Rybelsus 3 Mg Tablet Kısa Ürün BilgisiKISA URUN BILGISIBu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bkz. Bölüm 4.8 advers reaksiyonlar nasıl raporlanır? 1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADIRYBELSUS® 3 mg tablet 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:Semaglutid 3 mg Her tablet 3 mg semaglutid* içerir. * Rekombinant DNA teknolojisi ile Saccharomyces cerevisiaeYardımcı maddeler:Her tablet 23 mg sodyum içerir. Yardımcı maddelerin tam listesi için Bölüm 6.1'e bakınız. 3. FARMASÖTİK FORMTabletBeyaz ila açık sarı renkte, bir yüzeyinde "3" ve diğer yüzeyinde "novo" yazan oval şekilli tablet (7,5 mm x 13,5 mm).
4.
KLINIK ÖZELLIKLER4.1 Terapötik endikasyonlarRYBELSUS®, yeterli düzeyde kontrol altında tutulamayan Tip 2 diabetes mellitusu olan erişkinlerin tedavisinde glisemik kontrolünü iyileştirmek için diyet ve egzersize ek olarakaşağıdaki şekilde endikedir; • İntolerans veya kontrendikasyonlar nedeniyle metformin kullanımının uygun bulunmadığıdurumlarda monoterapi olarak • Diyabet tedavisinde diğer tıbbi ürünlere ek olarak Kombinasyonlar ile ilgili çalışma sonuçları, glisemik kontrol ve kardiyovasküler olaylar üzerine etkiler ve incelenen popülasyonlar için Bölüm 4.4, 4.5 ve 5.1'e bakınız. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:PozolojiBaşlangıç bir ay boyunca günde bir kez 3 mg semaglutid'dir. Doz, bir ay sonra günde bir kez 7 mg idame dozuna çıkarılmalıdır. Günde bir kez 7 mg dozla en az bir ay sonra, doz glisemikkontrolü daha fazla iyileştirmek için günde bir kez 14 mg idame dozuna arttırılabilir. Önerilen maksimum günlük tek semaglutid dozu 14 mg'dır. 14 mg'lık bir dozun etkisini elde etmek için iki adet 7 mg'lık tablet alınması araştırılmamıştır ve bu nedenle tavsiyeedilmemektedir. Oral ve subkutan (s.c.) semaglutid arasında geçiş yapılmasına ilişkin bilgi için bkz. Bölüm 5.2. RYBELSUS®, metformin ve/veya bir sodyum-glikoz ko-transporter-2 inhibitörü (SGLT2i) veya tiazolidindion ile kombinasyon halinde kullanıldığında, mevcut metformin ve/veyaSGLT2i veya tiazolidindion dozuna devam edilebilir. RYBELSUS® bir sülfonilüre veya insülin ile kombinasyon halinde kullanıldığında, hipoglisemi riskini azaltmak için sülfonilüre veya insülin dozunda bir azaltım yapılması düşünülebilir (bkz.Bölüm 4.4 ve 4.8). RYBELSUS® dozunu ayarlamak için hastanın kendi kendine kan glikozu takibine gerek yoktur. Özellikle RYBELSUS® tedavisi başlandığında ve insülin dozu azaltıldığında, sülfonilüre veinsülin dozunu ayarlamak için hastanın kendi kendine kan glikoz ölçümleri yapmasıgerekmektedir. İnsülinin azaltılması için aşamalı bir yaklaşım önerilmektedir. Kaçırılan dozBir dozun alınması unutulursa, unutulan doz atlanmalı ve bir sonraki doz ertesi gün alınmalıdır. Uygulama şekli: RYBELSUS®, günde bir kez ağızdan kullanılan bir tablettir. • RYBELSUS®, günün herhangi bir saatinde aç karnına alınmalıdır. • RYBELSUS®, bir yudum suyla (120 ml'ye eşdeğer yarım bardak su) bütün olarakyutulmalıdır. Semaglutidin emilimini etkileyip etkilemediği bilinmediği için tabletlerbölünmemeli, ezilmemeli veya çiğnenmemelidir. • RYBELSUS® aldıktan sonra hastalar yemek yemeden veya bir şey içmeden veya ağızdanalınan diğer ilaçları almadan önce en az 30 dakika beklemelidir. 30 dakikadan az beklenmesisemaglutidin emilimini azaltır (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.2). Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:Hafif, orta veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar için doz ayarlaması gerekmemektedir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda semaglutidin kullanımı ile ilgili deneyim sınırlıdır.Son evre böbrek yetmezliği olan hastalarda RYBELSUS® önerilmemektedir (bkz. Bölüm 5.2). Karaciğer yetmezliği:Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda semaglutid kullanımı ile ilgili deneyim sınırlıdır. Bu hastalarRYBELSUS® ile tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 5.2). Pediyatrik popülasyon;18 yaşın altındaki ergenlerde ve çocuklarda RYBELSUS®'un güvenlilik ve etkililiği henüz belirlenmemiştir. Veri mevcut değildir. Geriyatrik popülasyon:Yaşa göre doz ayarlamasına gerekli değildir. 75 yaş ve üzeri hastalarda terapötik deneyim sınırlıdır (bkz. Bölüm 5.2). 4.3 KontrendikasyonlarEtkin maddeye veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık durumlarında kontrendikedir. Kendisinde veya aile öyküsünde medüler tiroid karsinomu olan hastalarda veya çoklu endokrin neoplazma sendromu tip 2 olan hastalarda kontrendikedir. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleriGenelRYBELSUS®, tip 1 diabetes mellituslu hastalarda veya diyabetik ketoasidozun tedavisinde kullanılmamalıdır. Bir GLP-1 reseptör agonisti ile tedaviye başlandığında, insülin kullanan hastalarda insülinin birden kesilmesi veya dozunun azaltılmasından sonra diyabetik ketoasidoz bildirilmiştir (bkz.Bölüm 4.2). Konjestif kalp yetmezliği NYKD (New York Kalp Derneği) sınıf IV olan hastalarda terapötik deneyim bulunmamaktadır ve bu nedenle bu hastalara semaglutid önerilmemektedir. Bariatrik cerrahisi uygulanan hastalarda semaglutide ilişkin terapötik deneyim yoktur. Gastrointestinal etkiler ve dehidrasyonGLP-1 reseptör agonistlerinin kullanımı, dehidrasyona neden olabilen gastrointestinal advers reaksiyonlarla ilişkili olabilir ve bu da nadir durumlarda böbrek fonksiyonunda bozulmaya yolaçabilir (bkz. Bölüm 4.8). Semaglutid ile tedavi edilen hastalara, gastrointestinal yan etkilerle ilişkili potansiyel dehidrasyon riski hakkında bilgi verilmeli ve sıvı azalmasını önlemek için önlemler almalarıbildirilmelidir. Akut pankreatitGLP-1 reseptör agonistlerinin kullanılmasıyla akut pankreatit gözlenmiştir. Hastalar, akut pankreatitin karakteristik semptomları hakkında bilgilendirilmelidir. Pankreatit şüphesi varsa,semaglutid kesilmelidir; doğrulanırsa semaglutide yeniden başlanmamalıdır. Pankreatit öyküsüolan hastalarda dikkatli olunmalıdır. HipoglisemiBir sülfonilüre veya insülin ile kombinasyon halinde semaglutid ile tedavi edilen hastalarda hipoglisemi riski artabilir (bkz. Bölüm 4.8). Semaglutid tedavisi başladığında sülfonilüre veyainsülin dozunun düşürülmesiyle hipoglisemi riski azaltılabilir (bkz. Bölüm 4.2). Diyabetik retinopatiİnsülin ve s.c. semaglutid ile tedavi edilen diyabetik retinopatisi olan hastalarda, diyabetik retinopati komplikasyonlarının gelişme riskinin arttığı gözlenmiştir; bu, oral yoldan uygulanansemaglutid için de göz ardı edilemeyecek bir risktir (bkz. Bölüm 4.8'deki veriler). Diyabetikretinopatili hastalarda semaglutid kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Bu hastalar yakından izlenmeli ve klinik kılavuzlara uygun olarak tedavi edilmelidir. Glikoz kontrolünde hızlı iyileşme, diyabet retinopatisinin geçici olarak kötüleşmesi ileilişkilendirilmiştir, ancak diğer mekanizmalar da göz ardı edilemez. Uzun süreli glisemik kontrol, diyabetik retinopati riskini azaltır. Tedavi yanıtıSemaglutidin optimal etkisi için doz rejimine uyulması önerilmektedir. Semaglutid ile tedavi yanıtı beklenenden düşükse, tedaviyi uygulayan hekim, semaglutidin emiliminin oldukçadeğişken olduğunun ve minimum düzeyde olabileceğinin (hastaların % 2-4'ünün maruzkalmayacağının) ve semaglutidin mutlak biyoyararlanımının düşük olduğunun farkındaolmalıdır. Sodyum içeriğiBu tıbbi ürün, tablet başına 23 mg sodyum içerir ve bu da bir yetişkin için DSÖ tarafından önerilen günlük maksimum 2 g olan sodyum alımının % 1'ine eşdeğerdir. Takip edilebilirlikBiyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleriSemaglutid, diğer oral tıbbi ürünlerin emilimini etkileyebilecek şekilde mide boşalmasını geciktirir. Semaglutidin diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkileriTi-roksi-nToplam tiroksin maruziyeti (AUC) (endojen seviyeler için ayarlanmış), tek bir levotiroksin dozunun uygulanmasına takiben % 33 artmıştır. Maksimum maruziyet (Cmaks) değişmemiştir.Hastalar levotiroksin ile aynı zamanda semaglutid ile tedavi edilirken tiroid parametrelerininizlenmesi düşünülmelidir. VarfarinSemaglutid, tek doz varfarin sonrasında R- ve S-varfarinin genel maruziyetini veya Cmaks'ını değiştirmemiştir ve uluslararası normalleştirilmiş oran (INR) ile ölçüldüğü gibi varfarininfarmakodinamik etkileri klinik olarak anlamlı bir şekilde etkilenmemiştir. Bununla birlikte,varfarin veya diğer kumarin türevleri alan hastalarda semaglutid ile tedaviye başlarken INR'ninsık izlenmesi tavsiye edilir. RosuvastatinSemaglutid ile birlikte uygulandığında rosuvastatinin AUC değeri % 41 [% 90 GA: 24; 60] artmıştır. Rosuvastatinin geniş terapötik indeksine dayalı olarak, maruziyetteki değişikliklerinboyutunun klinik olarak anlamlı olmadığı kabul edilmiştir. Digoksin, oral kontraseptifler, metformin, furosemidSemaglutid ile eşzamanlı uygulandığında digoksin, oral kontraseptifler (etinilestradiol ve levonorgestrel