikisi kadın), 61 hasta (%13,7) ergen (>12 ila<18 yaş), 71 hasta (%16) çocuk (>2 ila < 12 yaş) ve 5 hasta (%1,1) bebektir (1 ay ila <2 yaş).Çalışmalar arasında medyan maruziyet süresi 32 haftadır (aralık: 0,1 ila 94,3 hafta).

HEMLIBRA almış hastalar üzerinde gerçekleştirilen Faz III klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası gözetimden elde edilen AİR'ler, MedDRA sistem organ sınıfına görelistelenmektedir (Tablo 2). Her bir AİR için ilgili sıklık kategorileri aşağıdaki sınıflandırmayıtemel almaktadır: çok yaygın (< 1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1000ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1000), çok seyrek (<1/10.000) ve bilinmiyor (mevcutverilere dayalı olarak tahmin edilemez).

Tablo 2 HEMLIBRA ile yapılan havuzlanmış HAVEN klinik çalışmalarında ve pazarlama sonrası deneyimde gözlenen advers ilaç reaksiyonlarının özeti

Sistem Organ Sınıfı	Advers reaksiyonlar (tercih edilen terim, MedDRA)	Sıklık
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Trombotik mikroanjiyopati	Yaygın olmayan
Sinir sistemi hastalıkları	Baş ağrısı	Çok yaygın
Vasküler hastalıklar	Yüzeyel tromboflebit	Yaygın olmayan
	Kavernöz sinüs trombozua	Yaygın olmayan
Gastrointestinal hastalıklar	İshal	Yaygın
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Deri nekrozu	Yaygın olmayan
	Anjiyoödem	Yaygın olmayan
	Ürtiker	Yaygın
	Döküntü	Yaygın
Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları	Artralji	Çok yaygın
	Miyalji	Yaygın
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinhastalıklar	Enjeksiyon yeri reaksiyonu	Çok yaygın
	Ateş	Yaygın
	Terapötik yanıt azalmasıb	Yaygın olmayan

^a Vasküler hastalıklar kavernöz sinüs trombozu için ikincil sistem organ sınıfıdır. ^b Emicizumab konsantrasyonunun azalmasıyla birlikte anti-emicizumab antikorlarınınnötralize edilmesiyle ani kanamada bir artış olarak ortaya çıkan etkililik kaybı (terapötik yanıtazalması) bildirilmiştir (bkz. Seçilmiş advers ilaç reaksiyonlarının tanımı ve Bölüm 4.4 ve5.1).

Seçilmiş advers ilaç reaksiyonlarının tanımı:

Trombotik mikroanjiyopati:

Havuzlanmış faz III klinik çalışmalarında, trombotik mikroanjiyopati (TMA) olayları, hastaların %1'inden az (3/444) ve HEMLIBRA ile tedavi edilirken en az bir doz aPCC almışhastaların %9,7'sinde (3/31) bildirilmiştir. Her üç TMA da, 24 saat veya daha uzun süre>100 U/Kg/24 saat ortalama kümülatif miktarda aPCC uygulandığında meydana gelmiştir(bkz. Bölüm 4.4). Hastalar trombositopeni, mikroanjiyopatik hemolitik anemi veADAMTS13 aktivitesinde şiddetli eksiklik olmaksızın akut böbrek hasarı ile başvurmuştur.Bir hasta, TMA olayının düzelmesini takiben HEMLIBRA kullanımına, TMAtekrarlanmadan devam etmiştir.

Trombotik olaylar

Havuzlanmış faz III klinik çalışmalarında ciddi trombotik olaylar hastaların %1'inden az (2/444) ve HEMLIBRA ile tedavi edilirken en az bir aPCC dozu almış hastaların %6,5'inde(2/31) bildirilmiştir. Her iki ciddi trombotik olay da 24 saat veya daha uzun süre >100U/Kg/24 saat ortalama kümülatif miktarda aPCC uygulandığında meydana gelmiştir. Birhasta, trombotik olayın düzelmesini takiben HEMLIBRA kullanımına trombotik olaytekrarlamadan devam etmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Pivotal klinik çalışmalarda HEMLIBRA ve aPCC tedavisi arasındaki etkileşimin karakterizasyonu:

HEMLIBRA profilaksisi alan hastalarda 82 aPCC tedavisi* uygulanmış olup, bunların sekizinde (%10) 24 saat veya daha uzun süre >100 U/Kg/24 saat ortalama kümülatif miktardaaPCC uygulanmıştır, bu sekiz örneğin ikisi trombotik olaylar ve üçü TMA ile ilişkilidir(Tablo 3). Geri kalan aPCC tedavileri ile ilişkili bir TMA veya trombotik olay söz konusuolmamıştır. Tüm aPCC tedavilerinden %68'i <100 U/kg'lık tek bir infüzyondan ibarettir.

Tablo 3 Havuzlanmış faz III klinik çalışmalarında aPCC tedavisinin* karakterizasyonu

aPCC tedavisinin süresi	24 saatte ortalama kümülatif aPCC miktarı (U/kg/24 saat)
	<50	50-100	>100
<24 saat	9	47	13
24-48 saat	0	3	1b
>48 saat	1	1	ya,a,a,b

Herhangi bir sebeple tedaviye 36 saat ara verilinceye kadar bir hasta tarafından alınan aPCC dozlarının tümü, aPCC tedavisi olayı olarak tanımlanır. HEMLIBRA tedavisinin ilk 7 günüile tedavinin kesilmesi sonrasındaki 30 gün içinde meydana gelen olaylar dışında aPCCtedavisindeki tüm olaylar dahil edilmiştir.^a Trombotik mikroanjiyopati^b Trombotik olay

Enjeksiyon yeri reaksiyonları:

Enjeksiyon yeri reaksiyonları (EYR'ler) havuzlanmış faz III klinik çalışmalarda çok yaygın (%19,4) olarak bildirilmiştir. HEMLIBRA klinik çalışmalarında gözlenen tüm EYR'ler, ciddiolmayan olaylar olarak bildirilmiştir ve hafif ila orta şiddettedirler. EYR'lerin %94,9'u tedaviuygulanmadan ortadan kalkmıştır. En yaygın şekilde bildirilen EYR semptomları, enjeksiyonyerinde kızarıklık (%10,6), enjeksiyon yerinde ağrı (%4,1), enjeksiyon yerinde kaşıntı(pruritus) (%2,9) ve enjeksiyon yerinde şişme (%2,7) olmuştur.

