Mabthera 100 Mg/10 Ml Iv İnfüzyon İçin Konsantre Çözelti İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

'V Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonlarıTÜFAM'a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasılraporlanır?

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

MABTHERA 100 mg/10 mL IV İnfüzyon İçin Konsantre Çözelti İçeren Flakon Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir flakon 10 mL'lik çözelti içinde 100 mg rituximab içerir.

Çözeltinin her mL'sinde 10 mg rituximab bulunur.

Rituximab insan IgG1 sabit bölgeleri ve sırasıyla değişken mürin hafif zincir ve ağır zincir içeren bir glikozile immunoglobulin sunan, genetik mühendisliği ile üretilen kimerikfare/insan monoklonal antikorudur. Antikor, memelilerin (Çin hamster over hücresi) hücresüspansiyon kültüründe üretilir ve spesifik viral inaktivasyon ve çıkarma prosedürleriniiçerecek şekilde afinite kromotografisi ve iyon değiştirme ile saflaştırılır.

Yardımcı maddeler:

1 mL konsantre çözelti' de

• Sodyum sitrat dihidrat: 7,35 mg/mL

• Sodyum klorür: 9 mg/ mL

• Sodyum hidroksit : pH ayarı için y.m.

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyon için konsantre çözelti içeren flakon.

Çözelti, pH değeri 6,2 - 6,8; osmolaritesi 324 - 396 mOsmol/kg olan, berrak, renksiz bir sıvıdır.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Hodgkin-dışı Lenfoma (NHL)

Belge Do

- İndüksiyon tedavisine yanıt veren foliküler lenfomalı yetişkin hastalarda idametedavisi olarak

- Kemoterapiye dirençli veya kemoterapiden sonra ikinci kez veya daha fazla nüksoluşan evre III-IV foliküler lenfomalı yetişkin hastalarda monoterapi olarak

- CD20 pozitif, difüz büyük B hücreli lenfomalı yetişkin hastalarda CHOP(siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin,prednizolon) kemoterapi şemasına ekolarak

- Daha önce tedavi edilmemiş ileri evre CD20 pozitif difüz büyük B hücreli lenfoma(DBBHL), Burkitt lenfoma (BL) / Burkitt lösemi (olgun B hücreli akut lösemi)(BAL), Burkitt-like lösemisi (BLL) olan pediyatrik hastaların (>6 ay <18 yaş)tedavisinde kemoterapi ile birlikte kullanılması endikedir.

Kronik Lenfositik Lösemi (KLL)

MABTHERA daha önce tedavi edilmemiş ve relaps/refrakter KLL hastalarının tedavisinde kemoterapi ile kombinasyon halinde endikedir. Daha önce MABTHERAdahil monoklonal antikorlarla tedavi edilen hastalar veya önceki MABTHERA ilekombine kemoterapi tedavisine dirençli hastalar için etkililik ve güvenlilik konusundayalnızca kısıtlı veri mevcuttur.

Daha fazla bilgi için Bölüm 5.1' e bakınız.

Granulamatoz Polianjiitis (Wegener) (GPA) ve Mikroskobik Polianjiitis (MPA)

Siklofosfamide dirençli veya siklofosfamid tedavisi verilemeyen ciddi, aktif granulamatoz polianjiitis (GPA, Wegener granülomatozu olarak da bilinir) ve mikroskobik polianjiitis(MPA)'i olan yetişkin hastaların tedavisinde glukokortikoidlerle kombine olarakMABTHERA kullanılır.

Ciddi, aktif GPA (Wegener) ve MPA'sı olan pediyatrik hastalarda (> 2 ila <18 yaş) remisyon indüksiyonu için glukokortikoidlerle kombinasyon halinde endikedir.

Pemfigus Vulgaris

Orta ila şiddetli Pemfigus Vulgarisli (PV) hastaların tedavisinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

MABTHERA, acil uygulama için tüm resüsitasyon olanaklarının bulunduğu bir ortamda deneyimli bir sağlık mesleği mensubunun yakın gözetimi altında uygulanmalıdır (bkz.Bölüm 4.4).

Premedikasyon ve profilaksi:

Her MABTHERA infüzyonundan önce, antipiretik (örn. parasetamol) ve antihistaminik ilaçtan (örn. difenhidramin) oluşan bir premedikasyon her zaman yapılmalıdır.

Hodgkin dışı lenfoma ve kronik lenfositik lösemili (KLL) yetişkin hastalarda, MABTHERA

binasyo

nde verilmiyorsa, glukokortikoidlerle

LKip Adresı:https:/Avww.turKiye.gov.tr/sagliK-iitcK-eDys

lukortikoid i

Belge Do

\xö3

elge^al

premedikasyon göz önünde bulundurulmalıdır.

Hodgkin dışı lenfomalı pediyatrik hastalarda, parasetamol ve H1 antihistaminik (difenhidramin veya eşdeğeri) ile premedikasyon, MABTHERA infüzyonununbaşlamasından 30 ila 60 dakika önce uygulanmalıdır. Ayrıca Tablo 1' de belirtildiği şekildeprednizon verilmelidir.

KLL hastaları için, tümör lizis sendromu (TLS) riskini azaltmak amacıyla tedavi başlangıcından 48 saat öncesinde yeterli hidrasyon ve ürikostatik uygulanmaya başlanmasıile profilaksi önerilmektedir. Lenfosit sayıları > 25 x10⁹/L olan tüm KLL hastalarında akutinfüzyon reaksiyonları ve/veya sitokin salınım sendromunun oranını ve ciddiyetiniazaltmak amacıyla, MABTHERA infüzyonundan kısa bir süre önce 100 mg i.v.prednizon/prednizolon uygulanması önerilmektedir.

Granulamatoz polianjiitis (Wegener) ve Mikroskobik polianjiitis hastaları ve Pemfigus Vulgaris hastalarında infüzyonla ilişkili reaksiyonların görülme sıklığını ve şiddetiniazaltmak için her MABTHERA infüzyonundan 30 dakika önce tamamlanacak şekilde 100mg i.v. metilprednizolon uygulanmalıdır.

Yetişkin Granulamatoz polianjiitis (Wegener) ve Mikroskobik polianjiitis hastalarında MABTHERA'nın ilk infüzyonundan önce 1 ila 3 günlük 1.000 mg i.v./günmetilprednizolon uygulanması önerilmektedir (metilprednizolonun son dozuMABTHERA'nın ilk infüzyonu ile aynı günde verilebilir). Ardından 4 haftalıkMABTHERA indüksiyon tedavisi sırasında ve sonrasında oral prednizon 1 mg/kg/gün (enfazla 80 mg/gün ve daha sonra klinik duruma göre mümkün olduğunca hızlı bir şekildeazaltılır) uygulanmalıdır.

Uygun görülürse, yetişkin GPA, MPA ve PV hastalarına MABTHERA tedavisi sırasında ve sonrasında Pnömosistis jiroveci pnömoni (PJP) profilaksisi önerilmektedir.

Pediyatrik popülasyon

GPA veya MPA'sı olan pediyatrik hastalarda, ilk MABTHERA IV infüzyonundan önce, şiddetli vaskülit semptomlarını tedavi etmek için metilprednizolon üç gün süreyle 30mg/kg/gün (1 g/gün'ü geçmemek üzere) IV yolla verilmelidir.

I.v. metilprednizolon uygulamasının tamamlanmasının ardından, hastalar oral prednizon 1 mg/kg/gün (60 mg/gün'ü geçmemek üzere) almalı ve klinik ihtiyaca göre mümkünolduğunca hızlı bir şekilde doz azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 5.1).

Pneumocystis jirovecii pnömonisi (PJP) profilaksisi, uygun olduğu şekilde MABTHERA tedavisi sırasında ve sonrasında GPA veya MPA'sı olan pediyatrik hastalar için önerilir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi

Hastaya reçete edilen uygun formülasyonun (intravenöz veya subkutan formülasyon) verildiğinden emin olmak için tıbbi ürünün etiketleri kontrol edilmelidir.

TT111belge

Belge Do^HoK^gm^in—dışıj^e^^om>^anUyM0FyZlAxQ3NRZmxX Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebysnUyM0FyZlAxQ3NRZmxX Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Foliküler Hodgkin-dışı lenfoma:

Kombinasyon tedavisi:

Daha önce tedavi edilmemiş veya relaps/refrakter foliküler lenfoma hastaları için herhangi bir kemoterapi ile kombinasyon halinde önerilen MABTHERA dozu, 8 küre kadar her kürde375 mg/m² vücut yüzey alanıdır.

Eğer uygulanabilirse, MABTHERA, kemoterapinin glukokortikoid bileşeninin i.v. yolla verilmesinden sonra her bir kemoterapi kürünün ilk gününde uygulanmalıdır.

İdame tedavisi:

Daha önce tedavi edilmemiş foliküler lenfoma

Daha önce tedavi edilmemiş ve indüksiyon tedavisine yanıt vermiş foliküler lenfomalı hastalarda idame tedavisi olarak önerilen MABTHERA dozu: hastalık progresyonuna kadar2 ayda bir (son doz indüksiyon tedavisinden 2 ay sonra ba şlayarak) veya maksimum ikiyıllık bir süre boyunca (toplam 12 infüzyon) 375 mg/m² vücut yüzey alanıdır.

Relaps/Refrakter (Nükseden/Dirençli) foliküler lenfoma

İndüksiyon tedavisine yanıt vermiş olan relaps/refrakter foliküler lenfomalı hastalarda idame tedavisi olarak önerilen MABTHERA dozu: hastalık ilerleyene kadar ya damaksimum iki yıl süresince (en çok 8 kür olarak), üç ayda bir (son doz indüksiyontedavisinden 3 ay sonra başlayarak) 375 mg/m² vücut yüzey alanıdır.

Monoterapi:

Relaps/Refrakter (Nükseden/Dirençli) foliküler lenfoma

Evre III-IV foliküler lenfoma olan, kemoterapiye dirençli veya kemoterapiden sonra ikinci kez veya daha fazla nüks oluşan yetişkin hastalar için indüksiyon tedavisi olarak kullanılanMABTHERA monoterapisinin önerilen dozu: 4 hafta süreyle haftada bir kere i.v. infüzyonyoluyla verilen 375 mg/m² vücut yüzey alanıdır.

Relaps/refrakter foliküler lenfoma için MABTHERA monoterapisi ile geçmiş tedaviye yanıt veren hastalarda MABTHERA monoterapisiyle yeniden tedavi için önerilen doz: 4 haftasüreyle haftada bir kere i.v. infüzyon yoluyla verilen 375 mg/m² vücut yüzey alanıdır (bkz.Bölüm 5.1).

Yetişkin Difüz büyük B hücreli Hodgkin-dışı lenfoma

MABTHERA, CHOP kemoterapisi ile kombinasyon şeklinde kullanılmalıdır. Önerilen MABTHERA dozu, her kemoterapi kürünün 1. gününde, 8 kür için, CHOP rejimininglukokortikoid bileşeni i.v. yoldan uygulandıktan sonra verilmek üzere, 375 mg/m² vücutyüzey alanıdır. Difüz büyük B hücreli Hodgkin-dışı lenfoma olgularında MABTHERA'nındiğer kemoterapilerle kombinasyon halinde kullanımının güvenliliği ve etkililiğine ait veriyoktur.

Tedavi sırasında doz ayarlamaları

MABTHERA dozunda herhangi bir azaltma önerilmemektedir. MABTHERA, kemoterapi ile kombine halde uygulandığında, kemoterapötik ilaçlar için geçerli standart dozazaltmaları yapılmalıdır.

Kronik Lenfositik Lösemi (KLL)

Daha önce tedavi edilmemiş ve relaps/refrakter hastalar için kemoterapiyle kombinasyon halinde önerilen MABTHERA dozu, toplam 6 kür olmak üzere, ilk tedavi kürünün 0.gününde uygulanan 375 mg/m² vücut yüzey alanı ve sonrasındaki her kürün 1. günündeuygulanan 500 mg/m² vücut yüzey alanıdır. Kemoterapi, MABTHERA infüzyonundansonra verilmelidir.

Granulamatoz polianjiitis (Wegener) (GPA) ve Mikroskobik polianjiitis (MPA)

Yetişkin remisyon indüksiyonu

GPA ve MPA'sı olan yetişkin hastalarda remisyon tedavisinin başlatılması için önerilen MABTHERA dozu, 4 hafta boyunca haftada bir intravenöz infüzyon olarak uygulanan 375mg/m² vücut yüzey alanıdır (toplam 4 infüzyon).

Yetişkin idame tedavisi

MABTHERA ile remisyon indüksiyonunu takiben, GPA ve MPA'sı olan yetişkin hastalarda idame tedavisine son MABTHERA infüzyonundan en geç 16 hafta sonra başlanmalıdır.

Diğer standart bakım immunosupresanları ile remisyon indüksiyonunu takiben, hastalık remisyonunu takip eden 4 haftalık dönemde MABTHERA idame tedavisine başlanmalıdır.

MABTHERA, iki hafta arayla iki 500 mg i.v. infüzyonu olarak uygulanmalı ve ardından her 6 ayda bir 500 mg i.v. infüzyonu olarak uygulanmalıdır. Hastalar, remisyon sağlandıktan(klinik belirti ve semptomların olmaması) sonra en az 24 ay boyunca MABTHERAalmalıdır. Nüks açısından daha yüksek risk altında olabilecek hastalar için, doktorlar 5 yılakadar daha uzun bir MABTHERA idame tedavisini düşünmelidir.

Pemfigus Vulgaris

Pemfigus vulgaris tedavisi için önerilen MABTHERA dozu 1000 mg'dır, i.v. infüzyon olarak uygulanır, ardından iki hafta sonra glukokortikoidlerin giderek azaltılması ilekombinasyon halinde ikinci bir 1000 mg i.v. infüzyonu yapılır.

İdame tedavisi

500 mg i.v. idame infüzyonu 12. ve 18. aylarda ve daha sonra gerekirse klinik değerlendirmeye göre 6 ayda bir uygulanmalıdır.

Nüks tedavisi

Belge Doama Kodu: lZW56Q3NRYnUyYnUyM0FyZlAxQ3NRZmxX Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Nüks durumunda hastalara 1000 mg i.v. verilebilir. Hekim, klinik değerlendirmeye dayanarak hastanın glukokortikoid dozunu sürdürmeyi veya artırmayı da düşünmelidir.

Sonraki infüzyonlar, önceki infüzyonu takip eden 16 haftadan daha erken olmamak kayd lyla uygulanabilir.

Uygulama şekli:

MABTHERA sadece ona ayrılmış damar yoluyla, tek başına intravenöz infüzyonla, tüm resüsitasyon olanaklarının eksiksiz olarak hazır bulunduğu bir ortamda veuzman bir hekimin yakın gözetimi altında uygulanmalıdır.

Hazırlanmış infüzyon çözeltilerini i.v. puşe veya bolus yoluyla uygulamayınız

(bkz. Bölüm 6.6).

Hastalar, sitokin salınım sendromu başlangıcı açısından yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4). Özellikle şiddetli dispne, bronkospazm veya hipoksi şeklinde şiddetli reaksiyonbelirtileri gelişen hastalarda infüzyon derhal kesilmelidir. Hodgkin-dışı lenfomalı hastalardaha sonra, uygun laboratuvar testleri ile tümör lizis sendromu belirtileri açısından ve göğüsröntgeni ile pulmoner infiltrasyon açısından değerlendirilmelidir. Tüm hastalardasemptomlar tamamen düzelene kadar ve laboratuvar değerleriyle göğüs röntgeni bulgularınormalleşene dek infüzyona tekrar başlanmamalıdır. Ayrıca infüzyona başlangıç olarakdaha önce uygulananın en fazla yarısı kadar bir hızda yeniden başlanmalıdır. Aynı şiddetliadvers reaksiyonlar ikinci kez meydana gelirse tedavinin durdurulması yönünde bir kararvaka bazında ciddi olarak düşünülmelidir.

Hafif veya orta dereceli infüzyonla ilişkili reaksiyonlar (İİR) (Bölüm 4.8), genelde infüzyon hızının azaltılmasına yanıt vermektedir. Semptomlar düzeldikten sonra infüzyon hızıarttırılabilir.

İlk infüzyon

Önerilen ilk infüzyon hızı 50 mg/saat'tir; ilk 30 dakikadan sonra, 30 dakikada bir 50 mg/saat'lik artışlarla hız maksimum 400 mg/saat'e çıkarılabilir.

İzleyen infüzyonlar

Tüm endikasyonlar

Sonraki MABTHERA infüzyonlarına 100 mg/saat hızıyla başlanabilir ve daha sonra her 30 dakikada bir 100 mg/saat'lik artışlarla oran maksimum 400 mg/saat'e çıkarılabilir.

Pediyatrik hastalar - Hodgkin-dışı lenfoma

İlk infüzyon

Önerilen ilk infüzyon hızı 0,5 mg/kg/saat'tir (maksimum 50 mg/saat); ilk 30 dakikadan sonra, eğer aşırı duyarlılık veya infüzyonla ilişkili reaksiyon gözlenmezse 30 dakikada bir

';^aat '^elr^çsı^kı^a;psl^abY^l^^rürkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Belge Doaıfıa KO'

0,

İzleyen infüzyonlar

Sonraki MABTHERA infüzyonlarma 1 mg/kg/saat hızıyla başlanabilir (maksimum 50 mg/saat) ve daha sonra her 30 dakikada bir 1 mg/kg/saat'lik artışlarla oran maksimum 400mg/saat'e çıkarılabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek/karaciğer yetmezliği olan hastalarda özel bir kullanım söz konusu değildir.

Pediyatrik popülasyon:

Hodgkin-dışı lenfoma

Daha önce tedavi görmemiş, ileri evre CD20 pozitif DBBHL/BL/BAL/BLL olan > 6 ay ila < 18 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda, MABTHERA sistemik Lenfom Malin B (LMB)kemoterapisi ile kombinasyon halinde kullanılmalıdır (bkz. Tablo 1 ve 2 ). ÖnerilenMABTHERA dozu, i.v. infüzyon olarak uygulanan 375 mg/m² vücut yüzey alanıdır. Vucütyüzey alanı dışında MABTHERA doz ayarlaması gerekli değildir.

MABTHERA'nın >6 ay ila <18 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda güvenliliği ve etkililiği için daha önce tedavi edilmemiş ileri evre CD20 pozitif DBBHL/BL/BAL/BLL dışındakiendikasyonlarda veri bulunmamaktadır. Yalnızca 3 yaşın altındaki hastalar için kısıtlı verimevcuttur (bkz. Bölüm 5.1).

MABTHERA 6 aydan küçük CD20 pozitif difüz büyük B hücreli lenfomalı pediyatrik hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 5.1).

Tablo 1 Hodgkin-dışı lenfomalı pediyatrik hastalarda MABTHERA pozolojisi

Kür

Tedavi günü

Uygulama detayları

Ön faz (COP)

İndüksiyon

(COPDAM1)

kürü

1

MABTHERA verilmez

2. gün

(ön fazın 6. gününe karşılık gelir)

1. MABTHERA infüzyonu

1. indüksiyon kürü sırasında,prednizon

kemoterapi kürünün bir parçası olarak verilir veMABTHERA'dan önce

uygulanmalıdır.

_

1. gün

2. MABTHERA infüzyonu

MABTHERA, ilk
MABTHERA infüzyonundan 48 saatsonra verilecektir.

İndüksiyon kürü 2 (COPDAM2)

2. gün

3. MABTHERA infüzyonu

2. indüksiyon küründe, MABTHERA uygulamasısırasındaprednizon

verilmez.

Belge Doama Kodu: lZW56Q3NRYnUyYnUyM0Fy2

İ'ıvenli eleklıonik im/a ile inı/alaıııını^lıı.—

. gün

4. MABTHERA infüzyonu

h^ÜçM^nCüturkiye

infüzyonundan

48 saat,

sonra MABTHERA verilecektir. Konsolidasyon kürü 1 (CYM/CYVE) 1. gün 5. MABTHERA infüzyonu MABTHERA uygulaması sırasında prednizonverilmez. Konsolidasyon kürü 2 (CYM/CYVE) 1. gün 6. MABTHERA infüzyonu MABTHERA uygulaması sırasında prednizonverilmez. İdame kürü 1 (M1) Konsolidasyon kürü 2'nin (CYVE) 25 ila 28. günleriMABTHERA verilmez. Konsolidasyon kürü 2 (CYVE) den sonra periferikdeğerler MNS>1 x 109/L vetrombositler> 100 x 109/Lolduğunda idame kürü 1 ebaşlanabilir. İdame kürü 2 (M2) İdame kürünün 1'in (M1) 28. Günü MABTHERA verilmez. MNS = Mutlak Nötrofil Sayısı; COP = Siklofosfamid, Vinkristin, Prednizon; COPDAM = Siklofosfamid, Vinkristin, Prednizolon, Doksorubisin, Metotreksat; CYM =CYtarabine (Aracytine, Ara-C), Metotreksat; CYVE = CYtarabine (Aracytine, Ara-C),VEposide (VP16) Tablo 2 Hodgkin-dışı lenfomalı pediyatrik hastalar için tedavi planı: MABTHERA ile Eşzamanlı Kemoterapi Tedavi planı Hasta evrelemesi Uygulama detayları Grup B LDH düzeyi yüksek (>N x 2) Evre III, Evre IV MS negatif Ön faz ve takiben 4 kür: 3g/m2 HDMTX ile 2indüksiyon kürü ve 2konsolidasyon kürü Grup C Grup C1: B-AL MS negatif, Evre IV ve BAL MS pozitif ve BOSnegatif Ön faz ve takiben 6 kür: 8g/m2 HDMTX ileindüksiyon kürü(COPADM), 2konsolidasyon kürü(CYVE) ve 2 idame kürü(M1 ve M2) Grup C3: BAL BOS pozitif, Evre IV BOS pozitif 28 gün aralıklarla verilen idame kürleri dışında, kan sayımı düzelip hastanın durumu izin verir vermez ardışık kürler verilmelidir. BAL = Burkitt lösemi (olgun B hücreli akut lüsemi); BOS = Beyin Omurilik Sıvısı; MS = Merkezi Sinir Sistemi; HDMTX = Yüksek doz Metotreksat; LDH = Laktik AsitDehidrojenaz

Granulamatoz polianüitifi, (Weaensjr)(GPA)i,ve MikEOskobik polianjiitis (MPA) Belge Doama Kodu: lZW56Q3NRYnUyYnUyM0FyZlAxQ3NRZmxX Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys Remisyon indüksiyonu

Şiddetli, aktif GPA veya MPA'sı olan pediyatrik hastalarda remisyon tedavisinin başlatılması için önerilen MABTHERA dozu, 4 hafta boyunca haftada bir i.v. infüzyonolarak uygulanan 375 mg/m² vücut yüzey alanıdır.

