Glifix Plus 15 Mg/1000 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün BilgisiKISA URUN BILGISI1. BEŞERI TIBBI URUNUN ADIGLİFİX PLUS 15 mg/1000 mg film kaplı tablet 2. KALITATIF VE KANTİTATIF BILEŞIMEtkin madde:Pioglitazon Hidroklorür Metformin Hidroklorür 16,54 mg (15 mg Pioglitazon'a eşdeğer) 1000 mg (780 mg Metformin'e eşdeğer) Yardımcı maddeler:Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız. 3. FARMASÖTIK FORMFilm kaplı tablet Beyaz renkli, oblong film kaplı tabletler. 4. KLİNIK ÖZELLIKLER4.1. Terapötik endikasyonlarGLİFİX PLUS, Tip II diabetes mellitus'ta yalnızca diğer oral antidiyabetik ilaçlar ile kontrol altına alınamayan hastalarda tek başına veya diğer oral antidiyabetik ilaçlar ile kombinekullanılır. GLİFİX PLUS tedavisine başlanmasından 3-6 ay sonra hastalar, tedaviye alınan yanıtın yeterliliğinin (örn. HbAlc azalmasının) değerlendirilmesi amacıyla gözden geçirilmelidir.Yeterli yanıt alınamayan hastalarda, GLİFİX PLUS tedavisi kesilmelidir. Doktorlar, uzunsüreli tedaviye eşlik edebilecek potansiyel riskler nedeniyle, daha sonraki rutindeğerlendirmelerinde GLİFİX PLUS ile sağlanan faydanın devam ettiğini doğrulamalıdır. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:Böbrek fonksiyonları normal olan yetişkinlerde (GFR > 90 mL/dk)Önerilen başlangıç dozu günde bir kez bir 15/1000 mg'dır. Terapötik yanıt ve tolerabilite değerlendirildikten sonra gerekirse doz kademeli olarak artırılabilir. Pioglitazon veya metformin monoterapisi ile yeterli kontrol sağlanamayan hastalarda önerilen doz günde iki kez bir 15/1000 mg (daha önceden kullanılan metformin dozuna bağlıolarak)'dır. Uygulama şekli:GLİFİX PLUS oral yolla alınır. GLİFİX PLUS bir bardak suyla birlikte alınmalıdır. Yemeklerle birlikte veya yemeklerden hemen sonra almak metformin ile ilişkili gastrointestinal belirtileri azaltabilir. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:GLİFİX PLUS, böbrek yetmezliği veya böbrek fonksiyon bozukluğu (kreatinin klirensi <60ml/dk) olan hastalarda kullanılmamalıdır. Metformin içeren ürünlerle tedaviye başlamadan önce ve başlandıktan sonra yılda en az bir kez glomerüler filtrasyon hızı (GFR) değerlendirilmelidir. Böbrek yetmezliği riski yüksekolan hastalarda ve yaşlılarda böbrek fonksiyonları daha sık (3-6 ayda bir) değerlendirilmelidir. Maksimum günlük metformin dozu tercihen 2-3 doza bölünmelidir. GFR <60 mL/dk olan hastalara metformin başlanmadan önce laktik asidoz riskini artırabilecek faktörler (bkz. bölüm4.4) gözden geçirilmelidir. Hastaya uygun dozda sabit doz kombinasyonu yoksa yerine mono bileşenler kullanılmalıdır.
Karaciğer yetmezliği:GLİFİX PLUS, karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4). Pediyatrik popülasyon:Çocuklarda ve 18 yaşın altındaki adolesanlarda GLİFİX PLUS'ın etkililiği ve güvenliliği tespit edilmemiştir. Veri mevcut değildir. Geriyatrik popülasyon:Doktorlar tedaviye, özellikle pioglitazonun insülinle birlikte kullanıldığı hastalarda olmak üzere, mevcut en düşük dozla başlamalı ve doz daha sonra yavaş yavaşartırılmalıdır.Metformin böbrekler yoluyla atılmaktadır. İleri yaşlarda böbrek fonksiyonları azalabileceğinden, 65 yaş üstü hastalarda GLİFİX PLUS kullanımında böbrek fonksiyonlarıdüzenli olarak izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4). 4.3. KontrendikasyonlarGLİFİX PLUS aşağıdaki hastalarda kontrendikedir: • Pioglitazon, metformin hidroklorür veya GLİFİX PLUS'ın içeriğindeki bileşenlerindenherhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda (bkz. bölüm 6.1). • Kalp yetmezliği ve kalp yetmezliği öyküsü olan hastalarda (NYHA sınıf I-IV) • Kalp ve solunum yetmezliği, yakın zamanda geçirilen miyokardiyal infarktüs ve şokgibi dokularda hipoksiye yol açan akut veya kronik hastalıkları olanlarda • Karaciğer yetmezliği olan hastalarda • Akut alkol intoksikasyonu, alkolik olan hastalarda • Akut metabolik asidozun herhangi bir tipinde (örn. diyabetik ketoasidoz, laktik asidoz) • Diyabetik prekoması olan hastalarda • Böbrek yetmezliği (GFR <30 mL/dk) veya böbrek fonksiyon bozukluğu örneğin, serumkreatinin düzeyi erkeklerde >1.5 mg/dL ve kadınlarda >1.4 mg/dL olan hastalarda • Dehidratasyon, şiddetli enfeksiyon, şok, iyotlu kontrast maddelerin intravasküler yollauygulanması (bkz. bölüm 4.4) ve laktasyon gibi böbrek fonksiyonlarını değiştirmeolasılığı olan akut durumlarda • Aktif mesane kanseri veya mesane kanseri hikâyesi • Nedeni araştırılmamış makroskopik hematüri • Emzirme 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleriTiazolidindion grubu ilaçlar (rosiglitazon, pioglitazon) konjestif kalp yetmezliğine neden olabilir ya da mevcut konjestif kalp yetmezliğini şiddetlendirebilir. Bu nedenle,bu grup ilaçların kullanımı konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda (NYHA Sınıf 1-4)kontrendikedir.İnsülin ile birlikte çok sıkı takip altında kullanılabilir.Pioglitazonun diğer antidiyabetik ilaçlarla birlikte üçlü kombinasyon olarak kullanımına ilişkin klinik deneyim yoktur. Laktik asidozLaktik asidoz, böbrek fonksiyonlarında akut kötüleşme veya kardiyorespiratuvar hastalık veya sepsis durumlarında meydana gelebilen, ender fakat ciddi bir metabolik komplikasyondur.Metformin birikimi, böbrek fonksiyonlarının akut kötüleşmesi sırasında meydana gelebilir velaktik asidoz riskini arttırır. Dehidratasyon durumlarında (şiddetli diyare ve kusma, ateş, hararet, az miktarda sıvı tüketimi), GLİFİX PLUS kullanımına ara verilmeli ve bir sağlık profesyoneli ile iletişimegeçilmelidir. Metformin ile tedavi edilen hastalara, böbrek fonksiyonlarını akut olarak bozabilecek bir tıbbi ürün (antihipertansif ilaçlar, diüretikler veya non-steroidal anti-inflamatuvar (NSAİİ) ilaçlargibi) başlanırken dikkatli olunmalıdır. Aşırı alkol tüketimi, karaciğer yetmezliği, kontrolaltına alınamamış diyabet, ketoz, uzun süreli açlık, hipoksiye sebep olabilecek herhangi birdurum veya laktik asidoza sebep olabilecek herhangi bir ilaç ile metforminin birliktekullanımı