Cetmont 10 Mg /5 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERI TIBBI URUNUN ADI

CETMONT 10 mg /5 mg film kaplı tablet

2. KALITATIF VE KANTİTATIF BILEŞIM

Etkin maddeler:

Levosetirizin dihidroklorür

Montelukast (10,38 mg Montelukast sodyuma eşdeğer) Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat ((Supertab 11 SD) (inek sütü kaynaklıdır))

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTIK FORM

Film kaplı tablet

CETMONT, bir katmanı beyazımsı, diğer katmanı sarı renkli, yuvarlak, çentiksiz, bikonveks şekilli film kaplı tabletlerdir.

4. KLİNIK ÖZELLIKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

• Alerjik rinit ve alerjik rinitle birlikte olan astım tedavisinde ve semptomlarınıngiderilmesinde,

• 15 yaş ve üzeri hastalarda antihistaminiklere dirençli kronik idiyopatik ürtikerinkombine tedavisinde,

endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji /uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen doz 15 yaş ve üzeri erişkinler için günde bir tablettir (5 mg levosetirizin dihidroklorür ve 10 mg montelukast).

Uyum için ayrı tabletler halinde levosetirizin ve montelukast alan hastalar aynı bileşen dozlarını içeren CETMONT'a geçebilirler.

Alerjik rinit ve alerjik kökenli astım üzerinde CETMONT'un terapötik etkisi bir gün içinde başlar. Hastalara, alerjik temasın yer aldığı dönemlerde de CETMONT almayadevam etmeleri tavsiye edilmelidir.

Kullanım süresi şikayetlerin türüne, süresine ve seyrine bağlıdır. Saman nezlesi için 3-6 hafta; kısa süre polene maruz kalma durumunda ise bir haftalık bir süre genellikle yeterliolmaktadır. Intermittan alerjik rinit (haftada 4 günden az ya da 4 haftadan kısa sürenbelirtiler) hastalığı ve öyküye göre tedavi edilir; belirtiler geçtiğinde tedavi kesilebilir vebelirtiler tekrar görüldüğünde tedaviye yeniden başlanabilir.

Persistan alerjik rinit durumunda (haftada 4 günden fazla ve 4 haftadan uzun süren belirtiler), hastanın, alerjenlere maruz kaldığı dönem boyunca tedavinin sürdürülmesiönerilir.

Uygulama şekli:

CETMONT'un, ağız yoluyla, bir miktar su ile birlikte ve bölünmeden alınmalıdır.

CETMONT'un aç veya tok karnına alınmasında herhangi bir sakınca yoktur. Film kaplı tabletler çiğnenmemeli veya ezilmemelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Doz aralıkları, kişinin böbrek fonksiyonlarına göre bireyselleştirilir. Doz ayarlaması aşağıdaki tablo uyarınca yapılır. Bu doz tablosunu kullanmak için, hastanın kreatininklerensi (CLcr) ml/dak olarak hesaplanmalıdır. CLcr ml/dak değeri, serum kreatinin(mg/dl) değerinin aşağıdaki formüle uygulanmasıyla hesaplanır:

[40 - yaş (yıl)] x ağırlık (kg)

72 x serum kreatinin (mg/dl)

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlanması:

Grup	Keratinin klerensi (ml/dak)	Doz ve doz sıklığı
Normal	>80	Günde bir kez 5 mg
Hafif	50-79	Günde bir kez 5 mg
Orta	30-49	İki günde bir kez 5mg
Ağır	<30	Üç günde bir kez 5mg
Son dönem böbrek yetmezliği ve diyalizdekihastalarda diyalizhastaları	< 10	Kontrendike

Karaciğer ve böbrek yetmezliği bir arada olan hastalarda doz ayarlaması önerilmektedir. Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlamasınagerek yoktur. Ancak ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalar üzerine veribulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonlarda 15 yaşından küçük çocuklarda etkililik ve güvenliliği belirlenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Geriyatrik popülasyonlarda orta dereceli ve şiddetli böbrek yetmezliği olan yaşlı hastalarda doz ayarlaması önerilir ("Böbrek/Karaciğer yetmezliği" bölümüne bakınız.).

Diğer astım tedavileriyle birlikte CETMONT ile tedavi

CETMONT hastanın var olan tedavisine eklenebilir.

Birlikte uygulanan tedavilerde dozun azaltılması Bronkodilatörlerle tedavi:

Tek bronkodilatör kullanımı ile yeterli düzeyde kontrol altına alınamayan hastaların tedavi rejimine CETMONT eklenebilir. Klinik yanıt alındığında (genellikle ilk dozdansonra) hastanın bronkodilatör tedavisi tolere edildiği kadar azaltılabilir.

İnhale kortikosteroidler:

İnhale kortikosteroid ile tedavi edilen hastalarda CETMONT tedavisi ek klinik yarar sağlar. Kortikosteroid dozu tolere edildiği oranda azaltılabilir. Doz, tıbbi denetim altındakademeli olarak azaltılmalıdır. Bazı hastalarda, inhale kortikosteroidin dozu yavaş yavaştamamen kesilebilir. Bazı hastalarda inhale kortikosteroidlerin yerine hemen CETMONTtedavisine başlanmamalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

İçeriğindeki maddelerin herhangi birine ya da piperazin türevlerine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendike olmakla beraber;

• Ağır böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 10 ml/dak'ın altında) olan hastalardakontrendikedir.

• Galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği veyaglukoz-galaktoz

malabsorpsiyonu gibi nadir kalıtımsal sorunları olan hastalar bu ilacı kullanmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel

Mevcut film tabletlerin farmasötik şekli doz ayarlamasına imkan tanımadığından, CETMONT'un 15 yaşından küçük çocuklarda kullanımı önerilmez.