Pediyatrik hastalarda (> 2 ila < 18 yaş) MABTHERA'nın güvenliliği ve etkililiği, şiddetli, aktif GPA veya MPA dışındaki endikasyonlarda belirlenmemiştir.

Yaygın, aşı ile önlenebilir çocukluk çağı hastalıkları (örn. kızamık, kabakulak, kızamıkçık ve çocuk felci) aşılarına karşı yetersiz bir bağışıklık yanıtı olasılığı bulunduğundan, şiddetli,aktif GPA veya MPA'sı olan 2 yaşından küçük pediyatrik hastalarda MABTHERAkullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 5.1).

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda (> 65 yaş) herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir.

4.3 Kontrendikasyonlar

MABTHERA'nın Hodgkin-dışı lenfoma ve kronik lenfositik lösemide kullanım için kontrendike olduğu durumlar:

• Etkin maddeye veya ürünün içindeki herhangi bir maddeye veya mürin proteinlerineaşırı duyarlılık olması durumunda

• Aktif, ciddi enfeksiyonlarda (bkz. Bölüm 4.4)

• İmmün sistemi ciddi şekilde baskılanmış hastalarda

MABTHERA'nın Granulamatoz polianjiitis (Wegener) (GPA), Mikroskobik polianjiitiste (MPA) ve Pemfigus vulgaris kullanımı için kontrendike olduğu durumlar:

• Etkin maddeye veya ürünün içindeki herhangi bir maddeye veya mürin proteinlerineaşırı duyarlılık olması durumunda

• Aktif, ciddi enfeksiyonlarda (bkz. Bölüm 4.4)

• İmmün sistemi ciddi şekilde baskılanmış hastalarda

• Ciddi kalp yetmezliğinde (New York Kalp Birliği sınıflandırılmasında Sınıf IV)veya ciddi, kontrol edilemeyen kalp hastalığında (diğer kardiyovasküler hastalıklariçin bkz. Bölüm 4.4)

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

UYARILAR

Ölümcül İnfüzyon Reaksiyonları

MABTHERA infüzyonları ciddi, ölümcül olabilen infüzyon reaksiyonları ile sonuçlanabilir. MABTHERA infüzyonu sonrasındaki 24 saat içinde ölüm vakalarıgörülmüştür. Ölümcül infüzyon reaksiyonlarının yaklaşık % 80'i ilk infüzyonlailişkili olarak görülmüştür. İnfüzyon sırasında hastaları dikkatlice gözlemleyiniz

^ Bu belge, güvenli elekironik İmza İle.

BTHERA infüzyonunu kesinizgelişirse.

ı

Belge Dok

ve tıbbi tedavi uygulayınız (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri, 4.8 İstenmeyen etkiler).

Tümör Lizis Sendromu (TLS)

Hodgkin dışı lenfoma (NHL) hastalarının MABTHERA tedavisi sonrasında, TLS sonucu, diyaliz gerektiren ve ölümle sonuçlanan akut renal yetmezlik görülebilir.

Ciddi Mukokütanöz Reaksiyonlar

MABTHERA kullanan hastalarda ölümcül olabilen, ciddi mukokütanöz reaksiyonlar meydana gelebilir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri, 4.8 İstenmeyen etkiler).

Progresif Multifokal Lökoensefalopati (PML)

MABTHERA kullanan hastalarda PML ile sonuçlanan John Cunningham (JC) virüsü aktivasyonu ve ölüm meydana gelebilir.

Hepatit B Virüs (HBV) Reaktivasyonu

MABTHERA ile tedavi edilen hastalarda fulminan hepatit, hepatik yetmezlik ve ölümle sonuçlanabilen hepatit B reaktivasyonu gerçekleşebilir. MABTHERAtedavisine başlamadan önce bütün hastalar HBV enfeksiyonu açısından taranmalıve tedavi süresince ve sonrasında hastalar izlenmelidir. HBV reaktivasyonu gelişenhastalarda acilen MABTHERA ve birlikte kullanılan kemoterapi ilaçlarıkesilmelidir.

Progresif multifokal lökoensefalopati

MABTHERA'nın kullanımı sonrasında çok seyrek ölümcül PML vakaları bildirilmiştir. Hastalar, herhangi yeni veya kötüleşen nörolojik semptomlar açısından veya PML'yidüşündürebilecek belirtiler açısından düzenli aralıklarla izlenmelidir. PML'denşüphelenilmesi durumunda, PML olasılığı dışlanana kadar doz uygulaması askıyaalınmalıdır. Klinisyen, semptomların nörolojik disfonksiyonu gösterip göstermediğine venörolojik disfonksiyon varsa, bu semptomların PML'yi düşündürüp düşündürmediğinekarar vermek için hastayı değerlendirmelidir. Klinik gereklilik nedeniyle, bir nörologtarafından konsültasyon yapılması da dikkate alınmalıdır.

Herhangi bir şüphe olması durumunda tercihen kontrastlı MRG, JC Viral DNA için beyin omurilik sıvısı (BOS) testi ve tekrarlı nörolojik değerlendirmeler dahil detaylı muayenedikkate alınmalıdır.

Hekim, özellikle hastanın fark etmeyebileceği PML semptomları (örn. bilişsel, nörolojik veya psikiyatrik semptomlar) açısından dikkatli olmalıdır. Hastanın farkında olmadığısemptomları fark edebilmeleri nedeniyle, hastaların ayrıca eşleri ve hastaya bakanlar tedavikonusunda bilgilendirilmelidirler.

Belge Do'

ir

odu: 1

FŞnliı elektrofiik imza ile jmaalann 3elge laKıp'.

lu belge, güyenliı eleKtroiııKrmza ile

lişirse, dozlama kalıcı şe

.resLnups://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

PML olan bağışıklığı zayıflamış hastalarda immün sistemin yeniden düzenlenmesi ardından, stabilizasyon veya sonuçlarda iyileşme olduğu görülmüştür. PML'nin erken saptanmasınınve MABTHERA tedavisinin askıya alınmasının benzer stabilizasyon veya sonuçlardaiyileşme sağlayıp sağlamayacağı bilinmemektedir.

Hodgkin-dışı lenfoma ve kronik lenfositik lösemi

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar

MABTHERA sitokinler ve/veya diğer kimyasal aracıların salımı ile ilişkili olabilen infüzyona bağlı reaksiyonlar ile ilişkilendirilmektedir. Sitokin salınım sendromu klinikolarak akut aşırı duyarlılık reaksiyonlarından ayırt edilemeyebilir.

Sitokin salınım sendromu, tümör lizis sendromu ve anafilaktik ve aşırı duyarlılık reaksiyonlarını içeren bu reaksiyon dizisi aşağıda tanımlanmaktadır. Bu reaksiyonlar,spesifik olarak MABTHERA'nın uygulama yoluyla ilişkili değildir ve her iki formülasyonile de gözlenebilmektedir.

MABTHERA'nın intravenöz formülasyonunun pazarlama sonrası kullanımı sırasında ilk intravenöz MABTHERA infüzyonunun başlangıcından sonra 30 dakika ila 2 saat arasındadeğişen sürelerde başlayan, ölümcül sonucu olan şiddetli infüzyona bağlı reaksiyonlarbildirilmiştir. Bu reaksiyonlar pulmoner olaylar ile karakterizedir ve bazı durumlarda hızlıtümör lizis sendromunu ve ateş, üşüme, sertlik, hipotansiyon, ürtiker, anjiyoödem ve diğersemptomlara ek olarak tümör lizis sendromu özelliklerini içermiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Şiddetli sitokin salınım sendromu ateş, titreme, kasılma, ürtiker ve anjiyoödeme ek olarak sıklıkla bronkospazm ve hipoksinin eşlik ettiği şiddetli dispne ile karakterizedir. Busendrom tümör lizis sendromunun hiperürisemi, hiperkalemi, hipokalemi, hiperfosfatemi,akut böbrek yetmezliği, laktat dehidrojenaz (LDH) artışı gibi bazı özellikleriyle ilişkiliolabilir ve akut solunum yetmezliğine ve ölüme yol açabilir. Akut solunum yetmezliğine,göğüs röntgeninde görünebilen pulmoner interstisyel infiltrasyon veya ödem gibi olaylareşlik edebilir. Sendrom, genellikle ilk infüzyonun başlatılmasından sonraki bir ya da iki saatiçinde kendini gösterir. Geçmişte pulmoner yetmezliği olan hastalar veya pulmoner tümörinfiltrasyonu bulunan hastalar daha fazla risk altında olabilirler ve bu hastalar daha dikkatlitedavi edilmelidirler. Şiddetli sitokin salınım sendromu gelişen hastaların infüzyonu derhalkesilmelidir (bkz. Bölüm 4.2) ve bu hastalara agresif semptomatik tedavi uygulanmalıdır.Klinik semptomlarda başta görülen iyileşmenin ardından kötüleşme olabileceğinden, buhastalar tümör lizis sendromu ve pulmoner infiltrasyon geçene kadar veya dışlanana kadaryakından izlenmelidir. Belirtilerin ve semptomların tamamen ortadan kalkması ardındanhastalara uygulanan tedavi, nadiren şiddetli sitokin salınım sendromunun tekrarlamasıylasonuçlanmıştır.

Özellikle şiddetli sitokin salınım sendromu açısından yüksek risk altında olabilecek, KLL'si olan hastalar gibi yüksek tümör yükü veya dolaşımda yüksek sayıda malign hücresi (>25 x10⁹/L) olan hastalar aşırı dikkatle tedavi edilmelidir. Bu hastalar ilk infüzyonun başındansonuna kadar çok yakından gözlemlenmelidir. Bu hastalarda, ilk infüzyon sırasında düşükbir infüzyon hızının kullanılması veya ilk kür sırasında ve lenfosit sayısının hala >25 x 10⁹/Lolması durumunda takip eden kürlerde dozun iki güne bölünerek verilmesi göz önünde

bulUndumlmallCİir ^elge

İnfüzyonla ilişkili tüm advers reaksiyon tipleri, tedavi uygulanan hastaların %77'sinde gözlenmiştir (hastaların %10'unda hipotansiyon ve bronkospazmın eşlik ettiği sitokinsalınım sendromu dahil, bkz. Bölüm 4.8). Bu semptomlar genellikle MABTHERAinfüzyonunun kesilmesiyle ve bir antipiretik, bir antihistaminik ve bazı durumlarda oksijen,intravenöz serum fizyolojik veya bronkodilatörlerin ve gerektiğinde glukokortikoidlerinuygulanmasıyla geri döndürülebilir olmuştur. Şiddetli reaksiyonlar için yukarıda yer alansitokin salınım sendromuna bakınız.

Hastalara intravenöz yolla protein verilmesinden sonra anafilaktik reaksiyonlar veya diğer aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir. Sitokin salınım sendromunun tersine, gerçek aşırıduyarlılık reaksiyonları tipik şekilde infüzyona başlanmasından sonra dakikalar içindeoluşur. MABTHERA uygulaması sırasındaki alerjik reaksiyon olgularında acil kullanımiçin, aşırı duyarlılık reaksiyonlarının tedavisine yönelik tedaviler örn., epinefrin (adrenalin),antihistaminikler ve glukokortikoidler kullanıma hazır bulundurulmalıdır. Anafilaksininklinik belirtileri, sitokin salınım sendromunun klinik belirtilerine (yukarıda tanımlanmıştır)benzer görünebilir. Aşırı duyarlılığa bağlı reaksiyonlar, sitokin salınımına bağlıreaksiyonlardan daha az sıklıkta bildirilmiştir.

Bazı vakalarda bildirilen diğer reaksiyonlar miyokard enfarktüsü, atriyal fibrilasyon, pulmoner ödem ve akut geri döndürülebilir trombositopeni olmuştur.

MABTHERA infüzyon sırasında hipotansiyon oluşabileceğinden, MABTHERA infüzyonundan önceki 12 saatlik süre boyunca herhangi bir antihipertansif ilacın alınmamışolmasına dikkat edilmelidir.

Kardiyak hastalıklar

MABTHERA ile tedavi edilen hastalarda anjina pektoris, atriyal flatter ve fibrilasyon gibi kardiyak aritmiler, kalp yetmezliği ve/veya miyokard enfarktüsü meydana gelmiştir. Bunedenle kardiyak hastalık ve/veya kardiyotoksik kemoterapi öyküsü olan hastalar yakındanizlenmelidir.

Hematolojik toksisiteler

Monoterapi şeklinde uygulanan MABTHERA miyelosupresif olmadığı halde, nötrofil sayısı <1,5 x 10⁹/L ve/veya trombosit sayısı <75 x 10⁹/L olan hastalar MABTHERA iletedavi edilirken dikkatli olunmalıdır, çünkü bu tip hastalarla ilgili klinik deneyimlersınırlıdır. MABTHERA, otolog kemik iliği transplantasyonu olan 21 hastada vemiyelotoksisite indüklenmediği halde kemik iliği fonksiyonlarında azalma olan diğer riskgruplarında kullanılmıştır.

MABTHERA tedavisi sırasında düzenli olarak nötrofil ve trombosit sayımı dahil, kan hücrelerinin sayımı yapılmalıdır.

Enfeksiyonlar

MABTHERA tedavisi sırasında ölümcül, ciddi enfeksiyonlar meydana gelebilir (bkz. Bölüm 4.8). MABTHERA aktif, şiddetli enfeksiyonu (örn. tüberküloz, sepsis ve fırsatçı

1

4^

>;nUyYnUyMOFyZt

enfeksi

Q3

Doktorlar, tekrarlayan veya kronik enfeksiyon öyküsü bulunan veya hastayı ciddi enfeksiyonlara eğilimli hale getirecek şekilde altta yatan koşullara sahip hastalardakullanırken dikkatli olmalıdırlar (bkz. Bölüm 4.8).

MABTHERA tedavisi alan olgularda, ölümle sonuçlanan fulminan hepatit de dahil olmak üzere hepatit B reaktivasyonu vakaları bildirilmiştir. Bu vakaların büyük çoğunluğu ayrıcasitotoksik kemoterapiye maruz kalmıştır. Relaps/refrakter KLL hastalarında yapılan birçalışmadan sağlanan kısıtlı veriler, MABTHERA tedavisinin ayrıca primer hepatit Benfeksiyonlarının sonucunu kötüleştirebildiğini göstermektedir. MABTHERA ile tedaviyebaşlanmadan önce bütün hastalar (sadece HBV enfeksiyon riski olanlar değil) hepatit Bvirüsü (HBV) açısından taranmalıdır. Bu ölçümler en azından hepatit B yüzey antijeni(HBsAg)-durumu ve hepatit B çekirdek antikoru (HBcAb)-durumunu içermelidir. Bunlaryerel kılavuzlara göre diğer uygun markörler ile tamamlanmalıdır. Aktif hepatit B hastalığıolan hastalar MABTHERA ile tedavi edilmemelidir. Pozitif hepatit B serolojisi olan hastalar(HBsAg veya HBcAb) tedavi başlangıcından önce karaciğer hastalıkları uzmanınadanışmalıdır ve bu hastalar hepatit B reaktivasyonunun önlenmesi için yerel medikalstandartlara göre takip edilmeli ve yönetilmelidir.

NHL ve KLL'de MABTHERA'nın pazarlama sonrası kullanımı sırasında çok seyrek PML vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastaların büyük çoğunluğu MABTHERA' yıkemoterapi ile birlikte veya hematopoetik kök hücre transplantasyonunun bir parçası olarakalmışlardır.

İmmünizasyonlar

NHL ve KLL hastalarında, MABTHERA tedavisini takiben canlı viral aşılarla yapılan immünizasyonun güvenliliği üzerinde çalışma yapılmamıştır ve canlı virüs aşılarıylaaşılama yapılması önerilmemektedir. MABTHERA ile tedavi edilen hastalar canlı olmayanaşılarla aşılanabilirler ancak canlı olmayan aşılara yanıt oranları düşebilir. Randomizeolmayan bir çalışmada monoterapi olarak MABTHERA alan relaps, düşük evreli NHLhastaları ile sağlıklı, tedavi görmemiş kontrol vakaları karşılaştırıldığında, tetanoz hatırlatıcıantijenine (%16'ya karşılık %81) ve Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) neoantijenine(antikor titrelerinde >2 katı artışa göre değerlendirildiğinde %4'e karşılık %76) düşükoranda yanıt gerçekleşmiştir. Her iki hastalık arasındaki benzerlikler dikkate alındığında,KLL olan hastalar için benzer bulgular öngörülebilir fakat klinik çalışmalardaincelenmemiştir.

Bir grup antijene karşı (Streptokokus pnömoni, influenza A, kabakulak, kızamıkçık ve suçiçeği) ortalama tedavi öncesi antikor titreleri MABTHERA tedavisi sonrasında en az 6ay süreyle korunmuştur.

Deri reaksiyonları

Toksik Epidermal Nekroliz (Lyell Sendromu) ve Stevens-Johnson Sendromu gibi bazılarının ölümcül sonuçları olabilen ciddi cilt reaksiyonları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).MABTHERA ile ilişkili olmasından şüphelenilen bu gibi durumlarda tedavi kalıcı olarakdurdurulmalıdır.

Pediyatrik popülasyon

3 yaşının altındaki hastalar için kısıtlı veri mevcuttur (bkz. Bölüm 5.1).

Granulamatoz Polianjiltis (Wegener) (GPA).Mikroskobik Polianjiltis (MPA) ve Pemfıgus Vulgaris

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar

MABTHERA, sitokinlerin ve/veya diğer kimyasal mediyatörlerin salıverilmesine bağlı olabilen infüzyonla ilişkili reaksiyonlarla ilişkilendirilmiştir.

Pazarlama sonrası koşullarda, romatoid artrit olan hastalarda ölümcül sonuçlara neden olabilen infüzyonla ilişkili şiddetli reaksiyonlar bildirilmiştir. Klinik çalışmalarda romatoidartrit hastalarında bildirilen infüzyona bağlı olguların çoğu hafif ve orta ciddiyette olmuştur.En yaygın semptomlar baş ağrısı, kaşıntı, boğazda tahriş, kızarıklık, döküntü, ürtiker,hipertansiyon ve pireksidir. Genel olarak, herhangi bir tedavi kürünün birinci infüzyonununardından herhangi bir infüzyon reaksiyonu yaşayan hastaların oranı, ikinci infüzyonunardından görülene oranla daha yüksek olmuştur. İİR insidansı sonraki kürlerle azalmıştır(bkz. Bölüm 4.8). Bildirilen reaksiyonlar MABTHERA infüzyonunun hızının azaltılması yada kesilmesine ve bir antipiretik, antihistaminik ve seyrek olarak oksijen, intravenöz serumfizyolojik veya bronkodilatörün ve gerektiğinde glukokortikoidlerin uygulanmasına bağlıolarak genellikle geri dönüşümlü olmuştur. Önceden kalp sorunları bulunan ve öncedenkardiyopulmoner advers reaksiyon yaşamış olan hastalar dikkatlice izlenmelidir. İnfüzyonlailişkili reaksiyonun ciddiyetine göre ve gereken müdahaleye göre, MABTHERA kullanımıgeçici veya kalıcı olarak bırakılmalıdır. Olguların çoğunda, semptomlar tamamengiderildiğinde, infüzyon hızı %50 oranında (örn. 100 mg/saatten 50 mg/saat hızına)azaltılarak infüzyona devam edilebilir.

MABTHERA uygulaması sırasındaki alerjik reaksiyon olgularında acil kullanım için, aşırı duyarlılık reaksiyonlarının tedavisine yönelik tedaviler örn. epinefrin (adrenalin),antihistaminikler ve glukokortikoidler kullanıma hazır bulundurulmalıdır.

Orta şiddette kalp yetmezliği (NYHA sınıf III) veya ciddi, kontrol altına alınmamış kardiyovasküler hastalığı olan hastalarda MABTHERA kullanımıyla ilgili güvenlilik verisibulunmamaktadır. MABTHERA ile tedavi edilen hastalarda, atriyal fibrilasyon ve flatter ileanjina pektoris gibi önceden mevcut olan iskemik kardiyak koşulların belirti verdiğigözlemlenmiştir. Bu sebeple, MABTHERA tedavisinden önce, bilinen bir kardiyak öyküsüolan ve önceden kardiyopulmoner advers reaksiyon yaşamış olan hastalarda, infüzyonreaksiyonlarından kaynaklanan kardiyovasküler komplikasyonların riski dikkate alınmalıve hastalar uygulama sırasında dikkatle gözlenmelidir. MABTHERA infüzyonu sırasındahipotansiyon oluşabileceğinden, MABTHERA infüzyonu öncesindeki 12 saatlik süreboyunca herhangi bir antihipertansif ilacın alınmamış olmasına dikkat edilmelidir.

