Reampla 125 Mg Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?”

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

REAMPLA 125 mg kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde

:

Palbosiklib

Yardımcı madde(ler)

:

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı)

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

125 mg 92,958 mg

Kapsül.

0 boyutunda, opak, gövde ve kapağı karamel renkte olan, kapak üzerinde beyaz mürekkep ile “Pfizer” ve gövde üzerinde “PBC 125” yazılı sert jelatin kapsül.

4.

KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

• REAMPLA, Hormon Reseptörü (HR) pozitif, insan epidermal büyüme faktörü 2(HER2) negatif pre/peri/postmenopozal metastatik meme kanseri olan, adjuvantedavinin tamamlanmasından 12 ay sonra relaps yapmış ya da ileri evre meme kanseriiçin daha önce hiçbir endokrin tedavi almamış hastalarda letrozol ile kombine olarakkullanılır.

• REAMPLA, Östrojen reseptörü (ER) en az %10 pozitif ve HER2 (-) olanpre/peri/postmenopozal metastatik meme kanserli daha önce fulvestrant kullanmamışhastalarda:

1. Metastatik hastalık tedavisi için bir sıra ve en az 6 ay aromataz inhibitörü alırkenklinik ve/veya radyolojik hastalık progesyonu görülenlerde fulvestrant ile birliktekullanılır.

2. Adjuvan aromataz inhibitörü tedavisini en az 12 ay süreyle kullandıktan sonra ya daadjuvan aromataz inhibitörü tedavisi tamamlandıktan sonraki 12 ay içindenüks/metastaz gelişen hastalarda fulvestrant ile birlikte kullanılır.

3. Adjuvan aromataz inhibitörü alırken ilk 12 ay içinde relaps görülen hastalardakullanılamaz.

4. Metastatik hastalık nedeniyle bir sıradan daha fazla aromataz inhibitörü tedavisi almış

11.1j111

Belge Do

5yZW56M0Fy

Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Pre/perimenopozal kadınlarda endokrin tedavisi, luteinize edici hormon salgılatıcı hormon (LHRH) agonisti ile birleştirilmelidir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

REAMPLA tedavisi kanser ilaçlarının kullanımında deneyimli bir doktorun gözetimi altında başlanmalı ve sürdürülmelidir.

REAMPLA için önerilen doz günde bir kez oral yolla alınan 125 mg kapsüldür. Tedavi, 21 gün boyunca ilaç kullanımı ve takip eden 7 gün ilaca ara verilmesi suretiyle toplam 28 günlüksikluslardan oluşur. REAMPLA ile tedaviye, hasta tedaviden klinik fayda sağladığı sürece veyakabul edilemez toksisite meydana gene kadar devam edilmelidir.

Palbosiklib ile kullanıldığında letrozol kendi KÜB'ünde belirtilen doz şeması doğrultusunda uygulanmalıdır. Pre/perimenopozal kadınlarda palbosiklib ile letrozol kombinasyonu tedavisiher zaman bir LHRH agonisti ile birlikte uygulanmalıdır.

REAMPLA letrozol ile birlikte kullanılırken letrozolün önerilen dozu 28 günlük siklus boyunca oral yoldan günde 2,5 mg'dır.

REAMPLA fulvestrant ile birlikte kullanılırken fulvestrant için önerilen doz 500 mg'dır. Önerilen fulverstrant dozu intramusküler yoldan 1., 15., ve 29. günlerde ve daha sonra ayda biralınmalıdır. Fulvestrant kullanımına ilişkin detaylı bilgi için fulvestrant içeren ürünlerin kısaürün bilgisine başvurulmalıdır. Palbosiklib ile birlikte fulvestrant tedavisine başlamadan önceve tedavi süresi boyunca, pre/perimenopozal kadınlar yerel klinik uygulamaya göre LHRHagonistleri ile tedavi edilmelidir.

Uygulama şekli

REAMPLA oral kullanım içindir. Yiyeceklerle alınmalıdır (tutarlı palbosiklib maruziyetini sağlamak için tercihen bir öğün ile) (bkz. Bölüm 5.2). Palbosiklib greyfurt veya greyfurt suyuile alınmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Doktor tarafından aksi belirtilmedikçe, hastalar REAMPLA'yı hergün aynı saatte almaları konusunda teşvik edilmelidir. Hasta kusarsa veya herhangi bir dozu atlarsa o gün başka bir dozuygulanmamalıdır. Bir sonraki doz vaktinde alınmalıdır.

Kapsüller bütün olarak yutulmalıdır. Hastalar kapsülleri ezmemeli, çözündürmemeli veya açmamalıdır. Kapsüller kırılmış, çatlamış veya bir şekilde bütünlüğü bozulmuş isekullanılmamalıdır.

Doz ayarlamaları

Bireysel güvenlilik ve tolere edilebilirliğe bağlı olarak REAMPLA için doz ayarlaması önerilmektedir.

Bazı advers reaksiyonların yönetimi tablo 1, 2 ve 3'te verilen doz azaltma programları doğrultusunda; geçici doz kesintileri/gecikmeleri ve/veya doz azaltmalarını veya dozuntamamen kesilmesini gerektirebİiif(b'kZ^^*'BöFÜm'4.4

Doz düzeyi Doz Önerilen başlangıç dozu 125 mg/gün İlk doz azaltılması 100 mg/gün İkinci doz azaltılması 75 mg/gün*

* Dozun 75 mg/gün altına düşürülmesi gerekiyorsa tedavi kesilmelidir.

Tam kan sayımı REAMPLA tedavisine başlamadan önce, her siklus öncesi, ayrıca ilk iki siklusun 15. gününde ve klinik olarak gerekli olduğu durumlarda yapılmalıdır.

İlk 6 siklus boyunca en fazla Derece 1 ya da 2 nötropeni gelişen hastalarda, sonraki sikluslar için tam kan sayımı her 3 ayda bir, siklus öncesi ve klinik olarak gerekli olduğu durumlardayapılmalıdır.

REAMPLA kullanmak için mutlak nötrofil sayısının (MNS) >1000/mm³ ve trombosit sayısının >50 000/mm³ olması önerilir.

Tablo 2. Doz ayarlaması ve Yönetimi - Hematolojik toksisite

CTCAE Derecesi Doz Ayarlaması Derece 1 veya 2 Doz ayarlaması gerekmemektedir. Derece 3a Siklusun 1. günü Derece <2'ye iyileşme olana kadar REAMPLA tedavisine ara verilmelidir ve tam kan sayımı 1 haftaiçinde tekrarlanmalıdır. Derece <2'ye iyileşmeolduktan sonra bir sonraki siklus aynı dozdanbaşlatılmalıdır. İlk iki siklusun 15. günü 15. günde Derece 3 ise siklusu tamamlamak için REAMPLA'ya var olan dozdan devam edilmelidir vetam kan sayımı 22. günde tekrar edilmelidir. 22. günde Derece 4 ise aşağıdaki Derece 4 doz ayarlamaları bölümüne bakılmalıdır. Derece 3 nötropenide uzamış iyileşme varsa (>1 hafta) veya takip eden siklusun 1. gününde rekürren Derece 3nötropeni görülüyorsa doz azaltma düşünülmelidir. Derece 3 nötropenib (<1.000-500/mm3) + Ateş > 38,5°C ve /veya enfeksiyon Herhangi bir anda Derece <2'ye iyileşme olana kadar REAMPLA'ya ara verilmelidir. Ardından bir sonraki düşük doz ile devam edilmelidir. Derece 4 a Herhangi bir anda Derece<2'ye iyileşme olana kadar REAMPLA'ya ara verilmelidir. Ardından bir sonraki düşük doz ile devam edilmelidir.

Derecelendirme CTCAE versiyon 4.0'e göre yapılmıştır.

MNS = Mutlak Nötrofil Sayısı, CTCAE= Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriteri, NAL: Normalin Alt Limiti

^a Tablo lenfopeni dışında tüm hematolojik advers reaksiyonlar için kullanılabilir (klinik olaylar ile ilgili olmadığı durumlarda örn. fırsatçı enfeksiyonlar).

