Stelara 130 Mg/26 Ml İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Konsantre Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

STELARA 130 mg/26 mL infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantre Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir 26 mL flakon 130 mg ustekinumab içerir (her mL'de 5 mg ustekinumab).

Ustekinumab, interlökin (IL)-12/23 sitokinlerine yönelik, tamamen insan kaynaklı bir IgGİK monoklonal antikorudur; kemirgen miyeloma hücre dizisinde, rekombinant DNA teknolojisikullanılarak üretilmektedir.

Yardımcı maddeler:

Her bir flakonda

EDTA disodyum tuzu dihidrat^. 0,54 mg içerir.

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASOTİK FORM

İnfüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantre.

Çözelti, berrak, renksiz ila açık sarı arasındadır.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Crohn Hastalığı

STELARA, konvansiyonel tedaviye veya bir TNFa antagonistine yeterli yanıt vermeyen, verdiği yanıt kaybolan veya bu tedavileri tolere edemeyen ya da bu tedavilere tıbbi kontrendikasyonlarıolan orta ile şiddetli aktif Crohn hastalığına sahip yetişkin hastaların tedavisinde endikedir.

Ülseratif Kolit

STELARA, konvansiyonel ya da biyolojik bir tedaviye yeterli yanıt vermeyen, verdiği yanıt kaybolan veya bu tedavileri tolere edemeyen ya da bu tedavilere tıbbi kontrendikasyonları olanorta ile şiddetli aktif ülseratif koliti olan yetişkin hastaların tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 5.1).

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

STELARA, Crohn hastalığı veya ülseratif kolitin teşhis ve tedavisinde deneyimli hekimlerin yönlendirmesi ve gözetimi altında uygulanır. STELARA, yalnızca intravenöz indüksiyon dozu içinkullanılmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Crohn Hastalığı ve Ülseratif Kolit

STELARA tedavisi, vücut ağırlığı dikkate alınarak tek bir intravenöz dozla başlatılmalıdır. İnfüzyonluk çözelti, Tablo 1'de belirtilen sayıda 130 mg'lık STELARA flakonlarından oluşmalıdır.

Hazırlama ve uygulamayla ilgili diğer özel önlemler için Bölüm 6.6'ya bakınız.

Tablo 1: STELARA için ilk intravenöz dozlama

Dozlama sırasında hastanın vücut ağırlığı Önerilen doza 130 mg STELARAFlakonlarınınSayısı <55 kg 260 mg 2 > 55 kg ila < 85 kg 390 mg 3 >85 kg 520 mg 4

Yaklaşık 6 mg/kg a

İlk subkutan doz, intravenöz dozu takip eden 8. haftada verilmelidir. Daha sonra uygulanacak subkutan dozlama rejiminin pozolojisi için STELARA enjeksiyonluk çözelti (flakon) veSTELARA enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör KÜB Bölüm 4.2'ye bakınız.

Uygulama şekli:

STELARA 130 mg yalnızca intravenöz yoldan uygulanır. En az bir saat süreyle uygulanmalıdır.

Seyreltme

STELARA konsantre infüzyonluk çözelti, bir sağlık uzmanı tarafından aseptik teknik kullanılarak

seyreltilmeli ve hazırlanmalıdır.

1. Hastanın kilosuna göre dozu ve gerekli STELARA flakonlarının sayısını hesaplayın (bkz.Bölüm 4.2 Tablo 1). 26 ml'lik her bir STELARA flakonu 130 mg ustekinumab içerir.Yalnızca dolu STELARA flakonları kullanılmalıdır.

2. 250 ml'lik infüzyon torbasından, eklenecek olan STELARA hacmine eşit miktarda % 0,9 a/hsodyum klorür çözeltisi alıp atın (gerekli her bir STELARA flakonu için 26 mL sodyumklorür atılmalıdır; 2 flakon için 52 mL, 3 flakon için 78 ml, 4 flakon için 104 mL atılmalıdır).

3. Gerekli her bir STELARA flakonundan 26 mL alıp 250 ml'lik infüzyon torbasına ekleyin.İnfüzyon torbasındaki nihai hacim 250 mL olmalıdır. Yavaşça karıştırın.

4. Uygulama öncesinde seyreltilmiş çözeltiyi görsel olarak inceleyin. Gözle görülür opakpartiküller, renk değişikliği veya yabancı partiküller varsa kullanmayın.

5. Seyreltilmiş çözeltiyi en az bir saat sürecek şekilde verin. Seyreltildikten sonra, infüzyonkabındaki çözeltinin infüzyonu, sekiz saat içerisinde tamamlanmalıdır.

6. Kullanılan infüzyon seti mutlaka in-line, steril, pirojenik olmayan, proteinlere bağlanmaoranı düşük bir filtreye (por boyutu 0,2 mikrometre) sahip olmalıdır.

7. Flakonlar tek kullanımlıktır ve kullanılmamış tıbbi ürün yerel düzenlemelere uygun olarakbertaraf edilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

STELARA, bu hasta popülasyonunda araştırılmamıştır. Doz önerisi yapılamamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

18 yaşından küçük çocuklarda Crohn hastalığının ya da ülseratif kolitin tedavisi için

STELARA'nın güvenliliği ve etkililiği kanıtlanmamıştır. Bu konuda veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon (>65 yaş):

Geriyatrik hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 4.4).

4.3 Kontrendikasyonlar

Ustekinumab veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen

hastalarda (bkz. Bölüm 6.1) ve klinik olarak önemli, aktif enfeksiyon (örneğin aktif tüberküloz, bkz. Bölüm 4.4) varlığında kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İzlenebilirlik

Biyolojik tıbbi ürünlerin izlenebilirliğini arttırmak için, ürünün ticari ismi ve parti numarası açıkça kaydedilmelidir.

Enfeksiyonlar

Ustekinumab, enfeksiyon riskini arttırma ve gizli enfeksiyonları yeniden aktive etme potansiyeli taşıyabilir. Psoriasis hastalarında yapılan klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası gözlemsel birçalışmada, STELARA alan hastalarda ciddi bakteriyel, fungal ve viral enfeksiyonlar gözlenmiştir(bkz. Bölüm 4.8).

Ustekinumab ile tedavi edilen hastalarda tüberküloz reaktivasyonu dahil fırsatçı enfeksiyonlar, diğer fırsatçı bakteriyel enfeksiyonlar (atipik mikobakteri enfeksiyonu, listeria menenjiti,lejyonella pnömonisi ve nokardiyoz dahil), fırsatçı mantar enfeksiyonları, fırsatçı viralenfeksiyonlar (herpes simpleks tip 2 (HSV-2) virüsünün neden olduğu ensefalit dahil) ve parazitikenfeksiyonlar (oküler toksoplazmozis dahil) bildirilmiştir.

Kronik enfeksiyon ya da tekrarlayan enfeksiyon öyküsü olan hastalarda STELARA kullanımı düşünülürken dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

STELARA tedavisine başlanmadan önce hastalar tüberküloz enfeksiyonu açısından değerlendirilmelidir. Aktif tüberkülozu olan hastalara STELARA verilmemelidir (bkz. Bölüm 4.3).Gizli tüberküloz enfeksiyonunun tedavisine STELARA uygulanmadan önce başlanmalıdır. Yeterlitedaviyi aldığı doğrulanamayan, gizli veya aktif tüberküloz öyküsü olan hastalarda STELARAkullanımına başlanmadan önce antitüberküloz tedavisi de düşünülmelidir. STELARA alanhastalar, tedavi süresince ve sonrasında, aktif tüberküloz bulgu ve belirtileri açısından yakındanizlenmelidir.

Hastalara, herhangi bir enfeksiyona işaret eden bulgu veya belirtiler ortaya çıkarsa hekime danışmaları tavsiye edilmelidir. Hastada ciddi bir enfeksiyon geliştiği takdirde, hasta yakındanizlenmeli ve enfeksiyon ortadan kalkıncaya kadar hastaya STELARA uygulanmamalıdır.

Maligniteler

Ustekinumab gibi immünosupresanlar, malignite riskini arttırma potansiyeline sahiptir. Psoriasis hastalarında yapılan klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası gözlemsel bir çalışmada, STELARAalan bazı hastalarda deri ve deri dışı maligniteler gelişmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalıklarısüresince diğer biyolojik ilaçlarla tedavi edilmiş psoriasis hastalarında malignite riski daha yüksekolabilir.

Malignite öyküsü olan hastalarda veya STELARA kullanırken malignite gelişen hastalarda tedavinin devam ettirildiği herhangi bir çalışma yürütülmemiştir. Bu nedenle bu hastalardaSTELARA kullanımı düşünüldüğünde gerekli önlemler alınmalıdır.

Özellikle 60 yaş üzerindeki hastalar, öyküsünde uzun süreli immünosupresan tedavi veya PUVA tedavisi bulunanlar olmak üzere bütün hastalar, melanom dışı deri kanseri açısından izlenmelidir(bkz. Bölüm 4.8).

