Montelukast doz aşımının tedavisiyle ilgili spesifik bilgi yoktur. Kronik astım çalışmalarında montelukast erişkin hastalara 22 hafta süreyle günde 200 mg'a kadar dozlarda ve kısa süreliçalışmalarda yaklaşık 1 hafta süreyle günde 900 mg'a kadar dozlarda uygulanmış ve klinikyönden önemli istenmeyen olaylarla karşılaşılmamıştır.

Pazarlama sonrası deneyimde ve montelukast ile yapılan klinik çalışmalarda akut doz aşımı bildirimleri yapılmıştır. Bunlar erişkinlerde ve çocuklarda 1000 mg kadar yüksek dozlarıbildiren raporları içermektedir (42 aylık bir çocukta yaklaşık 61 mg/kg). Gözlenen klinik velaboratuvar bulguları erişkin ve pediyatrik hastalardaki güvenlilik profiliyle uyumludur. Dozaşımı raporlarının büyük kısmında hiçbir istenmeyen olay yoktur.

Doz aşımı belirtileri

En sık görülen istenmeyen olaylar montelukastın güvenlilik profiliyle uyumludur ve abdominal ağrı, uyku hali, susama, baş ağrısı, kusma ve psikomotor hiperaktivitedir.

Doz aşımı tedavisi

Montelukast ile doz aşımının tedavisi hakkında özel bir bilgi mevcut değildir. Montelukastın periton diyalizi veya hemodiyalizle uzaklaştırılabildiğine ilişkin bilgi yoktur.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Lökotrien reseptör antagonistleri ATC kodu: R03D C03

Etki mekanizması

Sisteinil lökotrienler (LTC4, LTD4, LTE4) mast hücreleri ve eozinofiller dahil olmak üzere çeşitli hücrelerden salınan güçlü enflamatuvar eikosanoidlerdir. Bu önemli pro-astmatikmediatörler, bronkokonstrüksiyon, mukus salgılanması, vasküler geçirgenlik ve eozinofilgöçü dahil olmak üzere insan hava yolunda bulunan ve hava yolu etkilerine neden olansisteinil lökotrien (CysLT) reseptörlerine bağlanır.

Farmakodinamik etkiler

Montelukast, CysLT1 reseptörüne yüksek afinite ve seçicilikle bağlanan, oral aktif bir bileşendir. Klinik çalışmalarda, 5 mg gibi düşük dozlarda montelukast, LTD4 solunmasınedeniyle gelişen bronkokonstriksiyonu inhibisyona uğratmaktadır. Oral uygulamadansonraki 2 saat içinde bronkodilastasyon gözlemlenmiştir. Bir P-agonistinin neden olduğubronkodilatasyon etkisi, montelukastın neden olduğu etkiye aditiftir. Montelukast tedavisi,antijen zorlaması kaynaklı hem erken hem de geç evre bronkokonstriksiyonu inhibisyonauğratmıştır. Montelukast plaseboyla karşılaştırıldığında erişkin ve pediyatrik hastalardaperiferik kan eozinofillerini azaltmıştır. Ayrı bir çalışmada, montelukast tedavisi havayollarında (balgamda ölçülen) eozinofilleri belirgin biçimde azaltmıştır. Erişkin ve 2 ila 14yaşındaki pediyatrik hastalarda, montelukast plaseboyla karşılaştırıldığında periferik kaneozinofillerini azaltırken klinik astım kontrolünü artırmıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Erişkinlerde yapılan çalışmalarda, günde bir kez 10 mg montelukast plaseboyla karşılaştırıldığında sabah FEV1 (bazala göre %10,4'e karşı %2,7 değişim) ve sabah pikekspiratuar akım hızında (bazala göre 24,5 L/dk.'ya karşı 3,3 L/dk. değişim) belirgin iyileşme,toplam P-agonist kullanımında belirgin düşüş (bazala göre -%26,1'e karşı -%4,6 değişim)sağlamıştır. Hastaların bildirdiği gündüz ve gece astım semptomu skorlarındaki iyileşmeplaseboya göre belirgin biçimde daha iyidir.