^b MNS: Derece 1: MNS <BNALr1.500/ımm³ik fiefiefiez2anMN.S L000-<1.500/mm³; Derece 3:
Belge Dt^^NS 5O®-<İ.OO0/fflm³;nD'erS€e 4an^MNS' n<Ç00 /mm³ Takip Adresi:https://www.turklye.gov.tr/saglik-tltck-ebys

CTCAE Derecesi Doz Ayarlaması Derece 1 veya 2 Doz ayarlaması gerekmemektedir. Derece >3 hematolojik olmayan toksisite (medikal tedaviye rağmendevam ediyorsa) Aşağıdaki durumlara iyileşme olana kadar beklenmelidir • Derece <1 • Derece <2 (hasta için güvenlilik riski olarakdeğerlendirilmezse) Ardından bir sonraki düşük doz ile devam edilmelidir.

Derecelendirme CTCAE versiyon 4.0'e göre yapılmıştır. CTCA^= Advers Olaylar için ortak terminoloji kriteri

Ciddi interstisyel akciğer hastalığı (İAH)/pnömonit gözlenen olgularda REAMPLA kullanımı kalıcı olarak durdurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

Hafif veya orta karaciğer yetmezliği olan hastalar (Child-Pugh sınıf A ve B) için REAMPLA doz ayarlaması gerekli değildir.

Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalar için (Child-Pugh sınıf C) önerilen REAMPLA dozu, Doz Şeması 3/1'de gösterildiği şekilde günde bir kez 75 mg'dır (bkz. Bölümler 4.4 ve 5.2).

Böbrek yetmezliği:

Hafif, orta veya ciddi böbrek yetmezliği olan hastalar (CrCl >15 mL/dak) için REAMPLA doz ayarlaması gerekli değildir. Hemodiyaliz gereken hastalarda mevcut veriler, bu popülasyondaherhangi bir doz ayarlaması önerisi yapmak için yetersizdir (bkz. Bölümler 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

REAMPLA'nın çocuklar ve 18 yaş altı ergenlerde güvenliliği ve etkililiği çalışılmamıştır. Herhangi bir veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon

:

65 yaş ve üstü hastalarda REAMPLA doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

4.3 Kontrendikasyonlar

Bileşimindeki maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı bulunan kimselerde kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 6.1).

Sarı kantaron otu

(St. John's Wort)4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Premenopozal/perimenopozal kadınlar

Aromataz inhibitörlerinin etki mekanizması nedeniyle premenopozal/perimenopozal kadınlarda REAMPLA bir aromataz inhibitörü ile birlikte verildiğinde ovaryan ablasyon ya dabir LHRH agonisti ile baskılanması zorunludur. Palbosiklibin premenopozal/perimenopozalkadınlarda fulvestrant ile birlikte kullanılması yalnızca bir LHRH agonisti ile kombine edilerekaraştırılmıştır.

İnterstisyel Akciğer Hastalığı (İAH)/Pnömonit

REAMPLA ile tedavi edilen hastalarda endokrin tedavisiyle birlikte alındığında ciddi, yaşamı tehdit eden veya ölümcül interstisyel akciğer hastalığı (İAH) ve/veya pnömonit oluşabilir.

Klinik çalışmalarda (PALOMA-1, PALOMA-2, PALOMA-3), REAMPLA tedavisi alan hastaların %1,4'ünde herhangi bir dereceden İAH/Pnömonit, %0,1'inde Derece 3İAH/Pnömonit olduğu saptanmış olup, Derece 4 İAH/Pnömonit veya herhangi bir ölüm vakasıbildirilmemiştir. Ruhsatlandırma sonrasında ek İAH/Pnömonit olgularına rastlanmış olup,ölümlü vakalar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Hastalarda İAH/Pnömonit düşündüren akciğer semptomları (örn., hipoksi, öksürük, dispne) takip edilmelidir. Yeni veya kötüleşen solunum semptomları olan ve pnömonit geliştiğindenşüphe edilen hastalarda hemen REAMPLA kulanımı durdurularak hasta değerlendirmeye tabitutulmalıdır. Ciddi İAH veya pnömonit gözlenen olgularda ise REAMPLA kullanımı kalıcıolarak bırakılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Kritik viseral hastalık

Palbosiklibin etkililiği ve güvenliliği ciddi viseral hastalığı olan hastalarda araştırılmamıştır (bkz. Bölüm 5.1).

Hematolojik bozukluklar

Derece 3 veya 4 nötropeni gelişen hastalar için doza ara verilmesi, doz azaltılması veya tedavi sikluslarına başlamanın geciktirilmesi önerilmektedir. Uygun şekilde izleme yapılmalıdır (bkz.Bölüm 4.2 ve 4.8).

Enfeksiyonlar

Kemik iliğini baskılayıcı özellikleri nedeniyle REAMPLA hastaların enfeksiyona eğilimli olmasına yol açabilir.

Randomize klinik çalışmalarda REAMPLA ile tedavi edilen hastalarda enfeksiyonlar, ilgili karşılaştırma koluna göre daha yüksek oranlarda bildirilmiştir. Derece 3 ve Derece 4enfeksiyonlar REAMPLA'nın herhangi bir kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda sırasıyla%5,6 ve %0,9 oranlarında gelişmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Hastalar enfeksiyon belirti ve bulguları açısından izlenmeli ve medikal olarak uygun şekilde tedavi edilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Doktorlar, hastalarını tüm ateş olaylarını derhal bildirmeleri konusunda bilgilendirmelidirler. Venöz tromboembolizm

REAMPLA ile tedavi edilen hastalarda venöz tromboemboli olayları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar derin ven trombozu ve pulmoner emboli belirtileri ve semptomları açısındanizlenmeli ve tıbbi olarak uygun şekilde tedavi edilmelidir.

Karaciğer yetmezliği

REAMPLA orta şiddette veya ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda toksisite belirtilerini yakından takip ederek dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Böbrek yetmezliği

REAMPLA orta şiddette veya ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda toksisite belirtilerini yakından takip ederek dikkatli'^köllâni^mâ'lfdir (Bkz!® BBiüm“4'12 ve 5.2).

Güçlü CYP3A inhibitörleri veya indükleyici ile birlikte kullanımı için doz ayarlamaları Güçlü CYP3A4 inhibitörleri toksisitede artışa neden olabilir (bkz. Bölüm 4.5). Güçlü birCYP3A inhibitörünün REAMPLA ile birlikte kullanılmasından kaçınılmalıdır. Birlikteuygulama sadece potansiyel fayda ve zararların dikkatlice değerlendirilmesi sonrasıdüşünülmelidir. Eğer hasta güçlü bir CYP3A inhibitörü ile tedavi almak zorunda iseREAMPLA dozu günde 75 mg'a düşürülmelidir. Güçlü CYP3A inhibitör kullanımıkesildiğinde REAMPLA dozu (inhibitörün 3-5 yarılanma ömründen sonra) tedaviye başlandığızamandaki doza geri döndürülmelidir (bkz. Bölüm 4.5).

CYP3A indükleyicilerinin eş zamanlı kullanımı maruz kalınan palbosiklib seviyesinin düşmesine ve dolayısıyla etkisizlik riskine neden olabilir. Bu nedenle palbosiklibin güçlüCYP3A4 indükleyicileri ile eş zamanlı kullanılmasından kaçınılmalıdır. Orta şiddette CYP3Aindükleyicileri ile eş zamanlı verilmesi durumunda palbosiklib için doz ayarlaması gerekmez(bkz. Bölüm 4.5).

Doğurma potansiyeli bulunan kadınlar veya partnerleri

Doğurma potansiyeli olan kadınların veya erkek partnerlerinin REAMPLA tedavisi sırasında etkili bir kontrasepsiyon yöntemi kullanmaları şarttır (bkz. Bölüm 4.6).

