Mabthera 500 Mg/50 Ml Iv İnfüzyon İçin Konsantre Çözelti İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

'V Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonlarıTÜFAM'a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasılraporlanır?

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

MABTHERA 500 mg/50 mL IV İnfüzyon İçin Konsantre Çözelti İçeren Flakon Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir flakon 50 mL'lik çözelti içinde 500 mg rituximab içerir.

Çözeltinin her mL'sinde 10 mg rituximab bulunur.

Rituximab insan IgG1 sabit bölgeleri ve sırasıyla değişken mürin hafif zincir ve ağır zincir içeren bir glikozile immunoglobulin sunan genetik mühendisliği ile üretilen kimerikfare/insan monoklonal antikorudur. Antikor memelilerin (Çin hamster over hücresi) hücresüspansiyon kültüründe üretilir ve spesifik viral inaktivasyon ve çıkarma prosedürleriniiçerecek şekilde afinite kromotografisi ve iyon değiştirme ile saflaştırılır.

Yardımcı maddeler:

1 mL konsantre çözelti' de

• Sodyum sitrat dihidrat: 714 mg/mL

• Sodyum klorür: 9 mg/ mL

• Sodyum hidroksit : pH ayarı için y.m.

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyon için konsantre çözelti içeren flakon.

Çözelti pH değeri 62 - 68; osmolaritesi 324 - 396 mOsmol/kg olan berrak renksiz bir sıvıdır.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Bu belge

MABTHERA daha önce tedavi edilmemiş ve relaps/refrakter KLL hastalarının tedavisinde kemoterapi ile kombinasyon halinde endikedir. Daha önce MABTHERAdahil monoklonal antikorlarla tedavi edilen hastalar veya önceki MABTHERA ilekombine kemoterapi tedavisine dirençli hastalar için etkililik ve güvenlilik konusundayalnızca kısıtlı veri mevcuttur.

Daha fazla bilgi için Bölüm 5.1' e bakınız.

Romatoid Artrit (RA)

MABTHERA metotreksat ile kombinasyon halinde bir veya daha fazla tümör nekroz faktörü (TNF) inhibitörü tedavisi dahil olmak üzere diğer hastalığı modifiye edici anti-romatizmal ilaçlara (DMARD) yetersiz yanıt veya intoleransı olan şiddetli aktif romatoidartritli yetişkin hastaların tedavisinde endikedir.

MABTHERA metotreksat ile kombinasyon halinde verildiğinde röntgen ile ölçülen eklem hasarının ilerlemesini azaltmış ve fiziksel fonksiyonları iyileştirmiştir.

Granulamatoz Polianjiitis (Wegener) (GPA) ve Mikroskobik Polianjiitis (MPA)

Siklofosfamide dirençli veya siklofosfamid tedavisi verilemeyen ciddi aktif granulamatoz polianjiitis (GPA Wegener granülomatozu olarak da bilinir) ve mikroskobik polianjiitis(MPA)'i olan yetişkin hastalarının tedavisinde glukokortikoidlerle kombine olarakMABTHERA kullanılır.

Ciddi aktif GPA (Wegener) ve MPA'sı olan pediyatrik hastalarda (> 2 ila <18 yaş) remisyon indüksiyonu için glukokortikoidlerle kombinasyon halinde endikedir.

Pemfigus Vulgaris

Orta ila şiddetli Pemfigus Vulgarisli (PV) hastalar ın tedavisinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Bölüm 4.4).

Premedikasyon ve profilaksi:

Her MABTHERA infüzyonundan önce antipiretik (örn. parasetamol) ve antihistaminik ilaçtan (örn. difenhidramin) oluşan bir premedikasyon her zaman yapılmalıdır.

Hodgkin dışı lenfoma ve kronik lenfositik lösemili (KLL) yetişkin hastalarda MABTHERA glukortikoid içeren kemoterapiyle kombinasyon halinde verilmiyorsa glukokortikoidlerlepremedikasyon göz önünde bulundurulmalıdır.

Hodgkin dışı lenfomalı pediyatrik hastalarda parasetamol ve H1 antihistaminik (difenhidramin veya eşdeğeri) ile premedikasyon MABTHERA infüzyonununbaşlamasından 30 ila 60 dakika önce uygulanmalıdır. Ayrıca Tablo 1' de belirtildiği şekildeprednizon verilmelidir.

KLL hastaları için tümör lizis sendromu (TLS) riskini azaltmak amacıyla tedavi başlangıcından 48 saat öncesinde yeterli hidrasyon ve ürikostatik uygulanmaya başlanmasıile profilaksi önerilmektedir. Lenfosit sayıları > 25 x10⁹/L olan tüm KLL hastalarında akutinfüzyon reaksiyonları ve/veya sitokin salınım sendromunun oranını ve ciddiyetiniazaltmak amacıyla MABTHERA infüzyonundan kısa bir süre önce 100 mg i.v.prednizon/prednizolon uygulanması önerilmektedir.

Romatoid artrit Granulamatoz polianjiitis (Wegener) ve Mikroskobik polianjiitis ve Pemfigus Vulgaris hastalarında infüzyonla ilişkili reaksiyonların görülme sıklığını veşiddetini azaltmak için her MABTHERA infüzyonundan 30 dakika önce tamamlanacakşekilde 100 mg i.v. metilprednizolon uygulanmalıdır.

Yetişkin Granulamatoz polianjiitis (Wegener) ve Mikroskobik polianjiitis hastalarında MABTHERA'nın ilk infüzyonundan önce 1 ila 3 günlük 1.000 mg i.v./günmetilprednizolonuygulanması önerilmektedir(metilprednizolonun son dozu

MABTHERA'nın ilk infüzyonu ile aynı günde verilebilir). Ardından 4 haftalık MABTHERA indüksiyon tedavisi sırasında ve sonrasında oral prednizon 1 mg/kg/gün (enfazla 80 mg/gün ve daha sonra klinik duruma göre mümkün olduğunca hızlı bir şekildeazaltılır) uygulanmalıdır.

Uygun görülürse yetişkin GPA MPA ve PV hastalarına MABTHERA tedavisi sırasında ve sonrasında Pnömosistis jiroveci pnömoni (PJP) profilaksisi önerilmektedir.

Pediyatrik popülasyon

GPA veya MPA'sı olan pediyatrik hastalarda ilk MABTHERA IV infüzyonundan önce şiddetli vaskülit semptomlarını tedavi etmek için metilprednizolon üç gün süreyle 30mg/kg/gün (1 g/gün'ü geçmemek üzere) IV yolla verilmelidir.

I.v. metilprednizolon uygulamasının tamamlanmasının ardından hastalar oral prednizon 1 mg/kg/gün (60 mg/gün'ü geçmemek üzere) almalı ve klinik ihtiyaca göre mümkünolduğunca hızlı bir şekilde doz azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 5.1).

Pneumocystis jirovecii pnömonisi (PJP) profilaksisi uygun olduğu şekilde MABTHERA tedavisi sırasında ve sonrasında GPA veya MPA'sı olan pediyatrik hastalar için önerilir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi

Hastaya reçete edilen uygun formülasyonun (intravenöz veya subkutan formülasyon) verildiğinden emin olmak için tıbbi ürünün etiketleri kontrol edilmelidir.

Hodgkin-dışı lenfoma

Foliküler Hodgkin-dışı lenfoma:

Kombinasyon tedavisi:

Daha önce tedavi edilmemiş veya relaps/refrakter foliküler lenfoma hastaları için herhangi bir kemoterapi ile kombinasyon halinde önerilen MABTHERA dozu 8 küre kadar her kürde375 mg/m² vücut yüzey alanıdır.

Eğer uygulanabilirse MABTHERA kemoterapinin glukokortikoid bileşeninin i.v. yolla verilmesinden sonra her bir kemoterapi kürünün ilk gününde uygulanmalıdır.

İdame tedavisi:

Daha önce tedavi edilmemiş foliküler lenfoma

Daha önce tedavi edilmemiş ve indüksiyon tedavisine yanıt vermiş foliküler lenfomalı hastalarda idame tedavisi olarak önerilen MABTHERA dozu: hastalık progresyonuna kadar2 ayda bir (son doz indüksiyon tedavisinden 2 ay sonra ba şlayarak) veya maksimum ikiyıllık bir süre boyunca (toplam 12 infüzyon) 375 mg/m² vücut yüzey alanıdır.

Relaps/Refrakter (Nükseden/Dirençli) foliküler lenfoma

İndüksiyon tedavisine yanıt vermiş olan relaps/refrakter foliküler lenfomalı hastalarda idame tedavisi olarak önerilen MABTHERA dozu: hastalık ilerleyene kadar ya damaksimum iki yıl süresince (en çok 8 kür olarak) üç ayda bir (son doz indüksiyontedavisinden 3 ay sonra başlayarak) 375 mg/m² vücut yüzey alanıdır.

Monoterapi:

Relaps/Refrakter (Nükseden/Dirençli) foliküler lenfoma

Evre III-IV foliküler lenfoma olan kemoterapiye dirençli veya kemoterapiden sonra ikinci kez veya daha fazla nüks oluşan yetişkin hastalar için indüksiyon tedavisi olarak kullanılanMABTHERA monoterapisinin önerilen dozu: 4 hafta süreyle haftada bir kere i.v. infüzyonyoluyla verilen 375 mg/m² vücut yüzey alanıdır.

Relaps/refrakter foliküler lenfoma için MABTHERA monoterapisi ile geçmiş tedaviye yanıt veren hastalarda MABTHERA monoterapisiyle yeniden tedavi için önerilen doz: 4 haftasüreyle haftada bir kere i.v. infüzyon yoluyla verilen 375 mg/m² vücut yüzey alanıdır (bkz.Bölüm 5.1).

Belge Dojp Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

MABTHERA CHOP kemoterapisi ile kombinasyon şeklinde kullanılmalıdır. Önerilen MABTHERA dozu her kemoterapi kürünün 1. gününde 8 kür için CHOP rejimininglukokortikoid bileşeni i.v. yoldan uygulandıktan sonra verilmek üzere 375 mg/m² vücutyüzey alanıdır. Difüz büyük B hücreli Hodgkin-dışı lenfoma olgularında MABTHERA'nındiğer kemoterapilerle kombinasyon halinde kullanımmın güvenliliği ve etkililiğine ait veriyoktur.

Tedavi sırasında doz ayarlamaları

MABTHERA dozunda herhangi bir azaltma önerilmemektedir. MABTHERA kemoterapi ile kombine halde uygulandığında kemoterapötik ilaçlar için geçerli standart dozazaltmaları yapılmalıdır.

Kronik Lenfositik Lösemi (KLL)

Daha önce tedavi edilmemiş ve relaps/refrakter hastalar için kemoterapiyle kombinasyon halinde önerilen MABTHERA dozu toplam 6 kür olmak üzere ilk tedavi kürünün 0.gününde uygulanan 375 mg/m² vücut yüzey alanı ve sonrasındaki her kürün 1. günündeuygulanan 500 mg/m² vücut yüzey alanıdır. Kemoterapi MABTHERA infüzyonundansonra verilmelidir.

Romatoid artrit (RA)

Bir MABTHERA kürü 2 adet 1000 mg'lık i.v. infüzyonu içermektedir. MABTHERA'nın bir kür için önerilen dozu ilk 1000 mg'lık i.v. infüzyondan iki hafta sonra ikinci bir 1000mg'lık i.v. infüzyon şeklindedir.

İlave kür ihtiyacı önceki kürün ardından 24 hafta geçtikten sonra değerlendirilmelidir. Yeniden tedavi rezidüel hastalık aktivitesi devam ediyorsa verilmelidir aksi takdirdehastalık aktivitesi geri dönene kadar yeniden tedavi geciktirilmelidir.

Mevcut veriler klinik yanıtın başlangıç tedavisi küründen sonra 16 ile 24 hafta içinde genellikle alındığını göstermektedir. Bu zaman aralığında hiçbir terapötik yarar kanıtıgöstermeyen hastalarda devam edilecek tedavi dikkatle yeniden değerlendirilmelidir.

Granulamatoz polianjiitis (Wegener) (GPA) ve Mikroskobik polianjiitis (MPA)

Yetişkin remisyon indüksiyonu

GPA ve MPA'sı olan yetişkin hastalarda remisyon tedavisinin başlatılması için önerilen MABTHERA dozu 4 hafta boyunca haftada bir intravenöz infüzyon olarak uygulanan 375mg/m² vücut yüzey alanıdır (toplam 4 infüzyon).

Yetişkin idame tedavisi

MABTHERA ile remisyon indüksiyonunu takiben GPA ve MPA'sı olan yetişkin hastalarda idame tedavisine son MABTHERA infüzyonundan en geç 16 hafta sonra başlanmalıdır.

Diğer standart bakım immunosupresanları ile re misyon indüksiyonunu takiben hastalık remisyonunu takip eden 4 haftalık dönemde MABTHERA idame tedavisine başkanmahdır

MABTHERA iki hafta arayla iki 500 mg i.v. infüzyonu olarak uygulanmalı ve ardından her 6 ayda bir 500 mg i.v. infüzyonu olarak uygulanmalıdır. Hastalar remisyon sağlandıktan(klinik belirti ve semptomların olmaması) sonra en az 24 ay boyunca MABTHERAalmalıdır. Nüks açısından daha yüksek risk altında olabilecek hastalar için doktorlar 5 yılakadar daha uzun bir MABTHERA idame tedavisini dü şünmelidir.

Pemfigus Vulgaris

Pemfigus vulgaris tedavisi için önerilen MABTHERA dozu 1000 mg'dır i.v. infüzyon olarak uygulanır ardından iki hafta sonra glukokortikoidlerin giderek azaltılması ilekombinasyon halinde ikinci bir 1000 mg i.v. infüzyonu yapılır.

İdame tedavisi

500 mg i.v. idame infüzyonu 12. ve 18. aylarda ve değerlendirmeye göre 6 ayda bir uygulanmalıdır.

Nüks tedavisi

Nüks durumunda hastalara 1000 mg i.v. verilebilir. Hekim klinik değerlendirmeye dayanarak hastanın glukokortikoid dozunu sürdürmeyi veya artırmayı da düşünmelidir.

Sonraki infüzyonlar önceki infüzyonu takip eden 16 haftadan daha erken olmamak kayd ıyla uygulanabilir.

Uygulama şekli:

MABTHERA sadece ona ayrılmış damar yoluyla tek başına intravenöz infüzyonla tüm resüsitasyon olanaklarının eksiksiz olarak hazır bulunduğu bir ortamda veuzman bir hekimin yakın gözetimi altında uygulanmalıdır.

Hazırlanmış infüzyon çözeltilerini i.v. puşe veya bolus yoluyla uygulamayınız

(bkz. Bölüm 6.6).

Hastalar sitokin salınım sendromu başlangıcı açısından yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4). Özellikle şiddetli dispne bronkospazm veya hipoksi şeklinde şiddetli reaksiyonbelirtileri gelişen hastalarda infüzyon derhal kesilmelidir. Hodgkin-dışı lenfomalı hastalardaha sonra uygun laboratuvar testleri ile tümör lizis sendromu belirtileri açısından ve göğüsröntgeni ile pulmoner infiltrasyon açısından değerlendirilmelidir. Tüm hastalardasemptomlar tamamen düzelene kadar ve laboratuvar değerleriyle göğüs röntgeni bulgularınormalleşene dek infüzyona tekrar başlanmamalıdır. Ayrıca infüzyona başlangıç olarakdaha önce uygulananın en fazla yarısı kadar bir hızda yeniden başlanmalıdır. Aynı şiddetliadvers reaksiyonlar ikinci kez meydana gelirse tedavinin durdurulması yönünde bir kararvaka bazında ciddi olarak düşünülmelidir.

