Klinik çalışmalardaki semaglutid ile doz aşımı etkileri gastrointestinal bozukluklarla ilişkili olabilir. Doz aşımı durumunda, hastanın klinik belirti ve bulgularına göre uygun destekleyicitedaviye başlanmalıdır. Semaglutidin yaklaşık 1 haftalık uzun yarılanma ömrü dikkate alınaraksemptomların uzun süreli gözlemlenmesi ve tedavisi gerekli olabilir (bkz. Bölüm 5.2).Semaglutidin doz aşımına karşı spesifik bir antidot yoktur.

FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diyabette kullanılan ilaçlar, Glukagon-benzeri peptit-1 (GLP-1) analogları

ATC kodu: A10BJ06

Etki mekanizması:

Semaglutid, insan GLP-1'ine % 94 diziliş homolojisi olan bir GLP-1 analoğudur. Semaglutid, bir GLP-1 reseptörü agonisti olarak doğal GLP-1 için bir hedef olan GLP-1 reseptörüne seçicibir şekilde bağlanıp aktive ederek etki eder.

GLP-1, glikoz ve iştah regülasyonunda ve kardiyovasküler sistemde birden fazla etkiye sahip olan fizyolojik bir hormondur. Glikoz düşürücü ve iştah üzerine etkileri özellikle pankreas vebeyindeki GLP-1 reseptörleri aracılığı ile gerçekleştirilir.

Semaglutid, kan glikozu yüksek olduğunda insülin sekresyonunu uyararak ve glukagon sekresyonunu azaltarak glikoz bağımlı bir şekilde kan glikozunu azaltır. Kan glikozunu azaltmamekanizması, tokluk fazında erken gastrik boşalmada ufak bir gecikmeyi de kapsar.Hipoglisemi sırasında, semaglutid insülin sekresyonunu azaltır ve glukagon sekresyonunubozmaz. Semaglutidin mekanizması, uygulama yolundan bağımsızdır.

Semaglutid, genel bir iştah azalması yaparak enerji alımını düşürmesi yoluyla vücut ağırlığını ve vücut yağ kütlesini azaltır. Ayrıca, semaglutid yağ oranı yüksek gıdaları tercih etmeyi azaltır.

GLP-1 reseptörleri kalp, damar sistemi, bağışıklık sistemi ve böbreklerde de bulunur. Semaglutidin klinik çalışmalarda, plazma lipidleri, sistolik kan basıncının düşürülmesi veenflamasyonun azaltılması ile ilgili yararlı bir etkisi vardır. Hayvan çalışmalarında, semaglutidaortik plak progresyonunu önleyerek ve plaktaki enflamasyonu azaltarak aterosklerozgelişimini zayıflatmıştır.

Farmakodinamik etkiler:

Oral yoldan uygulanan semaglutid ile 12 haftalık tedaviden sonra aşağıda açıklanan farmakodinamik değerlendirmeler gerçekleştirilmiştir.

Açlık ve tokluk glikozu

Semaglutid, açlık ve tokluk glikoz konsantrasyonlarını azaltır. Tip 2 diyabetli hastalarda, semaglutid ile tedavi, plaseboya kıyasla açlık glikoz konsantrasyonunda % 22'lik [13; 30] vetokluk glikoz konsantrasyonunda % 29'luk [19; 37] düşüş sağlamıştır.

Glukagon sekresyouu

Semaglutid, tokluk glukagon konsantrasyonlarını düşürür. Tip 2 diyabetli hastalarda, semaglutid plasebo ile karşılaştırıldığında glukagonda şu şekilde oransal azalmalar ilesonuçlanmıştır: Yemek sonrası % 29'luk glukagon yanıtı [15; 41].

Mide boşalması

Semaglutid yemek sonrası erken mide boşalmasında küçük bir gecikmeye neden olur ve yemekten sonraki ilk saat içinde parasetamol maruziyeti (AUC0-1 saat) % 31 [13; 46] azalır,böylece yemek sonrası glikozun dolaşıma girme hızı yavaşlar.