İmmünojenisite:

HEMLIBRA ile yapılan havuzlanmış Faz III klinik çalışmalarda, emicizumab konsantrasyonunun azalmasıyla ilişkili nötralize edici anti-emicizumab antikorlarınıngelişimi yaygın değildir (bkz. Bölüm 5.1). Emicizumab konsantrasyonunun azalmasıylanötralize edici anti-emicizumab antikorları geliştiren bir hasta, beş haftalık tedaviden sonra(ara kanama olarak kendini gösteren) etkililik kaybı yaşamıştır ve daha sonra HEMLIBRAtedavisini bırakmıştır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Pediyatrik popülasyon:

Araştırılan pediyatrik popülasyon, 5'i (%3,6) bebek (1 ay ila 2 yaş altı), 71'i (%51,8) çocuk (2 yaş sonrası ila 12 yaş altı) ve 61'i (%44,5) ergen (12 yaş ila 18 yaş altı) olan toplamda 137hastadan oluşur.

HEMLIBRA'nın güvenlilik profili bebekler, çocuklar, ergenler ve yetişkinler arasında genel olarak tutarlı bulunmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

HEMLIBRA doz aşımı ile ilgili deneyim kısıtlıdır.

Semptomlar:

Kazara doz aşımı hiperkoagülabiliteye yol açabilir.

Tedavi:

Kazara doz aşımının olduğu hastalar acilen hekimleriyle iletişime geçmeli ve yakından izlenmelidir.

FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLERI5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antihemorajikler, Vitamin K ve diğer hemostatikler, diğer sistemik hemostatikler

ATC kodu: B02BX06

Etki mekanizması:

Emicizumab, bispesifik antikor yapısı olan hümanize monoklonal modifiye edilmiş immünoglobülin G4 (IgG4) antikorudur.

Emicizumab, etkili hemostaz için gerekli olan eksik aktive faktör VIII'in fonksiyonunun yerine konması için aktive faktör IX ve faktör X'u birleştirir.

Emicizumabın FVIII ile yapısal ilişkisi veya sekans homolojisi yoktur ve bu haliyle FVIII'e karşı direkt antikor gelişimini indüklemez ya da arttırmaz.

F armakodinamik:

HEMLIBRA ile profilaksi tedavisi, aPTT'yi kısaltır ve testlerde bildirilen FVIII aktivitesini (insan koagülasyon faktörü temelli kromojenik tayin yöntemleri kullanılarak) arttırır. Bu ikifarmakodinamik belirteç emicizumabın gerçek

in vivo

hemostatik etkisini yansıtmamaktadır(aPTT aşırı derecede kısalmıştır ve bildirilen FVIII aktivitesi olduğundan daha yüksekçıkabilir); ancak emicizumabın prokoagülan etkisi ile ilgili bağıl bir gösterge sağlamaktadır.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

HEMLIBRA'nın hemofili A hastalarının rutin profilaksisinde etkililiği beş klinik çalışmada (FVIII inhibitörlü veya inhibitörsüz hemofili A hastalarında üç yetişkin ve ergen çalışması[HAVEN 1, HAVEN 3 ve HAVEN 4], FVIII inhibitörlü hemofili A hastalarında birpediyatrik çalışma [HAVEN 2] ve FVIII inhibitörsüz hafif ila orta hemofili A hastalarınıntüm yaş gruplarında yapılan bir çalışmada [HAVEN 6]) değerlendirilmiştir.

FVIII inhibitörlü veya inhibitörsüz ergen ve yetişkin hemofili A hastalarında yapılan klinik çalışmalar

FVIII inhibitörsüz hemofili A hastaları (> 12 yaş ve > 40 kg) (Çalışma BH30071 - HAVEN 3):

HAVEN 3 çalışması, daha önce kanadıkça (“ihtiyaç halinde”) veya profilaksi olarak FVIII ile tedavi almış olan, FVIII inhibitörsüz şiddetli hemofili A hastası 152 ergen ve yetişkin erkekte(> 12 yaş ve > 40 kg) yapılmış olan randomize, çok merkezli, açık etiketli bir faz III klinikçalışmadır. Hastalar ilk dört hafta boyunca haftada bir kez 3 mg/kg ve bunu takiben haftadabir kez 1,5 mg/kg (Kol A ve D) veya iki haftada bir kez 3 mg/kg (Kol B) subkutanHEMLIBRA almış veya profilaksi almamıştır (Kol C). Kol C'deki hastalar profilaksiuygulanmaksızın en az 24 haftayı tamamladıktan sonra HEMLIBRA'ya (iki haftada bir 3mg/kg) geçebilmiştir. Kol A ve B için, iki veya daha fazla nitelikli kanama yaşayanhastalarda (yani, kararlı durumda meydana gelen spontan ve klinik olarak anlamlı kanamalar)24 hafta sonra haftada 3 mg/kg'a doz artışına izin verilmiştir. Kol D hastalarında, ikincianlamlı kanamadan sonra doz titrasyonu yapılabilmiştir. Ara analiz yapıldığı sırada, beşhastanın idame dozunda yukarı titrasyonun yapılmış olduğu saptanmıştır.

Daha önce kanadıkça (“ihtiyaç halinde”) FVIII ile tedavi edilmiş olan 89 hasta, haftada bir kez HEMLIBRA almak üzere (Kol A; N = 36), iki haftada bir kez HEMLIBRA almak üzere(Kol B; N = 35) veya hiç profilaksi almamak üzere (Kol C; N = 18) 2:2:1 oranda randomizeedilmiş, önceki 24 haftalık kanama oranına göre (< 9 veya > 9) katmanlama yapılmıştır. Dahaönce FVIII profilaksisi ile tedavi edilmiş olan 63 hasta, HEMLIBRA (haftada bir kez 1,5mg/kg) almak üzere Kol D'ye kaydedilmiştir.