gibi durumlar laktik asidoza sebep olabilir (bkz. bölüm 4.3 ve 4.5). Hastalar ve/veya hasta bakıcılar, laktik asidoz riski hakkında bilgilendirilmelidir. Laktik asidoz, takiben koma gelişimine yol açan asidoza bağlı dispne, karın ağrısı, kas krampları,asteni ve hipotermi ile karakterizedir. Eğer laktik asidozdan şüpheleniliyorsa derhal GLİFİXPLUS kullanımı durdurulmalı ve tıbbi yardım alınmalıdır. Kan pH'sında azalma (<7,35), 5mmol/L'nin üstünde plazma laktat seviyesi, artmış anyon açığı ve laktat/piruvat oranıdiagnostik laboratuvar bulgularıdır. Böbrek fonksiyonuGFR tedaviye başlamadan önce ve tedavi sırasında düzenli olarak değerlendirilmelidir (bkz. bölüm 4.2). GFR <30 mL/dk olan hastalarda metformin kontrendikedir ve böbrekfonksiyonunu değiştiren koşulların varlığında geçici olarak kesilmelidir (bkz. bölüm 4.3). Yaşlı hastalarda azalmış böbrek fonksiyonları sık ve asemptomatiktir. Antihipertansif, diüretik ve NSAİİ ile tedaviye başlama gibi böbrek fonksiyonlarının bozulabileceğidurumlarda özel tedbirler alınmalıdır. Sıvı retansiyonu ve kalp yetmezliğiPioglitazon, kalp yetmezliğinin belirti ve bulgularını alevlendiren veya aniden ortaya çıkmasına yol açan sıvı retansiyonuna yol açabilir. En az bir konjestif kalp yetmezliği gelişmerisk faktörü olan tedavi gören hastalarda (örn. daha önce miyokardiyal infarktüsü geçirmişolanlar, semptomatik koroner arter hastalığı bulunanlar ya da yaşlılar), hekimler uygun endüşük doz ile tedaviye başlamalı ve dozu azar azar artırılmalıdır. Hastalar kalp yetmezliğibulgu ve semptomları, kilo alımı veya ödem açısından izlenmelidir. Pioglitazon pazarlamasonrası dönemde kalp yetmezliği öyküsü olan hastalarda ya da insülin ile kombinasyonhalinde kullanıldığında kalp yetmezliği vakaları rapor edilmiştir. İnsülin ve pioglitazon sıvıtutulumu ile ilişkilendirildiğinden eş zamanlı uygulanmaları ödem riskini artırabilir. Ayrıca,pioglitazon ve selektif COX-2 inhibitörleri de dahil olmak üzere non-steroidal anti-inflamatuvar ilaçları birlikte kullanan hastalarda, pazarlama sonrası dönemde periferik ödemve kalp yetmezliği vakaları da raporlanmıştır. Kalp ile ilgili rahatsızlık durumlarında tedavidurdurulmalıdır. Tip 2 diabetes mellituslu ve önceden var olan majör makrovasküler hastalığı bulunan 75 yaş altı hastalarda pioglitazon ile kardiyovasküler sonlanım çalışması gerçekleştirilmiştir.Hastaların mevcut antidiyabetik ve kardiyovasküler tedavilerine 3,5 yıla kadar pioglitazonveya plasebo eklenmiştir. Bu çalışmada kalp yetmezliği bildirimi artmış fakat bu, mortalitedebir artışa neden olmamıştır. 75 yaşın üzerindeki hastalarda sınırlı deneyim bulunduğundan bu hasta grubunda dikkatli olunmalıdır. insülin ile kombinasyonPazarlama sonrasında pioglitazon kalp yetmezliği öyküsü olan hastalara uygulandığında ya da insülin ile kombinasyon halinde kullanıldığında kalp yetmezliği vakaları rapor edilmiştir. İnsülin ve pioglitazon sıvı tutulumu ile ilişkilendirildiğinden eş zamanlı uygulanmaları ödem riskini artırabilir. Kalp ile ilgili rahatsızlık durumlarında tedavi durdurulmalıdır. YaşlılarInsülinle birlikte kullanım, ciddi kalp yetmezliği riskinin artmış olması nedeniyle yaşlılarda dikkatle değerlendirilmelidir.İlerleyen yaşla ilişkili riskler (özellikle mesane kanseri, kırıklar ve kalp yetersizliği) ışığında, faydalar ve riskler dengesi yaşlılarda hem tedavi öncesinde hem de tedavi sırasında dikkatledeğerlendirilmelidir. Mesane kanseriPioglitazonla yapılan klinik çalışmaların bir meta-analizinde, mesane kanseri, pioglitazon kullanan hastalarda (19 vaka/12506 hasta, %0,15), kontrol gruplarına kıyasla (7 vaka/10212hasta, %0,07) daha sık bildirilmiştir, tehlike oranı [HR]=2,64 (%95 güven aralığı 1,11-6,31,P=0,029). Mesane kanseri tanısı konulduğunda pioglitazonu bir yıldan daha kısa bir süredirkullanmakta olan hastalar analiz-dışı bırakıldığında, mesane kanserinin, pioglitazonkullananlarda 7 (%0,06) hastada, kontrol gruplarında 2 (%0,02) hastada görüldüğübelirlenmiştir. Mevcut epidemiyolojik veriler de, özellikle bu ilacı en uzun süre ve en yüksekkümülatif dozlarda kullananlarda olmak üzere pioglitazon ile tedavi edilen diyabethastalarındaki mesane kanseri riskinde küçük bir artış olduğu izlenimini vermektedir. Kısasüreli tedavi sonrası olası bir risk göz ardı edilemez. Pioglitazon tedavisine başlamadan önce mesane kanseri için risk faktörleri (yaş, tütün kullanma hikayesi, bazı mesleki ya da kemoterapötik ajanlara maruz kalınması. Örneğin;siklofosfamid ya da pelvis bölgesine daha önce ışın tedavisi uygulanmış olması)değerlendirilmelidir. Mevcut herhangi bir makroskopik hematüri, pioglitazon tedavisinebaşlanmadan önce tetkik edilmelidir. Tedavi sırasında, makroskopik hematüri ya da disüri veya sıkışma hissi gibi diğer semptomlar gelişecek olursa, hastalara hemen doktorlarına bilgi vermeleri önerilmelidir. Karaciğer fonksiyonlarının izlenmesiPazarlama sonrası deneyimler sırasında pioglitazon ile karaciğer enzimlerinde artış ve seyrek olarak hepatoselüler fonksiyon bozukluğu bildirilmiştir. (bkz. bölüm 4.8). Çok nadir vakadaölümle sonuçlandığı bildirilse de, bunun gerçek sebebi belirlenememiştir. Bu nedenle,GLİFİX PLUS tedavisi sırasında düzenli olarak karaciğer enzimlerinin izlenmesiönerilmektedir. Tüm hastalarda GLİFİX PLUS tedavisinden önce karaciğer enzimleri kontroledilmelidir. Başlangıçtaki karaciğer enzim seviyeleri yüksek (ALT normal değerlerin üstlimitinden 2,5 kat fazla) olan veya herhangi bir karaciğer hastalığı belirtisi olan hastalardaGLİFİX PLUS tedavisine başlanmamalıdır. GLİFİX PLUS ile tedavi başlandıktan sonra klinik değerlendirmeye göre karaciğer enzimlerinin düzenli olarak izlenmesi önerilmektedir. Tedavi sırasında ALT seviyeleri normalüst limitin 3 katının üzerine çıkarsa karaciğer enzim seviyeleri olabildiğince çabuk tekrardeğerlendirilmelidir. Eğer ALT seviyeleri normal üst limitin 3 katının üzerinde kalmayadevam ederse tedavi durdurulmalıdır. Eğer hastaların herhangi birinde açıklanamayan