Açlık ve yemek sonrası lipitler

Plasebo ile karşılaştırıldığında semaglutid, açlık trigliserid seviyesini ve çok düşük dansiteli lipoprotein (VLDL) kolesterol konsantrasyonlarını sırasıyla % 19 [8; 28] ve % 20 [5; 33]oranında düşürmüştür. Yüksek yağlı bir öğüne yemek sonrası trigliserid ve VLDL kolesterolyanıtı sırasıyla % 24 [9; 36] ve % 21 [7; 32] oranında düşmüştür. ApoB48 hem açlık hem deyemek sonrası durumda sırasıyla % 25 [2; 42] ve % 30 [15; 43] oranında azalmıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

RYBELSUS®'un etkiliği ve güvenliliği, sekiz global randomize kontrollü faz 3a çalışmasında değerlendirilmiştir. Yedi çalışmada, birincil amaç glisemik etkililiğin değerlendirilmesiolurken; bir çalışmada, birincil amaç kardiyovasküler sonuçların değerlendirilmesi olmuştur.

Çalışmalar, orta derecede böbrek yetmezliği olan 1165 hasta dahil olmak üzere randomize edilen 8842 tip 2 diyabetli hastayı (semaglutid ile tedavi edilen 5169) içermiştir. Hastalarınortalama yaşı 61 olurken (aralık 18 ila 92 yaş), hastaların % 40'ı > 65 yaşı ve % 8'i >75 yaşındaolmuştur. Semaglutidin etkililiği plasebo veya aktif kontrollerle (sitagliptin, empagliflozin veliraglutid) karşılaştırılmıştır.

Semaglutidin etkililiği, başlangıçtaki yaş, cinsiyet, ırk, etnik köken, vücut ağırlığı, VKİ, diyabet süresi, üst gastrointestinal hastalık ve böbrek fonksiyon seviyesinden etkilenmemiştir.

PIONEER 1 - M^^oterapi

26 haftalık çift kör çalışmada diyet ve egzersizle yeterli şekilde kontrol edilemeyen tip 2 diyabetli 703 hasta günde bir kez 3 mg semaglutid, 7 mg semaglutid, 14 mg semaglutid veyaplasebo alacak şekilde randomize edilmiştir.

Tablo 2 Semaglutidi plasebo ile karşılaştıran 26 haftalık monoterapi çalışmasının

PIONEER 2 - Empagliflozine karşı semaşlutid, her ikisi de metformin ile kombinasyon halinde

* Üstünlük için p<0,001 (ayarlanmamış 2-taraflı), çeşitlilik için kontrol edilmiş.

§ p<0,05, çeşitlilik için kontrol edilmemiş; "HbAic < % 7'ye ulaşan hastalarda" odss oranı için p-değeri

PIONEER 4 - Liraglutid ve plaseboya karşı semaşlutid, her ikisi de metformin veya metformin + bir SGLT2 ile kombinasyon halinde

52 haftalık bir çift körlü, çift maket çalışmada, 711 tip 2 diyabetli hasta her ikisi de metformin veya metformin + bir SGLT2 ile kombinasyon halinde olmak üzere günde bir kez 14 mgsemaglutid, 1,8 mg liraglutid s.c. enjeksiyon veya plasebo alacak şekilde randomize edilmiştir.

Tablo 5 Semaglutidi, liraglutid ve plasebo ile karşılaştıran 52 haftalık çalışmanın sonuçları (PIONEER 4)

* Üstünlük için p<0,001 (ayarlanmamış 2-taraflı), çeşitlilik için kontrol edilmiş.