Hafif veya orta dereceli infüzyonla ilişkili reaksiyonlar (İİR) (Bölüm 4.8) genelde infüzyon hızının azaltılmasına yanıt vermektedir. Semptomlar düzeldikten sonra infüzyon hızıarttırılabilir.

ilk infüzyon

Önerilen ilk infüzyon hızı 50 mg/saat'tir; ilk 30 dakikadan sonra 30 dakikada bir 50 mg/saat'lik artışlarla hız maksimum 400 mg/saat'e çıkarılabilir.

İzleyen infüzyonlar

Tüm endikasyonlar

Sonraki MABTHERA infüzyonlarma 100 mg/saat hızıyla başlanabilir ve daha sonra her 30 dakikada bir 100 mg/saat'lik artışlarla oran maksimum 400 mg/saat'e çıkarılabilir.

Pediyatrik hastalar - Hodgkin-dışı lenfoma

İlk infüzyon

Önerilen ilk infüzyon hızı 05 mg/kg/saat'tir (maksimum 50 mg/saat); ilk 30 dakikadan sonra eğer aşırı duyarlılık veya infüzyonla ilişkili reaksiyon gözlenmezse 30 dakikada bir05 mg/kg/saat'lik artışlarla hız maksimum 400 mg/saat'e çıkarılabilir.

İzleyen infüzyonlar

Sonraki MABTHERA infüzyonlarına 1 mg/kg/saat hızıyla başlanabilir (maksimum 50 mg/saat) ve daha sonra her 30 dakikada bir 1 mg/kg/saat'lik artışlarla oran maksimum 400mg/saat'e çıkarılabilir.

Yalnızca Romatoid Artrit

Alternatif izleyen daha hızlı infüzyon programı

Hastalarda standart infüzyon programına göre uygulanan 1000 mg'lık MABTHERA dozunun ilk veya izleyen infüzyonları ile ciddi bir infüzyonla ilişkili reaksiyon meydanagelmezse önceki infüzyondaki (250 mL hacimde 4 mg/mL) ile aynı konsantrasyonkullanılarak ikinci veya izleyen infüzyonlar daha hızlı uygulanabilir. İnfüzyona ilk 30dakika süreyle 250 mg/saat hızda ve daha sonra 90 dakika süreyle 600 mg/saat hızdabaşlanabilir. Bu daha hızlı olan infüzyon tolere edildiği takdirde bu infüzyon programıizleyen infüzyonlar uygulanırken kullanılabilir.

Aritmi dahil klinik olarak anlamlı kardiyovasküler hastalığı olan veya daha önce herhangi bir biyolojik tedaviye ya da rituximaba karşı ciddi infüzyon reaksiyonu gösteren hastalaradaha hızlı infüzyon uygulanmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek/karaciğer yetmezliği olan hastalarda özel bir kullanım söz konusu değildir.

Pediyatrik popülasyon:

Hodgkin-dışı lenfoma

Daha önce tedavi görmemiş ileri evre CD20 pozitif DBBHL/BL/BAL/BLL olan > 6 ay ila < 18 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda MABTHERA sistemik Lenfom Malin B (LMB)kemoterapisi ile kombinasyon halinde kullanılmalıdır (bkz. Tablo 1 ve 2). ÖnerilenMABTHERA dozu i.v. infüzyon olarak uygulanan 375 mg/m² vücut yüzey alanıdır. Vucütyüzey alanı dışında MABTHERA doz ayarlaması gerekli değildir.

MABTHERA'nın >6 ay ila <18 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda güvenliliği ve etkililiği için daha önce tedavi edilmemiş ileri evre CD20 pozitif DBBHL/BL/BAL/BLL dışındakiendikasyonlarda veri bulunmamaktadır. Yalnızca 3 yaşın altındaki hastalar için kısıtlı verimevcuttur (bkz. Bölüm 5.1).

MABTHERA 6 aydan küçük CD20 pozitif diffüz büyük B hücreli lenfomalı pediyatrik hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 5.1).

Tablo 1 Hodgkin-dışı lenfomalı pediyatrik hastalarda MABTHERA pozolojisi

Belge Do

Kür Tedavi günü Uygulama detayları Ön faz (COP) MABTHERA verilmez - İndüksiyon kürü 1 (COPDAM1) 2. gün (ön fazın 6. gününe karşılık gelir) 1. MABTHERA infüzyonu 1. indüksiyon kürü sırasında prednizonkemoterapi kürünün birparçası olarak verilir veMABTHERA'dan önceuygulanmalıdır. 1. gün 2. MABTHERA infüzyonu MABTHERA ilk MABTHERAinfüzyonundan 48 saatsonra verilecektir. İndüksiyon kürü 2 (COPDAM2) 2. gün 3. MABTHERA infüzyonu 2. indüksiyon küründe MABTHERA uygulamasısırasında prednizonverilmez. 1. gün 4. MABTHERA infüzyonu Üçüncü MABTHERA infüzyonundan 48 saatsonra MABTHERAverilecektir. Konsolidasyon kürü 1 (CYM/CYVE) 1. gün 5. MABTHERA infüzyonu MABTHERA uygulaması sırasında prednizonverilmez. Konsolidasyon kürü 2 (CYM/CYVE) 1. gün 6. MABTHERA infüzyonu MABTHERA uygulaması sırasında prednizonverilmez. İdame kürü 1 (M1) Konsolidasyon kürü 2'nin (CYVE) 25 ila 28. günleriMABTHERA verilmez. Konsolidasyon kürü 2 (CYVE) den sonra periferikdeğerler MNS>1 x 109/L vetrombositler> 100 x 109/Lolduğunda idame kürü 1 ebaşlanabilir. laTdame kürü 2lyYnUyM0Fy2 ıidıame ni kjürününBe^^^nk(M4)i 28. Günü - -

Tablo 2 Hodgkin-dışı lenfomalı pediyatrik hastalar için tedavi planı: MABTHERA ile Eşzamanlı Kemoterapi

Tedavi planı Hasta evrelemesi Uygulama detayları Grup B LDH düzeyi yüksek (>N x 2) Evre III Evre IV MS negatif Ön faz ve takiben 4 kür: 3g/m2 HDMTX ile 2indüksiyon kürü ve 2konsolidasyon kürü Grup C Grup C1: B-AL MS negatif Evre IV ve BAL MS pozitif ve BOSnegatif Ön faz ve takiben 6 kür: 8g/m2 HDMTX ileindüksiyon kürü(COPADM) 2konsolidasyon kürü(CYVE) ve 2 idame kürü(m1 ve M2) Grup C3: BAL BOS pozitif Evre IV BOS pozitif

28 gün aralıklarla verilen idame kürleri dışında kan sayımı düzelip hastanın durumu izin verir vermez ardışık kürler verilmelidir. _

Granulamatoz polianjiitis (Wegener) (GPA) ve Mikroskobik polianjiitis (MPA)

Remisyon indüksiyonu

Şiddetli aktif GPA veya MPA'sı olan pediyatrik hastalarda remisyon tedavisinin başlatılması için önerilen MABTHERA dozu 4 hafta boyunca haftada bir i.v. infüzyonolarak uygulanan 375 mg/m² vücut yüzey alanıdır.

Pediyatrik hastalarda (> 2 ila < 18 yaş) MABTHERA'nın güvenliliği ve etkililiği şiddetli aktif GPA veya MPA dışındaki endikasyonlarda belirlenmemiştir.

Yaygın aşı ile önlenebilir çocukluk çağı hastalıkları (örn. kızamık kabakulak kızamıkçık ve çocuk felci) aşılarına karşı yetersiz bir bağışıklık yanıtı olasılığı bulunduğundan şiddetliaktif GPA veya MPA'sı olan 2 yaşından küçük pediyatrik hastalarda MABTHERAkullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 5.1).

Geriyatrik popülasyon:

Belge Do

MABTHERA'mn Hodgkin-dışı lenfoma ve kronik lenfositik lösemide kullanım için kontrendike olduğu durumlar:

• Etkin maddeye veya ürünün içindeki herhangi bir maddeye veya mürin proteinlerineaşırı duyarlılık olması durumunda

• Aktif ciddi enfeksiyonlarda (bkz. Bölüm 4.4)

• İmmün sistemi ciddi şekilde baskılanmış hastalarda

MABTHERA'nın Romatoid artrit Granulamatoz polianjiitis (Wegener) (GPA) Mikroskobik polianjiitiste (MPA) ve Pemfigus vulgaris kullanımı için kontrendike olduğudurumlar:

• Etkin maddeye veya ürünün içindeki herhangi bir maddeye veya mürin proteinlerineaşırı duyarlılık olması durumunda

• Aktif ciddi enfeksiyonlarda (bkz. Bölüm 4.4)

• İmmün sistemi ciddi şekilde baskılanmış hastalarda

• Ciddi kalp yetmezliğinde (New York Kalp Birliği sınıflandırılmasında Sınıf IV)veya ciddi kontrol edilemeyen kalp hastalığında (diğer kardiyovasküler hastalıklariçin bkz. Bölüm 4.4)

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Progresif multifokal lökoensefalopati

MABTHERA'mn kullanımı sonrasında çok seyrek ölümcül PML vakaları bildirilmiştir. Hastalar herhangi yeni veya kötüleşen nörolojik semptomlar açısından veya PML'yidüşündürebilecek belirtiler açısından düzenli aralıklarla izlenmelidir. PML'denşüphelenilmesi durumunda PML olasılığı dışlanana kadar doz uygulaması askıyaalınmalıdır. Klinisyen semptomların nörolojik disfonksiyonu gösterip göstermediğine venörolojik disfonksiyon varsa bu semptomların PML'yi düşündürüp düşündürmediğinekarar vermek için hastayı değerlendirmelidir. Klinik gereklilik nedeniyle bir nörologtarafından konsültasyon yapılması da dikkate alınmalıdır.

Herhangi bir şüphe olması durumunda tercihen kontrastlı MRG JC Viral DNA için BOS (Beyin Omurilik Sıvısı) testi ve tekrarlı nörolojik değerlendirmeler dahil detaylı muayenedikkate alınmalıdır.

Hekim özellikle hastanın fark etmeyebileceği PML semptomları (örn. bilişsel nörolojik veya psikiyatrik semptomlar) açısından dikkatli olmalıdır. Hastanın farkında olmadığısemptomları fark edebilmeleri nedeniyle hastaların ayrıca eşleri ve hastaya bakanlar tedavikonusunda bilgilendirilmelidirler.

Eğer bir hastada PML gelişirse dozlama kalıcı şekilde durdurulmalıdır.

PML olan bağışıklığı zayıflamış hastalarda immün sistemin yeniden düzenlenmesi ardından stabilizasyon veya sonuçlarda iyileşme olduğu görülmüştür. PML'nin erken saptanmasınınve MABTHERA tedavisinin askıya alınmasının benzer stabilizasyon veya sonuçlardaiyileşme sağlayıp sağlamayacağı bilinmemektedir.

Hodgkin-dışı lenfoma ve kronik lenfositik lö semi

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar

MABTHERA sitokinler ve/veya diğer kimyasal aracıların salımı ile ilişkili olabilen infüzyona bağlı reaksiyonlar ile ilişkilendirilmektedir. Sitokin salınım sendromu klinikolarak akut aşırı duyarlılık reaksiyonlarından ayırt edilemeyebilir.

Sitokin salınım sendromu tümör lizis sendromu ve anafilaktik ve aşırı duyarlılık reaksiyonlarını içeren bu reaksiyon dizisi aşağıda tanımlanmaktadır. Bu reaksiyonlarspesifik olarak MABTHERA'nın uygulama yoluyla ilişkili değildir ve her iki formülasyonile de gözlenebilmektedir.

MABTHERA'nın intravenöz formülasyonunun pazarlama sonrası kullanımı sırasında ıR intravenöz MABTHERA infüzyonunun başlangıcından sonra 30 dakika ila 2 saat arasmd"

değişen sürelerde başlayan ölümcül sonucu olan şiddetli infüzyona bağlı reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar pulmoner olaylar ile karakterizedir ve bazı durumlarda hızlıtümör lizis sendromunu ve ateş üşüme sertlik hipotansiyon ürtiker anjiyoödem ve diğersemptomlara ek olarak tümör lizis sendromu özelliklerini içermiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Şiddetli sitokin salınım sendromu ateş titreme kasılma ürtiker ve anjiyoödeme ek olarak sıklıkla bronkospazm ve hipoksinin eşlik ettiği şiddetli dispne ile karakterizedir. Busendrom tümör lizis sendromunun hiperürisemi hiperkalemi hipokalemi hiperfosfatemiakut böbrek yetmezliği laktat dehidrojenaz (LDH) artışı gibi bazı özellikleriyle ilişkiliolabilir ve akut solunum yetmezliğine ve ölüme yol açabilir. Akut solunum yetmezliğinegöğüs röntgeninde görünebilen pulmoner interstisyel infiltrasyon veya ödem gibi olaylareşlik edebilir. Sendrom genellikle ilk infüzyonun başlatılmasından sonraki bir ya da iki saatiçinde kendini gösterir. Geçmişte pulmoner yetmezliği olan hastalar veya pulmoner tümörinfiltrasyonu bulunan hastalar daha fazla risk altında olabilirler ve bu hastalar daha dikkatlitedavi edilmelidirler. Şiddetli sitokin salınım sendromu gelişen hastaların infüzyonu derhalkesilmelidir (bkz. Bölüm 4.2) ve bu hastalara agresif semptomatik tedavi uygulanmalıdır.Klinik semptomlarda başta görülen iyileşmenin ardından kötüleşme olabileceğinden buhastalar tümör lizis sendromu ve pulmoner infiltrasyon geçene kadar veya dışlanana kadaryakından izlenmelidir. Belirtilerin ve semptomların tamamen ortadan kalkması ardındanhastalara uygulanan tedavi nadiren şiddetli sitokin salınım sendromunun tekrarlamasıylasonuçlanmıştır.

Özellikle şiddetli sitokin salınım sendromu açısından yüksek risk altında olabilecek KLL'si olan hastalar gibi yüksek tümör yükü veya dolaşımda yüksek sayıda malign hücresi (>25 x10⁹/L) olan hastalar aşırı dikkatle tedavi edilmelidir. Bu hastalar ilk infüzyonun başındansonuna kadar çok yakından gözlemlenmelidir. Bu hastalarda ilk infüzyon sırasında düşükbir infüzyon hızının kullanılması veya ilk kür sırasında ve lenfosit sayısının hala >25 x 10⁹/Lolması durumunda takip eden kürlerde dozun iki güne bölünerek verilmesi göz önündebulundurulmalıdır.

İnfüzyonla ilişkili tüm advers reaksiyon tipleri tedavi uygulanan hastaların %77'sinde gözlenmiştir (hastaların %10'unda hipotansiyon ve bronkospazmın eşlik ettiği sitokinsalınım sendromu dahil bkz. Bölüm 4.8). Bu semptomlar genellikle MABTHERAinfüzyonunun kesilmesiyle ve bir antipiretik bir antihistaminik ve bazı durumlarda oksijenintravenöz serum fizyolojik veya bronkodilatörlerin ve gerektiğinde glukokortikoidlerinuygulanmasıyla geri döndürülebilir olmuştur. Şiddetli reaksiyonlar için yukarıda yer alansitokin salınım sendromuna bakınız.