Bu tıbbi ürün laktoz ihtiva eder. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, total laktaz eksikliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Bu tıbbi ürün, kapsül başına 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum içerir, esasen “sodyum içermez”.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Palbosiklib primer olarak CYP3A4 ve sulfotransferaz (SULT) enzimi SULT2A1 ile metabolize edilmektedir.

In vivoDiğer ilaçların palbosiklib farmakokinetiği üzerine etkisi

CYP3A inhibitörlerinin etkisi

Tek bir 125 mg palbosiklib dozu ile eş zamanlı olarak birden fazla 200 miligramlık itrakonazol dozunun verilmesi, tek başına verilen tek bir 125 miligramlık palbosiklib dozu ilekarşılaştırıldığında maruz kalınan toplam palbosiklib seviyesini (EAAinf) ve zirvekonsantrasyonunu (Cmaks.) sırasıyla yaklaşık %87 ve %34 arttırmıştır. Bu sebeple palbosiklibgüçlü CYP3A inhibitörleri (örn. klaritromisin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol,lopinavir/ritonavir, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, sakinavir, telaprevir, telitromisin,vorikonazol ve greyfurt veya greyfurt suyu) ile birlikte kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve4.4).

Hafif ve orta güçte CYP3A inhibitörleri için doz ayarlaması yapılması gerekmez.

CYP3A indükleyicilerinin etkisi

Tek başına verilen tek bir 125 miligramlık palbosiklib dozu ile karşılaştırıldığında birden fazla 600 miligramlık dozlarda rifampinin tek bir 125 miligramlık palbosiklib dozu ile eş zamanlıverilmesi palbosiklib EAAinf. ve Cmaks.. seviyelerini sırasıyla %85 ve %70 azaltmıştır.

Karbamazepin, enzalutamid, fenitoin, rifampin, ve sarı kantaron dahil ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere ^üçlü CYP3A ^“fn'dükl^iciiefi '*®ile^*eş'^zamanlı olarak uygulamasından

Belge Do

kaçınılmalıdır

(DKZ.

Tek başına verilen tek bir 125 miligramlık REAMPLA dozu ile karşılaştırıldığında, orta güçte bir CYP3A indükleyicisi olan modafinilin günde 400 mg birden fazla dozda eş zamanlıverilmesi palbosiklib EAAinf. ve Cmaks.. seviyelerini sırasıyla %32 ve %11 azaltmıştır. Orta güçteCYP3A indükleyicileri için doz ayarlaması yapılması gerekmez (bkz. Bölüm 4.4).

Asit azaltıcı ajanların etkisi

Tok karnına (orta yağlı bir yemeği takiben) birden fazla dozda bir proton pompa inhibitörü (PPİ) olan rabeprazol ile tek doz 125 mg REAMPLA ile eş zamanlı olarak verilmesi, tek başınaverilen tek bir 125 mg REAMPLA dozu ile karşılaştırıldığında, palbosiklib Cmaks ^ seviyesini%41 azaltmıştır ancak EAA_inf üzerindeki etkisi kısıtlıdır (%13 azalma).

Aç karnına birden fazla dozda bir PPİ olan rabeprazol ile tek doz 125 mg REAMPLA'nın eş zamanlı olarak verilmesi, palbosiklib EAA_inf ve Cmaks.. seviyelerini sırasıyla %62 ve %80'ekadar azaltmıştır. Bu nedenle REAMPLA gıda ile birlikte tercihen bir yemek sırasındaalınmalıdır (bkz. Bölümler 4.2 ve 5.2).

PPİ'lerle karşılaştırıldığında H2-reseptör antagonislerinin ve lokal antasitlerin mide pH üzerindeki etkilerinin daha düşük olduğu dikkate alındığında, palbosiklibin gıda ile birliktealınması durumunda H2-reseptör antagonistlerinin ve lokal antasitlerin maruz kalınanpalbosiklib seviyesi üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisinin olması beklenmez.

REAMPLA'nın diğer ilaçların farmakokinetikleri üzerindeki etkileri

Kararlı durumda günde 125 mg dozunda verildiğinde palbosiklib zayıf ve zamana bağlı bir CYP3A inhibitörüdür. Birden fazla dozda palbosiklibin midazolam ile eş zamanlı olarakverilmesi, midazolamın tek başına verilmesi ile karşılaştırıldığında midazolam EAAinf. ve Cmaks.değerlerini sırasıyla %61'e ve %37'ye kadar arttırmıştır.

REAMPLA bu ilaçların maruz kalınan seviyelerini arttırabileceğinden, REAMPLA ile eş zamanlı olarak verilirken terapötik indeksi dar, duyarlı CYP3A substratlarının (örneğinalfentanil, siklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, everolimus, fentanil, pimozid, kinidin,sirolimus ve takrolimus) dozlarının azaltılması gerekebilir.

Palbosiklib ve letrozol arasında ilaç-ilaç etkileşimleri

Meme kanseri hastalarında yapılan bir klinik çalışmanın ilaç-ilaç etkileşiminin (DDI) değerlendirildiği bölümünden gelen veriler, 2 ilaç eş zamanlı olarak verildiğinde palbosiklib ileletrozol arasında ilaç etkileşimi olmadığını göstermiştir.

Tamoksifenin maruz kalınan palbosiklib seviyesi üzerindeki etkisi

Sağlıklı erkek gönüllülerde yapılan bir DDI çalışmasından gelen veriler, birden fazla dozda verilen tamoksifen ile eş zamanlı verilen tek doz palbosiklibin maruz kalınan seviyelerinin tekbaşına verilen palbosiklib ile kıyaslanabilir olduğunu göstermiştir.

Palbosiklib ve fulvestrant arasında ilaç-ilaç etkileşimleri

Meme kanseri hastalarında yapılan bir klinik çalışmadan elde edilen veriler, 2 ilaç eş zamanlı olarak verildiğinde palbosiklib ile fulvestrant arasında klinik önemi olan ilaç etkileşimiolmadığını göstermiştir.

Palbosiklib ve oral kontraseptifler arasında ilaç-ilaç etkileşimleri

Palbosiklib ve oral kontraseptiflerle DDI çalışmaları yapılmamıştır (bkz. Bölüm 4.6).

Bu belge

Belge Do

TaşıyıcılarlaIn vitroçalışmalar

In vitro

In vitro4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Doğurma potansiyeli olan kadınların veya erkek partnerlerinin REAMPLA tedavisi sırasında ve tedavinin bitiminden kadınların en az 3 hafta, erkeklerin en az 14 hafta sonrasına kadar etkilibir kontrasepsiyon yöntemi (çift bariyer yöntemi; prezervatif ve diyafram gibi) kullanmalarışarttır (bkz. Bölüm 4.5). Kadınların REAMPLA tedavisi esnasında hamile kalması veya hamilekalma şüphesi mevcut olması durumunda doktorlarına başvurmaları önerilmelidir.

Gebelik dönemi

REAMPLA'nın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin veri mevcut değildir veya sınırlı veri bulunmaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunugöstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). Gebelik döneminde ve kontrasepsiyon yöntemi kullanmayançocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda REAMPLA kullanımı önerilmemektedir.REAMPLA gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Palbosiklibin süt üretimi üzerindeki etkisine, insan sütünde mevcudiyetine veya emzirilen çocuk üzerindeki etkilerine ilişkin insanlarda veya hayvanlarda yapılmış çalışmalarbulunmamaktadır. Palbosiklibin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Palbsiklib alanhastalar emzirmemelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlardan elde edilen veriler temelinde, REAMPLA tedavisi esnasında erkek doğurganlığı zayıflayabilir.