Çalışmanın birincil amacı, daha önce kanadıkça FVIII ile tedavi edilmiş olan hastalarda haftada bir kez (Kol A) veya iki haftada bir kez (Kol B) uygulanan HEMLIBRAprofilaksisinin, hiç profilaksi uygulanmamasına (Kol C) kıyasla etkililiğini, koagülasyonfaktörleri ile tedavi gerektiren kanamaların sayısına dayanarak değerlendirmek olmuştur (bkz.Tablo 4). Çalışmanın diğer amaçları, Kol A veya B ile Kol C'nin randomizekarşılaştırmasının HEMLIBRA profilaksisinin tüm kanamaların, spontan kanamaların, eklemkanamalarının ve hedef eklem kanamalarının sayısını azaltmadaki etkililiği açısındandeğerlendirilmesini (bkz. Tablo 4) ve bir tercih anketi kullanılarak hastaların tedavi tercihininölçülmesini içermiştir.

HEMLIBRA profilaksisinin etkililiği, çalışmaya kaydedilmeden önce girişimsel olmayan bir çalışmaya (NIS) katılmış olan hastalarda önceki profilaktik FVIII tedavisi (Kol D) ile dekarşılaştırılmıştır (bkz. Tablo 5). Bu karşılaştırmaya yalnızca girişimsel olmayan çalışmadangelen hastalar dahil edilmiştir; çünkü kanama ve tedavi verileri HAVEN 3'teki ile aynı veriderinliği düzeyinde toplanmıştır. Girişimsel olmayan çalışma gözlemsel bir çalışma olup,temel amacı hemofili A hastalarında girişimsel çalışma düzeni dışında kanama epizotları vehemofili ilaçlarının kullanımı hakkında detaylı klinik verilerin yakalanması olmuştur.

FVIII inhibitörlü (>12 yaş) hemofili A hastaları (Çalışma BH29884 - HAVEN 1):

HAVEN 1 çalışması, daha önce bypass edici ajanlar (aPCC ve rFVIIa) ile kanadıkça tedavi ya da profilaksi almakta olan, faktör VIII inhibitörlü hemofili A hastası 109 ergen ve yetişkinerkek (yaşları > 12) üzerinde gerçekleştirilen bir randomize, çok merkezli, açık etiketli klinikçalışmadır. Çalışmada, hastalara haftalık HEMLIBRA profilaksisi (Grup A, C ve D) - 4 haftaboyunca haftada bir kez 3 mg/kg, ardından haftada bir kez 1,5 mg/kg - ya da kanadıkça tedaviuygulanmıştır (Grup B). Grup B'deki randomize hastalar, profilaksi olmadan en az 24 haftayıtamamladıktan sonra HEMLIBRA profilaksisine geçebilmiştir. 2 ya da daha fazla niteliklikanama geçirmiş hastalarda (kararlı halde spontan ve klinik olarak kanıtlanmış anlamlıkanamanın olması durumunda) HEMLIBRA profilaksisinde 24 hafta geçirildikten sonrahaftada bir kez 3 mg/kg'a çıkarılacak şekilde doz titrasyonuna izin verilmiştir. Primer analizsüresi boyunca, iki hastanın idame dozları haftada bir kez 3 mg/kg'a yükseltilmiştir.

Daha önce bypass edici ajanlarla kanadıkça tedavi almakta olan 53 hasta, çalışmadan önceki 24 haftalık kanama sayılarına (<9 veya > 9) göre yapılan sınıflandırmayla birlikteHEMLIBRA profilaksisi (Grup A) ya da kanadıkça tedavi alacak (Grup B) şekilde 2:1oranında randomize edilmişlerdir.

Daha önce bypass edici ajan profilaksisi ile tedavi edilen 49 hasta, HEMLIBRA profilaksisi almak için Grup C'ye kaydedilmiştir. Kayıttan önce girişimsel olmayan çalışmaya (NIS)katılan, ancak A ve B gruplarının kapatılmasından önce HAVEN 1 'e kaydolamamış,kanadıkça bypass edici ajan tedavisi almakta olan 7 hasta, HEMLIBRA profilaksisi almakiçin Grup D'ye kaydedilmişlerdir.

Çalışmanın birincil amacı, öncesinde kanadıkça bypass edici ajan tedavisi almakta olan hastalarda, kanadıkça tedavi ile karşılaştırmalı olarak, haftalık HEMLIBRA profilaksisinin,zaman içinde (en az 24 hafta veya kesilme tarihi) (Bkz. Tablo 6), koagülasyon faktörleri iletedaviyi gerektiren kanama sayısı üzerindeki etkisini değerlendirmektir (Grup A'ya karşılıkGrup B). A ve B gruplarının randomize olarak karşılaştırılmasının diğer ikincil hedefleri, tümkanamaların, spontan kanamaların, eklem kanamalarının ve hedef eklem kanamalarının (Bkz.Tablo 6) sayısının azaltılmasında HEMLIBRA profilaksisinin etkililiğini ve bunun yanı sırahastaların sağlıkla ilişkili yaşam kaliteleri ile sağlık durumlarını değerlendirmektir (Bkz.Tablo 10 ve 11). Çalışmadaki tüm hastalar için ortalama maruziyet süresi (+SD) 21,38haftadır (12,01). Her bir tedavi kolu için ortalama maruziyet süreleri (+SD) Kol A için 28,86hafta (8,37), Kol B için 8,79 (3,62), Kol C için 21,56 (11,85) ve Kol D için 7,08 haftadır(3,89). Kol A'daki bir hasta HEMLIBRA başlatılmadan çalışmadan çekilmiştir.

Çalışma aynı zamanda, kayıt öncesi NIS'e katılan hastalarda (sırasıyla Grup A ve C) (Bkz. Tablo 7) daha önce uygulanmış olan bypass edici ajanlar ile kanadıkça tedavi ya da profilaksikarşısında (ayrı karşılaştırmalar) haftalık HEMLIBRA profilaksisinin etkililiğini dedeğerlendirmiştir.

FVIII inhibitörlü ya da inhibitörsüz hemofili A hastaları (> 12 yaş) (Çalışma BO39182 -HAVEN 4):

HEMLIBRA, daha önce bypass edici ajanları veya FVIII ile kanadıkça (“ihtiyaç halinde”) ya da profilaksi almış olan, FVIII inhibitörlü veya inhibitörsüz 41 erişkin ve ergen hemofili Ahastası erkekte (> 12 yaş ve > 40 kg) yapılan tek kollu, çok merkezli bir faz III klinikçalışmada araştırılmıştır. Hastalar, dört hafta boyunca haftada bir kez 3 mg/kg ve bunutakiben dört haftada bir 6 mg/kg HEMLIBRA profilaksisi almışlardır.