Erişkinlerde yapılan çalışmalarda, montelukastın inhalasyon kortikosteroidlerinin klinik etkisine katkıda bulunma becerisi kanıtlanmıştır (bazala göre beklometazon inhalasyonu +montelukasta karşı beklometazon için bazala göre değişim %, sırasıyla FEV1: %5,43'e %1,04;P-agonist kullanımı: -%8,70'e %2,64). Beklometazon inhalasyonuyla (inhalasyon cihazıyoluyla günde iki kez 200 gg) karşılaştırıldığında, montelukast daha hızlı ilk yanıtgöstermiştir ancak 12 haftalık çalışmada beklometazon daha yüksek ortalama tedavi etkisigöstermiştir (montelukasta karşı beklometazon için bazala göre değişim %, sırasıyla FEV1:%7,49'a %13,3; P-agonist kullanımı: %28,28'e -%43,89). Ancak, beklometazonlakarşılaştırıldığında yüksek bir hasta yüzdesi montelukastla benzer klinik yanıtlara ulaşmıştır(örn. beklometazonla tedavi edilen hastaların %50'si FEVl'de bazala göre yaklaşık %11 veyadaha yüksek iyileşmeye ulaşırken, montelukastla tedavi edilen hastaların %42'si aynı yanıtaulaşmıştır).

2 ila 5 yaşındaki pediyatrik hastalarda yapılan 12 haftalık plasebo kontrollü bir çalışmada, birlikte kullanılan kontrol tedavilerinden bağımsız olarak (kortikosteroidinhalasyonu/nebulizasyonu veya sodyum kromoglikat inhalasyonu/nebulizasyonu), günde birkez 4 mg montelukast plaseboyla karşılaştırıldığında astım kontrollerinde iyileşmesağlamıştır. Hastaların %60'ı başka bir kontrol tedavisi kullanmamaktadır. Plaseboylakarşılaştırıldığında montelukast gündüz semptomlarında (öksürük, hırıltı, soluma güçlüğü veaktivite kısıtlaması dahil) ve gece semptomlarında iyileşme sağlamıştır. Montelukast ayrıcaplaseboyla karşılaştırıldığında "gerektikçe" P-agonist kullanımını ve kötüye giden astım içinkortikosteroid kurtarma tedavisini azaltmıştır. Montelukast alan hastaların astımsız geçirdiğigün sayısı plasebo alanlardan daha yüksektir. İlk dozdan itibaren tedavi etkisine ulaşılmıştır.

Hafif astım ve epizodik alevlenme yaşayan 2 ila 5 yaşındaki pediyatrik hastalarda yapılan 12 haftalık plasebo kontrollü bir çalışmada, günde bir kez 4 mg montelukast plaseboylakarşılaştırıldığında astım alevlenmelerinin (AA) yıllık oranını belirgin biçimde azaltmıştır(p<0,001) (sırasıyla 1,60 AA'ya 2,34 AA) [AA, P-agonist kullanımı veya kortikosteroid (oralveya inhalasyon) ya da astım için hastaneye yatış gerektiren gündüz semptomları olan ardışık>3 gün olarak tanımlanmaktadır]. Yıllık AA oranındaki düşüş yüzdesi %31,9'dır ve %95 GA

16,9, 44,1'dir.

Aralıklı astım yaşayan ama persistan astım olmayan 6 aylık ila 5 yaşındaki pediyatrik hastalarda yapılan plasebo kontrollü bir çalışmada, montelukast tedavisi 12 ay boyunca gündebir kez 4 mg rejiminde veya her aralıklı semptom epizodunun başlangıcında uygulanan 12günlük bir seri biçiminde uygulanmıştır. Astım atağıyla (doktor muayenehanesine, acil serviseveya hastaneye planlanmamış ziyaret gibi bir sağlık hizmeti veya oral, intravenöz ya daintramüsküler kortikosteroid kullanılmasını gerektiren bir astım epizodu olaraktanımlanmaktadır) sonuçlanan astım epizotlarının sayısı açısından 4 mg montelukast veplaseboyla tedavi edilen hastalar arasında belirgin bir fark gözlemlenmemiştir.