Klinik dışı üreme çalışmalarında sıçanların östrus döngüsü (dişi sıçanlar) ya da çiftleşme ve fertilitesi (erkek ve dişi sıçanlar) üzerinde etki saptanmamıştır. Bununla birlikte, insanlardafertilite hakkında elde edilmiş klinik veri yoktur. Klinik dışı güvenlilik çalışmalarından eldeedilen erkek üreme organı bulgularına göre (testiste seminifer tübül dejenerasyonu, epididimalhipospermi, düşük sperm hareketliliği ve yoğunluğu ve prostat sekresyonunda azalma)palbosiklib tedavisi erkek fertilitesi için risk oluşturabilir (bkz. Bölüm 5.3). Dolayısıylaerkekler REAMPLA tedavisine başlamadan önce sperm saklama seçeneği düşünülebilir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

REAMPLA'nın araç ve makine kullanma becerisi üzerinde minör etkisi bulunmaktadır. Bununla birlikte REAMPLA yorgunluğa yol açabilir ve hastalar araç ya da makine kullanırkendikkatli olmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

REAMPLA'nın genel güvenlilik profili HR-pozitif, HER2-negatif ileri evre ya da metastatik meme kanserinde yapılan randomize klinik çalışmalarda endokrin tedavi ile kombine olarakpalbosiklib alan 872 hastanın (N=527 letrozolle kombine olarak, N=345 fulvestrant ile kombineolarak) toplu verilerine dayanmaktadır.

Randomize klinik çalışmalarda palbosiklib alan hastalarda bildirilen herhangi bir Derecedeki en sık advers reaksiyonlar (>%20) nötropeni, enfeksiyonlar, lökopeni, yorgunluk, bulantı,stomatit, anemi, diyare, alopesi ve trombositopenidir. Palbosiklibin en sık (>%2) Derece >3advers reaksiyonları nötropeni, lökopeni, enfeksiyonlar, anemi, aspartat aminotransferaz (AST)düzeylerinde artış, yorgunluk ve alanin aminotransferaz (ALT) düzeylerinde görülen artıştır.

Randomize klinik çalışmalarda kombinasyondan bağımsız olarak REAMPLA alan hastaların %38,4'ünde advers reaksiyona bağlı olarak doz azaltılmış ya da doz değişikliği yapılmıştır.

Randomize klinik çalışmalarda kombinasyondan bağımsız olarak REAMPLA alan hastaların %5,2'sinde advers reaksiyona bağlı olarak tedavi kalıcı olarak sonlandırılmıştır.

Advers reaksiyonların listesi

Advers reaksiyonlar sistem organ sınıfına ve sıklık kategorisine göre listelenmektedir. Sıklık kategorileri şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (>l/10); yaygın (>l/100 - <1/10); yaygınolmayan (>l/1.000 - <1/100); seyrek (>l/10.000 - <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) Her sıklık grubunda advers reaksiyonlar azalanciddiyete göre yer almaktadır.

Tablo 4'te belirtilen yan etkiler, 3 randomize çalışmanın toplu verilerinden elde edilen advers reaksiyonları içermektedir. Final genel sağkalım analizi sırasında toplu veri kümesindepalbosiklib tedavisinin ortanca süresi 14,8 aydır.

ALT=alanin aminotransferaz; AST=aspartat aminotransferaz; İAH= İnterstitiyel akciğer

hastalığı; N/n=hasta sayısı

*

Pazarlama sonrası tespit edilen advers ilaç reaksiyonu.

® PT MedDRA 17.1'e göre listelenmiştir.

^ Enfeksiyonlar, Enfeksiyonlar ve Enfestasyonların Sistem Organ Sınıfına ait olan tüm PT'leri kapsar.

c

Nötropeni şu PT'leri kapsar: Nötropeni, Azalmış nötrofil sayısı.

d

Lökopeni şu PT'leri kapsar: Lökopeni, Azalmış beyaz hücre sayısı.

e

Anemi şu PT'leri kapsar: Anemi, Düşük hemoglobin, Düşük hematokrit.

f

Trombositopeni şu PT'leri kapsar: Trombositopeni, Azalmış trombosit sayısı.

g

Stomatit şu PT'leri kapsar: Aftöz stomatit, Dudak iltihabı, Glossit, Glossodini, Ağız ülseri, Mukoza inflamasyonu, Ağız ağrısı, Orofarengeal rahatsızlık, Orofarengeal ağrı, Stomatit.

Döküntü şu PT'leri kapsar: Döküntü, Makülopapüler döküntü, Kaşıntılı döküntü, Eritematöz döküntü, Papüler döküntü, Dermatit, Akneiform Dermatit, Toksik deri erüpsiyonu.

i .

İAH / pnömonit, interstisyel akciğer hastalığının (dar) Sistem Organ Sınıfına ait olan tüm PT'leri kapsar.

^j Venöz tromboembolizm şu PT'leri içerir: pulmoner emboli, emboli, derin ven trombozu, periferik emboli, tromboz.

Tablo 5, üç randomize çalışmanın toplu verilerinde gözlenen laboratuvar anormalliklerini göstermektedir.

Tablo 5. Üç randomize çalışmanın toplu verilerinde gözlenen laboratuvar anormallikleri

AST=aspartat aminotransferaz; ALT=alanin aminotransferaz; N=hasta sayısı; N/A=geçerli değil.

Not: Laboratuvar sonuçları NCI CTCAE versiyon 4.0 şiddet derecesine göre

derecelendirilmiştir.

* letrozol ya da fulvestrant

Seçili advers reaksiyonların tanımı

Toplamda kombinasyondan bağımsız olarak REAMPLA alan hastalardan 716'sında (%82,1) herhangi bir derece nötropeni bildirilmiş; Derece 3 nötropeni 500 (%57,3) hastada, Derece 4nötropeni 97 hastada (%11,1) bildirilmiştir (bkz. Tablo 4).

3 randomize klinik çalışmada herhangi bir derece nötropeninin ilk epizotuna kadar geçen ortanca süre 15 gün (12-700 gün) ve Derece >3 nötropeninin ortanca süresi 7 gün olmuştur.

Fulvestrant ile kombine olarak REAMPLA alan hastaların %0,9'unda ve letrozol ile kombine olarak palbosiklib alan hastaların % 1,7'sinde febril nötropeni bildirilmiştir.

Genel olarak klinik programda REAMPLA'ya maruz kalan hastaların yaklaşık %2'sinde febril nötropeni bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TUFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Palbosiklib ile doz aşımı durumunda gerek gastrointestinal (örneğin, bulantı, kusma) gerekse hematolojik (örneğin, nötropeni) toksisite oluşabilir ve bu durumda genel destekleyici bakımsağlanmalıdır.

FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapotik grup (ATC kodu): Antineoplastik ilaçlar, protein kinaz inhibitörleri, siklin-bağımlı kinaz (CDK) inhibitörleri ATC kodu: L01EF01.

Etki mekanizması

Palbosiklib siklin bağımlı kinaz (CDK) 4'ün ve 6'nın yüksek seçiciliğe sahip, geri dönüşlü bir inhibitörüdür. Siklin D1 ve CDK 4/6, hücresel proliferasyona neden olan birden fazla sinyalyolağının akışında rol alan enzimlerdendir.

Farmakodinamik etkiler

Palbosiklib, CDK4/6'nın inhiBifyÖfiuVÖtHyla 'fiücröniÖ^G^1^'hücre döngüsü fazından S fazına

Belge Dağralşna Kodu: l'ZW56Q3NRS3k0SHY3SHY3YAUyZW56M0PV Belge Takip AdrQsılıttps:/7wKWJurkıve.gp.y.tr/saglik-titck.-ebYS

profili meme kanseri hücre hattı panelinde test edilmesi; özellikle ER-pozitif meme kanserlerinde olmak üzere luminal meme kanserine karşı yüksek etkililik gösterdiğini ortayakoymuştur. Test edilen hücre serilerinde, retinoblastom (Rb) kaybı, palbosiklib aktivitesininkaybıyla birliktedir. Bununla birlikte taze tümör örnekleri ile yapılan bir takip çalışmasındaRB1 ekspresyonu ve tümör yanıtı arasında bir ilişki gözlemlenmemiştir. Aynı şekilde, hastadanelde edilen ksenograft (PDX)

in vivo

Kardiyak Elektrofizyoloji

İleri evre meme kanseri olan 77 hastada palbosiklibin kalp atım hızı aralığına göre düzeltilmiş QT aralığı (QTc) üzerine etkisi; başlangıca göre değişiklik ve ilgili farmakokinetik verilerideğerlendiren eş zamanlı elektrokardiyografi (EKG) kullanılarak değerlendirilmiştir.Palbosiklib önerilen günlük 125 mg dozunda QTc'yi klinik olarak anlamlı şekilde uzatmamıştır(Doz şeması 3/1).