Çalışmanın birincil amacı, dört haftada bir verilen HEMLIBRA profilaksisinin yeterli kanama kontrolünün sürdürülmesindeki etkililiğini, tedavi edilen kanamalara dayanarakdeğerlendirmek olmuştur. Diğer amaçlar, HEMLIBRA profilaksisinin tüm kanamalar, tedaviedilen spontan kanamalar, tedavi edilen eklem kanamaları ve tedavi edilen hedef eklemkanamaları üzerindeki klinik etkililiğini değerlendirmek olmuştur (bkz. Tablo 8). Ayrıca, birtercih anketi kullanılarak hastaların tedavi tercihi de değerlendirilmiştir.

FVIII inhibitörsüz hafif veya orta hemofili A hastaları (her yaştan) (Çalışma BO41423 -HAVEN 6)

HAVEN 6 çalışması, araştırmacı tarafından değerlendirildiği üzere, profilaksinin endike olduğu, FVIII inhibitörleri olmadan emicizumab ile tedavi edilen hafif (n = 20 [%28,2]) veyaorta (n = 51 [%71,8]]) hemofili A'sı olan 71 hastada (her yaştan) çok merkezli, açık etiketli,tek kollu bir faz III klinik çalışmadır. Hastaların çoğu erkek (69 hasta [%97,2]) ve 2 hasta(%2,8) kadındır. Çalışmaya girişte 34 hastanın (%47,9) FVIII ile epizodik ve 37 hastanın(%52,1) profilaktik tedavi almakta olduğu belirlenmiştir. Hastalar ilk dört hafta boyuncahaftada bir kez subkutan HEMLIBRA 3 mg/kg almış, ardından 5. haftadan itibaren hastaaşağıdaki idame rejimlerinden birini tercih etmiştir: Haftada bir kez 1,5 mg/kg (n = 24[%33,8]), iki haftada bir 3 mg/kg (n = 39 [%54,9]) veya dört haftada bir 6 mg/kg (n = 8[%11,3]). İki veya daha fazla nitelikli kanama (yani, kararlı durumda meydana gelen spontanve klinik olarak anlamlı kanamalar) yaşayan hastalarda 24 hafta sonra haftalık 3 mg/kg'a dozartışına izin verilmiştir. Ara analiz sırasında, hiçbir hastada idame dozlarında artırmayapılmamıştır.

Çalışmanın birincil etkililik amacı, zaman içinde pıhtılaşma faktörleriyle tedavi gerektiren kanama sayısına (yani, tedavi edilen kanamaların kanama oranı, bkz. Tablo 9) dayalı olarakHEMLIBRA profilaksisinin etkililiğini değerlendirmek olmuştur. Diğer amaçlar,HEMLIBRA profilaksisinin zaman içindeki tüm kanamalar, spontan kanamalar, eklemkanamaları ve hedef eklem kanamaları sayısına dayalı olarak etkililiğini değerlendirmek veHemofilideki Zorlukları Kapsamlı Değerlendirme Aracı (CATCH) anketini kullanarak hastatarafından bildirilen sağlıkla ilişkili yaşam kalitelerini değerlendirmektir.

Etkililik bulguları

HAVEN 3

Tüm kanamalar, tedavi edilen spontan kanamalar, tedavi edilen eklem kanamaları ve tedavi edilen hedef eklem kanamaları için kanama oranı açısından HEMLIBRA profilaksisinin hiçprofilaksi uygulanmamasına kıyasla etkililik bulguları Tablo 4'te gösterilmektedir.

Tablo 4 HAVEN 3 çalışması: >12 yaş FVIII inhibitörsüz hastalarda profilaksi uygulanmamasına kıyasla HEMLIBRA profilaksisi ile yıllık kanama sayıları

Sonlanım noktası	C kolu: Profilaksi yok(N=18)	A kolu: Haftalık 1,5 mg/kg HEMLIBRA(N=36)	B kolu: 2 haftada 1 kez 3 mg/kg HEMLIBRA(N=35)
Tedavi edilen kanamalar
Yıllık kanama sayısı (ABR) (%95 GA)	38,2 (22,9; 63,8)	1,5 (0,9; 2,5)	1,3 (0,8; 2,3)
% azalma (RR), p-değeri	Uygulanabilir değil	%96 (0,04), <0,0001	%97 (0,03), <0,0001
0 kanama izlenen hasta yüzdesi(%95 GA)	0(0; 18,5)	55,6 (38,1; 72,1)	60 (42,1; 76,1)
Medyan yıllık kanama sayısı (ABR) JIQR)_	40,4 (25,3; 56,7)	0 (0; 2,5)	0 (0; 1,9)
Tüm kanamalar
Yıllık kanama sayısı (ABR) (%95 GA)	47,6 (28,5; 79,6)	2,5 (1,6; 3,9)	2,6 (1,6; 4,3)
% azalma (RR), p-değeri	Uygulanabilir değil	%95 (0,05), <0,0001	%94 (0,06), <0,0001
0 kanama izlenen hasta yüzdesi(%95 GA)	0(0; 18,5)	50 (32,9; 67,1)	40 (23,9; 57,9)
Tedavi edilen spontan kanamalar
Yıllık kanama sayısı (ABR) (%95 GA)	15,6 (7,6; 31,9)	1 (0,5; 1,9)	0,3 (0,1; 0,8)
% azalma (RR), p-değeri	Uygulanabilir değil	%94 (0,06), <0,0001	%98 (0,02), <0,0001
0 kanama izlenen hasta yüzdesi(%95 GA)	22,2 (6,4; 47,6)	66,7 (49; 81,4)	88,6 (73,3; 96,8)
Tedavi edilen eklem kanamaları
Yıllık kanama oranı (ABR) (%95 GA)	26,5 (14,67; 47,79)	1,1 (0,59; 1,89)	0,9 (0,44; 1,67)
% azalma (RR), p-değeri	Uygulanabilir değil	%96 (0,04), <0,0001	%97 (0,03), <0,0001
0 kanama izlenen hasta yüzdesi(%95 GA)	0(0; 18,5)	58,3 (40,8; 74,5)	74,3 (56,7; 87,5)
Tedavi edilen hedef e	dem kanamaları