6 ila 14 yaşındaki pediyatrik hastalarda yapılan 8 haftalık bir çalışmada, günde bir kez 5 mg montelukast plaseboyla karşılaştırıldığında solunum işlevini belirgin biçimde iyileştirmiş(FEV1'de bazala göre %8,71'e %4,16 değişim; sabah pik ekspiratuar akım hızında bazala göre27,9 L/dk'ye 17,8 L/dk değişim) ve "gerektikçe" P-agonist kullanımını azaltmıştır (bazalagöre -%11,7'ye +%8,2 değişim).

Hafif persistan astımı olan 6 ila 14 yaşındaki pediyatrik hastaların astım kontrolünde montelukastın etkililiğinin flutikazon inhalasyonuyla karşılaştırıldığı 12 aylık bir çalışmada,montelukast, primer bitiş noktası olan astım kurtarması kullanılmayan gün (RFD) yüzdesininartırılmasında flutikazonla eşit etki göstermiştir. 12 aylık tedavi döneminin ortalamasında,astım RFD'lerinin yüzdesi montelukast grubunda 61,6'dan 84,0'a yükselirken, flutikazongrubunda 60,9'dan 86,7'ye yükselmiştir. Astım RFD'lerinin yüzdesinde ortalama en küçükkare artışı açısından gruplar arasındaki fark istatistik açıdan anlamlıdır (-2,8, %95 GA -4,7, -0,9) ama klinik açıdan eşit etkililik için belirlenen limitin içindedir. Montelukast ve flutikazon12 aylık tedavi döneminde incelenen sekonder değişkenlere göre astım kontrolünüiyileştirmiştir:

FEV1, montelukast grubunda 1,83 L'den 2,09 L'ye, flutikazon grubunda 1,85 L'den 2,14 L'ye yükselmiştir. FEV1'de ortalama en küçük kare artışı açısından gruplar arasındaki fark -0,02L'dir ve %95 GA -0,06, 0,02'dir. Öngörülen FEV1 % açısından bazala göre ortalama artışmontelukast tedavi grubunda %0,6, flutikazon tedavi grubunda %2,7'dir. Öngörülen FEV1 %açısından bazala göre değişim için en küçük kare ortalamalarındaki fark belirgindir: -%2,2,%95 GA -3,6, -0,7.

P-agonist kullanılan gün yüzdesi montelukast grubunda 38,0'dan 15,4'e, flutikazon grubunda 38,5'ten 12,8'e düşmüştür. P-agonist kullanılan gün yüzdesi için en küçük kare ortalamalarıiçin gruplar arasındaki fark belirgindir: 2,7, %95 GA 0,9, 4,5.

Astım atağı (astımın kötüleştiği ve oral steroid tedavisi, doktor muayenehanesine veya acil servise planlanmamış ziyaret veya hastaneye yatış gerektiren bir dönem olaraktanımlanmaktadır) yaşayan hastaların yüzdesi, montelukast grubunda 32,2, flutikazongrubunda 25,6'dır; olasılık oranı (%95 GA) belirgindir: =1,38 (1,04, 1,84).

Çalışma döneminde sistemik (çoğunlukla oral) kortikosteroid kullanan hastaların yüzdesi montelukast grubunda %17,8, flutikazon grubunda %10,5'tir. En küçük kare ortalamalarıaçısından gruplar arasındaki fark belirgindir: %7,3, %95 GA 2,9, 11,7.

Erişkinlerde yapılan 12 haftalık bir çalışmada, egzersiz indüklü bronkokonstriksiyonda (EİB) belirgin düşüş görülmüştür (FEV1'de maksimum düşüş montelukast için %22,33, plasebo için%32,40; bazal FEV1'in %5'ine iyileşme süresi 44,22 dk.'ya karşı 60,64 dk.). Bu etki, 12haftalık çalışma süresi boyunca tutarlıydı. 6 ila 14 yaşındaki pediyatrik hastalarda yapılan kısasüreli bir çalışmada da EİB'de düşüş görülmüştür (FEV1'de maksimum düşüş montelukastiçin %18,27'ye %26,11; bazal FEV1'in %5'ine iyileşme süresi 17,76 dk.'ya karşı 27,98 dk.).Her iki çalışmadaki etki, günde bir kez doz uygulaması aralığının sonunda kanıtlanmıştır.