içeren), metformin veya furosemidin AUC veya Cmaks değerlerinde klinik olarakanlamlı bir değişiklik gözlenmemiştir. Biyoyararlanımı çok düşük (F:% 1) ilaçlarla etkileşimler değerlendirilmemiştir. Diğer tıbbi ürünlerin semaglutid üzerindeki etkileriOmeprazolOmeprazol ile birlikte alındığında semaglutidin AUC veya Cmaks değerlerinde klinik olarak anlamlı bir değişiklik gözlenmemiştir. Diğer beş tablet ile birlikte uygulanan semaglutidin farmakokinetiğini araştıran bir çalışmada, semaglutidin AUC değeri % 34 ve Cmaks değerleri % 32 azalmıştır. Bu da aynı zamanda birlikteuygulandığında midede birden fazla tabletin varlığının, semaglutidin emilimini etkilediğinigöstermektedir. Semaglutid uygulandıktan sonra, hastalar diğer oral tıbbi ürünleri almadanönce 30 dakika beklemelidir (bkz. Bölüm 4.2). Özel popülasyona ilişkin ek bilgiler:Pediyatrik popülasyon:RYBELSUS® ile herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır. 4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiyeGebelik kategorisi C'dir. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınların semaglutid tedavisi sırasında kontrasepsiyon kullanmaları önerilir. Gebelik dönemiHayvanlarda yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). RYBELSUS®'un gebe kadınlarda kullanımına ilişkin sınırlı veri bulunmaktadır. Bunedenle, gebelik sırasında RYBELSUS® kullanılmamalıdır. Bir hasta gebe kalmak isterse veyagebelik oluşursa, RYBELSUS® kesilmelidir. RYBELSUS®, yarılanma ömrü uzun olduğu içinplanlanan bir gebelikten en az iki ay önce kesilmelidir (bkz. Bölüm 5.2). Laktasyon dönemiEmziren sıçanlarda semaglutid, salcaprozate sodyum ve/veya metabolitleri süte geçmiştir. Anne sütüyle beslenen bir çocuk için risk göz ardı edilemeyeceği için RYBELSUS® emzirmesırasında kullanılmamalıdır. Üreme yeteneği/Fertilite:İnsanlarda semaglutidin fertilite üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Semaglutid erkek sıçanlarda fertiliteyi etkilememiştir. Dişi sıçanlarda, maternal vücut ağırlığı kaybı ile ilişkilidozlarda östrus siklusunda bir artış ve ovülasyon sayısında küçük bir azalma gözlenmiştir (bkz.Bölüm 5.3). 4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerSemaglutidin araç veya makine kullanımı üzerinde hiçbir etkisi yoktur veya ihmal edilebilir bir etkiye sahiptir. Semaglutid sülfonilüre veya insülin ile birlikte kullanıldığı zaman hastalara araçveya makine kullanırken hipoglisemiden kaçınmaya yönelik önlemleri almaları tavsiyeedilmelidir (bkz. Bölüm 4.4). 4.8 İstenmeyen etkilerGüvenlilik profilinin özeti10 adet faz 3a çalışmada 5707 hasta, tek başına veya diğer glikoz düşürücü tıbbi ürünlerle kombinasyon halinde semaglutide maruz kalmıştır. Tedavi süresi 26 hafta ile 78 hafta arasındadeğişmiştir. Klinik çalışmalarda en sık bildirilen advers reaksiyonlar bulantı (çok yaygın),diyare (çok yaygın) ve kusma (yaygın) dahil olmak üzere gastrointestinal bozukluklar olmuştur. Advers olayların tablolanmış listesiTablo 1, tüm faz 3a çalışmalarında tip 2 diabetes mellituslu hastalarda tespit edilen advers reaksiyonları listelemektedir (Bölüm 5.1'de daha ayrıntılı olarak açıklanmıştır). Adversreaksiyonların sıklıkları, kardiyovasküler sonuçlar çalışması hariç olmak üzere birleştirilen faz3a çalışmalarının verilerine dayanmaktadır. Reaksiyonlar aşağıda sistem organ sınıfına ve mutlak sıklığa göre listelenmiştir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır: Çok yaygın: (>1/10); yaygın: (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan:(>1/1.000 ila <1/100); seyrek: (>1/10.000 ila <1/1.000) ve çok seyrek: (<1/10.000). Her birsıklık gruplamasında, advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur. Tablo 1 Kontrollü Faz 3a çalışmalardan elde edilen advers reaksiyonlar
a) Kan şekeri <3 mmol/L veya <54 mg/dL olarak tanımlanan hipoglisemi b) Diyabetik retinopati komplikasyonları, retina fotokoagülasyonu, intravitreal ajanlarla tedavi,vitröz kanama ve diyabetle ilişkili körlüğün (yaygın olmayan) bir bileşimidir. Sıklık, s.c.semaglutid ile yapılan kardiyovasküler çalışmanın sonuçlarına dayanmaktadır, ancak tespitedilen diyabetik retinopati komplikasyonları riskinin RYBELSUS® için de geçerli olduğu gözardı edilemez. c) Döküntü ve kaşıntı gibi aşırı duyarlılık (hipersensivite) ile ilişkili advers olayları da kapsayangrup terim. Seçili advers reaksiyonların tanımıHipoglisemiŞiddetli hipoglisemi ağırlıklı olarak semaglutid bir sülfonilüre (deneklerin % 0,1'i; <0,001 olay/hasta yılı) veya insülin (deneklerin % 1,1'i; <0,013 olay/hasta yılı) ile birliktekullanıldığında gözlenmiştir. Sülfonilüre dışındaki oral antidiyabetiklerle kombinasyon halindesemaglutid ile birkaç atak (deneklerin % 0,1'i; <0,001 olay/hasta yılı) gözlenmiştir. Gastrointestinal advers reaksiyonlarSemaglutid ile tedavi edildiklerinde hastaların % 15'inde bulantı, % 10'unda diyare ve % 7'sinde kusma meydana gelmiştir. Olayların çoğu hafif ve orta şiddette ve kısa süreli olmuştur. Olaylar,deneklerin % 4'ünde tedavinin kesilmesine neden olmuştur. Olaylar en sık tedavinin ilkaylarında bildirilmiştir. Faz 3a çalışmalarında, semaglutid (<% 0,1) ve karşılaştırıcı (% 0,2) alan hastalarda değerlendirme ile doğrulanan akut pankreatit bildirilmiştir. Kardiyovasküler sonuçlarçalışmasında, değerlendirme ile doğrulanan akut pankreatit sıklığı semaglutid için % 0,1 veplasebo için % 0,2 olmuştur (bkz. Bölüm 4.4.) Diyabetik retinopati komplikasyonlarıS.c. semaglutid ile yapılan 2 yıllık bir klinik çalışma, yüksek kardiyovasküler risk taşıyan, uzun süredir diyabetli ve kan şekeri kötü kontrol edilen tip 2 diyabetli 3297 hastayı incelemiştir. Buçalışmada, plasebo (% 1,8) ile karşılaştırıldığında s.c. semaglutid ile tedavi edilen daha fazlahastada (% 3,0) diyabetik retinopati komplikasyonu meydana gelmiştir. Bu, insülin ile tedaviedilen, diyabetik retinopatisi olduğu bilinen hastalarda gözlenmiştir. Tedavi farkı erken ortayaçıkmış ve çalışma boyunca devam etmiştir. Diyabetik retinopati komplikasyonunun sistematikdeğerlendirmesi, yalnızca s.c. semaglutid ile yapılan kardiyovasküler sonuçlar çalışmasındagerçekleştirilmiştir. Tip 2 diyabetli 6352 hastayı içeren, 18 aya kadar süren RYBELSUS® ileyapılan klinik çalışmalarda, semaglutid (% 4,2) ve karşılaştırıcılar (% 3,8) ile tedavi edilendeneklerde diyabetik retinopati ile ilgili advers olaylar benzer oranlarda bildirilmiştir. İmmünojenisiteProteinler veya peptitler içeren tıbbi ürünlerin potansiyel immünojenik özellikleriyle tutarlı olarak, hastalar semaglutid ile tedaviyi takiben antikorlar geliştirebilir. Başlangıçtan sonraherhangi bir zaman noktasında anti-semaglutid antikorları için testi pozitif olan deneklerin oranıdüşük olmuş (% 0,5) ve çalışmanın sonunda hiçbir denek, endojen GLP-1 üzerinde nötralizeedici etkiye sahip nötralize edici anti-semaglutid antikorlarına veya anti-semaglutidantikorlarına sahip olmamıştır. Kalp hızında artışGLP-1 reseptör agonistleri ile kalp hızında artış gözlenmiştir. Faz 3a çalışmalarda, RYBELSUS® ile tedavi edilen hastalarda başlangıçta 69 ila 76 arasında olan kalp hızındaortalama 0 ila 4 atım/dakikada (bpm) arasında değişiklikler gözlenmiştir. Şüpheli advers reaksiyonların raporlanmasıRuhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)' ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr;4.9 Doz aşımı ve tedavisiKlinik çalışmalardaki semaglutid ile doz aşımı etkileri gastrointestinal bozukluklarla ilişkili olabilir. Doz aşımı durumunda, hastanın klinik belirti ve bulgularına göre uygun destekleyicitedaviye başlanmalıdır. Semaglutidin yaklaşık 1 haftalık uzun yarılanma ömrü dikkate alınaraksemptomların uzun süreli gözlemlenmesi ve tedavisi gerekli olabilir (bkz. Bölüm 5.2).Semaglutidin doz aşımına karşı spesifik bir antidot yoktur.
5.
FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1 Farmakodinamik özelliklerFarmakoterapötik grup: Diyabette kullanılan ilaçlar, Glukagon-benzeri peptit-1 (GLP-1) analogları ATC kodu: A10BJ06 Etki mekanizması:Semaglutid, insan GLP-1'ine % 94 diziliş homolojisi olan bir GLP-1 analoğudur. Semaglutid, bir GLP-1 reseptörü agonisti olarak doğal GLP-1 için bir hedef olan GLP-1 reseptörüne seçicibir şekilde bağlanıp aktive ederek etki eder. GLP-1, glikoz ve iştah regülasyonunda ve kardiyovasküler sistemde birden fazla etkiye sahip olan fizyolojik bir hormondur. Glikoz düşürücü ve iştah üzerine etkileri özellikle pankreas vebeyindeki GLP-1 reseptörleri aracılığı ile gerçekleştirilir. Semaglutid, kan glikozu yüksek olduğunda insülin sekresyonunu uyararak ve glukagon sekresyonunu azaltarak glikoz bağımlı bir şekilde kan glikozunu azaltır. Kan glikozunu azaltmamekanizması, tokluk fazında erken gastrik boşalmada ufak bir gecikmeyi de kapsar.Hipoglisemi sırasında, semaglutid insülin sekresyonunu azaltır ve glukagon sekresyonunubozmaz. Semaglutidin mekanizması, uygulama yolundan