GPA ve MPAve pemfigus vulgarisi olan hastalarda infüzyonla ilgili reaksiyonlar, klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimde Romatoid artrit hastalarında görülenlerebenzer olmuştur (bkz. Bölüm 4.8).

Kardiyak hastalıklar

Bd8.D„s„,ıv88

asyoâ8ibⁱ

kardiyak aritmiler, kalp yetmezliği ve/veya miyokard enfarktüsü meydana gelmiştir. Bıı

nedenle kardiyak hastalık öyküsü olan hastalar yakından izlenmelidir (bkz. yukarıda İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar).

Enfeksiyonlar

MABTHERA'nın etki mekanizması ve B hücrelerinin normal immün cevabın sürdürülmesindeki önemli rol oynaması bilgisine dayanarak, MABTHERA tedavisiardından hastalarda artan enfeksiyon riski taşımaktadır (bkz. Bölüm 5.1). MABTHERAtedavisi sırasında ölümcül, ciddi enfeksiyonlar meydana gelebilir (bkz. Bölüm 4.8).MABTHERA aktif, şiddetli enfeksiyonu (örn. tüberküloz, sepsis ve fırsatçı enfeksiyonlar,bkz. Bölüm 4.3) bulunan veya bağışıklığı ciddi düzeyde baskılanmış (örn. CD4 veya CD8düzeyleri çok düşük olan) hastalara uygulanmamalıdır. Doktorlar, tekrarlayan veya kronikenfeksiyon öyküsü bulunan veya hastayı ciddi enfeksiyonlara eğilimli hale getirecek şekildealtta yatan koşullara (örn. hipogamaglobulinemi) sahip hastalarda kullanırken dikkatliolmalıdırlar (bkz. Bölüm 4.8). MABTHERA tedavisine başlanmadan önce immunoglobulindüzeylerinin saptanması önerilir.

MABTHERA tedavisi ardından enfeksiyon belirti ve semptomları bildiren hastalar dikkatli şekilde değerlendirilmeli ve uygun şekilde tedavi edilmelidir. Sonraki MABTHERA kürüuygulanmadan önce, hastalar potansiyel enfeksiyon riski açısından tekrardeğerlendirilmelidir.

Romatoid artrit ve Sistemik Lupus Eritematozus (SLE) ile vaskülit dahil otoimmün hastalıkların tedavisi için MABTHERA kullanımı ardından çok seyrek ölümcül PMLvakaları bildirilmiştir.

Hepatit B Enfeksiyonları

MABTHERA alan, GPA ve MPAhastalarında, ölümcül sonuçlanan da dahil olmak üzere hepatit B reaktivasyonu vakaları bildirilmiştir.

MABTHERA ile tedaviye başlanmadan önce bütün hastalar hepatit B virüsü (HBV) açısından taranmalıdır. Bu ölçümler en azından hepatit B yüzey antijeni (HBsAg)-durumuve hepatit B çekirdek antikoru (HBcAb)-durumunu içermelidir. Bunlar yerel kılavuzlaragöre diğer uygun markörler ile tamamlanmalıdır. Aktif hepatit B hastalığı olan hastalarMABTHERA ile tedavi edilmemelidir. Pozitif hepatit B serolojisi olan hastalar (HBsAgveya HBcAb) tedavi başlangıcından önce karaciğer hastalıkları uzmanına danışmalıdır vebu hastalar hepatit B reaktivasyonunun önlenmesi için yerel medikal standartlara göre takipedilmeli ve yönetilmelidir.

Geç nötropeni

Her MABTHERA küründen önce ve tedavinin sonlandırılması ardından 6 aya kadar düzenli olarak ve enfeksiyon belirti veya semptomlarının görülmesi üzerine, kan nötrofil ölçümüyapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

Deri reaksiyonları

Toksik Epidermal Nekroliz (Lyell Sendromu) ve Stevens-Johnson Sendromu gibi

Belge Doma Kpdu: lZW5.6Q3NRYi}UyYnUyM0FyZlAxQ3NRZmX|X. Belge Takip Adresi:lfittDSi//w.ww.turldye.2oy.tr/saglikrtitck-ehys.

Dazılarmm olumcuf sonuçları olabilen ciddi cilt reaksıyonrarı bildirilmiştir (bkz. Bolum 4.ö)

MABTHERA ile ilişkili olmasından şüphelenilen bu gibi durumlarda tedavi kalıcı olarak durdurulmalıdır.

İmmünizasyon

Hekimler, MABTHERA tedavisinden önce hastanın aşılanma durumunu değerlendirmelidir. Hastaların MABTHERA tedavisine başlamadan önce güncel aşılama kılavuzlarına uygunolarak aşılanması önerilmektedir. Aşılama, ilk MABTHERA uygulamasından en az 4 haftaönce tamamlanmış olmalıdır.

MABTHERA tedavisini takiben canlı viral aşılarla yapılan immünizasyonun güvenliliği üzerinde çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle MABTHERA tedavisi sırasında veya periferikB hücre deplesyonu varken, canlı virüs aşılarıyla aşılama yapılması önerilmemektedir.

MABTHERA ile tedavi edilen hastalar canlı olmayan aşılarla aşılanabilirler ancak canlı olmayan aşılarla yanıt oranları düşebilir. Randomize bir çalışmada, MABTHERA vemetotreksat ile tedavi edilen RA hastaları ile yalnızca metotreksat alan hastalarMABTHERA kullanımından en az 6 ay sonra aşılandıklarında, tetanoz hatırlatıcı antijeninekarşı benzer yanıt oranı (%39'a karşılık %42), pnömokokkal polisakkarid aşısı (en az 2pnömokokkal antikor serotipine karşı %43'e karşılık %82) ve KLH neoantijenine (%47'yekarşılık %93) karşı ise azalmış yanıt oranı göstermişlerdir. MABTHERA tedavisi sırasındacanlı olmayan aşılama gerekli olursa, bunlar sonraki MABTHERA kürüne başlanmadan enaz 4 hafta önce tamamlanmalıdır.

Malignite

İmmunomodülatör ilaçlar malignite riskini arttırabilir. Bununla birlikte, mevcut veriler, otoimmün endikasyonlarda kullanılan rituximab için, altta yatan otoimmün durumlahalihazırda ilişkili olan malignite riskinin ötesinde, artan bir malignite riskini işaretetmemektedir.

Yardımcı maddeler

MABTHERA, flakon başına 11,5 mmol (263,2 mg) sodyum ihtiva eder. Sodyum miktarı 1 mmol'den (23 mg) fazladır. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için gözönünde bulundurulmalıdır.

Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliği

Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

MABTHERA ile olası ilaç etkileşimleri konusunda sınırlı veri vardır.

KLL hastalarında, MABTHERA ile kombine kullanımın fludarabin veya siklofosfamidin farmakokinetiği üzerine bir etkisinin olmadığı, bununla birlikte fludarabin veya

^{siklofosfamidin de MABTH}ER4^farffla^ko^k,ⁱfişti^ğiâzsrⁱne g^örü^{nür bir etkisinin} °^lmadığı

görülmüştür.

İnsan anti-mürin antikoru (HAMA) veya anti-ilaç antikoru (ADA) titrelerine sahip hastalar tanı veya tedavi amacıyla başka monoklonal antikorlarla tedavi edildiklerinde alerjikreaksiyonlar veya aşırı duyarlılık reaksiyonları geliştirebilirler.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

B hücre deplesyonu olan hastalarda rituximabın uzun retansiyon süresi nedeniyle, üreme çağındaki kadınlar MABTHERA tedavisi sırasında ve bu tedaviyi takip eden 12 ay boyuncaetkili doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

IgG immunoglobulinlerinin plasenta engelini geçtiği bilinmektedir.

MABTHERA'nın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Anne vasıtasıyla MABTHERA'ya maruz kalan yenidoğandaki B hücre seviyeleri klinik çalışmalarla araştırılmamıştır. Gebe kadınlarda yapılmış çalışmalarda yeterli ve kontrollüveri elde edilememiştir, ancak gebelik süresince anneleri rituximaba maruz kalmış olan bazıyenidoğanlarda geçici B hücre deplesyonu ve lenfositopeni bildirilmiştir. Benzer etkilerhayvan çalışmalarında da gözlemlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3). Bu sebeplerle MABTHERA,potansiyel fayda riskten fazla olmadığı sürece gebe kadınlarda uygulanmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Rituximabın anne sütüne geçip geçmediğine dair sınırlı veriler sütte çok düşük rituximab konstrasyonlarının (göreceli bebek dozu %0,4'ten az) olduğunu göstermektedir. Anne sütüile beslenen bebeklerin takip edildiği az sayıda vaka, 2 yıla kadar normal büyüme vegelişmeyi tamamlamıştır. Ancak bu veriler sınırlı olduğundan ve emzirilen bebeklerin uzunvadeli sonuçları bilinmediğinden MABTHERA tedavisi sırasında ve bu tedaviden 6 aysonrasına kadar emzirme önerilmez.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Hayvan çalışmaları, rituximabın üreme organları üzerine zararlı etkileri olduğunu

¦ Bu belge

Belge Domna Kodu:

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

MABTHERA'mn araç veya makine kullanma becerisine etkisini belirleyecek çalışmalar yapılmamıştır, ancak farmakolojik aktivite ve bugüne kadar bildirilen yan etkiler bu etkininbeklenmesi gerektiğini göstermez.

4.8 İstenmeyen etkiler

Hodgkin-dışı lenfoma ve kronik lenfositik lösemi hastalarından edinilen deneyimler Güvenlilik profilinin özeti

Hodgkin-dışı lenfoma ve kronik lenfositik lösemide MABTHERA'nın genel güvenlilik profili, klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası gözetimde yer alan hastalardan gelenverilere dayanmaktadır. Bu hastalar MABTHERA monoterapisiyle (indüksiyon tedavisişeklinde veya indüksiyon tedavisini takiben idame tedavi şeklinde) veya kemoterapi ilekombinasyonuyla tedavi edilmiştir.

MABTHERA alan hastalarda en sık gözlenen advers ilaç reaksiyonları (AİR'ler), hastaların çoğunluğunda ilk infüzyon sırasında oluşan infüzyonla ilişkili reaksiyonlar olmuştur.İnfüzyonla ilişkili semptomların insidansı, sonraki infüzyonlarla belirgin şekilde azalmıştırve sekiz doz MABTHERA'dan sonra %1'den düşük olmuştur.

Enfeksiyöz olaylar (ağırlıklı şekilde bakteriyel ve viral), yapılan klinik çalışmalar sırasında NHL hastalarının yaklaşık %30-55'inde ve KLL hastalarının %30-50'sinde meydanagelmiştir.

En sık bildirilen veya gözlenen

ciddi

advers reaksiyonlar:

• İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar (sitokin salınım sendromu, tümör lizis sendromu dahil),bkz. Bölüm 4.4

• Enfeksiyonlar, bkz. Bölüm 4.4

• Kardiyovasküler olaylar, bkz. Bölüm 4.4 olmuştur.

Bildirilen diğer ciddi AİR'ler hepatit B reaktivasyonunu ve PML'yi içermektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Tek başına veya kemoterapiyle kombinasyon halinde MABTHERA ile bildirilen AİR'lerin sıklıkları aşağıdaki tabloda özetlenmektedir. Görülme sıklığı çok yaygın (>1/10), yaygın(>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000),çok seyrek (<1/10.000) ve bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarakbelirtilmiştir. Yalnızca pazarlama sonrası gözetim sırasında belirlenen ve sıklıkları tahminedilemeyen AİR'ler, “bilinmiyor” şeklinde listelenmektedir. Her sıklık grubunda,istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasında gösterilmiştir.

Belge Doama Kodu: lZW56Q3NRYnUyYnUyM0FyZlAxQ3NRZmxX Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Tablo 3 NHL ve KLL hastalığı olan, monoterapi/idame şeklinde veya kemoterapiyle kombinasyon halinde MABTHERA ile tedavi uygulanan hastalardaklinik çalışmalarda veya pazarlama sonrası gözetim sırasında bildirilen AİR'ler

Sistem Organ Sınıfı Çok Yaygın Yaygın Yaygın Olmayan Seyrek Çok Seyrek Bilinmiyor Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar bakteriyel enfeksiyonlar, viral enfeksiyonlar, +bronşit sepsis, +pnömoni,+febrilenfeksiyon,+herpes zoster,+solunum yoluenfeksiyonu,mantar enfeksiyonları, etiyolojisi bilinmeyen enfeksiyonlar, +akut bronşit, +sinüzit, hepatit B1 ciddi viral enfeksiyon2 Pnömositi s jiroveci PML Kan ve lenf sistemi hastalıkları nötropeni, lökopeni, +febril nötropeni, +trombositope ni anemi, +pansitopeni, +granülositopeni pıhtılaşma bozuklukları , aplastik anemi, hemolitik anemi, lenfadenopa ti serum IgM düzeylerindegeçici artış3 geç nötropeni3 Bağışıklık sistemi hastalıkları infüzyonla ilişkili reaksiyonlar4, anjiyoödem aşırı duyarlılık anafilaksi tümör lizis sendromu, sitokin salınım sendromu4, serum hastalığı infüzyonla ilişkili akutgeri döndürülebili r trombositope ni4 Metabolizma ve beslenme hastalıkları hiperglisemi, kilo kaybı,periferik ödem,yüz ödemi,LDH artışı,hipokalsemi Psikiyatrik hastalıklar depresyon, sinirlilik Sinir sistemi hastalıkları parestezi, hipostezi, ajitasyon, insomnia, vazodilatasyon, baş dönmesi, anksiyete disgözi periferik nöropati,fasiyal sinirfelci5 kraniyal nöropati, diğer duyuların kaybı5 Göz hastalıkları lakrimasyon bozukluğu, konjonktivit şiddetli görme kaybı5 Kulak ve iç kulak hastalıkları kulak çınlaması, kulak ağrısı işitme kaybı5

Belge Doama Kodu: lZW56Q3NRYnUyYnUyM0FyZlAxQ3NRZmxX ile imzalanmıştır. Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Belge Do;

Kardiyak hastalıklar +miyokard enfarktüsü4 ve 6, aritmi, +atriyal fibrilasyon, taşikardi, +kardiyak bozukluk +sol ventrikül yetmezliği, +supraventri küler taşikardi, +ventriküler taşikardi, +anjina, +miyokardiy al iskemi, bradikardi şiddetli kardiyak bozuklukl of4 ve 6 ar kalp yetmezliği4 ve 6 Vasküler hastalıklar hipertansiyon, ortostatik hipotansiyon, hipotansiyon vaskülit (ağırlıklı olarak kütanöz), lökositoklast ik vaskülit Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıklar bronkospazm4, solunumhastalığı, göğüsağrısı, dispne,öksürükte artış,rinit astım, bronşiyolit obliterans, akciğer hastalığı, hipoksi interstisy el akciğerhastalığı7 solunum yetmezliği4 akciğer infiltrasyonu Gastrointestinal hastalıklar bulantı kusma, diyare, karın ağrısı,disfaji, stomatit,konstipasyon,dispepsi,anoreksi, boğaziritasyonu karın genişlemesi gastrointesti nal perforasyon7 Deri ve deri altı doku hastalıkları kaşıntı, döküntü, +alopesi ürtiker, terleme, gece terlemeleri,+deri hastalığı şiddetli bullöz deri reaksiyonları , Stevens- Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz (Lyell senromu)7 Kas-iskelet bozuklukları, bağdoku ve hastalıkları hipertoni, miyalji, artralji,sırt ağrısı,boyun ağrısı,ağrı Böbrek ve idrar yolu hastalıkları böbrek yetmezliği4 Genel bozukluklar ve uygulama bölgesineilişkin hastalıklar ama Kodu: lZW56Q3NRYnI ateş, titreme, asteni, başağrısı tümör ağrısı, kızarıklık,kırıklık, soğukalgınlığısendromu,+yorgunluk,+nöbet titremesi,+çokluiorgÜOmza yitfflezljği4 infüzyon yeri ağrısı le imzalanmıştıı 3elge Takip Adr ;si:https://ww w.turkiye.gov.tr/j aglik-titck-ebys

azalmış IgG düzeyleri

Laboratuvar

bulguları

Her bir istenmeyen etki için görülme sıklığı, sadece ciddi (derece ^3 Ulusal Kanser Enstitüsü (NCI) yaygın toksisite kriterleri) reaksiyonların dayandırıldığı “+” ileişaretlenmiş terimler haricinde, her dereceden (hafif şiddetten ciddiye kadar) reaksiyonadayandırılmıştır. Sadece çalışmalarda gözlenen en yüksek sıklık rapor edilmektedir.
¹ Reaktivasyonu ve primer enfeksiyonları içerir; sıklık, nüks eden/refrakter KLL'de R-FCrejimine dayanmaktadır.

² Ayrıca aşağıdaki enfeksiyon bölümüne bakınız

³ Ayrıca aşağıdaki hematolojik advers reaksiyonlar bölümüne bakınız
⁴ Ayrıca aşağıdaki infüzyonla ilişkili reaksiyonlar bölümüne bakınız. Nadiren ölümcülvakalar bildirilmiştir.
⁵ Kraniyal nöropati belirti ve semptomları. MABTHERA tedavisinin tamamlanmasındansonra çeşitli zamanlardan birkaç aya kadar oluşmuştur.
⁶ Başlıca geçmiş kardiyak hastalığı olan ve/veya kardiyotoksik kemoterapi almışhastalarda gözlenmiş ve çoğunlukla infüzyonla ilişkili reaksiyonlarla bağlantılı olmuştur.

⁷ Ölümcül vakaları içerir

_

Aşağıdaki istenmeyen etkiler, klinik çalışmalar sırasında advers olaylar olarak rapor edilmiştir, bununla birlikte, kontrol kollarına kıyasla MABTHERA kollarında benzer ya dadaha düşük oranda rapor edilmiştir: hematotoksisite, nötropenik infeksiyon, üriner sisteminfeksiyonu, duyusal bozukluk, pireksi.

MABTHERA ile ilgili klinik çalışmalarda hastaların %50'sinden fazlasında infüzyon ile ilişkili bir reaksiyonu düşündüren belirtiler ve semptomlar bildirilmiş ve bunlar çoğunluklailk infüzyon sırasında ve genelde ilk bir iki saat içinde görülmüştür. Bu belirtiler çoğunluklaateş, titreme ve kasılmadan oluşmaktadır. Diğer semptomlar ise kızarma, anjiyoödem,bronkospazm, kusma, bulantı, ürtiker/döküntü, yorgunluk, baş ağrısı, boğazda tahriş, rinit,kaşıntı, ağrı, taşikardi, hipertansiyon, hipotansiyon, dispne, dispepsi, asteni ve tümör lizissendromuna ilişkin belirleyici özelliklerdir. Vakaların %12'sinde infüzyonla ilişkili şiddetlireaksiyonlar (bronkospazm, hipotansiyon gibi) meydana gelmiştir.

Bazı vakalarda bildirilen diğer reaksiyonlar ise miyokard enfarktüsü, atriyal fibrilasyon, pulmoner ödem ve akut reversibl trombositopenidir. Anjina pektoris veya konjestif kalpyetmezliği veya şiddetli kardiyak bozukluklar (kalp yetmezliği, miyokard enfarktüsü, atriyalfibrilasyon) gibi önceden var olan kardiyak hastalıkların, pulmoner ödemin, çoklu organyetmezliğinin, tümör lizis sendromunun, sitokin salınım sendromunun, böbrekyetmezliğinin ve solunum yetmezliğinin şiddetlenmesi çok az veya bilinmeyen bir sıklıktabildirilmiştir. İnfüzyon ile ilgili semptomların insidansı, sonraki infüzyonlarla önemliölçüde azalmış ve MABTHERA (içeren) tedavinin sekizinci kürüyle %1'den daha azainmiştir.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımlanması Enfeksiyonlar

MABTHERA hastaların %70 ila %80'inde B hücre sayısında düşmeye neden olmuş, ancak hastaların sadece küçük bir kısmında serum immunoglobülinlerinde azalma olmuştur.

Belge Doama Kodu: lZW56Q3NRYnUyYnUyM0FyZlAxQ3NRZmxX Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Randomize çalışmaların MABTHERA içeren kolunda Herpes zoster'in yanı sıra lokalize olmuş kandida enfeksiyonları daha yüksek bir insidansta bildirilmiştir. MABTHERAmonoterapisi ile tedavi edilen hastaların %4'ünde şiddetli enfeksiyonlar raporlanmıştır.Gözlem grubu ile karşılaştırıldığında, MABTHERA ile 2 yıla kadarki idame tedavisisırasında derece 3 veya 4 enfeksiyonlar dahil genel enfeksiyon sıklığı daha yüksektir. 2yıllık tedavi periyodu boyunca rapor edilen enfeksiyonlar bakımından hiçbir kümülatiftoksisite bulunmamaktadır. Ek olarak MABTHERA tedavisiyle bir kısmı ölümlesonuçlanan yeni, reaktive olan veya şiddetlenen diğer ciddi viral enfeksiyonlar raporedilmiştir. Hastaların büyük çoğunluğu MABTHERA'yı kemoterapi ile birlikte veyahematopoetik kök hücre transplantasyonunun bir parçası olarak almışlardır. Bu çeşitli ciddiviral enfeksiyonlara herpes virüsleri nedeniyle oluşan enfeksiyonlar (sitomegalovirüs,Varisella zoster virüs ve Herpes simpleks virüs), JC virüs (PML) ve hepatit C virüsü örnekverilebilir. Klinik çalışmalarda hastalık progresyonundan ve tekrar tedaviden sonra ölümeneden olabilen PML vakaları bildirilmiştir. Hepatit B reaktivasyonu vakaları bildirilmiştir,bu vakaların çoğunluğu sitotoksik kemoterapi ile birlikte MABTHERA alan hastalardagörülmüştür. Relaps/refrakter KLL hastalarında, derece 3/4 hepatit B enfeksiyonunun(reaktivasyon ve primer enfeksiyon) insidansı R-FC'de %2'ye karşı FC'de %0 olmuştur.Önceden Kaposi sarkomu olan ve rituximab kullanan hastalarda Kaposi sarkomu'ndailerleme gözlenmiştir. Bu vakalar, onaylı olmayan endikasyonlara bağlı kullanım sonucumeydana gelmiştir ve hastaların da çoğu HIV pozitif hastalardır.