Sistemik ve respiratuar aşırı duyarlılık reaksiyonları Sistemik

Pazarlama sonrası deneyimde, bazı vakalarda tedaviden günler sonra olmak üzere, ciddi alerjik reaksiyonlar bildirilmiştir. Anafilaksi ve anjiyoödem gözlenmiştir. Anafilaktik veya diğer ciddialerjik reaksiyonların ortaya çıkması halinde, STELARA uygulanması derhal kesilmeli ve uyguntedaviye başlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

İnfüzyonla ilgili reaksiyonlar

Klinik çalışmalarda infüzyonla ilgili reaksiyonlar gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.8). Pazarlama sonrası deneyimde infüzyona bağlı anafilaktik reaksiyonlar dahil infüzyonla ilgili ciddi reaksiyonlarbildirilmiştir. Ciddi veya yaşamı tehdit eden bir reaksiyon gözlenirse uygun tedaviye başlanmalıve ustekinumab kesilmelidir.

Respiratuar

Ustekinumab'ın onay sonrası kullanımı sırasında alerjik alveolit, eozinofilik pnömoni ve bulaşıcı olmayan organize pnömoni vakaları bildirilmiştir. Bu hastaların klinik prezentasyonu, bir ila üçdozu takiben öksürük, dispne ve interstisyel infiltratları içerir. Solunum yetersizliği ve uzun sürelihastanede yatış gibi ciddi sonuçlar görülmüştür. Ustekinumab'ın kesilmesinden sonra ve bazıhastalarda kortikosteroidlerin uygulanması ile düzelme gözlenmiştir. Enfeksiyon ekarte edildiyseve tanı doğrulandıysa, ustekinumab kesilmeli ve uygun tedaviye başlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

Kardiyovasküler olaylar

Pazarlama sonrası gözlemsel bir çalışmada STELARA'ya maruz kalan psoriasis hastalarında miyokard enfarktüsü ve serebrovasküler olay dahil olmak üzere kardiyovasküler olaylargözlemlenmiştir. STELARA ile tedavi sırasında kardiyovasküler hastalık için risk faktörleridüzenli olarak değerlendirilmelidir.

Aşılar

Canlı viral veya canlı bakteriyel aşıların (Bacillus Calmette ve Guerin (BCG) gibi) STELARA ile birlikte verilmemesi tavsiye edilmektedir. Kısa süre önce canlı viral veya canlı bakteriyel aşıyapılmış hastalarda spesifik çalışmalar yürütülmemiştir. STELARA kullanan hastalarda canlı aşıuygulamasına bağlı enfeksiyonun sekonder bulaşını gösteren veri yoktur. Canlı viral veya canlıbakteriyel aşılama, STELARA tedavisi son dozundan en az 15 hafta sonra uygulanmalıdır.Aşılamadan en az 2 hafta sonra STELARA ile tedaviye devam edilebilir. Reçeteyi yazan hekim,belirli bir aşı için ve aşılama sonrası immünosupresif ilaçların eşzamanlı kullanımına ilişkin ekbilgi ve yönlendirme için söz konusu aşının Kısa Ürün Bilgileri' ne başvurmalıdır.

Intrauterin ustekinumaba maruz kalan bebeklere canlı aşıların (BCG aşısı gibi) uygulanması, doğumdan sonraki altı ay boyunca veya bebeğin ustekinumab serum seviyeleri saptanamaz olanakadar önerilmez (bkz. bölüm 4.5 ve 4.6). Bebeğin ustekinumab serum seviyeleri saptanamayacakdüzeydeyse ve bebek için net bir klinik fayda varsa canlı aşıların altı aydan daha erken bir zamandauygulanması düşünülebilir.

STELARA alan hastalara eş zamanlı olarak inaktive veya cansız aşılar uygulanabilir.

Uzun süreli STELARA tedavisi pnömokokkal polisakkarit veya tetanoz aşısına hümoral immün cevabı baskılamaz (bkz. Bölüm 5.1).

Eş zamanlı immünosupresif tedavi

Psoriasis çalışmalarında STELARA'nın, biyolojik ürünler de dahil olmak üzere, immünosupresanlar veya fototerapi ile birlikte uygulandığı durumdaki etkililiği ve güvenliliğideğerlendirilmemiştir. Psoriatik artrit çalışmalarında, beraberinde metotreksat (MTX)kullanılmasının STELARA'nın etkililik ve güvenliliğini etkilemediği görülmüştür. Crohn hastalığıve ülseratif kolit çalışmalarında, beraberinde immünosupresan veya kortikosteroid kullanılmasının

STELARA'nın etkililik ve güvenliliğini etkilemediği görülmüştür. Diğer immünosupresanlar ve STELARA'nın eşzamanlı olarak kullanılması düşünülüyorsa veya diğer immünosupresif biyolojikürünlerden STELARA'ya geçiş yapılırken dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

İmmünoterapi

STELARA, alerji immunoterapisi alan hastalarda değerlendirilmemiştir. STELARA'nın bu tedaviyi etkileyip etkilemeyeceği bilinmemektedir.

Ciddi deri rahatsızlıkları

Psoriasis hastalarında, ustekinumab tedavisinden sonra eksfolyatif dermatit bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Plak psoriasis hastalarında, hastalığın doğal seyrinin bir parçası olarak, belirtileriklinik olarak eksfolyatif dermatitten ayırt edilemeyebilen eritrodermik psoriasis ortaya çıkabilir.Hekimler psoriasis hastalarını izlerken eritrodermik psoriasis veya eksfolyatif dermatitsemptomları bakımından dikkatli olmalıdır. Bu semptomlar görüldüğünde uygun tedavibaşlatılmalıdır. Bir ilaç reaksiyonundan şüphe edilmesi halinde, STELARA kesilmelidir.

Lupus ile ilişkili rahatsızlıklar

Ustekinumab ile tedavi edilen hastalarda kutanöz lupus eritematozus ve lupus benzeri sendrom dahil olmak üzere lupus ile ilişkili rahatsızlık vakaları bildirilmiştir. Özellikle cildin güneşe maruzkalan bölgelerinde veya eklem ağrısının eşlik ettiği lezyonlar meydana gelirse, hasta derhal tıbbiyardım almalıdır. Lupusla ilişkili bir rahatsızlık teşhisi doğrulanırsa ustekinumab kesilmeli veuygun tedaviye başlanmalıdır.

Özel popülasyonlar Geriyatrik popülasyon (> 65 yaş):

Onaylı endikasyonlarda yürütülen klinik çalışmalarda, 65 yaş ve üzerindeki STELARA kullanan hastalarda daha genç hastalara oranla etkililik ve güvenlilik açısından bir fark gözlenmemiştir;ancak 65 yaş ve üzerindeki hastaların sayısı, bunların daha genç hastalardan farklı şekilde yanıtverip vermediklerinin değerlendirilmesi için yeterli değildir. Genel olarak yaşlı popülasyondaenfeksiyon insidansı daha yüksek olduğu için, yaşlı hastaların tedavisinde dikkatli olunmasıgerekir.

Her 26 ml'lik STELARA flakonu, 0,54 mg EDTA disodyum tuzu dihidrat içerir. STELARA her “doz”unda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında sodyum içermez.

Bununla birlikte STELARA, infüzyon için 9 mg/mL (% 0,9) sodyum klorür çözeltisi içerisinde seyreltilir. Kontrollü bir sodyum diyeti olan hastalar için bu dikkate alınmalıdır (bkz. Bölüm 6.6).

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Canlı aşılar STELARA ile eş zamanlı olarak uygulanmamalıdır.

Intrauterin ustekinumaba maruz kalan bebeklere canlı aşıların (BCG aşısı gibi) uygulanması, doğumdan sonraki altı ay boyunca veya bebeğin ustekinumab serum seviyeleri saptanamaz olanakadar önerilmez (bkz. bölüm 4.4 ve 4.6). Bebeğin ustekinumab serum seviyeleri saptanamayacakdüzeydeyse ve bebek için net bir klinik fayda varsa canlı aşıların altı aydan daha erken bir zamandauygulanması düşünülebilir.

İnsanlarda herhangi bir etkileşim çalışması yürütülmemiştir. Faz 3 çalışmalarının popülasyon farmakokinetik analizlerinde, psoriasisli hastalarda en sık kullanılan eşzamanlı tıbbi ürünlerin(parasetamol, ibuprofen, asetilsalisilik asit, metformin, atorvastatin, levotiroksin dahil)ustekinumabın farmakokinetiği üzerindeki etkileri araştırılmıştır. Eşzamanlı olarak uygulanan butıbbi ürünler ile herhangi bir etkileşim bulgusuna rastlanmamıştır. Bu analizde, çalışma dönemininen az % 90'ı süresince, en az 100 hasta (çalışma popülasyonunun > % 5'i ) bu tıbbi ürünlerle eşzamanlı olarak tedavi edilmiştir. Ustekinumabın farmakokinetiği, psoriatik artrit,Crohn hastalığıveya ülseratif koliti olan hastalarda ; birlikte MTX, non-steroidal antienflamatuar ilaç (NSAİİ), 6-merkaptopurin, azatioprin ve oral kortikosteroid kullanımından; psoriatik artrit ya da Crohnhastalarında önceden anti-TNFa ajanlar kullanılmış olmasından ya da ülseratif koliti olanhastalarda önceden biyolojik ilaçlar (i.e. anti-TNFa ajanlar ve/veya vedolizumab) kullanılmışolmasından etkilenmemiştir.

In vitro

bir çalışmanın sonuçlarına göre, eş zamanlı CYP450 substratları kullanan hastalarda herhangi bir doz ayarlaması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 5.2).