bağımsızdır. Semaglutid, genel bir iştah azalması yaparak enerji alımını düşürmesi yoluyla vücut ağırlığını ve vücut yağ kütlesini azaltır. Ayrıca, semaglutid yağ oranı yüksek gıdaları tercih etmeyi azaltır. GLP-1 reseptörleri kalp, damar sistemi, bağışıklık sistemi ve böbreklerde de bulunur. Semaglutidin klinik çalışmalarda, plazma lipidleri, sistolik kan basıncının düşürülmesi veenflamasyonun azaltılması ile ilgili yararlı bir etkisi vardır. Hayvan çalışmalarında, semaglutidaortik plak progresyonunu önleyerek ve plaktaki enflamasyonu azaltarak aterosklerozgelişimini zayıflatmıştır. Farmakodinamik etkiler:Oral yoldan uygulanan semaglutid ile 12 haftalık tedaviden sonra aşağıda açıklanan farmakodinamik değerlendirmeler gerçekleştirilmiştir. Açlık ve tokluk glikozuSemaglutid, açlık ve tokluk glikoz konsantrasyonlarını azaltır. Tip 2 diyabetli hastalarda, semaglutid ile tedavi, plaseboya kıyasla açlık glikoz konsantrasyonunda % 22'lik [13; 30] vetokluk glikoz konsantrasyonunda % 29'luk [19; 37] düşüş sağlamıştır. Glukagon sekresyouuSemaglutid, yemek sonrası glukagon konsantrasyonlarını düşürür. Tip 2 diyabetli hastalarda, semaglutid plasebo ile karşılaştırıldığında glukagonda şu şekilde oransal azalmalar ilesonuçlanmıştır: Yemek sonrası % 29'luk glukagon yanıtı [15; 41]. Mide boşalmasıSemaglutid yemek sonrası erken mide boşalmasında küçük bir gecikmeye neden olur ve yemekten sonraki ilk saat içinde parasetamol maruziyeti (AUC0-1 saat) % 31 [13; 46] azalır,böylece yemek sonrası glikozun dolaşıma girme hızı yavaşlar. Açlık ve tokluk lipitlerPlasebo ile karşılaştırıldığında semaglutid, açlık trigliserid seviyesini ve çok düşük dansiteli lipoprotein (VLDL) kolesterol konsantrasyonlarını sırasıyla % 19 [8; 28] ve % 20 [5; 33]oranında düşürmüştür. Yüksek yağlı bir öğüne yemek sonrası trigliserid ve VLDL kolesterolyanıtı sırasıyla % 24 [9; 36] ve % 21 [7; 32] oranında düşmüştür. ApoB48 hem açlık hem deyemek sonrası durumda sırasıyla % 25 [2; 42] ve % 30 [15; 43] oranında azalmıştır. Klinik etkililik ve güvenlilikRYBELSUS®'un etkililiği ve güvenliliği, sekiz global randomize kontrollü faz 3a çalışmasında değerlendirilmiştir. Yedi çalışmada, birincil amaç glisemik etkililiğin değerlendirilmesiolurken; bir çalışmada, birincil amaç kardiyovasküler sonuçların değerlendirilmesi olmuştur. Çalışmalar, orta derecede böbrek yetmezliği olan 1165 hasta dahil olmak üzere randomize edilen 8842 tip 2 diyabetli hastayı (semaglutid ile tedavi edilen 5169) içermiştir. Hastalarınortalama yaşı 61 olurken (aralık 18 ila 92 yaş), hastaların % 40'ı > 65 yaşı ve % 8'i >75 yaşındaolmuştur. Semaglutidin etkililiği plasebo veya aktif kontrollerle (sitagliptin, empagliflozin veliraglutid) karşılaştırılmıştır. Semaglutidin etkililiği, başlangıçtaki yaş, cinsiyet, ırk, etnik köken, vücut ağırlığı, VKİ, diyabet süresi, üst gastrointestinal hastalık ve böbrek fonksiyon seviyesinden etkilenmemiştir. PIONEER 1 - M^^oterapi26 haftalık çift kör çalışmada diyet ve egzersizle yeterli şekilde kontrol edilemeyen tip 2 diyabetli 703 hasta günde bir kez 3 mg semaglutid, 7 mg semaglutid, 14 mg semaglutid veyaplasebo alacak şekilde randomize edilmiştir.
PIONEER 2 - Empagliflozine karşı semaşlutid, her ikisi de metformin ile kombinasyon halinde52 haftalık açık etiketli bir çalışmada, 822 tip 2 diyabetli hasta her ikisi de metformin ile kombinasyon halinde günde bir kez 14 mg semaglutid veya günde bir kez 25 mg empagliflozinalacak şekilde randomize edilmiştir. Tablo 3 Semaglutidi empagliflozin ile karşılaştıran 52 haftalık çalışmanın sonuçları (PIONEER 2)
atama kullanılan karışım model modeli). * Üstünlük için p<0,001 (ayarlanmamış 2-taraflı), çeşitlilik için kontrol edilmiş. § p<0,05, çeşitlilik için kontrol edilmemiş; "HbÂ1c <% 7'ye ulaşan hastalarda" odss oranı için p-değeri PIONEER 3 - Sitasliytine karşı semaşlutid, her ikisi de metformin veya sülfonilüre + metformin ile kombinasyon halinde78 haftalık bir çift körlü, çift maket çalışmada, 1864 tip 2 diyabetli hasta tümü tek başına metformin ile veya metformin + sülfonilürüjle kombinasyon halinde olmak üzere günde birkez 3 mg semaglutid, 7 mg semaglutid, 14 mg semaglutide veya 100 mg sitagliptin alacakşekilde randomize edilmiştir. 78 haftalık çalışma süresi boyunca HbÂ1c ve vücut ağırlığındakiazalmalar idame edilmiştir. Tablo 4 Semaglutidi sitagliptin ile karşılaştıran 78 haftalık çalışmanın sonuçları (PIONEER 3)