bulantı,kusma, karın ağrısı, bitkinlik, anoreksi ve/veya koyu renkli idrarın da dahil olduğu hepatikfonksiyon yetmezliğini işaret eden belirtiler gelişirse, karaciğer enzimleri kontrol edilmelidir.Hastada GLİFİX PLUS tedavisine devam edilip edilmeyeceği ile ilgili karar, laboratuvarincelemeleri sonucu yapılan klinik değerlendirmeye göre verilmelidir. Eğer tedavi sırasındasarılık gözlenirse tedavi durdurulmalıdır. Kilo artışıPioglitazon ile yapılan klinik çalışmalarda doza bağımlı, yağ birikimine ve bazı vakalarda birlikte olan sıvı retansiyonuna bağlı olabilen kilo artışı kanıtı ortaya çıkmıştır. Bazıdurumlarda kilo artışı, kalp yetmezliği ile ilişkili olabileceğinden kilo artışı yakındanizlenmelidir. HematolojiPioglitazon tedavisi sırasında ortalama hemoglobin (%4 rölatif azalma) ve hematokrit (%4,1 rölatif azalma) seviyesinde küçük düşüşler gözlenmiştir. Benzer değişiklikler metformin içinde geçerlidir; pioglitazon ile karşılaştırmalı kontrollü çalışmalarda düşüşler (%3-4hemoglobin ve hematokrit için %3,6-4,1) gözlenmiştir. HipoglisemiGLİFİX PLUS'ın sülfonilüre ile kombine edilerek kullanılması doz ilişkili hipoglisemi riski oluşturmaktadır; sülfonilüre dozunda düşüş yapılması gerekebilir. Göz bozukluklarıPazarlama sonrası edinilen deneyimler sırasında pioglitazon dahil tiazolidindionlar ile görme keskinliğinde azalma ile birlikte yeni oluşan veya giderek kötüleşen, diyabetik maküla ödemibildirilmiştir. Bu hastaların birçoğunda aynı zamanda periferik ödem de bildirilmiştir. Pioglitazon ve maküla ödemi arasında direkt bir ilişki olup olmadığı şüphelidir, ancak hekimler, hastalardan gelen görme rahatsızlıkları ile ilgili şikayetler olduğunda, maküla ödemiihtimaline karşı dikkatli olmalı ve uygun oftalmolojik yönlendirme göz önündebulundurulmalıdır. CerrahiMetformin, dolayısıyla da GLİFİX PLUS tedavisi, genel, spinal veya epidural anestezi uygulanacak elektif cerrahi girişimlerden 48 saat önce kesilmelidir. Ameliyat veya oral beslenmenin yeniden başlatılmasından sonraki 48 saatten daha kısa bir süre sonra böbrek fonksiyonunun yeniden değerlendirilmesi ve stabil bulunması şartıylatedavi yeniden başlatılabilir. İyotlu kontrast maddeİyotlu kontrast maddelerinin intravasküler olarak uygulanması kontrast kaynaklı nefropatiye yol açabilir, bu da metformin birikmesine ve laktik asidoz riskinin artmasına neden olabilir.Bu nedenle, metformin bileşeni nedeniyle, incelemeden önce veya inceleme sırasında GLİFİXPLUS tedavisi kesilmeli ve işlemden sonra 48 saat geçmeden ve böbrek fonksiyonlarıincelenip normale döndüğü doğrulanmadan tekrar başlanmamalıdır (bkz. bölüm 4.5). Polikistik over sendromuİnsülin etkinliğinin artması sonucu, polikistik over sendromu olan hastalarda pioglitazon tedavisi ile ovülasyon tekrar başlayabilir. Bu hastalar gebelik riski taşıyabilirler. Hastalargebelik riski konusunda uyarılmalı ve eğer gebelik planlanıyorsa veya gebelik durumu sözkonusuysa, tedavi kesilmelidir (bkz. bölüm 4.6). DiğerRandomize, kontrollü, çift-kör klinik çalışmaların analiz edilmesinin sonucunda, kadınlarda oluşan kemik kırıklarının insidansında artış olduğu gözlemlenmiştir (bkz. bölüm 4.8). Hesaplanan kırık insidansı, pioglitazonla tedavi edilen kadınlarda 1,9 kırık/100 hasta yılı, karşılaştırma ilacı ile tedavi edilen kadınlarda ise 1,1 kırık/100 hasta yılı olarakhesaplanmıştır. Pioglitazon grubunda elde edilen verilerde kadınlar için gözlenen aşırı kırıkriski, 0,8 kırık/100 hasta kullanım yılı olarak bulunmuştur . Bazı epidemiyolojik çalışmalar hem erkek hem de kadınlarda benzer şekilde artmış kırık riskini ortaya koymaktadır. Uzun süre pioglitazon ile tedavi edilen kadınlarda kırık riskidikkate alınmalıdır (bkz. bölüm 4.8). Sitokrom P450 2C8 inhibitörler (örn. gemfibrozil) veya indükleyiciler (örn. rifampisin) ile eş zamanlı pioglitazon kullanımında dikkat edilmelidir. Glisemik kontrol yakından takipedilmelidir. Önerilen pozoloji dahilinde pioglitazon dozu ayarlanmalı veya diyabetik tedavidedeğişiklikler yapılmalıdır (bkz. bölüm 4.5). 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriGLİFİX PLUS ile etkileşim çalışmaları bulunmamaktadır. Aşağıdaki ifadeler her aktif madde (pioglitazon ve metformin) için ayrı ayrı var olan verileri yansıtmaktadır. MetforminEş zamanlı kullanımı önerilmeyenler:İyotlu kontrast maddeler İyotlu kontrast maddelerin intravasküler yoldan uygulanması kontrast madde nefropatisine yol açabilir, bu da metformin birikimine ve laktik asidoz riskine yol açar. Metformin testyapılmadan önce veya test sırasında kesilmeli, 48 saat geçmeden ve böbrek fonksiyonlarıincelenip normale döndüğü doğrulanmadan tekrar başlanmamalıdır (bkz. bölüm 4.4). Alkol Akut alkol intoksikasyon durumlarında (özellikle açlık, yetersiz beslenme veya hepatik yetmezlik durumlarında), GLİFİX PLUS'ın etkin maddesi olan metformin nedeniyle meydanagelen laktik asidoz oranında yükselme gözlenmiştir. Alkol ve alkol içeren tıbbi ürünlerinkullanımından kaçınılmalıdır. Eş zamanlı kullanımında dikkat edilmesi gerekenler:Selektif siklooksijenaz (COX) 2 inhibitörleri de dahil olmak üzere NSAİİ, ADE inhibitörleri, anjiyotensin 2 reseptör antagonistleri ve diüretikler (özellikle kıvrım diüretikleri) gibi bazıtıbbi ürünler, laktik asidoz riskini arttırarak böbrek fonksiyonlarına zarar verebilir. Bu ürünlerikullanırken veya kullanmaya başlamadan önce, böbrek fonksiyonları dikkatle izlenmelidir. Renal tübüler sekresyon yoluyla elimine edilen katyonik ilaçlar (örn. simetidin), ortak renal tübüler taşıma sistemleri için rekabet halinde olduklarından, teorik olarak etkileşime girmepotansiyeline sahiptirler. Sağlıklı yedi gönüllü üzerinde yapılan çalışmada, günde iki kezuygulanan 400 mg simetidinin metforminin sistemik maruziyetini (EAA) % 50 ve Cmaks'ını %81 oranında artırdığı gözlenmiştir. Bu nedenle, metformin renal tübüler sekresyonla elimineedilen katyonik ilaçlarla birlikte uygulandığında, gliseminin yakından takip edilmesi vediyabet tedavisinde değişiklik