Psoriasis çalışmalarında STELARA'nın, biyolojik ürünler de dahil olmak üzere, immünosupresanlar veya fototerapi ile birlikte uygulandığı durumdaki etkililiği ve güvenliliğideğerlendirilmemiştir. Psoriatik artrit çalışmalarında, beraberinde MTX kullanılmasınınSTELARA'nın etkililik ve güvenliliğini etkilemediği görülmüştür. Crohn hastalığı ve ülseratif kolitçalışmalarında, beraberinde immünosupresan veya kortikosteroid kullanılmasının STELARA'nınetkililik ve güvenliliğini etkilemediği görülmüştür (bkz. Bölüm 4.4).

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gebe kalma olasılığı olan kadınlar tedavi süresince ve tedaviden 15 hafta sonraya kadar etkin doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Ustekinumab'ın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/embriyonal/fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrası gelişimile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (bkz. Bölüm 5.3).Önlem olarak, STELARA'nın gebelik sırasında kullanılmasından kaçınılmalıdır.

Ustekinumab plasentayı geçer ve gebelik sırasında ustekinumab ile tedavi edilen kadın hastalardan doğan bebeklerin serumunda saptanmıştır. Bunun klinik etkisi bilinmemektedir, ancak intrauterinustekinumaba maruz kalan bebeklerde enfeksiyon riski doğumdan sonra artabilir.

Intrauterin ustekinumaba maruz kalan bebeklere canlı aşıların (BCG aşısı gibi) uygulanması, doğumdan sonraki altı ay boyunca veya bebeğin ustekinumab serum seviyeleri saptanamaz olanakadar önerilmez (bkz. bölüm 4.4 ve 4.5). Bebeğin ustekinumab serum seviyeleri saptanamayacakdüzeydeyse ve bebek için net bir klinik fayda varsa canlı aşıların altı aydan daha erken bir zamandauygulanması düşünülebilir.

Laktasyon dönemi

Yayınlanmış literatürden elde edilen sınırlı veriler, ustekinumab'ın insan sütüyle çok küçük miktarlarda atıldığını göstermektedir. Ustekinumabın emzirme sonrası sistemik olarak emilipemilmediği bilinmemektedir. Ustekinumabın bebeklerin emzirilmesinde advers reaksiyonpotansiyeli olduğundan, tedavi sırasında ve tedaviden sonra 15 haftaya kadar emzirmeninbırakılması veya STELARA tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıpkaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve STELARAtedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

STELARA'nın insanlarda üreme yeteneği üzerine olan etkisi değerlendirilmemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

STELARA'nın araç ve makine kullanımı becerisi üzerinde etkisi yoktur ya da ihmal edilebilir niteliktedir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Ustekinumab ile yetişkinlerde yürütülen psoriasis, psoriatik artrit ve Crohn hastalığı ve ülseratif kolitklinik çalışmalarının kontrollü dönemlerinde en yaygın görülen advers reaksiyonlar (>% 5)nazofarenjit ve baş ağrısı olmuştur. Bu advers reaksiyonların çoğu hafif şiddette olarakdeğerlendirildi ve çalışma tedavisinin kesilmesini gerektirmedi. STELARA ile bildirilen en ciddiadvers reaksiyon, anaflaksi dahil ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları olmuştur (bkz. Bölüm 4.4).Psoriasis, psoriatik artrit, Crohn hastalığı ve ülseratif koliti olan kişilerde genel güvenlilik profilibenzerlik göstermiştir.

Advers reaksiyon listesi

Aşağıda belirtilen güvenlilik verileri, 6.709 yetişkin hasta (psoriasis ve/veya psoriatik artritli 4.135 hasta, Crohn hastalığı olan 1.749 hasta ve ülseratif koliti olan 825 hasta) üzerinde yürütülen 14 faz2 ve faz 3 çalışmasındaki ustekinumab maruziyetini yansıtmaktadır. Bu verilere , klinikçalışmaların kontrollü ve kontrollü olmayan dönemlerinde en az 6 ay veya 1 yıllık (sırasıyla 4577ve 3.253 psoriasis, psoriatik artrit, Crohn veya ülseratif kolit hastasında) STELARA maruziyeti veen az 4 yıl ya da 5 yıllık (1.482 ve 838 psoriasis hastasında) STELARA maruziyeti dahildir.

Tablo 2'de psoriasis, psoriatik artrit, Crohn ve ülseratif kolit hastalığı klinik çalışmalarının yanı sıra, pazarlama sonrası deneyimde bildirilen advers reaksiyonlar sunulmuştur. Adversreaksiyonlar, Sistem Organ Sınıfları ve sıklıklarına göre sınıflandırılmış olup aşağıdaki terimler vesıklık dereceleri kullanılmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor). Her sıklık grubu içerisinde, advers reaksiyonlar azalan ciddiyet derecelerine göreverilmektedir.

Tablo2:Advers reaksiyonların listesi

Sistem Organ Sınıfı Sıklık: Advers reaksiyon Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Yaygın: Üst solunum yolu enfeksiyonu, nazofarenjit, sinüzit Yaygın olmayan: Selülit, diş enfeksiyonları, herpes zoster, alt solunum yolu enfeksiyonu, viral üst solunum yoluenfeksiyonu, vulvovajinal mikotik enfeksiyon Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık reaksiyonları (döküntü, ürtiker dahil) Seyrek: Ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları (anafilaksi, anjiyoödem dahil) Psikiyatrik hastalıkları Yaygın olmayan: Depresyon Sinir sistemi hastalıkları Yaygın: Sersemlik (baş dönmesi), baş ağrısı Yaygın olmayan: Yüz felci Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıkları Yaygın: Orofarenks ağrısı Yaygın olmayan: Nazal konjesyonSeyrek: Alerjik alveolit, eozinofilik pnömoniÇok seyrek: Organize pnömoni* Gastrointestinal hastalıkları Yaygın: Diyare, bulantı, kusma Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın: Kaşıntı Yaygın olmayan: Püstüler psoriasis, deride pullanma, akne Seyrek: Eksfolyatif dermatit, hipersensitivite vaskülitiÇok seyrek: Büllöz pemfigoid, kutanöz lupus eritematozus

Kas-iskelet ve bağ doku hastalıkları	Yaygın: Sırt ağrısı, miyalji, artralji Çok seyrek: Lupus benzeri sendrom
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinhastalıkları	Yaygın: Bitkinlik, enjeksiyon bölgesinde eritem, enjeksiyon bölgesinde ağrı Yaygın olmayan: Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (hemoraji, hematom, endurasyon, şişlik ve kaşıntı dahil),asteni
bkz. Bölüm 4.4 Sistemik ve respiratuar aşırı duyarlılık reaksiyonları

Seçilmiş advers reaksiyonlara ilişkin açıklamalar Enfeksiyonlar

Psoriasis, psoriatik artrit,Crohn ve ülseratif kolit hastalarında yapılan plasebo kontrollü çalışmalarda, ustekinumab ile tedavi edilen hastalarda enfeksiyon veya ciddi enfeksiyon oranları,plasebo ile tedavi edilen hastalardakine benzer bulunmuştur. Bu klinik çalışmaların plasebokontrollü periyodlarında, enfeksiyon oranı ustekinumab ile tedavi edilen hastalarda hasta-yılı takipsüresi başına 1,36, plasebo ile tedavi edilenlerde ise 1,34 olarak bulunmuştur. Ustekinumab iletedavi edilen hastalarda ciddi enfeksiyonların görülme oranı hasta-yılı takip süresi başına 0,03 (930hasta-yılı takip süresinde 30 ciddi enfeksiyon), plasebo ile tedavi edilen hastalarda ise 0,03 (434hasta-yılı takip süresinde 15 ciddi enfeksiyon) olarak bulunmuştur (bkz. Bölüm 4.4).

Psoriasis, psoriatik artrit Crohn hastalığı ve ülseratif kolit klinik çalışmalarının, 6.709 hastada 11.581 hasta-yılı maruziyet süresini temsil eden kontrollü ve kontrolsüz dönemlerinde medyantakip süresi 1 yıldı (psoriatik hastalık çalışmalarında 1,1 yıl, psoriatik artrit çalışmalarında 1 yıl veCrohn hastalığı çalışmalarında 0,6 yıl ve ülseratif kolit çalışmalarında 1 yıl). Ustekinumab iletedavi edilen hastalarda enfeksiyon oranı hasta-yılı takip süresi başına 0,91 ve ciddi enfeksiyonlarıngörülme sıklığı hasta-yılı takip süresi başına 0,02 olarak bulunmuştur (11.581 hasta-yılı takipsüresinde 199 ciddi enfeksiyon). Bildirilen ciddi enfeksiyonlar arasında pnömoni, anal apse, selülit,divertikülit, gastroenterit ve viral enfeksiyonlar bulunmuştur.

Klinik çalışmalarda, eş-zamanlı olarak izoniazid ile tedavi edilen gizli tüberkülozlu hastalarda tüberküloz gelişimi gözlenmemiştir.