PIONEER 4 - Liraglutid ve ^plaseboya karşı semaşlutid, her ikisi de metformin veya metformin + bir SGLT2 ile kombinasyon halinde52 haftalık bir çift körlü, çift maket çalışmada, 711 tip 2 diyabetli hasta her ikisi de metformin veya metformin + bir SGLT2 ile kombinasyon halinde olmak üzere günde bir kez 14 mgsemaglutid, 1,8 mg liraglutid s.c. enjeksiyon veya plasebo alacak şekilde randomize edilmiştir. Tablo 5 Semaglutidi, liraglutid ve plasebo ile karşılaştıran 52 haftalık çalışmanın sonuçları (PIONEER 4)
PIONEER 5 - Orta derece böbrek yetmezliği olan hastalarda ^plaseboya karşı semaşlutid, her ikisi tek başına bazal insülin, metformin + bazal insülin veya metformin ve/veya sülfonilüre ilekombinasyon halinde26 haftalık çift kör bir çalışmada, orta derece böbrek yetmezliği (eGFR 30-59 ml/dakika/1,73 m2) olan tip 2 diyabetli 324 hasta günde bir kez 14 mg semaglutid veya plasebo alacak şekilderandomize edilmiştir. Çalışma ilacı, hastanın çalışma öncesi kararlı antidiyabetik rejimineeklenmiştir. Tablo 6 Orta derece böbrek yetmezliği olan hastalarda semaglutidi plasebo ile
PIONEER 7 - Sitaşliptine karşı semaşlutid, her ikisi de metformin veya SGLT2 inhibitörleri sülfonilüre veya tiazolidindionlar ile kombinasyon halinde. Esnek doz ayarlaması çalışması52 haftalık açık etiketli bir çalışmada, tip 2 diyabetli 504 hasta tümü 1-2 oral glikoz düşürücü ilaçlar (metformin, SGLT2 inhibitörleri, sülfonilüre veya tiazolidindionlar) ile kombinasyonhalinde semaglutid (esnek doz ayarlaması ile günde bir kez 3 mg, 7 mg ve 14 mg) veya 100sitagliptin alacak şekilde randomize edilmiştir. Semaglutid dozu, hastanın glisemik yanıtına vetolerabilitesine göre her 8 haftada bir ayarlanmıştır. 100 mg sitagliptin dozu sabit kalmıştır. 52.haftada semaglutidin etkinliği ve güvenliliği değerlendirilmiştir. 52. haftada, 3 mg, 7 mg ve 14 mg semaglutid ile tedavi gören hastaların oranı sırasıyla yaklaşık % 10, % 30 ve % 60 olmuştur. Tablo 7 Semaglutid! sitagliptin ile karşılaştıran 52 haftalık esnek doz ayarlaması
PIONEER 8 - Plaseboya karşı semaglutid, her ikisi de insülin ± metformin ile kombinasyon halinde52 haftalık açık etiketli bir çalışmada, insülin (bazal, bazal /bolus veya önceden karıştırılmış) ± metformin ile yeterli kontrol edilemeyen tip 2 diyabetli 731 hasta günde bir kez 3 mgsemaglutid, 7 mg semaglutid ve 14 mg semaglutid veya plasebo alacak şekilde randomizeedilmiştir. Tablo 8 Semaglutidi insülin ile kombinasyon halinde plasebo ile karşılaştıran 52 haftalık çalışmanın sonuçları (PIONEER 8)
Kardiyovasküler değerlendirmeÇift kör bir çalışmada (PIONEER 6), yüksek kardiyovasküler risk altındaki tip 2 diyabetli 3183 hasta, standart tedaviye ek olarak günde bir kez 14 mg RYBELSUS® veya plasebo alacakşekilde randomize edilmiştir. Medyan gözlem süresi 16 ay olmuştur. Birincil sonlanım noktası, randomizasyondan bir majör advers kardiyovasküler olayın (MACE) yani kardiyovasküler ölüm, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü veya ölümcül olmayaninmenin ilk ortaya çıkışına kadar geçen süre olmuştur: Çalışmaya katılmaya uygun hastalar: 50 yaş veya üstü ve tanı konmuş kardiyovasküler hastalığı ve/veya kronik böbrek hastalığı olan veya 60 yaş veya üstü ve yalnızca kardiyovasküler riskfaktörleri olan hastalar olmuştur. Toplamda 1797 hastada (% 56,5) kronik böbrek hastalığıolmadan kardiyovasküler hastalık, 354 hastada (% 11,1) yalnızca kronik böbrek hastalığı ve544 hastada (% 17,1) hem kardiyovasküler hastalık hem de böbrek hastalığı saptanmıştır. 488hastada (% 15,3) sadece kardiyovasküler risk faktörleri olmuştur. Başlangıçtaki ortalama yaş66 olurken hastaların % 68'ini erkekler oluşturmuştur. Ortalama diyabet süresi 14,9 yıl veortalama VKİ 32,3 kg/m2 olmuştur. Tıbbi öykü, inme (% 11,7) ve miyokard enfarktüsü (%36,1) içermiştir. İlk MACE olaylarının toplam sayısı 61'i (% 3,8) semaglutid ve 76'sı (% 4,8) plasebo ile olmak üzere 137 olmuştur. İlk MACE'ye kadar geçen sürenin analizi, TO 0,79 [0,57; 1,11] % 95 GAsonucunu vermiştir.
PlaicboRekabet riski olarak kardiyovasküler olmayan ölüm ile birincil sonucun kümülatif insidans grafiği (kardiyovasküler ölüm, fatal olmayan miyokard enfarktüsü veya fatal olmayan felcin bir bileşimi) Kısaltmalar: GA: Güven Aralığı, TO: Tehlike oranı Şekil 1 PIONEER 6 çalışmasında ilk MACE oluşumunun kümülatif insidansıPIONEER 6 çalışmasında birincil bileşik sonlanım noktası ve bileşenleri için tedavi etkisi Şekil 2'de gösterilmiştir.