Alkol ile birlikte alındığında dikkatli olunması önerilir (bkz. bölüm 4.5).

Levosetirizin üriner retansiyon riskini artırabileceğinden, üriner retansiyonun (örn. omurilik lezyonu, prostatik hiperplazi) predispozan faktörleri bulunan hastalarda dikkatlikullanılmalıdır.

Hastalara CETMONT'u akut astım ataklarının tedavisi için hiçbir zaman kullanmamaları ve kendi olağan kurtarıcı ilaçlarım bu amaçla kullanmak üzere kolayca erişebilecekleri biryerde göz önünde tutmaları gerektiği söylenmelidir.

Akut bir atak yaşandığında kısa etkili inhale bir beta-agonist kullanılmalıdır. Hastalar kısa etkili beta-agonistlerin normalden daha fazla inhalasyonuna ihtiyaç duyduklarındamümkün olan en kısa sürede doktorlarına başvurmalıdır.

CETMONT inhale veya oral kortikosteroidler kesilerek bunların yerine ani olarak başlanmamalıdır.

Eş zamanlı olarak CETMONT verildiğinde oral kortikosteroidlerin kesilebileceğini gösteren hiç bir veri yoktur.

Nöropsikiyatrik olaylar

Montelukast/levosetirizin kombinasyonu kullanan yetişkin, adölesan ve pediyatrik hastalarda nöropsikiyatrik olaylar bildirilmiştir. Pazarlama sonrası verilerdemontelukast/levosetirizin kombinasyonu kullanımı sırasında ajitasyon, saldırgandavranışlar veya düşmanlık hissetme, endişe, depresyon, disoryantasyon, rüyaanormallikleri, halüsinasyonlar, uykusuzluk, huzursuzluk, hareketlilik, uyurgezerlik,intihar düşüncesi ve davranışı (intihar girişimi dahil) ve tremor gibi bozukluklarbildirilmiştir. Montelukast/levosetirizin kombinasyonu ile ilgili olarak bildirilenpazarlama sonrası bazı raporların klinik özellikleri ile advers etkiler arasında tutarlı birilişkinin varlığı belirlenmiştir.

Hastalar ve doktorlar nöropsikiyatrik olaylar yönünden dikkatli olmalıdırlar. Hastalar, bu tür değişiklikler ile karşılaşmaları halinde doktorlarını bilgilendirmeleri gerektiğikonusunda uyarılmalıdır. Doktorlar bu tür durumların ortaya çıkması halinde CETMONTtedavisine devam etmek için ilacın riskleri ve yararlarını dikkatlice değerlendirmelidirler(bkz. bölüm 4.8).

Eozinofılik durumlar

Nadir durumlarda, CETMONT gibi antiastım ajanlarıyla tedavi edilen hastalar sistemik eozinofıli tablosuyla başvurabilirler; bu tabloya, genellikle sistemik kortikosteroid ilaçlarile tedavi edilen ve Churg-Strauss sendromu adı verilen bir bozuklukla uyumlu vaskülitinklinik özellikleri zaman zaman eşlik edebilir. Bu olaylar her zaman olmamakla birliktegenellikle oral kortikosteroid tedavisinin azaltımı ya da kesilmesi ile ilişkilendirilmiştir.Lökotrien reseptör antagonistlerinin Churg-Strauss sendromunun ortaya çıkışıyla ilişkiliolma olasılığı dışlanamamakta veya ispatlanamamaktadır. Hekimler hastalarındakieozinofıli, vaskülitik döküntü, kötüleşen akciğer semptomları, kardiyak komplikasyonlarve/veya nöropatiye karşı dikkatli olmalıdır. Bu semptomların geliştiği hastalar tekrardeğerlendirilmeli ve aldıkları tedavi rejimleri gözden geçirilmelidir. CETMONT tedavisi,aspirine duyarlı hastaların aspirin ve diğer non-steroid antienflamatuvar ilaçları almaktankaçınma gerekliliğini değiştirmez.

Yardımcı madde:Laktoz uyarısı

Her bir CETMONT 10 mg/5 mg tablette 135 mg laktoz monohidrat vardır.

Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Levosetirizin ile bağlantılı etkileşimler

Levosetirizin ile yapılmış etkileşim çalışması yoktur (CYP3A4 indükleyicileri ile yapılan bir çalışma da yoktur). Levosetirizinin rasemat bileşiği olan setirizin ile yapılançalışmalarda, klinikte anlamlı advers etkileşimlerin (psödoefedrin, simetidin,ketokonazol, eritromisin, azitromisin, glipizid ve diazepam ile) olmadığı gösterilmiştirTeofilin (günde bir kez 400mg) ile yapılan çok dozlu bir çalışmada setirizin klerensindeküçük bir azalma (%16) gözlenmiş; ancak setirizin ile birlikte uygulandığında teofilinindağılımı değişmemiştir.

Ritonavir (günde iki defa 600mg) ve setirizin (günde bir kez 10 mg) ile yapılan bir çoklu doz çalışmasında setirizine maruziyet %40 artmış, setirizin ile birlikte uygulandığındaritonavirin dağılımı hafifçe azalmıştır.

Gıdalar ile birlikte alındığında levosetirizinin emilim hızında azalma olmasına karşın emilim miktarı değişmemektedir.

Levosetirizinin rasemat bileşiği olan setirizinin alkolün etkisini arttırmadığı gösterilmiş olsa da, hassas hastalarda, alkol veya diğer sinir sistemi depresanlarının setirizin veyalevosetirizin ile birlikte eşzamanlı kullanımının, santral sinir sistemi üzerine etkisiolabilir.