Maligniteler

Psoriasis, psoriatik artrit ve Crohn hastalığı ve ülseratif kolit klinik çalışmalarının plasebo kontrollü periyodlarında, melanom dışı deri kanseri haricindeki malignitelerin görülme sıklığı, ustekinumabile tedavi edilen hastalarda 100 hasta-yılı takip süresi başına 0,11 (929 hasta-yılı takip süresinde 1hasta), plasebo ile tedavi edilenlerde ise 0,23 (434hasta-yılı takip süresinde 1 hasta) olarakbulunmuştur. Melanom dışı deri kanseri haricindeki malignitelerin görülme sıklığı, ustekinumabile tedavi edilen hastalarda 100 hasta-yılı takip süresi başına 0,43 (929hasta-yılı takip süresinde 4hasta), plasebo ile tedavi edilenlerde ise 0,46 (433hasta-yılı takip süresinde 2 hasta) olarakbulunmuştur.

Psoriasis, psoriatik artrit, Crohn hastalığı ve ülseratif kolit klinik çalışmalarının, 6.709 hastada 11,561 hasta-yılı maruziyet süresini temsil eden kontrollü ve kontrolsüz dönemlerinde medyantakip süresi 1 yıldı (psoriatik hastalık çalışmalarında 1,1 yıl, Crohn hastalığı çalışmalarında 0,6 yılve ülseratif kolit çalışmalarında 1 yıl). Melanom dışı deri kanseri haricindeki maligniteler, 11,561hasta-yılı takip süresinde 62 hastada bildirilmiştir (ustekinumab ile tedavi edilen hastalarda 100hasta-yılı takip süresi için 0,54). Ustekinumab ile tedavi edilen hastalarda bildirilen bu maligniteinsidansı, genel popülasyonda beklenene yakındır (standartlaştırılmış görülme sıklığı oranı = 0,93[% 95 güven aralığı: 0,71 - 1,2] yaşa, cinsiyete ve ırka göre ayarlanmış). Melanom dışı deri kanseriharicinde en sık gözlenen maligniteler prostat,, kolorektal, melanom ve meme kanserleri olmuştur.Ustekinumab ile tedavi edilen hastalarda melanom dışı deri kanseri görülme sıklığı 100 hasta-yılıtakip süresi başına 0,49'dur (11.545 hasta-yılı takip süresinde 53 hasta).

Bazal hücreli ve skuamoz hücreli deri kanserli hastaların oranı (3:1), genel popülasyonda beklenen oran ile kıyaslanabilir niteliktedir (bkz. Bölüm 4.4).

Aşırı duyarlılık reaksiyonları ve infüzyona bağlı reaksiyonlar

Crohn hastalığı ve ülseratif kolit intravenöz indüksiyon çalışmalarında, tek intravenöz doz sonrasında hiçbir anaflaksi veya başka ciddi infüzyon reaksiyonu bildirilmemiştir. Buçalışmalarda, plasebo ile tedavi edilen 785 hastanın % 2,2'si ve önerilen ustekinumab dozuylatedavi edilen 790 hastanın % 1,9'u, infüzyon sırasında veya infüzyondan sonraki bir saat içerisindeadvers olay bildirmiştir. Pazarlama sonrası deneyimde infüzyona karşı anafilaktik reaksiyonlardahil infüzyonla ilgili ciddi reaksiyonlar bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon

6 yaş ve üzerindeki plak psoriasisli pediyatrik hastalar

Ustekinumabın güvenliliği iki faz 3 çalışmasında orta ila şiddetli plak psoriasisli pediyatrik hastalarda araştırılmıştır. İlk çalışma 60 haftaya kadar tedavi edilen yaşları 12 ila 17 arasındadeğişen 110 hasta ve ikinci çalışma 56 haftaya kadar tedavi edilen yaşları 6 ila 11 arasında değişen44 hastada yapılmıştır. Genel olarak, 1 yıla kadar güvenlilik verileriyle bu iki çalışmada bildirilenadvers olaylar, önceki çalışmalarda plak psoriasisli yetişkinlerle yürütülen çalışmalardakine benzerolmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr, e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda intravenöz 6 mg/kg'a kadar olan tek dozlar, doz sınırlayıcı toksisite olmaksızın uygulanmıştır. Doz aşımı durumunda, hastanın advers reaksiyonlara ilişkin bulgu veya belirtileraçısından izlenmesi ve hastaya uygun semptomatik tedavinin zaman geçirilmeden uygulanmasıönerilmektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İmmunosupresanlar, interlökin inhibitörleri ATC kodu: L04AC05

Etki mekanizması

Ustekinumab, insan sitokinleri interlökin IL-12 ve IL-23'deki ortak p40 protein alt birimine özgün olarak bağlanan, tamamıyla insan IgG1K monoklonal antikorudur. Ustekinumab, insan IL-12 veIL-23'ün biyoaktivitesini, p40' ın immün hücre yüzeyinde eksprese olan IL-12RP1 reseptörproteinine bağlanmalarını engelleyerek inhibe eder. Ustekinumab, önceden IL-12RP1 hücre yüzeyreseptörlerine bağlanmış olan IL-12 veya IL-23'e bağlanamaz. Bu nedenle ustekinumabın, IL-12ve/veya IL-23 reseptörlerini taşıyan hücrelerin kompleman veya antikor aracılı sitotoksisitelerinekatkıda bulunması olası değildir. IL-12 ve IL-23, makrofajlar ve dendritik hücreler gibi antijensunucu hücrelerin aktive edilmiş formları tarafından salgılanan heterodimerik sitokinlerdir ve heriki sitokin de immün fonksiyonlarda yer alır. IL-12, doğal öldürücü (NK) hücreleri stimüle eder veCD4+ T hücrelerinin T yardımcı 1 (Th1) fenotipine farklılaşmasını yönlendirir. IL-23, T yardımcı17 (Th17) yolağını indükler. Ancak IL-12 ve IL-23'ün anormal regülasyonu, psoriasis, psoriatikartrit,Crohn hastalığı ve ülseratif kolit gibi immün aracılı hastalıklarla ilişkilendirilmiştir.

Ustekinumabın psoriasis, psoriatik artrit,Crohn hastalığı ve ülseratif kolitte klinik etkisini, IL-12 ve IL-23'ün ortak p40 alt-ünitesine bağlanıp, bu hastalıkların patolojisinde merkezi bir yeroluşturan Th1 ve Th17 sitokin yolaklarını kesintiye uğratarak gösterebildiği düşünülmektedir.

Crohn hastalarında, ustekinumab tedavisi indüksiyon fazı sırasında C-Reaktif Protein (CRP) ve fekal kalprotektin de dahil olmak üzere inflamatuar markerlarda azalmaya neden olur ve bu durumidame fazı boyunca devam eder. CRP, çalışmanın uzatması sırasında değerlendirilmiş ve idamesırasında gözlemlenen azalmalar genellikle 252. haftaya kadar devam etmiştir.

Ülseratif kolit hastalarında ustekinumab ile tedavi, indüksiyon fazı sırasında CRP ve fekal kalprotektin dahil inflamatuar markerlarda azalma ile sonuçlanmış ve bu, idame fazı boyunca veçalışmanın 200. haftaya kadar uzatması boyunca devam etmiştir.

Aşılama

Psoriasis Çalışması 2'nin (PHOENIX 2) uzun dönem uzatmasında, en az 3,5 yıl boyunca STELARA ile tedavi edilmiş yetişkin hastalar, hem pnömokokkal polisakkarite hem de tetanozaşısına karşı, sistemik olmayan tedavi gören psoriasis kontrol grubuyla benzer antikor cevabıgöstermişlerdir. Benzer oranda yetişkin hastada koruyucu seviyede anti-pnömokokkal ve anti-tetanoz antikorları gelişmiş ve antikor titreleri STELARA ile tedavi edilen hastalarda ve kontrolgruplarında benzer bulunmuştur.

Klinik etkililik Crohn Hastalığı

Ustekinumabın güvenlilik ve etkililiği orta ile şiddetli Crohn hastalığına sahip yetişkin hastalarla (Crohn Hastalığı Aktivite Endeksi [CDAI] skoru > 220 ila < 450) yürütülen üç randomize, çift kör,plasebo kontrollü, çok merkezli çalışmada değerlendirilmiştir. Klinik geliştirme programı,toplamda 52 haftalık tedaviyi temsil eden 8 haftalık iki intravenöz indüksiyon çalışması (UNITI-1ve UNITI-2) ile onları takip eden 44 haftalık bir subkutan randomize geri çekilme idameçalışmasından (IM-UNITI) oluşmuştur.

İndüksiyon çalışmalarına 1409 (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640) hasta dahil edilmiştir. İndüksiyon çalışmalarının birincil sonlanım noktası, 6. hafta itibariyle klinik yanıt vermeye devameden (CDAI skorunda > 100 puanlık azalma olarak tanımlanır) gönüllülerin oranıdır. Her ikiçalışma için 8. haftaya kadar etkililik verileri toplanmış ve analiz edilmiştir. Eşzamanlı olarak oralkortikosteroid, immünomodülatör, aminosalisilat ve antibiyotik dozlarının alınmasına izin verilmişve hastaların % 75'i bu ilaçlardan en az birini almaya devam etmiştir. Her iki çalışmada, hastalar0. haftada tek intravenöz uygulama ile aşağıdakilerden birini alacak şekilde randomize edilmiştir:Önerilen yaklaşık 6 mg/kg' lık sıralı doz (bkz. Bölüm 4.2, Tablo 1), sabit 130 mg'lık ustekinumabdozu veya plasebo.