Klinik etkililik ve güvenlilik

Randomize Faz 3 Çalışma PALOMA-2: letrozol ile kombine REAMPLA

ER-pozitif, HER2-negatif küratif amaçlı rezeksiyon ya da radyasyon tedavisi yapılamayan lokal olarak ilerlemiş ya da ileri evre hastalıkları için daha önce sistemik tedavi almamışmetastatik meme kanseri hastası kadınlarda yapılan uluslararası, randomize, çift kör, plasebokontrollü, paralel gruplu, çok merkezli bir çalışmada letrozol ile kombine palbosiklib etkililiğiletrozol artı plasebo ile karşılaştırmalı olarak değerlendirilmiştir.

Toplam 666 postmenopozal hasta 2:1 oranında palbosiklib ile letrozol koluna ya da plasebo ile letrozol koluna randomize edilmiş ve hastalığın yerine (viseral/viseral olmayan); (neo) adjuvantedavinin bitiminden hastalığın nüksetmesine kadar geçen hastalıksız süreye (yeni başlayanmetastatik <12 aya karşı >12 ay) ve önceki (neo) adjuvan kanser tedavilerin türüne (daha öncehormonal tedavi alanlara karşı daha önce hormonal tedavi almayanlar) göre ayrılmıştır. İlerievre semptomatik, viseral yayılmış, kısa sürede yaşamı tehdit eden komplikasyon gelişim riskiolan hastalar (masif, kontrolsüz efüzyonları [plevral, perikardial, peritoneal], pulmonerlenfanjiti ve %50 üzerinde karaciğer tutulumu olan hastalar dahil) çalışmaya alınmak içinuygun bulunmamıştır.

Hastalar, hangisi daha önce olursa objektif hastalık progresyonuna, semptomatik kötüleşmeye, kabul edilemez toksisite gelişimine, ölüme, ya da olurun geri çekilmesine kadar atandıklarıtedaviyi almaya devam etmiştir. Tedavi kolları arasında çapraz geçişe izin verilmemiştir.

Hastaların başlangıçtaki demografik özellikleri ve prognostik özellikleri palbosiklib artı letrozol kolu ile plasebo artı letrozol kolları arasında uyumlu şekilde eşleştirilmiştir. Buçalışmaya kaydedilen hastaların medyan yaşı 62 (aralık 28-89) olarak hesaplanmış ve hastaların%48,3'ü kemoterapi alırken %56,3'ü ileri evre meme kanseri tanısından önce (neo) adjuvananti-hormonal tedavi almış, %37,2'si ise daha önce (neo) adjuvan tedavi olarak sistemik tedavialmamıştır. Hastaların çoğunluğunda (%97,4) başlangıçta metastatik hastalık varken,%23,6'sında yalnızca kemikte hastalık ve %49,2'sinde viseral hastalık görülmüştür.

olmuştur. İkincil etkililik sonlanım noktaları objektif yanıtı (OY), klinik yarar yanıtını (KYY), güvenliliği ve yaşam kalitesinde değişikliği (YKD) kapsamıştır.

26 Şubat 2016 veri kesim tarihinde, çalışmada birincil hedef olan PFS'nin iyileştirilmesi amacına ulaşılmıştır. Gözlenen tehlike oranı (HR) palbosiklib ile letrozol lehine 0,576 (%95güven aralığı [GA]: 0,46-0,72) ve kademeli log-sıra testi 1-yönlü p değeri <0,000001 olmuştur.15 aylık bir ek izlemeden sonra birincil ve ikincil sonlanım noktalarının güncellenmiş bir analiziyapılmıştır (veri kesim tarihi: 31 Mayıs 2017). Toplam 405 PFS olayı gözlenmiştir; sırasıylapalbosiklib ile letrozol kolunda 245 olay (%55,2) ve karşılaştırma kolunda 160 olay (%72,1).

Tablo 6, araştırıcı ve bağımsız inceleme değerlendirmesine göre, PALOMA 2 çalışmasının birincil ve güncellenmiş analizlerine dayanan etkililik sonuçlarını göstermektedir.

N=Hasta sayısı; GA=Güven aralığı; TE=Tahmin edilemez; OY=Objektif yanıt; KYY=Klinik yarar yanıtı; PFS=Progresyonsuz sağkalım.

* İkincil sonlanım noktalarının sonuçları RECIST 1.1 versiyonuna göre doğrulanmış ve doğrulanmamış yanıtlara dayanmaktadır.

31 Mayıs 2017 veri kesim tarihine dayalı olarak PFS için Kaplan-Meier eğrisi Şekil 1'de gösterilmektedir.

Risk altındaki hasta savısı Süre (Ay) PAL+LET 444394359327294262239221 PBO+LET 222170147129114978073 204 61 192164146 554537 26 5

PAL=Palbosiklib; LET=Letrozol; PCB=Plasebo.

Tedavi etkisinin iç tutarlılığını araştırmak için prognostik faktörlere ve başlangıç özelliklerine göre önceden belirlenmiş bir dizi alt grup PFS analizi yapılmıştır. Ayrıştırma faktörlerine vebaşlangıç özelliklerine göre tanımlanan ayrı hasta alt gruplarında hastalık progresyonu ve ölümriskinde palbosiklib ile letrozol kolu lehine bir azalma gözlenmiştir.

31 Mayıs 2017 veri kesim tarihine göre, riskteki bu düşüş şu alt gruplarda gözlenmeye devam etmiştir: (1) viseral metastazları olan hastalarda (HR= 0,62 [%95 GA: 0,47-0,81], ortanca PFS[mPFS] 19,3 aya karşılık 12,3 ay) ya da viseral metastazı olmayan hastalarda (HR= 0,50 [%95GA: 0,37-0,67], mPFS 35,9 aya karşılık 17,0 ay) ve (2) yalnızca kemikte hastalığı olanhastalarda (HR= 0,41 [%95 GA: 0,26-0,63], mPFS 36,2 aya karşılık 11,2 ay) ya da hastalığıyalnızca kemikte olmayanlarda (HR= 0,62 [%95 GA: 0,50-0,78], mPFS 24,2 aya karşılık 14,5ay) belirgin olmuştur. Benzer şekilde, immünohistokimya (IHC) ile tümörlerinde Rb proteiniekspresyonunun pozitif olduğu gösterilen 512 hastada hastalık progresyonu ve ölüm riskindepalbosiklib ile letrozol kolu lehine bir azalma gözlenmiştir (HR =0,543 [%95 GA: 0,4330,681], mPFS 27,4 aya karşılık 13,7 ay). IHC ile tümörlerinde Rb ekspresyonu negatif olan 51hastada tedavi kolları arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı olmamıştır; palbosiklib ileletrozol koluna karşılık plasebo ile letrozol kolu sırasıyla (HR =0,868 [%95 GA: 0,424-1,777],mPFS 23,2 aya karşılık 18,5 ay).

31 Mayıs 2017 güncellenmiş veri kesim tarihine göre, viseral hastalık olan ve olmayan hasta alt gruplarında değerlendirilen ek etkililik ölçümleri (OY ve İlk tümör yanıtına kadar geçen süre(TYKGS)) Tablo 7'de gösterilmektedir.

Güncellenen analizler sırasında, randomizasyondan takip eden ikinci tedaviye kadar geçen medyan süre palbosiklib ile letrozol kolunda 38,8 ay ve plasebo ile letrozol kolunda 28,8 ay,HR=0,73 (%95 GA: 0,58-0,91) olmuştur.