Yıllık kanama sayısı (ABR) (%95 GA)	13 (5,2; 32,3)	0,6 (0,3; 1,4)	0,7 (0,3; 1,6)
% azalma (RR), p-değeri	Uygulanabilir değil	%95 (0,05), <0,0001	%95 (0,05), <0,0001
0 kanama izlenen hasta yüzdesi(%95 GA)	27,8 (9,7; 53,5)	69,4 (51,9; 83,7)	77,1 (59,9; 89,6)
Oran oranı ve Güven aralığı (GA), negatif binomiyal regresyon (N değeri Katmanlaştırılmış Wald testinden alınmış olup, belirtilmiş koranını karşılaştırmaktadır. C kolu: sadece profilaksi verilmeyen dönemi kapsar. Kanama tanımları ISTH kriterlerine dayalıdır. Tedavi edilmiş kanamalar = FVIII ile tedavi edilmiş kanamalar. Tüm kanamalar = FVIII ile tedavi edilmiş ve tedavi edilmemiş kanama Dozu yukarı titre edilmiş hastalar için yalnızca yukarı titrasyondan öncEmicizumaba maruz kalmış hastalar, tedaviye 4 hafta boyunca haftayükleme dozuyla başlamışlardır. ABR = Yıllık kanama sayısı; GA = Güven aralığı; RR = Oran oranı; aralığı, 25. yüzdelik dilimden 75. yüzdelik dilime kadar			R) modelinden ve p-ollar arasında kanama lar eki verileri içerir. da 1 kez 3 mg/kg/gün [QR = Çeyrek değerler

HAVEN 3 klinik çalışmasında gerçekleştirilen hasta içi analizlerinde, hastalar çalışmaya dahil edilmeden önce girişimsel olmayan çalışmadan toplanan FVIII profilaksisi verileri ilekıyaslandığında, HEMLIBRA profilaksisini tedavi edilen kanama sayısında istatistikselolarak anlamlı (p<0,0001) bir azalma sağlamıştır (%68) (bkz. Tablo 5).

Tablo 5 HAVEN 3 çalışması: FVIII profilaksisine kıyasla HEMLIBRA profilaksisi ile yıllık kanama sayılarına (tedavi edilen kanamalar) ait hasta içi değerlendirmesi

Sonlanım noktası	D NIS kolu: Önceki FVIII profilaksisi (N=48)	D kolu: Haftalık 1,5 mg/kg HEMLIBRA (N=48)
Medyan Etkililik Süresi (hafta)	30,1	33,7
Tedavi edilen kanamalar
Yıllık kanama sayısı (ABR) (%95 GA)a	4,8 (3,2; 7,1)	1,5 (1; 2,3)
% azalma (%95 GA), p-değeri	% 68 (% 0,32), <0,0001
0 kanama izlenen hasta yüzdesi (%95 GA)	39,6 (25,8; 54,7)	54,2 (39,2; 68,6)
Medyan yıllık kanama sayısı (ABR) (IQR)	1,8 (0; 7,6)	0 (0; 2,1)
Güven aralığı (CI), negatif Katmanlaştırılmış Wald testkarşılaştırmaktadır. Girişimsel olmayan çalışmada girişimsel olmayan çalışmada vDozu yukarı titre edilmiş hastaTedavi edilmiş kanamalar = F	binomiyal regresyon (NBR) modelinden ve p-değeri inden alınmış olup, belirtilmiş kollar arasında ABR'yi ın (NIS) elde edilen hasta içi karşılaştırma verileri. Sadece e HAVEN 3 çalışmasında yer alan hastalar dahil edilmiştir.ar için yalnızca yukarı titrasyondan önceki verileri içerir. "VIII ile tedavi edilmiş kanamalar. Kanama tanımları ISTH

kriterlerine dayalıdır. ABR = Yıllık kanama sayısı; GA = Güven aralığı; RR = Oran oranı; IQR = Çeyrek değerler aralığı, 25. yüzdelik dilimden 75. yüzdelik dilime kadar

Öncesinde FVIII profilaksisine kıyasla emicizumab profilaksisi ile daha yüksek uyum görülmesine rağmen, >%80 veya <%80 uyumlu dozları olan FVIII profilaksi hastalarındastandart kullanma talimatı gerekliliklerine göre yıllık kanama oranı arasında herhangi bir farkgörülmemiştir (örnek boyutlarının küçük olması nedeniyle veriler dikkatledeğerlendirilmelidir).

FVIII yarı ömrünün kısa olması nedeniyle kullanımının kesilmesi sonrasında etkisinin devam etmesi öngörülmemektedir.

Güvenliliğin ve enjeksiyon tekniği becerisinin gelişmesinin garanti altına alınması için sadece ilk 5 emicizumab dozunun gözetim altında uygulanması gerekli olmuştur. FVIIIprofilaksisine benzer olarak, tüm sonraki emicizumab dozlarının evde kendi başınauygulanmasına izin verilmiştir.

Tüm hastalar, hasta içi karşılaştırmaya dahil edilmiş tüm hastalara uygun FVIII profılaksisinin uygulandığını teyit eden ve tüm merkezlerde ve hastalarda eşdeğer genel

profilaksinin desteklenmesini sağlayan hemofili uzmanları tarafından tedavi edilmiştir.

_

HAVEN 1

Profilaksi almayan hastalar ile kıyaslandığında HEMLIBRA profilaksisinin tedavi edilen kanamalar, tüm kanamalar, tedavi edilen spontan kanamalar, tedavi edilen eklem kanamalarıve tedavi edilen hedef eklem kanamaları için oranlar açısından etkililik sonuçları Tablo 6'dagösterilmektedir.

Tablo 6 HAVEN 1 çalışması: >12 yaş FVIII inhibitörlü hastalarda profilaksi uygulanmamasına kıyasla HEMLIBRA profilaksisi ile yıllık kanama sayıları

Sonlanım Noktası	Kol B: profilaksi yok	Kol A: Haftalık 1,5 mg/kg HEMLIBRA
	N=18	N=35
Tedavi Edilen Kanamalar
Yıllık kanama sayısı (ABR) (%95 GA)	23,3 (12,33; 43,89)	2,9 (1,69; 5,02)
% azalma (%95 GA), p-değeri	%87 (0,13), < 0,0001
0 kanama izlenen hasta %'si (%95 GA)	5,6 (0,1; 27,3)	62,9 (44,9; 78,5)
Medyan ABR (IQR)	18,8 (12,97; 35,08)	0 (0; 3,73)
Tüm Kanamalar
Yıllık kanama sayısı (ABR) (%95 GA)	28,3 (16,79; 47,76)	5,5 (3,58; 8,6)
% azalma (%95 GA), p-değeri	%80 (0,2'	), < 0,0001
0 kanama izlenen hasta %'si (%95 GA)	5,6 (0,1; 27,3)	37,1 (21,5; 55,1)
Tedavi Edilen Spontan Kanamalar
Yıllık kanama sayısı (ABR) (%95 GA)	16,8 (9,94; 28,3)	1,3 (0,73; 2,19)
% azalma (%95 GA), p-değeri	%92 (%0,08), < 0,0001