Aspirine duyarlı ve eşzamanlı olarak kortikosteroid inhalasyonu ve/veya oral kortikosteroid alan astım hastalarında, montelukast tedavisi plaseboyla karşılaştırıldığında astım kontrolündebelirgin iyileşmeyle sonuçlanmıştır (FEVl'de bazala göre %8,55'e -%1,74 değişim, toplam P-agonisti kullanımında bazala göre -%27,78'e karşı %2,09 değişim).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Emilim

Montelukast oral uygulamadan sonra gastrointestinal kanaldan hızla emilir. 10 mg film kaplı tablet erişkinlere aç karnına uygulandıktan sonra montelukast ortalama pik plazmakonsantrasyonuna (Cmaks) 3 saatte (Tmaks) ulaşır. Ortalama oral biyoyararlanım %64'dür. Oralbiyoyararlanım ve Cmaks alınan standart öğünden etkilenmez. Güvenlilik ve etkinlik, 10 mgfilm tabletin gıdanın alınma zamanından bağımsız olarak uygulandığı klinik çalışmalardagösterilmiştir.

5 mg çiğneme tabletiyle Cmaks'a yetişkinlerde açken uygulamadan 2 saat sonra ulaşılır. Ortalama biyoyararlanım %73'dür ve standart bir öğünle %63'e düşer.

4 mg çiğneme tabletiyle Cmaks'a 2-5 yaş arası pediyatrik hastalarda açken uygulamadan 2 saat sonra ulaşılır. 10 mg tablet alan yetişkinlerde Cmaks %66 daha yüksekken, Cmin daha düşüktür.

Dağılım

Montelukast plazma proteinlerine %99'dan daha yüksek oranda bağlanır. Montelukastın kararlı durum dağılım hacmi 8-11 litre arasındadır. Radyoizotopla işaretlenmiş montelukastile sıçanlarda yapılan çalışmalar kan-beyin bariyerini minimal olarak geçtiğinigöstermektedir. Ayrıca, radyoizotopla işaretlenmiş materyalin dozdan sonra 24 saattekikonsantrasyonları diğer tüm dokularda minimaldir.

Biyotransformasyon

Montelukast yaygın şekilde metabolize olur. Terapötik dozlarla yapılan çalışmalarda, montelukast metabolitlerinin plazma konsantrasyonları erişkinlerde ve pediyatrik hastalardakararlı durumda ölçülemeyecek kadar düşüktür.

Sitokrom P450 2C8, montelukast metabolizmasındaki ana enzimdir. Ek olarak, CYP 3A4 ve 2C9'un küçük bir katkısı olabilir, ancak bir CYP 3A4 inhibitörü olan itrakonazolün, günlük 10mg montelukast alan sağlıklı deneklerde montelukastın farmakokinetik değişkenlerinideğiştirmediği gösterilmiştir. İnsan karaciğer mikrozomlarından elde edilen ek

in vitro

Eliminasyon

Montelukastın plazma klerensi sağlıklı erişkinlerde ortalama 45 ml/dakikadır. Radyoizotopla işaretlenmiş montelukastın oral bir dozundan sonra, radyoaktivitenin %86'sı 5 günlük feçesörneklerinde ve <%0,2'si idrarda saptanmıştır. Montelukastın oral biyoyararlanımrakamlarıyla birlikte ele alındığında bu, montelukast ve metabolitlerinin neredeyse sadecesafra yoluyla atıldığını gösterir.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

Montelukastın farmakokinetik verileri 50 mg'a kadar oral dozlarda lineere yakındır. 10 mg montelukastın günde tek doz kullanımı sırasında ana ilaç plazmada çok az miktardabirikmiştir (yaklaşık %14).