yapılması düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.4). PioglitazonPioglitazon ile birlikte gemfibrozilin (Sitokrom P450 2C8 inhibitörü) eş zamanlı uygulaması, pioglitazonun EAA'sını 3 kat arttırdığı rapor edilmiştir. Dozla ilişkili advers reaksiyonriskinin artma ihtimali olduğundan, gemfibrozil ile eş zamanlı kullanıldığında pioglitazondozunun azaltılması gerekli olabilir. Glisemik kontrol yakından takip edilmelidir (bkz. bölüm4.4) Pioglitazonun rifampisin (Sitokrom P4502C8 indükleyici) ile birlikte uygulanması, pioglitazonun EAA'sını %54 azalttığı rapor edilmiştir. Pioglitazon ile rifampisinin eş zamanlıkullanımında pioglitazon dozunun artırılması gerekli olabilir. Glisemik kontrol yakından takipedilmelidir (bkz. bölüm 4.4). Glukokortikoidler (sistemik veya lokal yolla verilenler), adrenerjik beta-2 agonistler ve diüretikler gerçek hiperglisemik aktiviteye sahiptir. Hastalar bilgilendirilmeli ve özellikletedavinin başlangıcında kan glukoz seviyeleri daha sık kontrol edilmelidir. Gerekli olduğutakdirde, diğer ilaç ile tedavi sırasında ve sonlandırılmasından sonra antihiperglisemik ürünündozu ayarlanmalıdır. ADE inhibitörleri kan şekeri seviyesini düşürebilir. Gerekli olduğu takdirde, antihiperglisemik tıbbi ürünün dozu, diğer tıbbi ürün ile yapılan terapi sırasında ve bunundurdurulmasına göre ayarlanmalıdır. Etkileşim çalışmaları, pioglitazonun digoksin, varfarin, fenprokumon ve metforminin farmakokinetik veya farmakodinamiği üzerinde bir etki oluşturmadığını göstermiştir.Pioglitazonun sülfonilüreler ile birlikte kullanımının sülfonülürenin farmakokinetiközelliklerini etkilemediği düşünülmektedir. İnsanlarda yapılan çalışmalarda, başlıcaindüklenebilir sitokrom P450, 1A, 2C8/9 ve 3A4 olduğunu düşündürmektedir. In vitro4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiyeGebelik kategorisi: C. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)Doğum kontrol yöntemi kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınların GLİFİX PLUS kullanması önerilmemektedir. Hamile kalmak isteyen hastalarda GLİFİX PLUStedavisi durdurulmalıdır. Gebelik dönemiPioglitazon ile ilişkili risk:
ancak farmakolojik
Hayvan çalışmalarında, pioglitazonun teratojenik etki göstermediği, etkisiyle ilişkili fetotoksisite gösterdiği belirtilmiştir (bkz. bölüm 5.3). Metformin ile ilişkili risk:Metformin ile yapılan hayvan çalışmaları, teratojenik etki göstermemiştir. Küçük klinik çalışmalarda, metformin ile ilişkili malformasyon gözlenmemiştir (bkz. bölüm 5.3). GLİFİX PLUS gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Gebelik gerçekleşirse GLİFİX PLUS tedavisi durdurulmalıdır. Laktasyon dönemiEmziren sıçanların sütünde pioglitazon ve metformine rastlanmıştır. Emzirme sırasında bebeğin tıbbi ürüne maruz kalıp kalmayacağı bilinmemektedir. Bu nedenle, GLİFİX PLUSemziren kadınlarda kullanılmamalıdır. Üreme yeteneği/FertiliteYapılan hayvan fertilite çalışmalarında pioglitazonun çiftleşme, döllenme ve fertilite üzerine etkisi olmamıştır. Erkek ve dişi sıçanlar ile metformin 600 mg/kg/gün (insanlar için önerilen maksimum dozun yaklaşık 3 katı) dozu ile yapılan çalışmalarda fertilite üzerine bir etki gözlenmemiştir. 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerGLİFİX PLUS'ın araç ve makine kullanımı üzerine etkisi yoktur veya ihmal edilebilir düzeydedir. Ancak, görme bozukluğu yaşayan hastalar araç ve makine kullanırken dikkatliolmalıdır. 4.8. İstenmeyen etkilerGüvenlik profilinin özetiPioglitazon ve metformin kombinasyonu ve eş zamanlı pioglitazon ve metformin ile klinik çalışmalar yürütülmüştür (bkz. bölüm 5.1). Tedavinin başlangıcında karın ağrısı, ishal, iştahkaybı, bulantı, kusma oluşabilir. Bu reaksiyonlar çok yaygın olmakla birlikte birçok olgudakendiliğinden düzelir. Laktik asidoz ciddi bir reaksiyondur ve 10.000 hastanın birinden azgörülür (bkz. bölüm 4.4) ve diğer; kemik kırığı, kilo alımı ve ödem gibi reaksiyonlar 10hastanın birinden az, fakat 100 hastanın birinden fazla görülebilir(bkz. bölüm 4.4). Pioglitazon ve metforminin eş zamanlı uygulanmasına dair klinik çalışmalar yürütülmüştür. İstenmeyen ilaç reaksiyonları (ADR), sistem-organ sınıfı ve sıklığına göre aşağıda sıralanmıştır. Sıklık kategorileri: Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygınolmayan (>1/1.000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila 1/1.000); çok seyrek (<1/10.000),bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Pioglitazon ve metformin kombinasyonuEnfeksiyonlar ve enfestasyonlarYaygın: Üst solunum yolu enfeksiyonu Yaygın olmayan: Sinüzit Benign, malign veya türü belirtilmemiş neoplazmlar (Kistler ve polipler dahil)Yaygın olmayan: Mesane kanseri Kan ve lenf sistemi hastalıklarıYaygın: Anemi Bağışıklık sistemi hastalıklarıBilinmiyor: Hipersensitivite ve alerjik reaksiyonlar1 Metabolizma ve beslenme hastalıklarıÇok seyrek: Vitamin B12 emiliminde azalma2, laktik asidoz Sinir sistemi hastalıklarıYaygın: Baş ağrısı, hipoestezi, tat alma bozukluğu Yaygın olmayan: Uykusuzluk Göz hastalıklarıYaygın: Görme bozuklukları3 Bilinmiyor: Maküler ödem Gastrointestinal hastalıkları4Çok yaygın: Karın ağrısı, diyare, iştah kaybı, bulantı, kusma Yaygın olmayan: Şişkinlik Hepato-bilier hastalıklarBilinmiyor: Hepatit5 Deri ve derialtı doku hastalıklarıÇok seyrek: Eritem, kaşıntı, ürtiker Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıklarıYaygın: Artralji, kemik kırığı6 Böbrek ve idrar yolu hastalıklarıYaygın: Hematüri Üreme sistemi ve meme hastalıklarıYaygın: Erektil fonksiyon bozukluğu Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklarYaygın: Ödem7AraştırmalarYaygın: Kilo artışı8Bilinmiyor: Alanin aminotransferaz artışı9, karaciğer fonksiyon test anormalliği5 Sabit doz kombinasyonundaki her bir etkin maddeye ilişkin ek bilgiler: PioglitazonEnfeksiyonlar ve enfestasyonlarYaygın: Üst solunum yolu enfeksiyonu Yaygın olmayan: Sinüzit Benign, malign veya türü belirtilmemiş neoplasmlar (kistler ve polipler dahil):Yaygın olmayan: Mesane kanseri Bağışıklık sistemi hastalıklarıBilinmiyor: Hipersensitivite ve alerjik reaksiyonlar1 Sinir sistemi hastalıklarıYaygın: Hipoastezi Yaygın olmayan: Uykusuzluk Göz hastalıklarıYaygın: Görme bozuklukları3 Bilinmiyor: Maküler ödem Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıklarıYaygın: Kemik kırığı6 AraştırmalarYaygın: Kilo artışı8Bilinmiyor: Alanin aminotransferaz artışı9Metformin Metabolizma ve beslenme hastalıklarıÇok seyrek: Vitamin B12 absorbsiyonunda azalma2, laktik asidoz Sinir sistemi hastalıklarıYaygın: Tat alma bozukluğu Gastrointestinal hastalıkları4Çok yaygın: Abdominal ağrı, diyare, iştah kaybı, bulantı, kusma Hepato-bilier hastalıklarıBilinmiyor: Hepatit5 Deri ve deri altı doku hastalıklarıÇok seyrek: Eritem, kaşıntı, ürtikerAraştırmalarBilinmiyor: Karaciğer fonksiyon test anormalliği5Numaralandırılan advers reaksiyonların açıklaması 1 Pazarlama sonrası dönemde pioglitazon ile tedavi edilen hastalarda hipersensitivitereaksiyonları rapor edilmiştir. Anafilaksi, anjioödem ve ürtiker bu reaksiyonlara örnektir. 2 Metforminin uzun süreli tedavisi, B12 vitamini emiliminin azalmasıyla birlikte serumseviyelerinin düşmesiyle ilişkilendirilmiştir. Bir hasta megaloplastik anemi ile başvurursa, buetiyolojinin dikkate alınması önerilir. 3 Görme bozuklukları tedavinin erken döneminde bildirilmiştir. Lensin şişmesi ve kırılmaindeksindeki değişiklikler kan glikozundaki değişikliklerle ilişkilidir. 4 Gastrointestinal bozukluklar, tedavinin başlangıcında sık gözlenmektedir ve birçok olgudakendiliğinden geçmektedir. 5 İzole raporlar: Karaciğer fonksiyon test anormalliği veya hepatit. Metformin tedavisininkesilmesiyle düzelir. 6 3,5 yıllık bir sürede 8100 pioglitazonla ve 7400 karşılaştırılan ilaç ile tedavi edilen gruplarınkullanıldığı randomize, karşılaştırılmalı, çift kör klinik çalışmalardan elde edilen kemik kırığıadvers olay raporları analiz edilmiştir. Pioglitazon kullanan kadınlarda (%2,6), karşılaştırılanilaç kullananlara (%1,7) göre kırıklarda yüksek bir oran gözlenmiştir. Karşılaştırılan ilaç iletedavi edilen erkeklerle (%1,5) kıyaslandığında pioglitazon ile tedavi edilen erkeklerde(%1,3) kırıklarda bir artış gözlenmemiştir. 3,5 yıl süreli PROactive çalışmasında, pioglitazonla tedavi edilen kadın hastaların 44/870 (%5,1; 100 hasta yılı başına 1,0 kırık) ünde kırık görülürken, karşılaştırılan ilaç ile tedaviedilen kadınlarda ise bu oran bu 23/905 (%2,5; 100 hasta yılı başına 0,5 kırık) dir. Pioglitazon (%1,7) ile tedavi edilen erkeklerde, karşılaştırılan ilaç (%2,1) ile kıyaslandığında kırık oranında herhangi bir artış gözlenmemiştir. Pazarlama sonrası hem erkek hem de kadınhastalarda kemik kırığı olduğu bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4). 7 Aktif kontrollü karşılaştırma çalışmalarında, metformin ve pioglitazon ile tedavi edilenhastaların %6,3'ünde ödem gözlenirken metformin tedavisine sülfonilüre eklenen hastaların%2,2'sinde ödem gözlenmiştir. Ödem genellikle hafif-orta derecede gözlenmiştir ve tedavininkesilmesini gerektirmemiştir. 8 Aktif kontrollü karşılaştırma çalışmalarında pioglitazon monoterapisinden bir yıldan uzunbir süre sonrasında ortalama kilo artışı 2-3 kg olarak bildirilmiştir. Pioglitazon ve metforminkombinasyonu tedavisinden bir yıldan uzun bir süre sonrasında ortalama kilo artışı 1,5 kgolarak bildirilmiştir. 9 Pioglitazon ile yürütülen klinik çalışmalarda, ALT seviyelerinin normal üst limitin >3 katınayükselme insidansı plaseboya eş değer bulunmakla birlikte metformin veya sülfonilürekarşılaştırma gruplarında görülenden daha düşük bulunmuştur. Piogliatazon tedavisi ileortalama karaciğer enzim seviyeleri azalmıştır. Kontrollü klinik çalışmalarda pioglitazon tedavisi ile kalp yetmezliği bildirimlerinin insidansı, plasebo, metformin ve sülfonilüre gruplarındaki ile aynı olmuştur fakat insülin ilekombinasyon tedavisinde kullanıldığında daha yüksek bulunmuştur. Önceden mevcut majörmakrovasküler hastalığı olan hastaların değerlendirildiği bir sonuç çalışmasında ciddi kalpyetmezliğinin insidansı, plasebo ile karşılaştırıldığında insülini içeren tedaviye eklenenpioglitazon ile %1,6 daha yüksek olmuştur. Ancak bu durum bu çalışmada mortalitede artışayol açmamıştır. Pioglitazon ve insülin alan hastaların değerlendirildiği bu çalışmada, 65 yaşınaltındaki hastalar ile karşılaştırıldığında >65 yaş hastalar arasında kalp yetmezliği olan dahayüksek bir hasta yüzdesi gözlenmiştir (%4 karşısında %9,7). Pioglitazonsuz insülin kullananhastalarda kalp yetmezliği insidansı >65 yaş hastalar arasında %8,2 iken 65 yaşınaltındakilerde %4 olmuştur. Kalp yetmezliği, pioglitazonun ticari kullanımı ile bildirilmiş vepioglitazon insülin ile kombine kullanıldığında ya da kalp yetmezliği olan hastalardakullanıldığında bildirimler daha sık olmuştur. Şüpheli advers reaksiyonların raporlanmasıRuhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr[email protected]. Doz aşımı ve tedavisiGLİFİX PLUS ile ilgili doz aşımına dair veri mevcut değildir. Klinik çalışmalarda hastalar, pioglitazonu önerilen en yüksek doz günde 45 mg'ın üstünde almışlardır. Bildirilen maksimum pioglitazon dozu 4 gün için 120 mg/gün, sonra 7 gün için180 mg/gün'dür ve herhangi bir semptom ile ilişkili değildir. İleri derecedeki metformin doz aşımı (veya eşlik eden laktik asidoz riski), tıbbi aciliyeti olan ve hastanede tedavi edilmeyi gerektiren laktik asidoza yol açabilir. Laktat ve metformini uzaklaştırmanın en etkili yöntemi hemodiyalizdir. 