Hastalara intravenöz yolla protein verilmesinden sonra anafilaktik reaksiyonlar veya diğer aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir. Sitokin salınım sendromunun tersine gerçek aşırıduyarlılık reaksiyonları tipik şekilde infüzyona başlanmasından sonra dakikalar içindeoluşur. MABTHERA uygulaması sırasındaki alerjik reaksiyon olgularında acil kullanımiçin aşırı duyarlılık reaksiyonlarının tedavisine yönelik tedaviler örn. epinefrin (adrenalin)antihistaminikler ve glukokortikoidler kullanıma hazır bulundurulmalıdır. Anafilaksininklinik belirtileri sitokin salınım sendromunun klinik belirtilerine (yukarıda tanımlanmıştır)benzer görünebilir. Aşırı duyarlılığa bağlı reaksiyonlar sitokin salınımına bağlıreaksiyonlardan daha az sıklıkta bildirilmiştir.

MABTHERA infüzyon sırasında hipotansiyon oluşabileceğinden MABTHERA infüzyonundan önceki 12 saatlik süre boyunca herhangi bir antihipertansif ilacın alınmamışolmasına dikkat edilmelidir.

Kardiyak hastalıklar

MABTHERA ile tedavi edilen hastalarda anjina pektoris atriyal flatter ve fibrilasyon gibi kardiyak aritmiler kalp yetmezliği ve/veya miyokard enfarktüsü meydana gelmiştir. Bunedenle kardiyak hastalık ve/veya kardiyotoksik kemoterapi öyküsü olan hastalar yakındanizlenmelidir.

Hematolojik toksisiteler

Monoterapi şeklinde uygulanan MABTHERA miyelosupresif olmadığı halde nötrofil sayısı <15 x 10⁹/L ve/veya trombosit sayısı <75 x 10⁹/L olan hastalar MABTHERA iletedavi edilirken dikkatli olunmalıdır çünkü bu tip hastalarla ilgili klinik deneyimlersınırlıdır. MABTHERA otolog kemik iliği transplantasyonu olan 21 hastada vemiyelotoksisite indüklenmediği halde kemik iliği fonksiyonlarında azalma olan diğer riskgruplarında kullanılmıştır.

MABTHERA tedavisi sırasında düzenli olarak nötrofil ve trombosit sayımı dahil kan hücrelerinin sayımı yapılmalıdır.

Enfeksiyonlar

MABTHERA tedavisi sırasında ölümcül ciddi enfeksiyonlar meydana gelebilir (bkz. Bölüm 4.8). MABTHERA aktif şiddetli enfeksiyonu (örn. tüberküloz sepsis ve fırsatçıenfeksiyonlar bkz. Bölüm 4.3) bulunan hastalara uygulanmamalıdır.

Doktorlar tekrarlayan veya kronik enfeksiyon öyküsü bulunan veya hastayı ciddi enfeksiyonlara eğilimli hale getirecek şekilde altta yatan koşullara sahip hastalardakullanırken dikkatli olmalıdırlar (bkz. Bölüm 4.8).

MABTHERA tedavisi alan olgularda ölümle sonuçlanan fulminan hepatit de dahil olmak üzere hepatit B reaktivasyonu vakaları bildirilmiştir. Bu vakaların büyük çoğunluğu ayrıcasitotoksik kemoterapiye maruz kalmıştır. Relaps/refrakter KLL hastalarında yapılan birçalışmadan sağlanan kısıtlı veriler MABTHERA tedavisinin ayrıca primer hepatit Benfeksiyonlarının sonucunu kötüleştirebildiğini göstermektedir. MABTHERA ile tedaviyebaşlanmadan önce bütün hastalar (sadece HBV enfeksiyon riski olanlar değil) hepatit Bvirüsü (HBV) açısından taranmalıdır. Bu ölçümler en azından hepatit B yüzey antijeni(HBsAg)-durumu ve hepatit B çekirdek antikoru (HBcAb)-durumunu içermelidir. Bunlaryerel kılavuzlara göre diğer uygun markörler ile tamamlanmalıdır. Aktif hepatit B hastalığıolan hastalar MABTHERA ile tedavi edilmemelidir. Pozitif hepatit B serolojisi olan hastalar(HBsAg veya HBcAb) tedavi başlangıcından önce karaciğer hastalıkları uzmanınadanışmalıdır ve bu hastalar hepatit B reaktivasyonunun önlenmesi için yerel medikalstandartlara göre takip edilmeli ve yönetilmelidir.

NHL ve KLL'de MABTHERA'nın pazarlama sonrası kullanımı sırasında çok seyrek PML
Bdg.D„ğ.ıv.^a.kaJar^ıiib®(ritoⁱsiiri^bl^zF'S^^m'»'⁴i⁸?"^Hastal^^bü^y?i:hSgğu.n.luSuiMAB/lHE.RA;by^ı

kemoterapi ile birlikte veya hematopoetik kök hücre transplantasyonunun bir parçası olarak almışlardır.

İmmünizasyonlar

NHL ve KLL hastalarında MABTHERA tedavisini takiben canlı viral aşılarla yapılan immünizasyonun güvenliliği üzerinde çalışma yapılmamıştır ve canlı virüs aşılarıylaaşılama yapılması önerilmemektedir. MABTHERA ile tedavi edilen hastalar canlı olmayanaşılarla aşılanabilirler ancak canlı olmayan aşılara yanıt oranları düşebilir. Randomizeolmayan bir çalışmada monoterapi olarak MABTHERA alan relaps düşük evreli NHLhastaları ile sağlıklı tedavi görmemiş kontrol vakaları karşılaştırıldığında tetanoz hatırlatıcıantijenine (%16'ya karşılık %81) ve Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) neoantijenine(antikor titrelerinde >2 katı artışa göre değerlendirildiğinde %4'e karşılık % 76) düşükoranda yanıt gerçekleşmiştir. Her iki hastalık arasındaki benzerlikler dikkate alındığındaKLL olan hastalar için benzer bulgular öngörülebilir fakat klinik çalışmalardaincelenmemiştir.

Bir grup antijene karşı (Streptokokus pnömoni influenza A kabakulak kızamıkçık ve suçiçeği) ortalama tedavi öncesi antikor titreleri MABTHERA tedavisi sonrasında en az 6ay süreyle korunmuştur.

Deri reaksiyonları

Toksik Epidermal Nekroliz (Lyell Sendromu) ve Stevens-Johnson Sendromu gibi bazılarının ölümcül sonuçları olabilen ciddi cilt reaksiyonları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).MABTHERA ile ilişkili olmasından şüphelenilen bu gibi durumlarda tedavi kalıcı olarakdurdurulmalıdır.

Pediyatrik popülasyon

3 yaşının altındaki hastalar için kısıtlı veri mevcuttur (bkz. Bölüm 5.1).

Romatoid artrit Granulamatoz Polianjiitis (Wegener) (GPA) Mikroskobik Polianjiitis (MPA) ve Pemfigus Vulgaris

Romatoid artriti olan daha önce metotreksat (MTX) uygulanmamış popülasyonlar

Olumlu bir yarar-risk ilişkisi belirlenmemiş olduğundan daha önce MTX uygulanmamış hastalarda MABTHERA kullanımı önerilmemektedir.

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar

MABTHERA sitokinlerin ve/veya diğer kimyasal mediyatörlerin salıverilmesine bağlı olabilen infüzyonla ilişkili reaksiyonlarla ilişkilendirilmiştir.

Pazarlama sonrası koşullarda romatoid artrit olan hastalarda ölümcül sonuçlara neden olabilen infüzyonla ilişkili şiddetli reaksiyonlar bildirilmiştir. Klinik çalışmalarda romatoidartrit hastalarında bildirilen infüzyona bağlı olguların çoğu hafif ve orta ciddiyette olmuştur.En yaygın semptomlar baş ağrısı kaşıntı boğazda tahriş kızarıklık döküntü ürtikerhipertansiyon ve pireksidir. Genel olarak herhangi bir tedavi kürünün birinci infüzyonununardından herhangi bir infüzyon reaksiyonu yaşayan hastaların oranı ikinci infüzyonun

ama Kodu: lZ.WDöUJJNKYnUyYnUyMUryZlA.xöJKU YnUy laKıp Adresı:https://www.turKiye.gov.tr/sagliK-titcK-eDys

(bkz. Bölüm 4.8). Bildirilen reaksiyonlar MABTHERA infüzyonunun hızının azaltılması ya da kesilmesine ve bir antipiretik antihistaminik ve seyrek olarak oksijen intravenöz semi

fizyolojik veya bronkodilatörün ve gerektiğinde glukokortikoidlerin uygulanmasına bağlı olarak genellikle geri dönüşümlü olmuştur. Önceden kalp sorunları bulunan ve öncedenkardiyopulmoner advers reaksiyon yaşamış olan hastalar dikkatlice izlenmelidir. İnfüzyonlailişkili reaksiyonun ciddiyetine göre ve gereken müdahaleye göre MABTHERA kullanımıgeçici veya kalıcı olarak bırakılmalıdır. Olguların çoğunda semptomlar tamamengiderildiğinde infüzyon hızı %50 oranında (örn. 100 mg/saatten 50 mg/saat hızına)azaltılarak infüzyona devam edilebilir.

MABTHERA uygulaması sırasındaki alerjik reaksiyon olgularında acil kullanım için aşırı duyarlılık reaksiyonlarının tedavisine yönelik tedaviler örn. epinefrin (adrenalin)antihistaminikler ve glukokortikoidler kullanıma hazır bulundurulmalıdır.

Orta şiddette kalp yetmezliği (NYHA sınıf III) veya ciddi kontrol altına alınmamış kardiyovasküler hastalığı olan hastalarda MABTHERA kullanımıyla ilgili güvenlilik verisibulunmamaktadır. MABTHERA ile tedavi edilen hastalarda atriyal fibrilasyon ve flatter ileanjina pektoris gibi önceden mevcut olan iskemik kardiyak koşulların belirti verdiğigözlemlenmiştir. Bu sebeple MABTHERA tedavisinden önce bilinen bir kardiyak öyküsüolan ve önceden kardiyopulmoner advers reaksiyon yaşamış olan hastalarda infüzyonreaksiyonlarından kaynaklanan kardiyovasküler komplikasyonların riski dikkate alınmalıve hastalar uygulama sırasında dikkatle gözlenmelidir. MABTHERA infüzyonu sırasındahipotansiyon oluşabileceğinden MABTHERA infüzyonu öncesindeki 12 saatlik süreboyunca herhangi bir antihipertansif ilacın alınmamış olmasına dikkat edilmelidir.

GPA ve MPA ve pemfigus vulgarisi olan hastalarda infüzyonla ilgili reaksiyonlar klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimde Romatoid artrit hastalarında görülenlerebenzer olmuştur (bkz. Bölüm 4.8).

Kardiyak hastalıklar

MABTHERA ile tedavi edilen hastalarda anjina pektoris atriyal çarpıntı ve fibrilasyon gibi kardiyak aritmiler kalp yetmezliği ve/veya miyokard enfarktüsü meydana gelmiştir. Bunedenle kardiyak hastalık öyküsü olan hastalar yakından izlenmelidir (bkz. yukarıdaİnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar).

Enfeksiyonlar

MABTHERA'nın etki mekanizması ve B hücrelerinin normal immün cevabın sürdürülmesindeki önemli rol oynaması bilgisine dayanarak MABTHERA tedavisiardından hastalarda artan enfeksiyon riski taşımaktadır (bkz. Bölüm 5.1). MABTHERAtedavisi sırasında ölümcül ciddi enfeksiyonlar meydana gelebilir (bkz. Bölüm 4.8).MABTHERA aktif şiddetli enfeksiyonu (örn. tüberküloz sepsis ve fırsatçı enfeksiyonlarbkz. Bölüm 4.3) bulunan veya bağışıklığı ciddi düzeyde baskılanmış (örn. CD4 veya CD8düzeyleri çok düşük olan) hastalara uygulanmamalıdır. Doktorlar tekrarlayan veya kronikenfeksiyon öyküsü bulunan veya hastayı ciddi enfeksiyonlara eğilimli hale getirecek şekildealtta yatan koşullara (örn. hipogamaglobulinemi) sahip hastalarda kullanırken dikkatliolmalıdırlar (bkz. Bölüm 4.8). MABTHERA tedavisine başlanmadan önce immunoglobulindüzeylerinin saptanması önerilir.

uygulanmadan önce hastalar potansiyel enfeksiyon riski açısından tekrar değerlendirilmelidir.

Romatoid artritin ve Sistemik Lupus Eritematozus (SLE) ile vaskülit dahil otoimmün hastalıkların tedavisi için MABTHERA kullanımı ardından çok seyrek ölümcül PMLvakaları bildirilmiştir.

Hepatit B Enfeksiyonları

MABTHERA alan romatoid artrit GPA ve MPA hastalarında ölümcül sonuçlanan da dahil olmak üzere hepatit B reaktivasyonu vakaları bildirilmiştir.

MABTHERA ile tedaviye başlanmadan önce bütün hastalar hepatit B virüsü (HBV) açısından taranmalıdır. Bu ölçümler en azından hepatit B yüzey antijeni (HBsAg)-durumuve hepatit B çekirdek antikoru (HBcAb)-durumunu içermelidir. Bunlar yerel kılavuzlaragöre diğer uygun markörler ile tamamlanmalıdır. Aktif hepatit B hastalığı olan hastalarMABTHERA ile tedavi edilmemelidir. Pozitif hepatit B serolojisi olan hastalar (HBsAgveya HBcAb) tedavi başlangıcından önce karaciğer hastalıkları uzmanına danışmalıdır vebu hastalar hepatit B reaktivasyonunun önlenmesi için yerel medikal standartlara göre takipedilmeli ve yönetilmelidir.

Geç nötropeni

Her MABTHERA küründen önce ve tedavinin sonlandırılması ardından 6 aya kadar düzenli olarak ve enfeksiyon belirti veya semptomlarının görülmesi üzerine kan nötrofil ölçümüyapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

Deri reaksiyonları

Toksik Epidermal Nekroliz (Lyell Sendromu) ve Stevens-Johnson Sendromu gibi bazılarının ölümcül sonuçları olabilen ciddi cilt reaksiyonları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).MABTHERA ile ilişkili olmasından şüphelenilen bu gibi durumlarda tedavi kalıcı olarakdurdurulmalıdır.

İmmünizasyon

Hekimler MABTHERA tedavisinden önce hastanın aşılanma durumunu değerlendirmelidir. Hastaların MABTHERA tedavisine başlamadan önce güncel aşılama kılavuzlarına uygunolarak aşılanması önerilmektedir. Aşılama ilk MABTHERA uygulamasından en az 4 haftaönce tamamlanmış olmalıdır.

MABTHERA tedavisini takiben canlı viral aşılarla yapılan immünizasyonun güvenliliği üzerinde çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle MABTHERA tedavisi sırasında veya periferikB hücre deplesyonu varken canlı virüs aşılarıyla aşılama yapılması önerilmemektedir.

MABTHERA ile tedavi edilen hastalar canlı olmayan aşılarla aşılanabilirler ancak canlı olmayan aşılarla yanıt oranları düşebilir. Randomize bir çalışmada MABTHERA vemetotreksat ile tedavi edilen romatoid artrit hastaları ile yalnızca metotreksat alan hastalarMABTHERA kullammıSdangenaz6 eaytsonrazaşılaHdifelBrinda tetanoz hatırlatıcı antijenine

Belge

pnömokokkal antikor serotipine karşı %43'e karşılık %82) ve KLH neoantijenine (%47'}'®

karşılık %93) karşı ise azalmış yanıt oranı göstermişlerdir. MABTHERA tedavisi sırasında canlı olmayan aşılama gerekli olursa bunlar sonraki MABTHERA kürüne başlanmadan enaz 4 hafta önce tamamlanmalıdır.