UNITI-1 çalışmasında yer alan hastalar daha önce anti-TNFa tedavisini tolere edememiş veya bu tedavileri başarısız olan hastalardır. Hastaların yaklaşık % 48' i için daha önce aldıkları bir anti-TNFa tedavisi ve % 52'si için daha önce aldıkları iki veya üç anti-TNFa tedavisi başarısızlıklasonuçlanmıştır. Bu çalışmada, hastaların % 29,1'i ilk yanıtı yeterince gösterememiş (primeryanıtsız hastalar), % 69,4'ü yanıt verdiği halde daha sonra bu yanıt kaybolmuş (sekonder yanıtsızhastalar) ve % 36,4'ü anti-TNFa tedavilerini tolere edememiştir.

UNITI-2 çalışmasında yer alan hastaların kortikosteroid ve immünomodülatör ilaçlar da dahil en az bir konvansiyonel tedavileri başarısız olmuş veya daha önce anti-TNF-a tedavisi almamış (%68,6) ya da aldıkları anti-TNFa tedavisi başarısızlıkla sonuçlanmamıştır (% 31,4).

Hem UNITI-1 hem de UNITI-2 çalışmasında, plasebo grubuyla karşılaştırıldığında, ustekinumab ile tedavi edilen gruptaki hastaların anlamlı ölçüde daha büyük bir bölümü klinik yanıt ve remisyonsergilemiştir (Tablo 3). Ustekinumab ile tedavi edilen hastalarda, klinik yanıt ve remisyon henüz3. haftada anlamlı düzeye ulaşmış ve 8. haftaya kadar artmaya devam etmiştir. Bu indüksiyonçalışmalarında, etkililik 130 mg'lık doz grubuna kıyasla daha yüksek ve daha kalıcı olmuş ve bunedenle önerilen intravenöz indüksiyon dozu sıralı dozlamadır.

UNITI-1* UNITI-2** Plasebo N = 247 Önerilen ustekinumabdozuN = 249 Plasebo N = 209 Önerilen ustekinumabdozuN = 209 Klinik Remisyon, 8. hafta 18 (%7,3) 52 (% 20,9)a 41 (% 19,6) 84 (% 40,2)a Klinik Yanıt (100 puan), 6. hafta 53 (%21,5) 84 (% 33,7)b 60 (% 28,7) 116 (%55,5)a Klinik Yanıt (100 puan), 8. hafta 50 (% 20,2) 94 (% 37,8)a 67 (%32,1) 121 (% 57,9)a 70 Puanlık Yanıt, 3. hafta 67 (%27,1) 101 (%40,6)b 66 (%31,6) 106 (% 50,7)a 70 Puanlık Yanıt, 6. hafta 75 (% 30,4) 109 (% 43,8)b 81 (%38,8) 135 (% 64,6)a

Klinik remisyon CDAI skorunun <150 olması durumu olarak tanımlanır; Klinik yanıt CDAI skorunda en az 100 puanlık azalma veya klinik remisyonda olma durumu şeklinde tanımlanır. 70 puanlık yanıt, CDAI skorunda en az 70 puanlık azalma olarak tanımlanır. * Anti-TNFa başarısızlıkları ** Konvansiyonel tedavi başarısızlıkları a p< 0001 b p<001

İdame çalışmasında (IM-UNITI); UNITI-1 ve UNITI-2 çalışmalarında ustekinumab ile indüksiyonun 8. haftasında 100 puanlık klinik yanıt sergileyen 388 hasta değerlendirilmiştir.Hastalar, 8 haftada bir 90 mg ustekinumab veya 12 haftada bir 90 mg ustekinumab ile subkutanidame tedavisi ya da 44 hafta süreyle plasebo alacak şekilde randomize edilmiştir (önerilen idamepozolojisi için bkz. STELARA enjeksiyonluk çözelti ve STELARA enjeksiyonluk çözelti içerenkullanıma hazır enjektör Kısa Ürün Bilgisi, Bölüm 4.2).

44 hafta sonunda, plasebo grubuyla karşılaştırıldığında, ustekinumab ile tedavi edilen gruptaki hastalar anlamlı ölçüde daha yüksek bir oranda klinik remisyonu ve yanıtı sürdürmüştür (bkz.Tablo 4).

	Plasebo* N = 131*	8 haftada bir 90 mg ustekinumab N = 128*	12 haftada bir 90 mg ustekinumab N = 129*
Klinik Remisyon	%36	% 53a	% 49b
Klinik Yanıt	%44	% 59b	% 58b
Kortikosteroidsiz Klinik Remisyon	%30	% 47a	% 43c
Klinik Remisyon:
idame tedavisinin başında remisyonda olan hastalar	% 46 (36/79)	% 67 (52/78)a	% 56 (44/78)
CRD3002 çalışmasından katılan hastalar*	%44 (31/70)	% 63 (45/72)c	% 57 (41/72)
daha önce anti-TNFa tedavisi almamış hastalar	%49 (25/51)	% 65 (34/52)c	% 57 (30/53)
CRD3001 çalışmasından katılan hastalar§	%26 (16/61)	% 41 (23/56)	% 39 (22/57)

Klinik remisyonCDAI skorunun <150 olması olarak tanımlanır; Klinik yanıt CDAI skorunda en az 100 puanlık azalma veya klinik remisyonda olma şeklinde tanımlanır

* Plasebo grubu, ustekinumab tedavisine yanıt vermiş olan ve idame tedavisinin başlangıcında plasebo grubuna atanan hastalardan oluşmuştur.

t İdame tedavisinin başında ustekinumab tedavisine 100 puanlık klinik yanıt veren hastalar i Anti-TNFa tedavisi değil, fakat konvansiyonel tedavisi başarısız olmuş hastalar§ Anti-TNFa tedavisine dirençli olan veya bu tedaviyi tolere edemeyen hastalar

^a p<001

^b p < 005

^c nominal olarak anlamlı (p <005)

IM-UNITI çalışmasında, 129 hastanın 29'u 12 haftada bir uygulanan ustekinumab tedavisine yanıtı sürdüremediği için 8 haftada bir ustekinumab alacak şekilde doz ayarlaması yapılmasına izinverildi. Yanıtın kaybolması, CDAI skorunun > 220 puan olması ve başlangıçtaki CDAI skorunagöre > 100 puanlık artış olarak tanımlandı. Doz ayarlaması yapıldıktan 16 hafta sonra, bu hastaların% 41,4'ünde klinik remisyon elde edildi.

UNITI-1 ve UNITI-2 indüksiyon çalışmalarının 8. haftasında ustekinumab indüksiyonuna klinik yanıt göstermeyen hastalar (476 hasta), idame çalışmasının (IM-UNITI) randomize olmayan

bölümüne alınarak, kendilerine 90 mg subkutan ustekinumab enjeksiyonu uygulandı. Sekiz hafta sonra, hastaların % 50,5'i klinik yanıt elde etti ve 8 haftada bir idame dozlarını almaya devam etti;idame dozlarını almaya devam eden hastaların çoğu 44. haftanın sonunda, ustekinumabindüksiyonuna ilk yanıt veren hastalara benzer oranlarda yanıt vermeyi sürdürdü (% 68,1) veremisyon elde etti (% 50,2).

Ustekinumab indüksiyonuna yanıt verip idame çalışmasının başında plasebo grubuna randomize edilmiş olan 131 hastanın 51'inde daha sonra yanıt kaybolmuş ve bu hastalar 8 haftada bir subkutanyoldan 90 mg ustekinumab almıştır. Yanıtı kaybolup ustekinumab tedavisine geri dönen hastalarınçoğunda indüksiyon infüzyonuna başlandıktan sonraki 24 hafta içerisinde yeniden yanıt veremisyon elde edildi. Bu 51 hastanın % 70,6'sı, ilk subkutan ustekinumab dozunu aldıktan 16 haftasonra klinik yanıt sergilerken % 39,2'si klinik remisyon elde etti.

IM-UNITI çalışmasında, çalışmayı 44. haftaya kadar tamamlayan hastalar, çalışmanın devamında tedaviye devam etmek için uygundu. Çalışmanın devamına katılan ve ustekinumab ile tedaviedilen; TNF tedavisi ve konvansiyonel tedavi başarısız olmuş her iki grupta bulunan 567 hastanın,klinik remisyon ve yanıtları genellikle 252. haftaya kadar devam etmiştir.

Çalışmanın devamında, Crohn hastalarında 5 yıla kadar tedaviyle yeni güvenlilik kaygıları belirlenmemiştir.

Endoskopi

Bir alt çalışmada, başlangıçta endoskopik hastalık aktivitesi uygun olan 252 hastada endoskopik mukoza görünümü değerlendirildi. Primer sonlanım noktası; 5 ileokolonik segmentte ülservarlığı/büyüklüğü, ülserlerle kaplı mukozal yüzeyin oranı, başka herhangi bir lezyondan etkilenenmukozal yüzeyin oranı ve daralma/striktür varlığı/tipi skorlarının birleşiminden oluşan CrohnHastalığına yönelik Basitleştirilmiş Endoskopik Hastalık Şiddeti Skorunda (SES-CD) başlangıcagöre meydana gelen değişimdi. 8. haftada, tek bir intravenöz indüksiyon dozundan sonra, SES-CDskorundaki değişim ustekinumab grubunda (n = 155, ortalama değişim = -2,8) plasebo grubundan(n = 97, ortalama değişim = -0,7, p = 0,012) daha büyüktü.