Hastalardaki karakteristik özellikler Yaşlılar:

Yaşlılarda doz ayarlaması gerekmez.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif-orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Ciddi karaciğer yetmezliği (Child-Pugh skoru >9) olan hastalarda montelukastın farmakokinetiğineilişkin hiçbir veri yoktur.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek bozukluğu olan hastalarda çalışma yapılmamıştır. Montelukast ve metabolitleri safra yoluyla atıldığından, böbrek bozukluğu olan hastalarda doz ayarlamasına ihtiyaç duyulmasıbeklenmez.

Montelukastın yüksek dozları uygulandığında (önerilen yetişkin dozunun 20 ve 60 katı) plazma teofilin konsantrasyonunda azalma gözlenmiştir. Bu etki önerilen günde bir kez 10 mgdozuyla görülmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvanlardaki toksisite çalışmalarında serum biyokimyasında ALT, glukoz, fosfor ve trigliserid düzeylerinde küçük, geçici değişiklikler görülmüştür. Hayvanlardaki toksisitebulguları; artmış tükürük salgılanması, gastrointestinal semptomlar, yumuşak dışkı ve iyondengesizliğidir. Bu olaylar klinik dozajda görülen sistemik maruz kalımın >17 katına yol açandozajlarda ortaya çıkmıştır. Maymunlarda istenmeyen etkiler günde 150 mg/kg'dan yüksekdozlarda (klinik dozda görülen sistemik maruz kalımın >232 katı) görülmüştür. Hayvançalışmalarında montelukast klinik sistemik maruz kalımın 24 katından daha fazla sistemikmaruz kalımda fertilite veya üreme performansını etkilememiştir. Günde 200 mg/kg (kliniksistemik maruz kalımın >69 katı) dozunu alan sıçanlarda yapılan dişi fertilite çalışmasındayavruların vücut ağırlığında küçük bir azalma kaydedilmiştir. Tavşanlarda yapılançalışmalarda, klinik dozda görülen klinik sistemik maruz kalımın >24 kat üzerindeki sistemikmaruz kalımda eş zamanlı incelenen kontrol hayvanlara göre yetersiz kemik gelişimiinsidansının daha yüksek olduğu görülmüştür. Sıçanlarda hiçbir anormallik görülmemiştir.Montelukastın hayvanlarda plasentadan geçtiği ve anne sütüne geçtiği gösterilmiştir.

Farelerde ve sıçanlarda 5.000 mg/kg'a (test edilen maksimum doz) kadar montelukast sodyum dozlarının (farelerde 15.000 mg/m² ve sıçanlarda 30.000 mg/m²) tekli oral uygulanmasındansonra hiçbir ölüm gözlenmemiştir. Bu doz, önerilen günlük erişkin insan dozunun (50 kgağırlığındaki hasta baz alınarak) 25.000 katına denktir.

Farelerde günde 500 mg/kg'a kadar (sistemik maruz kalımın yaklaşık >200 katı) montelukast dozlarının UVA, UVB veya görünür ışık spektrumlarında fototoksik olmadığı saptanmıştır.

Montelukast kemirgen türlerinde

in vitroin vivo6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol

Mikrokristalin selüloz Hidroksipropil selüloz (E 463)
Kırmızı demir oksit (E 172)

Kroskarmelloz sodyum Kiraz aromasıAspartam (E 951)

Magnezyum stearat

6.2. Geçimsizlikler

Bildirilmemiştir.

6.3. Raf ömrü

48 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25^oC altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Işıktan ve nemden koruyunuz.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda 28 ve 84 çiğneme tableti içeren Al/Al blister ambalajlarda

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ''Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği'' ve ''Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği'''ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Abdi İbrahim İlaç Sanayi. ve Ticaret .A.Ş.

Reşitpaşa Mahallesi Eski Büyükdere Caddesi No.4 34467 Maslak/Sarıyer/ İSTANBULTel: 0212 366 84 00Faks: 0212 276 20 20

8. RUHSAT NUMARASI

205/86

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 18.05.2005 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