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özelliklerFarmakoterapötik grubu: Diyabet tedavisinde kullanılan ilaçlar, Oral kan şekeri düşürücü ilaç kombinasyonları ATC kodu :A10BD05GLİFİX PLUS, tip 2 diyabet hastalarında glisemik kontrolü iyileştirmek için farklı etki mekanizmalarına sahip iki antidiyabetik ajanı; tiazolidindion sınıfının bir üyesi olanpioglitazon ve biguanid sınıfının bir üyesi olan metformin hidroklorürü birleştirmektedir. Biguanidler esas olarak endojen hepatik glukoz üretimini azaltarak etki gösterirken, tiazolidindionlar insülin duyarlılığını artırırlar. Pioglitazon/metformin kombinasyonu Pioglitazon 15 mg / metformin 850 mg BID (N=201) sabit doz kombinasyonlu tablet, pioglitazon 15 mg BID (N = 189) ve metformin 850 mg BID (N=210), HbA1c taban değeriortalama %9,5 olan tip 2 diyabet hastalarında randomize çift taraflı kör paralel grupçalışmasında incelenmiştir. Hastaların kullandığı diğer anti-diyabetik tıbbi ürünler, başlangıçölçümlerinden 12 hafta önce kesilmiştir. 24 haftalık tedaviden sonra HbA1c'nin ortalamataban değerindeki değişim pioglitazon/metformin kombinasyon grubunda -%1,83, pioglitazongrubunda -%0,96 (p<0,0001) ve metformin grubunda -% 0,99 (p<0,0001) olarak ölçülmüştür.Bu çalışmada görülen pioglitazon/metformin kombinasyonunun güvenlik profili,kombinasyonda yer alan etkin maddelerin ayrı ayrı gösterdikleri bilinen advers etkilerindenfarklı bir güvenlilik uyarısı ortaya çıkarmamıştır. Pioglitazon Pioglitazonun etkileri insülin direncinde azalmayla ilişkili olabilir. Pioglitazon hayvanlarda karaciğer, yağ ve iskelet kası hücrelerinde artmış insülin duyarlılığına yol açan spesifiknükleer reseptörlerin (peroksizom proliferator aktive eden reseptör gama) aktivasyonu yoluylaetki ediyor gibi görünmektedir. İnsülin direnci durumunda pioglitazon tedavisinin hepatikglukoz çıkışını azalttığı ve periferik glukoz kullanımını artırdığı gösterilmiştir. Tip 2 diabetes mellituslu hastalarda açlık ve tokluk glisemik kontrolü ilaçla düzelmiştir. Düzelmiş glisemik kontrol hem açlık hem de tokluk plazma insülin konsantrasyonlarında birazalma ile ilişkilidir. Pioglitazon ile gliklazid monoterapisinin karşılaştırıldığı bir klinikçalışma tedavi başarısızlığına (tedavinin ilk altı ayından sonra HbA1c'nin >%8,0 olarakgörülmesi şeklinde tanımlanmıştır) dek geçen sürenin değerlendirilmesi amacıyla iki yılauzatılmıştır. Kaplan-Meier analizinde, gliklazid ile tedavi edilen hastalarda tedavibaşarısızlığına dek geçen süre pioglitazon ile tedavi edilenlere göre daha kısa bulunmuştur.İkinci yılda glisemik kontrol (HbA1c <%8 olarak tanımlanmıştır) pioglitazon ile tedavi edilenhastaların %69'unda ve gliklazid ile tedavi edilenlerin %50'sinde devam etmiştir. Metformintedavisine gliklazid ve pioglitazonun ayrı ayrı eklenmesini karşılaştıran 2 yıllık bir çalışmada,tedavi gören 2 grubun HbAlc taban değerindeki ortalama değişim, glisemik kontrol açısındanbaz alınarak değerlendirilmiştir. Bir yılın ardından iki grubun değerleri birbirine benzer olarakölçülmüştür. İkinci yılda HbAlc'nin bozulma hızı, pioglitazon kullanımında daha yavaştır. Plasebo kontrollü bir çalışmada, üç aylık insülin optimizasyon süresine rağmen yetersiz glisemik kontrolü olan hastalara, 12 ay boyunca randomize olarak pioglitazon veya plaseboverilmiştir. Pioglitazon alan hastaların, sadece insülin kullanmaya devam eden hastalarakıyasla HbAlc seviyelerinde ortalama %0,45'lik bir düşüş meydana gelmiştir. Ayrıcapioglitazon ile tedavi edilen grupta, insülin dozunda da bir düşüş meydana gelmiştir. HOMA analizi pioglitazonun beta hücre fonksiyonunu düzeltmesinin yanı sıra insülin duyarlılığını artırdığını göstermektedir. İki yıllık klinik çalışmalar bu etkinin sürdüğünügöstermiştir. Bir yıllık klinik çalışmalarda, pioglitazon, sürekli olarak, albümin/kreatinin oranında başlangıca göre istatistiksel olarak anlamlı azalmalar sağlamıştır. On sekiz haftalık küçük ölçekli bir çalışmada, tip 2 diyabet hastaları üzerinde pioglitazon (45 mg monoterapiye karşılık plasebo) etkinliği çalışılmıştır. Pioglitazon belirgin kilo alımı ileilişkili bulunmuştur. Ekstra abdominal yağ kütlesinde artış olurken, viseral yağlanma anlamlıderecede azalmıştır. Pioglitazon ile vücut yağ dağılımında benzer değişimlere insülinduyarlılığındaki iyileşme de eşlik etmiştir. Birçok klinik çalışmada, plasebo ilekarşılaştırıldığında pioglitazon alan hastaların total plazma trigliseridlerinde ve serbest yağasitlerinde düşüş ve HDL-kolesterol seviyelerinde artış gözlenmiştir. LDL-kolesterolseviyelerinde ise, küçük ve klinik olarak anlamsız artışlar gözlenmiştir. İki yıla yakın sürençalışmalarda plasebo, metformini gliklazid ile karşılaştırıldığında, pioglitazon total plazmatrigliseridlerinde ve serbest yağ asitlerinde düşüş ve HDL-kolesterol seviyelerinde artışgözlenmiştir. Plasebo ile karşılaştırıldığında, pioglitazonun LDL-kolesterol seviyesiniistatistiksel olarak anlamlı artışta neden olmadığı, metformin ve gliklazidin azalttığıgözlenmiştir. Yirmi haftalık bir çalışmada, pioglitazon açlık trigliseridlerini azaltması yanısıra, hem emilmiş hem de hepatik olarak sentezlenen trigliserid üzerinde etki ederekpostprandiyal hipertrigliseridi azaltmıştır. Bu etkiler pioglitazonun glisemik etkisindenbağımsızdır ve glibenklamidden istatistiki olarak anlamlı derecede farklıdır. Bir kardiyovasküler sonuç çalışması olan PROactive'de tip 2 diabetes mellitus ve önceden mevcut majör kardiyovasküler hastalığı bulunan 5238 hasta, 3,5 yıla kadar uzanan bir süreylemevcut antidiyabetik ve kardiyovasküler tedaviye ek olarak pioglitazon ya da plasebo almaküzere randomize edildi. Hastaların yaklaşık 1/3'ü insülini metformin ile ya da bir sulfonilüreile birlikte alıyordu. Çalışma popülasyonunun ortalama yaşı 62 ve ortalama diyabet süresi 9,5yıldı. Çalışmaya alınmaya uygun olabilmek için hastalarda miyokard infarktüsü, inme,perkutan kardiyak girişim ya da koroner arter bypass grefti, akut koroner sendrom, koronerarter hastalığı ya da periferik arteriyel obstruktif hastalıklardan biri ya da daha fazlasınınbulunması gerekiyordu. Hastaların yaklaşık yarısı daha önce miyokard infarktüsü geçirmiştive yaklaşık %20'si bir inme yaşamıştı. Hastaların hemen hemen tümü (%95) kardiyovaskülerilaçlar (beta blokörler, ADE inhibitörleri, anjiyotensin II antagonistleri, kalsiyum kanalblokörleri, nitratlar, diüretikler, aspirin, statinler, fibratlar) alıyordu. Çalışma, tüm nedenlere bağlı mortalite, fatal olmayan