0 kanama izlenen hasta %'si (%95 GA)	11,1 (1,4; 34,7)	68,6 (50,7; 83,1)
Tedavi Edilen Eklem Kanamaları
Yıllık kanama sayısı (ABR) (%95 GA)	6,7 (1,99; 22,42)	0,8 (0,26; 2,2)
% azalma (%95 GA), p-değeri	%89 (%0,11), 0,005
0 kanama izlenen hasta %'si (%95 GA)	50 (26; 74)	85,7 (69,7; 95,2)
Tedavi Edilen Hedef Eklem Kanamaları
Yıllık kanama sayısı (ABR) (%95 GA)	3 (0,96; 9,13)	0,1 (0,03; 0,58)
% azalma (%95 GA), p-değeri	%95 (%0,05), 0,0002
0 kanama izlenen hasta %'si (%95 GA)	50 (26; 74)	94,3 (80,8; 99,3)
Güven aralığı (GA), negatif binomiyal regresyon (NBR) Katmanlaştırılmış Wald testinden alınmış olup, belirtilmişkarşılaştırmaktadır. Grup B: yalnızca profilaksi uygulanmayan dönemi kapsar. Kanama tanımları ISTH kriterlerine dayalıdır.		modelinden ve p-değeri kollar arasında ABR'yi
Tedavi edilmiş kanamalar: bypass edici ajanlar ile tedavi edilmiş kanamalar. Tüm kanamalar: bypass edici ajanlar ile tedavi edilmiş ve tedavi edilmemiş kanamalar Dozu yukarı titre edilmiş hastalar için yalnızca yukarı titrasyondan önceki verileri içerir.Emicizumaba maruz kalmış hastalar, tedaviye 4 hafta boyunca haftada 1 kez 3 mg/kg/günyükleme dozuyla başlamışlardır. ABR = Yıllık kanama sayısı; GA = Güven aralığı; IQR = Çeyrek değerler aralığı, 25. yüzdelik dilimden 75. yüzdelik dilime kadar

HAVEN 1 hasta içi analizinde, öncesinde girişimsel olmayan çalışmada bypass edici ajan profilaksisi ile elde edilen sonuçlara kıyasla, HEMLIBRA profilaksisi ile tedavi edilenkanama sayılarında istatistik (p=0,003) ve klinik olarak anlamlı (%79) azalma ortayaçıkmıştır (bkz. Tablo 7).

Tablo 7 HAVEN 1: HEMLIBRA Profilaksisine karşı öncesinde bypass edici ajanla profilaksi almış hastaların (NIS Hastaları) Yıllık Kanama Sayısı (tedavi edilenkanamalar) için kendi içerisinde karşılaştırması

Sonlanım Noktası	CNIS KOLU: Daha önce bypass edici ajan profilaksisi	Kol C: haftada bir 1,5 mg/kg HEMLIBRA
	N = 24	N = 24
Tedavi Edilen Kanamalar
Yıllık kanama sayısı (ABR) (%95 GA)	15,7 (11,08; 22,29)	3,3 (1,33; 8,08)
0 kanama izlenen hasta yüzdesi (%95 GA)	12,5 (2,7; 32,4)	70,8 (48,9; 87,4)
Ortalama ABR (IQR)	12 (5,73; 24,22)	0 (0; 2,23)
% azalma (RR), p-değeri	%79 (0,21); 0,0003

a Negatif binomiyal regresyon modeli ile hesaplanmıştır. b Hesaplanmış yıllık kanama sayısıKanama tanımları ISTH kriterlerine dayalıdır.

Tedavi edilmiş kanamalar: FVIII veya FVIIa ile tedavi edilmiş kanamalar.

Tüm kanamalar: FVIII veya FVIIa ile tedavi edilmiş veya edilmemiş kanamalar. HEMLIBRA'ya maruz kalan hastalar 4 hafta boyunca 3 mg/kg/haftalık yükleme dozu ilebaşlamıştır.

ABR=Yıllık kanama sayısı; GA = güven aralığı; IQR = çeyrekler aralığı, 25. yüzdelik

dilimden 75. yüzdelik dilime kadar, Q4W = dört haftada bir profilaksi

_

HAVEN 6 (ara analizj

Yaşları 2 ila 56 arasında değişen, 51 orta hemofili A hastası, 30,4 haftalık medyan (aralık: 17,4 - 61,7) gözlem süresiyle etkililik açısından değerlendirilmiştir. Tedavi edilen kanamalar,tüm kanamalar, tedavi edilen spontan kanamalar, tedavi edilen eklem kanamaları ve tedaviedilen hedef eklem kanamalarının oranı açısından HEMLIBRA profilaksisinin orta hemofiliA'sı olan hastalardaki (bkz. Bölüm 4.1) ara etkililik sonuçları Tablo 9'da gösterilmektedir.

Tablo 9 HAVEN 6: FVIII inhibitörsüz orta hemofili A hastalarında HEMLIBRA profilaksisi ile Yıllık Kanama Oranı