Romatoid artritte MABTHERA tekrar tedavisindeki bir yıldan uzun tecrübeye göre S. pnömoni influenza kabakulak kızamıkçık suçiçeği ve tetanoz toksoidine karşı pozitifantikor titrelerine sahip hastaların oranı başlangıç oranları ile genel olarak benzerdir.

Romatoid artritte diğer DMARD (Hastalığı modifiye eden antiromatizmal ilaçlar)'ların eş zamanlı/ardışık kullanımı

MABTHERA'nın romatoid artrit endikasyonu ve pozoloji altında belirtilenler dışındaki anti-romatizmal tedavilerle eş zamanlı kullanımı önerilmemektedir.

MABTHERA'yı takiben diğer DMARD'ların (TNF inhibitörleri ve diğer biyolojik maddeler dahil) ardışık kullanımının güvenliliğini tam olarak değerlendirmek için klinikçalışmalardan sağlanan veriler kısıtlıdır (bkz. Bölüm 4.5). Mevcut veriler daha önceMABTHERA tedavisi uygulanan hastalarda bu tip tedaviler kullanıldığında klinik önemlienfeksiyonların oranının değişmediğini göstermektedir ancak MABTHERA tedavisiardından biyolojik ajanların ve/veya DM^RD'ların kullanılması durumunda hastalarenfeksiyon belirtileri açısından yakından gözlenmelidir.

Malignite

İmmunomodülatör ilaçlar malignite riskini arttırabilir. Bununla birlikte mevcut veriler otoimmün endikasyonlarda kullanılan rituximab için altta yatan otoimmün durumlahalihazırda ilişkili olan malignite riskinin ötesinde artan bir malignite riskini işaretetmemektedir.

Yardımcı maddeler

MABTHERA flakon başına 115 mmol (2632 mg) sodyum ihtiva eder. Sodyum miktarı 1 mmol'den (23 mg) fazladır. Bu durum kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için gözönünde bulundurulmalıdır.

Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliği

Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

MABTHERA ile olası ilaç etkileşimleri konusunda sınırlı veri vardır.

KLL hastalarında MABTHERA ile kombine kullanımın fludarabin veya siklofosfamidin farmakokinetiği üzerine bir etkisinin olmadığı bununla birlikte fludarabin veyasiklofosfamidin de MABTHERA farmakokinetiği üzerine görünür bir etkisinin olmadığıgörülmüştür.

. Bu belge güvenli elektronik İmza İle İmzalanmıştır.

Belge DoğmiRsmaıtPidw5aitsiYnThasiaJas4nd&\xsmetoyeksatl%eigkofflb^esi:hkullantmrki>MA§/THERAe»ın farmakokinetiği üzerinde etkili olmamıştır.

İnsan anti-mürin antikoru (HAMA) veya anti-ilaç antikoru (ADA) titrelerine sahip hastalar tanı veya tedavi amacıyla başka monoklonal antikorlarla tedavi edildiklerinde alerjikreaksiyonlar veya aşırı duyarlılık reaksiyonları geliştirebilirler.

Romatoid artrit klinik çalışma programında 283 hasta bir sonraki tedavilerini diğer biyolojik bir DMARD ile almıştır. Bu hastalarda MABTHERA tedavisi sırasında ciddienfeksiyon oranı 100 hasta yılı başına 601 iken sonraki tedavi olarak biyolojik DMARDalmış hastalarda 100 hasta yılı başına 497 olmuştur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

B hücre deplesyonu olan hastalarda rituximabın uzun retansiyon süresi nedeniyle üreme çağındaki kadınlar MABTHERA tedavisi sırasında ve bu tedaviyi takip eden 12 ay boyuncaetkili doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

IgG immunoglobulinlerinin plasenta engelini geçtiği bilinmektedir.

MABTHERA'nın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Anne vasıtasıyla MABTHERA'ya maruz kalan yenidoğandaki B hücre seviyeleri klinik çalışmalarla araştırılmamıştır. Gebe kadınlarda yapılmış çalışmalarda yeterli ve kontrollüveri elde edilememiştir ancak gebelik süresince anneleri rituximaba maruz kalmış olan bazıyenidoğanlarda geçici B hücre deplesyonu ve lenfositopeni bildirilmiştir. Benzer etkilerhayvan çalışmalarında da gözlemlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3). Bu sebeplerle MABTHERApotansiyel fayda riskten fazla olmadığı sürece gebe kadınlarda uygulanmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Rituximabın anne sütüne geçip geçmediğine dair sınırlı veriler sütte çok düşük rituximab konstrasyonlarının (göreceli bebek dozu %04'ten az) olduğunu göstermektedir. Anne sütüile beslenen bebeklerin takip edildiği az sayıda vaka 2 yıla kadar normal büyüme vegelişmeyi tamamlamıştır. Ancak bu veriler sınırlı olduğundan ve emzirilen bebeklerin uzunvadeli sonuçları bilinmediğinden MABTHERA tedavisi sırasında ve bu tedaviden 6 aysonrasına kadar emzirme önerilmez.

Belge Do lZW5o^NRYnUyYnUyM0Fy^ Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Üreme yeteneği/ Fertilite

Hayvan çalışmaları rituximabm üreme organları üzerine zararlı etkileri olduğunu göstermemiştir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

MABTHERA'mn araç veya makine kullanma becerisine etkisini belirleyecek çalışmalar yapılmamıştır ancak farmakolojik aktivite ve bugüne kadar bildirilen yan etkiler bu etkininbeklenmesi gerektiğini göstermez.

4.8 İstenmeyen etkiler

Hodgkin-dışı lenfoma ve kronik lenfositik lösemi hastalarından edinilen deneyimler Güvenlilik profilinin özeti

Hodgkin-dışı lenfoma ve kronik lenfositik lösemide MABTHERA'nın genel güvenlilik profili klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası gözetimde yer alan hastalardan gelenverilere dayanmaktadır. Bu hastalar MABTHERA monoterapisiyle (indüksiyon tedavisişeklinde veya indüksiyon tedavisini takiben idame tedavi şeklinde) veya kemoterapi ilekombinasyonuyla tedavi edilmiştir.

MABTHERA alan hastalarda en sık gözlenen advers ilaç reaksiyonları (AİR'ler) hastaların çoğunluğunda ilk infüzyon sırasında oluşan infüzyonla ilişkili reaksiyonlar olmuştur.İnfüzyonla ilişkili semptomların insidansı sonraki infüzyonlarla belirgin şekilde azalmıştırve sekiz doz MABTHERA'dan sonra %1'den düşük olmuştur.

Enfeksiyöz olaylar (ağırlıklı şekilde bakteriyel ve viral) yapılan klinik çalışmalar sırasında NHL hastalarının yaklaşık %30-55'inde ve KLL hastalarının %30-50'sinde meydanagelmiştir.

En sık bildirilen veya gözlenen

ciddi

advers reaksiyonlar:

• İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar (sitokin salınım sendromu tümör lizis sendromu dahil)bkz. Bölüm 4.4

• Enfeksiyonlar bkz. Bölüm 4.4

• Kardiyovasküler olaylar bkz. Bölüm 4.4 olmuştur.

Bildirilen diğer ciddi AİR'ler hepatit B reaktivasyonunu ve PML'yi içermektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Tek başına veya kemoterapiyle kombinasyon halinde MABTHERA ile bildirilen AİR'lerin sıklıkları aşağıdaki tabloda özetlenmektedir. Görülme sıklığı çok yaygın (>1/10) yaygın(>1/100 ila <1/10) yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100) seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000)çok seyrek (<1/10.000) ve bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarakbelirtilmiştir. Yalnızca pazarlama sonrası gözetim sırasında belirlenen ve sıklıkları tahminedilemeyen AİR'ler “bilinmiyor” şeklinde listelenmektedir. Her sıklık grubundaistenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasında gösterilmiştir.

Tablo 3 NHL ve KLL hastalığı olan monoterapi/idame şeklinde veya kemoterapiyle kombinasyon halinde MABTHERA ile tedavi uygulanan hastalardaklinik çalışmalarda veya pazarlama sonrası gözetim sırasında bildirilen AİR'ler

Sistem Organ Sınıfı Çok Yaygın Yaygın Yaygın Olmayan Seyrek Çok Seyrek Bilinmiyor Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar bakteriyel enfeksiyonlar viral enfeksiyonlar +bronşit sepsis +pnömoni+febrilenfeksiyon+herpes zoster+solunum yoluenfeksiyonumantar enfeksiyonları etiyolojisi bilinmeyen enfeksiyonlar +akut bronşit +sinüzit hepatit B1 ciddi viral enfeksiyon2Pnömositisjiroveci PML Kan ve lenf sistemi hastalıkları nötropeni lökopeni +febril nötropeni +trombositope ni anemi +pansitopeni +granülositope ni pıhtılaşma bozukluklarıaplastik anemihemolitikanemi lenfadenopati serum IgM düzeylerindegeçici artış3 geç nötropeni3 Bağışıklık sistemi hastalıkları infüzyonla ilişkili reaksiyonlar4 anjiyoödem aşırı duyarlılık anafilaksi tümör lizis sendromu sitokin salınım sendromu4 serum hastalığı infüzyonla ilişkili akutgeri döndürülebilir trombositopeni4 Metabolizma ve beslenmehastalıkları hiperglisemi kilo kaybıperiferik ödemyüz ödemiLDH artışıhipokalsemi Psikiyatrik hastalıklar depresyon sinirlilik Sinir sistemi hastalıkları parestezi hipostezi ajitasyon insomnia vazodilatasyon baş dönmesi anksiyete disgözi periferik nöropatifasiyal sinirfelci5 kraniyal nöropati diğerduyularınkaybı5 Göz hastalıkları lakrimasyon bozukluğu konjonktivit şiddetli görme kaybı5 Kulak ve iç kulak hastalıkları kulak çınlamasıkulak ağrısı işitme kaybı5

Aşağıdaki istenmeyen etkiler klinik çalışmalar sırasında advers olaylar olarak rapor edilmiştir bununla birlikte kontrol kollarına kıyasla MABTHERA kollarında benzer ya dadaha düşük oranda rapor edilmiştir: hematotoksisite nötropenik infeksiyon üriner sisteminfeksiyonu duyusal bozukluk pireksi.

MABTHERA ile ilgili klinik çalışmalarda hastaların %50'sinden fazlasında infüzyon ile ilişkili bir reaksiyonu düşündüren belirtiler ve semptomlar bildirilmiş ve bunlar çoğunluklailk infüzyon sırasında ve genelde ilk bir iki saat içinde görülmüştür. Bu belirtiler çoğunluklaateş titreme ve kasılmadan oluşmaktadır. Diğer semptomlar ise kızarma anjiyoödembronkospazm kusma bulantı ürtiker/döküntü yorgunluk baş ağrısı boğazda tahriş rinitkaşıntı ağrı taşikardi hipertansiyon hipotansiyon dispne dispepsi asteni ve tümör lizissendromuna ilişkin belirleyici özelliklerdir. Vakaların %12'sinde infüzyonla ilişkili şiddetlireaksiyonlar (bronkospazm hipotansiyon gibi) meydana gelmiştir.

Bazı vakalarda bildirilen diğer reaksiyonlar ise miyokard enfarktüsü atriyal fibrilasyon pulmoner ödem ve akut reversibl trombositopenidir. Anjina pektoris veya konjestif kalpyetmezliği veya şiddetli kardiyak bozukluklar (kalp yetmezliği miyokard enfarktüsü atriyalfibrilasyon) gibi önceden var olan kardiyak hastalıkların pulmoner ödemin çoklu organyetmezliğinin tümör lizis sendromunun sitokin salınım sendromunun böbrekyetmezliğinin ve solunum yetmezliğinin şiddetlenmesi çok az veya bilinmeyen bir sıklıktabildirilmiştir. İnfüzyon ile ilgili semptomların insidansı sonraki infüzyonlarla önemliölçüde azalmış ve MABTHERA (içeren) tedavinin sekizinci kürüyle %1'den daha aza

. .Bubelge güvenh elektronlK imza ile imzalanmıştır.

inmiştir.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımlanması Enfeksiyonlar

MABTHERA hastaların %70 ila %80'inde B hücre sayısında düşmeye neden olmuş ancak hastaların sadece küçük bir kısmında serum immunoglobülinlerinde azalma olmuştur.

Randomize çalışmaların MABTHERA içeren kolunda Herpes zoster'in yanı sıra lokalize olmuş kandida enfeksiyonları daha yüksek bir insidansta bildirilmiştir. MABTHERAmonoterapisi ile tedavi edilen hastaların %4'ünde şiddetli enfeksiyonlar raporlanmıştır.Gözlem grubu ile karşılaştırıldığında MABTHERA ile 2 yıla kadarki idame tedavisisırasında derece 3 veya 4 enfeksiyonlar dahil genel enfeksiyon sıklığı daha yüksektir. 2yıllık tedavi periyodu boyunca rapor edilen enfeksiyonlar bakımından hiçbir kümülatiftoksisite bulunmamaktadır. Ek olarak MABTHERA tedavisiyle bir kısmı ölümlesonuçlanan yeni reaktive olan veya şiddetlenen diğer ciddi viral enfeksiyonlar raporedilmiştir. Hastaların büyük çoğunluğu MABTHERA'yı kemoterapi ile birlikte veyahematopoetik kök hücre transplantasyonunun bir parçası olarak almışlardır. Bu çeşitli ciddiviral enfeksiyonlara herpes virüsleri nedeniyle oluşan enfeksiyonlar (sitomegalovirüsVarisella zoster virüs ve Herpes simpleks virüs) JC virüs (PML) ve hepatit C virüsü örnekverilebilir. Klinik çalışmalarda hastalık progresyonundan ve tekrar tedaviden sonra ölümeneden olabilen PML vakaları bildirilmiştir. Hepatit B reaktivasyonu vakaları bildirilmiştirbu vakaların çoğunluğu sitotoksik kemoterapi ile birlikte MABTHERA alan hastalardagörülmüştür. Relaps/refrakter KLL hastalarında derece 3/4 hepatit B enfeksiyonunun(reaktivasyon ve primer enfeksiyon) insidansı R-FC'de %2'ye karşı FC'de %0 olmuştur.Önceden Kaposi sarkomu olan ve rituximab kullanan hastalarda Kaposi sarkomu'ndailerleme gözlenmiştir. Bu vakalar onaylı olmayan endikasyonlara bağlı kullanım sonucumeydana gelmiştir ve hastaların da çoğu HIV pozitif hastalardır.