miyokard infarktüsü, inme, akut koroner sendrom, majör bacak amputasyonu, koroner revaskülarizasyon ve bacakrevaskülarizasyonu bileşiminden oluşan primer son noktası açısından başarısız olsa da,sonuçlar pioglitazon kullanımıyla ilgili olarak uzun vadeli kardiyovasküler kaygılarolmadığını düşündürmektedir. Bununla birlikte ödem, kilo alımı ve kalp yetmezliğiinsidansları artmıştır. Kalp yetmezliğine bağlı mortalite artışı gözlenmemiştir. Metformin Metformin hem bazal hem de postprandial plazma glukoz düzeylerini düşüren antihiperglisemik etkilere sahip bir biguaniddir. İnsülin salgısını stimüle etmemekte veböylece hipoglisemiye neden olmamaktadır. Metformin üç mekanizma ile etki edebilmektedir: - Glukoneogenez ve glikojenolizin inhibisyonuyla hepatik glukoz üretimini azaltır. - Kaslarda insülin duyarlılığını hafif derecede artırarak, periferik glukoz alımı ve kullanımınıiyileştirir. - İntestinal glukoz emilimini geciktirir. Metformin glikojen sentaza etki ederek intrasellüler glikojen sentezini stimüle eder. Metformin spesifik membran glukoz taşıyıcısı tiplerinin taşıma kapasitesini artırmaktadır(GLUT-1 ve GLUT-4). İnsanlarda glisemi üzerindeki etkisinden bağımsız olarak metforminin lipit metabolizması üzerinde de olumlu etkileri vardır. Bu durum kontrollü, orta veya uzun süreli klinikçalışmalarda terapötik dozlarda gösterilmiştir: Metformin toplam kolesterol, LDL kolesterolve trigliserid düzeylerini düşürmektedir. Prospektif, randomize bir çalışmada (UKPDS) tip 2 diyabetli hastalarda yoğun kan glukoz kontrolünün uzun vadeli yararı gösterilmiştir. Tek başına diyetle tedavinin başarısız olmasınınardından metforminle tedavi edilen aşırı kilolu hastalarda elde edilen bulguların analizi: - Metformin grubunda (29,8 olay/ 1.000 hasta-yılı) sadece diyete karşı (43,3 olay/1.000hasta-yılı), p=0,0023 ve kombine sulfonilüre ve insülin monoterapi gruplarına karşı (40,1olay/1.000 hasta-yılı), p=0,0034 diyabetle ilişkili komplikasyona yönelik mutlak riskteanlamlı azalma meydana gelmiştir. - Diyabetle ilişkili mortaliteye yönelik mutlak riskte anlamlı azalma gözlenmiştir: metformin7,5 olay/1.000 hasta-yılı, sadece diyet 12,7 olay/1.000 hasta-yılı, p=0,017. - Genel mortaliteye yönelik mutlak riskte anlamlı azalma gözlenmiştir: Sadece diyete karşı[(20,6 olay/1.000 hasta-yılı) (p=0,011)] ve kombine sülfonilüre ve insülin monoterapigruplarına karşı [(18,9 olay/1.000 hasta-yılı (p= 0,021)] metformin 13,5 olay/1.000 hasta-yılı. - Miyokard enfarktüsüne yönelik mutlak riskte anlamlı azalma gözlenmiştir: metformin 11 olay/1.000 hasta-yılı, sadece diyet 18 olay/1.000 hasta-yılı, (p= 0,01). 5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel ÖzelliklerSağlıklı gönüllülerde yapılan biyoeşdeğerlilik çalışmaları pioglitazon ve metformin kombinasyonuna ait biyoeşdeğerliğinin ayrı ayrı uygulanan pioglitazon ve metformintabletlerin biyoeşdeğerliğine eşit olduğunu göstermiştir. Sağlıklı bireylere pioglitazon/metformin tabletleri uygulandığında besinlerin pioglitazonun EAA ve Cmaks değerlerine etki etmediği gözlenirken metforminin ortalama EAA ve Cmaksdeğerlerini düşürdüğü (sırasıyla %13 ve %28) gözlenmiştir. Besinlerle birlikte pioglitazonunyarılanma ömrü yaklaşık 1,9 saat , metforminin ise 0,8 saat geciktiği belirtilmiştir. Her bir etkin maddeye ait (pioglitazon ve metformin) farmakokinetik veriler aşağıda sunulmuştur: PioglitazonEmilim:Pioglitazon, oral uygulamadan sonra hızla emilir ve değişime uğramamış pioglitazonun doruk plazma konsatrsayonlarına genellikle uygulamadan 2 saat sonra erişilir. 2-60 mg arasındakidozlarda plazma konsantrasyonlarında orantısal artışlar gözlenmiştir. Kararlı durum düzeyinetedavinin 4-7. gününde ulaşılmaktadır. Tekrarlanan dozlar bileşiğin ya da metabolitlerininbirikimine yol açmamaktadır. Emilim besin alımından etkilenmez. Mutlak biyoyararlanım%80'den fazladır. İnsanlarda tahmin edilen dağılım hacmi 0,25 L/kg'dır. Pioglitazon ve tüm aktif metabolitleri plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (>%99). Biyotransformasyon:Pioglitazon alifatik metilen gruplarının hidroksilasyonu ile yaygın olarak karaciğerde metabolize edilmektedir. Bu esas olarak sitokrom P4502C8 yoluyla olsa da daha az düzeydebirçok başka izoform görev yapmaktadır. Tanımlanmış altı metabolitin üçü aktiftir (M-II, MIII ve M-IV). Aktivite, konsantrasyonlar ve proteine bağlanma dikkate alındığında,pioglitazon ve metabolit MIII etkinliği eşit katkıda bulunmaktadır. Buna dayanarak, M-IV'ünetkinliğe katkısı pioglitazonun yaklaşık üç katı iken M-II'nin göreceli etkinliği çok azdır. İn vitroçalışmalar pioglitazonun sitokrom P450 subtiplerini baskıladığını göstermemiştir. İndüklenebilen P450 izoenzimleri olan 1A, 2C8/9 ve 3A4 insanda indüklenmemektedir.Etkileşim çalışmaları pioglitazonun digoksin, varfarin, fenprokumon ve metformininfarmakokinetik ve farmakodinamik özellikleri üzerinde herhangi bir önemli etkisi olmadığınıgöstermiştir. Pioglitazonun gemfibrozille (sitokrom P4502C8 inhibitörü) ya da rifampisinlesitokrom P4502C8 indükleyicisi) eş zamanlı kullanımının pioglitazon plazmakonsantrasyonunu sırasıyla artırdığı ya da azalttığı bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.5.).Eliminasyon:İnsana radyoaktif işaretli pioglitazonun oral uygulanmasından sonra, işaretli metabolitler esas olarak feçeste (%55) ve daha az oranda idrarda (%45) saptanmıştır. Hayvanlarda yalnızcaidrarda ya da feçeste çok az miktarda değişmemiş pioglitazon saptanabilir. İnsandadeğişmemiş pioglitazonun ortalama plazma eliminasyon yarılanma ömrü 5-6 saattir ve toplamaktif metabolitleri için bu süre 16-23 saattir. Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:2-60 mg arasındaki dozlarda plazma konsantrasyonlarında orantısal artışlar gözlenmiştir. MetforminEmilim:Oral metformin uygulanmasının ardından, 2,5 saat içinde tmaks değerine erişilmektedir. 