Montelukast ile bağlantılı etkileşimler

Montelukast astım profilaksisinde ve astımın kronik tedavisinde rutin olarak kullanılan diğer tedaviler ile birlikte uygulanmıştır. İlaç etkileşim çalışmalarında montelukastınönerilen klinik dozu aşağıdaki ilaçların farmakokinetik özellikleri üzerinde klinik yöndenönemli etkilere yol açmamıştır:

Teofilin, prednizon, prednizolon, oral kontraseptifler (etinil östradiol/noretindron 35/1), terfenadin, digoksin ve varfarin.

Montelukast plazma konsantrasyon eğrisi altında kalan alanı (EAA) fenobarbital uygulanan hastalarda yaklaşık %40 azalmıştır. Montelukast CYP 3A4, 2C8 ve 2C9 ilemetabolize olduğundan, özellikle çocuklara fenitoin, fenobarbital ve rifampisin gibiCYP3A4, 2C8 ve 2C9 indükleyicileriyle birlikte montelukast uygulanırken dikkatliolunmalıdır.

İn vitroin vi-yo

koşullarda inhibe etmediğini göstermiştir. Bunedenle, montelukastın bu enzim tarafından metabolize edilen tıbbi ürünlerin (örn.,paklitaksel, rosiglitazon ve repaglinid) metabolizmasını kaydadeğer biçimde değiştirmesibeklenmez.

İn vitroİn vitro

verilere göre, CYP2C8'in bilinen diğer inhibitörleri (örn; trimetoprim)ile klinik yönden önemli ilaç etkileşimleri beklenmemektedir. Ayrıca, montelukastınsadece itrakonazol ile birlikte uygulanması montelukastın sistemik maruz kalımındaanlamlı artışa yol açmamıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda üreme yeteneği üzerine etkilerine ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Gebelik dönemi

CETMONT'un gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar, üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

CETMONT gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Montelukastın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Setirizin insan sütüne geçmektedir. CETMONT'u emziren kadınlar kullanmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Dişi sıçanlarda yapılan fertilite çalışmalarında montelukastın 200 mg/kg oral dozu (hesaplanan maruz kalım önerilen maksimum günlük oral dozda erişkinlerin EAA'sınınyaklaşık 70 katıydı) fertilite ve fekondite (doğurganlık) göstergelerinde azalmalara yolaçmıştır. 100 mg/kg (hesaplanan maruz kalım önerilen maksimum günlük oral dozdaerişkinlerin EAA'sının yaklaşık 20 katıydı) oral dozda dişilerde fertilite veya fekonditeüzerinde hiçbir etki gözlenmemiştir. Montelukast 800 mg/kg'a (hesaplanan maruz kalımönerilen maksimum günlük oral dozda erişkinlerin EAA'sının yaklaşık 160 katıydı) kadaroral dozlarda erkek sıçanlarda fertilite üzerinde hiçbir etki göstermemiştir.

Hayvanlarda yapılan çalışmalar levosetirizinin fertiliteye bir etkisinin olmadığını göstermiştir.

CETMONT'un insanlar üzerindeki üreme yeteneğine ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Montelukastın hastaların araç ve makine kullanma yeteneğini etkilemesi beklenmez. Ancak, çok nadir vakalarda uyuşukluk ve baş dönmesi bildirilmiştir.

Karşılaştırmalı klinik çalışmalarda levosetirizin, önerilen dozlarda kullanıldığında zihinsel dikkati, refleksleri veya araç kullanma yeteneğini olumsuz etkilediğine dairherhangi bir bulgu ortaya çıkmamıştır. Ancak levosetirizin kullanan bazı hastalardasomnolans, yorgunluk ve asteni görülebilir. Bu nedenle, araç kullanması gereken,potansiyel olarak tehlikeli aktivitelerde bulunan veya makine kullanmak zorunda olanhastalar, ilaca verdikleri yanıtı dikkate almalı, dikkatli olmalıdırlar.

4.8. İstenmeyen etkiler

Levosetirizin

12-71 yaş grubundaki kadın ve erkeklerde yapılan terapötik çalışmalarda, levosetirizin 5 mg grubundaki hastaların % 15,1'inde, plasebo grubundaki hastaların % 11,3'ünde en azbir advers ilaç reaksiyonu görülmüştür.

Terapötik çalışmalarda, advers olaylara bağlı olarak tedaviyi bırakanların oranı levosetirizin 5 mg ile % 1,0 (9/935), plasebo ile % 1,8 (14/771) idi.

Levosetirizin ile yapılan klinik çalışmalarda 935 gönüllü, tavsiye edilen 5 mg'lık günlük dozu almıştır. Levosetirizin 5 mg ya da plasebo alan hastalarda elde edilen bu verilerde,% 1 ya da daha fazla oranda(yaygın : (> 1/100 , < l/10)aşağıdaki advers ilaç reaksiyoninsidansları bildirilmiştir:

Advers etki	Plasebo (n=771)	Levosetirizin 5 mg (n=935)
Baş ağrısı	25 (%3,2)	24 (%2,6)
Somnolans	11 (%1,4)	49 (%5,2)
Ağız kuruluğu	12 (%1,6)	24 (%2,6)
Yorgunluk	9 (%1,2)	23 (%2,5)

Ayrıca istenmeyen etkilerin yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100), sıklığında asteni veya karın ağrısı gözlemlenmiştir.

Somnolans, yorgunluk ve asteni gibi sedatif advers ilaç reaksiyonlarının tamamı, levosetirizin 5 mg'da (% 8,1) plaseboya göre (%3,1) daha sıktır.