Hematolojik advers reaksiyonlar

4 hafta boyunca MABTHERA monoterapisi verilerek yapılan klinik çalışmalardahastaların küçük bir kısmında hematolojik anormallikler meydana gelmiştir ve bunlargenelde hafif ve geri dönüşümlüdür. Hastaların %42'sinde ciddi nötropeni (derece3/4) %11'inde anemi ve %17'sinde trombositopeni bildirilmiştir. MABTHERA ileyapılan 2 yıla kadarki idame tedavisi sırasında gözlem ile karşılaştırıldığında daha yüksekbir insidansta lökopeni (%2'ye karşı %5 derece 3/4) ve nötropeni (%4'e karşı %10 derece3/4) bildirilmiştir. Trombositopeni insidansı düşüktür (<1 derece 3/4) ve tedavi kollarıarasında farklı değildir. MABTHERA'nın kemoterapi ile birlikte kullanıldığı çalışmalardatek başına kemoterapi ile karşılaştırıldığında derece 3/4 lökopeni (%79 CHOP'a karşı %88R-CHOP %12 FC karşı %23 R-FC) nötropeni (%14 CVP'ye karşı %24 R-CVP %88CHOP'a karşı %97 R-CHOP daha önce tedavi edilmemiş KLL'de %19 FC'ye karşı %30R-FC) pansitopeni (daha önce tedavi edilmemiş KLL'de %1 FC'ye karşılık %3 R-FC)genelde daha yüksek sıklıklarda bildirilmiştir. Ancak MABTHERA ve kemoterapi ile tedaviedilen hastalarda daha yüksek insidansta görülen nötropeni tek başına kemoterapi ile tedaviedilen hastalarla karşılaştırıldığında daha yüksek enfeksiyon ve enfestasyon insidansı ileilişkili değildir. Daha önce tedavi uygulanmamış ve relaps/refrakter KLL'de yapılançalışmalar MABTHERA artı FC tedavisini takiben R-FC ile tedavi edilen hastalarınyaklaşık %25'inde nötropeninin (son dozun ardından 24. ve 42. gün arasında nötrofil

Bd8.D„s„ıL.8

SS«a-.gsç

başlangıçlı (daha önce uzun süreli nötropeni olmayan veya 42. günden önce iyileşmiş hastalarda son dozdan >42 gün sonra nötrofil sayısının lxlO^/L altında olması şeklind"

tanımlanmıştır) olduğunu göstermiştir. Anemi insidansı için bildirilmiş herhangi bir farklılık yoktur. MABTHERA'mn son infüzyonundan sonra dört haftadan uzun süren bazıgeç nötropeni vakaları bildirilmiştir. KLL birinci basamak çalışmasında Binet Cevresindeki hastalarda FC kolu ile karşılaştırıldığında (%71 FC'ye karşı %83 R-FC) R-FCkolunda daha fazla advers olay yaşanmıştır. Relaps/refrakter KLL çalışmasında FCgrubundaki hastaların %9'una karşılık R-FC grubunda hastaların %11'inde derece 3/4trombositopeni bildirilmiştir.

Waldenström makroglobulinemi hastalarında MABTHERA ile yapılan çalışmalarda tedavi başladıktan sonra serum IgM düzeylerinde hiperviskozite ve ilgili semptomlarla ilişkiliolabilecek geçici artışlar gözlenmiştir. Bu geçici IgM artışları genellikle 4 ay içinde enazından başlangıç düzeyine dönmüştür.

Kardiyovasküler advers reaksiyonlar

MABTHERA monoterapisi ile yapılan klinik çalışmalar sırasında hastaların %188'inde en sık bildirilen kardiyovasküler reaksiyonlar hipotansiyon ve hipertansiyondur. İnfüzyonsırasında derece 3 veya 4 aritmi (ventriküler ve supraventriküler taşikardi dahil) ve anjinapektoris bildirilmiştir. İdame tedavisi sırasında derece 3/4 kardiyak bozukluk insidansıMABTHERA ile tedavi edilen hastalar ve gözlem hastaları arasında karşılaştırılabilirdir.Gözlem grubunda görülen <%1 değer ile karşılaştırıldığında MABTHERA ile tedavi edilenhastaların %3'ünde ciddi advers olay (atriyal fibrilasyon miyokard enfarktüsü sol ventrikülyetersizliği miyokardiyal iskemi dahil) olarak kardiyak olaylar bildirilmiştir. Kemoterapiile birlikte MABTHERA'nın değerlendirildiği çalışmalarda derece 3 ve 4 kardiyak aritmiinsidansı çoğunlukla taşikardi ve atriyal ritim bozukluğu/fibrilasyon gibi supraventriküleraritmiler CHOP grubuna kıyasla (3 hasta %15) R-CHOP grubunda daha yüksektir (14hasta %69). Bu aritmilerin tümü ya bir MABTHERA infüzyonu ile ilişkili olarak meydanagelmiş ya da ateş enfeksiyon akut miyokard enfarktüsü veya önceden var olan solunum vekardiyovasküler hastalık gibi predispozan koşullarla bağlantılıdır. R-CHOP ve CHOP grubuarasında kalp yetmezliği miyokardiyal hastalık ve koroner arter hastalığı belirtilerinikapsayan diğer derece 3 ve 4 kardiyak olayların insidansında hiçbir farklılık gözlenmemiştir.KLL'de birinci basamak çalışma (%4 R-FC %3 FC) ve relaps/refrakter çalışmanın (%4 R-FC %4 FC) her ikisinde de derece 3 veya 4 toplam kardiyak bozukluk insidansı düşüktür.

Solunum sistemi

Bazıları ölümle sonuçlanabilen interstisyel akciğer hastalığı vakaları bildirilmiştir. Nörolojik bozukluklar

Tedavi periyodu sırasında (en çok sekiz kür boyunca R-CHOP'tan oluşan indüksiyon tedavisi aşaması) R-CHOP ile tedavi edilen hepsi kardiyovasküler risk faktörlü dört hastada(%2) ilk tedavi kürü sırasında tromboembolik serebrovasküler olaylar görülmüştür. Diğertromboembolik olayların insidansında tedavi grupları arasında hiçbir farklılık olmamıştır.Buna karşın CHOP grubunda üç hastanın (%15) hepsinde takip döneminde meydana gelenserebrovasküler olaylar olmuştur. KLL'de birinci basamak çalışması (%4 R-FC %4 FC)ve relaps/refrakter çalışmanın (%3 R-FC %3 FC) her ikisinde de derece 3 veya 4 toplamsinir sistemi bozukluğu insidansı düşüktür.

Belge Do lZW56Q3NRYnUyYnUyM0FyZlAxS3k0YnUy Bel^ Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Posterior reversibl ensefalopati sendromu (PRES)/reversibl posterior lökoensefalopat' sendromu (RPLS) bildirilmiştir. Belirti ve semptomlar; hipertansiyon ile ilişkili vey

ilişkisiz görme bozukluğu baş ağrısı nöbet ve mental durumda değişikliği kapsamaktadır. PRES/RPLS tanısının beyin görüntülemesi ile doğrulanması gerekmektedir. Raporlananvakalarda hastanın altta yatan hastalığı hipertansiyon immunosupresif tedavi ve/veyakemoterapi dahil PRES/RPLS için bilinen risk faktörleridir.

Gastrointestinal hastalıklar

Hodkgin-dışı lenfoma tedavisi için MABTHERA alan hastalarda bazı vakalarda ölüme neden olabilen gastrointestinal perforasyon gözlenmiştir. Bu vakaların çoğundaMABTHERA kemoterapi ile beraber uygulanmıştır.

IgG düzeyleri

Relaps/refrakter foliküler lenfomada MABTHERA idame tedavisinin değerlendirildiği klinik bir çalışmada medyan IgG seviyeleri hem gözlem grubunda hem de MABTHERAgrubunda indüksiyon tedavisinden sonra normal değerin alt limitinin (LLN) (<7 g/L)altındadır. Gözlem grubunda IgG seviyeleri sonradan medyan LLN'nin üzerine kadarartmıştır ancak MABTHERA grubunda sabit kalmıştır. IgG seviyeleri LLN'nin altında olanhastaların oranı gözlem grubunda azalırken (2 yıl sonra %36) 2 yıllık tedavi periyodununbaşından sonuna kadar MABTHERA grubunda yaklaşık %60 olmuştur.

MABTHERA ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda hipogammaglobulinemi gözlemlenmiştir. Bazı vakalar şiddetlidir ve uzun-vadeli immunoglobulin ikame tedavisigerekmiştir. Pediyatrik hastalarda uzun vadeli B hücresi eksikliğinin sonuçlarıbilinmemektedir.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Toksik Epidermal Nekroliz (Lyell Sendromu) ve Stevens-Johnson Sendromu gibi bazılarının ölümcül sonuçları olabilen ciddi cilt reaksiyonları çok nadir olarak bildirilmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

MABTHERA monoterapisi

Geriyatrik popülasyon (^65 yaş)

Tüm derecelerde AİR ve derece 3/4 AİR görülme insidansı daha genç (<65 yaş) hastalar ile karşılaştırıldığında yaşlı hastalarda benzer bulunmuştur.

Büyük hacimli (bulky) hastalık (tutulan lenf nodunun çok büyük olması):

Büyük hacimli hastalığı olan kişilerde derece 3/4 AİR görülme insidansı büyük hacimli hastalığı olmayanlardan daha yüksektir (%154'e karşı %256). Herhangi bir derecede AİRgörülme insidansı bu iki grupta benzerdir.

Tedavinin tekrarlanması

MABTHERA kürleri ile tekrarlanan tedavi sırasında AİR raporlanan hasta yüzdesi ilk maruziyetten sonra AİR raporlanan hasta yüzdesi ile benzerdir (herhangi bir derecede AI^ve derece 3/4 AİR)"

MABTHERA kombinasyon tedavisi

Geriyatrik hastalar (>65 yaş)

Daha önce tedavi uygulanmamış veya relaps/refrakter KLL olan yaşlı hastalarda derece 3/4 kan ve lenf sistemi advers olaylarının insidansı daha genç (<65 yaş) hastalar ilekarşılaştırıldığında yüksek bulunmuştur.

Pediyatrik DBBHL/BL/BAL/BLL deneyimleri

Güvenlilik profilinin özeti

Daha önce tedavi edilmemiş ileri evre CD20 pozitif DBBHL/BL/BAL/BLL'li pediyatrik hastalarda (> 6 ay ila < 18 yaş) MABTHERA ile birlikte veya tek başına Lenfom Malin Bkemoterapisinin (LMB) çok merkezli açık etiketli bir randomize çalışması yapılmıştır.

Toplam 309 pediyatrik hastaya MABTHERA verilmiş ve güvenlilik analizi popülasyonuna dahil edilmiştir. MABTHERA ile LMB kemoterapi koluna randomize edilen veyaçalışmanın tek kol kısmına kaydedilen pediyatrik hastalara 375 mg/m² vucüt yüzey alanıdozunda MABTHERA verilerek ve toplam alt ı MABTHERA i.v. infüzyonu uygulanmıştır(iki başlangıç kürünün her birinde iki tane ve LMB planının iki konsolidasyon kürünün herbirinde bir tane).

MABTHERA'nın daha önce tedavi edilmemiş ileri evre CD20 pozitif DBBHL/BL/BAL/BLL'li pediyatrik hastalarda (> 6 ay ila < 18 yaş arası) güvenlilik profiliyetişkin NHL ve KLL hastalarında bilinen güvenlik profili ile genel olarak tip yapı ve şiddetaçısından tutarlıdır. MABTHERA'nın kemoterapiye eklenmesi tek başına kemoterapiyekıyasla enfeksiyonlar (sepsis dahil) dahil olmak üzere bazı olayların riskinde artışa nedenolmuştur.

Romatoid artrit deneyimleri Güvenlilik profilinin özeti

MABTHERA'nın romatoid artritteki genel güvenlilik profili klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası gözetimden elde edilen verilere dayanmaktadır.

MABTHERA'nın orta ila ciddi romatoid artriti (RA) olan hastalardaki güvenlilik profili aşağıdaki bölümlerde özetlenmiştir. Klinik çalışmalarda 3100'den fazla hasta en az birtedavi kürü almış ve 6 aydan 5 yıla kadar takip edilmiştir; bu hastalardan yaklaşık 2400hasta iki veya daha fazla tedavi kürü almış bunların da 1000'den fazlası 5 veya daha fazlakür almıştır. Pazarlama sonrası deneyimler sırasında toplanan güvenlilik bilgileriMABTHERA klinik çalışmalarında görülmüş beklenen advers reaksiyon profiliniyansıtmaktadır (bkz. Bölüm 4.4).

Hastalar metotreksata (10-25 mg/hafta) ek olarak iki hafta arayla 2 x 1000 mg MABTHERA almıştır. MABTHERA infüzyonları 100 mg metilprednizolon intravenözinfüzyonundan sonra uygulanmıştır; hastalar ayrıca 15 gün boyunca oral prednizon tedavisi

1

almıştır.

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Advers reaksiyonlar Tablo 4'de listelenmektedir. Sıklıklar çok yaygın (>1/10) yaygın (>1/100 ila <1/10) yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100) seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000)çok seyrek (<1/10.000) ve bilinmiyor (eldeki veriler ile tahmin edilemiyor) olaraktanımlanmıştır. Her sıklık grubunda istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasındasunulmaktadır.

MABTHERA alımına bağlı olduğu düşünülen en sık advers reaksiyon infüzyon ile ilişkili reaksiyonlardır. Klinik çalışmalarda ilk infüzyon ile görülen genel İİR insidansı %23 olupbu değer sonraki infüzyonlarla azalmıştır. Ciddi İİR'ler yaygın değildir(hastaların %05'inde) ve çoğunlukla ilk kür sırasında görülmüşlerdir. Rituximab ile yapılanRA klinik çalışmalarında görülen advers reaksiyonlara ek olarak pazarlama sonrasıdeneyimde PML (bkz. Bölüm 4.4) ve serum hastalığı benzeri reaksiyonlar bildirilmiştir.

Tablo 4 MABTHERA alan romatoid artrit hastalarında meydana gelen klinik çalışmalarda veya pazarlama sonrası gözetimde bildirilmiş advers ilaçreaksiyonlarının özeti

Çoklu kürler

Çoklu tedavi kürlerinde ilk uygulamayı takiben gözlenene benzer bir AİR profili görülmüştür. İlk MABTHERA maruziyetini takiben tüm AİR'ler için en yüksek oran ilk 6ayda görülmüş ve daha sonra azalmıştır. Tümü en fazla tedavinin ilk 6 ayında görülmekleberaber bu çoğunlukla infüzyonla ilişkili reaksiyonlar (en sık ilk tedavi kürü sırasında) RAşiddetlenmesi ve enfeksiyonlar için hesaplanmıştır.

Seçilen advers reaksiyonların tanımı

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar

Belge DoKpdu: lZW56Q3NRYnUyYnU\^0FyZlAxS3k0YnUy Belge Takip Adresi:httpşY/www.turkiye.gpv tr/saglik-titck-ebys

Klinik çalışmalarda MABTHERA'nın alimim takiben en sık bildirilen AİR'ler infüzyonla ilişkili reaksiyonlardır (İİR'ler) (Tablo 4'e bakınız). MABTHERA ile tedavi edilen 318

hasta arasından 1135'inde (%36) en az bir İİR görülmüş ve hastaların 733/3189'unda (%23) MABTHERA'ya ilk maruziyetin ilk infüzyonundan sonra bir İİR yaşanmıştır. İİR insidansısonraki tüm infüzyonlar için azalmıştır. Klinik çalışmalarda hastaların %1'inden azında(17/3189) bir ciddi İİR görülmüştür. Klinik çalışmalarda CTC Derece 4 İİR yaşanmamışveya İİR'ye bağlı ölüm gözlenmemiştir. CTC Derece 3 olayların oranı ve ilacın geriçekilmesine neden olan İİR'lerin oranı kür ile azalmış olup 3. kürden itibarenseyrekleşmiştir. İntravenöz glukokortikoid ile uygulanan premedikasyon İİR insidansını veşiddetini anlamlı düzeyde azaltmıştır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4). Pazarlama sonrası ortamdaölümcül sonuçlara neden olabilen infüzyonla ilişkili şiddetli reaksiyonlar bildirilmiştir.

Romatoid artrit hastalarında daha hızlı MABTHERA infüzyonunun güvenliliğinin değerlendirilmesi için tasarlanan bir çalışmada incelenen ilk infüzyon sırasında veyasonraki 24 saat içinde ciddi bir İİR görülmeyen orta seviyeli veya şiddetli aktif RAhastalarının 2 saatlik intravenöz MABTHERA infüzyonu almasına izin verilmiştir. RA'yayönelik bir biyolojik tedaviye karşı ciddi bir infüzyon reaksiyonu öyküsü bulunan hastalarçalışmanın dışında bırakılmıştır. İİR'lerin insidansı tipi ve şiddeti şimdiye kadargözlenenler ile tutarlı olmuştur. Ciddi İİR gözlenmemiştir.