500 mg metformin tabletin mutlak biyoyararlanımı sağlıklı deneklerde yaklaşık %50 ila %60'tır.Oral dozun ardından dışkıyla atılan emilmemiş fraksiyon %20 ila %30 oranındadır. Oral uygulamanın ardından, metformin emilimi doyurulabilirdir ve tamamlanmamıştır. Metformin emilim farmakokinetiğinin doğrusal olmadığı düşünülmektedir. Normalmetformin dozlarında ve dozlama programlarında, kararlı durum plazma konsantrasyonlarınagenellikle 24-48 saat içinde erişilmekte ve bunlar genellikle 1 pg/mL'den düşük olmaktadır.Kontrollü klinik çalışmalarda maksimum metformin plazma düzeyleri (Cmaks) maksimumdozlarda dahi 4 pg/mL'yi geçmemiştir. Gıda alımı metformin emilimini azaltır ve biraz geciktirir. 850 mg'lık bir dozun uygulamasının ardından, %40 daha düşük plazma doruk konsantrasyonu, %25 daha düşükEAA değeri ve pik plazma konsantrasyonuna kadar geçen sürede 35 dakikalık bir gecikmegözlenmiştir. Bu bulgunun klinik anlamlılığı bilinmemektedir. Plazma proteinine bağlanma önemsiz düzeydedir. Metformin eritrositlerin içinde dağılır. Pik kan düzeyleri, pik plazma düzeylerinden düşüktür ve hemen hemen aynı zamandagörülmektedir. Kırmızı kan hücreleri büyük ihtimalle dağılımın ikinci kompartmanını temsiletmektedir. Ortalama dağılım hacmi (Vd) 63-276 litredir. Biyotransformasyon:Metformin değişmemiş halde idrarla atılmaktadır. İnsanlarda herhangi bir metaboliti rastlanmamıştır. Eliminasyon:Metforminin renal klirensi >400 mL/dk'dır; bu da metforminin glomerüler filtrasyon ve tübüler sekresyonla elimine edildiğini göstermektedir. Oral uygulamayı takiben, belirginterminal eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 6,5 saattir. Böbrek fonksiyonlarında bozukluk varsa,renal klirens kreatininle orantılı olarak azalmakta ve dolayısıyla eliminasyon yarı ömrü deuzayarak plazma metformin düzeylerinin artmasına neden olmaktadır. Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:Metforminin emilim farmakokinetiğinin doğrusal olmadığı düşünülmektedir. Hastalardaki karakteristik özelliklerBöbrek yetmezliği:Böbrek yetmezliği olan hastalarda pioglitazonun ve metabolitlerinin plazma konsantrasyonları normal böbrek fonksiyonu olan deneklerde görülene göre daha düşüktür, ancak ana maddeninoral klirens benzerdir. Bu nedenle serbest (bağımlı olmayan) pioglitazon konsantrasyonudeğişmemektedir. Karaciğer yetmezliği:Pioglitazonun total plazma konsantrasyonu değişmemektedir, ancak dağılım hacmi artmaktadır. Bu nedenle intrinsik klirens azalmakta ve pioglitazonun bağlı olmayanfraksiyonu artmaktadır. Yaşlılarda:Kararlı durum farmakokinetik özellikleri 65 yaş ve üstündeki hastalarda ve genç hastalarda benzerdir. 5.3. Klinik öncesi güvenlik verileriGLİFİX PLUS ile herhangi bir hayvan çalışması yapılmamıştır. Aşağıdaki veriler pioglitazon veya metforminle ayrı ayrı çalışmalardan elde edilen verilerdir. Pioglitazon Toksikoloji çalışmalarında, farelerde, sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda tekrarlanan doz uygulamalarından sonra hemodilüsyon, anemi ve geri dönüşümlü eksantrik kardiyakhipertrofi ile birlikte plazma hacminde artış görülmüştür. Ayrıca, yağ birikimi artışı veinfiltrasyon gözlenmiştir. Bu bulgular tüm türlerde klinik uygulamanın <4 katı plazmakonsantrasyonlarında gözlenmiştir. Pioglitazon ile yapılan hayvan çalışmalarında fetalbüyüme geriliği görülmüştür. Bu, pioglatazonun gebelikteki maternal hiperinsülinemiyi ve artmış insülin direncini azaltmasına ve fetal büyüme için gerekli metabolik substratları azaltıcı etkisine bağlanmıştır. Kapsamlı in vivoin vitrogenotoksisite çalışmaları dizisinde pioglitazonun, genotoksik potansiyele sahip olmadığı görülmüştür. İki yıl kadar pioglitazon ile tedavi edilen sıçanlardaüriner mesane epitelinde hiperplazi (erkek ve dişi) ve tümör (erkek) insidansında artışgörülmüştür.Erkek sıçanlarda üriner taşların oluşumu ve varlığı ile birlikte sürekli iritasyon ve hiperplazi, tümörijenik yanıtın mekanik temeli olarak kabul edilmiştir. Erkek sıçanlarda yapılan 24 aylıkbir mekanik çalışma, pioglitazon uygulamasının mesanede hiperplastik değişiklikleringörülme sıklığında artışa yol açtığını göstermiştir. Rejime bağlı asitlenme önemli ölçüdeazaldı, ancak tümör insidansını ortadan kalkmadı. Mikro kristallerin varlığı, hiperplastikcevabı şiddetlendirmiştir, ancak hiperplastik değişikliklerin birincil nedeni olarakgörülmemiştir. Erkek sıçandaki tümörijenik bulguların insanlarla alaka düzeyi dışlanamaz. Hem dişi hem de erkek farelerde tümorijenik yanıt saptanmamıştır. Mesane hiperplazisi, 12 ay kadar tedavi edilen köpeklerde ve maymunlarda görülmemiştir. Bir hayvan modelinde ailesel adenomatoz polipotis (FAP), diğer iki tiazolidindion tedavisi ile kolonda tümör artışı saptanmıştır. Bu bulgunun ilaçla ilişkisi bilinmemektedir. Metformin Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesi çalışmalarına dayalı olan insanlara yönelik özel bir tehlikeortaya koymamaktadır. 6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ6.1. Yardımcı maddelerin listesiMikrokristalin selüloz Kroskarmelloz sodyumPovidon K-30Magnezyum stearatHipromellozTitanyum dioksitMakrogol (polietilen glikol) Talk 6.2. GeçimsizliklerBilinen geçimsizliği yoktur. 6.3. Raf ömrü60 ay 6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler30°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. 6.5. Ambalajın niteliği ve içeriğiKarton kutuda, 30, 60 ve 90 film tablet içeren Alüminyum/Alüminyum blister ve kullanma talimatı ile birlikte sunulmaktadır. 6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerKullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir. 7. RUHSAT SAHİBİBİLİM İLAÇ SAN. ve TİC. AŞ. Beyoğlu-İSTANBUL 8. RUHSAT NUMARASI2014/647 9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİİlk ruhsat tarihi: 05.09.2014 Ruhsat yenileme tarihi: 10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ |
İlaç BilgileriGlifix Plus 15 Mg/1000 Mg Film Kaplı TabletEtken Maddesi: Pioglitazon Hidroklorür, Metformin Hidroklorür Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri
Google Reklamları
|
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.