	CHEMLIBRA 1,5 mg/kg QW, 3 mg/kg Q2W veya 6 mg/kg Q4W
Sonlanım noktaları	a Yıllık kanama sayısı (95% GA)	bMedyan ABR (IQR)	% 0 Kanama (%95 GA)
N	51	51	51
Tedavi edilen kanamalar	0,9 [0,43; 1,89]	0 [0; 0]	78,4 [64,7; 88,7]
Tüm kanamalar	2,6 [1,81; 3,81]	1,7 [0,00; 3,9]	43,1 [29,3; 57,8]
Tedavi edilen spontan kanamalar	0,1 [0,03; 0,3]	0 [0; 0]	94,1 [83,8; 98,8]
Tedavi edilen eklem kanamaları	0,3 [0,1; 0,84]	0 [0; 0]	90,2 [78,6; 96,7]
Tedavi edilen hedef eklem kanamaları	0,1 [0,02; 0,26]	0 [0; 0]	96,1 [86,5; 99,5]
a Negatif binomiyal regresyon (NBR) modeliyle hesaplanmıştır b Hesaplanan ABR ISTH kriterlerine göre uyarlanmış kanama tanımları Tedavi edilen kanamalar = FVIII ile tedavi edilen kanamalar. Tüm kanamalar = FVIII ile tedavi edilen ve edilmeyen kanamalar. Emicizumab alan hastalar 4 hafta süreyle 3 mg/kg/hafta yükleme dozu ile başlamıştır. ABR = Yıllık kanama sayısı, GA = Güven aralığı; IQR = Çeyrek değerler aralığı, 25.yüzdelik dilimden 75. yüzdelik dilime kadar; QW = haftada bir profilaksi; Q2W = ikihaftada bir profilaksi; Q4W = dört haftada bir profilaksic 1,5 mg/kg QW (n = 16); 3 mg/kg Q2W (n = 30); 6 mg/kg Q4W (n = 5)

Sağlıkla ilişkili sonuç ölçütleri

HAVEN klinik çalışmalarında, sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi (HRQoL) ve sağlık durumu klinik sonuç ölçümleri kullanılarak değerlendirilmiştir. HAVEN 1 ve HAVEN 2çalışmalarında yetişkinler (>18 yaş) için Hemofiliye Özgü Yaşam Kalitesi (Haem-A-QoL)anketi ve bunun ergen versiyonu (Haemo-QoL-SF, 8 ila <18 yaş için) kullanılmıştır. Haem-A-QoL ve Haemo-QoL-SF için, Fiziksel Sağlık Skoru (yani ağrılı şişlikler, eklem ağrısıvarlığı, hareket ile ağrı, uzağa yürümede güçlük ve hazırlanmak için gereken sürenin artması)ve Toplam Skor (tüm skorların özeti) protokolde tanımlanmış ilgi konusu sonlanımnoktalarıdır. HAVEN 2'de ayrıca, 12 yaşından küçük pediyatrik hastalarda bakım verentarafından bildirilen HRQoL'yi elde etmek için Uyarlanmış InhibQoL Bakım Veren YükününBoyutları anketi kullanılmıştır. HAVEN 6'da Hemofilideki Zorlukları KapsamlıDeğerlendirme Aracı (CATCH) anketi kullanılarak yetişkin ve pediyatrik hastalarda ve ayrıcapediyatrik hastaların bakım verenlerinde HRQoL değerlendirilmiştir. Risk algısı alanları vehemofilinin günlük aktiviteler, sosyal aktiviteler, eğlence aktiviteleri ve iş/okul üzerindekietkisi ve ayrıca meşguliyet ve tedavi yükü incelenmiştir. Sağlık durumundaki değişimiölçmek için, EuroQoL Beş Boyutlu Beş Düzeyli Anketine (EQ-5D-5L) ait Görsel AnalogSkala (VAS) ve İndeks Yararlılık Skoru (lUS) incelenmiştir.

HAVEN 1 Sağlıkla İlişkili Sonuçlar

Bu çalışmada, başlangıç Toplam Skorları (ortalama = sırasıyla 41,14 ve 44,58) ve Fiziksel Sağlık ölçeği skorları (ortalama = sırasıyla 52,41 ve 57,19) HEMLIBRA profilaksisi vekanadıkça tedavi grubu için benzerdir. Tablo 10'da HEMLIBRA profilaksisi kolu (Kol A) veprofilaksi almayan kol (Kol B) arasında 24 haftalık tedavi sonrası Haem-A-QoL ToplamSkoru ve Fiziksel Sağlık ölçeğine ilişkin karşılaştırmanın bir özeti sunulmaktadır. HaftalıkHEMLIBRA profilaksisi önceden belirlenmiş sonlanım noktaları olan 25. Haftadeğerlendirmesinde Haem-A-QoL Toplam Skoru ve Fiziksel Sağlık Ölçeği skorundakanadıkça tedaviye kıyasla istatistiksel ve klinik anlamlı bir iyileşme göstermiştir.

Tablo 10 HAVEN 1: >18 yaş FVIII inhibitörlü hastalarda profilaksi uygulanmasına kıyasla HEMLIBRA profilaksisi ileHaem-A-QoL skorlarındaki değişim

25. haftada Haem-A-QoL Skorları	Kol B: profilaksi yok (N=14)	Kol A: 1,5 mg/kg Haftalık HEMLIBRA(N=25)
Toplam Skor (0 ila 100 aralı	ğı)_
Düzeltilmiş ortalama	54,17	32,61
Düzeltilmiş ortalamalarda farklılık (%95 GA)	21,55 (7,89; 35,22)
p-değeri	0,0029
Fiziksel Sağlık skoru (0 ila 1	00 aralığı)
Düzeltilmiş ortalama	43,21	29,2
Düzeltilmiş ortalamalarda farklılık (%95 GA)	14,01 (5,56; 22,45)
Kol B: yalnızca profilaksi uygulanmayan dönemi kapsar. Dozu yukarı titre edilmiş hastalar için yalnızca yukarı titrasyondan önceki verileri içerir. Emicizumaba maruz kalmış hastalar, tedaviye 4 hafta boyunca haftada 1 kez 3 mg/kg/günyükleme dozuyla başlamışlardır.

Haem-A_QoL ölçekleri 0 ila 100 arasında değişir, düşük skorlar daha iyi HRQoL'ye işaret etmektedir.

Klinik olarak anlamlı farklılık: Toplam skor: 7 puan; Fiziksel Sağlık: 10 puan. Analizler hem başlangıç noktasında, hem de 25.Hafta değerlendirmesinde yanıt veren bireylerden

elde edilen verilere dayanmaktadır.

_

HAVEN 1 Sağlık Durumu Sonuçları

Tablo ll'de HEMLIBRA profilaksisi kolu (Kol A) ve profilaksi almayan kol (Kol B) arasında 24 haftalık tedavi sonrası EQ-5D-5L indeksi fayda ölçeği ve görsel analog ölçeğeilişkin karşılaştırmanın bir özeti sunulmaktadır.