Enfeksiyonlar

Klinik çalışmalardan bildirilen genel enfeksiyon oranı MABTHERA ile tedavi edilen hastalarda 100 hasta yılında yaklaşık 94'tür. Enfeksiyonlar genelde hafif-orta şiddetlidir veçoğunlukla üst solunum yolları enfeksiyonu ve idrar yolları enfeksiyonlarındanoluşmaktadır. Ciddi veya i.v. antibiyotik uygulaması gerektiren enfeksiyonların insidansı100 hasta yılında yaklaşık 4'tür. Ciddi enfeksiyon oranı MABTHERA'nın çoklu tedavikürlerinden sonra herhangi bir önemli artış göstermemiştir. Klinik çalışmalar sırasındakontrol kolları ile karşılaştırıldığında MABTHERA kollarında benzer insidansta altsolunum yolları enfeksiyonları (pnömoni dahil) bildirilmiştir.

Pazarlama sonrası deneyimde MABTHERA ile tedavi edilen RA hastalarında ciddi viral enfeksiyonlar bildirilmiştir.

Otoimmün hastalıkların tedavisi için MABTHERA kullanımını takiben ölümcül sonuçları olabilen progresif multifokal lökoensefalopati vakaları bildirilmiştir. Buna Romatoid artritve Sistemik Lupus Eritematozus (SLE) ve vaskülit dahil endikasyon dışı otoimmünhastalıklar dahildir.

Sitotoksik kemoterapi ile beraber rituximab alan Hodgkin-dışı lenfoma hastalarında hepatit B reaktivasyonu vakaları bildirilmiştir (bkz. Hodgkin-dışı lenfoma). Ayrıca çok seyrekolarak MABTHERA alan RA hastalarında da hepatit B enfeksiyonu reaktivasyonubildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Kardiyovasküler advers reaksiyonlar

Plasebo ile tedavi edilen hastalarda 100 hasta yılında 13 oranında görülme oranı ile karşılaştırıldığında MABTHERA ile tedavi edilen hastalarda 100 hasta yılında 13 oranındaciddi kardiyak olaylar bildirilmiştir. Kardiyak olay (tümü veya ciddi olanlar) yaşayanhastaların oranı çoklu tedavi kürleri boyunca artmamıştır.

Nörolojik olaylar

Posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu (PRES) / Posterior geri dönüşümlü lökoensefalopati sendromu (RPLS) olguları bildirilmiştir. Belirti ve semptomlar ilişkilihipertansiyon ile birlikte veya olmaksızın görme bozuklukları baş ağrısı nöbetler vemental durum değişikliğini içermiştir. PRES/RPLS tanısı beyin görüntülemesi iledo gerektirmektedir. Bildirilen olgularda hastaların altta yata hastalığıhipertansiyon immunosupresif tedavi ve/veya kemoterapi dahil olmak üzere PRES/RPLSaçısından bilinen risk faktörleri görülmüştür.

Nötropeni

MABTHERA tedavisiyle nötropeni olayları gözlenmiş olup çoğunluğu geçici ve hafif-orta şiddette olmuştur. Nötropeni MABTHERA uygulamasından aylar sonra oluşabilmektedir(bkz. Bölüm 4.4).

Klinik çalışmaların plasebo kontrollü dönemlerinde rituximab tedavisi alan hastaların %094'ünde (13/1382) ve plasebo alan hastaların %027'sinde (2/731) şiddetlinötropeni gelişmiştir.

Pazarlama sonrası gözetim koşullarında ölümcül enfeksiyonlarla ilişkili olabilen şiddetli geç başlangıçlı ve sürekli nötropeni dahil nötropenik olaylar nadir olarak bildirilmiştir.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Toksik Epidermal Nekroliz (Lyell Sendromu) ve Stevens-Johnson Sendromu gibi bazılarının ölümcül sonuçları olabilen ciddi cilt reaksiyonları bildirilmiştir.

Laboratuvar anormallikleri

MABTHERA ile tedavi uygulanan RA hastalarında hipogamaglobulinemi (IgG veya IgM düzeylerinin normal alt limitten düşük olması) gözlenmiştir. IgG veya IgM düzeylerindekiazalmanın ardından genel enfeksiyonların veya ciddi enfeksiyonların oranında artışolmamıştır (bkz. Bölüm 4.4).

MABTHERA ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda az sayıda spontan ve literatürde yer alan hipogamaglobulinemi vakaları gözlemlenmiştir. Bazı vakalar şiddetlidir ve uzun-vadeliimmünoglobülin ikame tedavisi gerekmiştir. Pediyatrik hastalarda uzun vadeli B hücresieksikliğinin sonuçları bilinmemektedir.

Granulamatoz Polianjiitis (GPA) ve Mikroskobik Polianjiitis (MPA) deneyimleri Yetişkin remisyon indüksiyonu (GPA/MPA çalışma 1)

GPA/MPA klinik çalışmasında (çalışma 1) 99 hasta MABTHERA (375 mg/m² 4 hafta boyunca haftada bir) ve glukokortikoidler ile GPA/MPA remisyon indüksiyonu için tedaviedilmiştir (bkz. Bölüm 5.1).

Tablo 5'de listelenen AİR'ler MABTHERA grubunda >%5 insidansında oluşan advers olaylardır.

Tablo 5 GPA/MPA klinik çalışmasında (çalışma 1) 6 ay içinde MABTHERA alan hastaların >%5'inde (Rituximab n=99 karşılaştırma grubundan daha yükseksıklıkta) veya pazarlama sonrası gözetim boyunca oluşan advers ilaç reaksiyonları

Belge Do

MedDRA Sistem organ sınıfıAdvers reaksiyon Sıklık Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar İdrar yolu enfeksiyonları %7 Bronşit %5 Herpes zoster %5 Nazofarenjit %5 Ciddi viral enfeksiyon1 Bilinmiyor Kan ve lenf sistemi hastalıkları Trombositopeni %7 Bağışıklık sistemi hastalıklar Sitokin salınım sendromu %5 Metabolizma ve beslenme hastalıkları Hiperkalemi %5 Psikiyatrik hastalıklar Uykusuzluk %14 Sinir sistemi hastalıkları Baş dönmesi %10 Titreme %10 Vasküler hastalıklar Hipertansiyon %12 Kızarıklık %5 Solunum göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Öksürük %12 Dispne %11 Epistaksis %11 Burun tıkanıklığı %6 Gastrointestinal hastalıklar İshal %18 Dispepsi %6 Konstipasyon %5 Deri ve deri altı doku hastalıkları Akne %7 Kas-iskelet bozuklukları bağ doku ve kemik hastalıkları Kas spazmları %18 Artralji %15 Sırt ağrıs ^^ belge güvenli elektronik imza ile im yalanmıştır. %10 lZW56Q3NZ 1 AxS3kOYnUy Belge Takip Adresi:https://\urkiye.gov.tr/saglik- Kas-iskelet ağrısı %5

itck-ebys

Ekstremitelerde ağrı	%5
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Periferik ödem	%16
Laboratuvar bulguları
Hemoglobinde azalma	%6
1Pazarlama sonrası gözetim boyunca gözlemlenmiştir. Ayrıca aşağıdaki
enfeksiyonlar bölümüne bakınız.

Yetişkin idame tedavisi (GPA/MPA çalışma 2)

GPA/MPA klinik çalışmasında (çalışma 2) şiddetli aktif GPA ve MPA'sı olan toplam 57 yetişkin hasta remisyonun sürdürülmesi için MABTHERA ile tedavi edilmiştir (bkz. Bölüm 5.1).

Tablo 6 GPA/MPA klinik çalışmasında (çalışma 2) MABTHERA alan hastaların >%5'inde (Rituximab=57) ve karşılaştırma grubundan daha yüksek sıklıkta veyapazarlama sonrası gözetim boyunca oluşan advers ilaç reaksiyonları

MedDRA Sistem organ sınıfı Advers reaksiyon	Sıklık
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Bronşit	%14
Rinit	%5
Ciddi viral enfeksiyon1	Bilinmiyor
Solunum göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Dispne	%9
Gastrointestinal hastalıklar
İshal	%7
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Pireksi	%9
Grip benzeri hastalık	%5
Periferik ödem	%5
Yaralanma zehirlenme ve prosedürle ilgili komplikasyonlar
İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar2	%12
1Pazarlama sonrası gözetim boyunca göz	lemlenmiştir. Ayrıca aşağıdaki
enfeksiyonlar bölümüne bakınız.
2İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlarla ilgili ayrıntılar seçilmiş advers
reaksiyonlar bölümünde verilmektedir.

Genel güvenlilik profili GPA/MPA dahil olmak üzere onaylanmış otoimmün endikasyonlarda MABTHERA için iyi oluşturulmuş güvenlilik profili ile tutarlıdır. Genel olarak MABTHERAkolundaki hastaların %4'ü tedavinin kesilmesine neden olan advers olaylar yaşamıştır.MABTHERA kolundaki yan etkilerin çoğu hafif veya orta şiddettedir. MABTHERA kolundakihiçbir hastada ölümcül yanatkiggöEülmemiiştiEa iie imzalanmıştır.

Advers olay olarak kabul edilen ve en yaygın olarak bildirilen olaylar infüzyonla ilgili reaksiyonlar ve enfeksiyonlardır.

Uzun dönem takip (GPA/MPA çalışma 3)

Uzun dönem gözleme dayalı bir güvenlilik çalışmasında 97 GPA/MPA hastası doktorlarının standart uygulamasına ve takdirine göre 4 yıla kadar MABTHERA (ortalama 8 infüzyon [aralık1-28]) ile tedavi görmüştür. Genel güvenlik profili MABTHERA'nın RA ve GPA/MPA'dakiyerleşik güvenlilik profili ile tutarlıdır ve yeni advers reaksiyon bildirilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon

Ciddi aktif GPA veya MPA'sı olan 25 pediyatrik hastada açık etiketli tek kollu bir çalışma yürütülmüştür. Genel çalışma periyodu toplamda 45 yıla kadar en az 18 aylık takip ile 6 aylıkbir remisyon indüksiyon aşamasından oluşmaktadır. Takip aşamasında araştırmacının takdirinebağlı olarak MABTHERA verilmiştir (25 hastadan 17'si ek MABTHERA tedavisi almıştır).Diğer immunosupresif tedavilerle eş zamanlı tedaviye izin verilmiştir (bkz. Bölüm 5.1).

Advers ilaç reaksiyonları > %10'luk bir insidansta meydana gelen advers olaylar olarak kabul edilmiştir. Bunlara şunlar dahildir: enfeksiyonlar (remisyon indüksiyon aşamasında 17 hasta[%68]; genel çalışma süresinde 23 hasta [%92]) İİR'ler remisyon indüksiyon aşamasında (15hasta [%60]; 17 hasta [%68] genel çalış ma periyodunda) ve bulantı (remisyon indüksiyonfazında 4 hasta [%16]; genel çalışma periyodunda 5 hasta [%20]).

Genel çalışma dönemi boyunca MABTHERA'nın güvenlilik profili remisyon indüksiyon aşamasında bildirilenle tutarlıdır.

MABTHERA'nın pediyatrik GPA veya MPA hastalarındaki güvenlilik profili yetişkin GPA veya MPA dahil olmak üzere onaylanmış otoimmün endikasyonlarda yetişkin hastalarda bilinengüvenlilik profili ile tip yapı ve şiddet açısından tutarlıdır.

Seçilmiş advers reaksiyonlar İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar

GPA/MPA klinik çalışmasında (çalışma 1; remisyon indüksiyonu çalışması) infüzyonla ilişkili reaksiyonlar (İİR'ler) güvenlilik popülasyonunda infüzyon sonrası 24 saat içindeoluşan ve araştırmacı tarafından infüzyonla ilgili kabul edilen herhangi bir advers olay olaraktanımlanmıştır. 99 hasta MABTHERA ile tedavi edilmiş ve %12'sinde en az bir İİRoluşmuştur. Tüm İİR'ler CTC Derece 1 veya 2 olmuştur. En yaygın İİR'ler; sitokin salınımsendromu kızarıklık boğaz tahrişi ve titreme olmuştur. MABTHERA bu olaylarıninsidansını ve şiddetini azaltabilen intravenöz glukokortikoidlerle kombinasyon halindeverilmiştir.

GPA/MPA Çalışması 2'de ı((y^t^ifli id^aekŞıalişmaısı)nMABTHERA kolundaki 7/57 (%12)

Belge W^Mfyon

infüzyon sırasında veya sonrasında (%9) en yüksektir ve sonraki infüzyonlarla azalmışı

(<%4). Tüm İİR semptomları hafif veya orta derecededir ve çoğu sistem organ sınıflandırmasının Solunum Göğüs bozuklukları ve Mediastinal bozukluklardan ve Deri veDeri Altı Doku bozukluğu advers olaylarından rapor edilmiştir.

GPA veya MPA'lı pediyatrik hastalarda yapılan klinik çalışmada bildirilen İİR'ler ağırlıklı olarak ilk infüzyonda (8 hasta [%32]) görülmüştür ve daha sonra MABTHERAinfüzyonlarının sayısıyla zamanla azalmıştır (ikinci infüzyonla %o20 üçüncü infüzyonla %o12ve dördüncü infüzyonla %8). Remisyon indüksiyon fazı sırasında bildirilen en yaygın İİRsemptomları şunlardır: baş ağrısı döküntü burun akıntısı ve ateş (her semptom için %8).İİR'lerin gözlenen semptomları MABTHERA ile tedavi edilen yetişkin GPA veya MPAhastalarında bilinenlere benzerdir. İİR'lerin çoğunluğu Derece 1 ve Derece 2 idir ciddiolmayan iki Derece 3 İİR vardır ve herhangi bir Derece 4 veya 5 İİR rapor edilmemiştir. Birhastada ciddi bir Derece 2 İİR (tedaviyle düzelen genel ödem) bildirilmiştir (bkz. Bölüm4.4).

Enfeksiyonlar

GPA/MPA klinik çalışmasında (çalışma 1) 99 MABTHERA hastasında genel enfeksiyon oranı 6 aylık primer sonlanım noktasında 100 hasta yılında yaklaşık 237 olmuştur (%95GA 197-285). Enfeksiyonlar ağırlıklı olarak hafif ila orta şiddette olmuş ve çoğunlukla üstsolunum yolu enfeksiyonları herpes zoster ve idrar yolu enfeksiyonlarını içermiştir. Ciddienfeksiyonların oranı 100 hasta yılında yaklaşık 25 olmuştur. MABTHERA grubunda ensık bildirilen ciddi enfeksiyon sıklık %4 olmak üzere pnömonidir.

GPA/MPA klinik çalışmasında (çalışma 2) MABTHERA kolundaki 30/57 (%53) hasta enfeksiyon yaşamıştır. Tüm dereceli enfeksiyonların insidansı kollar arasında benzerdir.Enfeksiyonlar ağırlıklı olarak hafif ila orta şiddettedir. MABTHERA kolundaki en yayg ınenfeksiyonlar arasında üst solunum yolu enfeksiyonları gastroenterit idrar yoluenfeksiyonları ve herpes zoster yer almaktadır. Ciddi enfeksiyon insidansı her iki kolda dabenzerdir (yaklaşık %12). MABTHERA grubunda en sık bildirilen ciddi enfeksiyon hafifveya orta derecede bronşittir.

Şiddetli aktif GPA ve MPA'sı olan pediyatrik hastalarda yapılan klinik çalış mada bildirilen enfeksiyonların %91'i ciddi değildir ve %90'ı hafif ila orta derecedir.