Hematolojik advers reaksiyonlar

4 hafta boyunca MABTHERA monoterapisi verilerek yapılan klinik çalışmalarda, hastaların küçük bir kısmında hematolojik anormallikler meydana gelmiştir ve bunlargenelde hafif ve geri dönüşümlüdür. Hastaların %4,2'sinde ciddi nötropeni (derece3/4), %1,1'inde anemi ve %1,7'sinde trombositopeni bildirilmiştir. MABTHERA ileyapılan 2 yıla kadarki idame tedavisi sırasında, gözlem ile karşılaştırıldığında daha yüksekbir insidansta lökopeni (%2'ye karşı %5, derece 3/4) ve nötropeni (%4'e karşı %10, derece3/4) bildirilmiştir. Trombositopeni insidansı düşüktür (<1, derece 3/4) ve tedavi kollarıarasında farklı değildir. MABTHERA'nın kemoterapi ile birlikte kullanıldığı çalışmalardatek başına kemoterapi ile karşılaştırıldığında derece 3/4 lökopeni (%79 CHOP'a karşı %88R-CHOP, %12 FC karşı %23 R-FC), nötropeni (%14 CVP'ye karşı %24 R-CVP, %88CHOP'a karşı %97 R-CHOP, daha önce tedavi edilmemiş KLL'de %19 FC'ye karşı %30R-FC) , pansitopeni (daha önce tedavi edilmemiş KLL'de %1 FC'ye karşılık %3 R-FC)genelde daha yüksek sıklıklarda bildirilmiştir. Ancak MABTHERA ve kemoterap i ile tedaviedilen hastalarda daha yüksek insidansta görülen nötropeni, tek başına kemoterapi ile tedaviedilen hastalarla karşılaştırıldığında daha yüksek enfeksiyon ve enfestasyon insidansı ileilişkili değildir. Daha önce tedavi uygulanmamış ve relaps/refrakter KLL'de yapılançalışmalar, MABTHERA artı FC tedavisini takiben, R-FC ile tedavi edilen hastalarınyaklaşık %25'inde nötropeninin (son dozun ardından 24. ve 42. gün arasında nötrofilsayısının 1x10⁹/L altında olması şeklinde tanımlanmıştır) uzun sürdüğünü veya geçbaşlangıçlı (daha önce uzun süreli nötropeni olmayan veya 42. günden önce iyileşmişhastalarda, son dozdan >42 gün sonra nötrofil sayısının 1x10⁹/L altında olması şeklindetanımlanmıştır) olduğunu göstermiştir. Anemi insidansı için bildirilmiş herhangi birfarklılık yoktur. MABTHERA'nın son infüzyonundan sonra dört haftadan uzun süren bazıgeç nötropeni vakaları bildirilmiştir. KLL birinci basamak çalışmasında, Binet Cevresindeki hastalarda FC kolu ile karşılaştırıldığında (%71 FC'ye karşı %83 R-FC) R-FC

Bd8.D„sA?.^lu?ia,4asa3,fafi6,,a,dveflyS^y°!^yiiS^m'^şt*^r;i: S^ei^^eSi9feter,w^Lid^l'„'şm^aıı&d,?ıJvf

grubundaki hastaların %9'una karşılık R-FC grubunda hastaların %11'inde derece 3/4 trombositopeni bildirilmiştir.

Waldenström makroglobulinemi hastalarında MABTHERA ile yapılan çalışmalarda, tedavi başladıktan sonra serum IgM düzeylerinde hiperviskozite ve ilgili semptomlarla ilişkiliolabilecek geçici artışlar gözlenmiştir. Bu geçici IgM artışları genellikle 4 ay içinde enazından başlangıç düzeyine dönmüştür.

Kardiyovasküler advers reaksiyonlar

MABTHERA monoterapisi ile yapılan klinik çalışmalar sırasında hastaların %18,8'inde en sık bildirilen kardiyovasküler reaksiyonlar hipotansiyon ve hipertansiyondur. İnfüzyonsırasında derece 3 veya 4 aritmi (ventriküler ve supraventriküler taşikardi dahil) ve anjinapektoris bildirilmiştir. İdame tedavisi sırasında, derece 3/4 kardiyak bozukluk insidansıMABTHERA ile tedavi edilen hastalar ve gözlem hastaları arasında karşılaştırılabilirdir.Gözlem grubunda görülen <%1 değer ile karşılaştırıldığında, MABTHERA ile tedavi edilenhastaların %3'ünde ciddi advers olay (atriyal fibrilasyon, miyokard enfarktüsü, sol ventrikülyetersizliği, miyokardiyal iskemi dahil) olarak kardiyak olaylar bildirilmiştir. Kemoterapiile birlikte MABTHERA'nın değerlendirildiği çalışmalarda derece 3 ve 4 kardiyak aritmiinsidansı, çoğunlukla taşikardi ve atriyal ritim bozukluğu/fibrilasyon gibi supraventriküleraritmiler CHOP grubuna kıyasla (3 hasta, %1,5) R-CHOP grubunda daha yüksektir (14hasta, %6,9). Bu aritmilerin tümü ya bir MABTHERA infüzyonu ile ilişkili olarak meydanagelmiş ya da ateş, enfeksiyon, akut miyokard enfarktüsü veya önceden var olan solunum vekardiyovasküler hastalık gibi predispozan koşullarla bağlantılıdır. R-CHOP ve CHOP grubuarasında kalp yetmezliği, miyokardiyal hastalık ve koroner arter hastalığı belirtilerinikapsayan diğer derece 3 ve 4 kardiyak olayların insidansında hiçbir farklılık gözlenmemiştir.KLL'de, birinci basamak çalışma (%4 R-FC, %3 FC) ve relaps/refrakter çalışmanın (%4 R-FC, %4 FC) her ikisinde de derece 3 veya 4 toplam kardiyak bozukluk insidansı düşüktür.

Solunum sistemi

Bazıları ölümle sonuçlanabilen interstisyel akciğer hastalığı vakaları bildirilmiştir. Nörolojik bozukluklar

Tedavi periyodu sırasında (en çok sekiz kür boyunca R-CHOP'tan oluşan indüksiyon tedavisi aşaması), R-CHOP ile tedavi edilen hepsi kardiyovasküler risk faktörlü dört hastada(%2) ilk tedavi kürü sırasında tromboembolik serebrovasküler olaylar görülmüştür. Diğertromboembolik olayların insidansında tedavi grupları arasında hiçbir farklılık olmamıştır.Buna karşın CHOP grubunda üç hastanın (%1,5) hepsinde takip döneminde meydana gelenserebrovasküler olaylar olmuştur. KLL'de, birinci basamak çalışması (%4 R-FC, %4 FC)ve relaps/refrakter çalışmanın (%3 R-FC, %3 FC) her ikisinde de derece 3 veya 4 toplamsinir sistemi bozukluğu insidansı düşüktür.

Posterior reversibl ensefalopati sendromu (PRES)/reversibl posterior lökoensefalopati sendromu (RPLS) bildirilmiştir. Belirti ve semptomlar; hipertansiyon ile ilişkili veyailişkisiz görme bozukluğu, baş ağrısı, nöbet ve mental durumda değişikliği kapsamaktadır.PRES/RPLS tanısının beyin görüntülemesi ile doanması gerekmektedir. Raporlananvakalarda, hastanın altta yatan hastalığı, hipertansiyon, immunosupresif tedavi ve/veyakemoterapi dahil PRES/RPLS için bilinen risk faktörleridir.

Gastrointestinal hastalıklar

Hodkgin-dışı lenfoma tedavisi için MABTHERA alan hastalarda bazı vakalarda ölüme neden olabilen gastrointestinal perforasyon gözlenmiştir. Bu vakaların çoğundaMABTHERA, kemoterapi ile beraber uygulanmıştır.

IgG düzeyleri

Relaps/refrakter foliküler lenfomada MABTHERA idame tedavisinin değerlendirildiği klinik bir çalışmada, medyan IgG seviyeleri hem gözlem grubunda hem de MABTHERAgrubunda indüksiyon tedavisinden sonra normal değerin alt limitinin (LLN) (<7 g/L)altındadır. Gözlem grubunda IgG seviyeleri sonradan medyan LLN'nin üzerine kadarartmıştır ancak MABTHERA grubunda sabit kalmıştır. IgG seviyeleri LLN'nin altında olanhastaların oranı gözlem grubunda azalırken (2 yıl sonra %36), 2 yıllık tedavi periyodununbaşından sonuna kadar MABTHERA grubunda yaklaşık %60 olmuştur.

MABTHERA ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda hipogammaglobulinemi gözlemlenmiştir. Bazı vakalar şiddetlidir ve uzun-vadeli immunoglobulin ikame tedavisigerekmiştir. Pediyatrik hastalarda uzun vadeli B hücresi eksikliğinin sonuçlarıbilinmemektedir.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Toksik Epidermal Nekroliz (Lyell Sendromu) ve Stevens-Johnson Sendromu gibi bazılarının ölümcül sonuçları olabilen ciddi cilt reaksiyonları çok nadir olarak bildirilmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

MABTHERA monoterapisi

Geriyatrik popülasyon (> 65 yaş)

Tüm derecelerde AİR ve derece 3/4 AİR görülme insidansı, daha genç (< 65 yaş) hastalar ile karşılaştırıldığında yaşlı hastalarda benzer bulunmuştur.

Büyük hacimli (bulky) hastalık (tutulan lenf nodunun çok büyük olması):

Büyük hacimli hastalığı olan kişilerde, derece 3/4 AİR görülme insidansı, büyük hacimli hastalığı olmayanlardan daha yüksektir (%15,4'e karşı %25,6). Herhangi bir derecede AİRgörülme insidansı bu iki grupta benzerdir.

Tedavinin tekrarlanması

MABTHERA kürleri ile tekrarlanan tedavi sırasında AİR raporlanan hasta yüzdesi, ilk maruziyetten sonra AİR raporlanan hasta yüzdesi ile benzerdir (herhangi bir derecede AİRve derece 3/4 AİR)

Bu belse,^^venli elektronik imza ile imzalanmıştır.

avisi

Belge Doama K^du:

RZmxX Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Daha önce tedavi uygulanmamış veya relaps/refrakter KLL olan yaşlı hastalarda derece 3/4 kan ve lenf sistemi advers olaylarının insidansı, daha genç (<65 yaş) hastalar ilekarşılaştırıldığında yüksek bulunmuştur.

Pediyatrik DBBHL/BL/BAL/BLL deneyimleri

Güvenlilik profilinin özeti

Daha önce tedavi edilmemiş ileri evre CD20 pozitif DBBHL/BL/BAL/BLL 'li pediyatrik hastalarda (> 6 ay ila < 18 yaş) MabThera ile birlikte veya tek başına Lenfom Malin Bkemoterapisinin (LMB) çok merkezli, açık etiketli bir randomize çalışması yapılmıştır.

Toplam 309 pediyatrik hastaya MABTHERA verilmiş ve güvenlilik analizi popülasyonuna dahil edilmiştir. MABTHERA ile LMB kemoterapi koluna randomize edilen veyaçalışmanın tek kol kısmına kaydedilen pediyatrik hastalara 375 mg/m² vucüt yüzey alanıdozunda MABTHERA verilerek ve toplam altı MABTHERA i.v. infüzyonu uygulanmıştır(iki başlangıç kürünün her birinde iki tane ve LMB planının iki konsolidasyon kürünün herbirinde bir tane).

MABTHERA'nın daha önce tedavi edilmemiş ileri evre CD20 pozitif DBBHL/BL/BAL/BLL'li pediyatrik hastalarda (> 6 ay ila < 18 yaş arası) güvenlilik profili,yetişkin NHL ve KLL hastalarında bilinen güvenlik profili ile genel olarak tip, yapı ve şiddetaçısından tutarlıdır. MABTHERA'nın kemoterapiye eklenmesi tek başına kemoterapiyekıyasla enfeksiyonlar (sepsis dahil) dahil olmak üzere bazı olayların riskinde artışa nedenolmuştur.

Granulamatoz Polianjiitis (GPA) ve Mikroskobik Polianjiitis (MPA) deneyimleri Yetişkin remisyon indüksiyonu (GPA/MPA çalışma 1)

GPA/MPA klinik çalışmasında (çalışma 1), 99 hasta MABTHERA (375 mg/m², 4 hafta boyunca haftada bir) ve glukokortikoidler ile GPA/MPA remisyon indüksiyonu için tedaviedilmiştir (bkz. Bölüm 5.1).

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Tablo 4'de listelenen AİR'ler, MABTHERA grubunda >%5 insidansında oluşan advers olaylardır.

Tablo 4 GPA/MPA klinik çalışmasında (çalışma 1) 6 ay içinde, MABTHERA alan hastaların >%5'inde (Rituximab n=99, karşılaştırma grubundan daha yükseksıklıkta) veya pazarlama sonrası gözetim boyunca oluşan advers ilaç reaksiyonları

Belge Doama Kodu:

MedDRA Sistem organ sınıfı Advers reaksiyon Sıklık Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar İdrar yolu enfekBİyönlafpnik imza iie im yalanmıştır. %7 iz_/ vv Ji>11\. i. liLJ_y ijiiLJ_yiviuıy^Ji>11\/ ,ı j jx Bronşit Takıp Adresi!İittps!//www.tuı*kıye.gov.tr/saglik.- %5

itck-ebys

Herpes zoster %5 Nazofarenjit %5 Ciddi viral enfeksiyon1 Bilinmiyor Kan ve lenf sistemi hastalıkları Trombositopeni %7 Bağışıklık sistemi hastalıklar Sitokin salınım sendromu %5 Metabolizma ve beslenme hastalıkları Hiperkalemi %5 Psikiyatrik hastalıklar Uykusuzluk %14 Sinir sistemi hastalıkları Baş dönmesi %10 Titreme %10 Vasküler hastalıklar Hipertansiyon %12 Kızarıklık %5 Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Öksürük %12 Dispne %11 Epistaksis %11 Burun tıkanıklığı %6 Gastrointestinal hastalıklar İshal %18 Dispepsi %6 Konstipasyon %5 Deri ve deri altı doku hastalıkları Akne %7 Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Kas spazmları %18 Artralji %15 Sırt ağrısı %10 Kas zayıflığı %5 Kas-iskelet ağrısı %5 Ekstremitelerde ağrı %5 Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Periferik ödem %16 Laboratuvar bulguları Hemoglobinde azalma %6 1Pazarlama sonrası gözetim boyunca göz emlenmiştir. Ayrıca aşağıdaki enfeksiy°nlar bÖ!ÜmÜne'bâk^fflzonik imza ile imzalanmıştır.

Belge Doama Kodu: lZW56Q3NRYnUyYnUyM0FyZlAxQ3NRZmxX Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Yetişkin idame tedavisi (GPA/MPA çalışma 2)

GPA/MPA klinik çalışmasında (çalışma 2) şiddetli, aktif GPA ve MPA'sı olan toplam 57 yetişkin hasta, remisyonun sürdürülmesi için MABTHERA ile tedavi edilmiştir (bkz. Bölüm 5.1).

Tablo 5 GPA/MPA klinik çalışmasında (çalışma 2) MABTHERA alan hastaların >%5'inde (Rituximab=57) ve karşılaştırma grubundan daha yüksek sıklıkta veyapazarlama sonrası gözetim boyunca oluşan advers ilaç reaksiyonları

MedDRA Sistem organ sınıfı Advers reaksiyon	Sıklık
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Bronşit	%14
Rinit	%5
Ciddi viral enfeksiyon1	Bilinmiyor
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Dispne	%9
Gastrointestinal hastalıklar
İshal	%7
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Pireksi	%9
Grip benzeri hastalık	%5
Periferik ödem	%5
Yaralanma, zehirlenme ve prosedürle ilgili komplikasyonlar
İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar2	%12
1Pazarlama sonrası gözetim boyunca göz	lemlenmiştir. Ayrıca aşağıdaki
enfeksiyonlar bölümüne bakınız.
2İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlarla ilgili ayrıntılar, seçilmiş advers
reaksiyonlar bölümünde verilmektedir.

Genel güvenlilik profili, GPA/MPA dahil olmak üzere onaylanmış otoimmün endikasyonlarda MABTHERA için iyi oluşturulmuş güvenlilik profili ile tutarlıdır. Genel olarak, MABTHERAkolundaki hastaların %4'ü tedavinin kesilmesine neden olan advers olaylar yaşamıştır.MABTHERA kolundaki yan etkilerin çoğu hafif veya orta şiddettedir. MABTHERA kolundakihiçbir hastada ölümcül yan etki görülmemiştir.

Advers olay olarak kabul edilen ve en yaygın olarak bildirilen olaylar, infüzyonla ilgili reaksiyonlar ve enfeksiyonlardır.

Uzun dönem takip (GPA/MPA çalışma 3)

Uzun dönem gözleme dayalı bir güvenlilik çalışmasında, 97 GPA/MPA hastası, doktorlarının standart uygulamasına ve takdirine göre 4 yıla kadar MABTHERA (ortalama 8 infüzyon [aralık1-28]) ile tedavi görmüştür. Genel, güvenlik prpfili, .MABTHERA'nın RA ve GPA/MPA'daki

^üUDelge, guvenlı^IeKtroniK imza ıle imzalanmıştır.

Belge Do

Ciddi, aktif GPA veya MPA'sı olan 25 pediyatrik hastada açık etiketli, tek kollu bir çalışma yürütülmüştür. Genel çalışma periyodu, toplamda 4,5 yıla kadar en az 18 aylık takip ile 6 aylıkbir remisyon indüksiyon aşamasından oluşmaktadır. Takip aşamasında, araştırmacının takdirinebağlı olarak MABTHERA verilmiştir (25 hastadan 17'si ek MABTHERA tedavisi almıştır).Diğer immünosupresif tedavilerle eş zamanlı tedaviye izin verilmiştir (bkz. Bölüm 5.1).

Advers ilaç reaksiyonları > %10'luk bir insidansta meydana gelen advers olaylar olarak kabul edilmiştir. Bunlara şunlar dahildir: enfeksiyonlar (remisyon indüksiyon aşamasında 17 hasta[%68]; genel çalışma süresinde 23 hasta [%92]), İİR'ler remisyon indüksiyon aşamasında (15hasta [%60]; 17 hasta [%68] genel çalış ma periyodunda) ve bulantı (remisyon indüksiyonfazında 4 hasta [%16]; genel çalışma periyodunda 5 hasta [%20]).

Genel çalışma dönemi boyunca, MABTHERA'nın güvenlilik profili, remisyon indüksiyon aşamasında bildirilenle tutarlıdır.

MABTHERA'nın pediyatrik GPA veya MPA hastalarındaki güvenlilik profili, yetişkin GPA veya MPA dahil olmak üzere onaylanmış otoimmün endikasyonlarda yetişkin hastalarda bilinengüvenlilik profili ile tip, yapı ve şiddet açısından tutarlıdır.

Seçilmiş advers reaksiyonlar

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar

GPA/MPA klinik çalışmasında (çalışma 1; remisyon indüksiyonu çalışması) infüzyonla ilişkili reaksiyonlar (İİR'ler), güvenlilik popülasyonunda infüzyon sonrası 24 saat içindeoluşan ve araştırmacı tarafından infüzyonla ilgili kabul edilen herhangi bir advers olay olaraktanımlanmıştır. 99 hasta MABTHERA ile tedavi edilmiş ve %12'sinde en az bir İİRoluşmuştur. Tüm İİR'ler, CTC Derece 1 veya 2 olmuştur. En yaygın İİR'ler; sitokin salınımsendromu, kızarıklık, boğaz tahrişi ve titreme olmuştur. MABTHERA, bu olaylarıninsidansını ve şiddetini azaltabilen intravenöz glukokortikoidlerle kombinasyon halindeverilmiştir.

GPA/MPA Çalışması 2'de (yetişkin idame çalışması), MABTHERA kolundaki 7/57 (%12) hasta infüzyonla ilişkili en az bir reaksiyon yaşamıştur. İİR semptomlarının insidansı, ilkinfüzyon sırasında veya sonrasında (%9) en yüksektir ve sonraki infüzyonlarla azalmıştır(<%4). Tüm İİR semptomları hafif veya orta derecededir ve çoğu sistem organsınıflandırmasının Solunum, Göğüs bozuklukları ve Mediastinal bozukluklardan ve Deri veDeri Altı Doku bozukluğu advers olaylarından rapor edilmiştir.

