Stelara 45 Mg Enjeksiyonluk Çözelti Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

^ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

STELARA 45 mg enjeksiyonluk çözelti Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

0,5 mL enjeksiyonluk çözeltide:

Ustekinumab 45 mg

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

Ustekinumab, interlökin (IL)-12/23'e karşı, tamamıyla bir insan IgGİK monoklonal antikorudur; kemirgen miyeloma hücre dizisinde, rekombinant DNA teknolojisi kullanılaraküretilmektedir.

3. FARMASOTİK FORM

Enjeksiyonluk çözelti

Berrak, hafif opalesan, renksiz ile açık sarı arasında çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Plak Tip Psoriasis

STELARA sistemik tedaviye (örneğin; siklosporin, metotreksat (MTX) veya psoralen ultraviyole A (PUVA)) yanıt vermeyen, kontrendike olan veya bu tedaviyi tolere edemeyenyetişkinlerde orta ile şiddetli plak tip psoriasis tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 5.1).

Pediyatrik Plak Psoriasis

STELARA, siklosporin, metotreksat veya PUVA gibi sistemik tedavilere yeterli yanıt vermeyen, bu ilaçların kontrendike olduğu veya bu tedavileri tolere edemeyen 6 yaş ve üzeriçocuk ve adolesanlarda orta ile şiddetli derece plak tip psoriasis tedavisinde endikedir (bkz.Bölüm 5.1).

Psoriatik Artrit

STELARA non-biyolojik hastalık modifiye edici antiromatizmal ilaç tedavisine (DMARD) alınan yanıtın yetersiz olduğu yetişkin hastalardaki aktif psoriatik artrit tedavisinde, tek başınaya da MTX ile kombine halde endikedir (bkz. Bölüm 5.1).

Crohn Hastalığı

STELARA, konvansiyonel tedaviye veya bir TNFa antagonistine yeterli yanıt vermeyen, verdiği yanıt kaybolan veya bu tedavileri tolere edemeyen ya da bu tedavilere tıbbikontrendikasyonları olan orta ile şiddetli aktif Crohn hastalığına sahip yetişkin hastalarıntedavisinde endikedir.

Ülseratif kolit

STELARA, konvansiyonel ya da biyolojik bir tedaviye yeterli yanıt vermeyen, verdiği yanıt kaybolan veya bu tedavileri tolere edemeyen ya da bu tedavilere tıbbi kontrendikasyonları olanorta ile şiddetli aktif ülseratif koliti olan yetişkin hastaların tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

STELARA aşağıda belirtilen endikasyonların teşhis ve tedavisinde deneyimli bir hekimin kılavuzluğu ve gözetimi altında uygulanır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Plak psoriasis

STELARA'nın önerilen dozu, 0. haftada subkutan yolla uygulanan 45 mg'lık ilk dozu takiben 4 hafta sonra 45 mg'lık ikinci bir doz ve bunun ardından her 12 haftada bir olmak üzere 45mg'lık dozlardır.

28. haftaya kadar tedaviye hiç yanıt vermeyen hastalarda tedavinin sonlandırılması düşünülmelidir.

Vücut ağırlığı 100 kg'ın üzerinde olan hastalarda:

Vücut ağırlığı 100 kg'ın üzerinde olan hastalar için, 0. haftada subkutan yolla uygulanan 90 mg'lık ilk dozu takiben 4 hafta sonra 90 mg'lık ikinci bir doz ve bunun ardından 12 haftada birolmak üzere 90 mg'lık dozlar uygulanır (bkz. Bölüm 5.1). Vücut ağırlığı 100 kg'ın üzerindeolan hastalarda 45 mg'ın da etkili olduğu gösterilmiştir. Ancak bu hastalarda 90 mg ile daha iyisonuçlar alınmıştır (bkz. Bölüm 5.1, Tablo 4).

Psoriatik artrit (PsA)

STELARA'nın önerilen dozu, subkutan yolla uygulanan 45 mg'lık ilk dozu takiben 4 hafta sonra 45 mg'lık ikinci bir doz ve bunun ardından her 12 haftada bir olmak üzere 45 mg'lıkdozlardır. Vücut ağırlığı 100 kg'ın üzerinde olan hastalarda, alternatif olarak, 90 mg'lık dozlarkullanılabilir.

28. haftaya kadar tedaviye yanıt vermeyen hastalarda tedavinin sonlandırılması düşünülmelidir.

Pediyatrik plak tipi psoriasis (6 yaş ve üstü)

Vücut ağırlığına göre önerilen STELARA dozu aşağıda gösterilmiştir (Tablo 1 ve 2). STELARA, 0 ve 4. haftalarda ve daha sonra 12 haftada bir uygulanmalıdır.

Tablo 1 Pediyatrik psoriasis için önerilen STELARA dozu

Doz uygulaması sırasındaki vücut ağırlığı	Önerilen Doz
< 60 kg	0,75 mg/kg
> 60 - < 100 kg	45 mg
> 100 kg	90 mg

<60 kg hastalarda enjeksiyon hacmini (mL) hesaplamak için şu formülü kullanınız: Vücut ağırlığı (kg) x 0,0083 (mL/kg) veya Bkz. Tablo 2. Hesaplanan hacim en yakın0,01 mL'ye yuvarlanmalı ve 1 mL'lik dereceleri olan bir enjektör kullanılarakuygulanmalıdır. 45 mg'lık tam dozdan daha azını alması gereken çocuk hastalar için 45mg'lık flakonlar mevcuttur.

Tablo 2 <60 kg pediyatrik psoriasis hastaları için STELARA enjeksiyon hacimleri

Doz uygulaması sırasındaki vücut ağırlığı (kg)	Doz (mg)	Enjeksiyon hacmi (mL)
15	11,3	0,12
16	12	0,13
17	12,8	0,14
18	13,5	0,15
19	14,3	0,16
20	15	0,17
21	15,8	0,17

22	16,5	0,18
23	17,3	0,19
24	18	0,2
25	18,8	0,21
26	19,5	0,22
27	20,3	0,22
28	21	0,23
29	21,8	0,24
30	22,5	0,25
31	23,3	0,26
32	24	0,27
33	24,8	0,27
34	25,5	0,28
35	26,3	0,29
36	27	0,3
37	27,8	0,31
38	28,5	0,32
39	29,3	0,32
40	30	0,33
41	30,8	0,34
42	31,5	0,35
43	32,3	0,36
44	33	0,37
45	33,8	0,37
46	34,5	0,38
47	35,3	0,39
48	36	0,4
49	36,8	0,41
50	37,5	0,42
51	38,3	0,42
52	39	0,43
53	39,8	0,44
54	40,5	0,45
55	41,3	0,46
56	42	0,46
57	42,8	0,47
58	43,5	0,48
59	44,3	0,49

28 hafta süreyle tedaviye hiç yanıt vermeyen hastalarda tedavinin kesilmesi değerlendirilmelidir.

Crohn Hastalığı ve Ülseratif Kolit

STELARA tedavisi, tek bir intravenöz dozla başlatılmalıdır. Intravenöz dozajlama rejimi için, STELARA 130 mg/26 mL İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Konsantre isimli ürünümüzünKÜB Bölüm 4.2 kısmına bakınız.

İlk STELARA 90 mg Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Kullanıma Hazır Enjektör subkutan dozu, intravenöz dozu takip eden 8. haftada verilmelidir. Bundan sonra, her 12 haftada bir dozönerilir.

İlk subkutan dozdan 8 hafta sonra yeterli yanıt veremeyen hastalar, bu sırada ikinci bir subkutan doz alabilirler (bkz. Bölüm 5.1).

Her 12 haftada bir dozda yanıtını kaybeden hastalar, dozlama sıklığının her 8 haftaya bir artışında fayda sağlayabilirler (bkz. Bölüm 5.1, Bölüm 5.2).

Hastalar daha sonra klinik karara göre her 8 haftada bir veya 12 haftada bir dozlandırılabilir (bkz. Bölüm 5.1).

IV indüksiyon dozundan 16 hafta sonra veya 8 haftalık idame dozuna geçişten 16 hafta sonra terapötik fayda belirtisi göstermeyen hastalarda tedavinin bırakılması değerlendirilmelidir.

İmmünomodülatörler ve/veya kortikosteroidler STELARA ile tedavi sırasında kullanılmaya devam edilebilir.

STELARA tedavisine cevap veren hastalarda, standart bakıma uygun olarak kortikosteroidler azaltılabilir veya kesilebilir.

Crohn hastalığı veya ülseratif kolitte eğer tedavi yarıda kesilirse, her 8 haftada bir subkutan doz uygulamasıyla tedavinin başlaması güvenli ve etkilidir.

Uygulama şekli:

STELARA subkutan yoldan uygulanır. Mümkünse psoriasis gözlenen deri alanlarını enjeksiyon bölgesi olarak kullanmaktan kaçınılmalıdır.

Hekimin uygun olacağına karar vermesi halinde ve subkutan enjeksiyon tekniği konusunda gerekli eğitimin verilmesinden sonra, hastalar STELARA'yı kendi kendine enjekte edebilir.Ancak, hekim hastaların uygun şekilde takibini sağlamalıdır. Hastalara, Kullanma

Talimatı'ndaki uygulama şekline uygun olarak STELARA'nın tamamını enjekte etme talimatı verilmelidir. Uygulama için kapsamlı açıklama Kullanma Talimatı'nda verilmiştir.

Hazırlama ve uygulamayla ilgili diğer özel önlemler için Bölüm 6.6'ya bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

STELARA, bu hasta popülasyonunda araştırılmamıştır. Doz önerisi yapılamamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

STELARA'nın etkililik ve güvenliliği psoriasis hastalığı için 12 yaşın altındaki çocuklarda araştırılmamıştır.

STELARA'nın etkililik ve güvenliliği Crohn hastalığı veya ülseratif kolit için 18 yaşın altındaki çocuklarda araştırılmamıştır. Herhangi bir veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon (>65 yaş):

65 yaş ve üzerindeki hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 4.4).

4.3. Kontrendikasyonlar

Ustekinumab veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda (bkz. Bölüm 6.1) ve klinik olarak önemli, aktif enfeksiyon (örneğin aktif tüberküloz,bkz. Bölüm 4.4) varlığında kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İzlenebilirlik

Biyolojik tıbbi ürünlerin izlenebilirliğini arttırmak için, ürünün ticari ismi ve parti numarası açıkça kaydedilmelidir.

Enfeksiyonlar

Ustekinumab, enfeksiyon riskini arttırma ve gizli enfeksiyonları yeniden aktive etme potansiyeli taşıyabilir. Psoriasis hastalarında yapılan klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrasıgözlemsel bir çalışmada, STELARA alan hastalarda ciddi bakteriyel, fungal ve viralenfeksiyonlar gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Ustekinumab ile tedavi edilen hastalarda tüberküloz reaktivasyonu dahil fırsatçı enfeksiyonlar,

diğer fırsatçı bakteriyel enfeksiyonlar (atipik mikobakteri enfeksiyonu, listeria menenjiti,

lejyonella pnömonisi ve nokardiyoz dahil), fırsatçı mantar enfeksiyonları, fırsatçı viral

6

enfeksiyonlar (herpes simpleks tip 2 (HSV-2) virüsünün neden olduğu ensefalit dahil) ve parazitik enfeksiyonlar (oküler toksoplazmozis dahil) bildirilmiştir.

Kronik enfeksiyon ya da tekrarlayan enfeksiyon öyküsü olan hastalarda STELARA kullanımı düşünülürken dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

STELARA tedavisine başlanmadan önce hastalar tüberküloz enfeksiyonu açısından değerlendirilmelidir. Aktif tüberkülozu olan hastalara STELARA verilmemelidir (bkz. Bölüm4.3). Gizli tüberküloz enfeksiyonunun tedavisine STELARA uygulanmadan öncebaşlanmalıdır. Yeterli tedaviyi aldığı doğrulanamayan, gizli veya aktif tüberküloz öyküsü olanhastalarda STELARA kullanımına başlanmadan önce antitüberküloz tedavi de düşünülmelidir.STELARA alan hastalar, tedavi süresince ve sonrasında, aktif tüberküloz bulgu ve belirtileriaçısından yakından izlenmelidir.

Hastalara, herhangi bir enfeksiyona işaret eden bulgu veya belirtiler ortaya çıkarsa hekime danışmaları tavsiye edilmelidir. Hastada ciddi bir enfeksiyon geliştiği takdirde, hasta yakındanizlenmeli ve enfeksiyon ortadan kalkıncaya kadar hastaya STELARA uygulanmamalıdır.

Maligniteler

Ustekinumab gibi immünosupresanlar, malignite riskini arttırma potansiyeline sahiptir. Psoriasis hastalarında yapılan klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası gözlemsel birçalışmada, STELARA alan bazı hastalarda deri ve deri dışı maligniteler gelişmiştir (bkz. Bölüm4.8). Hastalıkları süresince diğer biyolojik ilaçlarla tedavi edilmiş psoriasis hastalarındamalignite riski daha yüksek olabilir.

Malignite öyküsü olan hastalarda veya STELARA kullanırken malignite gelişen hastalarda tedavinin devam ettirildiği herhangi bir çalışma yürütülmemiştir. Bu nedenle bu hastalardaSTELARA kullanımı düşünüldüğünde gerekli önlemler alınmalıdır.

Özellikle 60 yaş üzerindeki hastalar, öyküsünde uzun süreli immünosupresan tedavi veya PUVA tedavisi bulunanlar olmak üzere bütün hastalar, melanom dışı deri kanseri açısındanizlenmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Sistemik ve respiratuar aşırı duyarlılık reaksiyonları Sistemik

Pazarlama sonrası deneyimde, bazı vakalarda tedaviden günler sonra olmak üzere, ciddi alerjik reaksiyonlar bildirilmiştir. Anafilaksi ve anjiyoödem gözlenmiştir. Anafilaktik veya diğer ciddialerjik reaksiyonların ortaya çıkması halinde, STELARA uygulanması derhal kesilmeli veuygun tedaviye başlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

Respiratuar

Ustekinumabın onay sonrası kullanımı sırasında alerjik alveolit, eozinofilik pnömoni ve bulaşıcı olmayan organize pnömoni vakaları bildirilmiştir. Bu hastaların klinik prezentasyonu,bir ila üç dozu takiben öksürük, dispne ve interstisyel infiltratları içerir. Solunum yetersizliğive uzun süreli hastanede yatış gibi ciddi sonuçlar görülmüştür. Ustekinumabın kesilmesindensonra ve bazı hastalarda kortikosteroidlerin uygulanması ile düzelme gözlenmiştir. Enfeksiyonekarte edildiyse ve tanı doğrulandıysa, ustekinumab kesilmeli ve uygun tedaviye başlanmalıdır(bkz. Bölüm 4.8).