Fistül Yanıtı

Başlangıçta akıntılı fistülleri olan bir hasta alt grubunda (% 8,8; n = 26), ustekinumab ile tedavi edilen hastaların 12/15'i (% 80) 44 haftalık sürede fistül yanıtı (indüksiyon çalışmasınınbaşlangıcına göre akıntılı fistül sayısında > % 50 azalma olarak tanımlanır) elde ederken, plaseboalan hastaların 5/11'i (% 45,5) fistül yanıtı elde etmiştir.

Sağlıkla İlgili Yaşam Kalitesi

Sağlıkla ilgili yaşam kalitesi İnflamatuar Bağırsak Hastalığı Anketi IBDQ ve SF-36 anketleriyle değerlendirilmiştir. 8. haftada, ustekinumab alan hastalar plasebo alanlara kıyasla hem UNITI-1hem de UNITI-2 çalışmalarının IBDQ toplam skoru ve SF-36 Mental Bileşen Özet Skorunda veUNITI-2 çalışmasının SF-36 Fiziksel Bileşen Özet Skorunda istatistiksel olarak daha büyük veklinik olarak anlamlı düzelmeler göstermiştir. Bu düzelmeler, plasebo ile karşılaştırıldığında, IM-UNITI çalışmasında 44. haftaya kadar ustekinumab ile tedavi edilen hastalarda genel olarak dahaiyi sürdürülmüştür. Sağlıkla ilişkili hayat kalitesindeki iyileşme, genellikle 252. haftanın sonunakadar korunmuştur.

Ülseratif kolit

Ustekinumab'ın güvenlilik ve etkililiği orta ila şiddetli aktif ülseratif koliti olan yetişkin hastalarda (Mayo skoru 6 ila 12; Endoskopi alt skoru > 2) gerçekleştirilen iki randomize, çift kör, plasebokontrollü, çok merkezli çalışmada değerlendirilmiştir. Klinik geliştirme programı; toplam olaraken az 52 haftalık tedaviyi temsil edecek şekilde, 16 haftaya kadar tedavi uygulanan bir intravenözindüksiyon çalışması (UNIFI-I olarak adlandırılmaktadır) ve onu izleyen 44 haftalık subkütanrandomize tedavi bırakma idame çalışmasından (UNIFI-M olarak adlandırılmaktadır)oluşmaktadır.

UNIFI-I ve UNIFI-M için sunulan etkililik sonuçları, endoskopilerin merkezi incelemesine dayanmaktadır.

UNIFI-I çalışması 961 hasta içermiştir. İndüksiyon çalışmasının birincil sonlanım noktası, 8. haftada klinik remisyonda olan hastaların oranıydı. Hastalar 0. haftada yaklaşık 6 mg/kg'lıkönerilen kademeli dozu (Bkz. Tablo 1, Bölüm 4.2), 130 mg'lık sabit ustekinumab dozunu ya daplaseboyu tek bir intravenöz uygulama şeklinde almak üzere randomize edilmiştir.

Eşzamanlı olarak oral kortikosteroid, immünomodülatör ve aminosalisilat dozlarının alınmasına izin verilmiş ve hastaların %90'ı bu ilaçlardan en az birini almaya devam etmiştir. Hastalarınçalışmaya kaydolabilmesi için konvansiyonel tedavi (kortikosteroidler veya immünomodülatörler)ya da en az bir biyolojik tedavi (bir TNFa antagonisti ve/veya vedolizumab) başarısızlığı göstermişolması gerekmekteydi. Hastaların %49'u konvansiyonel tedavi başarısızlığı göstermiş, fakatbiyolojik tedavi başarısızlığı göstermemişti (bu hastaların %94'ü daha önce hiç biyolojik tedavigörmemişti). Hastaların %51'i biyolojik tedavi başarısızlığı ya da intoleransı göstermişti.Hastaların yaklaşık %50'si daha önce en az 1 anti-TNFa tedavi başarısızlığı (bu hastaların %48'sibirincil yanıt vermeyen hastalardı) ve %17'si en az bir anti-TNFa tedavi ve vedolizumab ile tedavibaşarısızlığı göstermişti.

UNIFI-I çalışmasında, plasebo grubuna kıyasla ustekinumab ile tedavi gören gruptaki hastaların anlamlı derecede daha büyük bir bölümü 8. Haftada klinik remisyondaydı (Tablo 5). En erkenplanlı çalışma viziti olan 2. Hafta kadar erken bir sürede ve ondan sonraki her bir vizitte, plaseboile tedavi gören hastalara kıyasla ustekinumab ile tedavi gören hastaların daha büyük bir bölümürektal kanama yaşamamış ya da normal dışkı sıklığına ulaşmıştır. Parsiyel Mayo skoru vesemptomatik remisyon bakımından, ustekinumab ile plasebo arasında 2. Hafta kadar erken birsürede anlamlı farklılıklar gözlenmiştir.

Etkililik, belirli sonlanım noktalarında 130 mg doz grubuna kıyasla kademeli doz grubunda (6 mg/kg) daha yüksek olmuştur, bu nedenle intravenöz indüksiyon dozu olarak kademeli dozuygulaması önerilmektedir.

Tablo 5: UNIFI-I Çalışmasındaki Temel Etkililik Sonlanım Noktalarının Özeti (8. Hafta

Plasebo N = 319 Önerilen ustekinumab dozu£ N = 322 Klinik Remisyon* %5 %16a Konvansiyonel tedavi başarısızlığı gösteren, fakat biyolojik tedavi başarısızlığı göstermeyenhastalarda %9 (15/158) %19 (29/156)c Biyolojik tedavi başarısızlığı gösteren hastalarda^ %1 (2/161) %13 (21/166)b Hem bir TNF hem vedolizumab tedavi başarısızlığı gösteren hastalarda %0 (0/47) %10 (6/58)c Klinik Yanıt§ %31 %62a Konvansiyonel tedavi başarısızlığı gösteren, fakat biyolojik tedavi başarısızlığı göstermeyenhastalarda %35 (56/158) %67 (104/156)b Biyolojik tedavi başarısızlığı gösteren hastalarda^ %27 (44/161) %57 (95/166)b Hem bir TNF hem vedolizumab tedavi başarısızlığı gösteren hastalarda %28 (13/47) %52 (30/58)c

Mukozal İyileşme^	%14	%27a
Konvansiyonel tedavi başarısızlığı gösteren, fakat biyolojik tedavi başarısızlığı göstermeyenhastalarda	%21 (33/158)	%33 (52/156)c
Biyolojik tedavi başarısızlığı gösteren hastalarda	%7 (11/161)	%21 (35/166)b
Semptomatik Remisyon*	%23	%45b
Semptomatik Remisyon + Mukozal İyileşme Kombinasyonu*	%8	%21b

Tabloi'de belirtilen vücut ağırlığına dayalı doz rejimi kullanılan ustekinumab infüzyon dozu.

* Klinik remisyon, 1'in altında alt skor içermeyen <2 puan Mayo skoru olarak tanımlanır.

§ Klinik yanıt, rektal kanama alt skorunda başlangıca göre >1 azalma ya da 0 veya 1 rektal kanama alt skorunun eşlik ettiği, Mayo skorunda başlangıca göre >%30 oranında ve >3 puan azalma olarak tanımlanır.

^¥ Bir TNFa antagonisti ve/veya vedolizumab.

i Mukozal iyileşme, Mayo endoskopik alt skoru = 0 ya da 1 olarak tanımlanır.

t Semptomatik remisyon, Mayo dışkı sıklığı alt skoru = 0 ya da 1 ve rektal kanama alt skoru = 0 olarak tanımlanır.

^ Semptomatik remisyon + mukozal iyileşme kombinasyonu, dışkı sıklığı alt skoru = 0 ya da 1, rektal kanama alt skoru =

0 ve endoskopik alt skoru = 0 ya da 1 olarak tanımlanır.

^a p < 0,001

^b Nominal olarak anlamlı (p < 0,001) ^c Nominal olarak anlamlı (p < 0,05)

UNIFI-M çalışması, UNIFI-I çalışmasında tek IV ustekinumab uygulaması ile klinik yanıt elde eden 523 hastayı değerlendirmiştir. Hastalar, 8 haftada bir 90 mg ustekinumab, 12 haftada bir 90mg ustekinumab ya da plasebo ile 44 hafta süreyle subkutan idame tedavisi alacak şekilderandomize edilmiştir (önerilen idame pozolojisi için bkz. STELARA Enjeksiyonluk çözelti(flakon) ve Enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör KÜB, Bölüm 4.2).

44. Haftada, plasebo grubuna kıyasla ustekinumab ile tedavi gören grupların her ikisindeki hastaların anlamlı derecede daha büyük bölümü klinik remisyondaydı (Bkz. Tablo 6).