GPA veya MPA'lı pediyatrik hastalarda yapılan klinik çalışmada, bildirilen İİR'ler ağırlıklı olarak ilk infüzyonda (8 hasta [%32]) görülmüştür ve daha sonra MABTHERAinfüzyonlarının sayısıyla zamanla azalmıştır (ikinci infüzyonla %20, üçüncü infüzyonla %12ve dördüncü infüzyonla %8). Remisyon indüksiyon fazı sırasında bildirilen en yaygın İİRsemptomları şunlardır: baş ağrısı, döküntü, burun akıntısı ve ateş (her semptom için %8).İİR'lerin gözlenen semptomları, MABTHERA ile tedavi edilen yetişkin GPA veya MP^

hastalarında bilinenlere benzerdir. İİR'lerin çoğunluğu Derece 1 ve Derece 2 idir, ciddi olmayan iki Derece 3 İİR vardır ve herhangi bir Derece 4 veya 5 İİR rapor edilmemiştir. Birhastada ciddi bir Derece 2 İİR (tedaviyle düzelen genel ödem) bildirilmiştir (bkz. Bölüm4.4).

Enfeksiyonlar

GPA/MPA klinik çalışmasında (çalışma 1), 99 MABTHERA hastasında genel enfeksiyon oranı, 6 aylık primer sonlanım noktasında 100 hasta yılında yaklaşık 237 olmuştur (%95GA 197-285). Enfeksiyonlar ağırlıklı olarak hafif ila orta şiddette olmuş ve çoğunlukla üstsolunum yolu enfeksiyonları, herpes zoster ve idrar yolu enfeksiyonlarını içermiştir. Ciddienfeksiyonların oranı 100 hasta yılında yaklaşık 25 olmuştur. MABTHERA grubunda ensık bildirilen ciddi enfeksiyon, sıklık %4 olmak üzere pnömonidir.

GPA/MPA klinik çalışmasında (çalışma 2), MABTHERA kolundaki 30/57 (%53) hasta enfeksiyon yaşamıştır. Tüm dereceli enfeksiyonların insidansı kollar arasında benzerdir.Enfeksiyonlar ağırlıklı olarak hafif ila orta şiddettedir. MABTHERA kolundaki en yaygınenfeksiyonlar arasında üst solunum yolu enfeksiyonları, gastroenterit, idrar yoluenfeksiyonları ve herpes zoster yer almaktadır. Ciddi enfeksiyon insidansı her iki kolda dabenzerdir (yaklaşık %12). MABTHERA grubunda en sık bildirilen ciddi enfeksiyon, hafifveya orta derecede bronşittir.

Şiddetli, aktif GPA ve MPA'sı olan pediyatrik hastalarda yapılan klinik çalış mada, bildirilen enfeksiyonların %91'i ciddi değildir ve %90'ı hafif ila orta derecedir.

Genel fazdaki en yaygın enfeksiyonlar şunlardır: üst solunum yolu enfeksiyonları (ÜSYE) (%48), grip (%24), konjonktivit (%20), nazofarenjit (%20), alt solunum yolu enfeksiyonlar ı(%16), sinüzit (%16), viral ÜSYE (%16), kulak enfeksiyonu (%12), gastroenterit (%12),farenjit (%12), idrar yolu enfeksiyonu (%12). 7 hastada (%28) ciddi enfeksiyonlarbildirilmiştir ve en sık bildirilen olaylar olarak grip (2 hasta [%8]) ve alt solunum yoluenfeksiyonu (2 hasta [%8]) dahil edilmiştir.

Pazarlama sonrası deneyimde, MABTHERA ile tedavi edilen GPA/MPA hastalarında ciddi viral enfeksiyonlar bildirilmiştir.

Maligniteler

GPA/MPA klinik çalışmasında (çalışma 1), MABTHERA tedavisi uygulanan hastalarda malignite insidansı, çalışmanın ortak kapatılma tarihinde (son hasta takip döneminitamamladığında) 100 hasta yılında 2 olmuştur. Standardize insidans oranları temelindemalignitelerin insidansı, ANCA ile ilişkili vaskülit olan hastalarda daha önce bildirilenebenzer görünmektedir.

Pediyatrik klinik çalışmada, 54 aya kadar takip süresi olan hiçbir malignite bildirilmemiştir. Kardiyovasküler advers reaksiyonlar

Ciddi kardiyak olayların oranı 100 hasta yılı başına 2,1 olmuştur (%95 GA 3-15). En sık bildirilen olaylar taşikardi (%4) ve atriyal fibrilasyon (%3) olmuştur (bkz. Bölüm 4.4).

Nörolojik olaylar

Otoimmün koşullarda posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu (PRES) / Posterior geri dönüşümlü lökoensefalopati sendromu (^LS) olguları bildirilmiştir. Belirti vesemptomlar ilişkili hipertansiyon ile birlikte veya olmaksızın, görme bozuklukları, başağrısı, nöbetler ve mental durum değişikliğini içermiştir. PRES/^LS tanısı beyingörüntülemesi ile doama gerektirmektedir. Bildirilen olgularda hastaların altta yatanhastalığı, hipertansiyon, immunosupresif tedavi ve/veya kemoterapi dahil olmak üzerePRES/RPLS açısından bilinen risk faktörleri görülmüştür.

Hepatit B reaktivasyonu

Pazarlama sonrası koşullarda MABTHERA alan Granulamatoz Polianjiitis (GPA) ve Mikroskobik Polianjiitis (MPA) hastalarında, bazıları ölümcül olan az sayıda hepatit Breaktivasyonu vakaları bildirilmiştir.

Hipogamaglobulinemi

MABTHERA ile tedavi edilen yetişkin ve pediyatrik Granulamatoz Polianjiitis (GPA) ve Mikroskobik Polianjiitis hastalarında hipogamaglobulinemi (IgA, IgG veya IgMdüzeylerinin normal alt limitten düşük olması) gözlenmiştir.

GPA/MPA klinik çalışmasının (çalışma 1) 6. ayında; başlangıçta immunoglobulin düzeyleri normal olan MABTHERA grubundaki hastaların %27, %58 ve %51'inde sırasıyla IgA, IgGve IgM düzeyleri düşük bulunmuş, bu değerler siklofosfamid grubunda sırasıyla %25, %50ve %46 olmuştur. IgA, IgG ve IgM düzeyleri düşük olan hastalarda genel enfeksiyonlarınveya ciddi enfeksiyonların oranında artış olmamıştır.

GPA/MPA klinik çalışmasında (çalışma 2), deneme boyunca iki tedavi kolu arasında klinik olarak anlamlı farklılıklar veya toplam immunoglobulin, IgG, IgM veya IgA seviyelerindeazalma gözlenmemiştir.

Pediyatrik klinik çalışmada, genel çalışma süresi boyunca, 3/25 (%12) hasta bir hipogamaglobulinemi olayı bildirmiştir, 18 hasta (%72) uzamış (en az 4 ay boyuncanormalin alt sınırının altında Ig seviyeleri olarak tanımlanmıştır) düşük IgG seviyeleri (15hastada ayrıca uzun süreli düşük IgM vardı) gözlenmiştir.

Üç hasta intravenöz immunoglobulin (IV-IG) ile tedavi görmüştür. Sınırlı verilere dayanarak, uzun süreli düşük IgG ve IgM'nin bu hastalarda ciddi enfeksiyon riskinde artışayol açıp açmadığı konusunda kesin sonuçlara varılamaz. Pediyatrik hastalarda uzun süreliB hücre tükenmesinin sonuçları bilinmemektedir.

Nötropeni

GPA/MPA klinik çalışmasında (çalışma 1), MABTHERA grubundaki hastaların (tek

¦¦ .ejaH,fiktouk5n,,aiüaiarıF%23'ünde/ CTC Derece , 3 vey^daha

ilge laKip Aaresı:nftps://www.ıurKiye.gov.u'/sagliK-TitcK-eDys

yüksek nötropeni gelişmiştir. Nötropeni, MABTHERA uygulanan hastalarda ciddi enfeksiyonlarda gözlenen bir artışla ilişkili olmamıştır.

GPA/MPA klinik çalışmasında (çalışma 2), tüm dereceli nötropeni insidansı, MABTHERA ile tedavi edilen hastalar için %0 iken, azatioprin ile tedavi edilen hastalar için %5 olmu ştur.

Deri ve deri altı hastalıkları

Toksik Epidermal Nekroliz (Lyell Sendromu) ve Stevens-Johnson Sendromu gibi bazılarının ölümcül sonuçları olabilen ciddi cilt reaksiyonları çok nadir olarak bildirilmiştir.

Pemfigus vulgaris (PV) deneyimleri

PV Çalışması 1 (Çalışma ML22196) ve PV Çalış ması 2'deki (Çalışma WA29330) güvenlilik profilinin özeti

Pemfigus vulgarisli hastaların tedavisinde kısa süreli, düşük dozlu glukokortikoidlerle kombinasyon halinde MABTHERA'nın güvenlilik profili, randomize, kontrollü, çokmerkezli, açık etiketli MABTHERA grubuna randomize edilmiş 38 pemfigus vulgaris (PV)hastasını içeren Faz 3 çalışmada incelenmiştir (PV Çalış ması 1). MABTHERA grubunarandomize edilen hastalara 1. Çalışma Günü'nde ilk 1000 mg i.v. ve 15. Çalışma Günü'ndeikinci 1000 mg i.v. verilmiştir. 500 mg ,.v. idame dozları 12. ve 18. aylarda uygulandı.Hastalar nüks anında 1000 mg i.v. alabilmiştir (bkz. Bölüm 5.1).

PV Çalışması 2'de, oral kortikosteroid gerektiren orta-şiddetli PV'li hastalarda MABTHERA'nın etkililiğini ve güvenliliğini mikofenolat mofetil (MMF) ile karşılaştıranrandomize, çift kör, çift plasebo, aktif karşılaştırmalı, çok merkezli bir çalışmada, 67 PVhastası, 52 haftaya kadar MABTHERA (İlk Çalışma Günü 1'de ilk 1000 mg i.v. ve ÇalışmaGünü 15'te ikinci 1000 mg i.v., 24. ve 26. haftalarda tekrarlandı) ile tedavi gördü (bkz.Bölüm 5.1).

MABTHERA'nın PV'deki güvenlilik profili, diğer onaylanmış otoimmün endikasyonlarda yerleşik güvenlilik profiliyle tutarlıdır.

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

PV Çalışmaları 1 ve 2'den gelen advers reaksiyonlar Tablo 6'da sunulmaktadır. PV Çalışması 1'de, AİR'ler, 24 aya kadar MABTHERA ile tedavi edilen PV hastalar ı arasında> %5 oranında meydana gelen ve MABTHERA ile tedavi edilen grup ile standart dozprednizon grubu arasında insidans açısından > %2 mutlak fark bulunan advers olaylar olaraktanımlanmıştır. Çalışma 1'deki AİR'ler nedeniyle hiçbir hastanın tedavisi kesilmemiştir. PVÇalışması 2'de AİR'ler, MABTHERA kolundaki hastalar ın >%5'inde meydana gelen adversolaylar olarak tanımlanmış ve ilişkili olarak değerlendirilmiştir.

Belge Doama Kodu: lZW56Q3NRYnUyYnUyM0FyZlAxQ3NRZmxX Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Tablo 6 PV çalışması 1 (24 ay'a kadar) ve PV çalışması 2'de (52 haftaya kadar) veya pazarlama sonrası gözetim boyunca MABTHERA ile tedavi edilen Pemfigus vulgarishastalarında advers reaksiyonlar

Seçilmiş advers reaksiyonlar

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar

Belge Doama Kodu: lZW56Q3NRYnUyYnUyM0FyZlAxQ3NRZmxX Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

PV Çalışması 1'de infüzyonla ilişkili reaksiyonlar yaygındır (%58). Neredeyse tüm infüzyonla ilişkili reaksiyonlar hafif ila orta derecelidir. İnfüzyonla ilişkili reaksiyon yaşayan hastalarınoranı sırasıyla birinci, ikinci, üçüncü ve dördüncü infüzyonlar ı takiben %29 (11 hasta), %40 (15hasta), %13 (5 hasta) ve %10 (4 hasta)'dur. İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar nedeniyle hiçbirhastanın tedavisi kesilmemiştir. İnfüzyonla ilişkili reaksiyonların semptomları, tip ve şiddetolarak RA ve GPA/MPA hastalarında görülenlere benzerdi.

PV Çalışması 2'de, İİR'ler öncelikle ilk infüzyonda meydana gelmiştir ve İİR'lerin sıklığı sonraki infüzyonlarla azalmıştır:hastaların sırasıyla birinci, ikinci, üçüncü ve dördüncü

infüzyonlarda %17,9, %4,5, %3 ve %3'ü İİR yaşamıştır. En az bir İİR ya şayan 11/15 hastada İİR'ler Derece 1 veya 2'dir. 4/15 hastada Derece >3 İİR'ler rapor edilmiş ve MABTHERAtedavisinin kesilmesine yol açmıştır; dört hastadan üçü ciddi (hayatı tehdit eden) İİR'leryaşamıştır. İlk (2 hasta) veya ikinci (1 hasta) infüzyonda ciddi İİR'ler meydana gelmiştir vesemptomatik tedavi ile düzelmiştir.

Enfeksiyonlar

PV Çalışması 1'de, standart doz prednizon grubundaki 15 hasta (%42) ile karşılaştırıldığında, MABTHERA grubundaki 14 hasta (%37) tedaviye bağlı enfeksiyonlar yaşamıştır. MABTHERAgrubunda en sık görülen enfeksiyonlar herpes simpleks ve zoster enfeksiyonları, bronşit, idraryolu enfeksiyonu, mantar enfeksiyonu ve konjonktivittir. MABTHERA grubundaki üç hasta(%8) toplam 5 ciddi enfeksiyon (pneumocystis jirovecii pnömonisi, enfektif tromboz,intervertebral diskit, akciğer enfeksiyonu, stafilokokal sepsis) yaşamıştır ve standart dozprednizon grubunda bir hasta (%3) ciddi enfeksiyon (Pneumocystis jirovecii pnömonisi)yaşamıştır.

PV Çalışması 2'de MABTHERA kolundaki 42 hastada (%62,7) enfeksiyon görülmüştür. MABTHERA grubunda en sık görülen enfeksiyonlar üst solunum yolu enfeksiyonu, nazofarenjit,oral kandidiyazis ve idrar yolu enfeksiyonudur MABTHERA kolundaki alt ı hastada (%9) ciddienfeksiyonlar görülmüştür.

Pazarlama sonrası deneyimde, MABTHERA ile tedavi edilen PV hastalarında ciddi viral enfeksiyonlar bildirilmiştir.

Laboratuvar anormallikleri

PV Çalışması 2, MABTHERA kolunda, periferik T-hücre popülasyonlarındaki azalmanın neden olduğu lenfosit sayısında geçici düşüşler ve ayrıca fosfor seviyesinde geçici bir düşüşinfüzyondan sonra çok yaygın olarak gözlenmiştir. Bunların i.v. metilprednizolonpremedikasyon infüzyonu ile indüklendiği kabul edilmiştir.

PV Çalışması 2'de düşük IgG seviyeleri yaygın olarak ve düşük IgM seviyeleri çok yaygın olarak gözlemlenmiştir; bununla birlikte, düşük IgG veya IgM'nin gelişmesinden sonra ciddienfeksiyon riskinde artış olduğuna dair bir kanıt yoktur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

Bdg.D„s„,filanaJ;isg^aiQSas^lJk,m,fl^lS^ğiy%!§!^upSSⁿ '^h®^rhl|€Ei''ISpihsJi:»dveisıre^a|;.sⁱya?ucIar-kiy.«

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (

[email protected];

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

İnsanlar ile yürütülen klinik çalışmalarda intravenöz MABTHERA formülasyonunun onaylanan dozundan daha yüksek dozlar ile deneyim kısıtlıdır. Bugüne kadar insanlarda testedilen en yüksek intravenöz MABTHERA dozu, KLL hastaları ile yürütülen doz artırmaçalışmasında test edilen 5000 mg'dır (2250 mg/m²). Ek bir güvenlilik sinyali tespitedilmemiştir.

Doz aşımı görülen hastalarda infüzyon derhal kesilmelidir ve hastalar yakından izlenmelidir.

Pazarlama sonrası koşullarda rituximab doz aşımına ilişkin beş vaka bildirilmiştir. Üç vaka advers olay rapor etmemiştir. Bildirilen iki advers olay, 1,8 g rituximab dozuyla grip benzerisemptomlar ve 2 g rituximab dozuyla ölümcül solunum yetmezliği ile ilgilidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antineoplastik ajanlar, monoklonal antikorlar ATC kodu: L01FA01

Etki mekanizması

Rituximab spesifik olarak bir nonglikolize fosfoprotein olan CD20 adlı transmembran antijenine bağlanan kimerik fare/insan monoklonal antikorudur. Bu antijen pre-B ve olgun Blenfositlerinde bulunur ancak hematopoetik kök hücrelerde, pro-B hücrelerde, normal plazmahücrelerinde veya diğer normal dokuda bulunmaz. Tüm B hücreli Hodgkin-dışı lenfomaların(NHL) >%95'inde bu antijene rastlanır. Antikora bağlandıktan sonra CD20 hücre içinealınmaz veya hücre membranından çevreye yayılmaz. CD20 plazmada serbest antijen olarakdolaşmaz ve dolayısıyla antikora bağlanmak için yarışmaz.

Rituximabın fab alanı B lenfositlerdeki CD20 antijenine bağlanır ve B hücresinin lizisine yol açan bağışıklık reaksiyonlarını başlatır. Hücre yıkımındaki olası mekanizmalarkomplemana bağımlı sitotoksisite (CDC), antikora bağımlı hücresel sito toksisite (ADCC)ve apopitozun indüklenmesidir. Son olarak,

in vitro

Belge Do		aşlamıştır ve
24. haftadan itibaren yMUi-y/ artmaya

Periferdeki B hücre sayısı ilk MABTHERA dozundan sonra normalin altına düşer. Hematolojik malignite tedavisi gören hastalarda B hücrelerinin normal düzeyine dönmesitedavinin 6. ayı içinde başlar, bazı hastalarda daha uzun sürse bile (indüksiyon tedavisi sonrasımedyan iyileşme zamanı olarak 23 aya kadar), genellikle tedavi tamamlandıktan sonraki 12ay içinde de normal düzeylere döner (bkz. Bölüm 4.8 Hemato-Onkoloji klinik çalışmaları).Romatoid artrit hastalarında, 14 gün arayla iki 1000 mg MABTHERA infüzyonunun ardındanerik kandaki B kücreleİikinfıimen'tökenöiği^^gözleHfiltir. Periferik kan B hücre ^sayıjarı

lakm Adresı:https://www.turkiye.gov.tr/sagliK-titcK-ebys

4ABTHERA monoterapi olarak veya

metotreksat ile kombinasyon halinde uygulanmış olsa bile, hastaların çoğunda 40. haftaya kadar repopülasyon kanıtı gözlenmiştir. Hastaların küçük bir kısmında, son MABTHERAdozundan sonra 2 yıl veya daha fazla süren uzun süreli periferik B hücre tükenmesigörülmüştür.GPA ve MPA hastalarında, iki haftalık 375 mg/m² rituximab infüzyonusonrasında periferik kan B-hücreleri 10 hücre/mcL'nin altına düşmüştür ve 6 ay boyuncahastaların çoğunda aynı seviyede kalmıştır. Hastaların çoğu (%81), 12. ayda >10 hücre/mcLsayısı ile, 18. ay itibarıyla hastaların % 87'sine çıkarak B hücre geri dönüşü işaretlerigöstermiştir

Hodgkin-dışı lenfoma ve kronik lenfositik lösemide klinik deneyim

Foliküler Lenfoma

Monoterapi

Başlangıç tedavisi, haftada bir uygulama, toplam 4 doz

Ana çalışmada, nüksetmiş veya kemorezistan düşük seviyeli ya da foliküler B hücreli NHL'ye sahip 166 hastaya haftada bir, toplam dört doz olarak i.v. infüzyon halinde 375mg/m² MABTHERA verilmiştir. ITT popülasyonunda genel yanıt oranı (GYO) %48(GA%95 %41 - %56) olup tam yanıt (TY) oranı %6 ve kısmi yanıt (KY) oranı %42 olarakgerçekleşmiştir. Yanıt veren hastalarda hastalığın ilerlemesine kadar geçen medyan süre(TTP) 13 ay'dır.Yapılan bir alt-grup analizinde GYO, IWF B, C ve D histolojik alt-tiplerinde IWF A alt-tipine kıyasla daha yüksek (%58'e karşılık %12), en büyük lezyonu <5cm olan hastalarda, >7 cm olan hastalara kıyasla daha yüksek (%53'e karşılık %38) vekemorezistan nüks grubu ile karşılaştırıldığında kemoduyarlı nüks hastalarında (yanıt süresi<3 ay olarak tanımlanır) daha yüksek (%22'ye karşılık %50) bulunmuştur. Önceden otologkemik iliği transplantasyonu (OKİT) ile tedavi edilmiş hastalarda GYO %78 iken, OKİTtedavisi görmeyenlerde %43 olmuştur. Yaş, cinsiyet, lenfoma derecesi, başlangıçtaki tanı,büyük hacimli hastalık varlığı ya da yokluğu, normal ya da yüksek LDH düzeyleri veyaekstranodal hastalık varlığının MABTHERA'ya karşı verilen yanıt üzerinde istatistik olarakanlamlılık (Fischer'in exact testi) taşıyan bir etkisi bulunmamaktadır. Yanıt oranları ilekemik iliği tutulumu arasında istatistiksel olarak anlamlı bir bağıntı kaydedilmiştir. Kemikiliği tutulumu olan hastaların %40'ı yanıt verirken, kemik iliği tutulumu olmayanhastaların %59'u yanıt vermiştir (p=0,0186). Histolojik tip, başlangıçta bcl-2 pozitifliği, sonkemoterapiye karşı direnç ve ağır hastalık faktörlerinin prognostik faktörler olaraktanımlandığı kademeli lojistik regresyon analizi bu bulguyu desteklememiştir.