Pediatrik Popülasyon

Yaşları 6-11 ay ve 1 yaş ile 6 yaştan küçük pediyatrik hastalarda gerçekleştirilen iki plasebo kontrollü çalışmalarda, 159 gönüllüye sırasıyla 2 hafta boyunca günlük 1,25 mgve günde iki kez 1,25 mg levosetirizin verilmiştir. Levosetirizin veya plasebo tedavisialtındakilerde aşağıda belirtilen sıklıkta % 1 veya daha fazla oranlarda istenmeyenreaksiyonlar bildirilmiştir:

Sistem Organ Sınıfı ve Tercih Edilen isim Plasebo (n=83) Levosetirizin (n=159) Gastrointestinal hastalıklar Diyare 0 3 (%1,9) Kusma 1 (%1,2) 1 (%0,6) Konstipasyon 0 2(%1,3) Sinir sistemi hastalıkları Somnolans 2 (%2,4) 3 (%1,9) Psikiyatrik hastalıklar Uyku bozuklukları 0 2(%1,3) 1 haftadan daha az ile 13 haftaya kadar değişen çeşitli periyotlarc a 5 mg levosetirizine

maruz kalan yaşları 6-15 yaş arasındaki çocuklarda çift kör plasebo kontrollü çalışmalar gerçekleştirilmiştir. Levosetirizin veya plasebo tedavisi altındakilerde aşağıda belirtilensıklıkta % 1 veya daha fazla oranlarda istenmeyen reaksiyonlar bildirilmiştir:

Tercih edilen isim	Plasebo (n=240)	Levosetirizin 5 mg (n=243)
Baş ağrısı	5 (%2,1)	2 (%0,8)
Somnolans	1 (%0,4)	7 (%2,9)

Pazarlama sonrası deneyim:

Pazarlama sonrası deneyimden elde edilen istenmeyen etkiler, sistem organ sınıfı ve görülme sıklığına göre verilmektedir: Çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila <1/10);yaygın olmayan (> 1/1.000 ila<l/100); seyrek (> 1/10.000 ila <l/l.000); çok seyrek(<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Anafilaktik şok dahil aşırı duyarlılık Bilinmiyor: Anafilaksiyi içeren hipersensitivite reaksiyonu

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: İştah artışı

Psikiyatrik hastalıklar

Bilinmiyor: Agresyon, ajitasyon, halüsinasyon, depresyon, insomnia, intihar düşüncesi

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Somnolans, baş ağrısı

Bilinmiyor: Konvülsiyon, sersemlik, parestezi, baş dönmesi, senkop, titreme, disgözi Göz hastalıkları

Bilinmiyor: Görme bozukluğu, bulanık görme, okülojirasyon

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Bilinmiyor: Vertigo

Kardiyak hastalıklar

Çok seyrek: Palpitasyonlar, taşikardi

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Bilinmiyor: Dispne

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Ağız kuruluğu Yaygın olmayan: Karın ağrısıBilinmiyor: Bulantı, kusma

Hepato-bilier hastalıklar

Bilinmiyor: Hepatit

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Anjiyonörotik ödem, sabit ilaç erüpsiyonu, kaşıntı, döküntü, ürtiker

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Bilinmiyor: Kas ağrısı (miyalji)

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Bilinmiyor: Dizüri, idrar retansiyonu

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Halsizlik Yaygın olmayan: AsteniBilinmiyor: Ödem

Araştırmalar

Bilinmiyor: Kilo artışı, karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik

Montelukast

Klinik çalışmalarda montelukast aşağıdaki şekillerde değerlendirilmiştir:

• 10 mg film tabletler 15 yaş ve üstündeki yaklaşık 4000 erişkin astımlı hastada

• 10 mg film tabletler 15 yaş ve üstündeki yaklaşık 400 mevsimsel alerjik rinitlierişkin astımlı hastada

Montelukastla tedavi edilen 15 yaş ve üstü (iki 12 haftalık çalışma n=795) astımlı hastalarda yapılan klinik çalışmalarda plaseboya göre daha yüksek oranda rapor edilenilaçla ilişkili, yaygın olarak (> 1/100, < 1/10) görülen, advers reaksiyonlar aşağıdakigibidir:

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın: Baş ağrısı

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın: Karın ağrısı

Pazarlama Sonrası Deneyim: Pazarlama sonrası kullanımda bildirilen istenmeyen reaksiyonlar Sistem Organ Sınıfı ve spesifik İstenmeyen Olay Terimine görelistelenmektedir. Sıklık Kategorileri, ilgili klinik çalışmalara dayanarak hesaplanmıştır.Sıklık Kategorisi: Her bir istenmeyen olay terimi için, klinik çalışmalar veritabanındabildirilen insidans olarak tanımlanır:

Çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan ((> 1/1,000 ila <1/100); seyrek ((> 1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000)

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

Çok yaygın: Üst solunum yolu enfeksiyonu*

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Seyrek: Kanama eğiliminde artış

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Anafilaksiyi içeren aşırı duyarlılık reaksiyonu

Çok seyrek: Karaciğere eozinofılik infıltrasyon Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Kabuslar dahil rüya anormallikleri, uykusuzluk, irritabilite, anksiyete, huzursuzluk, agresif davranışı içeren ajitasyon ya da düşmanlık hissetme, depresyon,uyurgezerlik

Seyrek: Titreme, dikkat eksikliği, unutkanlık

Çok seyrek: Halüsinasyonlar, intihar düşüncesi ve davranışı (intihar eğilimi), davranış değişiklikleri

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Baş dönmesi, rehavet, parestezi/hipoestezi, nöbet

Kardiyak hastalıklar:

Seyrek: Çarpıntı

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Epistaksis

Çok seyrek: Churg-Strauss Sendromu (CSS) (bkz. bölüm 4.4), pulmoner eozinofili

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Diyare**, bulantı **, kusma**