Tablo 6: UNIFI-M Çalışmasındaki Temel Etkililik Ölçümlerinin Özeti (44. hafta;

indüksiyon dozuna başlandıktan 52 hafta sonra'
	Plasebo* N= 175	8 Haftada bir 90 mg ustekinumab N= 176	12 Haftada bir 90 mgustekinumab N= 172
Klinik Remisyon**	%24	%44a	%38b
Konvansiyonel tedavi başarısızlığı gösteren, fakat biyolojik tedavibaşarısızlığı göstermeyen hastalarda	%31 (27/87)	%48 (41/85)d	%49 (50/102)d
Biyolojik tedavi başarısızlığı gösteren hastalarda^	%17 (15/88)	%40 (36/91)c	%23 (16/70)d

Hem bir TNF hem vedolizumab tedavi başarısızlığı gösterenhastalarda	%15 (4/27)	%33 (7/21)e	%23 (5/22)e
44. haftaya kadar Klinik Yanıtın Devam Etmesi§	%45	%71a	%68 a
Konvansiyonel tedavi başarısızlığı gösteren, fakat biyolojik tedavibaşarısızlığı göstermeyen hastalarda	%51 (44/87)	%78 (66/85)c	%77 (78/102)c
Biyolojik tedavi başarısızlığı gösteren hastalarda^	%39 (34/88)	%65 (59/91)c	%56 (39/70)d
Hem bir TNF hem vedolizumab tedavi başarısızlığı gösterenhastalarda	%41 (11/27)	%67 (14/21)e	%50 (11/22)e
Mukozal İyileşme^	%29	%51a	%44b
44. haftaya kadar Klinik Remisyonun Devam Etmesi£	%38 (17/45)	%58 (22/38)	%65 (26/40)c
Kortikosteroidsiz Klinik Remisyon€	%23	%42a	%38b
Kalıcı Remisyon'	%35	%57c	%48 d
Semptomatik Remisyon*	%45	%68 c	%62 d
Semptomatik Remisyon + Mukozal İyileşme Kombinasyonu*	%28	%48c	%41 d

* IV ustekinumaba yanıt sonrası.

** Klinik remisyon, 1'in altında alt skor içermeyen <2 puan Mayo skoru olarak tanımlanır.

§ Klinik yanıt, rektal kanama alt skorunda başlangıca göre >1 azalma ya da 0 veya 1 rektal kanama alt skorunun eşlik ettiği, Mayo skorunda başlangıca göre >%30 oranında ve >3 puan azalma olarak tanımlanır.

Bir TNFa antagonisti ve/veya vedolizumab.

Mukozal iyileşme, Mayo endoskopik alt skoru = 0 ya da 1 olarak tanımlanır.

44. Haftaya kadar klinik remisyonun devam etmesi, idame çalışmasının başlangıcında klinik remisyonda olan hastalar arasında 44. Haftaya kadar klinik remisyonda olan hastalar olarak tanımlanır.

Kortikosteroidsiz klinik remisyon, 44. Haftada klinik remisyonda olan ve kortikosteroid almayan hastalar olarak tanımlanır.

Kalıcı Remisyon, 44. Hafta öncesindeki tüm vizitlerin >%80'inde parsiyel Mayo remisyonu ve son vizitte (44. Hafta) parsiyel Mayo remisyonunda olan hastalar olarak tanımlanır.

Semptomatik remisyon, Mayo dışkı sıklığı alt skoru = 0 ya da 1 ve rektal kanama alt skoru = 0 olarak tanımlanır. Semptomatik remisyon + mukozal iyileşme kombinasyonu, dışkı sıklığı alt skoru = 0 ya da 1, rektal kanama alt skoru= 0 ve endoskopik alt skoru = 0 ya da 1 olarak tanımlanır.

p < 0,001

p < 0,05

Nominal olarak anlamlı (p < 0,001)

Nominal olarak anlamlı (p < 0,05)

İstatistiksel olarak anlamlı değil

Ustekinumabın klinik yanıt, mukozal iyileşme ve klinik remisyon üzerindeki yararlı etkisi, indüksiyon ve idame çalışmalarında hem konvansiyonel tedavi başarısızlığı gösteren, fakat

biyolojik tedavi başarısızlığı göstermeyen hastalarda hem de TNFa antagonisti tedavisine birincil yanıtsızlık gösteren hastalar da dâhil olmak üzere daha önce en az bir TNFa antagonisti ile tedavibaşarısızlığı gösteren hastalarda gözlenmiştir. Ayrıca indüksiyon çalışmasında, daha önce en az birTNFa antagonisti ile tedavi başarısızlığı gösteren hastalarda da yararlı bir etki gözlenmiştir; fakatbu alt gruptaki hastaların sayısı, idame çalışması için bu gruptaki yararlı etki hakkında kesinsonuçlara varmak için çok küçüktür.

Ustekinumab İndüksiyon Tedavisine 16. Haftada Yanıt Veren Hastalar

UNIFI-I çalışmasının 8. haftasında yanıt vermeyen ustekinumab ile tedavi gören hastalara, 8. haftada 90 mg SC ustekinumab verilmiştir (hastaların %36'sı). Bu hastalar arasında, başlangıçtaönerilen indüksiyon dozuna randomize edilen hastaların %9'u 16. Haftada klinik remisyon eldeederken, %58'i klinik yanıt elde etmiştir.

UNIFI-I çalışmasının 8. haftasında ustekinumab indüksiyon tedavisine klinik yanıt vermeyen, fakat 16. haftada yanıt veren hastalar (157 hasta), UNIFI-M çalışmasının randomize olmayanbölümüne girmiş ve 8 haftada bir idame dozu almaya devam etmiştir; bu hastaların çoğunluğu(%62) 44. haftada yanıtı devam ettirmiş ve %30'u remisyon elde etmiştir.

Çalışma Uzatması

UNIFI'de, çalışmayı 44. haftaya kadar tamamlayan hastalar, bu çalışmanın uzatma aşamasında tedaviye devam etmeye hak kazanmıştır. Çalışmanın devamına katılan ve her 12 veya 8 haftadabir ustekinumab ile tedavi edilen 400 hasta arasında semptomatik remisyon, konvansiyoneltedavileri başarısız olan (fakat biyolojik tedavileri değil) hastalar ve hem anti-TNF tedavisindenhem vedolizomab tedavisinden başarısız olan hastalar için genellikle 200. haftaya kadar devametmiştir. 4 yıl ustekinumab tedavisi alan ve 200. idame haftasında tam Mayo skoru kullanılarakdeğerlendirilen hastalar arasında sırasıyla %74,2 (69/93) ve %68,3 (41/60) mukozal iyileşme veklinik remisyon elde edilmiştir.

Ülseratif kolit hastalarında 4 yıla kadar tedavi ile bu çalışmanın uzantısında yeni güvenlilik endişeleri tespit edilmemiştir.

Endoskopik Normalleşme

Endoskopik normalleşme, Mayo endoskopik alt skoru = 0 olarak tanımlanmış ve UNIFI-I çalışmasında 8. hafta kadar erken bir sürede gözlenmiştir. UNIFI-M çalışmasının 44. haftasında,plasebo grubundaki hastaların %18'ine kıyasla, ustekinumab ile her 12 veya 8 haftada tedaviedilen hastaların sırasıyla %24'ünde ve %29'unda elde edilmiştir.

Histolojik ve Histo-Endoskopik Mukozal İyileşme

Histolojik iyileşme (kriptlerin %5'inden daha azında nötrofil infiltrasyonu, kript tahribatı yokluğu ve erozyon, ülserasyon ya da granülasyon dokusu yokluğu olarak tanımlanır), UNIFI-Içalışmasının 8. haftasında ve UNIFI-M çalışmasının 44. haftasında değerlendirilmiştir. 8. Haftada,tek bir intravenöz indüksiyon dozundan sonra plasebo grubuna (%22) kıyasla önerilen dozgrubundaki hastaların anlamlı derecede daha büyük bir bölümü (%36) histolojik iyileşme eldeetmiştir. 44. Haftada, plaseboya (%33) kıyasla 12 haftada bir (%54) ve 8 haftada bir (%59)ustekinumab gruplarında anlamlı derecede daha fazla hastanın histolojik iyileşme elde etmesiyle,bu etkinin devam ettiği gözlenmiştir.

Mukozal iyileşme ve histolojik iyileşme elde eden hastalar olarak tanımlanan histo-endoskopik mukozal iyileşme kombine sonlanım noktası, UNIFI-I çalışmasının 8. haftasında ve U^IFI-Mçalışmasının 44. haftasında değerlendirilmiştir. Önerilen dozda ustekinumab verilen hastalar, 8.Haftada histo-endoskopik mukozal iyileşme sonlanım noktasında plasebo grubuna (%9) kıyaslaanlamlı düzelmeler göstermiştir (%18). 44. Haftada, plaseboya (%24) kıyasla 12 haftada bir (%39)ve 8 haftada bir (%46) ustekinumab gruplarında anlamlı derecede daha fazla hastanın histo-endoskopik mukozal iyileşme elde etmesiyle, bu etkinin devam ettiği gözlenmiştir.

Sağlıkla ilgili yaşam kalitesi

Sağlıkla ilgili yaşam kalitesi, İnflamatuar Bağırsak Hastalığı Anketi (IBDQ), SF-36 ve EuroQoL-5D (EQ-5D) anketleri ile değerlendirilmiştir.