Kardiyovasküler olaylar

Pazarlama sonrası gözlemsel bir çalışmada STELARA'ya maruz kalan psoriasis hastalarında miyokard enfarktüsü ve serebrovasküler olay dahil olmak üzere kardiyovasküler olaylargözlemlenmiştir. STELARA ile tedavi sırasında kardiyovasküler hastalık için risk faktörleridüzenli olarak değerlendirilmelidir.

Aşılar

Canlı viral veya canlı bakteriyel aşıların (Bacillus Calmette ve Guerin (BCG) gibi) STELARA ile birlikte verilmemesi tavsiye edilmektedir. Kısa süre önce canlı viral veya canlı bakteriyelaşı yapılmış hastalarda spesifik çalışmalar yürütülmemiştir. STELARA kullanan hastalardacanlı aşı uygulamasına bağlı enfeksiyonun sekonder bulaşını gösteren veri yoktur. Canlı viralveya canlı bakteriyel aşılama, STELARA tedavisi son dozundan en az 15 hafta sonrauygulanmalıdır. Aşılamadan en az 2 hafta sonra STELARA ile tedaviye devam edilebilir.Reçeteyi yazan hekim, belirli bir aşı için ve aşılama sonrası immünosupresif ilaçların eşzamanlıkullanımına ilişkin ek bilgi ve yönlendirme için söz konusu aşının Kısa Ürün Bilgileri'nebaşvurmalıdır.

Intrauterin ustekinumaba maruz kalan bebeklere canlı aşıların (BCG aşısı gibi) uygulanması, doğumdan sonraki altı ay boyunca veya bebeğin ustekinumab serum seviyeleri saptanamazolana kadar önerilmez (bkz. bölüm 4.5 ve 4.6). Bebeğin ustekinumab serum seviyelerisaptanamayacak düzeydeyse ve bebek için net bir klinik fayda varsa canlı aşıların altı aydandaha erken bir zamanda uygulanması düşünülebilir.

STELARA alan hastalara eş zamanlı olarak inaktive veya cansız aşılar uygulanabilir.

Uzun süreli STELARA tedavisi pnömokokkal polisakkarit veya tetanoz aşısına hümoral immün cevabı baskılamaz (bkz. Bölüm 5.1).

Eş zamanlı immünosupresif tedavi

Psoriasis çalışmalarında STELARA'nın, biyolojik ürünler de dahil olmak üzere, immünosupresanlar veya fototerapi ile birlikte uygulandığı durumdaki etkililiği ve güvenliliğideğerlendirilmemiştir. Psoriatik artrit çalışmalarında birlikte MTX kullanılmasının,STELARA'nın etkililik ve güvenliliğini etkilemediği görülmüştür. Crohn hastalığı ve ülseratifkolit çalışmalarında, beraberinde immünosupresan veya kortikosteroid kullanılmasınınSTELARA'nın etkililik ve güvenliliğini etkilemediği görülmüştür. Diğer immünosupresanlarve STELARA'nın eş zamanlı olarak kullanılması veya diğer immünosupresif biyolojikürünlerden STELARA'ya geçilmesi düşünülüyorsa dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

İmmunoterapi

STELARA alerji immunoterapisi alan hastalarda değerlendirilmemiştir. STELARA'nın bu tedaviyi etkileyip etkilemeyeceği bilinmemektedir.

Ciddi deri hastalıkları

Psoriasisi olan hastalarda ustekinumab tedavisini takiben eksfoliyatif dermatit raporlanmıştır (bkz. Bölüm 4.8). Plak psoriasisi olan hastalarda, hastalığın doğal seyrinin parçası olarak,eksfoliyatif dermatitin klinik olarak ayırt edilemeyebilir belirtileri ile birlikte eritrodermikpsoriasis gelişebilir. Hastanın psoriasisinin takibinin parçası olarak, hekimler eritrodermikpsoriasis veya eksfoliyatif dermatit belirtileri konusunda dikkatli olmalıdır. Eğer bu belirtilermeydana gelirse, uygun tedaviye başlanmalıdır. Eğer ilaç reaksiyonu şüphesi varsa, STELARAtedavisi kesilmelidir.

Lupus ile ilişkili rahatsızlıklar

Ustekinumab ile tedavi edilen hastalarda kutanöz lupus eritematozus ve lupus benzeri sendrom dahil olmak üzere lupus ile ilişkili rahatsızlık vakaları bildirilmiştir. Özellikle cildin güneşemaruz kalan bölgelerinde veya eklem ağrısının eşlik ettiği lezyonlar meydana gelirse, hastaderhal tıbbi yardım almalıdır. Lupusla ilişkili bir rahatsızlık teşhisi doğrulanırsa ustekinumabkesilmeli ve uygun tedaviye başlanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Geriyatrik popülasyon (>65 yaş):

Onaylı endikasyonlarda yürütülen klinik çalışmalarda 65 yaş ve üzerindeki STELARA kullanan hastalarda genç hastalara oranla etkililik ve güvenlilik açısından bir farkgözlemlenmemiştir; ancak 65 yaş ve üzerindeki hastaların sayısı, bunların genç hastalardandaha farklı yanıt verip vermediklerinin değerlendirilmesi için yeterli değildir. Genel olarak yaşlıpopülasyonda enfeksiyon insidansı daha yüksek olduğundan, yaşlı hastaların tedavisindedikkatli olunması gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Canlı aşılar STELARA ile eş zamanlı olarak uygulanmamalıdır.

Intrauterin ustekinumaba maruz kalan bebeklere canlı aşıların (BCG aşısı gibi) uygulanması, doğumdan sonraki altı ay boyunca veya bebeğin ustekinumab serum seviyeleri saptanamazolana kadar önerilmez (bkz. bölüm 4.4 ve 4.6). Bebeğin ustekinumab serum seviyelerisaptanamayacak düzeydeyse ve bebek için net bir klinik fayda varsa canlı aşıların altı aydandaha erken bir zamanda uygulanması düşünülebilir.

İnsanlarda herhangi bir etkileşim çalışması yürütülmemiştir. Faz 3 çalışmalarının popülasyon farmakokinetik analizinde, psoriasisli hastalarda en sık kullanılan eş zamanlı tıbbi ürünlerin(parasetamol, ibuprofen, asetilsalisilik asit, metformin, atorvastatin, levotiroksin dahil)ustekinumabın farmakokinetiği üzerindeki etkileri araştırılmıştır. Eş zamanlı olarak uygulananbu tıbbi ürünler ile herhangi bir etkileşim belirtisi görülmemiştir. Bu analizde, tedavi edilen enaz 100 hastaya (çalışılan popülasyonun % 5'inden fazlası) çalışma döneminin en az % 90'ısüresince bu tıbbi ürünlerin eş zamanlı uygulanması temel alınmıştır. Ustekinumabınfarmakokinetiği psoriatik artrit, Crohn hastalığı veya ülseratif koliti olan hastalarda, birlikteMTX, non-steroidal antiinflamatuar ilaçlar (NSAİİ), 6-merkaptopurin, azatioprin ve oralkortikosteroid kullanımından veya psoriatik artrit veya Crohn hastalarında önceden anti-TNFaajanların kullanılmış olmasından ya da ülseratif koliti olan hastalarda önceden biyolojik ilaçlar(örneğin anti-TNFa ajanlar ve/veya vedolizumab) kullanılmış olmasından etkilenmemiştir.

In vitro

bir çalışmanın sonuçlarına göre, eş zamanlı CYP450 substratları kullanan hastalarda herhangi bir doz ayarlaması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 5.2).

Psoriasis çalışmalarında STELARA'nın, biyolojik ürünler de dahil olmak üzere, immünosupresanlar veya fototerapi ile birlikte uygulandığı durumdaki etkililiği ve güvenliliğideğerlendirilmemiştir.

Psoriatik artrit çalışmalarında birlikte MTX kullanılmasının, STELARA'nın etkililik ve güvenliliğini etkilemediği görülmüştür. Crohn hastalığı ve ülseratif kolit çalışmalarında,beraberinde immünosupresan veya kortikosteroid kullanılmasının STELARA'nın etkililik vegüvenliliğini etkilemediği görülmüştür (bkz. Bölüm 4.4).

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gebe kalma olasılığı olan kadınlar tedavi süresince ve tedaviden 15 hafta sonraya kadar etkin doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Ustekinumabın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/embriyonal/fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunugöstermemektedir (bkz. Bölüm 5.3). Önlem olarak, STELARA'nın gebelik sırasındakullanılmasından kaçınılmalıdır.

Ustekinumab plasentayı geçer ve gebelik sırasında ustekinumab ile tedavi edilen kadın hastalardan doğan bebeklerin serumunda saptanmıştır. Bunun klinik etkisi bilinmemektedir,ancak intrauterin ustekinumaba maruz kalan bebeklerde enfeksiyon riski doğumdan sonraartabilir.

intrauterin ustekinumaba maruz kalan bebeklere canlı aşıların (BCG aşısı gibi) uygulanması, doğumdan sonraki altı ay boyunca veya bebeğin ustekinumab serum seviyeleri saptanamazolana kadar önerilmez (bkz. bölüm 4.4 ve 4.5). Bebeğin ustekinumab serum seviyelerisaptanamayacak düzeydeyse ve bebek için net bir klinik fayda varsa canlı aşıların altı aydandaha erken bir zamanda uygulanması düşünülebilir.

Laktasyon dönemi

Yayınlanmış literatürden elde edilen sınırlı veriler, ustekinumabın insan sütüyle çok küçük miktarlarda atıldığını göstermektedir. Ustekinumab için emzirme sonrası sistemik olarak emilipemilmediği bilinmemektedir. Ustekinumabın bebeklerin emzirilmesinde advers reaksiyonpotansiyeli olduğundan, tedavi sırasında ve tedaviden sonra 15 haftaya kadar emzirmeninbırakılması veya STELARA tedavisinin durdurulup durdurulmayacağı/tedaviden kaçılıpkaçılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve STELARAtedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

STELARA'nın insanlarda üreme yeteneği üzerine olan etkisi değerlendirilmemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

STELARA'nın araç ve makine kullanımı becerisi üzerinde etkisi yoktur ya da ihmal edilebilir niteliktedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Ustekinumab ile yürütülen psoriasis, psoriatik artrit, Crohn hastalığı ve ülseratif kolit klinik çalışmalarının kontrollü dönemlerinde en yaygın görülen advers reaksiyonlar (>% 5)nazofarenjit ve baş ağrısı olmuştur. Bu advers reaksiyonların çoğunun hafif olduğu veçalışmanın kesilmesini gerektirmedikleri gözlenmiştir. STELARA ile bildirilen en ciddi adversreaksiyon, anaflaksi dahil ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları olmuştur (bkz. Bölüm 4.4).Psoriasis, psoriatik artrit, Crohn hastalığı veya ülseratif koliti olan hastalarda genel güvenlilikprofili benzerlik göstermiştir.

Advers reaksiyon listesi

Aşağıda belirtilen güvenlilik verileri, 6.709 yetişkin hasta (psoriasis ve/veya psoriatik artritli 4.135 hasta, Crohn hastalığı olan 1.749 hasta ve ülseratif koliti olan 825 hasta) üzerindeyürütülen 14 faz 2 ve faz 3 çalışmasındaki ustekinumab maruziyetini yansıtmaktadır. Buverilere, klinik çalışmaların kontrollü ve kontrollü olmayan dönemlerinde en az 6 ay veya 1yıllık (sırasıyla 4.577 ve 3.253 psoriasis, psoriatik artrit, Crohn yada ülseratif kolit hastasında)STELARA maruziyeti ve en az 4 ya da 5 yıllık (sırasıyla 1.482 ve 838 psoriasis hastasında)

STELARA maruziyeti dahildir.

Aşağıdaki Tablo 3'de psoriasis, psoriatik artrit, Crohn hastalığı ve ülseratif kolit klinik çalışmalarının yanı sıra, pazarlama sonrası deneyimde bildirilen advers reaksiyonlarverilmektedir. Advers reaksiyonlar, Sistem Organ Sınıfları ve sıklıklarına göre sınıflandırılmışolup aşağıdaki terimler ve sıklık dereceleri kullanılmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor). Her sıklık grubu içerisinde, advers reaksiyonlar azalan ciddiyetderecelerine göre verilmektedir.