PALOMA-2 çalışmasının final genel sağkalım (GS) analizinin sonuçları Tablo 8'de sunulmaktadır. Ortalama 90 aylık takip süresinden sonra nihai GS sonuçları istatistiksel olarakanlamlı değildir. GS'nin Kaplan-Meier grafiği Şekil 2'de gösterilmiştir.

Tablo 8. PALOMA-2 (tedavi amaçlı popülasyon) - Final genel sağkalım sonuçları

Şekil 2. çalışması

PAL=Palbosiklib; LET=Letrozol; PCB=Plasebo.

Randomize Faz 3 Çalışma PALOMA-3: fulvestrant ile kombine REAMPLA

Menopoz durumundan bağımsız olarak, daha önce (neo) adjuvan ya da metastatik çerçevede verilen endokrin tedaviden sonra hastalığı ilerlemiş HR-pozitif, HER2-negatif, küratif amaçlırezeksiyon ya da radyasyon tedavisi yapılamayan lokal olarak ilerlemiş ya da metastatik memekanseri hastası kadınlarda yapılan uluslararası, randomize, çift kör, paralel gruplu, çok merkezlibir çalışmada fulvestrant ile kombine palbosiklibin etkililiği fulvestrant artı plasebo kullanımıile karşılaştırmalı olarak değerlendirilmiştir.

İleri evre hastalık için adjuvan endokrin tedavi sırasında ya da tamamlandıktan sonra 12 ay içinde ya da önceki endokrin tedavi sırasında ya da tamamlandıktan sonra 1 ay içindeprogresyon göstermiş toplam 521 premenopozal/perimenopozal ve postmenopozal dönemdekikadın 2:1 oranında palbosiklib ile fulvestrant koluna ya da plasebo ile fulvestrant kolunarandomize edilmiş; önceki hormonal tedaviye belgelenmiş duyarlılık, çalışmaya giriştemenopoz durumu (premenozal/perimenopozal duruma karşılık postmenopozal durum) veviseral metastazlarının varlığına göre gruplandırılmıştır. Premenopozal/perimenopozal kadınlarLHRH agonisti goserelin kullanmıştır. İleri evre/metastatik, semptomatik, viseral yayılmışhastalığı olan, kısa sürede yaşamı tehdit edici komplikasyon yaşama riski bulunan (masif,kontrolsüz efüzyonları [plevral, perikardial, peritoneal], pulmoner lenfanjiti ve %50 üzerindekaraciğer tutulumu olan hastalar dâhil) hastalar çalışmaya alınmak için uygun bulunmamıştır.

Hastalar, hangisi daha önce olursa nesnel hastalık progresyonuna, semptomatik kötüleşmeye, kabul edilemez toksisite gelişimine, ölüme, ya da olurun geri çekilmesine kadar atandıklarıtedaviyi almaya devam etmiştir. Tedavi kolları arasında çapraz geçişe izin verilmemiştir.

Hastaların başlangıçtaki demografik özellikleri ve prognostik özellikleri palbosiklib artı fulvestrant kolu ile plasebo artı fulvestrant kolları arasında uyumlu şekilde eşleştirilmiştir. Buçalışmaya kaydedilen hastaHfM medyan ¥a'şı57'T(ârarı^29-88) olmuştur. Her bir tedavi kolunda

Belge Do

hastaların çoğunluğu beyaz ırktandı, önceki hormonal tedaviye duyarlıydı ve postmenopozal dönemdeydi.

Ortalama %20 hasta pre/perimenopozaldi. Tüm hastalar daha önce sistemik tedavi almıştı ve her bir tedavi kolundaki hastaların çoğunluğu primer tanıları için daha önce bir kemoterapialmıştı. Hastaların yarısından çoğunda (%62) bir ECOG PS=0 ve %60'ında viseral metastazlarvardı ve %60'ı primer tanıları için birden fazla hormonal tedavi rejimi almışlardı.

Çalışmanın birincil sonlanım noktası, (RECIST) 1.1'e göre araştırıcının değerlendirildiği PFS olmuştur. Destekleyici PFS analizleri Bağımsız Merkezi Radyolojik Değerlendirmeyedayanmıştır. İkincil etkililik sonlanım noktaları OY, KYY, genel sağkalım (GS), güvenlilik veağrı sonlanım noktasında kötüleşmeye kadar geçen süreyi (TTD) kapsamıştır.

Çalışma, planlanan PFS olaylarının %82'si üzerinden yapılan ara analizde araştırıcının değerlendirdiği PFS'nin uzaması olan birincil hedefine ulaşmıştır. Sonuçlar öncedenbelirlenmiş Haybittle-Peto etkililik sınırını geçerek (a=0,00135), PFS'de istatistiksel olarakanlamlı bir uzama ve klinik olarak anlamlı bir tedavi etkisi göstermiştir.

Etkililik verilerinin daha ileri bir güncellemesi Tablo 9'da verilmektedir.

Ortalama 45 aylık bir takip süresinden sonra, final genel sağkalım (GS) analizi 310 olaya (randomize hastaların 60%'ı) dayalı olarak gerçekleştirildi. Palbosiklib artı fulvestrantkolundaki medyan GS'de plasebo artı fulvestrant koluna kıyasla 6,9 aylık bir fark gözlenmiştir;bu sonuç 0,0235 (tek taraflı) olarak belirlenen anlamlılık düzeyinde istatistiksel olarak anlamlıbulunmamıştır. Plasebo artı fulvestrant kolunda randomize edilen hastaların 15,5%'i,progresyon sonrası tedavi olarak palbosiklib ve diğer CDK inhibitörlerinden kullanmıştır.Araştırıcı tarafından değerlendirilen PALOMA-3 çalışmasının PFS ve final OS sonuçları Tablo9'da, ilgili Kaplan-Meier eğrisi Şekil 3 ve 4'te gösterilmektedir.

Tablo 9. Etkililik sonuçları- PALOMA-3 çalışması (Araştırıcının değerlendirmesi tedavi amaçlı popülasyon)

KYY=Klinik yarar yanıtı; GA=Güven aralığı; N=Hasta sayısı; OY=Objektif yanıt

İkincil sonlanım noktalarının sonuçları RECIST 1.1 versiyonuna göre doğrulanmış ve

doğrulanmamış yanıtlara dayanmaktadır.

*İstatistiksel olarak anlamlı değil.

^ Viseral metastatik ve önceden endokrin tedavisine duyarlı olan yanıtlardan randomizasyon aracılığı ile log-rank testinden elde edilmiş tek taraflı p değeri

Şekil 3. Kaplan-Meier progresyonsuz sağkalım grafiği (araştırıcı değerlendirmesi,

tedavi amaçlı popülasyon) - PALOMA-3 çalışması

Stratifikasyon faktörlerine ve başlangıç özelliklerine göre tanımlanan tüm hasta alt gruplarında, palbosiklib ile fulvestrant kolunda hastalık progresyonu ve ölüm riskinde azalma gözlenmiştir.Bu durum, premenopozal/perimenopozal kadınlarda (HR=0,46 [%95 GA: 0,28-0,75]) vepostmenopozal kadınlarda (HR = 0,52 [%95 GA: 0,4-0,66]) ve viseral metastatik hastalığı olanhastalarda (HR =0,5 [%95 GA: 0,38-0,65]) ve viseral metastazları olmayan hastalarda (HR =0,48 [%95 GA: 0,33-0,71]) belirgin olmuştur.

Ayrıca metastatik hastalık için önceki tedavi basamaklarından bağımsız olarak fayda gözlenmiştir; tedavi basamağı 0 (HR=0,59 [%95 GA: 0,37-0,93]), 1 (HR=0,46 [%95 GA: 0,320,64]), 2 (HR=0,48 [%95 GA: 0,3-0,76]) ya da >3 (HR = 0,59 [%95 GA: 0,28-1,22]).

Viseral hastalık olan ve olmayan hasta alt gruplarında değerlendirilen ek etkililik ölçümleri (OY ve ilk tümör yanıtına kadar geçen süre (TYKGS)) Tablo 10'da gösterilmektedir.