Şekil 2 Birincil bileşik sonlanım noktası, bileşenleri ve tüm nedenlere bağlı ölümler için tedavi etkisi (PIONEER 6)Vücut ağırlığıTedavinin sonuna kadar, semaglutid ile hastaların % 27-45'i >% 5 kilo kaybına, % 6-16'sı >% 10 kilo kaybına ulaşırken bu oran aktif karşılaştırıcılarla sırasıyla % 12-39 ve % 2-8 olmuştur. Kan basıncıSemaglutid ile tedavi, sistolik kan basıncını 2-7 mmHg düşürmüştür. 5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler:Emilim:Oral yoldan uygulanan semaglutid, düşük bir mutlak biyoyararlanıma ve değişken bir emilime sahiptir. Uzun yarılanma ömrü ile birlikte önerilen pozolojiye göre günlük uygulama,maruziyetteki günlük dalgalanmayı azaltır. Semaglutidin farmakokinetiği, sağlıklı deneklerde ve tip 2 diyabetli hastalarda kapsamlı bir şekilde tanımlanmıştır. Oral uygulamayı takiben, semaglutidin maksimum plazmakonsantrasyonu dozdan bir saat sonra oluşmuştur. Kararlı durum maruziyetine, günde biruygulama ile 4-5 hafta sonra ulaşılmıştır. Tip 2 diyabetli hastalarda, ortalama kararlı durumkonsantrasyonları 7 mg ve 14 mg semaglutid ile sırasıyla yaklaşık 6,7 nmol/L ve 14,6 nmol/Lolmuş; 7 mg semaglutid ile tedavi edilen deneklerin % 90'ı 1,7 ve 22,7 nmol/L arasında ve 14mg semaglutid ile tedavi edilen deneklerin % 90'ı 3,7 ve 41,3 nmol/L arasında ortalamakonsantrasyona sahip olmuştur. Semaglutidin sistemik maruziyeti, dozla orantılı bir şekildeartmıştır. İn vitroverilere dayalı olarak, salkaprozat sodyum, semaglutidin emilimini artırır. Semaglutidin emilimi, ağırlıklı olarak midede olur.Oral uygulamayı takiben semaglutidin tahmini biyoyararlanımı yaklaşık % 1'dir. Emilimde denekler arası değişkenlik yüksek olmuştur (varyasyon katsayısı yaklaşık % 100 olmuştur).Biyoyararlanımda denek içi değişkenliğin tahmini güvenilir olmamıştır. Yiyecek veya fazlamiktarda su ile alındığında semaglutidin emilimi azalır. Doz sonrasındaki daha uzun bir açlıksüresi daha yüksek emilim sağlar. Dağılım:Tip 2 diyabetli deneklerde tahmini mutlak dağılım hacmi yaklaşık 8 L'dir. Semaglutid plazma proteinlerine yüksek derecede (>% 99) bağlanır. Biyotransformasyon:Semaglutid, peptit omurgasının proteolitik parçalanması ve yağ asidi yan zincirinin ardışık beta oksidasyonu yoluyla metabolize edilir. Semaglutidin metabolizmasında nötr endopeptidazenziminin (NEP) rol oynadığı düşünülmektedir. Eliminasyon:Semaglutid-ilişkili bileşiğin ana atılım yolları idrar ve feçestir. Emilen dozun yaklaşık % 3'ü, idrar yoluyla bozulmamış semaglutid olarak atılır. Yaklaşık 1 haftalık bir eliminasyon yarılanma ömrü ile semaglutid son dozdan sonra yaklaşık 5 hafta boyunca dolaşımda kalır. Tip 2 diyabetli hastalarda semaglutidin klirensi yaklaşık 0,04L/saattir. Oral ve subkutan (s.c.) uygulama yolları arasında geçiş yapmaOral semaglutidin yüksek farmakokinetik değişkenliği nedeniyle oral ve s.c. semaglutid uygulaması arasında geçiş yapmanın etkisi kolay tahmin edilememektedir. Günde bir kez 14mg oral semaglutid uygulaması sonrası maruziyet, haftada bir kez s.c. 0,5 mg semaglutiduygulaması sonrasındaki maruziyete benzer şekildedir. 1 mg s.c. semaglutide eşdeğer bir oraldoz belirlenmemiştir. Hastalardaki karakteristik özelliklerGeriyatrik popülasyon (>65 yaş):92 yaşına kadar olan hastaları inceleyen klinik çalışmalardan elde edilen verilere dayalı olarak, yaşın semaglutidin farmakokinetiği üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır. Cinsiyet:Cinsiyetin semaglutidin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır. Irk ve etnik köken:Irk (Beyaz, Siyah veya Afro-Amerikan, Asyalı) ve etnik köen (Hispanik veya Latin, Hispanik veya Latin olmayan) semaglutidin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisiolmamıştır. Vücut ağırlığı:Vücut ağırlığının, semaglutid maruziyeti üzerinde bir etkisi olmuştur. Daha yüksek vücut ağırlığı, daha düşük maruziyet ile ilişkilendirilmiştir. Semaglutid, klinik çalışmalardadeğerlendirildiği şekilde 40-188 kg vücut ağırlığı aralığında yeterli sistemik maruziyetsağlamıştır. Böbrek yetmezliği:Böbrek yetmezliği, semaglutidin farmakokinetiğini klinik olarak anlamlı bir şekilde etkilememiştir.Semaglutidinfarmakokinetiği,10 ardışıkgünboyunca gündebir kez semaglutid dozları ile yapılan bir çalışmada normal böbrek fonksiyonu olan deneklerle karşılaştırmalı olarak hafif, orta derece veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda ve sonevre böbrek hastalığı olan diyalizdeki hastalarda değerlendirilmiştir. Bu, faz 3a çalışmalarındanelde edilen verilere dayalı olarak tip 2 diyabetli ve böbrek yetmezliği olan denekler için degösterilmiştir. Karaciğer yetmezliği:Karaciğer yetmezliği, semaglutidin farmakokinetiğini klinik olarak anlamlı bir şekilde etkilememiştir.Semaglutidinfarmakokinetiği,10 ardışıkgünboyunca gündebir kez semaglutid