Yaygın olmayan: Ağız kuruluğu, dispepsi

Hepato-bilier hastalıklar:

Yaygın: Serum transaminaz (ALT,AST) seviyelerinde yükselme

Çok seyrek: Hepatit (hepatoselüler ve karışık düzenli karaciğer yarasının da dahil olduğu kolestatik hepatit)

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygın: Döküntü **

Yaygın olmayan: Morluk, ürtiker, prurit

Seyrek: Anjiyoödem

Çok seyrek: Eritema nodozum, eritema multiforme

Kas-iskelet bozuklukları; bağ doku ve kemik hastalıkları:

Yaygın olmayan: Artralji, kas krampları dahil miyalji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Pireksi **

Yaygın olmayan: Bitkinlik/halsizlik, huzursuzluk, ödem

* Montelukast alan hastalarda çok yaygın olarak bildirilen bu istenmeyen olay, klinik çalışmalarda plasebo alan hastalarda da çok yaygın olarak bildirilmiştir.

**Montelukast alan hastalarda yaygın olarak bildirilen bu istenmeyen olay, klinik çalışmalarda plasebo alan hastalarda da yaygın olarak bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarakizlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli adversreaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;posta:[email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

CETMONT ile henüz doz aşımı deneyimi yoktur.

Levosetirizin

Semptomlar:

Doz aşımının belirtileri yetişkinlerde uyuşukluk; çocuklarda ise önce ajitasyon ve huzursuzluk, ardından da uyuşukluk olabilir.

Tedavi:

Levosetirizinin bilinen belirli bir antidotu yoktur.

Doz aşımı meydana geldiğinde, semptomatik veya destekleyici tedavi önerilir. İlaç alındıktan sonra kısa bir süre geçmişse mide lavajı düşünülmelidir. Levosetirizin,vücuttan hemodiyaliz ile etkili bir şekilde atılamaz.

Montelukast

Montelukast ile doz aşımı tedavisi hakkında spesifik bir bilgi yoktur. Kronik astım çalışmalarında 22 hafta süreyle günde 200mg'a kadar olan dozlarda ve kısa süreliçalışmalarda yaklaşık 1 hafta süreyle günde 900mg'a kadar dozlarda montelukastuygulanmış ve klinik yönden önemli istenmeyen olaylarla karşılaşılmamıştır.

Pazarlama sonrası deneyimde ve montelukast ile yapılan klinik çalışmalarda akut doz aşımı bildirimleri yapılmıştır.

Bunlar erişkinlerde ve çocuklarda 1000 mg kadar yüksek dozları bildiren raporları içermektedir (42 aylık bir çocukta yaklaşık 61 mg/kg). Gözlenen klinik ve laboratuvar

bulgular erişkin ve pediyatrik hastalardaki güvenlilik profiliyle uyumludur. Doz aşımı raporlarının büyük kısmında hiçbir istenmeyen olay yoktur. En sık görülen istenmeyenolaylar montelukastın güvenlilik profiliyle uyumludur ve abdominal ağrı, midriyazis,uyku hali, susama, baş ağrısı, kusma ve psikomotor hiperaktivitedir.

Montelukastın peritoneal diyaliz ya da hemodiyaliz yoluyla uzaklaştırılabildiğine ilişkin bilgi yoktur.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik antihistaminik, piperazin türevi ve lökotrien reseptör antagonisti kombinasyonuATC kodu: R03DC53.

Levosetirizin

Levosetirizin, setirizinin (R) enantiyomeri güçlü ve selektif bir periferik Hı-reseptör antagonistidir.

Bağlanma çalışmaları, levosetirizinin insan Hı-reseptörlerine yüksek afınitesi olduğunu göstermektedir (Ki=3.2 nmol/1). Levosetirizin afınitesi, setirizinin kinin (Ki=6.3 nmol/1)iki katıdır. Levosetirizin, 115 ± 38 dakikalık bir yarılanma ömrü ile H|-reseptörlerindenayrılır. Tek uygulama sonrasında, levosetirizinin reseptör tutma oranı 4 saatte % 90, 24saatte % 57'dir.

Sağlıklı gönüllülerde yapılan farmakodinamik çalışmalar, yarı dozda levosetirizinin, hem deride hem de burunda setirizin ile benzer aktiviteye sahip olduğunu göstermektedir.

Levosetirizinin farmakodinamik aktivitesi randomize, kontrollü çalışmalarda incelenmiştir:

Levosetirizin 5 mg, desloratadin 5 mg ve plasebonun, histamin ile indüklenen kabarıklık ve kızarıklıklar üzerindeki etkilerini karşılaştıran bir çalışmada, plasebo ve desloratadinile karşılaştırıldığında levosetirizin tedavisi kabarıklık ve kızarıklık oluşumunu, ilk 12saatte en yüksek olmak üzere 24 saat süren etki ile anlamlı derecede (p<0,001) azaltmıştır.

Alerjene maruziyet testi odası modelinde yapılan plasebo kontrollü çalışmalarda, polen ile indüklenen belirtilerin kontrolünde, levosetirizin 5 mg'ın etki başlangıcı, ilaçalımından 1 saat sonra gözlenmiştir.

İn vitroİn vivo

("skin chamber" tekniği ile), 14 yetişkinhastada yapılan farmakodinamik deneysel bir çalışmada, polen ile indüklenenreaksiyonun ilk 6 saatinde, plaseboya kıyasla, levosetirizin 5 mg'ın 3 ana inhibitör etkisisaptanmıştır. Vasküler Hücre Adhezyon Molekülü-1 (VCAM-1) salıverilmesinininhibisyonu, vasküler permeabilitenin modülasyonu ve eozinofıl toplanmasında azalma.