Tablo 10. PALOMA-3 çalışmasının viseral ve viseral olmayan hastalıkta etkililik

Hasta tarafından bildirilen semptomlar Avrupa Kanser Araştırması ve Tedavisi Örgütü (EORTC) yaşam kalitesi anketi (QLQ)-C30 ve Meme Kanseri Modülü (EORTC QLQ-BR23)kullanılarak değerlendirilmiştir. Palbosiklib ile fulvestrant kolunda toplam 335 hasta ve tekbaşına fulvestrant kolunda 166 hasta başlangıçta ve başlangıçtan sonra en az bir ziyarette anketidoldurmuştur.

Kötüleşmeye kadar geçen süre, başlangıç ve başlangıca göre ağrı semptom skorlarında >10 puan artış olması arasında geçen süre olarak önceden tanımlanmıştır. Fulvestrantapalbosiklibin eklenmesi; piasabo giftitSifultve8tranıtiiilezaka£§jıLaştırıldığında ağrı semptomunda

Belge

Şekil 4. Kaplan-Meier genel sağkalım grafiği (araştırıcı değerleudirme^ii, tedavi amaçlı popülasyon) — PALOMA-3 çalışması (Veri kesim tarihi 13 Nisan 2018)

(ortanca 8 aya karşılık 2,8 ay; HR=0,64 [%95 GA: 0,49-0,85]; p<0,001).

Palbosiklibin farmakokinetiği, ileri meme kanseri hastalarını içeren solid tümörlü hastalarda ve sağlıklı kişilerde karakterize edilmiştir.

Emilim:

Palbosiklibin ortalama Cmaks.. değeri genellikle oral uygulamayı izleyen 6 ila 12 saat arasında gözlenmiştir. REAMPLA'nın oral 125 mg dozundan kullanımdan sonraki ortalama mutlakbiyoyararlanımı %46'dır. 25 mg ile 225 mg doz aralığında, EAA ve Cmaks^ genellikle doz iledoğru orantılı olarak artmaktadır. 8 gün boyunca tekrar edilen günde bir defa doz alınmasınınardından kararlı duruma erişilmiştir. Tekrar edilen günde bir uygulama ile palbosiklib, 2,4'lük(1,5-4,2 aralığı) bir medyan birikim oranıyla birikmiştir.

Gıda etkisi:

Açlık koşullarında palbosiklib emilimi ve maruziyeti, popülasyonun yaklaşık %13'ünde çok düşük bir düzeyde gerçekleşmiştir. Gıda alınması, popülasyonun bu küçük alt grubundapalbosiklibe maruziyeti arttırmıştır, ancak popülasyonun geri kalan kısmında klinik olarakdikkate değer bir miktarda değiştirmemiştir. Gece boyunca aç kaldıktan sonra alınanREAMPLA ile kıyaslandığında, REAMPLA alımından bir saat önce ve iki saat sonra yüksek-yağlı gıdaların alınması durumunda palbosiklibin EAAinf. ve Cmaks. değerleri sırasıyla %21 ve%38; düşük-yağlı gıdaların alınması durumunda sırasıyla %12 ve %27; ve orta-yağlı gıdalarınalınması durumunda sırasıyla %13 ve %24 artmıştır. Ek olarak gıda alımı, hem bireyler arasıhem de bireyiçi palbosiklib maruziyet değişkenliğini belirgin olarak azaltmıştır. Bu sonuçlaragöre, palbosiklib gıda ile alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Dağılım:

Palbosiklibin insan plazması proteinlerine

in vitroin vivoin vivoIn vitro

Biyotransformasyon:

In vitroin vivo

Ürünün büyük çoğunluğu metabolitler şeklinde atılmıştır. Palbosiklibin sülfamik asit konjugatı, uygulanan dozun %25,8'ini oluşturan ve dışkıda bulunan ana ilaç-ilişkili bileşen olaraksaptanmıştır. İnsan hepatositleri ile gerçekleştirilen

in vitro

Eliminasyon:

İleri meme kanseri hastalarında palbosiklibin görünür oral klirensinin (CL/F) geometrik ortalama

medyan %92'si 15 gün içinde geri kazanılmış; dışkı (dozun %74'ü) ana atılım yolu olmuştur, dozun %17'si ise idrar yoluyla geri kazanılmıştır. Dışkı ve idrarda değişmemiş palbosiklibatılımı sırasıyla %2 ve %7 oranında olmuştur.

In vitro

In vitro

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

25 mg ile 225 mg doz aralığında, EAA ve Cmaks.. genellikle doz ile doğru orantılı olarak artmaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaş, Cinsiyet ve Vücut Ağırlığı:

Kanser hastası 183 kişide (yaşları 22 ile 89 arasında ve vücut ağırlıkları 38 ile 123 kg arasında değişen 50 erkek ve 133 kadın hasta) yapılan bir popülasyon farmakokinetik analizine görecinsiyetin maruz kalınan palbosiklib seviyesine etkisi bulunmamıştır ve yaş ve vücut ağırlığınınmaruz kalınan palbosiklib seviyesine klinik olarak önemli bir etkisi yoktur.

Pediyatrik Popülasyon:

REAMPLA'nın farmakokinetiği, 18 yaşından küçük olan hastalar üzerinde değerlendirilmemiştir.

Karaciğer yetmezliği

Farklı derecelerde karaciğer yetmezliği olan hastalarda yapılan bir farmakokinetik çalışmadan elde edilen veriler, normal karaciğer fonksiyonuna sahip gönüllülerle karşılaştırıldığında maruzkalınan serbest palbosiklib seviyesinin (serbest EAAinf.) hafif karaciğer yetmezliği olangönüllülerde %17 (Child-Pugh sınıf A) düştüğü ve orta (Child-Pugh sınıf B) ve ciddi (Child-Pugh sınıf C) karaciğer yetmezliği olan hastalarda sırasıyla %34 ve %77 arttığını göstermiştir.Normal karaciğer fonksiyonuna sahip gönüllülerle karşılaştırıldığında maruz kalınan serbestpalbosiklibin pik seviyesi (serbest Cmaks) hafif, orta ve ciddi karaciğer yetmezliğinde sırasıyla%7, %38 ve %72 artmıştır. Ek olarak Ulusal Kanser Enstitüsü (NCI) sınıflamasına göre hafifkaraciğer yetmezliği [total bilirubin < Normalin Üst Sınırı (NÜS) ve Aspartat Aminotransferaz(AST) > NÜS ya da total bilirubin >1-1,5 x NÜS ve herhangi bir seviyede AST] olan 40 hastayıda kapsayan 183 ileri evre kanser hastasından oluşan bir popülasyonda yapılan farmakokinetikanalize göre, hafif karaciğer yetmezliğinin palbosiklibin farmakokinetiği üzerinde etkisibulunmamıştır.

Böbrek yetmezliği

Farklı derecelerde böbrek yetmezliği olan gönüllülerde yapılan bir farmakokinetik çalışma verileri, normal böbrek fonksiyonuna (CrCl >90 mL/dakika) sahip gönüllülerlekarşılaştırıldığında,hafif(60 mL/dakika<CrCl<90 mL/dakika),orta

(30 mL/dakika<CrCl<60 mL/dakika) ve ciddi (CrCl <30 mL/dakika) böbrek yetmezliği olan hastalarda maruz kalınan toplam palbosiklib seviyesinin (EAAinf) sırasıyla %39, %42 ve %31arttığını göstermiştir. Normal böbrek fonksiyonuna sahip gönüllülerle karşılaştırıldığındamaruz kalınan palbosiklibin pik seviyesi (Cmaks) hafif, orta ve ciddi böbrek yetmezliğindesırasıyla %17, %12 ve %^ ''artWİşjı^'. ® Ayrıca™^3® Haflf“9efece ve 29 orta derecede böbrekyetmezliği olan Hastayı içeren toplam 183 ilen derece kanser hastasında yapılan bir popülasyon

farmakokinetik analizine göre hafif ve orta böbrek yetmezliğinin palbosiklibin farmakokinetiği üzerinde etkisi bulunmamıştır. Palbosiklibin farmakokinetiği hemodiyaliz gerektiren hastalardaincelenmemiştir.