dozları ile yapılan bir çalışmada normal böbrek fonksiyonu olan deneklerle karşılaştırmalı olarak hafif, orta derece veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalardadeğerlendirilmiştir. Üst GI kanal hastalığı:Üst GI kanal hastalığı (kronik gastrit ve/veya gastroözofageal reflü hastalığı) semaglutidin farmakokinetiğini klinik olarak anlamlı bir şekilde etkilememiştir. Semaglutidinfarmakokinetiği, 10 ardışık gün boyunca günde bir kez semaglutid dozları uygulanan üst GIkanal hastalığı olan veya olmayan tip 2 diyabetli hastalarda değerlendirilmiştir. Bu, faz 3açalışmalarından elde edilen verilere dayalı olarak tip 2 diyabetli ve üst GI kanal hastalığı olandenekler için de gösterilmiştir. Pediyatrik popülasyon:Semaglutid pediyatrik hastalarda incelenmemiştir. 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileriKlinik dışı veriler, geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi veya genotoksisite çalışmalarına göre insanlar için özel bir tehlike ortaya çıkarmamıştır. Kemirgenlerde gözlenen ölümcül olmayan tiroid C-hücre tümörleri, GLP-1 reseptör agonistlerinin bir sınıf etkisidir. Sıçanlarda ve farelerde yapılan 2 yıllık karsinojenisiteçalışmalarında, semaglutid klinik olarak anlamlı maruziyetlerde tiroid C-hücre tümörlerineneden olmuştur. Tedavi ile ilişkili başka tümörler gözlenmemiştir. Kemirgen C-hücretümörlerine, kemirgenlerin özellikle duyarlı olduğu, genotoksik olmayan, spesifik GLP-1reseptörü aracılı bir mekanizma neden olmaktadır. İnsanlarla ilişkisi düşük kabul edilir, ancaktamamen dışlanamaz. Sıçanlarda yapılan fertilite çalışmalarında, semaglutid çiftleşme performansını veya erkek fertilitesini etkilememiştir. Dişi sıçanlarda, maternal vücut ağırlığı kaybı ile ilişkili dozlardaöstrus döngüsünün uzunluğunda bir artış ve lutea(ovülasyon)'da küçük bir azalmagözlenmiştir. Sıçanlarda yapılan embriyo-fetal gelişim çalışmalarında, semaglutid klinik olarak anlamlı maruziyetlerin altında embriyotoksisiteye neden olmuştur. Semaglutid, maternal vücutağırlığında belirgin azalmalara ve embriyonik sağkalım ve büyüme oranlarında azalmalaraneden olmuştur. Fetüslerde, uzun kemikler, kaburgalar, omurlar, kuyruk, kan damarları vebeyin ventrikülleri üzerindeki etkiler de dahil olmak üzere majör iskelet ve iç organbozuklukları gözlenmiştir. Mekanistik değerlendirmeler, embriyotoksisitenin, sıçan yolkkesesinde embriyoya besin sağlanmasında GLP-1 reseptörü aracılı bir bozulmayı içerdiğinigöstermiştir. Türler arasında yolk kesesinin anatomisi ve işlevindeki farklılıklar ve insan dışıprimatların yolk kesesinde GLP-1 reseptör ekspresyonunun olmaması nedeniyle, bumekanizmanın insanlar için önemli olma olasılığının düşük olduğu düşünülmektedir. Ancak,semaglutidin fetüs üzerindeki doğrudan etkisi göz ardı edilemez. Tavşanlarda ve sinomolgus maymunlarında yapılan gelişimsel toksisite çalışmalarında, klinik olarak anlamlı maruziyetlerde gebelik kaybında artış ve fetal anormallik insidansında hafif artışgözlenmiştir. Bulgular, % 16'ya varan maternal vücut ağırlığı kaybı ile aynı zamanda olmuştur.Bu etkilerin doğrudan GLP-1 etkisi olarak, maternal besin tüketimindeki azalma ile ilişkili olupolmadığı bilinmemektedir. Sinomolgus maymunlarında doğum sonrası büyüme ve gelişme değerlendirilmiştir. Yavrular biraz daha küçük doğmuş, ancak emzirme döneminde düzelmişlerdir. Juvenil sıçanlarda, semaglutid hem erkeklerde hem de dişilerde cinsel olgunlaşmanın gecikmesine neden olmuştur. Bu gecikmelerin, her iki cinsiyetin de fertilitesi ve üremekapasitesi üzerinde veya dişilerin gebeliği sürdürme becerileri üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır. FARMASOTIK ÖZELLİKLER
6. 6.1 Yardımcı maddelerin listesiSalkaprozat sodyum Povidon K90Mikrokristalin selülozMagnezyum stearat 6.2 GeçimsizliklerBilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır. 6.3 Raf ömrü24 ay 6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler30oC'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Işıktan ve nemden korumak için orijinal blister ambalajında saklayınız. 6.5 Ambalajın niteliği ve içeriğiAlu/Alu blisterler. 3 mg'lık tablet kutusu: 30, 60 ve 90 tablet içeren Alu/alu blisterlerde Tüm kutular satışa sunulmamış olabilir. 6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerKullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.” 7. RUHSAT SAHİBİNovo Nordisk Sağlık Ürünleri Tic. Ltd. Şti. Nispetiye Cad. Akmerkez E3 Blok Kat 7 34335 Etiler - İstanbul TürkiyeTel: 0 212 385 40 40Faks: 0 212 282 21 20
8. RUHSAT NUMARASI2022/813
9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİİlk ruhsat tarihi: 28.12.2022 Ruhsat yenileme tarihi: - 10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ [.....] |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.