Mevsimsel alerjik rinit, pereniyal alerjik rinit ya da persistan alerjik rinitli yetişkin hastalarda yapılan çok sayıda çift-kör, plasebo kontrollü klinik çalışmada, levosetirizininetkililiği ve güvenliliği gösterilmiştir. Bazı çalışmalarda, levosetirizinin alerjik rinitin,nazal obstrüksiyon dahil tüm belirtilerini önemli derecede iyileştirdiği gösterilmiştir.

Persistan alerjik rinitli (belirtilerin haftada 4 gün ve en az 4 ardışık hafta sürmesi) ve ev tozu akarlarına ve çim polenine karşı duyarlı olan 551 yetişkin hastada (levosetirizinkullanan 276 hasta dahil) yapılan 6 aylık klinik çalışmada, 5 mg levosetirizinin, tümçalışma süresi boyunca taşifilaksi gelişmeden, alerjik rinit toplam semptom skorunuazalttığı, plaseboya göre klinik ve istatistiksel olarak anlamlı derecede daha etkili olduğugösterilmiştir. Tüm çalışma boyunca, levosetirizinin hastaların yaşam kalitesini anlamlışekilde iyileştirdiği görülmüştür.

Histamin ile indüklenen deri reaksiyonlarına etkisi, plazma konsantrasyonlarına bağımlı değildir.

EKG'lerde levosetirizinin QT aralığı üzerine etkisi görülmemiştir.

Montelukast

Sisteinil lökotrienler (LTC4, LTD4, LTE4) mast hücreleri ve eozinofiller dahil çeşitli hücrelerden salınan güçlü enflamatuvar eikozanoidlerdir. Bu önemli pro-astmatikmediyatörler sisteinil lökotrien (CysLT) reseptörlerine bağlanırlar. CysLT tip-1 (CysLTi)reseptörü, insan solunum yolunda (solunum yolundaki düz kas hücreleri ve solunumyolundaki makrofajlar) ve diğer pro-enflamatuvar hücrelerde (eozinofiller ve belirlimiyeloid kök hücreleri) bulunur. CysLT'ler astım ve alerjik rinitin patofizyolojisiyleilişkilendirilmiştir. Astımda lökotrienlerin aracılık ettiği etkiler bronkokonstriksiyon,muköz sekresyon, damar geçirgenliği, ve eozinofıl birikimini içerir. Alerjik rinitte,CysLT'ler alerjen ile karşılaşmadan sonra hem erken hem de geç faz reaksiyonlarındaburun mukozasından salıverilir ve alerjik rinit semptomlarıyla ilişkilidirler. CysLT'lerinintranazal yolla burun hava yolu direnci ve burun tıkanıklığı semptomlarını artırdığıgösterilmiştir.

Levosetirizin / Montelukast

Persistan alerjik riniti olan 20 hasta ile yapılan 32 haftalık randomize, çift kör, plasebo kontrollü, çapraz geçişli bir çalışmada, hastalara montelukast 10 mg/gün ve/veyalevosetirizin 5 mg/gün veya plasebo verilmiştir. Uyku problemlerinin yanı sıra, yaşamkaliteleri tedaviye başlamadan önce ve tedavinin son gününde Rinokonjunktivit YaşamKalitesi Ölçeği kullanılarak değerlendirilmiştir. Çalışmada tedavi öncesi ortalama yaşamkalitesi skoru 2,58 (0.49) iken, plasebo tedavisi sonrasında 1,78 (0,46), levosetirizintedavisi sonrasında 1,38 (0,42), montelukast tedavisi sonrasında 1,36 (0,37) vemontelukast ile birlikte levosetirizin tedavisi sonrası ise 1,26 (0,39) gözlenmiştir.Persistan alerjik rinit tedavisinde, monoterapi ile karşılaştırıldığında, kombine tedavinindaha etkili olduğu gözlenmiştir.

Randomize, çift kör, plasebo kontrollü, çapraz geçişli bir çalışmada, persistan alerjik riniti olan hastalara levosetirizin (5 mg/gün), montelukast (10 mg/gün), plasebo veyalevosetirizin ve montelukast kombinasyonu verilmiştir. Tedavi süreci 2 haftalık arınmaperiyoduna ayrılmıştır. Tedavi öncesinde ve tedavinin son gününde semptom skorlama,deri prick testleri, spirometri, ortalamaları ile değerlendirilmiştir. Ortalama SD totalbaşlangıç nazal semptom skoru tedaviden önce 7,95+/-0,68 iken levosetirizinle

3,02+/-0,64, montelukastla3,44+/-0,55ve montelukast/levosetirizin kombine

kullanımında 2,14+/-0,39 bulunmuştur. Nazal semptomlarda en büyük iyileşme kombinasyon tedavisinden sonra oluşmuştur. Eozinofil katyonik protein seviyelerindeazalma en fazla montelukastın levosetirizin ile kombine kullanımında elde edilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

CETMONT, oral olarak verildikten sonra, levosetirizin ve montelukast doruk plazma konsantrasyonlarına 3 saat sonra ulaşmaktadırlar. CETMONT'un emilim hızı ve miktarıtek tablet olarak verilen levosetirizin ve montelukastın biyoyararlanımına eşdeğerdir.

Levosetirizin

Levosetirizinin farmakokinetiği, denekler arası değişkenliği düşük, doz ve zamandan bağımsız olarak doğrusaldır. Farmakokinetik profil, tek enantiyomer veya setirizin olarakverildiğinde aynıdır. Emilim ve atılım sürecinde hiç bir kiral inversiyon olmaz.