Tablo 3: Advers reaksiyonların listesi

Sistem Organ Sınıfı Sıklık: Advers reaksiyon Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Yaygın: Üst solunum yolu enfeksiyonu, nazofarenjit, sinüzit Yaygın olmayan: Selülit, diş enfeksiyonları, herpes zoster, alt solunum yolu enfeksiyonu, viral üst solunum yoluenfeksiyonu, vulvovajinal mikotik enfeksiyon Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık reaksiyonları (döküntü, ürtiker dahil) Seyrek: Ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları (anafilaksi, anjiyoödem dahil) Psikiyatrik hastalıkları Yaygın olmayan: Depresyon Sinir sistemi hastalıkları Yaygın: Sersemlik (baş dönmesi), baş ağrısı Yaygın olmayan: Yüz felci Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları Yaygın: Orofarenks ağrısı Yaygın olmayan: Nazal konjesyonSeyrek: Alerjik alveolit, eozinofilik pnömoniÇok seyrek: Organize pnömoni*

Gastrointestinal hastalıkları	Yaygın: Diyare, bulantı, kusma
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Yaygın: Kaşıntı Yaygın olmayan: Püstüler psoriasis, deride pullanma, akne Seyrek: Eksfolyatif dermatit, hipersensitivite vaskülitiÇok seyrek: Büllöz pemfigoid, kutanöz lupus eritematozus
Kas-iskelet ve bağ doku hastalıkları	Yaygın: Sırt ağrısı, miyalji, artralji Çok seyrek: Lupus benzeri sendrom
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinhastalıklar	Yaygın: Bitkinlik, enjeksiyon bölgesinde eritem, enjeksiyon bölgesinde ağrı Yaygın olmayan: Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (hemoraji, hematom, endurasyon, şişlik ve kaşıntı dahil),asteni
* bkz. Bölüm 4.4 Sistemik ve respiratuar aşırı duyarlılık reaksiyonları

Seçilmiş advers reaksiyonlara ilişkin açıklamalar Enfeksiyonlar

Psoriasis, psoriatik artrit, Crohn ve ülseratif kolit hastalarında yapılan plasebo kontrollü çalışmalarda, ustekinumab ile tedavi edilen hastalarda enfeksiyon veya ciddi enfeksiyonoranları, plasebo ile tedavi edilen hastalardakine benzer bulunmuştur. Bu klinik çalışmalarınplasebo kontrollü periyodlarında, enfeksiyon oranı ustekinumab ile tedavi edilen hastalardahasta-yılı takip süresi başına 1,36, plasebo ile tedavi edilenlerde ise 1,34 olarak bulunmuştur.Ustekinumab ile tedavi edilen hastalarda ciddi enfeksiyonların görülme oranı hasta-yılı takipsüresi başına 0,03 (930 hasta-yılı takip süresinde 30 ciddi enfeksiyon), plasebo ile tedavi edilenhastalarda ise 0,03 (434 hasta-yılı takip süresinde 15 ciddi enfeksiyon) olarak bulunmuştur(bkz. Bölüm 4.4).

Psoriasis, psoriatik artrit, Crohn hastalığı ve ülseratif kolit klinik çalışmalarının 6.709 hastada 11.581 hasta-yılı maruziyet süresini temsil eden kontrollü ve kontrolsüz bölümlerinde medyanizleme 1 yıldır (psoriatik hastalık çalışmalarında 1,1 yıl, Crohn hastalığı çalışmalarında 0,6 yılve ülseratif kolit çalışmalarında 1 yıl). Ustekinumab ile tedavi edilen hastalarda enfeksiyonoranı hasta-yılı takip süresi başına 0,91 ve ciddi enfeksiyonların görülme sıklığı hasta-yılı takipsüresi başına 0,02 olarak bulunmuştur (11.581 hasta-yılı takip süresinde 199 ciddi enfeksiyon).Bildirilen ciddi enfeksiyonlar arasında pnömoni, anal apse, selülit, divertikülit, gastroenterit veviral enfeksiyonlar bulunmaktaydı.

Klinik çalışmalarda, eş-zamanlı olarak izoniazid ile tedavi edilen gizli tüberkülozlu hastalarda tüberküloz gelişimi gözlenmemiştir.

Maligniteler

Psoriasis, psoriatik artrit, Crohn hastalığı ve ülseratif kolit klinik çalışmalarının plasebo kontrollü periyodlarında, melanom dışı deri kanseri haricindeki malignitelerin görülme sıklığı,ustekinumab ile tedavi edilen hastalarda 100 hasta-yılı takip süresi başına 0,11 iken (929 hasta-yılı takip süresinde 1 hasta), plasebo ile tedavi edilenlerde ise 0,23 (434 hasta-yılı takipsüresinde 1 hasta) olarak bulunmuştur. Melanom dışı deri kanseri görülme sıklığı, ustekinumabile tedavi edilen hastalarda 100 hasta-yılı takip süresi başına 0,43 iken (929 hasta-yılı takipsüresinde 4 hasta), plasebo ile tedavi edilenlerde 0,46 (433 hasta-yılı takip süresinde 2 hasta)olarak bulunmuştur.

Psoriasis, psoriatik artrit, Crohn hastalığı ve ülseratif kolit klinik çalışmalarının, 6.709 hastada

11.561 hasta-yılı maruziyet süresini temsil eden kontrollü ve kontrolsüz bölümlerinde medyanizleme 1 yıldır (psoriatik hastalık çalışmalarında 1,1 yıl, Crohn hastalığı çalışmalarında 0,6 yılve ülseratif kolit çalışmalarında 1 yıl). Melanom dışı deri kanseri haricindeki maligniteler,

11.561 hasta-yılı takip süresinde 62 hastada bildirilmiştir (ustekinumab ile tedavi edilenhastalarda 100 hasta-yılı takip süresi için 0,54). Ustekinumab ile tedavi edilen hastalardabildirilen bu malignite insidansı, genel popülasyonda beklenene yakındır (standartlaştırılmışgörülme sıklığı oranı = 0,93 [% 95 güven aralığı: 0,71 - 1,2], yaşa, cinsiyete ve ırka göreayarlanmış). Melanom dışı deri kanseri haricinde en sık gözlemlenen maligniteler prostat,kolorektal, melanom ve meme kanserleri olmuştur. Ustekinumab ile tedavi edilen hastalardamelanom dışı deri kanseri görülme sıklığı 100 hasta-yılı takip süresi başına 0,49'dur (11.545hasta-yılı takip süresinde 56 hasta). Bazal hücreli ve skuamoz hücreli deri kanserli hastalarınoranı (3:1), genel popülasyonda beklenen oran ile kıyaslanabilir nitelikteydi (bkz. Bölüm 4.4).

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

Psoriasis ve psoriatik artrit klinik çalışmalarının kontrollü dönemlerinde, deri döküntüsü ve ürtiker vakalarının her biri hastaların % 1'inden azında gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Pediyatrik popülasyon

6 yaş ve üzerindeki plak psoriasisli pediyatrik hastalar

Ustekinumabın güvenliliği orta ile şiddetli derece plak tip psoriasisli pediatrik hastalarda iki faz 3 çalışması ile araştırılmıştır. İlk çalışma yaşları 12 ila 17 arasında değişen 110 hasta ile 60hafta ve ikinci çalışma yaşları 6 ila 11 arasında değişen 44 hasta ile 56 haftadır. Genel olarak,güvenlik verileri 1 yıla kadar olan bu iki çalışmada bildirilen advers olaylar, plak psoriasisliyetişkinlerle yürütülen önceki çalışmalardakine benzer olmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr, e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda intravenöz 6 mg/kg'a kadar olan tek dozlar, doz sınırlayıcı toksisite olmaksızın uygulanmıştır. Doz aşımı durumunda, hastanın advers reaksiyonlara ilişkin bulguveya belirtiler açısından izlenmesi ve hastaya uygun semptomatik tedavinin zamangeçirilmeden uygulanması önerilmektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İmmunosupresanlar, interlökin inhibitörleri ATC kodu: L04AC05

Etki mekanizması

Ustekinumab, insan sitokinleri interlökin IL-12 ve IL-23'deki ortak p40 protein alt birimine özgün olarak bağlanan, tamamıyla insan IgG1K monoklonal antikorudur. Ustekinumab, insanIL-12 ve IL-23'ün biyo-aktivitesini, immün hücre yüzeyinde eksprese olan IL-12RP1 reseptörproteinine p40'ın bağlanmasını engelleyerek inhibe eder. Ustekinumab, önceden IL-12RP1hücre yüzey reseptörlerine bağlanmış olan IL-12 veya IL-23'e bağlanamaz. Bu nedenleustekinumabın, IL-12 ve/veya IL-23 reseptörlerini taşıyan hücrelerin kompleman veya antikoraracılı sitotoksisitelerine katkıda bulunması olası değildir. IL-12 ve IL-23, makrofajlar vedendritik hücreler gibi antijen sunucu hücrelerin aktive edilmiş formları tarafından salgılananheterodimerik sitokinlerdir ve her iki sitokin de immün fonksiyonlarda yer alır. IL-12, doğalöldürücü (NK) hücreleri stimüle eder ve CD4+ T hücrelerinin T yardımcı 1 (Th1) fenotipinefarklılaşmasını yönlendirir. IL-23, T yardımcı 17 (Th17) yolağını indükler. Ancak IL-12 ve IL-23'ün anormal regülasyonu, psoriasis, psoriatik artrit ve Crohn hastalığı gibi immün aracılıhastalıklarla ilişkilidir.

Ustekinumabın psoriasis, psoriatik artrit, Crohn hastalığı ve ülseratif kolitte klinik etkisini, IL-12 ve IL-23'ün ortak p40 alt-ünitesine bağlanıp, bu hastalıkların patolojisinde merkezi bir yer oluşturan Th1 ve Th17 sitokin yolaklarını kesintiye uğratarak gösterebildiği düşünülmektedir.Crohn hastalarında, ustekinumab tedavisi indüksiyon fazı sırasında C-Reaktif Protein (CRP) vefekal kalprotektin de dahil olmak üzere inflamatuar markerlarda azalmaya neden olur ve budurum idame fazı boyunca devam eder. CRP, çalışmanın uzatması sırasında değerlendirilmişve idame sırasında gözlemlenen azalmalar genellikle 252. haftaya kadar devam etmiştir.

Ülseratif kolit hastalarında ustekinumab ile tedavi, indüksiyon fazı sırasında CRP ve fekal kalprotektin dahil inflamatuar markerlarda azalma ile sonuçlanmış ve bu, idame fazı boyuncave çalışmanın 200. haftaya kadar uzatması boyunca devam etmiştir.

Aşılama

Psoriasis Çalışması 2'nin (PHOENIX 2) uzun dönem uzatmasında, en az 3,5 yıl boyunca STELARA ile tedavi edilmiş yetişkin hastalar, hem pnömokokkal polisakkarite hem de tetanozaşısına karşı, sistemik olmayan tedavi gören psoriasis kontrol grubuyla benzer antikor cevabıgöstermişlerdir. Benzer oranda yetişkin hastada koruyucu seviyede anti-pnömokokkal ve anti-tetanoz antikorları gelişmiş ve antikor titreleri STELARA ile tedavi edilen ve kontrolgruplarında benzer bulunmuştur.

Klinik etkililik

Plak psoriasis (Yetişkinlerde)

Ustekinumabın etkililiği ve güvenliliği orta ile şiddetli plak tip psoriasisi olan ve fototerapi veya sistemik tedaviye aday olan, 1996 hastanın katıldığı randomize, çift kör, plasebo kontrollü ikiçalışmada değerlendirilmiştir. Ek olarak, randomize, kör denetçili, aktif kontrollü bir çalışmada; orta ile şiddetli plak tip psoriasis tedavisi için metotreksat, siklosporin veya PUVA alan vebu tedaviye yeterli yanıt vermeyen, tolere edemeyen ya da kontrendikasyonu olan hastalardaustekinumab ve etanercepti karşılaştırmıştır.

Psoriasis Çalışması 1 (PHOENIX 1) 766 hastayı değerlendirmiştir. Bu hastaların % 53'ü ya yanıt vermeyen, tolere edemeyen ya da diğer sistemik tedaviye bir kontrendikasyonu olanhastalardan oluşmuştur. Ustekinumab grubuna randomize edilen hastalara, 0. ve 4. haftalarda45 mg veya 90 mg ve bunu takiben 12 haftada bir aynı doz verilmiştir. 0. ve 4. haftalardaplasebo verilmek üzere randomize edilen hastalarda, 12. ve 16. haftalarda ustekinumab (45 mgveya 90 mg) uygulanmak üzere çapraz geçiş yapılmış ve bunu 12 haftada bir yapılan dozuygulaması takip etmiştir. Hem 28. hem de 40. haftada Psoriasis Alan ve Şiddet İndeksi 75yanıtını sağlayan (başlangıca göre en az % 75 PASI iyileşmesi), başlangıçta ustekinumabarandomize edilen hastalar, her 12 haftada bir ustekinumab veya plasebo (yani, tedavininkesilmesi) uygulanmasına tekrar randomize edilmiştir. 40. haftada plaseboya yenidenrandomize edilen hastalar, 40. haftada ulaştıkları PASI iyileşmesinin en az % 50'sinikaybettiklerinde, tekrar orijinal dozda ustekinumab tedavisine başlamışlardır. Tüm hastalarçalışma tedavisinin ilk kez uygulanmasını takiben 76 haftaya kadar takip edilmiştir.

Psoriasis Çalışması 2 (PHOENIX 2) 1.230 hastayı değerlendirmiştir. Bu hastaların % 61'i yanıt vermeyen, tolere edemeyen ya da diğer sistemik tedaviye bir kontrendikasyonu olanhastalardan oluşmuştur. Ustekinumab verilmek üzere randomize edilen hastalara, 0. ve 4.haftalarda 45 mg veya 90 mg ustekinumab ve bunu takiben 16. haftada ilave bir doz verilmiştir.0. ve 4. haftada plasebo verilmek üzere randomize edilen hastalarda, 12. ve 16. haftalardaustekinumab (45 mg veya 90 mg) uygulanmak üzere çapraz geçiş yapılmıştır. Tüm hastalarçalışma tedavisinin ilk kez uygulanmasını takiben 52 haftaya kadar takip edilmiştir.

Psoriasis Çalışması 3 (ACCEPT); orta ile şiddetli plak tip psoriasis tedavisi alan ve bu tedaviye yeterli yanıt vermeyen, tolere edemeyen ya da diğer sistemik tedavilere kontrendikasyonu olan903 hastayı değerlendirmiş, ustekinumab ile etanerceptin etkinliklerini karşılaştırmış veustekinumab ile etanerceptinin güvenliliğini değerlendirmiştir. Çalışmanın 12 haftalık aktifkontrollü kısmında, hastalar etanercept (haftada iki kez 50 mg) ya da 0. ve 4. haftalarda 45 mgveya 90 mg ustekinumab almaya randomize edilmiştir.

Psoriasis 1 ve 2 çalışmalarında başlangıçtaki hastalık özellikleri, tüm tedavi gruplarında da genel olarak benzerlik göstermiştir: Medyan başlangıç PASI skoru 17 ila 18, medyan başlangıçVücut Yüzey Alanı (BSA) >20 ve medyan Dermatoloji Yaşam Kalite İndeksi (DLQI) 10 ila 12aralığında bulunmuştur. Olguların yaklaşık üçte birinde (PHOENIX 1) ve dörtte birinde(PHOENIX 2) Psoriatik Artrit (PsA) saptanmıştır. Benzer hastalık şiddeti Psoriasis Çalışması3'te de görülmüştür.