§ p<0,05, çeşitlilik için kontrol edilmemiş; "HbAic <% 7'ye ulaşan hastalarda" odss oranı için p-değeri ^a plaseboya karşı

PIONEER 5 - Orta derece böbrek yetmezliği olan hastalarda plaseboya karşı semaşlutid, her ikisi tek başına bazal insülin, metformin + bazal insülin veya metformin ve/veya sülfonilüre ilekombinasyon halinde

26 haftalık çift kör bir çalışmada, orta derece böbrek yetmezliği (eGFR 30-59 ml/dakika/1,73 m²) olan tip 2 diyabetli 324 hasta günde bir kez 14 mg semaglutid veya plasebo alacak şekilderandomize edilmiştir. Çalışma ilacı, hastanın çalışma öncesi kararlı antidiyabetik rejimineeklenmiştir.

Tablo 6 Orta derece böbrek yetmezliği olan hastalarda semaglutidi plasebo ile

PIONEER 7 - Sitagliptine karşı semaşlutid, her ikisi de metformin veya SGLT2 inhibitörleri sülfonilüre veya tiazolidindionlar ile kombinasyon halinde. Esnek doz ayarlaması çalışması

52 haftalık açık etiketli bir çalışmada, tip 2 diyabetli 504 hasta tümü 1-2 oral glikoz düşürücü ilaçlar (metformin, SGLT2 inhibitörleri, sülfonilüre veya tiazolidindionlar) ile kombinasyonhalinde semaglutid (esnek doz ayarlaması ile günde bir kez 3 mg, 7 mg ve 14 mg) veya 100sitagliptin alacak şekilde randomize edilmiştir. Semaglutid dozu, hastanın glisemik yanıtına vetolerabilitesine göre her 8 haftada bir ayarlanmıştır. 100 mg sitagliptin dozu sabit kalmıştır. 52.haftada semaglutidin etkinliği ve güvenliliği değerlendirilmiştir.

52. haftada, 3 mg, 7 mg ve 14 mg semaglutid ile tedavi gören hastaların oranı sırasıyla yaklaşık % 10, % 30 ve % 60 olmuştur.

Tablo 7 Semaglutid! sitagliptin ile karşılaştıran 52 haftalık esnek doz ayarlaması

PIONEER 8 - Plaseboya karşı semaşlutid, her ikisi de insülin ± metformin ile kombinasyon halinde

52 haftalık açık etiketli bir çalışmada, insülin (bazal, bazal /bolus veya önceden karıştırılmış) ± metformin ile yeterli kontrol edilemeyen tip 2 diyabetli 731 hasta günde bir kez 3 mgsemaglutid, 7 mg semaglutid ve 14 mg semaglutid veya plasebo alacak şekilde randomizeedilmiştir.

Tablo 8 Semaglutidi insülin ile kombinasyon halinde plasebo ile karşılaştıran 52 haftalık çalışmanın sonuçları (PIONEER 8)

Kardiyovasküler değerlendirme

Çift kör bir çalışmada (PIONEER 6), yüksek kardiyovasküler risk altındaki tip 2 diyabetli 3183 hasta, standart tedaviye ek olarak günde bir kez 14 mg RYBELSUS® veya plasebo alacakşekilde randomize edilmiştir. Medyan gözlem süresi 16 ay olmuştur.

Birincil sonlanım noktası, randomizasyondan bir majör advers kardiyovasküler olayın (MACE) yani kardiyovasküler ölüm, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü veya ölümcül olmayaninmenin ilk ortaya çıkışına kadar geçen süre olmuştur:

Çalışmaya katılmaya uygun hastalar: 50 yaş veya üstü ve tanı konmuş kardiyovasküler hastalığı ve/veya kronik böbrek hastalığı olan veya 60 yaş veya üstü ve yalnızca kardiyovasküler riskfaktörleri olan hastalar olmuştur. Toplamda 1797 hastada (% 56,5) kronik böbrek hastalığıolmadan kardiyovasküler hastalık, 354 hastada (% 11,1) yalnızca kronik böbrek hastalığı ve544 hastada (% 17,1) hem kardiyovasküler hastalık hem de böbrek hastalığı saptanmıştır. 488hastada (% 15,3) sadece kardiyovasküler risk faktörleri olmuştur. Başlangıçtaki ortalama yaş66 olurken hastaların % 68'ini erkekler oluşturmuştur. Ortalama diyabet süresi 14,9 yıl veortalama VKİ 32,3 kg/m² olmuştur. Tıbbi öykü, inme (% 11,7) ve miyokard enfarktüsü (%36,1) içermiştir.