Emilim:

Levosetirizin, oral yolla alındığında hızla ve büyük oranda emilmektedir. Yetişkinlerde, plazma doruk konsantrasyonlarına dozdan 0,9 saat sonra ulaşılmaktadır. Kararlı durumaiki gün sonra ulaşılır. Tek ve tekrarlanan, günde bir kez 5 mg'lık dozun uygulanmasınıtakiben saptanan doruk konsantrasyonları, sırasıyla 270 ng/ml ve 308 ng/ml'dir. Emilimmiktarı dozdan bağımsızdır ve gıdalar ile birlikte alındığında değişmez fakat dorukkonsantrasyonu azalır ve gecikir.

Dağılım:

Levosetirizinin insanlarda doku dağılımına ve kan-beyin engelini aşmasına dair bilgi bulunmamaktadır. Şıçan ve köpeklerde, en yüksek doku konsantrasyonu karaciğer veböbreklerde, en düşük olanı ise santral sinir sisteminde saptanmıştır.

İnsanlarda levosetirizin plazma proteinlerine %90 oranında bağlanır. Levosetirizinin dağılım hacmi 0,4 l/kg olduğundan, dağılımı sınırlıdır.

Biyotransformasyon:

İnsanlarda levosetirizin biyotransformasyon oranı dozun %14'ünden azdır ve bu nedenle genetik polimorfızmden veya enzim inhibitörlerinin eş zamanlı alımından kaynaklananfarkların ihmal edilebilir olması beklenmektedir. Metabolik yolaklar, aromatikoksidasyonu, N- ve O- dealkilasyonu ve taurin konjugasyonunu kapsar. Dealkilasyonyolaklarında birincil olarak CYP 3A4 ile düzenlenirken; aromatik oksidasyon, çokluve/veya tanımlanmamış CYP izoformlarını içerir. Levosetirizin 5 mg oral doz ile ulaşılandoruk konsantrasyonların üstünde bile 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4 CyPizoenzimlerinin aktiviteleri üzerinde herhangi bir etki göstermemiştir.

Düşük metabolizması ve metabolik inhibisyon potansiyelinin olmamasından dolayı, levosetirizinin diğer maddelerle, diğer maddelerin de levosetirizin ile etkileşmesibeklenmez.

Eliminasyon:

Yetişkinlerdeki plazma yarılanma ömrü, 7,9+1,9 saattir. Küçük çocuklarda yarılanma ömrü daha kısadır. Yetişkinlerde ortalama görünür toplam vücut klerensi 0,63ml/dk/kg'dır.

Levosetirizin ve metabolitlerinin başlıca eliminasyon yolu idrardır, dozun ortalama %85,4'ü idrarla vücuttan atılır. Dozun sadece %12,9'u dışkı yoluyla atılmaktadır.Levosetirizin hem glomerül filtrasyonu, hem de aktif tübüler sekresyonla vücuttan atılır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Levosetirizin doğrusal farmakokinetik sergiler.

Montelukast

Emilim:

Montelukast, oral uygulamadan sonra gastrointestinal kanaldan hızla emilir. 10 mg'lık film kaplı tablet erişkinlere aç karnına uygulandıktan sonra montelukast ortalama plazmapik konsantrasyonuna (Cmaks) 3 saatte (Tmaks) ulaşır. Ortalama oral biyoyararlanım%64'tür. Oral biyoyararlanım ve Cmaks alınan standart öğünden etkilenmez.

Güvenlilik ve etkinlik, 10 mg film tabletin gıdanın alınma zamanından bağımsız olarak uygulandığı klinik çalışmalarda gösterilmiştir.

5mg çiğneme tabletiyle Cmaks'a yetişkinlerde açken uygulamadan 2 saat sonra ulaşılır. Ortalama biyoyararlanım %73'tür ve standart bir öğünle %63'e düşer.

Dağılım:

Montelukast plazma proteinlerine %99'dan daha yüksek oranda bağlanır. Montelukastın kararlı durum dağılım hacmi 8-11 litre arasındadır.

Radyoizotopla işaretlenmiş montelukast ile sıçanlarda yapılan çalışmalar kan-beyin bariyerini minimal olarak geçtiğini göstermektedir. Ayrıca, radyoizotopla işaretlenmişmateryalin dozdan sonra 24 saatteki konsantrasyonları diğer tüm dokularda minimaldir.

Biyotransformasyon:

Montelukast yaygın bir şekilde metabolize olur. Terapötik dozlarda yapılan çalışmalarda montelukast metabolitlerinin plazma konsantrasyonları erişkin ve çocuk hastalardakararlı durumda ölçülmeyecek kadar düşüktür.

Sitokrom P450 2C8, montelukastın metabolizmasında majör enzimdir. Ayrıca insan karaciğer mikrozomlarının kullanıldığı

in vitro

çalışmalar P450 3A4 ve 2C9sitokromlarının montelukast metabolizmasında rol oynadığını göstermektedir. İnsankaraciğer mikrozomlarından elde edilen ek in vitro sonuçlara göre, montelukastınterapötik plazma konsantrasyonları P450, 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 veya 2D6sitokromlarını inhibe etmez. Metabolitlerin montelukastın terapötik etkisine katkısıminimal düzeydedir.

Eliminasyon:

Sağlıklı erişkinlerde montelukastın plazma klerensi ortalama 45 ml/dak'dır. Radyoizotopla işaretlenmiş montelukastın oral bir dozunu takiben radyoaktivitenin%86'sı 5 günlük feçes örneklerinde ve <%0,2'si idrarda saptanmıştır. Montelukastın oralbiyoyararlanım rakamlarıyla birlikte ele alındığında bu, montelukast ve metabolitlerininneredeyse sadece safrayla atıldığını gösterir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Montelukastın farmakokinetik verileri 50 mg'a kadar oral dozlarda lineere yakındır.lO mg montelukastın günde tek doz kullanımı sırasında ana ilaç plazmada çok az miktardabirikmiştir (yaklaşık %14).