Her üç çalışmada da birincil sonlanım, 12. haftada başlangıca kıyasla PASI 75 yanıtına ulaşmış hastaların oranı olarak belirlenmiştir (Tablo 4 ve Tablo 5'e bakınız).

Tablo 4: Psoriasis Çalışması 1 (PHOENIX 1) ve Psoriasis Çalışması 3 (PHOENIX 2)'de klinik yanıt özeti

12. Hafta (2 doz) (0. ve 4. Haftada) 28. Hafta (3 doz)(0., 4. ve 16.Haftada) PBO 45 mg 90 mg 45 mg 90 mg Psoriasis Çalışması 1 Randomize edilen hasta sayısı 255 255 256 250 243 PASI 50 yanıtı N (%) 26 (% 10) 213 (% 84)a 220 (% 86)a 228 (% 91) 234 (% 96) PASI 75 yanıtı N (%) 8 (% 3) 171 (% 67)a 170 (% 66)a 178 (% 71) 191 (% 79) PASI 90 yanıtı N (%) 5 (% 2) 106 (% 42)a 94 (% 37)a 123 (% 49) 135 (% 56) Temizlenmiş veya minimal PGAb N (%) 10 (% 4) 151 (% 59)a 156 (% 61)a 146 (% 58) 160 (% 66) <100 kg'lık hasta sayısı 166 168 164 164 153 PASI 75 yanıtı N (%) 6 (% 4) 124 (% 74) 107 (% 65) 130 (% 79) 124 (%81) > 100 kg'lık hasta sayısı 89 87 92 86 90 PASI 75 yanıtı N (%) 2 (% 2) 47 (% 54) 63 (% 68) 48 (% 56) 67 (% 74) Psoriasis Çalışması 2 Randomize edilen hasta sayısı 410 409 411 397 400 PASI 50 yanıtı N (%) 41 (% 10) 342 (% 84)a 367 (% 89)a 369 (% 93) 380 (% 95) PASI 75 yanıtı N (%) 15 (% 4) 273 (% 67)a 311 (% 76)a 276 (% 70) 314 (% 79) PASI 90 yanıtı N (%) 3 (% 1) 173 (% 42)a 209 (%51)a 178 (% 45) 217 (% 54) Temizlenmiş veya minimal PGAb N (%) 18 (% 4) 277 (% 68)a 300 (% 73)a 241 (% 61) 279 (% 70) <100 kg'lık hasta sayısı 290 297 289 287 280 PASI 75 yanıtı N (%) 12 (% 4) 218 (% 73) 225 (% 78) 217 (% 76) 226 (%81) > 100 kg'lık hasta sayısı 120 112 121 110 119 PASI 75 yanıtı N (%) 3 (% 3) 55 (% 49) 86 (% 71) 59 (% 54) 88 (% 74)

PBO: Plasebo a Plaseboya kıyasla 45 mg veya 90 mg ustekinumab b PGA= Hekimin Global Değerlendirmesi için p<0,001 19

Tablo 5 : Psoriasis Çalışması 3'te 12. haftada klinik yanıt özeti (ACCEPT)

Psoriasis Çalışması 3 Etanercept 24 doz Ustekinumab 2 doz (0. ve 4. Haftada) (haftada iki kez 50 mg) 45 mg 90 mg Randomize edilen hastaların sayısı 347 209 347 PASI 50 yanıtı N (%) 286 (% 82) 181 (% 87) 320 (% 92)a PASI 75 yanıtı N (%) 197 (% 57) 141 (% 67)b 256 (% 74)a PASI 90 yanıtı N (%) 80 (% 23) 76 (% 36)a 155 (% 45)a Temizlenmiş veya minimal PGA N (%) 170 (% 49) 136 (% 65)a 245 (% 71)a <100 kg'lık hasta sayısı 251 151 244 PASI 75 yanıtı N (%) 154 (% 61) 109 (% 72) 189 (% 77) > 100 kg'lık hasta sayısı 96 58 103 PASI 75 yanıtı N (%) 43 (% 45) 32 (% 55) 67 (% 65)

a Etanercept ile karşılaştırıldığında ustekinumab 45 mg ve 90 mg için p<0,001. b Etanercept ile karşılaştırıldığında ustekinumab 45 mg için p=0,012.

Psoriasis Çalışması 1'de PASI 75'in korunması, tedavinin kesilmesine kıyasla sürekli tedavi ile anlamlı olarak üstün bulunmuştur (p<0,001). Benzer bulgular ustekinumabın her bir dozu ilegörülmüştür. 1. yılda (52. haftada) idame tedavisine tekrar randomize edilen hastaların %89'uPASI 75 yanıtı verirken, plaseboya (tedavinin kesilmesi) tekrar randomize edilen hastalardakiyanıt oranı % 63 olmuştur (p<0,001). 18. ayda (76. haftada) idame tedavisine tekrar randomizeedilen hastaların % 84'ü PASI 75 yanıtı verirken, plaseboya (tedavinin kesilmesi) tekrarrandomize edilen hastaların % 19'u yanıt vermiştir. 3. yılda (148. haftada) idame tedavisinetekrar randomize edilen hastaların % 82'si PASI 75 yanıtını verenlerdir. 5. yılda (244. haftada)idame tedavisine tekrar randomize edilen hastaların % 80'i PASI 75 yanıtını verenlerdir.

Plaseboya tekrar randomize edilen ve PASI iyileşmesinin >% 50'sini kaybettikten sonra orijinal ustekinumab tedavisi rejimine yeniden başlayan hastalardan % 85'i tedaviye tekrar başladıktansonra 12 hafta içinde PASI 75 yanıtını geri kazanmıştır.

Psoriasis Çalışması 1'de, 2. hafta ve 12. haftada plaseboya kıyasla her bir ustekinumab tedavi grubunda DLQI'da başlangıçtan itibaren anlamlı olarak daha fazla iyileşmeler gösterilmiştir.İyileşme 28. haftaya kadar korunmuştur. Benzer şekilde, Psoriasis Çalışması 2'de, 4. hafta ve12. haftada, 24. haftaya kadar korunan anlamlı iyileşmeler görülmüştür. Psoriasis Çalışması1'de, tırnak psoriasisinde (Tırnak Psoriasisi Şiddet İndeksi), SF-36'nın fiziksel ve zihinselbileşen özet skorlarında ve Kaşıntı Görsel Analog Ölçeği'ndeki (VAS) iyileşmeler de plaseboyakıyasla her bir ustekinumab tedavi grubunda anlamlı bulunmuştur. Psoriasis Çalışması 2'deayrıca Hastane Anksiyete ve Depresyon Ölçeği (HADS) ve Çalışma Kısıtlılıkları Anketi(WLQ) plaseboya kıyasla her bir ustekinumab tedavi grubunda anlamlı olarak iyileşmiştir.

Psoriatik artrit (PsA) (Yetişkinlerde)

Aktif PsA'i olan erişkin hastalarda, ustekinumabın bulgu ve semptomlar, fiziksel fonksiyon ve sağlığa ilişkin yaşam kalitesinde iyileşme gösterdiği ve periferik eklem hasarının ilerleme hızınıazalttığı gösterilmiştir.

Ustekinumabın etkililik ve güvenliliği, non-steroid antienflamatuar ilaçlar (NSAİİ) ya da hastalık modifiye edici antiromatizmal ilaçlarla (DMARD) tedaviye rağmen aktif PsA'i (> 5 şişeklem ve > 5 hassas eklem) olan hastaların yer aldığı iki randomize, çift-kör, plasebo kontrollüçalışmada, 927 hastada değerlendirilmiştir. Bu çalışmadaki hastalar en az 6 aylık bir PsAtanısına sahiptiler. Bu çalışmalara kaydolan hastalarda, romatoid nodül belirtisi olmayanpoliartiküler artrit (% 39), periferik artritli spondilit (% 28), asimetrik periferik artrit (% 21),distal interfalangeal tutulum (% 12) ve artritis mutilans (% 0,5) dahil olmak üzere, PsA'in bütünalt-tipleri bulunmaktaydı. Her iki çalışmada da, hastaların sırasıyla % 70 ve % 40'tan fazlasında,başlangıç döneminde entezit ve daktilit bulunmaktaydı. Hastalar hafta 0 ve 4'te subkütan yoldanustekinumab 45 mg, 90 mg ya da plasebo tedavisi almak üzere randomize edildi ve bunu her12 haftada bir (q12 h) doz uygulaması takip etti. Hastaların yaklaşık %50'si stabil dozlardaki(< 25 mg/hafta) MTX'a devam etti.

PsA Çalışması 1 (PSUMMIT I) ve PsA Çalışması 2 (PSUMMIT II)'de hastaların sırasıyla %80 ve %86'sı önceden DMARD'lar ile tedavi görmüştü. Çalışma 1'de anti-tümör nekroz faktörü(TNF)a ajanlarıyla önceden tedaviye izin verilmemişti. Çalışma 2'de hastaların büyükçoğunluğu (%58, n = 180) daha önceden bir veya daha fazla anti-TNFa ajanıyla tedavi edilmiştive bunların %70'ten fazlası, çalışmanın herhangi bir yerinde, etkisizlik veya tolere edememenedeniyle anti-TNFa tedavisini bırakmıştı.

Bulgu ve semptomlar

Ustekinumab tedavisi, 24. haftada, hastalık aktivitesi ölçümlerinde plaseboya kıyasla anlamlı iyileşmeler ile sonuçlandı. Birincil sonlanım noktası, 24. haftada Amerikan Romatoloji Koleji(ACR) 20 yanıtı elde edilen hastaların yüzdesiydi. Etkinliğe ilişkin önemli sonuçlar, aşağıdaTablo 6' da gösterilmektedir.

Tablo 6: Psoriatik Artrit Çalışması 1 (PSUMMIT I) ve Psoriatik Artrit Çalışması 2 (PSUMMIT II)'de 24. haftada klinik yanıt alınan hasta sayıları

	Psoriatik Artrit Çalışması I			Psoriatik Artrit Çalışması II
	PBO	45 mg	90 mg	PBO	45 mg	90 mg
Randomize edilen hasta sayısı	206	205	204	104	103	105
ACR 20 yanıtı N (%)	47 (% 23)	87 (% 42)a	101 (% 50)a	21 (% 20)	45 (% 44)a	46 (% 44)a
ACR 50 yanıtı N (%)	18 (% 9)	51 (% 25)a	57 (% 28)a	7 (% 7)	18 (% 17)b	24 (% 23)a
ACR 70 yanıtı N (%)	5 (% 2)	25 (% 12)a	29 (% 14)a	3 (% 3)	7 (% 7)c	9 (% 9)c
>% 3 VYA'lı hasta sayısıd	146	145	149	80	80	81
PASI 75 yanıtı N (%)	16 (%11)	83 (% 57)a	93 (% 62)a	4 (% 5)	41 (%51)a	45 (% 56)a
PASI 90 yanıtı N (%)	4 (% 3)	60 (%41)a	65 (% 44)a	3 (% 4)	24 (% 30)a	36 (% 44)a
Kombine PASI 75 ve ACR 20 yanıtı, N (%)	8 (% 5)	40 (% 28)a	62 (% 42)a	2 (% 3)	24 (% 30)a	31 (% 38)a
<100 kg'lık hasta sayısı	154	153	154	74	74	73
ACR 20 yanıtı N (%)	39 (% 25)	67 (% 44)	78 (%51)	17 (% 23)	32 (% 43)	34 (% 47)
>% 3 VYA'lı hasta sayısıd	105	105	111	54	58	57
PASI 75 yanıtı	14	64	73	4	31	32

N (%) (% 13) (% 61) (% 66) (% 7) (%53) (% 56) > 100 kg'lık hasta sayısı 52 52 50 30 29 31 ACR 20 yanıtı 8 20 23 4 13 12 N (%) (% 15) (% 38) (% 46) (% 13) (% 45) (% 39) >% 3 VYA'lı hasta sayısıd 41 40 38 26 22 24 PASI 75 yanıtı 2 19 20 0 10 13 N (%) (% 5) (% 48) (% 53) (% 45) (% 54)

PBO: Plasebo, VYA: Vücut yüzey alanı ap<0,001 b p<0,05 c p = Anlamlı değil d Başlangıç döneminde >% 3 VYA psoriasis deri tutulumu gösteren hastaların sayısı

52. haftadan (PsA Çalışması 1 ve 2) 100. haftaya (PsA Çalışması 1) kadar ACR 20, 50 ve 70 yanıtları korundu veya iyileşmeye devam etti. PsA Çalışması 1'de, 100. haftada ACR 20 yanıtıelde eden hastaların oranı 45 mg ve 90 mg için sırasıyla % 57 ve % 64 idi. PsA Çalışması 2'de,52. haftada ACR 20 yanıtı elde eden hastaların oranı 45 mg ve 90 mg için sırasıyla % 47 ve %48 idi.

24. haftada ustekinumab gruplarında modifiye PsA yanıt kriterleri (PsARC) yanıtı elde edilen hastaların oranı da, plaseboya kıyasla anlamlı derecede daha büyüktü. PsARC cevapları 52.haftadan 100. haftaya kadar devam etti. İlk prezentasyonlarında periferik artritle birliktespondiliti olan hastalar arasında, ustekinumab ile tedavi edilenlerde plaseboya kıyasla dahabüyük bir bölümü, 24. haftada Bath Ankilozan Spondilit Hastalık Aktivite İndeksi (BASDAI)skorlarında % 50 ve % 70 iyileşme gösterdi.

Ustekinumab ile tedavi edilen gruplarda gözlenen yanıtlar, birlikte MTX alan ya da almayan hastalarda benzer düzeydeydi ve 52. haftadan 100. haftaya kadar korundu. Önceden anti-TNFaajanlarıyla tedavi görmüş olan ve ustekinumab verilen hastalar 24. haftada, plasebo verilenhastalara oranla daha önemli bir yanıt elde ettiler (45 mg ve 90 mg için 24. haftada ACR 20yanıtı, sırasıyla % 37 ve % 34; plasebo ile % 15; p < 0,05) ve yanıtlar 52. haftaya kadar devametti.