Başlangıç tedavisi, haftada bir uygulama, toplam 8 doz

Çok merkezli, tek kollu bir çalışmada nüksetmiş veya kemorezistan, düşük dereceli veya foliküler B hücreli NHL'si olan 37 hastaya, toplam sekiz doz olacak şekilde, i.v. infüzyonyoluyla haftada bir kere 375 mg/m² MABTHERA verilmiştir. GYO %57 (GA%95 %41-%73;TY %14, KY %43) ve medyan TTP 19,4 ay (aralık 5,3 ila 38,9 ay) bulunmuştur.

Başlangıç tedavisi, büyük hacimli (bulky) hastalık, haftada bir uygulama, toplam 4 doz

Üç çalışmanın bir araya getirilmiş verilerinde, nüksetmiş veya kemorezistan, bulky hastalık

/, 1 1 1Bu belse,;güvenliıelektromkİmza İle im^lanmıstırji*ı? ı*ı -ıı •• ı*
Belge Do⁽tPa^k:o^lŞu^zygn5^İOcnmyça^^nflal ^Öl^eiliikl5^{i ta}ş^ıy^e^düşp^üld4e£SCe^lwveX^aİo.^lgⁱ0^kür^lea^rşl^-ü^hM-^CeÇelⁱ

NHL'si olan 59 hastaya topfam dört doz, haftada bir Kere 375 mg/m² MABTHERA, i.

infüzyon yoluyla verilmiştir. GYO %36 (GA%95 %21-%51; TY %3, KY %33) ve yanıt veren hastalarda medyan TTP 9,6 ay olmuştur (aralık 4,5 ila 26,8 ay).

Tekrarlanan tedavi, haftada bir uygulama, toplam 4 doz

Çok merkezli, tek kollu bir çalışmada, önceki bir MABTH

ER

Kemoterapi ile kombinasyon halinde başlangıç tedavisi

Randomize, açık tasarımlı bir çalışmada, daha önce tedavi görmemiş foliküler lenfoması olan 322 hasta, 8 kür, her 3 haftada bir CVP kemoterapisi (siklofosfamid 750 mg/m², 1. günmaksimum 2 mg doza kadar, vinkristin 1,4 mg/m² ve 1-5. gün arasında prednizolon 40mg/m²/gün) ya da CVP ile kombinasyon halinde MABTHERA 375 mg/m² (R-CVP) alacakşekilde randomize edilmiştir. MABTHERA her tedavi kürünün ilk gününde uygulanmıştır.Toplam 321 hasta (162 R-CVP, 159 CVP) tedavi görmüş ve etkililik bakımından analizedilmiştir. Hastaların medyan takip süresi 53 aydır. R-CVP, primer sonlanma noktası olantedavi başarısızlığına kadar geçen süre açısından CVP'ye göre önemli bir üstünlüksağlamıştır (27 aya karşılık 6,6 ay, p < 0,0001, log-sıra testi). Tümör cevabı bulunanhastaların oranı (TY, TYo, KY), R-CVP grubunda (%80,9) CVP grubundan (%57,2) önemlioranda daha yüksek olmuştur (p< 0,0001, Ki-Kare testi). R-CVP ile yapılan tedavi, hastalıkilerlemesi veya ölüme kadar geçen süreyi belirgin bir şekilde artırmıştır (33,6 ay ve 14,7 ay)(p < 0,0001, log-sıra testi). R-CVP grubunda medyan yanıt süresi 37,7 ayken, CVPgrubunda bu süre 13,5 ay olarak bulunmuştur (p < 0,0001, log-sıra testi).

Genel sağkalım açısından tedavi grupları arasındaki farklılık güçlü bir klinik yarar göstermiştir (p=0,029, log-sıra testi): 53. aydaki sağkalım oranları R-CVP grubunda %80,9iken, CVP grubunda %71,1'dir.

CVP dışındaki kemoterapi rejimleriyle (CHOP, MCP, CHVP/İnterferon-a) yapılan diğer 3 çalışmadan elde edilen sonuçlar yanıt oranlarında ve zamana bağlı parametrelerde olduğugibi genel sağkalımda da belirgin iyileşmeler göstermiştir. Bu dört çalışmadan elde edilenanahtar sonuçlar aşağıdaki tabloda özetlenmektedir.

Belge Doama Kodu: lZW56Q3NRYnUyYnUyM0FyZlAxQ3NRZmxX Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Tablo 7 MABTHERA'nın foliküler lenfomada farklı kemoterapi rejimleriyle yararlarının değerlendirildiği dört faz III randomize çalışmadan elde edilensonuçların özetleri

ısaltmalar:

EFS: Olaysız sağkalım

TTP: Progresyona veya ölüme kadar geçen süre

PFS: Progresyonsuz sağkalım

TTF: Tedavinin başarısızlığına kadar geçen süre

OS oranları: Analiz zamanlarında genel sağkalım oranları

İdame tedavisi

Önceden tedavi edilmemiş foliküler lenfoma

Prospektif, açık etiketli, uluslararası, çok merkezli bir faz III çalışmada 1193 daha önce tedavi edilmemiş ileri seviye foliküler lenfoma hastası, R-CHOP (n=881), R-CVP (n=268)vey R-FCM (n=44) ile indüksiyon tedavisi almıştır. 1018'i MABTHERA idame tedavisine(n=505) veya gözleme (n=513) randomize edilmiş olan toplam 1.078 hasta indüksiyontedavisine yanıt vermiştir. İki tedavi grubu, başlangıç karakteristiklerine ve hastalıkdurumuna göre iyi dengelenmiştir. MABTHERA idame tedavisi, maksimum iki senesüresince ya da hastalık ilerleyene kadar, iki ayda bir 375 mg/m² vücut yüzey alanı dozundaverilen tek MABTHERA uygulamasından ibarettir.

Belge Doama Kodu: lZW56Q3NRYnUyYnUyM0FyZlAxQ3NRZmxX Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Randomizasyondan 25 aylık bir medyan gözlem süresinde yapılan, önceden belirlenmiş bir primer analiz sırasında, önceden tedavi edilmemiş foliküler lenfoma hastalarında gözlemekıyasla MABTHERA ile idame tedavisi araştırmacı tarafından değerlendirilenprogresyonsuz sağkalım (PFS) primer sonlanım noktasında klinik olarak anlamlı veistatistiksel olarak dikkate değer bir gelişme ile sonuçlanmıştır (Bkz. Tablo 7).

Primer analizde MABTHERA ile idame tedavisiyle, sekonder sonlanım noktaları olan olaysız sağkalım (EFS), bir sonraki anti-lenfoma tedavisine kadar geçen süre (TNLT), birsonraki kemoterapiye kadar geçen süre (TNCT) ve toplam yanıt oranında (ORR) dikkatedeğer yarar sağlanmıştır (Tablo 8).

Çalışmadaki hastaların uzatılmış takip verileri (9 yıllık medyan takip süresi), MABTHERA'nın idame tedavisinde uzun süreli faydasını PFS, EFS, TNLT ve TNCTbakımından doamıştır (Tablo 8).

Tablo 8 MABTHERA idame tedavisine karşı protokolle belirtilmiş primer analizde ve 9 yıllık medyan takibi (sonuç analizi) sonrasında etkililik sonuçlarına genelbakış

*Idame/gözlemin sonunda; 73 aylık medyan takibine dayanan son analiz sonuçları. FU:Takip; NR: klinik veri kesimi zamanında ulaşılamamıştır, TNCT: bir sonrakikemoterapiye kadar geçen süre; TNLT: bir sonraki anti-lenfoma tedavisine kadar geçensüre;

MABTHERA idame tedavisi, test edilen bütün önceden belirlenmiş alt gruplarda; cinsiyet (erkek, kadın), yaş (<60 yaş, >60 yaş), FLIPI skoru (<1, 2 ya da > 3), indüksiyon terapisi(R-CHOP, R-CVP veya R-FCM), ve indüksiyon tedavisine yanıtın kalitesinden bağımsızolarak (TY/TYo ya da KY) devamlı yarar sağlamıştır. İdame tedavisinin sağladığı yararailişkin keşif analizleri, yaşlı hastalarda (>70 yaş) daha az belirgin etki gözlendiğinigöstermiştir, bununla birlikte örneklem sayısı azdır.

Relaps/Refrakter Foliküler Lenfoma

Prospektif, açık etiketli, uluslararası, çok merkezli bir faz III çalışmada 465 relaps/refrakter foliküler NHL hastası, CHOP (siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin, prednizolon; n=231)veya MABTHERA + CHOP (R-CHOP, n=234) ile yapılan indüksiyon tedavisine ilkbasamakta randomize edilmiştir. İki tedavi grubu, başlangıç karakteristiklerine ve hastalıkdurumuna göre iyi dengelenmiştir. İndüksiyon tedavisinden sonra tam ya da kısmi remisyonsağlanan toplam 334 hasta, ikinci aşamada MABTHERA id ame tedavisi (n=167) veyagözlem koluna (n=167) randomize edilmiştir. MABTHERA idame tedavisi, maksimum ikisene süresince ya da hastalık ilerleyene kadar, üç ayda bir 375 mg/m2 vücut yüzey alanıdozunda verilen tek MABTHERA uygulamasından ibarettir.

Son etkililik analizi, çalışmanın her iki bölümüne randomize edilen tüm hastaları içerir. İndüksiyon fazına randomize edilen hastaların 31 aylık medyan gözlem süresi sonunda, R-CHOP'ın, CHOP ile kıyaslandığında relaps/refrakter foliküler NHL hastalarının klin iksonuçlarını belirgin olarak iyileştirdiği görülmüştür (Bkz. Tablo 9).

Tablo 9 İndüksiyon fazı: CHOP ile R-CHOP'ın sonuçlarına genel bakış (31 aylık medyan gözlem süresi)

1) Tahminler, risk oranlarına göre hesaplanmıştır.

2) Araştırmacı tarafından değerlendirilen son tümör yanıtı. “Yanıt” için yapılan “primer”istatistiksel test, tam yanıt, kısmi yanıt ve hiç yanıt olmaması durumlarını karşılaştıran

bir eğilim testidir (p <Oı,0001i)enii elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge • ggŞf^e

yanıt; OS: genel sağkalım; PFS: progresyonsuz sağkalım

Çalışmanın idame fazına randomize edilen hastalar için medyan gözlem süresi, idame randomizasyonundan itibaren 28 aydır. MABTHERA ile idame tedavisi, sadece gözlemkoluna kıyasla, primer sonlanma noktası olan PFS'de (idame randomizasyonundannükse, hastalık ilerlemesine ya da ölüme kadar olan süre) klinik olarak anlamlı veistatistiksel olarak belirgin düzelme ile sonuçlanmıştır (p<0,0001, log-sıra testi). MedyanPFS, MABTHERA idame kolunda 42,2 ayken gözlem kolunda 14,3 aydır. Cox regresyonanalizi kullanıldığında, hastalık ilerlemesi ya da ölüm riski, MABTHERA idame tedavisiile gözleme göre %61 oranında azalmıştır (GA%95; %45-%72). 12 ayda Kaplan-Meieryöntemiyle hesaplanan progresyonsuz oranlar, MABTHERA idame grubunda %78 ikengözlem grubunda %57'dir. Genel sağkalım analizi, MABTHERA idamesinin, gözlemegöre belirgin fayda sağladığını kanıtlamıştır. MABTHERA idame tedavisi, ölüm riskini%56 azaltmıştır (GA%95; %22-%75).

Tablo 10 İdame fazı: MABTHERA ile gözlem gruplarının karşılaştırmalı

etkililik sonuçlarına genel bakış (28 aylık medyan gözlem süresi)

MABTHERA idame tedavisinin faydası, indüksiyon rejimi (CHOP ya da R-CHOP) ya da indüksiyon tedavisine verilen yanıtların niteliğiyle (TY ya da KY) ilgili olmaksızın tüm altgruplarda analiz edilmiştir (Tablo 10). MABTHERA idame tedavisi, CHOP indüksiyontedavisine yanıt veren hastalarda (medyan PFS 37,5 aya karşılık 11,6 ay; p<0,0001) olduğukadar R-CHOP indüksiyon .tedavisine Aanıt veren hastalarda da (medyan PFS 51,9 aya

Belge Do

tedavisi ayrıca, çalışmanın indüksiyon fazında toplam sağkalım açısından CHOP'a yan^

veren hastalarda ve R-CHOP'a yanıt veren hastalarda klinik açıdan anlamlı fayda sağlamıştır.

Yetişkin Difüz büyük B hücreli Hodgkin-dışı lenfoma (DBBHL)

Randomize, açık tasarımlı bir çalışmada, difüz büyük B hücreli lenfoması olan önceden tedavi görmemiş, yaşları 60 ile 80 arası değişen 399 hastaya, sekiz kür boyunca her üçhaftada bir standart CHOP kemoterapisi (1. günde siklofosfamid 750 mg/m², doksorubisin50 mg/m², vinkristin 1,4 mg/m² ile maksimum 2 mg'a kadar ve 1-5. günlerde prednizolon40 mg/m²/gün) veya 375 mg/m² MABTHERA + CHOP (R-CHOP) verilmiştir.MABTHERA tedavi kürünün birinci gününde uygulanmıştır.

Nihai etkililik analizi randomize edilen tüm hastaları (197 CHOP, 202 R-CHOP) kapsamıştır ve ortalama izleme süresi yaklaşık 31 aydır. İki tedavi grubu, başlangıç düzeyiözellikleri ve hastalık durumu bakımından iyi dengelenmiştir. Nihai analiz, R-CHOPtedavisinin olaysız geçen sağkalım süresini (primer etkililik parametresi, buradaki olaylarölüm, nüks veya lenfoma ilerlemesi ya da yeni bir anti-lenfoma tedavisinin tesis edilmesidir)önemli oranda uzattığını doamıştır (p=0,0001). Medyan olaysız sağkalım süresineilişkin Kaplan-Meier tahminlerine göre, CHOP kolundaki 13 ay ile, R-CHOP kolunda 35ayın karşılaştırılması riskin %41 azaldığını göstermektedir. 24. ayda, genel sağkalıma ilişkintahminler CHOP kolundaki %57,4'lük orana kıyasla R-CHOP kolunda %68,2 olarakbulunmuştur. Medyan 60 aylık izleme süresi ile gerçekleştirilen daha sonraki bir genelsağkalım süresi analizi, R-CHOP tedavisinin CHOP tedavisinden daha yararlı olduğunudoamış (p=0,0071) ve riskin %32 azaldığını göstermiştir.

Tüm sekonder parametrelerin analizi (yanıt oranları, progresyonsuz sağkalım, hastalıksız sağkalım, yanıt süresi), CHOP ile karşılaştırıldığında R-CHOP tedavisinin etkisinidoamıştır. 8. kürden sonra tam yanıt oranı, R-CHOP grubunda %76,2 ve CHOPgrubunda %62,4 bulunmuştur (p=0,0028). Hastalığın ilerleme riski %46 ve nüks riski %51oranında azaltılmıştır. Tüm hasta alt gruplarında (cinsiyet, yaş, yaşa göre ayarlanmış IPI,Ann Arbor evresi, ECOG, Beta 2 Mikroglobulin, LDH, Albümin, B-semptomları, büyükhacimli hastalık, ekstranodal hastalık, kemik iliği tutulumu), olaysız sağkalım ve genelsağkalıma ilişkin risk oranları (R-CHOP'ye karşılık CHOP) sırasıyla 0,83 ve 0,95'den dahaaz bulunmuştur. Yaşa göre ayarlanmış IPI'ye göre R-CHOP, hem yüksek hem de düşük risktaşıyan hastalarda, sonuçta ulaşılan iyileşme düzeyiyle ilişkili bulunmuştur.

Klinik laboratuvar bulguları

İnsan anti-fare antikoru (HAMA) açısından değerlendirilen 67 hastanın hiçbiri için yanıt bildirilmemiştir. Anti-ilaç antikoru (ADA) açısından değerlendirilen 356 hastanın %1,1'i (4hasta) pozitif çıkmıştır.

Kronik lenfositik lösemi

Açık etiketli randomize iki çalışmada, daha önce tedavi görmemiş toplam 817 KLL hastası ve 552 relaps/refrakter KLL hastası, 6 kür için 4 haftada bir FC kemoterapi (fludarabin 25mg/m², siklofosfamid 250 mg/m², 1-3. günler) veya FC ile kombinasyon halindeMABTHERA (R-FC) .alacak şekilde randomize, edilmiştir. MABTHERA, ilk kür

^Hubelge, güvemi eleKtroniK imza ne imzalanmıştır. ''

Belge Do

kürünün 1. gününde 500 mg/m dozunda uygulanmıştır. Etkililik için birinci basamal

çalışmasında (Tablo 11a) ve (Tablo 11b) toplam 810 hasta (403 R-FC, 407 FC), relaps/refrakter çalışmada da (Tablo 12) 552 hasta (276 R-FC, 276 FC) analiz edilmiştir.

Birinci basamak çalışmasında 48,1 aylık medyan gözlem süresinden sonra medyan PFS R-FC grubunda 55 ay ve FC grubunda 33 ay olmuştur (p<0,0001, log-sıra testi). Genel sağkalım analizi, yalnızca FC kemoterapisi kullanılan kola göre, R-FC kolu için anlamlı birfayda göstermiştir (p=0,0319; log-sıra testi) (Tablo 11a). PFS açısından fayda, başlangıçtakihastalık riskine göre (yani Binet A-C evreleri) (Tablo 11b) analiz edilen hasta alt gruplarınınçoğunda tutarlı olarak gözlenmiştir.

Tablo 11a Kronik lenfositik löseminin birinci basamak tedavisi - Tek başına FC'ye

kıyasla MABTHERA+FC için etkililik sonuçlarına genel bakış - 48,1 aylık medyan gözlem süresi

n.a.: uygulanamaz.

*: Yalnızca TY, nKY veya KY elde edilen hastalar için geçerlidir **: Yalnızca TY elde edilen hastalar için geçerlidir.

Tablo 11b. Kronik lenfositik löseminin birinci basamak tedavisi Binet evresine gore (ITT) progresyonsuz sağkalım tehlike oranı - medyan gözlem suresi 48,1 ay

Relaps/refrakter çalışmada, R-FC grubunda medyan progresyonsuz sağkalım (primer sonlanım noktası) 30,6 ay iken FC grubunda 20,6 aydır (p = 0,0002, log-rank testi). PFSaçısından fayda, başlangıfetaki"histafrkTiskineiöre*a,naliz edilen hasta alt gruplarının

Belge Doama Kodu: lZW56t23NRYnUyYnUyMuFyZlAxQ3NRZmxX Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglikititck-ebys

çoğunda gözlenmiştir. R-FC kolunda FC koluna kıyasla, genel sağkalımda (OS) az fakat belirgin olmayan bir artış bildirilmiştir.

Tablo 12 Relaps/refrakter kronik lenfositik löseminin tedavisi - Tek başına FC'ye kıyasla MABTHERA-FC için etkililik sonuçlarına genel bakış (medyangözlem süresi 25,3 ay)

/anıt oranı ve TY oranları Ki-kare Testi kullanılarak analiz edilmişti-r

Önceden tedavi edilmemiş ve/veya relaps/refrakter KLL hastalarının tedavisinde diğer kemoterapi rejimleriyle (CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustin ve kladribin dahil)kombinasyon halinde MABTHERA kullanılan diğer destekleyici çalışmalardan elde edilensonuçlara göre, hafif yükselmiş toksisiteye (özellikle miyelotoksisite) rağmen yüksek genelyanıt oranları ile birlikte anlamlı PFS değerleri elde edilmiştir. Bu çalışmalarMABTHERA'nın herhangi bir kemoterapi ile kullanımını desteklemektedir.

Daha önce MABTHERA ile tedavi edilmiş yaklaşık 180 hastaya ait veriler klinik fayda göstermiştir (TY dahil) ve bu veriler MABTHERA ile yeniden tedaviyi destekler niteliktedir.

Pediyatrik popülasyon

Daha önce tedavi görmemiş ileri evre CD20 pozitif DBBHL/BL/BAL/BLL olan pediyatrik hastalarda tek başına veya MABTHERA ile kombinasyon halinde Lymphome Malin B(LMB) kemoterapisinin (kortikosteroidler, vinkristin, siklofosfamid, yüksek dozmetotreksat, sitarabin, doksorubisin, etoposid ve üçlü ilaç [metotreksat/sitarabin/kortikosteroid] intratekal tedavi) çok merkezli, açık etiketli, randomize bir çalışmasıBelge Do vücut yüzey alanı dozunda alt ıMABTHERA IV infüzyonu almak üzere randomize edilmiştir. Etkililik analizlerine birtanesi 3 yaşından küçük olmak üzere toplam 328 randomize hasta dahil edilmiş ve LMBkemoterapisi ile birlikte MABTHERA almıştır.

İki tedavi kolu, LMB (LMB kemoterapisi) ve R-LMB (MABTHERA ile LMB kemoterapisi), temel özellikler açısından iyi dengelenmiştir. Hastaların ortalama yaşı LMBkolunda ve R-LMB kolunda sırasıyla 7 ve 8 dir. Hastaların yaklaşık yarısı Grup B'de (LMBkolunda %50,6 ve R-LMB kolunda %49,4), Grup C1'de her iki kolda %39,6 ve Grup C3'teLMB ve R-LMB kollarında sırasıyla %9,8 ve %11'dir. Murphy evrelemesine göre,hastaların çoğu ya BL evre III (LMB kolunda %45,7 ve R-LMB kolunda %43,3) ya da BAL,merkezi sinir sistemi negatiftir (LMB kolunda %21,3 ve R-LMB kolunda %24,4).Hastaların yarısından azında (her iki kolda %45,1) kemik iliği tutulumu vardı ve çoğuhastada (LMB kolunda %72,6 ve R-LMB kolunda %73,2) merkezi sinir sistemi tutulumuyoktur.