Etnik köken

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir farmakokinetik çalışmasında, tek bir oral dozdan sonra Asyalı olmayan gönüllülerle karşılaştırıldığında palbosiklibin EAAinf. ve Cmaks^ değerleri Japonhastalarda sırasıyla %30 ve %35 daha yüksek bulunmuştur. Bununla birlikte bu bulgu, Japonya da Asyalı meme kanseri hastalarında yapılan sonraki çalışmalarda birden fazla dozverildikten sonra tutarlı bir şekilde tekrarlanmamıştır. Asyalı ve Asyalı olmayanpopülasyonlardaki kümülatif farmakokinetik, güvenlilik ve etkililik verilerin analizine göre,Asya ırkı için doz ayarlaması yapılmasının gerekmediği değerlendirilmektedir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tekli ve/veya tekrarlayan dozların takibinde, primer hedef organ bulguları arasında sıçanlarda ve köpeklerde hematolenfopoietik ve erkek üreme organı üzerinde ve sadece sıçanlarda kemikve aktif olarak büyüyen kesici dişler üzerindeki etkileri bulunmuştur. Bu sistemik toksik etkilergenel olarak EAA'ya göre klinik dozlarda maruz kalınan seviyelerde görülmüştür.Hematopoietik, erkek üreme sistemleri ve kesici dişler üzerindeki etkilerin kısmen ya datamamen geri döndüğü gözlenmiş, 12 haftalık bir süreyle doz uygulanmadığında kemiketkisinin geri dönüşlü olduğu gösterilememiştir. Ek olarak, telemetrik olarak takip edilenköpeklerde Cmaks'a göre insanda klinik olarak maruz kalınan seviyelerin 4 katı seviyelerdekardiyovasküler etkiler (QTc uzaması, kalp atım hızında azalma, ve RR aralığında ve sistolikkan basıncında artış) belirlenmiştir.

Karsinojenite

Palbosiklib, 6 aylık bir transgenik fare ve 2 yıllık bir sıçan çalışmasında karsinojenisite açısından değerlendirilmiştir. Palbosiklib, transgenik farelerde 60 mg/kg/gün dozuna kadarkarsinojenisite açısından negatif bulunmuştur (Etki gözlenmeyen düzey [NOEL] EAA'ya göreinsan klinik maruziyetinin yaklaşık 11 katı). Palbosiklib ile ilişkili neoplastik bulgular arasında30 mg/kg/gün dozda erkek sıçanların merkezi sinir sisteminde mikroglial hücre tümörlerininsıklığında artışı içermekte olup; dişi sıçanlarda 200 mg/kg/gün'e kadar herhangi bir dozdaneoplastik bulguya rastlanmamıştır. Palbosiklib ile ilgili karsinojenisite etkilerine ilişkinNOEL, erkek ve dişilerde sırasıyla 10 mg/kg/gün (EAA'ya göre insan klinik maruziyetininyaklaşık 2 katı) ve 200 mg/kg/gün (EAA'ya göre insan klinik maruziyetinin yaklaşık 4 katı)olmuştur. Erkek sıçan neoplastik bulgularının insanlarla ilişkisi bilinmemektedir.

Genotoksisite

Bir bakteriyel ters mutasyon (Ames) analizinde palbosiklib mutajenik bulunmamıştır ve

in vitro

Palbosiklib >100 mg/kg/gün dozlarında

in vitro

Fertilitenin bozulması

Palbosiklib 300 mg/kg/gün dozuna (EAA'ya göre insan klinik maruziyetinin yaklaşık üç katı) kadar test edilen herhangi bir dozda dişi sıçanlarda çiftleşme ve fertiliteyi etkilememiştir vetekrarlayan doz toksisite çalışmasında sıçanlarda 300 mg/kg/gün ve köpekte 3 mg/kg/gündozlarına (EAA'ya göre insan klinik maruziyetinin sırasıyla yaklaşık 5 ve 3 katı) kadar dişiüreme organlarında advers etki gözlenmemiştir.

Sıçanlarda ve köpeklerde saptanan klinik dışı bulgulara dayanarak palbosiklibin erkek bireylerde üreme fonskiyonunu ve fertilitesini bozma potansiyeli olduğu düşünülmektedir.Testiste, epididimde, prostatta ve seminal vezikülde palbosiklibe bağlı bulgular arasında organağırlığında azalma, atrofi veya dejenerasyon, hipospermi, tübül içinde hücre artıklarınınbirikmesi, sperm hareketliliğinde ve yoğunluğunda azalma ve sekresyonda azalma vardır. Bubulgular, sıçanlarda ve/veya köpeklerde; EAA'ya göre insan klinik maruziyetinden sırasıyla >9kat daha yüksek ya da subterapötik dozlarda gözlenmiştir. Sıçanlarda ve köpeklerde sırasıyla 4ve 12 hafta süreyle doz uygulanmadığında erkek üreme organı üzerindeki etkilerde kısmi olarakgeri dönüş gözlenmiştir. Erkek üreme organı bulgularına karşın, EAA'ya göre insan klinikmaruziyetinden 13 kat daha yüksek seviyelerde erkek sıçanların çiftleşme ve fertilitesi üzerindeetki saptanmamıştır.

Gelişimsel toksisite

Palbosiklib, hücre döngüsünün düzenlenmesinde rol alan siklin bağımlı kinaz 4 ve 6'nın geri dönüşlü inhibitörüdür. Bu nedenle eğer gebelik sırasında kullanılırsa fetüsün zarar görme riskivardır. Palbosiklibin gebe hayvanlarda fetotoksik olduğu saptanmıştır. >100 mg/kg/gündozlarda sıçanlarda iskelet değişikliği (yedinci servikal vertebrada kot sıklığında artış)sıklığında artış gözlenmiştir. Sıçanlarda anneye toksik olan 300 mg/kg/gün dozda (EAA'yagöre insan klinik maruziyetinin 3 katı) fetal vücut ağırlığında azalma gözlenirken tavşanlardaanneye toksik olan 20 mg/kg/gün dozda (EAA'ya göre insan klinik maruziyetinin 4 katı) önbacaklarda falanksların küçük olması dahil iskelet değişiklikleri sıklığında artış gözlenmiştir.Fetüsün gerçekte maruz kaldığı seviye ve çapraz-plasenta transferi incelenmemiştir.

6.FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz (PH102)

Laktoz monohidrat (Ürün sığır kaynaklı laktoz monohidrat içermektedir) Sodyum nişasta glikolat (Type A) (Ürün patates kaynaklı nişasta içermektedir)Kolloidal silikon dioksitMagnezyum stearat

Jelatin Kapsül Kılıfı

Jelatin (Ürün sığır kaynaklı jelatin içermektedir)

Kırmızı demir oksit (E172ii)

Sarı demir oksit (E172iii)

Titanyum Dioksit (E171)

Baskı Mürekkebi

Şellak (Ürün böcek kaynaklı şellak içermektedir)

Etanol

Titanyum dioksit

İzopropil alkol Amonyum hidroksitN-Butil AlkolPropilen glikol (E1520)

Simetikon

6.2 Geçimsizlikler

Bilinen bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3 Raf ömrü

36 ay.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

75, 100, 125 mg kapsüller

0 boyutunda, opak, gövde ve kapağı karamel renkte olan, kapak üzerinde beyaz mürekkep ile “Pfizer” ve gövde üzerinde “PBC 125” yazılı 7 veya 21 adet sert jelatin kapsül.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Pfizer PFE İlaçları A.Ş.

Esentepe Mah. Büyükdere Cad.

Levent 199 Blok No: 199 İç Kapı No: 106 Şişli / İstanbul

8.

RUHSAT NUMARASI/NUMARALARI

2018/688

9.

İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 12.12.2018 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