Genel fazdaki en yaygın enfeksiyonlar şunlardır: üst solunum yolu enfeksiyonları (ÜSYE) (%48) grip (%24) konjonktivit (%20) nazofarenjit (%20) alt solunum yolu enfeksiyonları(%16) sinüzit (%16) viral ÜSYE (%16) kulak enfeksiyonu (%12) gastroenterit (%12)farenjit (%12) idrar yolu enfeksiyonu (%12). 7 hastada (%28) ciddi enfeksiyonlarbildirilmiştir ve en sık bildirilen olaylar olarak grip (2 hasta [%8]) ve alt solunum yoluenfeksiyonu (2 hasta [%8]) dahil edilmiştir.

Pazarlama sonrası deneyimde MABTHERA ile tedavi edilen GPA/MPA hastalarında ciddi viral enfeksiyonlar bildirilmiştir.

Maligniteler

GPA/MPA klinik çalışmasında (çalışma 1) MABTHERA tedavisi uygulanan hastalarda malignite insidansı çalışmanın ortak kapatılma tarihinde (son hasta takip döneminitamamladığında) 100 hasta yılında 2 olmuştur. Standardize insidans oranları temelinde

malignitelerin insidansı ANCA ile ilişkili vaskülit olan hastalarda daha önce bildirilene benzer görünmektedir.

Pediyatrik klinik çalışmada 54 aya kadar takip süresi olan hiçbir malignite bildirilmemiştir. Kardiyovasküler advers reaksiyonlar

GPA/MPA klinik çalışmasında (çalışma 1) kardiyak olaylar 6 aylık primer sonlanım noktasında 100 hasta yılı başına yaklaşık 273 oranında (%95 GA 149-470) oluşmuştur.Ciddi kardiyak olayların oranı 100 hasta yılı başına 21 olmuştur (%95 GA 3-15). En sıkbildirilen olaylar taşikardi (%4) ve atriyal fibrilasyon (%3) olmuştur (bkz. Bölüm 4.4).

Nörolojik olaylar

Otoimmün koşullarda posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu (PRES) / Posterior geri dönüşümlü lökoensefalopati sendromu (^LS) olguları bildirilmiştir. Belirti vesemptomlar ilişkili hipertansiyon ile birlikte veya olmaksızın görme bozuklukları başağrısı nöbetler ve mental durum değişikliğini içermiştir. PRES/^LS tanısı beyingörüntülemesi ile do gerektirmektedir. Bildirilen olgularda hastaların altta yatanhastalığı hipertansiyon immunosupresif tedavi ve/veya kemoterapi dahil olmak üzerePRES/RPLS açısından bilinen risk faktörleri görülmüştür.

Hepatit B reaktivasyonu

Pazarlama sonrası koşullarda MABTHERA alan Granulamatoz Polianjiitis (GPA) ve Mikroskobik Polianjiitis (MPA) hastalarında bazıları ölümcül olan az sayıda hepatit Breaktivasyonu vakaları bildirilmiştir.

Hipogamaglobulinemi

MABTHERA ile tedavi edilen yetişkin ve pediyatrik Granulamatoz Polianjiitis (GPA) ve Mikroskobik Polianjiitis (MPA) hastalarında hipogamaglobulinemi (IgA IgG veya IgMdüzeylerinin normal alt limitten düşük olması) gözlenmiştir.

GPA/MPA klinik çalışmasının (çalışma 1) 6. ayında; başlangıçta immunoglobulin düzeyleri normal olan MABTHERA grubundaki hastaların %27 %58 ve %51'inde sırasıyla IgA IgGve IgM düzeyleri düşük bulunmuş bu değerler siklofosfamid grubunda sırasıyla %25 %50ve %46 olmuştur. IgA IgG ve IgM düzeyleri düşük olan hastalarda genel enfeksiyonlarınveya ciddi enfeksiyonların oranında artış olmamıştır.

GPA/MPA klinik çalışmasında (çalışma 2) deneme boyunca iki tedavi kolu arasında klinik olarak anlamlı farklılıklar veya toplam immunoglobulin IgG IgM veya IgA seviyelerindeazalma gözlenmemiştir.

Pediyatrik klinik çalışmada genel çalışma süresi boyunca 3/25 (%12) hasta bir hipogamaglobulinemi olayı bildirmiştir 18 hasta (%72) uzamış (en az 4 ay boyuncanormalin alt sınırının altında Ig seviyeleri olarak tanımlanmıştır) düşük IgG seviyeleri (15hastada ayrıca uzun süreli düşük IgM vardı) gözlenmiştir.

Üç hasta intravenöz immunoglobulin (IV-IG) ile tedavi görmüştür. Sınırlı verilere dayanarak uzun süreli düşük IgG ve IgM'nin bu hastalarda ciddi enfeksiyon riskinde art ışayol açıp açmadığı konusunda kesin sonuçlara var ılamaz. Pediyatrik hastalarda uzun süreliB hücre tükenmesinin sonuçları bilinmemektedir.

Nötropeni

GPA/MPA klinik çalışmasında (çalışma 1) MABTHERA grubundaki hastaların (tek kür) %24'ünde ve siklofosfamid grubundaki hastaların %23'ünde CTC Derece 3 veya dahayüksek nötropeni gelişmiştir. Nötropeni MABTHERA uygulanan hastalarda ciddienfeksiyonlarda gözlenen bir artışla ilişkili olmamıştır.

GPA/MPA klinik çalışmasında (çalışma 2) tüm dereceli nötropeni insidansı MABTHERA ile tedavi edilen hastalar için %0 iken azatioprin ile tedavi edilen hastalar için %5 olmu ştur.

Deri ve deri altı hastalıkları

Toksik Epidermal Nekroliz (Lyell Sendromu) ve Stevens-Johnson Sendromu gibi bazılarının ölümcül sonuçları olabilen ciddi cilt reaksiyonları çok nadir olarak bildirilmiştir.

Pemfigus vulgaris (PV) deneyimleri

PV Çalışması 1 (Çalışma ML22196) ve PV Çalış ması 2'deki (Çalışma WA29330) güvenlilik profilinin özeti

Pemfigus vulgarisli hastaların tedavisinde kısa süreli düşük dozlu glukokortikoidlerle kombinasyon halinde MABTHERA'nın güvenlilik profili randomize kontrollü çokmerkezli açık etiketli MABTHERA grubuna randomize edilmiş 38 pemfigus vulgaris (PV)hastasını içeren Faz 3 çalışmada incelenmiştir (PV Çalış ması 1). MABTHERA grubunarandomize edilen hastalara 1. Çalışma Günü'nde ilk 1000 mg i.v. ve 15. Çalışma Günü'ndeikinci 1000 mg i.v. verilmiştir. 500 mg i.v. idame dozları 12. ve 18. aylarda uygulandı.Hastalar nüks anında 1000 mg i.v. alabilmiştir (bkz. Bölüm 5.1).

PV Çalışması 2'de oral kortikosteroid gerektiren orta-şiddetli PV'li hastalarda MABTHERA'nın etkililiğini ve güvenliliğini mikofenolat mofetil (MMF) ile karşılaştıranrandomize çift kör çift plasebo aktif karşılaştırmalı çok merkezli bir çalışmada 67 PVhastası 52 haftaya kadar MABTHERA (İlk Çalışma Günü 1'de ilk 1000 mg i.v. ve ÇalışmaGünü 15'te ikinci 1000 mg i.v. 24. ve 26. haftalarda tekrarlandı) ile tedavi gördü (bkz.Bölüm 5.1).

MABTHERA'nın PV'deki güvenlilik profili diğer onaylanmış otoimmün endikasyonlarda yerleşik güvenlilik profiliyle tutarlıdır.

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

PV Çalışmaları 1 ve 2'den gelen advers reaksiyonlar Tablo 7'de sunulmaktadır. PV Çalışması 1'de AİR'ler 24 aya kadar MABTHERA ile tedavi edilen PV hastaları arasında> %5 oranında meydana gelen ve MABTHERA ile tedavi edilen grup ile standart dozprednizon grubu arasında insidans açısından > %2 mutlak fark bulunan advers olaylar olaraktanımlanmıştır. Çalışma l'deki AİR'ler nedeniyle hiçbir hastanın tedavisi kesilmemiştir.

Çalışması 2'de AİR'ler MABTHERA kolundaki hastalar ın >%5'inde meydana gelen advers olaylar olarak tanımlanmış ve ilişkili olarak değerlendirilmiştir.

Tablo 7 PV çalışması 1 (24 ay'a kadar) ve PV çalışması 2'de (52 haftaya kadar) veya pazarlama sonrası gözetim boyunca MABTHERA ile tedavi edilen Pemfigus vulgarishastalarında advers reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı Çok Yaygın Yaygın Bilinmiyor Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar üst solunum yolu enfeksiyonu herpes virüsü enfeksiyonu zona oral uçuk konjonktivit nazofarenjit oral kandidiyaz idrar yolu enfeksiyonu Ciddi viral enfeksiyon1 Benign malign ve belirtilmemişneoplazmlar (kistler vepolipler dahil) cilt papillomu Psikiyatrik hastalıklar kalıcı depresif bozukluk majör depresyon sinirlilik Sinir sistemi hastalıkları baş ağrısı baş dönmesi Kardiyak hastalıklar taşikardi Gastrointestinal hastalıklar üst karın ağrısı Deri ve deri altı doku hastalıkları alopesi kaşıntı ürtiker cilt bozukluğu Kas-iskelet bozuklukları bağ doku hastalıkları kas-iskelet ağrısı artralji sırt ağrısı Genel bozukluklar ve uygulama bölgesineilişkin hastalıklar tükenmişlik asteni ateş Yaralanma zehirlenme ve prosedürle ilgilikomplikasyonlar İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar2 ^Pazarlama sonrası gözetim boyunca göz aşağıdaki enfeksiyonlar bölümüne bakınız. 2PV Çalışması 1 için infüzyonla ilişkili reaksiyc sonraki planlanmış ziyarette toplanan semptoyapıldığı gün veya bir gün sonra meydanaiçermektedir. En yaygın infüzyonla ilgili reaksÇalışması 1 için Tercih Edilen Terimler baş atansiyon mide bulantısı asteni ve ağrıyı içerme En yaygın infüzyonla ilişkili reaksiyon sempto için Tercih Edilen Terimler dispne eritem hiperbasması hipotansiyon/düşük kan basıncıkaşınt ısıdır. lemlenmiştir. Ayrıca >nlar her infüzyondan mları ve infüzyonungelen advers olaylarıiyon semptomları/PVğrısı titreme yüksekktedir. mları/PV Çalışması 2 hidroz kızarma/sıcakve döküntü/döküntü

Seçilmiş advers reaksiydnlfer g® güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar

PV Çalışması 1'de infüzyonla ilişkili reaksiyonlar yaygındır (%58). Neredeyse tüm infüzyonla ilişkili reaksiyonlar hafif ila orta derecelidir. İnfüzyonla ilişkili reaksiyon yaşayan hastalarınoranı sırasıyla birinci ikinci üçüncü ve dördüncü infüzyonlan takiben %29 (11 hasta) %40 (15hasta) %13 (5 hasta) ve %10 (4 hasta)'dur. İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar nedeniyle hiçbirhastanın tedavisi kesilmemiştir. İnfüzyonla ilişkili reaksiyonların semptomları tip ve şiddetolarak RA ve GPA/MPA hastalarında görülenlere benzerdi.

PV Çalışması 2'de İİR'ler öncelikle ilk infüzyonda meydana gelmiştir ve İİR'lerin sıklığı sonraki infüzyonlarla azalmıştır:hastaların sırasıyla birinci ikinci üçüncü ve dördüncü

infüzyonlarda %179 %45 %3 ve %3'ü İİR yaşamıştır. En az bir İİR ya şayan 11/15 hastada İİR'ler Derece 1 veya 2'dir. 4/15 hastada Derece >3 İİR'ler rapor edilmiş ve MABTHERAtedavisinin kesilmesine yol açmıştır; dört hastadan üçü ciddi (hayatı tehdit eden) İİR'leryaşamıştır. İlk (2 hasta) veya ikinci (1 hasta) infüzyonda ciddi İİR'ler meydana gelmiştir vesemptomatik tedavi ile düzelmiştir.

Enfeksiyonlar

PV Çalışması 1'de standart doz prednizon grubundaki 15 hasta (%42) ile karşılaştırıldığında MABTHERA grubundaki 14 hasta (%37) tedaviye bağlı enfeksiyonlar yaşamıştır. MABTHERAgrubunda en sık görülen enfeksiyonlar herpes simpleks ve zoster enfeksiyonları bronşit idraryolu enfeksiyonu mantar enfeksiyonu ve konjonktivittir. MABTHERA grubundaki üç hasta(%8) toplam 5 ciddi enfeksiyon (pneumocystis jirovecii pnömonisi enfektif trombozintervertebral diskit akciğer enfeksiyonu stafilokokal sepsis) yaşamıştır ve standart dozprednizon grubunda bir hasta (%3) ciddi enfeksiyon (Pneumocystis jirovecii pnömonisi)yaşamıştır.

PV Çalışması 2'de MABTHERA kolundaki 42 hastada (%627) enfeksiyon görülmüştür. MABTHERA grubunda en sık görülen enfeksiyonlar üst solunum yolu enfeksiyonu nazofarenjitoral kandidiyazis ve idrar yolu enfeksiyonudur MABTHERA kolundaki alt ı hastada (%9) ciddienfeksiyonlar görülmüştür.

Pazarlama sonrası deneyimde MABTHERA ile tedavi edilen PV hastalarında ciddi viral enfeksiyonlar bildirilmiştir.

Laboratuvar anormallikleri

PV Çalışması 2 MABTHERA kolunda periferik T-hücre popülasyonlarındaki azalmanın neden olduğu lenfosit sayısında geçici düşüşler ve ayrıca fosfor seviyesinde geçici bir düşüşinfüzyondan sonra çok yaygın olarak gözlenmiştir. Bunların i.v. metilprednizolonpremedikasyon infüzyonu ile indüklendiği kabul edilmiştir.

PV Çalışması 2'de düşük IgG seviyeleri yaygın olarak ve düşük IgM seviyeleri çok yaygın olarak gözlemlenmiştir; bununla birlikte düşük IgG veya IgM'nin gelişmesinden sonra ciddienfeksiyon riskinde artış olduğuna dair bir kanıt yoktur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması ilacın yarar/nsk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiy "

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (

[email protected];

tel: 0 800 314 00 08; faks: 0312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

İnsanlar ile yürütülen klinik çalışmalarda intravenöz MABTHERA formülasyonunun onaylanan dozundan daha yüksek dozlar ile deneyim kısıtlıdır. Bugüne kadar insanlarda testedilen en yüksek intravenöz MABTHERA dozu KLL hastaları ile yürütülen doz artırmaçalışmasında test edilen 5000 mg'dır (2250 mg/m²). Ek bir güvenlilik sinyali tespitedilmemiştir.

Doz aşımı görülen hastalarda infüzyon derhal kesilmelidir ve hastalar yakından izlenmelidir.