İlk MACE olaylarının toplam sayısı 61'i (% 3,8) semaglutid ve 76'sı (% 4,8) plasebo ile olmak üzere 137 olmuştur. İlk MACE'ye kadar geçen sürenin analizi, TO 0,79 [0,57; 1,11] % 95 GAsonucunu vermiştir.

E7İWJİ-HH'W Pİ3iet>D

Rekabet riski olarak kardiyovasküler olmayan ölüm ile birincil sonucun kümülatif insidans grafiği (kardiyovasküler ölüm, fatal olmayan miyokard enfarktüsü veya fatal olmayan felcin bir bileşimi)

Kısaltmalar: GA: Güven Aralığı, TO: Tehlike oranı

Şekil 1 PIONEER 6 çalışmasında ilk MACE oluşumunun kümülatif insidansı

PIONEER 6 çalışmasında birincil bileşik sonlanım noktası ve bileşenleri için tedavi etkisi Şekil 2'de gösterilmiştir.

Şekil 2 Birincil bileşik sonlanım noktası, bileşenleri ve tüm nedenlere bağlı ölümler için tedavi etkisi (PIONEER 6)

Vücut ağırlığı

Tedavinin sonuna kadar, semaglutid ile hastaların % 27-45'i >% 5 kilo kaybına, % 6-16'sı >% 10 kilo kaybına ulaşırken bu oran aktif karşılaştırıcılarla sırasıyla % 12-39 ve % 2-8 olmuştur.

Kan basıncı

Semaglutid ile tedavi, sistolik kan basıncını 2-7 mmHg düşürmüştür.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler:

Emilim:

Oral yoldan uygulanan semaglutid, düşük bir mutlak biyoyararlanıma ve değişken bir emilime sahiptir. Uzun yarılanma ömrü ile birlikte önerilen pozolojiye göre günlük uygulama,maruziyetteki günlük dalgalanmayı azaltır.

Semaglutidin farmakokinetiği, sağlıklı deneklerde ve tip 2 diyabetli hastalarda kapsamlı bir şekilde tanımlanmıştır. Oral uygulamayı takiben, semaglutidin maksimum plazmakonsantrasyonu dozdan bir saat sonra oluşmuştur. Kararlı durum maruziyetine, günde biruygulama ile 4-5 hafta sonra ulaşılmıştır. Tip 2 diyabetli hastalarda, ortalama kararlı durumkonsantrasyonları 7 mg ve 14 mg semaglutid ile sırasıyla yaklaşık 6,7 nmol/L ve 14,6 nmol/Lolmuş; 7 mg semaglutid ile tedavi edilen deneklerin % 90'ı 1,7 ve 22,7 nmol/L arasında ve 14mg semaglutid ile tedavi edilen deneklerin % 90'ı 3,7 ve 41,3 nmol/L arasında ortalamakonsantrasyona sahip olmuştur. Semaglutidin sistemik maruziyeti, dozla orantılı bir şekildeartmıştır.

İn vitro

Oral uygulamayı takiben semaglutidin tahmini biyoyararlanımı yaklaşık % 1'dir. Emilimde denekler arası değişkenlik yüksek olmuştur (varyasyon katsayısı yaklaşık % 100 olmuştur).Biyoyararlanımda denek içi değişkenliğin tahmini güvenilir olmamıştır. Yiyecek veya fazlamiktarda su ile alındığında semaglutidin emilimi azalır. Doz sonrasındaki daha uzun bir açlıksüresi daha yüksek emilim sağlar.