UNIFI-I çalışmasının 8. haftasında, ustekinumab alan hastaların IBDQ toplam skoru, EQ-5D ve EQ-5D VAS ile SF-36 Mental Bileşen Özet Skoru ve SF-36 Fiziksel Bileşen Özet Skorundaplasebo grubuna kıyasla önemli derece daha fazla ve klinik açıdan anlamlı düzelmelergözlenmiştir. Bu düzelmeler, UNIFI-M çalışmasında ustekinumab ile tedavi gören hastalarda 44.haftaya kadar devam etmiştir. IBDQ ve SF-36 ile ölçülen sağlıkla ilgili yaşam kalitesindekiiyileşme, genellikle 200. haftaya kadar olan uzatma sırasında devam etmiştir.

Ustekinumab alan hastalar, WPAI-GH anketi ile değerlendirilen iş üretkenliği ve faaliyetlerdeki bozulmada meydana gelen daha büyük azalmalar ile değerlendirildiği şekliyle, iş üretkenliğindeplasebo alan hastalara kıyasla anlamlı derecede daha fazla düzelme elde etmiştir.

Hastaneye yatışlar ve ülseratif kolit (ÜK) ile ilgili cerrahiler

UNIFI-I çalışmasının 8. haftasına kadar, ÜK hastalığı ile ilişkili hastaneye yatırılan hastaların oranları, plasebo grubuna (%4,4; 14/319) kıyasla önerilen ustekinumab doz grubundaki (%1,6;5/322) hastalar için anlamlı derecede daha düşük olmuş ve plasebo grubundaki hastaların%0,6'sına (2/319) kıyasla önerilen indüksiyon dozunda ustekinumab alan hastaların hiçbiri ÜKhastalığı ile ilgili bir cerrahi geçirmemiştir.

UNIFI-M çalışmasının 44. haftasına kadar, plasebo grubundaki hastalara (%5,7; 10/175) kıyasla karma ustekinumab grubundaki hastalarda (%2; 7/348) anlamlı derecede daha az sayıda ÜK ileilgili hastaneye yatış gözlenmiştir. 44. haftaya kadar, plasebo grubundaki hastalara (%1,7; 3/175)kıyasla ustekinumab grubunda sayısal olarak daha az hasta (%0,6; 2/348) ÜK hastalığı ile ilgilicerrahi geçirmiştir.

İmmunojenisite

Ustekinumab tedavisi sırasında ustekinumab antikorları gelişebilir ve bunların çoğu nötralizan antikorlardır. Anti-ustekinumab antikorlarının oluşumu Crohn ya da ülseratif kolit hastalarındakiustekinumab klerensinin artmasıyla ilişkilidir. Azalmış etkinlik gözlemlenmemiştir. Anti-ustekinumab antikorlarının varlığı ile enjeksiyon bölgesi reaksiyonlarının ortaya çıkışı arasındabelirgin bir ilişki yoktur.

5.2 Farmakokinetik özellikler

Önerilen intravenöz indüksiyon dozunu takiben, infüzyondan 1 saat sonra gözlenen ustekinumab doruk serum konsantrasyonu Crohn hastalarında 126,1 mcg/mL ve ülseratif kolit hastaların 127^g/mL olmuştur.

Emilim:

I.V yol ile kullanıldığı için emilim söz konusu değildir.

Dağılım:

Psoriasis hastalarında tek intravenöz uygulamayı takiben terminal faz (Vz) sırasında medyan dağılım hacmi 57 ml/kg ila 83 ml/kg aralığındadır.

Biyotransformasyon:

Ustekinumabın metabolik yolağı kesin olarak bilinmemektedir.

Eliminasyon:

Psoriasis hastalarında tek intravenöz uygulamayı takiben medyan sistemik klerens (KL) 1,99 ml/gün/kg ila 2,34 ml/gün/kg aralığında olmuştur. Ülseratif kolit, Crohn hastalığı, psoriasis ve/veyapsoriatik artrit hastalarında ustekinumab'ın medyan yarı ömrü (t1/2) yaklaşık 3 hafta olaraksaptanmış, tüm psoriasis ve psoriatik artrit çalışmalarında 15 ila 32 gün arasında değişmiştir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Ustekinumaba sistemik maruziyet (Cmaks ve EAA), 0,09 mg/kg ila 4,5 mg/kg arasında değişen dozlar intravenöz yoldan tek seferde uygulandıktan sonra yaklaşık olarak dozla orantılı biçimdeartmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Böbrek işlevi bozulmuş olan hastalara ilişkin farmakokinetik veri mevcut değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer işlevi bozulmuş olan hastalara ilişkin farmakokinetik veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Geriyatrik hastalarda intravenöz ustekinumab ile spesifik çalışmalar yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda intravenöz ustekinumab ile spesifik çalışmalar yürütülmemiştir.

Vücut ağırlığı / Cinsiyet / Irk:

Crohn hastalığı ve ülseratif koliti olan kişilerde vücut ağırlığı, serum albumin düzeyi, cinsiyet, ve ustekinumaba karşı antikor durumu ustekinumab klerensindeki değişkenliği etkilemiştir; dağılımhacmini etkileyen ana ortak değişken ise vücut ağırlığı olmuştur. Ayrıca, Crohn hastalığında; C-reaktif protein, TNF antagonisti başarısızlık durumu ve ırk (Asyalı olmak veya olmamak) klerensietkilemiştir. Bu ortak değişkenlerin etkisi ilgili PK parametresinin tipi ya da referans değerinin±%20'si içinde yer aldığından, bu ortak değişkenler için doz ayarı gerekmemektedir.İmmünomodülatörler ile birlikte kullanılması ustekinumabın dağılımına önemli bir etkiyapmamıştır.

CYP450 enzimlerinin regülasyonu:

IL-12 veya IL-23 sitokinlerinin CYP450 enzimlerinin regülasyonu üzerindeki etkileri insan hepatositler kullanılarak bir

in vitro5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi değerlendirmelerini de içeren tekrarlanan doz toksisite ve gelişim ve üreme toksisitesi çalışmaları esas alındığında, klinik dışı veriler insanlar için herhangi bir spesifiktehlike (örneğin; organ toksisitesi) ortaya koymamıştır. Sinomolgus maymunlarında yapılangelişim ve üreme toksisitesi çalışmalarında ne erkek fertilite indeksleri üzerinde advers etkiler nede doğum kusurları ya da gelişim toksisitesi gözlenmemiştir. Farelerde IL-12/23 sitokinlerine karşıanalog bir antikor kullanılarak yapılan fertilite toksisite çalışmasında, dişi fertilite indeksleriüzerinde herhangi bir advers etki gözlenmemiştir.

Hayvan çalışmalarında doz düzeyleri, psoriasis hastalarına uygulanması amaçlanan en yüksek eşdeğer dozdan yaklaşık 45 kat kadar daha yüksek olup, maymunlarda insanlarda gözlenenden 100kat daha yüksek doruk serum konsantrasyonları saptanmıştır.

Kemirgen IL-12/23 p40 proteinine çapraz tepkime vermeyecek bir antikor için uygun model olmaması nedeniyle ustekinumab ile karsinojenite çalışmaları yürütülmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

EDTA disodyum tuzu dihidrat L-histidin

L-histidin monohidroklorür monohidrat L-metiyonin

Polisorbat 80 Sukroz

Enjeksiyonluk su

6.2 Geçimsizlikler

Herhangi bir geçimsizlik çalışması yapılmadığından başka tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır. STELARA yalnızca % 0,9 (a/h) sodyum klorür çözeltisi ile seyreltilmelidir. STELARA diğer tıbbiürünlerle birlikte eşzamanlı olarak aynı intravenöz yoldanuygulanmamalıdır.

6.3 Raf ömrü

36 ay

Dondurmayınız.

Işıktan koruyunuz.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

2°C - 8°C arasındaki sıcaklıklarda (buzdolabında) saklayınız. Dondurmayınız. Işıktan korumak için flakonu orijinal kutusunda saklayınız.

Kullanım sırasındaki kimyasal ve fiziksel stabilitesi 15-25°C arasındaki sıcaklıklarda 8 saat süreyle gösterilmiştir.

Mikrobiyolojik açıdan, seyreltme yöntemi mikrobiyal bulaşma riskini ortadan kaldırmıyorsa ürün hemen kullanılmalıdır. Hemen kullanılmaması durumunda, kullanım sırasındaki saklama sürelerive koşulları kullanıcının sorumluluğundadır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

26 ml'lik çözelti, 1 adet kutuda, floro reçine lamineli, bütil kauçuk tıpalı, alüminyum kapüsonlu, propilen flip-off kapaklı, 30 ml'lik renksiz Tip I cam flakon içerisinde sunulmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

STELARA flakonu içerisindeki çözelti çalkalanmamalıdır. Çözelti, uygulama öncesinde partikül halindeki maddeler veya renk değişimi açısından görsel olarak incelenmelidir. Çözelti berrak,renksiz veya açık sarı renktedir. Çözeltide renk değişikliği, bulanıklaşma veya partiküllü yabancı

maddeler görülmesi halinde ürün kullanılmamalıdır.

7. RUHSAT SAHİBİ

Johnson and Johnson Sıhhi Mal. San. ve Tic. Ltd. Şti. Kavacık/Beykoz/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI/NUMARALARI

2017/926

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 13.12.2017 Ruhsat yenileme tarihi: 16.08.2022

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