Pazarlama sonrası koşullarda rituximab doz aşımına ilişkin beş vaka bildirilmiştir. Üç vaka advers olay rapor etmemiştir. Bildirilen iki advers olay 18 g rituximab dozuyla grip benzerisemptomlar ve 2 g rituximab dozuyla ölümcül solunum yetmezliği ile ilgilidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antineoplastik ajanlar monoklonal antikorlar ATC kodu: L01FA01

Etki mekanizması

Rituximab spesifik olarak bir nonglikolize fosfoprotein olan CD20 adlı transmembran antijenine bağlanan kimerik fare/insan monoklonal antikorudur. Bu antijen pre-B ve olgun Blenfositlerinde bulunur ancak hematopoetik kök hücrelerde pro-B hücrelerde normal plazmahücrelerinde veya diğer normal dokuda bulunmaz. Tüm B hücreli Hodgkin-dışı lenfomaların(NHL) >%95'inde bu antijene rastlanır. Antikora bağlandıktan sonra CD20 hücre içinealınmaz veya hücre membranından çevreye yayılmaz. CD20 plazmada serbest antijen olarakdolaşmaz ve dolayısıyla antikora bağlanmak için yarışmaz.

Rituximabın fab alanı B lenfositlerdeki CD20 antijenine bağlanır ve B hücresinin lizisine yol açan bağışıklık reaksiyonlarını başlatır. Hücre yıkımındaki olası mekanizmalarkomplemana bağımlı sitotoksisite (CDC) antikora bağımlı hücresel sito toksisite (ADCC)ve apopitozun indüklenmesidir. Son olarak

in vitro

çalışmalar rituximabın ilaca dirençliinsan B lenfoma hücre serilerini bazı kemoterapötik ajanların sitotoksik etkilerine karşıduyarlılaştırdığını göstermiştir.

Periferdeki B hücre sayısı ilk MABTHERA dozundan sonra normalin altına düşer. Hematolojik malignite tedavisi gören hastalarda B hücrelerinin normal düzeyine dönmesitedavinin 6. ayı içinde başlar bazı hastalarda daha uzun sürse bile (indüksiyon tedavisi sonrasımedyan iyileşme zamanı olarak 23 aya kadar) genellikle tedavi tamamlandıktan sonraki 12ay içinde de normal düzeylere döner (bkz. Bölüm 4.8 Hemato-Onkoloji klinik çalışmaları).Romatoid artrit hastalarında 14 gün arayla iki 1000 mg MABTHERA infüzyonunun ardındanperiferik kandaki B hücrelerinin hemen tükendiği gözlenmiştir. Periferik kan B hücre sayıları

kna Kodu: lZW56Q3NRYnUyYnUyMüryZlAxS3KÜYnUy '^e'rge lakm Adresı:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titcK-ebys

24. haftadan itibaren artmaya başlamıştır ve TVIABTHERA monoterapi olarak veya metotreksat ile kombinasyon halinde uygulanmış olsa bile hastaların çoğunda 40. hafta>

kadar repopülasyon kanıtı gözlenmiştir. Hastaların küçük bir kısmında son MABTHERA dozundan sonra 2 yıl veya daha fazla süren uzun süreli periferik B hücre tükenmesigörülmüştür. GPA ve MPA hastalarında iki haftalık 375 mg/m² rituximab infüzyonusonrasında periferik kan B-hücreleri 10 hücre/mcL'nin altına düşmüştür ve 6 ay boyuncahastaların çoğunda aynı seviyede kalmıştır. Hastaların çoğu (%81) 12. ayda >10 hücre/mcLsayısı ile 18. ay itibarıyla hastaların % 87'sine çıkarak B hücre geri dönüşü işaretlerigöstermiştir

Hodgkin-dışı lenfoma ve kronik lenfositik lösemide klinik deneyim Foliküler Lenfoma

Monoterapi

Başlangıç tedavisi haftada bir uygulama toplam 4 doz

Ana çalışmada nüksetmiş veya kemorezistan düşük seviyeli ya da foliküler B hücreli NHL'ye sahip 166 hastaya haftada bir toplam dört doz olarak i.v. infüzyon halinde 375mg/m² MABTHERA verilmiştir. ITT popülasyonunda genel yanıt oranı (GYO) %48(GA%95 %41 - %56) olup tam yanıt (TY) oranı %6 ve kısmi yanıt (KY) oranı %42 olarakgerçekleşmiştir. Yanıt veren hastalarda hastalığın ilerlemesine kadar geçen medyan süre(TTP) 13 ay'dır.Yapılan bir alt-grup analizinde GYO IWF B C ve D histolojik alt-tiplerinde IWF A alt-tipine kıyasla daha yüksek (%58'e karşılık %12) en büyük lezyonu <5cm olan hastalarda >7 cm olan hastalara kıyasla daha yüksek (%53'e karşılık %38) vekemorezistan nüks grubu ile karşılaştırıldığında kemoduyarlı nüks hastalarında (yanıt süresi<3 ay olarak tanımlanır) daha yüksek (%22'ye karşılık %50) bulunmuştur. Önceden otologkemik iliği transplantasyonu (OKİT) ile tedavi edilmiş hastalarda GYO %78 iken OKİTtedavisi görmeyenlerde %43 olmuştur. Yaş cinsiyet lenfoma derecesi başlangıçtaki tanıbüyük hacimli hastalık varlığı ya da yokluğu normal ya da yüksek LDH düzeyleri veyaekstranodal hastalık varlığının MABTHERA 'ya karşı verilen yanıt üzerinde istatistik olarakanlamlılık (Fischer'in exact testi) taşıyan bir etkisi bulunmamaktadır. Yanıt oranları ilekemik iliği tutulumu arasında istatistiksel olarak anlamlı bir bağıntı kaydedilmiştir. Kemikiliği tutulumu olan hastaların %40'ı yanıt verirken kemik iliği tutulumu olmayanhastaların %59'u yanıt vermiştir (p=00186). Histolojik tip başlangıçta bcl-2 pozitifliği sonkemoterapiye karşı direnç ve ağır hastalık faktörlerinin prognostik faktörler olaraktanımlandığı kademeli lojistik regresyon analizi bu bulguyu desteklememiştir.

Başlangıç tedavisi haftada bir uygulama toplam 8 doz

Çok merkezli tek kollu bir çalışmada nüksetmiş veya kemorezistan düşük dereceli veya foliküler B hücreli NHL'si olan 37 hastaya toplam sekiz doz olacak şekilde i.v. infüzyonyoluyla haftada bir kere 375 mg/m² MABTHERA verilmiştir. GYO %57 (GA%95 %41-%73;TY %14 KY %43) ve medyan TTP 194 ay (aralık 53 ila 389 ay) bulunmuştur.

Başlangıç tedavisi büyük hacimli (bulky) hastalık haftada bir uygulama toplam 4 doz

Üç çalışmanın bir araya getirilmiş verilerinde nüksetmiş veya kemorezistan bulky hastalık (tek lezyon > 10 cm çapında) özelliklerini taşıyan düşük dereceli veya foliküler B hücreli

Belge DokMABtrTsHER4 ejyv.

İnfüzyon yoluyla verilmiştir. GYO %36 (GAo/095 %21 -%51; TY %3 KY %33) ve yanıt verep

hastalarda medyan TTP 96 ay olmuştur (aralık 45 ila 268 ay).

Tekrarlanan tedavi haftada bir uygulama toplam 4 doz

Çok merkezli tek kollu bir çalışmada önceki bir MABTH

ER

A küründe objektif klinik yanıt alınan nüksetmiş veya kemorezistan düşük evreli veya foliküler B hücreli NHL'si olan 58hasta toplam dört doz haftada bir kere i.v. infüzyon yoluyla 375 mg/m² MABTHERA ileyeniden tedavi edilmiştir. Hastaların üçü çalışmaya kaydolmadan önce iki seansMABTHERA tedavisi gördüğünden bunlara çalışmada üçüncü bir seans uygulanmıştır.Çalışmada iki hasta iki kez yeniden tedavi edilmiştir. Çalışmadaki 60 yeniden tedavivakasında yanıt veren hastalar için GYO %38 (GA%95 %26-%51; TY %10 KY %28) veyanıt veren hastalarda projekte edilen ortalama TTP 178 ay (aralık 54 ila 266 ay) olmuştur.Bu değerler önceki MABTHERA küründe elde edilen sonuçlar (124 ay) ile olumlu yöndekarşılaştırılabilir niteliktedir.

Kemoterapi ile kombinasyon halinde başlangıç tedavisi

Randomize açık tasarımlı bir çalışmada daha önce tedavi görmemiş foliküler lenfoması olan 322 hasta 8 kür her 3 haftada bir CVP kemoterapisi (siklofosfamid 750 mg/m² 1. günmaksimum 2 mg doza kadar vinkristin 14 mg/m² ve 1-5. gün arasında prednizolon 40mg/m²/gün) ya da CVP ile kombinasyon halinde MABTHERA 375 mg/m² (R-CVP) alacakşekilde randomize edilmiştir. MABTHERA her tedavi kürünün ilk gününde uygulanmıştır.Toplam 321 hasta (162 R-CVP 159 CVP) tedavi görmüş ve etkililik bakımından analizedilmiştir. Hastaların medyan takip süresi 53 aydır. R-CVP primer sonlanma noktası olantedavi başarısızlığına kadar geçen süre açısından CVP'ye göre önemli bir üstünlüksağlamıştır (27 aya karşılık 66 ay p < 00001 log-sıra testi). Tümör cevabı bulunanhastaların oranı (TY TYo KY) R-CVP grubunda (%809) CVP grubundan (%572) önemlioranda daha yüksek olmuştur (p< 00001 Ki-Kare testi). R-CVP ile yapılan tedavi hastalıkilerlemesi veya ölüme kadar geçen süreyi belirgin bir şekilde artırmıştır (336 ay ve 147 ay)(p < 00001 log-sıra testi). R-CVP grubunda medyan yanıt süresi 377 ayken CVPgrubunda bu süre 135 ay olarak bulunmuştur (p < 00001 log-sıra testi).

Genel sağkalım açısından tedavi grupları arasındaki farklılık güçlü bir klinik yarar göstermiştir (p=0029 log-sıra testi): 53. aydaki sağkalım oranları R-CVP grubunda %809iken CVP grubunda %711'dir.

CVP dışındaki kemoterapi rejimleriyle (CHOP MCP CHVP/İnterferon-a) yapılan diğer 3 çalışmadan elde edilen sonuçlar yanıt oranlarında ve zamana bağlı parametrelerde olduğugibi genel sağkalımda da belirgin iyileşmeler göstermiştir. Bu dört çalışmadan elde edilenanahtar sonuçlar aşağıdaki tabloda özetlenmektedir.

Tablo 8 MABTHERA'nın foliküler lenfomada farklı kemoterapi rejimleriyle yararlarının değerlendirildiği dört faz III randomize çalışmadan elde edilensonuçların özetleri

	Çalışma	Tedavi n	Medyan takip süresi ay	GYO %	TY %	Medyan TTF/PFS/EFS ay	OS oranları %
Belge Do	ma Kodu: 1ZW56( M39021	Bu bel| R-CVP 162	e güvemi eıeKiroı ZlAxS3kOYnUy 53	iK imza ne 57 81	imzalanmıştır. 10 41	htMe4yanrTTPov.ı 147 336	53 ay 711 . 809 ^

Kısaltmalar:

EFS: Olaysız sağkalım

TTP: Progresyona veya ölüme kadar geçen süre

PFS: Progresyonsuz sağkalım

TTF: Tedavinin başarısızlığına kadar geçen süre

OS oranları: Analiz zamanlarında genel sağkalım oranları

İdame tedavisi

Önceden tedavi edilmemiş foliküler lenfoma

Prospektif açık etiketli uluslararası çok merkezli bir faz III çalışmada 1193 daha önce tedavi edilmemiş ileri seviye foliküler lenfoma hastası R-CHOP (n=881) R-CVP (n=268)vey R-FCM (n=44) ile indüksiyon tedavisi almıştır. 1018'i MABTHERA idame tedavisine(n=505) veya gözleme (n=513) randomize edilmiş olan toplam 1.078 hasta indüksiyontedavisine yanıt vermiştir. İki tedavi grubu başlangıç karakteristiklerine ve hastalıkdurumuna göre iyi dengelenmiştir. MABTHERA idame tedavisi maksimum iki senesüresince ya da hastalık ilerleyene kadar iki ayda bir 375 mg/m² vücut yüzey alanı dozundaverilen tek MABTHERA uygulamasından ibarettir.

Randomizasyondan 25 aylık bir medyan gözlem süresinde yapılan önceden belirlenmiş bir primer analiz sırasında önceden tedavi edilmemiş foliküler lenfoma hastalarında gözlemekıyasla MABTHERA ile idame tedavisi araştırmacı tarafından değerlendirilenprogresyonsuz sağkalım (PFS) primer sonlanım noktasında klinik olarak anlamlı veistatistiksel olarak dikkate değer bir gelişme ile sonuçlanmıştır (Bkz. Tablo 9).

Primer analizde MABTHERA ile idame tedavisiyle sekonder sonlanım noktaları olan olaysız sağkalım (EFS) bir sonraki anti-lenfoma tedavisine kadar geçen süre (TNLT) birsonraki kemoterapiye kadar geçen süre (TNCT) ve toplam yanıt oranında (ORR) dikkatedeğer yarar sağlanmıştır (Tablo 9).

Çalışmadaki hastaların uzatılmış takip verileri (9 yıllık medyan takip süresi) MABTHERA'nın idame tedavisinde uzun süreli faydasını PFS EFS TNLT ve TNCT

Bu güva^i elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Tablo 9 MABTHERA idame tedavisine karşı protokolle belirtilmiş primer analizde ve 9 yıllık medyan takibi (sonuç analizi) sonrasında etkililik sonuçlarına genel bakış

Primer analiz Sonuç analizi (medyan takip: 25 ay) (medyan takip: 9 yıl) Gözlem MABTHERA Gözlem MABTHERA N=513 N=505 N=513 N=505 Primer etkililik Progresyonsuz sağkalım (medyan) NR NR 406 yıl 1049 yıl log-sıra p değeri <00001 <00001 risk oranı (%95 GA) 05 (039; 064) 061 (052; 073) risk azalması %50 %39 Sekonder etkililik Genel sağkalım (medyan) NR NR NR NR log-sıra p değeri 07246 07948 risk oranı (%95 GA) 089 (045; 174) 104 (077; 140) risk azalması %11 %-6 Olaysız geçen sağkalım (medyan) 38 ay NR 404 yıl 925 yıl log-sıra p değeri <00001 <00001 risk oranı (%95 GA) 054 (043; 069) 064 (054; 076) risk azalması %46 %36 TNLT (medyan) NR NR 611 yıl NR log-sıra p değeri 00003 <00001 risk oranı (%95 GA) 061 (046; 08) 066 (055; 078) risk azalması %39 %34 TNCT (medyan) NR NR 932 yıl NR log-sıra p değeri 00011 00004 risk oranı (%95 GA) 060 (044; 082) 071 (059; 086) risk azalması %40 %39 Genel yanıt oranı* %55 %74 %61 %79 ki-kare test p değeri <00001 <00001 olasılık oranı (%95 GA) 233 (173; 315) 243 (184; 322) Tam yanıt (TY/TYo) oranı* %48 %67 %53 %67 ki-kare test p değeri <00001 <00001 Olasılık oranı (%95 GA) 221 (165; 294) 234 (180; 303)

*Idame/gözlemin sonunda; 73 aylık medyan takibine dayanan son analiz sonuçları. FU:Takip; NR: klinik veri kesimi zamanında ulaşılamamıştır TNCT: bir sonrakikemoterapiye kadar geçen süre; TNLT: bir sonraki anti-lenfoma tedavisine kadar geçensüre;

MABTHERA idame tedavisi test edilen bütün önceden belirlenmiş alt gruplarda; cinsiyet (erkek kadın) yaş (<60 yaş >60 yaş) FLIPI skoru (<1 2 ya da > 3) indüksiyon terapisi(R-CHOP R-CVP veyaBRBFCM)®nVee^Jöksi^oniAeda¥isine yanıtın kalitesinden bağımsızBelge Do