Başlangıç döneminde entezit ve/veya daktiliti olan hastalar için, PsA Çalışması 1'de, 24. haftada

entezit ve daktilit skorunda ustekinumab gruplarında plaseboya kıyasla anlamlı bir iyileşme

gözlendi. PsA Çalışması 2'de, ustekinumab 90 mg grubunda plaseboya kıyasla, 24. haftada

entezit skorunda anlamlı ve daktilit skorunda nümerik bir iyileşme (istatistiksel olarak anlamlı

23

olmayan) gözlendi. Entezit ve daktilit skorundaki iyileşmeler 52. haftadan 100. haftaya kadar devam etmiştir.

Radyografik Yanıt

El ve ayaklarda yapısal hasar, elin distal interfalanjiyal eklemlerinin ilave edilmesiyle PsA için modifiye edilmiş olan toplam van der Heijde-Sharp skorunda (vdH-S skoru), başlangıca göredeğişim olarak ifade edilmiştir. PsA Çalışması 1 ve 2'ye katılan 927 hastaya ait verilerinbirleştirildiği, önceden belirlenmiş entegre bir analiz gerçekleştirilmiştir. Ustekinumab, toplammodifiye vdH-S skorunda başlangıca göre değişim ile ölçülen yapısal hasar ilerleme hızıbakımından plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı bir azalma gösterdi (ortalama ± SSskoru plasebo grubunda 0,97 ± 3,85 iken, ustekinumab 45 mg ve 90 mg gruplarında sırasıyla0,4 ± 2,11 (p < 0,05) ve 0,39 ± 2,4 (p < 0,001) idi). Bu etkiyi PsA Çalışması 1 ortaya çıkarmıştı.Bu etkinin eş zamanlı MTX kullanımından bağımsız olarak gösterildiği ve 52. haftadan (entegreanaliz) 100. haftaya (PsA Çalışması 1) kadar devam ettiği değerlendirilmiştir.

Fiziksel fonksiyonlar ve sağlığa ilişkin yaşam kalitesi

Ustekinumab ile tedavi edilen hastalar, 24. haftada, Sağlık Değerlendirme Anketi Engellilik İndeksi (HAQ-DI) ile değerlendirilen fiziksel fonksiyonlarda anlamlı iyileşme gösterdiler.HAQ-DI skorunda başlangıç dönemine göre klinik olarak anlamlı > 0,3 iyileşme sağlayanhastaların oranı da, plasebo ile karşılaştırıldığında, ustekinumab gruplarında anlamlı derecededaha büyüktü. HAQ-DI skorunda başlangıca göre sağlanan iyileşme 52. haftadan 100. haftayakadar korundu. 24. haftada, ustekinumab gruplarında DLQI skorlarında plaseboya kıyaslaanlamlı bir iyileşme vardı ve bu iyileşme 52. ve 100. haftalara kadar sürdürüldü. PsA Çalışması2'de, 24. haftada, ustekinumab gruplarında Kronik Hastalık Tedavisi FonksiyonelDeğerlendirme - Bitkinlik (FACIT-F) skorlarında plaseboya kıyasla anlamlı bir iyileşme vardı.Bitkinlik halinde klinik olarak anlamlı iyileşme (FACIT-F'de 4 puan) sağlayan hastaların oranıda, plasebo ile karşılaştırıldığında, ustekinumab gruplarında anlamlı derecede daha büyüktü.FACIT skorlarındaki iyileşmeler 52. haftaya kadar sürdürüldü.

Pediyatrik plak tipi psoriasis

6 yaş ve üzeri plak tipi psoriasis hastalarında, ustekinumabın bulgu ve belirtilerde ve sağlıkla ilgili yaşam kalitesinde düzelme sağladığı gösterilmiştir.

Adolesan hastalar (12-17 yaş)

Ustekinumabın etkililiği çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir faz 3 çalışmada (CADMUS), orta ile şiddetli plak tipi psoriasis hastalığına sahip yaşları 12 ila 17arasında değişen 110 pediyatrik hastada araştırılmıştır. Hastalar, 0 ve 4. haftalarda ve ardından12 haftada bir (q12w) olmak üzere subkutan enjeksiyon yoluyla plasebo (n = 37) veya önerilendozda ustekinumab (bkz. Bölüm 4.2; n = 36) ya da önerilen dozun yarısı kadar ustekinumab(n=37) alacak şekilde randomize edildi. 12. haftada, plasebo ile tedavi edilen hastalarustekinumab tedavisine geçiş yaptı.

Sistemik tedaviye veya fototerapiye aday olarak kabul edilen PASI skoru > 12, PGA skoru > 3 olan ve en az % 10'luk VYA tutulumu gösteren hastalar çalışmaya uygun bulundu. Hastalarınyaklaşık olarak % 60'ı daha önce konvansiyonel sistemik tedavi veya fototerapi almıştı.Hastaların yaklaşık olarak % 11'i daha önce biyolojik tedavi almıştı.

Primer sonlanım noktası, 12 haftada PGA skoru temiz (0) veya minimal (1) olarak gelişim gösteren hastaların oranıydı. Sekonder sonlanım noktaları, 12. haftada PASI 75, PASI 90,Çocuk Dermatoloji Yaşam Kalitesi İndeksi (CDLQI) skorunda başlangıca göre değişim vePedsQL (Pediyatrik Yaşam Kalitesi Envanteri) ölçeği toplam skorunda başlangıca göredeğişimi içeriyordu. 12. haftada, ustekinumab ile tedavi edilen hastalar, psoriasis ve sağlıklailgili yaşam kalitesi bakımından plasebo grubuna kıyasla anlamlı olarak daha yüksek düzelmegöstermiştir (Tablo 7).

Tüm hastalar, çalışma ajanının ilk uygulamasını takiben 52 haftaya kadar etkililik bakımından takip edilmiştir. PGA skoru temiz (0) veya minimal (1) olan hastaların oranı ve PASI 75 eldeeden hastaların oranı 4. haftada başlangıçtan sonraki ilk vizitte ustekinumab ile tedavi edilengrup ile plasebo grubu arasında farklılık göstermiş ve bu farklılaşma 12. haftaya kadarmaksimum düzeye ulaşmıştır. PGA, PASI, CDLQI ve PedsQL ölçeklerindeki düzelme 52.haftaya kadar devam etmiştir (Tablo 7).

Tablo 7 12. haftada ve 52. haftada primer ve sekonder sonlanım noktalarının özeti

Pediyatrik psoriasis çalışması (CADMUS) (12-17 Yas)
	12. Hafta		52. Hafta
	Plasebo	Önerilen Ustekinumab dozu	Önerilen Ustekinumab dozu
	N (%)	N (%)	N (%)
Randomize edilen hastalar	37	36	35

PGA PGA'da temiz (0) veya minimal (1) 2 (% 5,4) 25 (% 69,4)a 20 (%57,1) PGA'da temiz (0) 1 (% 2,7) 17 (%47,2)a 13 (%37,1) PASI PASI 75 yanıtları 4 (% 10,8) 29 (% 80,6)a 28 (% 80) PASI 90 yanıtları 2 (% 5,4) 22 (%61,1)a 23 (% 65,7) PASI 100 yanıtları 1 (% 2,7) 14 (%38,9)a 13 (%37,1) CDLQI CDLQI 0 veya 1b 6 (% 16,2) 18 (%50)c 20 (%57,1) PedsQL Başlangıca göre değişim Ortalama (SS)d 3,35 (10,04) 8,03 (10,44)e 7,26 (10,92)

"p< 0,001 bCDLQI: CDLQI, pediyatrik popülasyonda bir cilt probleminin sağlıkla ilgili yaşam kalitesi üzerindeki etkisini değerlendirmeye yönelik bir dermatoloji ölçeğidir. CDLQI puanının 0 veya 1 olması, çocuğun yaşam kalitesininetkilenmediğini gösterir. cp = 0,002 dPedsQL: PedsQL Toplam Ölçek Skoru, çocuk ve ergen popülasyonlarında kullanılmak üzere geliştirilmiş genel sağlıkla ilgili bir yaşam kalitesi ölçeğidir. 12. haftada plasebo grubu için, N = 36 ep = 0,028

12. haftaya kadar olan plasebo kontrollü dönemde, etkililik bakımından, hem önerilen dozu alan grup hem de önerilen dozun yarısını alan grup birincil sonlanım noktasında genel olarakbenzerlik göstermekle birlikte (sırasıyla % 69,4 ve % 67,6), daha yüksek düzeyde etkililikkriterlerine (örneğin, PGA'nın temiz (0) olması, PASI 90) göre doz yanıtının var olduğukanıtlanmıştır. 12. haftadan sonra etkililik, önerilen dozu alan grupta önerilen dozun yarısınıalan gruba kıyasla daha yüksek olmuş ve daha iyi sürdürülmüştür; ikinci grupta 12 haftalık herbir dozlama aralığının sonuna doğru hafif etki kaybı daha sık gözlenmiştir. Önerilen doz ileönerilen dozun yarısının güvenlilik profilleri karşılaştırılabilirdir.

Çocuklar (6-11 yaş)

Ustekinumabın etkinliği, açık etiketli, tek kollu, çok merkezli, faz 3 çalışmada (CADMUS Jr.) orta ila şiddetli plak psoriasisi olan 6 ila 11 yaş arasındaki 44 çocuk hastada değerlendirilmiştir.

Hastalar, 0 ve 4. haftalarda subkutan enjeksiyon ve ardından her 12 haftada bir (q12w) dozlama ile önerilen dozda ustekinumab (bkz. Bölüm 4.2; n = 44) ile tedavi edildi.

En az %10'luk PASI > 12, PGA > 3 ve en az %10'luk VYA tutulumu olan, sistemik tedavi veya fototerapi adayı olan hastalar çalışma için uygun bulundu. Hastaların yaklaşık %43'ündeönceden geleneksel sistemik tedavi veya fototerapi uygulanmıştır. Hastaların yaklaşık %5'indeönceden biyolojik kullanmıştır.

Birincil sonlanım noktası 12. haftada temizlenmiş (0) veya minimal (1) PGA skoru elde eden hastaların oranıdır. İkincil sonlanım noktaları 12. haftada PASI 75, PASI 90 ve ÇocukDermatoloji Yaşam Kalite İndeksinde (CDLQI) başlangıca göre değişim içermekteydi. 12.haftada, ustekinumab ile tedavi edilen hastalar, psöriasislerinde ve sağlıkla ilişkili yaşamkalitesinde klinik olarak anlamlı iyileşme gösterdi (Tablo 8).

Tüm hastalar, çalışma ajanının ilk uygulamasını takiben 52 haftaya kadar etkinlik açısından takip edildi. 12. haftada PGA skoru temizlenen (0) veya minimal (1) olan hastaların oranı %77,3idi. Etkinlik (PGA 0 veya 1 olarak tanımlanan), başlangıç sonrası ilk ziyaret olan 4. haftayakadar erken gözlemlendi ve PGA skoruna ulaşan hastaların oranı 16. haftada artmış ve dahasonra 52. haftada nispeten sabit kalmıştır. PGA, PASI ve CDLQI'deki iyileşmeler 52. haftayakadar sürdürüldü (Tablo 8).

Tablo 8 12. haftada ve 52. haftada primer ve sekonder sonlanım noktalarının özeti

Pediyatrik psoriasis çalışması (CADMUS Jr) (6-11 Yas) 12. Hafta 52. Hafta Önerilen Ustekinumab Önerilen Ustekinumab dozu dozu N (%) N (%) Randomize edilen hastalar 44 41 PGA PGA'da temiz (0) veya minimal (1) 34 (% 77,3) 31 (%75,6) PGA'da temiz (0) 17 (% 38,6) 23 (%56,1) PASI PASI 75 yanıtı verenler 37 (%84,1) 36 (% 87,8)

PASI 90 yanıtı verenler 28 (% 63,6) 29 (% 70,7) PASI 100 yanıtı verenler 15 (%34,1) 22 (% 53,7) CDLQIa Başlangıçta CDLQI > 1 olan hastalar (N=39) (N=36) CDLQI 0 veya 1 24 (% 61,5) 21 (% 58,3)

aCDLQI: CDLQI, pediyatrik popülasyonda bir cilt probleminin sağlıkla ilgili yaşam kalitesi üzerindeki etkisini değerlendirmeye yönelik bir dermatoloji ölçeğidir. CDLQI puanının 0 veya 1 olması, çocuğun yaşam kalitesininetkilenmediğini gösterir.

Crohn Hastalığı

Ustekinumabın güvenlilik ve etkililiği orta ile şiddetli Crohn hastalığına sahip yetişkin hastalarla (Crohn Hastalığı Aktivite Endeksi [CDAI] skoru > 220 ila < 450) yürütülen üçrandomize, çift kör, plasebo kontrollü, çok merkezli çalışmada değerlendirilmiştir. Klinikgeliştirme programı, toplamda 52 haftalık tedaviyi temsil eden 8 haftalık iki intravenözindüksiyon çalışması (UNITI-1 ve UNITI-2) ile onları takip eden 44 haftalık bir subkutanrandomize geri çekilme idame çalışmasından (IM-UNITI) oluşmuştur.

İndüksiyon çalışmalarına 1409 (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640) hasta dahil edilmiştir. İndüksiyon çalışmalarının birincil sonlanım noktası, 6. hafta itibariyle klinik yanıt vermeyedevam eden (CDAI skorunda >100 puanlık azalma olarak tanımlanır) gönüllülerin oranıdır.Her iki çalışma için 8. haftaya kadar etkililik verileri toplanmış ve analiz edilmiştir. Eş zamanlıolarak oral kortikosteroid, immünomodülatör, aminosalisilat ve antibiyotik dozlarınınalınmasına izin verilmiş ve hastaların % 75'i bu ilaçlardan en az birini almaya devam etmiştir.Her iki çalışmada, hastalar 0. haftada tek intravenöz uygulama ile aşağıdakilerden birini alacakşekilde randomize edilmiştir: Önerilen yaklaşık 6 mg/kg'lık sıralı doz (bkz. STELARA 130mg/26 mL İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Konsantre KÜB Bölüm 4.2, Tablo 1), sabit130 mg'lık ustekinumab dozu 0. haftada veya plasebo.