Hastalardaki karakteristik özellikler

Irk:

İlacın emilim ve biyotransformasyon özelliklerine bakılarak hastanın etnik orjininin levosetirizinin farmakokinetik parametreleri üzerine bir etkisinin olmayacağı beklenir.

Cinsiyet:

Levosetirizin doruk plazma konsantrasyonları ve total emilimi erkeklere kıyasla kadınlarda yaklaşık % 20 ve % 15 daha yüksektir. Genellikle, yarılanma ömrü kadınlarda(7,1 saat), erkeklere (8,6 saat) göre kısmen daha kısa olma eğilimindedir. Bununlabirlikte, vücut ağırlığına göre ayarlanmış klerensler kadınlarda (0,67 ml/dak/kg)erkeklerinkine (0.59 ml/dak/kg) benzerdir. Bu farklar klinik olarak anlamlı değildir ve bunedenle benzer günlük dozlar ve dozlama aralıkları kadın ve erkeğe uygulanabilir.

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Levosetirizinin vücuttan görünen temizlenmesi ile kreatinin klerensi arasında bir korelasyon vardır. Bu yüzden, levosetirizinin alım aralıklarının , orta ve ağır şiddetteböbrek yetmezliği olan hastalarda , kreatinin klerensine göre ayarlanması önerilir. Anurikson evre böbrek hastası olan gönüllülerde, toplam vücut klerensi, normal gönüllülerlekarşılaştırıldığında yaklaşık % 80 azalmaktadır. Standart 4 saatlik bir hemodiyalizsırasında atılan levosetirizin miktarı<%10'dur.

Hafif-orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Ciddi karaciğer yetmezliği (Child-Pugh skoru >9) olan hastalarda montelukastınfarmakokinetiğine ilişkin hiçbir veri yoktur.

Montelukastın yüksek dozlarının kullanımı ile (tavsiye edilen yetişkin dozunun 20-60 katı) plazma teofilin konsantrasyonlarında azalma gözlenmiştir. Bu etki günlük 10 mg'lıktavsiye edilen dozda görülmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Levosetirizin

Klinik öncesi verilerde, geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi, üreme toksisitesi, genotoksisite veya karsinojenisite ve üreme çalışmalarına dayalı olarakinsanlar için herhangi bir özel tehlike ortaya çıkmamıştır.

Montelukast

Montelukast ile ilgili hayvan toksisite çalışmalarında, serum biyokimyasında ALT, glukoz, fosfor ve trigliserid düzeylerinde küçük geçici değişiklikler görülmüştür.Hayvanlardaki toksisite bulguları artmış tükürük salgılanması, gastrointestinalsemptomlar, yumuşak dışkı ve iyon dengesizliğidir. Bu olaylar klinik dozajda görülensistemik maruz kalımın >17 katına yol açan dozajlarda ortaya çıkmıştır.

Maymunlarda istenmeyen etkiler günde 150 mg/kg'dan yüksek dozlarda (klinik dozda görülen sistemik maruz kalımın >232 katı) görülmüştür. Hayvan çalışmalarındamontelukast klinik sistemik maruz kalımın 24 katından daha fazla sistemik maruzkalımda fertilite veya üreme performansını etkilememiştir. Günde 200 mg/kg (kliniksistemik maruz kalımın >69 katı) dozunu alan sıçanlarda yapılan dişi fertiliteçalışmasında yavruların vücut ağırlığında küçük bir azalma kaydedilmiştir. Tavşanlardayapılan çalışmalarda, klinik dozda görülen klinik sistemik maruz kalımın >24 katüzerindeki sistemik maruz kalımda eş zamanlı incelenen kontrol hayvanlara göre yetersizkemik gelişimi insidansının daha yüksek olduğu görülmüştür. Sıçanlarda hiçbiranormallik görülmemiştir. Montelukastın hayvanlarda plasentadan geçtiği ve anne sütünegeçtiği gösterilmiştir.

Farelerde ve sıçanlarda 5000 mg/kg'a (test edilen maksimum doz) kadar montelukast sodyum dozlarının ( farelerde 15.000 mg/m² ve sıçanlarda 30.000 mg/m²) tekli oraluygulanmasından sonra hiçbir ölüm gözlenmemiştir. Bu doz, önerilen günlük erişkininsan dozunun (50 kg ağırlığındaki hasta baz alınarak) 25.000 katına denktir.

Farelerde günde 500 mg/kg'a kadar (sistemik maruz kalımın yaklaşık >200 katı) montelukast dozlarının UVA, UVB veya görünür ışık spektrumlarında fototoksikolmadığı saptanmıştır.

Montelukast kemirgen türlerinde

in vitroin vivo6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat ((Supertab 11 SD) (inek sütü kaynaklıdır))

Mikrokristalin selüloz (PH 112)

Kroskarmelloz sodyum (Ac-di-sol)

Hidroksipropil selüloz Magnezyum stearatSarı demir oksit (E172)

Kolloidal silikon dioksit Instacoat Aqua IC-A-329HipromellozPolietilen glikol

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler25 °C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

ALU/ALU - Alüminyum Folyodan oluşan blisterde, 30 ve 90 tablet

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Geçerli olduğu takdirde kullanılmış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü yönetmeliği' ve 'Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelikleri' ne uygun olarakimha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Humanis Sağlık A.Ş.

Bağcılar-İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2017/231

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 07.04.2017 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