Birincil etkililik sonlanım noktası EFS'dir; burada bir olay, hangisi önce gerçekleşirse, ikinci CYVE küründen sonra kalıntıda canlı hücrelerin saptanmasıyla kanıtlandığı gibiilerleyici hastalık, nüks, ikinci malignite, herhangi bir nedenden ölüm veya yanıt vermemeolarak tanımlanmıştır. İkincil etkililik sonlanım noktaları OS ve CR (tam remisyon) dir.

Yaklaşık 1 yıllık medyan takip ile önceden belirlenmiş ara analizde, EFS'nin birincil sonlanım noktasında klinik olarak anlamlı iyileşme gözlemlenmiş ve 1 yıllık oran tahminleri94,2 (%95 GA, %88,5 - %97,2) LMB kolunda R-LMB koluna karşı %81,5 (%95 GA, %73- %87,8) ve ayarlanmış Cox HR 0,33 (%95 GA, 0,14 - 0,79) olmuştur. Bu sonuca dayalıolarak IDMC (bağımsız veri izleme komitesi) tavsiyesi üzerine, randomizasyondurdurulmuş ve LMB kolundaki hastaların MABTHERA almak için çapraz geçişyapmasına izin verimiştir.

Birincil etkililik analizleri, medyan takip süresi 3,1 yıl olan 328 randomize hastada gerçekleştirilmiştir. Sonuçlar Tablo 13'de verilmektedir.

Tablo 13 Birincil Etkililik Sonuçlarına Genel Bakış (ITT popülasyonu)

Birincil etkililik analizi, ulusal grup, histoloji ve terapötik grup için ayarlanan bir Cox regresyon analizinden EFS HR 0,32 (%90 GA 0,17 - 0,58) ile tek başına LMBkemoterapisine kıyasla LMB kemoterapisine eklenen MABTHERA' nın bir EFS faydasıolduğunu göstermiştir. İki tedavi grubu arasında CR'ye ulaşan hasta sayısında büyük bir farkgözlenmezken, LMB kemoterapisine eklenen MABTHERA'nın yararı OS'nin ikincilsonlanım noktasında OS HR 0,36 (%95 GA, 0,16 - 0,81) ile gösterilmiştir.

Avrupa İlaç Ajansı, foliküler lenfoma ve KLL'li pediyatrik popülasyonun tüm alt gruplarında ve CD20 pozitif difüz büyük B hücreli lenfomalı pediyatrik popülasyondadoğumdan 6 aylık olana kadar MABTHERA ile yapılan çalış maların sonuçlarını sunmazorunluluğundan feragat etmiştir.

Granulamatoz polianjiitis (Wegener's) (GPA) ve Mikroskobik polianjiitis (MPA)'te Klinik Deneyim

Yetişkin remisyon indüksiyonu

GPA/MPA klinik çalışmasına (Çalışma 1), ciddi aktif GPA (%75) ve MPA (24)'sı olan 15 yaş ve üzeri toplam 197 hasta dahil edilerek aktif karşılaştırmalı, randomize, çift-kör, çokmerkezli, non-inferior bir çalışmada tedavi edilmiştir.

Hastalar 3-6 ay boyunca her gün oral siklofosfamid (2 mg/kg/gün) ve ardından azatioprin veya 4 hafta boyunca haftada bir MABTHERA (375 mg/m²) almak üzere 1:1 oranındarandomize edilmişlerdir. Siklofosfamid kolundaki tüm hastalar takip süresince azatioprinidame tedavisi almıştı. Her iki koldaki hastalar 1 ila 3 gün boyunca günde 1000 mg pulseintravenöz (i.v.) metilprednizolon (veya eşdeğer-dozda başka bir glukokortikoid) veardından oral prednizon (1 mg/kg/gün, en fazla 80 mg/gün) almıştır. Prednizon azaltımıçalışma tedavisinin başlamasından itibaren 6 ayda tamamlanmıştır.

Primer sonuç ölçütü 6. ayda tam remisyon sağlanmasıdır ve bu da Wegener Granülomatozisi için Birmingham Vaskülit Aktivite Skorunda (BVAS/WG) “0” ve glukokortikoidkullanımının bırakılması olarak tanımlanmaktadır. Tedavi farkı için önceden belirlenennon-inferiorite marjini yüzde 20 olarak saptanmıştır. Çalışma, 6. ayda tam remisyonaçısından MABTHERA'nın siklofosfamide non-inferiorite göstermiştir (Tablo 14).

Etkililik hem yeni teşhis konan hastalarda hem de nükseden hastalığı olan hastalarda gözlenmiştir (Tablo 15).

Tablo 14 6. ayda tam remisyona erişen hastaların yüzdesi (tedavi amaçlı popülasyon)

^a Non-inferiorite gösterilmiştir, çünkü daha düşük sınır (-%3,2) önceden belirlenmiş non-inferiorite marjinine (-%20) nazaran daha yüksektir. ^b %95,1 güven seviyesi ara etkililik analizini açıklamak için ek bir 0,001 alfayıyansıtmaktadır.

Tablo 15 Hastalık durumuna göre 6 aydaki tam remisyon

12 ve 18. aylarda tam remisyon

MABTHERA grubunda hastaların %48'i 12 ayda ve %39'u 18 ayda tam remisyona ulaşmıştır. Siklofosfamid (ve ardından tam remisyonun idamesi için azatioprin) ile tedaviedilen hastalarda, hastaların %39'u 12 ayda ve %33'ü 18 ayda tam remisyona ulaşmıştır.12. aydan 18. aya kadar MABTHERA grubunda 8 relaps görülürken siklofosfamidgrubunda dört relaps görülmüştür.

Laboratuvar Değerlendirmeleri

Çalışmada MABTHERA ile tedavi edilen toplam 99 hastanın 23'ü (%23) 18 aya kadar ADA açısından pozitif bulunmuştur. MABTHERA ile tedavi edilen 99 hastanın hiçbiri taramadaADA açısından pozitif değildir. Remisyon çalış masının indüksiyonunda ADA varlığınıngüvenlilik veya etkililik üzerinde belirgin bir eğilim veya olumsuz etkisi yoktur.

Yetişkin idame tedavisi

Hastalık remisyonundaki toplam 117 hasta (88'i GPA'lı, 24'ü MPA'lı ve 5'i renal-sınırlı ANCA ile ilişkili vaskülitli) prospektif, çok merkezli, kontrollü, açık etiketli bir çalışmadaazatioprin (59 hasta) veya MABTHERA (58 hasta) almak üzere randomize edilmiştir. Dahiledilen hastalar 21 ila 75 yaşları arasındadır ve glukokortikoidler ve pulse siklofosfamid ilekombine tedaviden sonra yeni teşhis edilmiş veya tam remisyonda nükseden hastalığıvardır. Hastaların çoğu tanı anında veya hastalıklarının seyri sırasında ANCA pozitiftir;histolojik olarak doanmış nekrotizan küçük damar vasküliti ve klinik GPA veya MPAfenotipi veya renal sınırlı ANCA ile ilişkili vaskülit ya da her ikisi de vardır.

edilene kadar siklofosfamid uygulaması içermiştir. O sırada ve son siklofosfamid uygulamasından sonra maksimum 1 ay içinde, hastalar rastgele ya MABTHERA (1. ve 15.günlerde iki hafta arayla iki 500 mg i.v. infüzyonu) ve ardından 18 ay süreyle her 6 ayda bir500 mg i.v. almak üzere) veya azatioprin (12 ay süreyle 2 mg/kg/gün dozunda, daha sonra6 ay süreyle 1.5 mg/kg/gün dozunda ve son olarak 4 ay süreyle 1 mg/kg/gün dozunda oralolarak uygulanır (tedavinin kesilmesi bu 22 ayda sonra)) almak üzere atanmıştır. Prednizontedavisi azaltılmıştır ve ardından randomizasyondan sonra en az 18 ay boyunca düşük birdozda (günde yaklaşık 5 mg) tutulmuştur. Prednizon dozunun azalt ılması ve 18. aydan sonraprednizon tedavisinin durdurulması kararı araştırmacının takdirine bırakılmıştır.

Tüm hastalar 28. aya kadar (son MABTHERA infüzyonu veya azatioprin dozundan sonra sırasıyla 10 veya 6 ay) takip edilmiştir. CD4+ T-lenfosit sayısı milimetre küpte 250'den azolan tüm hastalar için Pneumocystis jirovecii pnömoni profilaksisi gerekli olmuştur.

Birincil sonuç ölçütü, 28. ayda majör nüks oranıdır.

Sonuçlar

28. ayda, 3 hastada (%5) majör relaps (vaskülit aktivitesinin klinik ve/veya laboratuvar bulgularının ([BVAS] > 0) yeniden ortaya çıkması ile tanımlanan, organ yetmezliğine veyahasarına yol açabilecek veya yaşamı tehdit edebilecek) meydana gelmiştir. MABTHERAgrubunda ve azatioprin grubunda 17 hasta (%29) (p=0,0007). MABTHERA grubundakiyedi hastada (%12) ve azatioprin grubundaki sekiz hastada (%14) minör nüksler (hayat ıtehdit etmeyen ve majör organ hasarı içermeyen) meydana gelmiştir.

Kümülatif insidans hızı eğrileri, MABTHERA hastalarında ilk majör relapsa kadar geçen sürenin 2. aydan itibaren daha uzun olduğunu ve 28. aya kadar devam ettiğini göstermiştir(Şekil 1).

Belge Doama Kodu: lZW56Q3NRYnUyYnUyM0FyZlAxQ3NRZmxX Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Laboratuvar değerlendirmeleri

İdame tedavisi klinik çalışmasında MABTHERA ile tedavi edilen hastaların toplam 6/34' ü (%18) ADA geliştirmiştir. İdame tedavisi klinik çalışmasında ADA varlığının güvenlilikveya etkililik üzerinde belirgin bir eğilim veya olumsuz etkisi olmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Polianjiit (GPA) ve mikroskobik polianjiitis (MPA) ile granülomatozis çalışması WA25615 (PePRS), şiddetli, aktif GPA veya MPA'sı olan 25 pediyatrik hastada (> 2 ila < 18 yaş) çokmerkezli, açık etiketli, tek kollu, kontrolsüz bir çalışmadır. Çalışmadaki hastaların medyanyaşı: 14 yıl (aralık: 6-17 yıl) ve hastaların çoğu (20/25 [%80]) kadındır. Toplam 19 hastada(%76) GPA ve 6 hastada (%24) başlangıçta MPA vardı. Çalışmaya girişte on sekiz hasta(%72) yeni teşhis edilmiş hastalığa sahipti (13 hasta GPA'lı ve 5 hasta MPA'lı) ve 7 hastadanükseden hastalık vardı (6 hasta GPA'lı ve 1 hasta MPA'lı).

Çalışma tasarımı, toplamda en fazla 54 aya (4,5 yıl) kadar en az 18 aylık bir takip ile ilk 6 aylık bir remisyon indüksiyon aşamasından oluşmaktadır. Hastalar, ilk MABTHERA i.v.infüzyonundan önce en az 3 doz i.v. metilprednizolon (30 mg/kg/gün, 1 g/gün'ü geçmeyecekşekilde) almıştır. Klinik olarak gerekliyse, IV metilprednizolonun ek günlük dozlar ı (üçekadar) verilebilir. Remisyon indüksiyon rejimi, 1, 8, 15 ve 22 numaralı çalışma günlerindeoral prednizolon veya prednizon ile kombinasyon halinde 1 mg/kg/gün (maks 60 mg/gün)

6. ayda minimum 0a2 mg/kg/gün'e (maks. 10 mg/gün) azalt ılabilir. Remisyon indüksiyonaşamasından sonra, hastalar, araştırmacının takdirine bağlı olarak, PVAS remisyonunusürdürmek ve hastalık aktivitesini kontrol etmek (ilerleyici hastalık veya alevlenme dahil)

veya ilk remisyona ulaşmak için 6. Ayda veya sonrasında sonraki MABTHERA infüzyonlarım alabilirler.

25 hastanın tümü, 6 aylık remisyon indüksiyon fazı için haftada bir kez dört i.v. infüzyonunu tamamlamıştır. 25 hastadan toplam 24'ü en az 18 aylık takibi tamamlamıştır.

Bu çalışmanın amaçları, pediyatrik GPA ve MPA hastalarında (> 2 ila < 18 yaş) MABTHERA'nın güvenliliğini, FK parametrelerini ve etkililiğini değerlendirmektir.Çalışmanın etkililik hedefleri keşif amaçlıdır ve temel olarak Pediyatrik Vaskülit AktiviteSkoru (PVAS) kullanılarak değerlendirilmiştir (Tablo 16).

6. Aya kadar kümülatif Glukokortikoid dozu (I.v. ve Oral):

Çalışma WA25615'teki 25 hastadan 24'ü (%96), prrotokol tarafından tanımlanan oral steroid azaltımı sırasında 6. ayda veya bu tarihe kadar oral glukokortikoid azalt ımı 0,2mg/kg/gün'e (veya 10 mg/gün'e eşit veya daha az, hangisi daha düşükse) ulaşmıştır.

1. haftadan (medyan = 45 mg prednizon eşdeğer dozu [IQR: 35-60]) 6. aya (medyan = 7,5 mg [IQR: 4-10]) kadar medyan genel oral glukokortikoid kullanımında bir düşüşgözlemlenmiştir ve daha sonra bu düşüş 12. ay (medyan = 5 mg [IQR: 2-10]) ve 18. ayda(medyan =5 mg [IQR: 1-5]) devam etmiştir.

Takip Tedavisi

Genel Çalışma Dönemi boyunca, hastalara 4 ila 28 arasında MABTHERA infüzyonu uygulanmıştır (4,5 yıla kadar [53,8 ay]). Hastalar, araştırmacının takdirine bağlı olarakyaklaşık her 6 ayda bir 375 mg/m² x 4'e kadar MABTHERA almıştır. Toplamda 25 hastadan17'si (%68) 6. ayda veya sonrasında ortak Kapanış tarihine kadar ek rituximab tedavisialmıştır, bu 17 hastadan 14'ü 6. ay ile 18. ay arasında ek rituximab tedavisi almıştır.

Tablo 16 Çalışma WA25615 (PePRS) - 1, 2, 4, 6, 12 ve 18. aylarda PVAS Remisyonu

Toplam çalışma süresi boyunca toplam 4/25 hasta (%16) ADA geliştirmiştir. Sınırlı veriler, ADA pozitif hastalarda bildirilen advers reaksiyonlarda herhangi bir eğilimgözlemlenmediğini göstermektedir.

Pediyatrik GPA ve MPA klinik çalışmalarında ADA varlığının güvenlilik veya etkililik üzerinde belirgin bir eğilim veya olumsuz etkisi olmamıştır.

Avrupa İlaç Ajansı (EMA), şiddetli, aktif GPA veya MPA'da 2 yaşından küçük pediyatrik popülasyonda MABTHERA ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma zorunluluğundanferagat etmiştir. Pediyatrik kullanım hakkında bilgi için Bölüm 4.2'ye bakınız.

Pemfigus vulgariste klinik deneyim

PV Çalışması 1 (Çalışma ML22196)

Kısa süreli, düşük dozlu glukokortikoid (prednizon) tedavisi ile kombinasyon halinde MABTHERA'nın etkililiği ve güvenliliği, randomize açık etiketli, kontrollü, çok merkezliçalışmada orta ila şiddetli pemfiguslu (74 pemfigus vulgaris [PV] ve 16 pemfigus foliaceus[PF]) yeni tanı almış hastalarda değerlendirilmiştir. Hastalar 19 ile 79 yaşları arasındaydı vedaha önce pemfigus tedavisi almamıştı. PV popülasyonunda, MABTHERA grubundaki 5(%13) hasta ve standart prednizon grubundaki 3 (%8) hasta orta derecede hastalığa sahiptive MABTHERA grubunda 33 (%87) hasta ve standart doz prednizon grubunda 33 (%92)hasta Harman kriterlerinde tanımlanan hastalık şiddetine göre ciddi hastalığa sahipti.

Hastalar başlangıçtaki hastalık şiddetine göre (orta veya şiddetli) gruplara ayrılmıştır ve MABTHERA ve düşük doz prednizon veya standart doz prednizon almak üzere 1:1oranında randomize edilmiştir. MABTHERA grubuna randomize edilen hastalar, ortaderecede hastalıkları var ise 3 ay boyunca azaltarak devam eden 0,5 mg/kg/gün oralprednizon ile kombinasyon halinde veya şiddetli hastalıkları var ise 6 ay boyunca azaltarakdevam eden 1 mg/kg/gün oral prednizon ile kombinasyon halinde 1. Çalışma Günü'nde 1000mg'lık bir MABTHERA intravenöz infüzyonu ve 15. Çalış ma Gününde 1000 mg'lık ikincibir MabThera intravenöz infüzyonu almıştır. MABTHERA 500 mg idame infüzyonları 12.ve 18. aylarda uygulanmıştır. Standart doz prednizon grubuna randomize edilen hastalara,orta derecede hastalıkları varsa 12 ay boyunca azaltılarak ilk 1 mg/kg/gün oral prednizonveya şiddetli hastalıkları varsa 18 ay boyunca oral prednizon azaltılarak verilmiştir.MABTHERA grubunda nükseden hastalar, yeniden başlanan veya artırılan prednizon dozuile kombinasyon halinde ilave 1000 mg MABTHERA infüzyonu alabildiler. İdame verelaps infüzyonları, önceki infüzyonu takiben 16 haftadan daha kısa süredeuygulanmamıştır.

Çalışmanın birincil amacı, 24. ayda iki ay veya daha fazla prednizon tedavisi kullanılmadan tam remisyondu (tam epitelizasyon ve yeni ve/veya yerleşik lezyonların yokluğu) (>2 ayiçin CRoff).

PV Çalışması 1 Sonuçları

Çalışma, PV hastalarında 24. ayda CRoff >2 ayda standart doz prednizona kıyasla MABTHERA ve düşük doz prednizonun istatistiksel olarak anlamlı sonuçlarını göstermiştir

(bkz. Tablo 17). Bu belge

Belge Doama Kodu: lZW56Q3NRYnUyYnUyM0FyZlAxQ3NRZmxX Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Tablo 17 24. ayda iki ay veya daha uzun süre kortikosteroid tedavisi ile tam remisyona ulaşan PV hastalarının yüzdesi (Tedavi Amaçlı Popülasyon - PV)

24 aylık tedavi süresi boyunca standart doz prednizon hastalar ına kıyasla prednizon tedavisi görmeyen veya minimal tedavi gören (günde 10 mg veya daha az prednizon dozu) rituximabartı düşük doz prednizon hastalarının sayısı, MABTHERA'nın steroidden koruyucu biretkisi olduğunu göstermektedir. (Şekil 2).

Şekil2:Zaman içinde minimal kortikosteroid (<10mg/gün) tedavisi gören veya bırakan hasta sayısıw\sw\\ssss\ssssss\

Visiı

Post-hoc geriye dönük laboratuvar değerlendirmesi

MABTHERA ile tedavi edilen PV'li toplam 19/34 (%56) hasta, 18 aya kadar ADA antikorları için pozitif test sonucu almışlardır. MABTHERA ile tedavi edilen PVhastalarında ADA oluşumunun klinik önemi belirsizdir.

PV Çalışması 2 (Çalışma WA29330)

Randomize, çift kör, çift plasebo, aktif karşılaştırmalı, çok merkezli bir çalışmada, günde 60-120 mg oral prednizon alan orta-şiddetli PV'li hastalarda MABTHERA'nın mikofenolatmofetil (MMF) ile karşılaştırıldığında etkililiği ve güvenliliği değerlendirilmiştir.Belge DograiÇalKşmayagiıişterıor5alnpfBdnjz)onQvıey;aneşdeğeBie(1 -'1,5 ^mg/kg/güfl)vi^riGwde/s60ikvieya;b8Omg/gün doza ulaşacak şekilde azaltılmıştır. Hastaların önceki 24 ay içinde doanmış b'^

PV teşhisi ve orta ila şiddetli hastalık kanıt ı (toplam Pemfigus Hastalığı Alan İndeksi, PDAI, aktivite skoru >15 olarak tanımlanmıştır) vardı.

Yüz otuz beş hasta, 24. Haftaya kadar prednizonu 0 mg/gün azaltmak amacıyla. 60 veya 80 mg oral prednizon ile kombinasyon halinde 1. Gün, 15. Gün, 24. Hafta ve 26. Haftadauygulanan 1000 mg MABTHERA veya 52 hafta boyunca oral 2 g/gün MMF tedavisinerandomize edilmiştir.

Bu çalışmanın birincil etkililik amacı, 52. haftada, 0 mg/gün prednizon veya eşdeğeri alırken ve bu yanıtı 52 haftalık tedavi süresi boyunca en az 16 ardışık hafta boyunca korurken,MMF ile karşılaştırıldığında MABTHERA'nın etkililiğini, yeni aktif lezyonu olmayanlezyonların iyileşmesini sağlamak olarak tanımlanan (yani, PDAI aktivite skoru 0) süreklitam remisyon sağlamada değerlendirmekti.

PV Çalışması 2 Sonuçları

Çalışma, PV hastalarında 52. Haftada >16.haftada CRoff kortikosteroidine ulaşmada oral kortikosteroidlerin azaltılan kürü ile kombinasyon halinde MMF'ye göre MABTHERA'nınüstünlüğünü göstermiştir (Tablo 18). mITT popülasyonundaki hastaların çoğuna yeni tanıkonmuştur (%74) ve hastaların %26'sında yerleşik hastalık vardır (hastalık süresi >6 ay vePV için önceden tedavi görmüştür).