UNITI-1 çalışmasında yer alan hastalar daha önce anti-TNFa tedavisini tolere edememiş veya

bu tedavileri başarısız olan hastalardır. Hastaların yaklaşık % 48'i için daha önce aldıkları bir

anti-TNFa tedavisi ve % 52'si için daha önce aldıkları iki veya üç anti-TNFa tedavisi

başarısızlıkla sonuçlanmıştır. Bu çalışmada, hastaların % 29,1'i ilk yanıtı yeterince

gösterememiş (primer yanıtsız hastalar), % 69,4'ü yanıt verdiği halde daha sonra bu yanıt

kaybolmuş (sekonder yanıtsız hastalar) ve % 36,4'ü anti-TNFa tedavilerini tolere edememiştir.

28

UNITI-2 çalışmasında yer alan hastaların kortikosteroid ve immünomodülatör ilaçlar da dahil en az bir konvansiyonel tedavileri başarısız olmuş veya daha önce anti-TNF-a tedavisi almamış(% 68,6) ya da aldıkları anti-TNFa tedavisi başarısızlıkla sonuçlanmamıştır (% 31,4).

Hem UNITI-1 hem de UNITI-2 çalışmasında, plasebo grubuyla karşılaştırıldığında, ustekinumab ile tedavi edilen gruptaki hastaların anlamlı ölçüde daha büyük bir bölümü klinikyanıt ve remisyon sergilemiştir (Tablo 9). Ustekinumab ile tedavi edilen hastalarda, klinik yanıtve remisyon henüz 3. haftada anlamlı düzeye ulaşmış ve 8. haftaya kadar artmaya devametmiştir. Bu indüksiyon çalışmalarında, etkililik 130 mg'lık doz grubuna kıyasla daha yüksekve daha kalıcı olmuş ve bu nedenle önerilen intravenöz indüksiyon dozu sıralı dozlamadır.

Tablo 9: UNITI-1 ve UNITI 2 Çalışmalarında Klinik Yanıt ve Remisyon indüksiyonu

UNITI-1* UNITI-2** Plasebo N = 247 Önerilen ustekinumabdozuN = 249 Plasebo N = 209 Önerilen ustekinumabdozuN = 209 Klinik Remisyon, 8. hafta 18 (%7,3) 52 (% 20,9)a 41 (% 19,6) 84 (% 40,2)a Klinik Yanıt (100 puan), 6. hafta 53 (%21,5) 84 (% 33,7)b 60 (% 28,7) 116 (%55,5)a Klinik Yanıt (100 puan), 8. hafta 50 (% 20,2) 94 (% 37,8)a 67 (%32,1) 121 (% 57,9)a 70 Puanlık Yanıt, 3. hafta 67 (%27,1) 101 (% 40,6)b 66 (%31,6) 106 (% 50,7)a 70 Puanlık Yanıt, 6. hafta 75 (% 30,4) 109 (% 43,8)b 81 (%38,8) 135 (% 64,6)a

Klinik remisyon, CDAI skorunun <150 olması durumu olarak tanımlanır; Klinik yanıt, CDAI skorunda en az 100 puanlık azalma veya klinik remisyonda olma durumu şeklinde tanımlanır. 70 puanlık yanıt, CDAI skorunda en az 70 puanlık azalma olarak tanımlanır. *Anti-TNFa başarısızlıkları **Konvansiyonel tedavi başarısızlıkları ap< 0001 bp<001

İdame çalışmasında (IM-UNITI); UNITI-1 ve UNITI-2 çalışmalarında ustekinumab ile indüksiyonun 8. haftasında 100 puanlık klinik yanıt sergileyen 388 hasta değerlendirilmiştir.Hastalar, 8 haftada bir 90 mg ustekinumab veya 12 haftada bir 90 mg ustekinumab ile subkutanidame tedavisi ya da 44 hafta süreyle plasebo alacak şekilde randomize edilmiştir (önerilenidame pozolojisi için bkz. Bölüm 4.2).

44 hafta sonunda, plasebo grubuyla karşılaştırıldığında, ustekinumab ile tedavi edilen gruptaki hastalar anlamlı ölçüde daha yüksek bir oranda klinik remisyonu ve yanıtı sürdürmüştür (bkz.Tablo 10).

Tablo 10: IM-UNITI Çalışmasında Klinik Yanıt ve Remisyonun İdamesi (44. hafta;

indüksiyon dozu başlangıcından 52 hafta sonra)

	Plasebo* N = 131*	8 haftada bir 90 mg ustekinumab N = 128*	12 haftada bir 90 mg ustekinumab N = 129*
Klinik Remisyon	%36	% 53a	% 49b
Klinik Yanıt	%44	% 59b	% 58b
Kortikosteroidsiz Klinik Remisyon	%30	% 47a	% 43c
Klinik Remisyon:
idame tedavisinin başında remisyonda olan hastalar	% 46 (36/79)	% 67 (52/78)a	% 56 (44/78)
CRD3002 çalışmasından katılan hastalar*	%44 (31/70)	% 63 (45/72)c	% 57 (41/72)
daha önce anti-TNFa tedavisi almamış hastalar	%49 (25/51)	% 65 (34/52)c	% 57 (30/53)
CRD3001 çalışmasından katılan hastalar§	%26 (16/61)	% 41 (23/56)	% 39 (22/57)

Klinik remisyon CDAI skorunun <150 olması olarak tanımlanır; Klinik yanıt CDAI skorunda en az 100 puanlık azalma veya klinik remisyonda olma şeklinde tanımlanır

*Plasebo grubu, ustekinumab tedavisine yanıt vermiş olan ve idame tedavisinin başlangıcında plasebo grubuna atanan hastalardan oluşmuştur.

fİdame tedavisinin başında ustekinumab tedavisine 100 puanlık klinik yanıt veren hastalar iAnti-TNFa tedavisi değil, fakat konvansiyonel tedavisi başarısız olmuş hastalar§Anti-TNFa tedavisine dirençli olan veya bu tedaviyi tolere edemeyen hastalar

"p<001

^bp < 005

^cNominal olarak anlamlı (p <005)

IM-UNITI çalışmasında, 129 hastanın 29'u 12 haftada bir uygulanan ustekinumab tedavisine yanıtı sürdüremediği için 8 haftada bir ustekinumab alacak şekilde doz ayarlaması yapılmasınaizin verildi. Yanıtın kaybolması, CDAI skorunun > 220 puan olması ve başlangıçtaki CDAIskoruna göre >100 puanlık artış olarak tanımlandı. Doz ayarlaması yapıldıktan 16 hafta sonra,bu hastaların % 41,4'ünde klinik remisyon elde edildi.

UNITI-1 ve UNITI-2 indüksiyon çalışmalarının 8. haftasında ustekinumab indüksiyonuna klinik yanıt göstermeyen hastalar (476 hasta), idame çalışmasının (IM-UNITI) randomizeolmayan bölümüne alınarak, kendilerine 90 mg subkutan ustekinumab enjeksiyonu uygulandı.Sekiz hafta sonra, hastaların % 50,5'i klinik yanıt elde etti ve 8 haftada bir idame dozlarınıalmaya devam etti; idame dozlarını almaya devam eden hastaların çoğu 44. haftanın sonunda,ustekinumab indüksiyonuna ilk yanıt veren hastalara benzer oranlarda yanıt vermeyi sürdürdü(% 68,1) ve remisyon elde etti (% 50,2).

Ustekinumab indüksiyonuna yanıt verip idame çalışmasının başında plasebo grubuna randomize edilmiş olan 131 hastanın 51'inde daha sonra yanıt kaybolmuş ve bu hastalar 8haftada bir subkutan yoldan 90 mg ustekinumab almıştır. Yanıtı kaybolup ustekinumabtedavisine geri dönen hastaların çoğunda indüksiyon infüzyonuna başlandıktan sonraki 24 haftaiçerisinde yeniden yanıt ve remisyon elde edildi. Bu 51 hastanın % 70,6'sı, ilk subkutanustekinumab dozunu aldıktan 16 hafta sonra klinik yanıt sergilerken % 39,2'si klinik remisyonelde etti.

IM-UNITI çalışmasında, çalışmayı 44. haftaya kadar tamamlayan hastalar, çalışmanın devamında tedaviye devam etmek için uygundu. Çalışmanın devamına katılan ve ustekinumabile tedavi edilen TNF tedavisi ve konvansiyonel tedavi başarısız olmuş her iki grupta bulunan567 hastanın, klinik remisyon ve yanıtları genellikle 252. haftaya kadar devam etmiştir.

Çalışmanın devamında, 5 yıla kadar tedaviyle Crohn hastalarında yeni güvenlilik kaygıları belirlenmemiştir.

Endoskopi

Bir alt çalışmada, başlangıçta endoskopik hastalık aktivitesi uygun olan 252 hastada endoskopik mukoza görünümü değerlendirildi. Primer sonlanım noktası; 5 ileokoloniksegmentte ülser varlığı/büyüklüğü, ülserlerle kaplı mukozal yüzeyin oranı, başka herhangi birlezyondan etkilenen mukozal yüzeyin oranı ve daralma/striktür varlığı/tipi skorlarınınbirleşiminden oluşan Crohn Hastalığına yönelik Basitleştirilmiş Endoskopik Hastalık ŞiddetiSkorunda (SES-CD) başlangıca göre meydana gelen değişimdi. 8. haftada, tek bir intravenözindüksiyon dozundan sonra, SES-CD skorundaki değişim ustekinumab grubunda (n = 155,ortalama değişim = -2,8) plasebo grubundan (n = 97, ortalama değişim = -0,7, p = 0,012) dahabüyüktü.

Fistül Yanıtı

Başlangıçta akıntılı flstülleri olan bir hasta alt grubunda (% 8,8; n = 26), ustekinumab ile tedavi edilen hastaların 12/15'i (% 80) 44 haftalık sürede fistül yanıtı (indüksiyon çalışmasınınbaşlangıcına göre akıntılı fistül sayısında > % 50 azalma olarak tanımlanır) elde ederken,plasebo alan hastaların 5/11'i (% 45,5) fistül yanıtı elde etmiştir.

Sağlıkla İlgili Yaşam Kalitesi

Sağlıkla ilgili yaşam kalitesi İnflamatuar Bağırsak Hastalığı Anketi IBDQ ve SF-36 anketleriyle değerlendirilmiştir. 8. haftada, ustekinumab alan hastalar plasebo alanlara kıyasla hem UNITI-1 hem de UNITI-2 çalışmalarının IBDQ toplam skoru ve SF-36 Mental Bileşen Özet Skorundave UNITI-2 çalışmasının SF-36 Fiziksel Bileşen Özet Skorunda istatistiksel olarak daha büyükve klinik olarak anlamlı düzelmeler göstermiştir. Bu düzelmeler, plasebo ile karşılaştırıldığında,IM-UNITI çalışmasında 44. haftaya kadar ustekinumab ile tedavi edilen hastalarda genel olarakdaha iyi sürdürülmüştür. Sağlıkla ilişkili hayat kalitesindeki iyileşme, genellikle 252. haftanınsonuna kadar korunmuştur.

Ülseratif Kolit

Ustekinumab'ın güvenlilik ve etkililiği orta ila şiddetli aktif ülseratif koliti olan yetişkin hastalarda (Mayo skoru 6 ila 12; Endoskopi alt skoru > 2) gerçekleştirilen iki randomize, çiftkör, plasebo kontrollü, çok merkezli çalışmada değerlendirilmiştir. Klinik geliştirme programı;toplam olarak en az 52 haftalık tedaviyi temsil edecek şekilde, 16 haftaya kadar tedaviuygulanan bir intravenöz indüksiyon çalışması (UNIFI-I olarak adlandırılmaktadır) ve onuizleyen 44 haftalık subkütan randomize tedavi bırakma idame çalışmasından (UNIFI-M olarakadlandırılmaktadır) oluşmaktadır.

UNIFI-I ve UNIFI-M için sunulan etkililik sonuçları, endoskopilerin merkezi incelemesine dayanmaktadır.

UNIFI-I çalışması 961 hasta içermiştir. İndüksiyon çalışmasının birincil sonlanım noktası, 8. haftada klinik remisyonda olan hastaların oranıydı. Hastalar 0. haftada yaklaşık 6 mg/kg'lıkönerilen kademeli dozu (Bkz. Tablo 1, Bölüm 4.2), 130 mg'lık sabit ustekinumab dozunu ya daplaseboyu tek bir intravenöz uygulama şeklinde almak üzere randomize edilmiştir.

Eşzamanlı olarak oral kortikosteroid, immünomodülatör ve aminosalisilat dozlarının alınmasına izin verilmiş ve hastaların %90'ı bu ilaçlardan en az birini almaya devam etmiştir.Hastaların çalışmaya kaydolabilmesi için konvansiyonel tedavi (kortikosteroidler veya

immünomodülatörler) ya da en az bir biyolojik tedavi (bir TNFa antagonisti ve/veya vedolizumab) başarısızlığı göstermiş olması gerekmekteydi. Hastaların %49'u konvansiyoneltedavi başarısızlığı göstermiş, fakat biyolojik tedavi başarısızlığı göstermemişti (bu hastaların%94'ü daha önce hiç biyolojik tedavi görmemişti). Hastaların %51'i biyolojik tedavibaşarısızlığı ya da intoleransı göstermişti. Hastaların yaklaşık %50'si daha önce en az 1 anti-TNFa tedavi başarısızlığı (bu hastaların %48'si birincil yanıt vermeyen hastalardı) ve %17'sien az bir anti-TNFa ve vedolizumab ile tedavi başarısızlığı göstermişti.

UNIFI-I çalışmasında, plasebo grubuna kıyasla ustekinumab ile tedavi gören gruptaki hastaların anlamlı derecede daha büyük bir bölümü 8. haftada klinik remisyondaydı (Tablo 11).En erken planlı çalışma viziti olan 2. hafta kadar erken bir sürede ve ondan sonraki her birvizitte, plasebo ile tedavi gören hastalara kıyasla ustekinumab ile tedavi gören hastaların dahabüyük bir bölümü rektal kanama yaşamamış ya da normal dışkı sıklığına ulaşmıştır. ParsiyelMayo skoru ve semptomatik remisyon bakımından, ustekinumab ile plasebo arasında 2. haftakadar erken bir sürede anlamlı farklılıklar gözlenmiştir.