Tablo 11 HAVEN 1-: 25. haftada >12 yaşındaki hastalarda EQ-5D-5L skorları

24 haftadan sonra EQ-5D-5L	Kol B: profilaksi yok (N=16)	Kol A: 1,5 mg/kg Haftalık HEMLIBRA(N=29)
Görsel Analog Ölçek
Düzeltilmiş ortalama	74,36	84,08
Düzeltilmiş ortalamalarda farklılık (%95 GA)	-9,72 (-17,62; -1,82)
İndeks Fayda Skoru
Düzeltilmiş ortalama	0,65	0,81
Düzeltilmiş ortalamalarda farklılık (%95 GA)	-0,16 (-0,25; -0,07)
Kol B: yalnızca profilaksi uygulanmayan dönemi kapsar. Dozu yukarı titre edilmiş hastalar için yalnızca yukarı titrasyondan önceki verileri içerir. Emicizumaba maruz kalmış hastalar, tedaviye 4 hafta boyunca haftada 1 kez 3 mg/kg/günyükleme dozuyla başlamışlardır. Daha yüksek skorlar daha iyi yaşam kalitesine işaret etmektedir. Klinik açıdan önemli farklılık: VAS: 7 puan; İndeks fayda skoru: 0,07 puan Analizler hem başlangıç noktasında, hem de 25.Hafta değerlendirmesinde yanıt veren bireylerden elde edilen verilere dayanmaktadır.

HAVEN 6 Sağlıkla İlişkili Sonuçlar

HAVEN 6'da, her yaştan orta hemofili A hastaları için HRQoL, CATCH anketine dayalı olarak 25. haftada değerlendirilmiştir. CATCH anketi (versiyon 1.0), hemofili ve tedavisininetkisini değerlendiren valide edilmiş bir araçtır. Anketin yetişkin hastalar, pediyatrik hastalarve pediyatrik hastaların bakım verenleri için farklı versiyonları mevcuttur. HEMLIBRAprofilaksisinde sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi genel olarak sabit kalmış, ayrıca yanıt verengruplar arasında CATCH'in tedavi yükü alanında sürekli iyileşme gözlemlenmiştir.

Pediyatrik popülasyon

FVIII inhibitörlü pediyatrik hemofili A hastaları (yaş <12 yaş veya <40 kg ağırlığında 12 ila 17 yaş) (Çalışma BH29992 - HAVEN 2)

Haftalık HEMLIBRA profılaksisi, FVIII inhibitörlü pediyatrik hemofili A hastalarında (12 yaş altı veya 12 ila 17 yaş arasında, <40 kg ağırlığında), tek kollu, çok merkezli, açık etiketlibir klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Hastalar, ilk 4 hafta boyunca haftada bir kez 3 mg/kgve daha sonra haftada bir kez 1,5 mg/kg olacak şekilde HEMLIBRA profilaksisi almıştır.

Çalışmada, kayıttan önce girişimsel olmayan çalışmaya (NIS) katılan hastalarda (kendi içerisinde değerlendirilen hastalar) daha önceki kanadıkça ya da profilaktik bypass edici ajantedavisi ile karşılaştırmalı olarak, haftalık HEMLIBRA profilaksisinin etkililiği,farmakokinetiği ve güvenliliği değerlendirmiştir.

Etkililik bulguları

HAVEN 2 (Ara Analiz)

Ara analizler sırasında < 2 yaşında olan 4 hasta, 2 ila < 6 yaş arasında olan 17 hasta ve 6 ila < 12 yaş arasında olan 38 hasta dahil olmak üzere, 12 yaşından küçük olan ve en az 12 haftaboyunca haftada 1 kez HEMLIBRA profilaksisi alan 59 hastada etkililik değerlendirilmiştir.59 hasta için, yıllık olarak hesaplanmış kanama sayısı ve sıfır kanama gözlenen hastalarınyüzdesi tespit edilmiştir (bkz. Tablo 12). Bu hastalar için medyan gözlem süresi 29,6 haftadır(aralık: 18,4 ila 63 hafta).

Tablo 12 HAVEN 2: Etkililik genel özeti (Ara Analizler)

Sonlanım noktası	aABR (%95 GA) bN = 59	cMedyan ABR (IQR) bN = 59	% Sıfır Kanama (%95 GA)bN = 59
Tedavi edilen kanamalar	0,3 (0,1; 0,5)	0 (0; 0)	86,4 (75; 94)
Tüm kanamalar	3,8 (2,2; 6,5)	0 (0; 3,4)	55,9 (42,4; 68,8)
Tedavi edilen spontan kanamalar	0 (0; 0,2)	0 (0; 0)	98,3 (90,9; 100)
Tedavi edilen eklem kanamaları	0,2 (0,1; 0,4)	0 (0; 0)	89,8 (79,2; 96,2)
Tedavi edilen hedef eklem kanamaları	0,1 (0; 0,7)	0 (0; 0)	96,6 (88,3; 99,6)
ABR = Yıllık kanama sayısı; GA = Güven aralığı; IQR = Çeyrek değerler aralığı, 25. yüzdelik dilimden 75. yüzdelik dilime kadara Negatif binomiyal regresyon modeli ile hesaplanmıştır. b Çalışmada ilk başta yaşa bağlı olarak tedavi etkisinin araştırılması hedeflendiğinden, en az 12 hafta boyunca HAVEN 2 çalışmasına dahil olan <12 yaşındaki hastalardan elde edilenetkililik verileri (N=59).b Hesaplanmış ABR Kanama tanımları ISTH kriterlerine dayalıdır. Tedavi edilen kanamalar: Bypass edici ajanlar ile tedavi edilmiş kanamalar. Tüm kanamalar: Bypass edici ajanlar ile tedavi edilmiş veya edilmemiş kanamalar. Emicizumaba maruz kalan hastalar 4 hafta boyunca 3 mg/kg/hafta'lık yükleme dozu ilebaşlamıştır.

Kendi içerisinde analiz edilen hastalarda, haftalık HEMLIBRA profılaksisi, kayıttan önce girişimsel olmayan çalışmada (NIS) toplanmış kanama sayıları ile karşılaştırıldığında en az12 haftalık tedavi alan 18 pediyatrik hastada tedavi edilmiş kanama oranında klinik olarakanlamlı azalma ile sonuçlanmıştır (%98) (Tablo 13).

Tablo 13 HAVEN 2: HEMLIBRA profilaksisi uygulanan hastaların önceki bypass edici ajan profilaksisine kıyasla yıllık kanama sayılarına (tedavi edilen kanamalar) aithasta içi karşılaştırmasıSonlanım noktası