Dağılım:

Tip 2 diyabetli deneklerde tahmini mutlak dağılım hacmi yaklaşık 8 L'dir. Semaglutid plazma proteinlerine yüksek derecede (>% 99) bağlanır.

Biyotransformasyon:

Semaglutid, peptit omurgasının proteolitik parçalanması ve yağ asidi yan zincirinin ardışık beta oksidasyonu yoluyla metabolize edilir. Semaglutidin metabolizmasında nötr endopeptidazenziminin (NEP) rol oynadığı düşünülmektedir.

Eliminasyon:

Yaklaşık 1 haftalık bir eliminasyon yarılanma ömrü ile semaglutid son dozdan sonra yaklaşık 5 hafta boyunca dolaşımda kalır. Tip 2 diyabetli hastalarda semaglutidin klirensi yaklaşık 0,04L/saattir.

Oral ve subkutan (s.c.) uygulama yolları arasında geçiş yapma

Oral semaglutidin yüksek farmakokinetik değişkenliği nedeniyle oral ve s.c. semaglutid uygulaması arasında geçiş yapmanın etkisi kolay tahmin edilememektedir. Günde bir kez 14mg oral semaglutid uygulaması sonrası maruziyet, haftada bir kez s.c. 0,5 mg semaglutiduygulaması sonrasındaki maruziyete benzer şekildedir. 1 mg s.c. semaglutide eşdeğer bir oraldoz belirlenmemiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon (>65 yaş):

92 yaşına kadar olan hastaları inceleyen klinik çalışmalardan elde edilen verilere dayalı olarak, yaşın semaglutidin farmakokinetiği üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır.

Cinsiyet:

Cinsiyetin semaglutidin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır.

Irk ve etnik köken:

Irkın (Beyaz, Siyah veya Afro-Amerikan, Asyalı) ve etnisitenin (Hispanik veya Latin, Hispanik veya Latin olmayan) semaglutidin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisiolmamıştır.

Vücut ağırlığı:

Vücut ağırlığının, semaglutid maruziyeti üzerinde bir etkisi olmuştur. Daha yüksek vücut ağırlığı, daha düşük maruziyet ile ilişkilendirilmiştir. Semaglutid, klinik çalışmalardadeğerlendirildiği şekilde 40-188 kg vücut ağırlığı aralığında yeterli sistemik maruziyetsağlamıştır.

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği, semaglutidin farmakokinetiğini klinik olarak anlamlı bir şekilde etkilememiştir.Semaglutidinfarmakokinetiği,10 ardışık günboyuncagünde bir kez

semaglutid dozları ile yapılan bir çalışmada normal böbrek fonksiyonu olan deneklerle karşılaştırmalı olarak hafif, orta derece veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda ve sonevre böbrek hastalığı olan diyalizdeki hastalarda değerlendirilmiştir. Bu, faz 3a çalışmalarındanelde edilen verilere dayalı olarak tip 2 diyabetli ve böbrek yetmezliği olan denekler için degösterilmiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği, semaglutidin farmakokinetiğini klinik olarak anlamlı bir şekilde etkilememiştir.Semaglutidinfarmakokinetiği,10 ardışık günboyuncagünde bir kez

semaglutid dozları ile yapılan bir çalışmada normal böbrek fonksiyonu olan deneklerle karşılaştırmalı olarak hafif, orta derece veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalardadeğerlendirilmiştir.

Üst GI kanal hastalığı:

Üst GI kanal hastalığı (kronik gastrit ve/veya gastroözofageal reflü hastalığı) semaglutidin farmakokinetiğini klinik olarak anlamlı bir şekilde etkilememiştir. Semaglutidinfarmakokinetiği, 10 ardışık gün boyunca günde bir kez semaglutid dozları uygulanan üst GIkanal hastalığı olan veya olmayan tip 2 diyabetli hastalarda değerlendirilmiştir. Bu, faz 3açalışmalarından elde edilen verilere dayalı olarak tip 2 diyabetli ve üst GI kanal hastalığı olandenekler için de gösterilmiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Semaglutid pediyatrik hastalarda incelenmemiştir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı veriler, geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi genotoksisite çalışmalarına göre insanlar için özel bir tehlike ortaya çıkarmamıştır.

Kemirgenlerde gözlenen ölümcül olmayan tiroid C-hücre tümörleri, GLP-1 reseptör agonistlerinin bir sınıf etkisidir. Sıçanlarda ve farelerde yapılan 2 yıllık karsinojenisiteçalışmalarında, semaglutid klinik olarak anlamlı maruziyetlerde tiroid C-hücre tümörlerineneden olmuştur. Tedavi ile ilişkili başka tümörler gözlenmemiştir. Kemirgen C-hücretümörlerine, kemirgenlerin özellikle duyarlı olduğu, genotoksik olmayan, spesifik GLP-1reseptörü aracılı bir mekanizma neden olmaktadır. İnsanlarla ilişkisi düşük kabul edilir, ancaktamamen dışlanamaz.

Sıçanlarda yapılan fertilite çalışmalarında, semaglutid çiftleşme performansını veya erkek fertilitesini etkilememiştir. Dişi sıçanlarda, maternal vücut ağırlığı kaybı ile ilişkili dozlardaöstrus döngüsünün uzunluğunda bir artış ve

lutea

gözlenmiştir.

Sıçanlarda yapılan embriyo-fetal gelişim çalışmalarında, semaglutid klinik olarak anlamlı maruziyetlerin altında embriyotoksisiteye neden olmuştur. Semaglutid, maternal vücutağırlığında belirgin azalmalara ve embriyonik sağkalım ve büyüme oranlarında azalmalaraneden olmuştur. Fetüslerde, uzun kemikler, kaburgalar, omurlar, kuyruk, kan damarları vebeyin ventrikülleri üzerindeki etkiler de dahil olmak üzere majör iskelet ve iç organbozuklukları gözlenmiştir. Mekanistik değerlendirmeler, embriyotoksisitenin, sıçan yolkkesesinde embriyoya besin sağlanmasında GLP-1 reseptörü aracılı bir bozulmayı içerdiğinigöstermiştir. Türler arasında yolk kesesinin anatomisi ve işlevindeki farklılıklar ve insan dışıprimatların yolk kesesinde GLP-1 reseptör ekspresyonunun olmaması nedeniyle, bumekanizmanın insanlar için önemli olma olasılığının düşük olduğu düşünülmektedir. Ancak,semaglutidin fetüs üzerindeki doğrudan etkisi göz ardı edilemez.

Tavşanlarda ve sinomolgus maymunlarında yapılan gelişimsel toksisite çalışmalarında, klinik olarak anlamlı maruziyetlerde gebelik kaybında artış ve fetal anormallik insidansında hafif artışgözlenmiştir. Bulgular, % 16'ya varan maternal vücut ağırlığı kaybı ile aynı zamanda olmuştur.Bu etkilerin doğrudan GLP-1 etkisi olarak, maternal besin tüketimindeki azalma ile ilişkili olupolmadığı bilinmemektedir.

Sinomolgus maymunlarında doğum sonrası büyüme ve gelişme değerlendirilmiştir. Yavrular biraz daha küçük doğmuş, ancak emzirme döneminde düzelmişlerdir.

Juvenil sıçanlarda, semaglutid hem erkeklerde hem de dişilerde cinsel olgunlaşmanın gecikmesine neden olmuştur. Bu gecikmelerin, her iki cinsiyetin de fertilitesi ve üremekapasitesi üzerinde veya dişilerin gebeliği sürdürme becerileri üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır.

FARMASOTIK ÖZELLİKLER