Etkililik, belirli sonlanım noktalarında 130 mg doz grubuna kıyasla kademeli doz grubunda (6 mg/kg) daha yüksek olmuştur, bu nedenle intravenöz indüksiyon dozu olarak kademeli dozuygulaması önerilmektedir.

Tablo 11: UNIFI-I Çalışmasındaki Temel Etkililik Sonlanım Noktalarının Özeti (8.

Hafta)

	Plasebo N = 319	Önerilen ustekinumab dozu£ N = 322
Klinik Remisyon*	%5	%16a
Konvansiyonel tedavi başarısızlığı gösteren, fakat biyolojik tedavi başarısızlığı göstermeyenhastalarda	%9 (15/158)	%19 (29/156)c
Biyolojik tedavi başarısızlığı gösteren hastalarda^	%1 (2/161)	%13 (21/166)b
Hem bir TNF hem vedolizumab tedavi başarısızlığı gösteren hastalarda	%0 (0/47)	%10 (6/58)c
Klinik Yanıt§	%31	%62a

Konvansiyonel tedavi başarısızlığı gösteren, fakat biyolojik tedavi başarısızlığı göstermeyenhastalarda	%35 (56/158)	%67 (104/156)b
Biyolojik tedavi başarısızlığı gösteren hastalarda^	%27 (44/161)	%57 (95/166)b
Hem bir TNF hem vedolizumab tedavi başarısızlığı gösteren hastalarda	%28 (13/47)	%52 (30/58)c
Mukozal İyileşme^	%14	%27a
Konvansiyonel tedavi başarısızlığı gösteren, fakat biyolojik tedavi başarısızlığı göstermeyenhastalarda	%21 (33/158)	%33 (52/156)c
Biyolojik tedavi başarısızlığı gösteren hastalarda	%7 (11/161)	%21 (35/166)b
Semptomatik Remisyon*	%23	%45b
Semptomatik Remisyon + Mukozal İyileşme Kombinasyonu^	%8	%21b

^£Tablo

1'de belirtilen vücut ağırlığına dayalı doz rejimi kullanılan ustekinumab infüzyon dozu.

*Klinik remisyon, 1'in altında alt skor içermeyen <2 puan Mayo skoru olarak tanımlanır.
§Klinik yanıt, rektal kanama alt skorunda başlangıca göre >1 azalma ya da 0 veya 1 rektal kanama alt skorunun eşlik ettiği, Mayo skorunda başlangıca göre >%30 oranında ve >3 puan azalma olarak tanımlanır.

^¥Bir TNFa antagonisti ve/veya vedolizumab.

iMukozal iyileşme, Mayo endoskopik alt skoru = 0 ya da 1 olarak tanımlanır.

iSemptomatik remisyon, Mayo dışkı sıklığı alt skoru = 0 ya da 1 ve rektal kanama alt skoru = 0 olarak

tanımlanır.
°Semptomatik remisyon + mukozal iyileşme kombinasyonu, dışkı sıklığı alt skoru = 0 ya da 1, rektal kanama alt skoru = 0 ve endoskopik alt skoru = 0 ya da 1 olarak tanımlanır.

"p < 0,001

^bNominal olarak anlamlı (p < 0,001) ^cNominal olarak anlamlı (p < 0,05)

UNIFI-M çalışması, UNIFI-I çalışmasında tek IV ustekinumab uygulaması ile klinik yanıt elde eden 523 hastayı değerlendirmiştir. Hastalar, 8 haftada bir 90 mg ustekinumab, 12 haftada bir90 mg ustekinumab ya da plasebo ile 44 hafta süreyle subkutan idame tedavisi alacak şekilderandomize edilmiştir (önerilen idame pozolojisi için bkz. STELARA Enjeksiyonluk çözelti(flakon) ve Enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör KÜB, Bölüm 4.2).

44. haftada, plasebo grubuna kıyasla ustekinumab ile tedavi gören grupların her ikisindeki hastaların anlamlı derecede daha büyük bölümü klinik remisyondaydı (Bkz. Tablo 12).

Tablo 12: UNIFI-M Çalışmasındaki Temel Etkililik Ölçümlerinin Özeti (44. hafta;

indüksiyon dozuna başlandıktan 52 hafta sonra)

Plasebo* N= 175 8 Haftada bir 90 mg ustekinumab 12 Haftada bir 90 mgustekinumab N= 176 N= 172 Klinik Remisyon** %24 %44a %38b Konvansiyonel tedavi başarısızlığı gösteren, fakat biyolojik tedavibaşarısızlığı göstermeyen hastalarda %31 (27/87) %48 (41/85)d %49 (50/102)d Biyolojik tedavi başarısızlığı gösteren hastalarda^ %17 (15/88) %40 (36/91)c %23 (16/70)d Hem bir TNF hem vedolizumab tedavi başarısızlığı gösterenhastalarda %15 (4/27) %33 (7/21)e %23 (5/22)e 44. haftaya kadar Klinik Yanıtın Devam Etmesi§ %45 %71a %68 a Konvansiyonel tedavi başarısızlığı gösteren, fakat biyolojik tedavibaşarısızlığı göstermeyen hastalarda %51 (44/87) %78 (66/85)c %77 (78/102)c Biyolojik tedavi başarısızlığı gösteren hastalarda^ %39 (34/88) %65 (59/91)c %56 (39/70)d Hem bir TNF hem vedolizumab tedavi başarısızlığı gösterenhastalarda %41 (11/27) %67 (14/21)e %50 (11/22)e Mukozal İyileşme^ %29 %51a %44b 44. haftaya kadar Klinik Remisyonun Devam Etmesi£ %38 (17/45) %58 (22/38) %65 (26/40)c Kortikosteroidsiz Klinik Remisyon€ %23 %42a %38b Kalıcı Remisyon' %35 %57c %48 d Semptomatik Remisyon* %45 %68 c %62 d Semptomatik Remisyon + Mukozal İyileşme Kombinasyonu^ %28 %48c %41 d

*IV ustekinumaba yanıt sonrası. **Klinik remisyon, 1'in altında alt skor içermeyen <2 puan Mayo skoru olarak tanımlanır.

§Klinik yanıt, rektal kanama alt skorunda başlangıca göre >1 azalma ya da 0 veya 1 rektal kanama alt skorunun eşlik ettiği, Mayo skorunda başlangıca göre >%30 oranında ve >3 puan azalma olarak tanımlanır.
^¥Bir TNFa antagonisti ve/veya vedolizumab.
^Mukozal iyileşme, Mayo endoskopik alt skoru = 0 ya da 1 olarak tanımlanır.
^£44. haftaya kadar klinik remisyonun devam etmesi, idame çalışmasının başlangıcında klinik remisyonda olan hastalar arasında 44. haftaya kadar klinik remisyonda olan hastalar olarak tanımlanır.
^€Kortikosteroidsiz klinik remisyon, 44. haftada klinik remisyonda olan ve kortikosteroid almayan hastalar olarak tanımlanır. 'Kalıcı Remisyon, 44. hafta öncesindeki tüm vizitlerin >%80'inde parsiyel Mayo remisyonu ve son vizitte (44. hafta) parsiyelMayo remisyonunda olan hastalar olarak tanımlanır.
^Semptomatik remisyon, Mayo dışkı sıklığı alt skoru = 0 ya da 1 ve rektal kanama alt skoru = 0 olarak tanımlanır. ^Semptomatik remisyon + mukozal iyileşme kombinasyonu, dışkı sıklığı alt skoru = 0 ya da 1, rektal kanama alt skoru = 0ve endoskopik alt skoru = 0 ya da 1 olarak tanımlanır.
^ap < 0,001
^bp < 0,05
^cNominal olarak anlamlı (p < 0,001)

d

Ustekinumabın klinik yanıt, mukozal iyileşme ve klinik remisyon üzerindeki yararlı etkisi, indüksiyon ve idame çalışmalarında hem konvansiyonel tedavi başarısızlığı gösteren, fakatbiyolojik tedavi başarısızlığı göstermeyen hastalarda hem de TNFa antagonisti tedavisineprimer yanıtsızlık gösteren hastalar da dâhil olmak üzere daha önce en az bir TNFa antagonistiile tedavi başarısızlığı gösteren hastalarda gözlenmiştir. Ayrıca indüksiyon çalışmasında, dahaönce en az bir TNFa antagonisti ile tedavi başarısızlığı gösteren hastalarda da yararlı bir etkigözlenmiştir; fakat bu alt gruptaki hastaların sayısı, idame çalışması için bu gruptaki yararlı etkihakkında kesin sonuçlara varmak için çok küçüktür.

Ustekinumab İndüksiyon Tedavisine 16. Haftada Yanıt Veren Hastalar

UNIFI-I çalışmasının 8. haftasında ustekinumab ile tedavi görüp yanıt veremeyen hastalara, 8. haftada 90 mg SC ustekinumab verilmiştir (hastaların %36'sı). Bu hastalar arasında, başlangıçtaönerilen indüksiyon dozuna randomize edilen hastaların %9'u 16. haftada klinik remisyon eldeederken, %58'i klinik yanıt elde etmiştir.

UNIFI-I çalışmasının 8. haftasında ustekinumab indüksiyon tedavisine klinik yanıt vermeyen, fakat 16. haftada yanıt veren hastalar (157 hasta), UNIFI-M çalışmasının randomize olmayanbölümüne girmiş ve 8 haftada bir idame dozu almaya devam etmiştir; bu hastaların çoğunluğu(%62) 44. haftada yanıtı devam ettirmiş ve %30'u remisyon elde etmiştir.

Çalışma Uzatması

UNIFI'de, çalışmayı 44. haftaya kadar tamamlayan hastalar, bu çalışmanın uzatma aşamasında tedaviye devam etmeye hak kazanmıştır. Çalışmanın devamına katılan ve her 12 veya 8 haftada

36

bir ustekinumab ile tedavi edilen 400 hasta arasında semptomatik remisyon, konvansiyonel tedavileri başarısız olan (fakat biyolojik tedavileri değil) hastalar ve hem anti-TNF tedavisindenhem vedolizomab tedavisinden başarısız olan hastalar için genellikle 200. haftaya kadar devametmiştir. 4 yıl ustekinumab tedavisi alan ve 200. idame haftasında tam Mayo skoru kullanılarakdeğerlendirilen hastalar arasında sırasıyla %74,2 (69/93) ve %68,3 (41/60) mukozal iyileşmeve klinik remisyon elde edilmiştir.

Ülseratif kolit hastalarında 4 yıla kadar tedavi ile bu çalışmanın uzantısında yeni güvenlilik endişeleri tespit edilmemiştir.

Endoskopik Normalleşme

Endoskopik normalleşme, Mayo endoskopik alt skoru = 0 olarak tanımlanmış ve UNIFI-I çalışmasında 8. hafta kadar erken bir sürede gözlenmiştir. UNIFI-M çalışmasının 44.haftasında, plasebo grubundaki hastaların %18'ine kıyasla 12 haftada bir ustekinumab ile tedaviedilen hastaların %24'ü ve 8 haftada bir ustekinumab ile tedavi edilen hastaların %29'unda eldeedilmiştir.

Histolojik ve Histo-Endoskopik Mukozal İyileşme

Histolojik iyileşme (kriptlerin %5'inden daha azında nötrofil infiltrasyonu, kript tahribatı yokluğu ve erozyon, ülserasyon ya da granülasyon dokusu yokluğu olarak tanımlanır), UNIFI-I çalışmasının 8. haftasında ve UNIFI-M çalışmasının 44. haftasında değerlendirilmiştir. 8.haftada, tek bir intravenöz indüksiyon dozundan sonra plasebo grubuna (%22) kıyasla önerilendoz grubundaki hastaların anlamlı derecede daha büyük bir bölümü (%36) histolojik iyileşmeelde etmiştir. 44. haftada, plaseboya (%33) kıyasla 12 haftada bir (%54) ve 8 haftada bir (%59)ustekinumab gruplarında anlamlı derecede daha fazla hastanın histolojik iyileşme eldeetmesiyle, bu etkinin devam ettiği gözlenmiştir.

Mukozal iyileşme ve histolojik iyileşme elde eden hastalar olarak tanımlanan histo-endoskopik mukozal iyileşme kombine sonlanım noktası, UNIFI-I çalışmasının 8. haftasında ve UNIFI-Mçalışmasının 44. haftasında değerlendirilmiştir. Önerilen dozda ustekinumab verilen hastalar,8. haftada histo-endoskopik mukozal iyileşme sonlanım noktasında plasebo grubuna (%9)kıyasla anlamlı düzelmeler göstermiştir (%18). 44. haftada, plaseboya (%24) kıyasla 12 haftadabir (%39) ve 8 haftada bir (%46) ustekinumab gruplarında anlamlı derecede daha fazla hastanınhisto-endoskopik mukozal iyileşme elde etmesiyle, bu etkinin devam ettiği gözlenmiştir.

Sağlıkla ilgili yaşam kalitesi

Sağlıkla ilgili yaşam kalitesi, İnflamatuar Bağırsak Hastalığı Anketi (IBDQ), SF-36 ve EuroQoL-5D (EQ-5D) anketleri ile değerlendirilmiştir.

UNIFI-I çalışmasının 8. haftasında, ustekinumab alan hastaların IBDQ toplam skoru, EQ-5D ve EQ-5D VAS ile SF-36 Mental Bileşen Özet Skoru ve SF-36 Fiziksel Bileşen Özet Skorundaplasebo grubuna kıyasla önemli derece daha fazla ve klinik açıdan anlamlı düzelmelergözlenmiştir. Bu düzelmeler, UNIFI-M çalışmasında ustekinumab ile tedavi gören hastalarda44. haftaya kadar devam etmiştir. IBDQ ve SF-36 ile ölçülen sağlıkla ilgili yaşam kalitesindekiiyileşme, genellikle 200. haftaya kadar olan uzatma sırasında devam etmiştir.

Ustekinumab alan hastalar, WPAI-GH anketi ile değerlendirilen iş üretkenliği ve faaliyetlerdeki bozulmada meydana gelen daha büyük azalmalar ile değerlendirildiği şekliyle, iş üretkenliğindeplasebo alan hastalara kıyasla anlamlı derecede daha fazla düzelme elde etmiştir.

Hastaneye yatışlar ve ülseratif kolit (ÜK) ile ilgili cerrahiler

UNIFI-I çalışmasının 8. haftasına kadar, ÜK hastalığı ile ilişkili hastaneye yatırılan hastaların oranları, plasebo grubuna (%4,4; 14/319) kıyasla önerilen ustekinumab doz grubundaki (%1,6;5/322) hastalar için anlamlı derecede daha düşük olmuş ve plasebo grubundaki hastaların%0,6'sına (2/319) kıyasla önerilen indüksiyon dozunda ustekinumab alan hastaların hiçbiri ÜKhastalığı ile ilgili bir cerrahi geçirmemiştir.

UNIFI-M çalışmasının 44. haftasına kadar, plasebo grubundaki hastalara (%5,7; 10/175) kıyasla karma ustekinumab grubundaki hastalarda (%2; 7/348) anlamlı derecede daha az sayıdaÜK ile ilgili hastaneye yatış gözlenmiştir. 44. haftaya kadar, plasebo grubundaki hastalara(%1,7; 3/175) kıyasla ustekinumab grubunda sayısal olarak daha az hasta (%0,6; 2/348) ÜKhastalığı ile ilgili cerrahi geçirmiştir.

İmmunojenisite

Ustekinumab antikorları ustekinumab tedavisi sırasında gelişebilir ve çoğu nötralizan antikorlardır. Anti-ustekinumab antikorlarının oluşumu , azalmış etkililiğin gözlemlenmediğiCrohn yada ülseratif kolit hastaları dışında, hem artmış klirens, hem de ustekinumabın azalmışetkililiği ile ilişkilidir. Anti-ustekinumab antikorlarının varlığı ile enjeksiyon bölgesireaksiyonlarının ortaya çıkışı arasında belirgin bir ilişki yoktur.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Sağlıklı gönüllülerde 90 mg'lık tek subkutan dozun uygulanmasından sonra maksimum serum konsantrasyonuna (tmaks) erişilene kadar geçen medyan süre 8,5 gündür. Psoriasis hastalarında45 mg veya 90 mg'lık subkutan tek dozun uygulanmasını takiben ustekinumabın medyan tmaksdeğerleri, sağlıklı gönüllülerde gözlenene yakın bulunmuştur.

Psoriasis hastalarında, tek subkutan uygulamayı takiben ustekinumabın mutlak biyoyararlanımı % 57,2 olarak hesaplanmıştır.

Dağılım:

Psoriasis hastalarında tek intravenöz uygulamayı takiben terminal faz (Vz) sırasında medyan dağılım hacmi 57 mL/kg ila 83 mL/kg aralığındadır.

Biyotransformasyon:

Ustekinumabın metabolik yolağı kesin olarak bilinmemektedir.

Eliminasyon:

Psoriasis hastalarında tek intravenöz uygulamayı takiben medyan sistemik klirens (KL) 1,99 mL/gün/kg ila 2,34 mL/gün/kg aralığında olmuştur. Psoriasis, psoriatik artrit, Crohn hastalığıya da ülseratif kolit hastalarında ustekinumabın medyan yarılanma ömrü (tı/2) yaklaşık 3 haftaolarak saptanmış, tüm psoriasis ve psoriatik artrit çalışmalarında 15 ila 32 gün arasındadeğişmiştir. Popülasyon farmakokinetik analizinde, psoriasis hastalarında görünür klirens(KL/F) ve görünürdağılım hacmi (V/F) sırasıyla 0,465 L/gün ve 15,7 L olarak bulunmuştur.Ustekinumabın KL/F değeri cinsiyetten etkilenmemiştir. Popülasyon farmakokinetik analizi,ustekinumaba karşı antikorlar açısından pozitif olduğu gösterilmiş hastalarda daha yüksek birustekinumab klirensine doğru bir eğilim olduğunu göstermiştir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Psoriasis hastalarında 0,09 mg/kg ila 4,5 mg/kg arasında değişen dozların tek intravenöz uygulanmasını veya yaklaşık 24 mg ila 240 mg arasında değişen dozların tek subkutan olarakuygulanmasını takiben ustekinumaba sistemik maruziyet (Cmaks ve EAA), yaklaşık olarak dozlaorantılı biçimde artmıştır.

Tek Doz ile Çoklu Doz Karşılaştırması:

Tek veya çoklu subkutan doz uygulamalarının ardından ustekinumabın serum konsantrasyon-zaman profili genellikle öngörülebilmiştir. Psoriasis hastalarında 0. ve 4. haftalardaki başlangıç subkutan dozların ve bunu takiben her 12 haftada bir uygulanan dozların ardından ustekinumabkararlı durum serum konsantrasyonlarına 28. haftaya kadar erişilmiştir. Medyan kararlı durumçukur konsantrasyonu 0,21 mikrog/mL ila 0,26 mikrog/mL (45 mg) ve 0,47 mikrog/mL ila 0,49mikrog/mL aralığında (90 mg) bulunmuştur. Her 12 haftada bir subkutan olarakuygulandığında, bu zaman içinde serum ustekinumab düzeylerinde görünür bir birikimsaptanmamıştır.

Crohn ve ülseratif kolit hastalarında, 8. haftadan itibaren ~6 mg/kg'lık intravenöz doz uygulamasını takiben, her 8 veya 12 haftada bir olmak üzere 90 mg'lık subkutan ustekinumabdoz uygulaması yapılmıştır. İkinci idame dozuna başlanıncaya kadar ustekinumabın kararlıdurum konsantrasyonuna ulaşılmıştır. Crohn hastalarında, 8 haftada bir veya 12 haftada biruygulanan 90 mg ustekinumab için medyan kararlı durum vadi konsantrasyonları sırasıyla1,97 ^g/mL ila 2,24 ^g/mL ve 0,61 ^g/mL ila 0,76 ^g/mL arasında yer almıştır. Ülseratif kolithastalarında, 8 haftada bir veya 12 haftada bir uygulanan 90 mg ustekinumab için medyankararlı durum çukur konsantrasyonları sırasıyla 2,69 ^g/mL ila 3,09 ^g/mL ve 0,92 ^g/mL ila1,19 ^g/mL arasında yer almıştır. 8 haftada bir 90 mg ustekinumab uygulamasının yarattığıkararlı durum çukur düzeyleri, 12 haftada bir 90 mg ustekinumab uygulamasının ortayakoyduğu kararlı durum çukur düzeylerine kıyasla daha yüksek klinik remisyon oranları ilesonuçlanmıştır.

Doz sıklığı ayarı

Crohn hastalığı ve ülseratif koliti olan kişilerde, gözlenen veriler ve popülâsyon PK analizleri temel alındığında, tedaviye yanıtı kaybolan randomize hastaların serum ustekinumabkonsantrasyonları yanıtı kaybolmayan hastalara kıyasla zaman içinde daha düşük olmuştur.Crohn hastalığında, 12 haftada bir 90 mg'dan 8 haftada bir 90 mg'a yapılan doz ayarının çukurserum ustekinumab konsantrasyonlarında bir artış ve ona eşlik eden etkililik artışı ile ilişkiliolduğu görülmüştür. Ülseratif kolitte; popülasyon PK modeline dayanan simülasyonlar, 12haftada bir 90 mg'dan 8 haftada bir 90 mg'a yapılan doz ayarının kararlı durum çukurustekinumab konsantrasyonlarında 3 misli bir artışa neden olmasının beklendiğini göstermiştir.Ayrıca, ülseratif koliti olan hastalara ait klinik çalışma verilerine dayanılarak, çukurkonsantrasyonlar ile klinik remisyon ve mukozal iyileşme arasında pozitif bir maruziyet-yanıtilişkisi ortaya koyulmuştur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Vücut ağırlığının farmokinetik üzerindeki etkisi:

Psoriasis hastalarından edinilen verilerin kullanıldığı bir popülasyon farmakokinetik analizinde, vücut ağırlığının ustekinumabın klirensini etkileyen en anlamlı ortak değişkenolduğu bulunmuştur. Vücut ağırlığı 100 kg'ın üzerinde olan hastalarda medyan KL/F değeri,vücut ağırlığı <100 kg olan hastalara kıyasla yaklaşık % 55 daha yüksek bulunmuştur. Vücutağırlığı 100 kg'ın üzerinde olan hastalarda medyan V/F değeri, vücut ağırlığı <100 kg olanhastalara kıyasla yaklaşık % 37 oranında daha yüksek bulunmuştur. 90 mg grubundaki vücutağırlığı yüksek (>100 kg) hastaların ustekinumab medyan çukur serum konsantrasyonları, 45mg grubundaki vücut ağırlığı düşük (<100 kg) hastalardaki değerlerle kıyaslanabilir niteliktebulunmuştur. Psoriatik artritli hastalardan edinilen verilerin kullanıldığı doğrulayıcı birpopülasyon farmakokinetik analizinde de benzer sonuçlar elde edilmiştir.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek işlev bozukluğu olan hastalarda farmakokinetik veri mevcut değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer işlev bozukluğu olan hastalarda farmakokinetik veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda spesifik çalışmalar yürütülmemiştir.

Sigara/Alkol kullanımı:

Popülasyon farmakokinetik analizinde, ustekinumab farmakokinetiği tütün veya alkol kullanımından etkilenmemiştir.

Vücut ağırlığı / Cinsiyet / Irk:

Asyalı ve Asyalı olmayan psoriasis ve ülseratif kolit hastaları arasında ustekinumab farmakokinetiği genel olarak karşılaştırılabilir bulunmuştur.

Crohn hastalığı ve ülseratif koliti olan kişilerde vücut ağırlığı, serum albumin düzeyi, cinsiyet ve ustekinumaba karşı antikor durumu ustekinumab klirensindeki değişkenliği etkilemiştir;dağılım hacmini etkileyen ana ortak değişken ise vücut ağırlığı olmuştur. Ayrıca, Crohnhastalığında; C-reaktif protein, TNF antagonisti başarısızlık durumu ve ırk (Asyalı olmak veyaolmamak) klirensi etkilemiştir. Bu ortak değişkenlerin etkisi ilgili PK parametresinin tipi ya dareferans değerinin ±%20'si içinde yer aldığından, bu ortak değişkenler için doz ayarıgerekmemektedir. İmmünomodülatörler ile birlikte kullanılması ustekinumabın dağılımınaönemli bir etki yapmamıştır.

Önerilen vücut ağırlığına dayalı doz ile tedavi edilen 6-17 yaş pediyatrik psoriasis hastalarının ustekinumab serum konsantrasyonları, genel olarak yetişkin dozu ile tedavi edilen yetişkinpsoriasis popülasyonununkine benzerdir. Önerilen vücut ağırlığına dayalı dozun yarısı iletedavi edilen 12-17 yaş (CADMUS) pediyatrik psöriasis hastaların ustekinumab serumkonsantrasyonları genellikle yetişkinlerinkinden daha düşük olmuştur.

CYP450 enzimlerinin regülasyonu

IL-12 veya IL-23'ün CYP450 enzimlerinin regülasyonundaki etkileri, insan hepatositlerinin kullanıldığı bir

in vitro5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi değerlendirmelerini de içeren tekrarlanan doz toksisite ve gelişim ve üreme toksisitesi çalışmaları esas alındığında, klinik dışı veriler insanlar için herhangi birspesifik tehlike (örneğin; organ toksisitesi) ortaya koymamıştır. Sinomolgus maymunlarındayapılan gelişim ve üreme toksisitesi çalışmalarında ne erkek fertilite indeksleri üzerinde adversetkiler ne de doğum kusurları ya da gelişim toksisitesi gözlenmemiştir. Farelerde IL-12/23'ekarşı analog bir antikor kullanılarak yapılan fertilite toksisite çalışmasında, dişi fertiliteindeksleri üzerinde herhangi bir advers etki gözlenmemiştir.

Hayvan çalışmalarında doz düzeyleri, psoriasis hastalarına uygulanması amaçlanan en yüksek eşdeğer dozdan yaklaşık 45 kat kadar daha yüksek olup, maymunlarda insanlarda gözlenenden100 kat daha yüksek olan doruk serum konsantrasyonları ile sonuçlanmıştır.

Kemirgen IL-12/23 p40 alt birimi ile çapraz tepkime verebilecek bir antikor için uygun modellerin olmaması nedeniyle ustekinumab ile karsinojenite çalışmaları yürütülmemiştir.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sukroz

L-histidin

L-histidin monohidroklorür monohidrat Polisorbat 80Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Herhangi bir geçimsizlik çalışması yapılmadığından başka tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

2°C - 8°C arası sıcaklıklarda (buzdolabında) saklayınız. Dondurmayınız. Işıktan korumak için flakonu orijinal kutusunda saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

STELARA, dış kısmı kaplı bir tıpa ile kapatılmış, tek kullanımlık flakon içerisinde (Tip 1 cam) steril çözeltidir.

STELARA, 1 flakon içeren ambalajlar halinde sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

STELARA çalkalanmamalıdır. Flakondaki çözelti, subkutan uygulama öncesinde partikül halindeki maddeler veya renk değişimi açısından görsel olarak incelenmelidir. Berrak, hafifopalesan, renksiz ila açık sarı arasında çözelti olup az miktarda küçük yarı saydam veya beyazprotein partikülü içerebilir. Bu görünüm, protein içeren çözeltilerde ortaya çıkabilecek birdurumdur. Çözeltide renk değişikliği, bulanıklaşma veya partiküllü yabancı maddelergörülmesi halinde ürün kullanılmamalıdır. Uygulamadan önce, STELARA'nın oda sıcaklığınagelmesi için (yaklaşık yarım saat) beklenmelidir. Uygulama için kapsamlı talimat KullanmaTalimatı'nda verilmiştir.

STELARA koruyucu madde içermediği için, flakonda ve enjektörde kalmış olan ürün kullanılmamalıdır. STELARA tek kullanımlık, steril bir flakon olarak tedarik edilir. Enjektör,iğne ve flakon asla tekrar kullanılmamalıdır.

Tek dozluk flakon kullanılırken, 27 gauge, 1/2 inç (13 mm) iğneli 1 mL'lik bir enjektör önerilir.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHIBI

Johnson and Johnson Sıhhi Mal. San. ve Tic. Ltd. Şti. Kavacık/Beykoz/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

132/51

9. İLK RUHSAT TARIHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi:Ruhsat yenileme tarihi:

14.02.2018

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