Tablo 18 52. Haftada 16 Hafta veya Daha Fazla Kortikosteroid Tedavisi Dışında Tam Remisyon Sağlayan PV Hastalarının Yüzdesi (Tedavi Amaçlı PopülasyonuDeğiştirilmiştir)

Tüm ikincil parametrelerin analizi (kümülatif oral kortikosteroid dozu, toplam hastalık alevlenme sayısı ve Dermatoloji Yaşam Kalitesi İndeksi ile ölçülen sağlıkla ilgili yaşamBelge Dograikalftesiridekf Qdeğdşik;tifcy»dahM)Ax(MM^ye kıyaste TMABTHERA-^nrristâtistiksel-titotlarak

anlamlı sonuçlarım doamıştır. İkincil uç noktaların test edilmesi, çeşitlilik açısından kontrol edilmiştir.

Glukokortikoid maruziyeti

MABTHERA ile tedavi edilen hastalarda kümülatif oral kortikosteroid dozu önemli ölçüde daha düşüktür. 52. haftada medyan (min, maks) kümülatif prednizon dozu, MMF grubunda4005 mg (900, 19920) ile karşılaştırıldığında MABTHERA grubunda 2775 mg (450, 22180)olmuştur (p=0,0005).

Hastalık alevlenmesi

MMF ile karşılaştırıldığında MABTHERA ile tedavi edilen hastalarda toplam hastalık alevlenme sayısı önemli ölçüde daha düşüktür (6'ya karşı 44, p<0,0001) ve en az bir hastalıkalevlenmesi olan daha az hasta vardır (%8,1'e karşı %41,3).

Laboratuvar değerlendirmeleri

52. haftaya kadar, toplam 20/63 (%31,7) (19 tedaviyle indüklenen ve 1 tedaviyle güçlendirilen) MABTHERA ile tedavi edilen PV hastalarının ADA testi pozitif çıkmıştır.PV Çalışması 2'de ADA varlığının güvenlilik veya etkililik üzerinde belirgin bir olumsuzetkisi olmamıştır.

5.2 Farmakokinetik özellikler

Emilim

Yetişkin Hodgkin-dışı lenfoma

Tekli ajan olarak ya da CHOP tedavisi ile kombinasyon halinde tek veya çok sayıda MABTHERA infüzyonu alan (uygulanan MABTHERA dozları 100 ile 500 mg/m² arasındadeğişmiştir) 298 NHL hastasında yürütülen bir popülasyon farmakokinetiği analizitemelinde, spesifik olmayan klerens (CL1), B hücreleri veya tümör yüküne katkıdabulunması olası spesifik klerens (CL2) ve santral kompartıman dağılım hacmi (V1) için tipikpopülasyon tahminleri sırasıyla 0,14 L/gün, 0,59 L/gün ve 2,7 L'dir. MABTHERA'nınhesaplanan medyan terminal eliminasyon yarılanma ömrü 22 gündür (aralık, 6,1 ila 52 gün).Başlangıç CD19-pozitif hücre sayımları ve ölçülebilir tümör lezyonlarının boyutu, 4 haftalıkdoz boyunca intravenöz infüzyon olarak 375 mg/m² verilen 161 hastadan verilerdeMABTHERA'nın CL2'sindeki değişkenliğin bir kısmına katkıda bulunmuştur. Daha yüksekCD19-pozitif hücre sayımlarına veya tümör lezyonlarına sahip hastalar daha yüksek CL2'yesahiptir. Bununla birlikte, CD19-pozitif hücre sayımları ve tümör lezyon boyutu içindüzeltme sonrası CL2 için bireyler arası değişkenliğin büyük kısmı devam etmiştir. V1 vücutyüzey alanı (BSA) ve CHOP tedavisine göre değişmiştir. Sırasıyla BSA'daki aralık (1,52ila 2,32 m²) ve eşzamanlı CHOP tedavisinin katkıda bulunduğu V1'deki bu değişkenlik(%27,1 ve %19) nispeten küçüktür. Yaş, cinsiyet ve WHO performans durumuMABTHERA'nın farmakokinetiği üzerinde bir etkiye sahip değildir. Bu analiz test edilenkovaryatlardan herhangisıbirieileeMABrTıHERAe döauaunr ayarlanmasının farmakokinetikdeğişkenliğinde anlamlı bir azalma ile sonuçlanmasının beklenmediğini düşündürmektedir.

Daha önce MABTHERA kullanmamış NHL'li 203 hastaya 4 doz boyunca haftada bir aralıklarla 375 mg/m² dozda intravenöz infüzyon olarak uygulanan MABTHERA dördüncüinfüzyonu takiben 486 mcg/mL'lik (aralık, 77,5 ila 996,6 mcg/mL) ortalama bir Cmaksvermiştir. Rituximab son tedavinin tamamlanmasından 3-6 ay sonra hastaların serumundatespit edilebilmiştir.

MABTHERA'nın NHL'li 37 hastaya 8 doz boyunca haftada bir aralarla intravenöz infüzyon olarak 375 mg/m²'lik bir dozda uygulanmasından sonra, ortalama Cmaks her bir ardışıkinfüzyon ile artmış olup, ilk infüzyondan sonra ortalama 243 mcg/mL (aralık, 16 - 582mcg/mL) ve sekizinci infüzyondan sonra 550 mcg/mL (aralık, 171 - 1,177 mcg/mL)arasında değişmiştir.

6 siklus CHOP kemoterapisi ile kombinasyon halinde 375 mg/m²'lik 6 infüzyon olarak uygulandığında MABTHERA'nın farmakokinetik profili tek başına MABTHERA ilegörülene benzerdir.

Pediyatrik DBBHL/BL/BAL/BLL

Emilim

Pediyatrik DBBHL/BL/BAL/BLL'yi inceleyen klinik çalışmada farmakokinetik 3 yaş ve üzeri 35 hastadan oluşan bir alt grupta incelenmiştir. Farmakokinetik iki yaş grubu arasındakarşılaştırılabilirdir (>3 ila <12 yaş vs. >12 ila <18 yaş). İki indüksiyon kürünün (kür 1 ve2) her birinde 375 mg/m²'lik iki MABTHERA i.v. infüzyonu ve ardından konsolidasyonkürlerinin her birinde (kür 3 ve 4) 375 mg/m²'lik bir MABTHERA i.v. infüzyonundan sonramaksimum konsantrasyon dördüncü infüzyondan sonra en yüksek (kür2) 347mcg/mLgeometrik ortalaması ve ardından daha düşük geometrik ortalama maksimumkonsantrasyonlar (Döngü 4: 247mcg/mL). Bu doz rejimi ile dip seviyeler korunmuştur(geometrik ortalamalar: 41,8 mcg/mL (1 kürden sonra doz öncesi 2. kür), 67,7 mcg/mL (2kürden sonra doz öncesi 3. kür) ve 58,5 mcg/mL (3 kürden sonra doz öncesi 4. kür)). 3 yaşve üzeri pediyatrik hastalarda medyan eliminasyon yarı ömrü 26 gündür.

DBBHL/BL/BAL/BLL'li pediyatrik hastalarda MABTHERA'nın farmakokinetik özellikleri, yetişkin NHL hastalarında gözlemlenenlere benzerdir.

> 6 ay ila < 3 yaş grubunda herhangi farmakokinetik verisi mevcut değildir, ancak popülasyon farmakokinetik tahmini, >3 yaşına kıyasla bu yaş grubunda karşılaştırılabilirsistemik maruziyeti (EAA, Cçukur) desteklemektedir (Tablo 19). Daha küçük bazal tümörboyutu, daha düşük zamana bağlı klerens nedeniyle daha yüksek maruziyetle ilişkilidir,ancak farklı tümör boyutlarından etkilenen sistemik maruziyetler, etkili olan ve kabuledilebilir bir güvenlilik profiline sahip olan maruziyet aralığında kalır.

Tablo 19 Pediyatrik DBBHL/BL/BAL/BLL'de rituximab dozlama rejimini takiben tahmini farmakokinetik parametreleri

Kronik Lenfositik Lösemi

Rituximab KLL hastalarında, fludarabin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde, i.v. infüzyon olarak ilk kürde 375 mg/m², sonraki 5 kürün her birinde 500 mg/m²'ye artırılarakuygulanmıştır. Beşinci 500 mg/m²'lik infüzyondan sonra ortalama Cmaks (n=15), 408mcg/mL'dir (97-764 mcg/mL aralığında), ortalama terminal yarılanma ömrü de 32 gündür(14-62 gün aralığında).

Granulamatoz Polianjiitis (Wegener) (GPA) ve Mikroskobik Polianjiitis (MPA)

Yetişkin Popülasyon

Dört doz boyunca haftada bir kez 375 mg/m² MABTHERA almış polianjiit ile granülomatoz ve mikroskobik polianjiit görülen 97 hastada popülasyon farmakokinetiği analizi temelindehesaplanmış ortalama terminal eliminasyon yarılanma ömrü 23 gündür (9 ila 49 günaralığında). Rituximab ortalama klerensi ve dağılım hacmi sırasıyla 0,313 L/gün (0,116 ila0,726 L/gün aralığında) ve 4,50 L'dir (2,25 ila 7,39 L aralığında). İlk 180 gün boyuncamaksimum konsantrasyon (Cmaks) sırasıyla, 180. Günde minimum konsantrasyon (C180) ve180 gün boyunca eğrinin altındaki kümülatif alan (EAA180) (medyan [aralık]) 372,6(252,3-533,5) mcg/mL, 2,1 (0-29,3) mcg/mL ve 10302 (3653-21874) mcg/mL/gün'dür. Buhastalarda rituximabın FK parametreleri romatoid artrit hastalarında gözlenene benzergörünmektedir.

Pediyatrik Popülasyon

Dört doz için haftada bir kez 375 mg/m² MABTHERA alan GPA ve MPA'lı 25 çocuğun (617 yaş) popülasyon farmakokinetik analizine göre, tahmini medyan terminal eliminasyon yarı ömrü 22 gündür (aralık, 11 ila 42). günler). Rituximab ortalama klerensi ve dağılımhacmi sırasıyla 0,221 L/gün (aralık, 0,0996 ila 0,381 L/gün) ve 2,27 L (1,43 ila 3,17 Laralığında) idir. İlk 180 gün boyunca maksimum konsantrasyon (Cmaks), 180. gündeminimum konsantrasyon (C180) ve 180 gün boyunca eğrinin altındaki kümülatif alan(EAA180) (medyan [aralık]) sırasıyla 382,8 (270,6-513,6) mcg/mL, 0,9 ( 0-17,7) mcg/mLve 9787 (4838-20446) mcg/mL*gündür. GPA veya MPA'lı pediyatrik hastalardarituximabın PK parametreleri, bir zamanlar klerens ve dağılım parametrelerinin hacmiüzerindeki BSA etkisi hesaba katıldığında, GPA veya MPA'lı yetişkinlerdekine benzerdir.

Pemfigus Vulgaris

1., 15., 168 ve 182. Günlerde 1000 mg MABTHERA alan yetişkin PV hastalarındaki FK parametreleri Tablo 20'de özetlenmiştir.

Tablo 20 PV Çalışması 2'den yetişkin PV hastalarında popülasyon PK'si

İlk iki rituximab uygulamasını takiben (1. ve 15. günde, döngü 1'e karşılık gelir), PV'li hastalarda rituximabm PK parametreleri, GPA/MPA'lı hastalarda ve RA'lı hastalardakinebenzerdir. Son iki uygulamayı takiben (2. döngüye karşılık gelen 168. ve 182. günlerde),merkezi dağılım hacmi değişmeden kalırken rituximab klerensi azalmıştır.

Biyotransformasyon

Hodgkin-dışı lenfoma

Veri bulunmamaktadır.

Kronik Lenfositik Lösemi

Veri bulunmamaktadır.

Granulamatoz Polianjiitis (Wegener) (GPA) ve Mikroskobik Polianjiitis (MPA)

Veri bulunmamaktadır.

Pemphigus vulgaris Veri bulunmamaktadır.

Dağılım

Hodgkin-dışı lenfoma

Tek bir ajan olarak ya da CHOP tedavisi ile kombinasyonda rituximabm tek ya da çoklu infüzyonlarım alan 298 NHL hastasının farmakokinetik analizine dayanarak, muhtemelenB hücreleri ya da tümör yükünün katkıda bulunduğu spesifik olmayan klerensin (KL1),spesifik klerensin (KL2) tipik hasta grubu tahminleri ve santral dağılım hacmi (V1), sırasıyla0,14 L/gün, 0,59 L/gün ve 2,7 L'dir.

Kronik Lenfositik Lösemi

Veri bulunmamaktadır.

Granulamatoz Polianjiitis (Wegener) (GPA) ve Mikroskobik Polianjiitis (MPA)

Pemphigus vulgaris Veri bulunmamaktadır.

Eliminasyon Hodgkin-dışı lenfoma

Rituximabm tahmin edilen medyan terminal eliminasyon yarı ömrü 22 gündür (aralık, 6,1 ila 52 gün). Rituximabm, 4 haftalık dozlar halinde 375 mg/m² i.v. infüzyon olarak verildiği161 hastadan elde edilen verilerde KL2'sindeki değişkenliğin bir kısmına başlangıç CD19-pozitif hücre sayısı ve ölçülebilir tümör lezyonlarının boyutu katkıda bulunmuştur. Dahayüksek CD19-pozitif hücre sayısı ya da tümör lezyonları olan hastaların daha yüksek KL2'siolmuştur. Bununla birlikte, CD19-pozitif hücre sayısı ve tümör lezyonu boyutu içindüzeltme yapıldıktan sonra, KL2 için bireyler arası değişkenliğin büyük kısmı aynenkalmıştır. V1, vücut yüzey alanı (BSA) ve CHOP tedavisi ile değişmiştir. Sırasıyla,BSA'daki aralık (1,53 ila 2,32 m²) ve eşzamanlı CHOP tedavisinin katkıda bulunduğuV1'deki (%27,1 ve %19) bu değişkenlik, göreceli olarak küçüktür.

Pediyatrik DBBHL/BL/BAL/BLL

3 yaşından büyük pediyatrik hastalarda medyan eliminasyon yarılanma ömrü 26 gün olmuştur.

Kronik Lenfositik Lösemi

Rituximab KLL hastalarında, fludarabin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde, i.v. infüzyon olarak ilk kürde 375 mg/m², sonraki 5 kürün her birinde 500 mg/m²'ye artırılarakuygulanmıştır. Beşinci 500 mg/m²'lik infüzyondan sonra ortalama Cmaks (n=15), 408mcg/mL (97-764 mcg/mL aralığında), ortalama terminal yarılanma ömrü de 32 gündür (1462 gün aralığında).

Granulamatoz polianjiitis (Wegener) (GPA) ve Mikroskobik polianjiitis (MPA)

Dört doz boyunca haftada bir kere 375 mg/m² rituximab alan 97 GPA ve MPA hastasındaki verilerin popülasyon farmakokinetik analizine dayanılarak, tahmini medyan terminaleliminasyon yarı ömrü 23 gündür (aralık, 9 ila 49 gün). Rituximab ortalama klerensi vedağılım hacmi sırasıyla 0,313 L/gün (0,116 ila 0,726 L/gün) ve 4,50 L (2,25 ila 7,39 L)olarak bulunmuştur.

Pemphigus vulgaris

Veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalara ait farmakokinetik veri bulunmamaktadır.

Rituximabm farmakokinetiği üzerine yaş, cinsiyet, ırk ve DSÖ performans statüsünün herhangi bir etkisi olmamıştır. Bu analiz, test edilen eşdeğişken faktörlerin her hangi biriylerituximabın doz ayarlamasının, farmakokinetik değişkenlikte anlamlı bir azalmaylasonuçlanmasının beklenmediğini belirtmektedir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Rituximabın B hücrelerindeki CD20 antijenine yüksek düzeyde spesifik olduğu gösterilmiştir. Sinomolgus maymunlarında yapılan toksisite çalışmaları, periferik kanda velenfoid dokuda B hücrelerinin beklenen farmakolojik tüketiminden başka bir etkigöstermemiştir.

100 mg/kg'a kadarki dozlarda (gestasyonun 20-50. günleri arasında tedavi) sinomolgus maymunları üzerinde gelişimsel toksisite çalışmaları yapılmış ve fetüs için rituximabdankaynaklanan herhangi bir toksisite kanıtının olmadığı gösterilmiştir. Ancak fetüsün lenfoidorganlarında B hücrelerinin doza bağlı farmakolojik tüketimi gözlenmiş olup bu doğumdansonra da devam etmiş ve buna etkilenen yeni doğan hayvanlarda IgG düzeylerinde birazalma da eşlik etmiştir. B hücre sayısı, bu hayvanlarda doğumu takip eden 6 ay içerisindenormale dönmüş ve immünizasyon reaksiyonunu riske atmamıştır.

Bu molekül için bu tür testler konu ile ilişkili olmadığından mutanejisiteyi araştıran standart testler yürütülmemiştir. Rituximabın karsinojenik potansiyelini belirlemek için uzun sürelihayvan çalışmaları yapılmamıştır. Rituximabın fertilite üzerindeki etkilerinin belirlenmesiiçin spesifik çalışmalar yürütülmemiştir. Genel toksisite çalışmalarında, erkek ve dişisinomolgus maymunlarında üreme organları üzerinde zararlı etkiler gözlenmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ

6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum sitrat dihidrat: 7,35 mg/mL Sitrik asit, susuz : 0,14 mg/mLSodyum klorür: 9 mg/ mL

Sodyum hidroksit : pH ayarı için y.m. Polisorbat 80

Hidroklorik asit (pH ayarlaması için) Enjeksiyonluk su

6.2 Geçimsizlikler

MABTHERA ile polivinilklorür veya polietilen torbalar veya infüzyon seti arasında geçimsizlik gözlenmemiştir.

6.3 Raf ömrü

Belge Doama Kodu: lZW56Q3NRYnUyYnUyM0FyZlAxQ3NRZmxX Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Açılmamış flakon:

36 ay

Seyreltilmiş ürün:

• Sodyum klorür çözeltisinde aseptik seyreltme sonrasında

%0,9'luk sodyum klorür çözeltisinde hazırlanan MABTHERA infüzyon çözeltisi fiziksel ve kimyasal olarak 30 gün süresince 2°C-8°C'de ve sonra da 24 saat süresince 30°C'de vealtındaki sıcaklıklarda stabildir.

• D-glukoz çözeltisinde aseptik seyreltme sonrasında

%5'lik D-glukoz çözeltisinde hazırlanan MABTHERA infüzyon çözeltisi fiziksel ve kimyasal olarak 24 saat süresince 2°C-8°C'de ve sonra da 12 saat süresince oda sıcaklığındastabildir.

Mikrobiyolojik açıdan, seyreltilmiş ürünlerin hemen kullanılması gerekir. Bu ürünler hemen kullanılmazsa, seyreltme işlemi kontrollü ve valide edilmiş aseptik koşullar altındagerçekleştirilmediği takdirde kullanım sırasındaki saklama süreleri ve kullanım öncesindekikoşullar kullanıcının sorumluluğundadır ve normal olarak 2°C-8°C'de 24 saati aşmamalıdır.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

Flakonları 2°-8°C'de (buzdolabında) saklayınız. Flakonları direkt güneş ışığından korumak için ambalajında saklayınız.

Ürünün seyreltme işleminden sonraki saklama koşulları için Bölüm 6.3'e bakınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

10 mL'de 100 mg rituximab (10 mg/mL) içeren, bütil kauçuk tıpalı Tip I cam flakon.

2 flakon içeren ambalajlarda.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

MABTHERA infüzyonları, acil uygulama için tüm resüsitasyon olanaklarının bulunduğu merkezlerde ve deneyimli bir onkolog/hematoloğun gözetimi altındauygulanmalıdır.

MABTHERA' yı hazırlamak için steril bir iğne ve şırınga kullanılmalıdır. MABTHERA berrak ve renksiz bir sıvı olup steril, koruyucu maddeler içermeyen, tek dozluk flakonlardabulunur. Gerekli miktarda MABTHERA'yı aseptik koşullarda çekiniz ve içinde steril,pirojen bulundurmayan, %0,9'luk sodyum klorürün veya %5'lik dekstrozun sudakiçözeltisinden bulunan bir infüzyon torbasında, hesaplanmış olan 1-4 mg/mL'lik rituximabkonsantrasyonuna ulaşıncaya dek seyreltiniz. Çözeltiyi karıştırmak için, torbayı köpükoluşumunu önleyecek şekilde nazikçe ters çeviriniz.

Parenteral ilaçlar uygulanma edilmelidir.

Seyreltilen ürün fiziksel ve kimyasal olarak 24 saat süresince 2°C-8°C'de ve sonra da 12 saat süresince oda sıcaklığında stabildir.

Farmasötik ürünlerin çevreye bırakılmasından kaçınılmalıdır. İlaçlar, atık suları ve evsel atık ile imha edilmemelidir. Varsa bulunduğunuz yerdeki donanımlı atık toplamasistemlerini kullanınız.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği'ne” uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Roche Müstahzarları Sanayi Anonim Şirketi Uniq İstanbul, Ayazağa Cad. No:4, D/101Maslak 34396, Sarıyer- İstanbulTel: (0 212) 366 90 00 Faks: (0 212) 285 22 00

8. RUHSAT NUMARASI

112/17

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsatlandırma tarihi: 3 Nisan 2002 Ruhsat yenileme tarihi: 17 Aralık 2009

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

Belge Doama Kodu: lZW56Q3NRYnUyYnUyM0FyZlAxQ3NRZmxX Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys