Reampla 100 Mg Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

< style="adding:0t 0t 12t 69t;">Pre/erimenoozal kadınlarda endokrin tedavisi, luteinize edici hormon salgılatıcı hormon (LHRH) agonisti ile birleştirilmelidir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

< style="text-align:justify;adding:3t 26t 12t 33t;">REAMPLA tedavisi kanser ilaçlarının kullanımında deneyimli bir doktorun gözetimi altında başlanmalı ve sürdürülmelidir.
< style="text-align:justify;adding:12t 26t 12t 33t;">REAMPLA için önerilen doz günde bir kez oral yolla alınan 125 mg kasüldür. Tedavi, 21 gün boyunca ilaç kullanımı ve taki eden 7 gün ilaca ara verilmesi suretiyle tolam 28 günlüksikluslardan oluşur. REAMPLA ile tedaviye, hasta tedaviden klinik fayda sağladığı sürece veyakabul edilemez toksisite meydana gene kadar devam edilmelidir.
< style="text-align:justify;adding:12t 26t 12t 33t;">Palbosiklib ile kullanıldığında letrozol kendi KÜB'ünde belirtilen doz şeması doğrultusunda uygulanmalıdır. Pre/erimenoozal kadınlarda albosiklib ile letrozol kombinasyonu tedavisiher zaman bir LHRH agonisti ile birlikte uygulanmalıdır.
< style="text-align:justify;adding:12t 26t 12t 33t;">REAMPLA letrozol ile birlikte kullanılırken letrozolün önerilen dozu 28 günlük siklus boyunca oral yoldan günde 2,5 mg'dır.
< style="text-align:justify;adding:12t 26t 12t 33t;">REAMPLA fulvestrant ile birlikte kullanılırken fulvestrant için önerilen doz 500 mg'dır. Önerilen fulverstrant dozu intramusküler yoldan 1., 15., ve 29. günlerde ve daha sonra ayda biralınmalıdır. Fulvestrant kullanımına ilişkin detaylı bilgi için fulvestrant içeren ürünlerin kısaürün bilgisine başvurulmalıdır. Palbosiklib ile birlikte fulvestrant tedavisine başlamadan önceve tedavi süresi boyunca, re/erimenoozal kadınlar yerel klinik uygulamaya göre LHRHagonistleri ile tedavi edilmelidir.

Uygulama şekli

< style="text-align:justify;adding:3t 26t 12t 33t;">REAMPLA oral kullanım içindir. Yiyeceklerle alınmalıdır (tutarlı albosiklib maruziyetini sağlamak için tercihen bir öğün ile) (bkz. Bölüm 5.2). Palbosiklib greyfurt veya greyfurt suyuile alınmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5).
< style="text-align:justify;adding:12t 26t 12t 33t;">Doktor tarafından aksi belirtilmedikçe, hastalar REAMPLA'yı hergün aynı saatte almaları konusunda teşvik edilmelidir. Hasta kusarsa veya herhangi bir dozu atlarsa o gün başka bir dozuygulanmamalıdır. Bir sonraki doz vaktinde alınmalıdır.
< style="text-align:justify;adding:12t 26t 12t 33t;">Kasüller bütün olarak yutulmalıdır. Hastalar kasülleri ezmemeli, çözündürmemek veya açmamalıdır. Kasüller kırılmış, çatlamış veya bir şekilde bütünlüğü bozulmuş isekullanılmamalıdır.

Doz ayarlamaları

< style="text-align:justify;adding:3t 26t 12t 33t;">Bireysel güvenlilik ve tolere edilebilirliğe bağlı olarak REAMPLA için doz ayarlaması önerilmektedir.
< style="text-align:justify;adding:12t 26t 21t 33t;">Bazı advers reaksiyonların yönetimi tablo 1, 2 ve 3'te verilen doz azaltma rogramları doğrultusunda; geçici doz kesintileri/gecikmeleri ve/veya doz azaltmalarını veya dozuntamamen kesilmesini gerektirebilir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).
< style="adding:21t 0t 3t 164t;">

< style="text-align:justify;adding:3t 0t 0t 0t;">

Doz düzeyi Doz Önerilen başlangıç dozu 125 mg/gün İlk doz azaltılması 100 mg/gün İkinci doz azaltılması 75 mg/gün*

* Dozun 75 mg/gün altına düşürülmesi gerekiyorsa tedavi kesilmelidir.

< style="text-align:justify;adding:12t 26t 12t 32t;">Tam kan sayımı REAMPLA tedavisine başlamadan önce, her siklus öncesi, ayrıca ilk iki siklusun 15. gününde ve klinik olarak gerekli olduğu durumlarda yaılmalıdır.
< style="text-align:justify;adding:12t 26t 12t 32t;">İlk 6 siklus boyunca en fazla Derece 1 ya da 2 nötroeni gelişen hastalarda, sonraki sikluslar için tam kan sayımı her 3 ayda bir, siklus öncesi ve klinik olarak gerekli olduğu durumlardayaılmalıdır.
< style="text-align:justify;adding:12t 26t 0t 32t;">REAMPLA kullanmak için mutlak nötrofil sayısının (MNS) >1000/mm3 ve trombosit sayısının >50 000/mm3 olması önerilir.

Tablo 2. Doz ayarlaması ve Yönetimi - Hematolojik toksisite

< > CTCAE Derecesi < > Doz Ayarlaması < >Derece 1 veya 2 < >Doz ayarlaması gerekmemektedir. < >Derece 3a < >Siklusun 1. günü < style="text-align:justify;adding:0t 0t 12t 0t;">Derece <2'ye iyileşme olana kadar REAMPLA tedavisine ara verilmelidir ve tam kan sayımı 1 haftaiçinde tekrarlanmalıdır. Derece <2'ye iyileşmeolduktan sonra bir sonraki siklus aynı dozdanbaşlatılmalıdır. < style="text-align:justify;adding:12t 0t 0t 0t;">İlk iki siklusun 15. günü < >15. günde Derece 3 ise siklusu tamamlamak için REAMPLA'ya var olan dozdan devam edilmelidir vetam kan sayımı 22. günde tekrar edilmelidir. < style="text-align:justify;adding:0t 0t 12t 0t;">22. günde Derece 4 ise aşağıdaki Derece 4 doz ayarlamaları bölümüne bakılmalıdır. < style="text-align:justify;adding:12t 0t 0t 0t;">Derece 3 nötroenide uzamış iyileşme varsa (>1 hafta) veya taki eden siklusun 1. gününde rekürren Derece 3nötroeni görülüyorsa doz azaltma düşünülmelidir. < >Derece 3 nötroenib (<1.000-500/mm3) + Ateş > 38,5°C ve /veya enfeksiyon < >Herhangi bir anda < >Derece <2'ye iyileşme olana kadar REAMPLA'ya ara verilmelidir. < >Ardından bir sonraki düşük doz ile devam edilmelidir. < >Derece 4 a < >Herhangi bir anda Derece<2'ye iyileşme olana kadar REAMPLA'ya ara verilmelidir. < >Ardından bir sonraki düşük doz ile devam edilmelidir.

< style="adding:0t 0t 0t 32t;">Derecelendirme CTCAE versiyon 4.0'e göre yaılmıştır.
< style="text-align:justify;adding:0t 26t 0t 32t;">MNS = Mutlak Nötrofil Sayısı, CTCAE= Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriteri, NAL: Normalin Alt Limiti
< style="text-align:justify;adding:0t 26t 0t 32t;">a Tablo lenfoeni dışında tüm hematolojik advers reaksiyonlar için kullanılabilir (klinik olaylar ile ilgili olmadığı durumlarda örn. fırsatçı enfeksiyonlar).
< style="text-align:justify;adding:0t 0t 0t 32t;">b MNS: Derece 1: MNS <BNALr1.500/ımm3ik fiefiefiez2anMN.S L000-<1.500/mm3; Derece 3:

Belge¦'Taki Adresi:htts://www.turklye.gov.tr/saglik-tltck-ebys

< > CTCAE Derecesi < > Doz Ayarlaması < >Derece 1 veya 2 < >Doz ayarlaması gerekmemektedir. < >Derece >3 hematolojik olmayan toksisite (medikal tedaviye rağmendevam ediyorsa) < >Aşağıdaki durumlara iyileşme olana kadar beklenmelidir < style="text-align:justify;adding:0t 0t 0t 20t;">• Derece <1 < style="adding:0t 0t 0t 38t;">• Derece <2 (hasta için güvenlilik riski olarakdeğerlendirilmezse) < >Ardından bir sonraki düşük doz ile devam edilmelidir.

< style="adding:0t 0t 3t 33t;">Derecelendirme CTCAE versiyon 4.0'e göre yaılmıştır. < style="adding:3t 0t 0t 33t;">CTCA^= Advers Olaylar için ortak terminoloji kriteri

< style="text-align:justify;adding:12t 26t 12t 33t;">Ciddi interstisyel akciğer hastalığı (İAH)/nömonit gözlenen olgularda REAMPLA kullanımı kalıcı olarak durdurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Özel oülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Karaciğer yetmezliği:

< style="text-align:justify;adding:3t 26t 12t 33t;">Hafif veya orta karaciğer yetmezliği olan hastalar (Child-Pugh sınıf A ve B) için REAMPLA doz ayarlaması gerekli değildir.
< style="text-align:justify;adding:12t 26t 12t 33t;">Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalar için (Child-Pugh sınıf C) önerilen REAMPLA dozu, Doz Şeması 3/1'de gösterildiği şekilde günde bir kez 75 mg'dır (bkz. Bölümler 4.4 ve 5.2).

Böbrek yetmezliği:

< style="text-align:justify;adding:0t 26t 12t 33t;">Hafif, orta veya ciddi böbrek yetmezliği olan hastalar (CrCl >15 mL/dak) için REAMPLA doz ayarlaması gerekli değildir. Hemodiyaliz gereken hastalarda mevcut veriler, bu oülasyondaherhangi bir doz ayarlaması önerisi yamak için yetersizdir (bkz. Bölümler 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik oülasyon:

< style="text-align:justify;adding:0t 26t 12t 33t;">REAMPLA'nın çocuklar ve 18 yaş altı ergenlerde güvenliliği ve etkililiği çalışılmamıştır. Herhangi bir veri mevcut değildir.

Geriyatrik oülasyon

: < style="text-align:justify;adding:3t 0t 18t 33t;">65 yaş ve üstü hastalarda REAMPLA doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

4.3 Kontrendikasyonlar

< style="text-align:justify;adding:18t 26t 12t 33t;">Bileşimindeki maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı bulunan kimselerde kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 6.1).
< style="text-align:justify;adding:12t 0t 18t 33t;">Sarı kantaron otu

(St. John's Wort)4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

< style="text-align:justify;adding:18t 0t 0t 33t;">Premenoozal/erimenoozal kadınlar
< style="text-align:justify;adding:0t 26t 0t 33t;">Aromataz inhibitörlerinin etki mekanizması nedeniyle remenoozal/erimenoozal kadınlarda REAMPLA bir aromataz inhibitörü ile birlikte verildiğinde ovaryan ablasyon ya dabir LHRH agonisti ile baskılanması zorunludur. Palbosiklibin remenoozal/erimenoozalkadınlarda fulvestrant ile birlikte kullanılması yalnızca bir LHRH agonisti ile kombine edilerek
< style="adding:0t 0t 0t 164t;">

< style="text-align:justify;adding:0t 0t 0t 33t;">araştırılmıştır.
< style="text-align:justify;adding:0t 0t 3t 33t;">İnterstisyel Akciğer Hastalığı (İAH)/Pnömonit
< style="text-align:justify;adding:3t 26t 12t 33t;">REAMPLA ile tedavi edilen hastalarda endokrin tedavisiyle birlikte alındığında ciddi, yaşamı tehdit eden veya ölümcül interstisyel akciğer hastalığı (İAH) ve/veya nömonit oluşabilir.
< style="text-align:justify;adding:12t 26t 12t 33t;">Klinik çalışmalarda (PALOMA-1, PALOMA-2, PALOMA-3), REAMPLA tedavisi alan hastaların %1,4'ünde herhangi bir dereceden İAH/Pnömonit, %0,1'inde Derece 3İAH/Pnömonit olduğu satanmış olu, Derece 4 İAH/Pnömonit veya herhangi bir ölüm vakasıbildirilmemiştir. Ruhsatlandırma sonrasında ek İAH/Pnömonit olgularına rastlanmış olu,ölümlü vakalar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).
< style="text-align:justify;adding:12t 26t 12t 33t;">Hastalarda İAH/Pnömonit düşündüren akciğer semtomları (örn., hioksi, öksürük, disne) taki edilmelidir. Yeni veya kötüleşen solunum semtomları olan ve nömonit geliştiğindenşühe edilen hastalarda hemen REAMPLA kulanımı durdurularak hasta değerlendirmeye tabitutulmalıdır. Ciddi İAH veya nömonit gözlenen olgularda ise REAMPLA kullanımı kalıcıolarak bırakılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).
< style="text-align:justify;adding:12t 0t 0t 33t;">Kritik viseral hastalık
< style="text-align:justify;adding:0t 26t 12t 33t;">Palbosiklibin etkililiği ve güvenliliği ciddi viseral hastalığı olan hastalarda araştırılmamıştır (bkz. Bölüm 5.1).
< style="text-align:justify;adding:12t 0t 0t 33t;">Hematolojik bozukluklar
< style="text-align:justify;adding:0t 26t 12t 33t;">Derece 3 veya 4 nötroeni gelişen hastalar için doza ara verilmesi, doz azaltılması veya tedavi sikluslarına başlamanın geciktirilmesi önerilmektedir. Uygun şekilde izleme yaılmalıdır (bkz.Bölüm 4.2 ve 4.8).
< style="text-align:justify;adding:12t 0t 3t 33t;">Enfeksiyonlar
< style="text-align:justify;adding:3t 26t 12t 33t;">Kemik iliğini baskılayıcı özellikleri nedeniyle REAMPLA hastaların enfeksiyona eğilimli olmasına yol açabilir.
< style="text-align:justify;adding:12t 26t 12t 33t;">Randomize klinik çalışmalarda REAMPLA ile tedavi edilen hastalarda enfeksiyonlar, ilgili karşılaştırma koluna göre daha yüksek oranlarda bildirilmiştir. Derece 3 ve Derece 4enfeksiyonlar REAMPLA'nın herhangi bir kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda sırasıyla%5,6 ve %0,9 oranlarında gelişmiştir (bkz. Bölüm 4.8).
< style="text-align:justify;adding:12t 26t 12t 33t;">Hastalar enfeksiyon belirti ve bulguları açısından izlenmeli ve medikal olarak uygun şekilde tedavi edilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).
< style="adding:12t 26t 0t 33t;">Doktorlar, hastalarını tüm ateş olaylarını derhal bildirmeleri konusunda bilgilendirmelidirler. Venöz tromboembolizm
< style="text-align:justify;adding:0t 26t 12t 33t;">REAMPLA ile tedavi edilen hastalarda venöz tromboemboli olayları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar derin ven trombozu ve ulmoner emboli belirtileri ve semtomları açısındanizlenmeli ve tıbbi olarak uygun şekilde tedavi edilmelidir.
< style="text-align:justify;adding:12t 0t 0t 33t;">Karaciğer yetmezliği
< style="text-align:justify;adding:0t 26t 12t 33t;">REAMPLA orta şiddette veya ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda toksisite belirtilerini yakından taki ederek dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).
< style="text-align:justify;adding:12t 0t 0t 33t;">Böbrek yetmezliği
< style="text-align:justify;adding:0t 26t 0t 33t;">REAMPLA orta şiddette veya ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda toksisite belirtilerini yakından taki ederek dikkatli'^ksilâffl^mt'lidir (Bkz!® B6iüm“4'12 ve 5.2).
< >

Belge Dtrgralama Kodu: lZW56Q3NRS3k0SHY3SHY3Q3NRYnUyS3k0 ' Belge Taki Adresi:htts://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

< style="text-align:justify;adding:0t 26t 12t 33t;">Güçlü CYP3A inhibitörleri veya indükleyici ile birlikte kullanımı için doz ayarlamaları Güçlü CYP3A4 inhibitörleri toksisitede artışa neden olabilir (bkz. Bölüm 4.5). Güçlü birCYP3A inhibitörünün REAMPLA ile birlikte kullanılmasından kaçınılmalıdır. Birlikteuygulama sadece otansiyel fayda ve zararların dikkatlice değerlendirilmesi sonrasıdüşünülmelidir. Eğer hasta güçlü bir CYP3A inhibitörü ile tedavi almak zorunda iseREAMPLA dozu günde 75 mg'a düşürülmelidir. Güçlü CYP3A inhibitör kullanımıkesildiğinde REAMPLA dozu (inhibitörün 3-5 yarılanma ömründen sonra) tedaviye başlandığızamandaki doza geri döndürülmelidir (bkz. Bölüm 4.5).
< style="text-align:justify;adding:12t 26t 12t 33t;">CYP3A indükleyicilerinin eş zamanlı kullanımı maruz kalınan albosiklib seviyesinin düşmesine ve dolayısıyla etkisizlik riskine neden olabilir. Bu nedenle albosiklibin güçlüCYP3A4 indükleyicileri ile eş zamanlı kullanılmasından kaçınılmalıdır. Orta şiddette CYP3Aindükleyicileri ile eş zamanlı verilmesi durumunda albosiklib için doz ayarlaması gerekmez(bkz. Bölüm 4.5).
< style="text-align:justify;adding:12t 0t 3t 33t;">Doğurma otansiyeli bulunan kadınlar veya artnerleri
< style="text-align:justify;adding:3t 26t 12t 33t;">Doğurma otansiyeli olan kadınların veya erkek artnerlerinin REAMPLA tedavisi sırasında etkili bir kontrasesiyon yöntemi kullanmaları şarttır (bkz. Bölüm 4.6).
< style="text-align:justify;adding:12t 26t 12t 33t;">Bu tıbbi ürün laktoz ihtiva eder. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, total laktaz eksikliği ya da glikoz-galaktoz malabsorsiyon roblemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.
< style="text-align:justify;adding:12t 26t 12t 33t;">Bu tıbbi ürün, kasül başına 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum içerir, esasen “sodyum içermez”.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

< style="text-align:justify;adding:18t 26t 12t 33t;">Palbosiklib rimer olarak CYP3A4 ve sulfotransferaz (SULT) enzimi SULT2A1 ile metabolize edilmektedir.

In vivoDiğer ilaçların albosiklib farmakokinetiği üzerine etkisi

< style="text-align:justify;adding:18t 0t 0t 33t;">CYP3A inhibitörlerinin etkisi
< style="text-align:justify;adding:0t 26t 12t 33t;">Tek bir 125 mg albosiklib dozu ile eş zamanlı olarak birden fazla 200 miligramlık itrakonazol dozunun verilmesi, tek başına verilen tek bir 125 miligramlık albosiklib dozu ilekarşılaştırıldığında maruz kalınan tolam albosiklib seviyesini (EAA

infmaks

) sırasıyla yaklaşık %87 ve %34 arttırmıştır. Bu sebele albosiklibgüçlü CYP3A inhibitörleri (örn. klaritromisin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol,loinavir/ritonavir, nefazodon, nelfinavir, osakonazol, sakinavir, telarevir, telitromisin,vorikonazol ve greyfurt veya greyfurt suyu) ile birlikte kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve4.4).
< style="text-align:justify;adding:12t 0t 18t 33t;">Hafif ve orta güçte CYP3A inhibitörleri için doz ayarlaması yaılması gerekmez.
< style="text-align:justify;adding:18t 0t 0t 33t;">CYP3A indükleyicilerinin etkisi
< style="text-align:justify;adding:0t 26t 12t 33t;">Tek başına verilen tek bir 125 miligramlık albosiklib dozu ile karşılaştırıldığında birden fazla 600 miligramlık dozlarda rifaminin tek bir 125 miligramlık albosiklib dozu ile eş zamanlıverilmesi albosiklib EAA

infmaks

seviyelerini sırasıyla %85 ve %70 azaltmıştır.
< style="adding:12t 0t 0t 0t;">Karbamazein, enzalutamid, fenitoin, rifamin, ve sarı kantaron dahil ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere ^üçlü CYP3A ^“fn'dükl^yiciiefi '*®i'le^*eş'^zamanlı olarak uygulamasından
< >

rulamakodu; lZW56O3lTOSİk0ŞHY3SHY3Q3NRYnU5^3K0 Belge Taki Adresi:htts://www.turkiye.goV.O?saglık-tıtck-ebvs

< >açmılmalıdır (Bkz. Bölümler 43 ve 4.4).
< style="text-align:justify;adding:0t 26t 12t 33t;">Tek başına verilen tek bir 125 miligramlık REAMPLA dozu ile karşılaştırıldığında, orta güçte bir CYP3A indükleyicisi olan modafinilin günde 400 mg birden fazla dozda eş zamanlıverilmesi albosiklib EAA

infmaksAsit azaltıcı ajanların etkisi

< style="text-align:justify;adding:3t 26t 12t 33t;">Tok karnına (orta yağlı bir yemeği takiben) birden fazla dozda bir roton oma inhibitörü (PPİ) olan raberazol ile tek doz 125 mg REAMPLA ile eş zamanlı olarak verilmesi, tek başınaverilen tek bir 125 mg REAMPLA dozu ile karşılaştırıldığında, albosiklib C

maksinf

üzerindeki etkisi kısıtlıdır (%13 azalma).
< style="text-align:justify;adding:12t 26t 12t 33t;">Aç karnına birden fazla dozda bir PPİ olan raberazol ile tek doz 125 mg REAMPLA'nın eş zamanlı olarak verilmesi, albosiklib EAA

infmaks

seviyelerini sırasıyla %62 ve %80'e kadarazaltmıştır. Bu nedenle REAMPLA gıda ile birlikte tercihen bir yemek sırasında alınmalıdır(bkz. Bölümler 4.2 ve 5.2).
< style="text-align:justify;adding:12t 26t 12t 33t;">PPİ'lerle karşılaştırıldığında H2-resetör antagonislerinin ve lokal antasitlerin mide H üzerindeki etkilerinin daha düşük olduğu dikkate alındığında, albosiklibin gıda ile birliktealınması durumunda H2-resetör antagonistlerinin ve lokal antasitlerin maruz kalınanalbosiklib seviyesi üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisinin olması beklenmez.

REAMPLA'nın diğer ilaçların farmakokinetikleri üzerindeki etkileri

< style="text-align:justify;adding:18t 26t 12t 33t;">Kararlı durumda günde 125 mg dozunda verildiğinde albosiklib zayıf ve zamana bağlı bir CYP3A inhibitörüdür. Birden fazla dozda albosiklibin midazolam ile eş zamanlı olarakverilmesi, midazolamın tek başına verilmesi ile karşılaştırıldığında midazolam EAA

infmaks

değerlerini sırasıyla %61'e ve %37'ye kadar arttırmıştır.
< style="text-align:justify;adding:12t 26t 12t 33t;">REAMPLA bu ilaçların maruz kalınan seviyelerini arttırabileceğinden, REAMPLA ile eş zamanlı olarak verilirken teraötik indeksi dar, duyarlı CYP3A substratlarının (örneğinalfentanil, siklosorin, dihidroergotamin, ergotamin, everolimus, fentanil, imozid, kinidin,sirolimus ve takrolimus) dozlarının azaltılması gerekebilir.

Palbosiklib ve letrozol arasında ilaç-ilaç etkileşimleri

< style="text-align:justify;adding:0t 26t 12t 33t;">Meme kanseri hastalarında yaılan bir klinik çalışmanın ilaç-ilaç etkileşiminin (DDI) değerlendirildiği bölümünden gelen veriler, 2 ilaç eş zamanlı olarak verildiğinde albosiklib ileletrozol arasında ilaç etkileşimi olmadığını göstermiştir.

Tamoksifenin maruz kalınan albosiklib seviyesi üzerindeki etkisi

< style="text-align:justify;adding:0t 26t 12t 33t;">Sağlıklı erkek gönüllülerde yaılan bir DDI çalışmasından gelen veriler, birden fazla dozda verilen tamoksifen ile eş zamanlı verilen tek doz albosiklibin maruz kalınan seviyelerinin tekbaşına verilen albosiklib ile kıyaslanabilir olduğunu göstermiştir.

Palbosiklib ve fulvestrant arasında ilaç-ilaç etkileşimleri

< style="text-align:justify;adding:0t 26t 12t 33t;">Meme kanseri hastalarında yaılan bir klinik çalışmadan elde edilen veriler, 2 ilaç eş zamanlı olarak verildiğinde albosiklib ile fulvestrant arasında klinik önemi olan ilaç etkileşimiolmadığını göstermiştir.

Palbosiklib ve oral kontrasetifler arasında ilaç-ilaç etkileşimleri

< style="text-align:justify;adding:3t 0t 0t 33t;">Palbosiklib ve oral kontrasetiflerle DDI çalışmaları yaılmamıştır (bkz. Bölüm 4.6).
< style="adding:0t 0t 0t 164t;">

< >

TaşıyıcılarlaIn vitroçalışmalar

< style="text-align:justify;adding:3t 26t 12t 33t;">

In vitro

verilere göre, albosiklibin intestinal P-glikorotein (P-g) ve meme kanseri direnç roteini (BCRP) aracılı taşımayı engelleyeceği öngörülmektedir. Bu nedenle albosiklibin P-g (örneğin digoksin, dabigatran, kolşisin) ya da BCRP (örneğin ravastatin, rosuvastatin,sulfasalazin) substratları ile birlikte verilmesi bunların teraötik etkilerini ve adversreaksiyonlarını arttırabilir.
< style="text-align:justify;adding:12t 26t 12t 33t;">

In vitro4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

< style="text-align:justify;adding:3t 0t 18t 33t;">Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma otansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasesiyon)

< style="text-align:justify;adding:0t 26t 12t 33t;">Doğurma otansiyeli olan kadınların veya erkek artnerlerinin REAMPLA tedavisi sırasında ve tedavinin bitiminden kadınların en az 3 hafta, erkeklerin en az 14 hafta sonrasına kadar etkilibir kontrasesiyon yöntemi (çift bariyer yöntemi; rezervatif ve diyafram gibi) kullanmalarışarttır (bkz. Bölüm 4.5). Kadınların REAMPLA tedavisi esnasında hamile kalması veya hamilekalma şühesi mevcut olması durumunda doktorlarına başvurmaları önerilmelidir.

Gebelik dönemi

< style="text-align:justify;adding:0t 26t 12t 33t;">REAMPLA'nın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin veri mevcut değildir veya sınırlı veri bulunmaktadır. Hayvanlar üzerinde yaılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunugöstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). Gebelik döneminde ve kontrasesiyon yöntemi kullanmayançocuk doğurma otansiyeli bulunan kadınlarda REAMPLA kullanımı önerilmemektedir.REAMPLA gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

< style="text-align:justify;adding:0t 26t 12t 33t;">Palbosiklibin süt üretimi üzerindeki etkisine, insan sütünde mevcudiyetine veya emzirilen çocuk üzerindeki etkilerine ilişkin insanlarda veya hayvanlarda yaılmış çalışmalarbulunmamaktadır. Palbosiklibin insan sütüne geçi geçmediği bilinmemektedir. Palbsiklib alanhastalar emzirmemelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

< style="text-align:justify;adding:3t 26t 12t 33t;">Hayvanlardan elde edilen veriler temelinde, REAMPLA tedavisi esnasında erkek doğurganlığı zayıflayabilir.
< style="text-align:justify;adding:12t 26t 36t 33t;">Klinik dışı üreme çalışmalarında sıçanların östrus döngüsü (dişi sıçanlar) ya da çiftleşme ve fertilitesi (erkek ve dişi sıçanlar) üzerinde etki satanmamıştır. Bununla birlikte, insanlardafertilite hakkında elde edilmiş klinik veri yoktur. Klinik dışı güvenlilik çalışmalarından eldeedilen erkek üreme organı bulgularına göre (testiste seminifer tübül dejenerasyonu, eididimalhiosermi, düşük serm hareketliliği ve yoğunluğu ve rostat sekresyonunda azalma)albosiklib tedavisi erkek fertilitesi için risk oluşturabilir (bkz. Bölüm 5.3). Dolayısıylaerkekler REAMPLA tedavisine başlamadan önce serm saklama seçeneği düşünülebilir.
< style="adding:36t 0t 3t 164t;">

< style="text-align:justify;adding:3t 0t 0t 0t;">

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

< style="text-align:justify;adding:18t 26t 12t 33t;">REAMPLA'nın araç ve makine kullanma becerisi üzerinde minör etkisi bulunmaktadır. Bununla birlikte REAMPLA yorgunluğa yol açabilir ve hastalar araç ya da makine kullanırkendikkatli olmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

< style="text-align:justify;adding:18t 0t 18t 33t;">

Güvenlilik rofilinin özeti

< style="text-align:justify;adding:18t 26t 12t 33t;">REAMPLA'nın genel güvenlilik rofili HR-ozitif, HER2-negatif ileri evre ya da metastatik meme kanserinde yaılan randomize klinik çalışmalarda endokrin tedavi ile kombine olarakalbosiklib alan 872 hastanın (N=527 letrozolle kombine olarak, N=345 fulvestrant ile kombineolarak) tolu verilerine dayanmaktadır.
< style="text-align:justify;adding:12t 26t 12t 33t;">Randomize klinik çalışmalarda albosiklib alan hastalarda bildirilen herhangi bir Derecedeki en sık advers reaksiyonlar (>%20) nötroeni, enfeksiyonlar, lökoeni, yorgunluk, bulantı,stomatit, anemi, diyare, aloesi ve trombositoenidir. Palbosiklibin en sık (>%2) Derece >3advers reaksiyonları nötroeni, lökoeni, enfeksiyonlar, anemi, asartat aminotransferaz (AST)düzeylerinde artış, yorgunluk ve alanin aminotransferaz (ALT) düzeylerinde görülen artıştır.
< style="text-align:justify;adding:12t 26t 12t 33t;">Randomize klinik çalışmalarda kombinasyondan bağımsız olarak REAMPLA alan hastaların %38,4'ünde advers reaksiyona bağlı olarak doz azaltılmış ya da doz değişikliği yaılmıştır.
< style="text-align:justify;adding:12t 26t 12t 33t;">Randomize klinik çalışmalarda kombinasyondan bağımsız olarak REAMPLA alan hastaların %5,2'sinde advers reaksiyona bağlı olarak tedavi kalıcı olarak sonlandırılmıştır.
< style="text-align:justify;adding:12t 0t 3t 33t;">

Advers reaksiyonların listesi

< style="text-align:justify;adding:3t 26t 12t 33t;">Advers reaksiyonlar sistem organ sınıfına ve sıklık kategorisine göre listelenmektedir. Sıklık kategorileri şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (>l/10); yaygın (>l/100- <1/10); yaygınolmayan (>l/1.000 - <1/100); seyrek (>l/10.000 - <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) Her sıklık grubunda advers reaksiyonlar azalanciddiyete göre yer almaktadır.
< style="text-align:justify;adding:12t 26t 171t 33t;">Tablo 4'te belirtilen yan etkiler, 3 randomize çalışmanın tolu verilerinden elde edilen advers reaksiyonları içermektedir. Final genel sağkalım analizi sırasında tolu veri kümesindealbosiklib tedavisinin ortanca süresi 14,8 aydır.
< style="adding:171t 0t 3t 164t;">

< style="text-align:justify;adding:3t 0t 0t 0t;">

< style="adding:0t 48t 0t 28t;"> Sistem organ sınıfı Sıklık < style="text-indent:28t;adding:0t 0t 0t 28t;"> Tercih edilen terim^ (PT)	< style="text-align:justify;adding:0t 0t 3t 14t;"> Tüm < style="text-align:justify;adding:3t 0t 3t 8t;"> Dereceler < style="text-align:justify;adding:3t 0t 0t 14t;"> n (%)	< style="text-align:center;"> Derece 3 n (%)	< style="text-align:center;"> Derece 4 n (%)
< > Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar < style="adding:0t 0t 0t 28t;">Çok yaygın < style="text-indent:28t;adding:0t 0t 0t 28t;">Enfeksiyonlar^	< style="text-align:justify;adding:0t 0t 0t 8t;">516 (59,2)	< style="text-align:center;">49 (5,6)	< style="text-align:center;">8 (0,9)
< style="text-align:justify;adding:0t 0t 3t 0t;"> Kan ve lenf sistemi hastalıkları < style="adding:3t 0t 0t 28t;">Çok yaygın < style="adding:0t 0t 0t 105t;"> c < style="text-indent:28t;adding:0t 0t 0t 28t;">Nötroeni < style="adding:0t 0t 0t 70t;"> , .d < style="text-indent:28t;adding:0t 0t 0t 28t;">Lökoeni < style="text-align:right;adding:0t 157t 0t 0t;"> e < style="text-indent:28t;adding:0t 0t 0t 28t;">Anemi < style="adding:0t 0t 0t 83t;"> , . .f < style="text-indent:28t;adding:0t 0t 3t 28t;">Trombositoeni < style="adding:3t 0t 3t 28t;">Yaygın < style="text-indent:28t;adding:3t 0t 0t 28t;">Febril nötroeni	< style="text-align:justify;adding:0t 7t 12t 8t;">716 (82,1) 424 (48,6)258 (29,6)194 (22,2) < style="text-align:justify;adding:12t 0t 0t 14t;">12 (1,4)	< style="text-align:center;adding:0t 0t 12t 0t;">500 (57,3) 254 (29,1)45 (5,2)16 (1,8) < style="text-align:center;adding:12t 0t 0t 0t;">10 (1,1)	< style="text-align:center;">97 (11,1) 7 (0,8) < style="text-align:center;">2 (0,2) < style="text-align:center;adding:0t 0t 12t 0t;">4 (0,5) < style="text-align:center;adding:12t 0t 0t 0t;">2 (0,2)
< > Metabolizma ve beslenme hastalıkları < style="adding:0t 0t 0t 28t;">Çok yaygın < style="text-indent:28t;adding:0t 0t 0t 28t;">İştahta azalma	< style="text-align:justify;adding:0t 0t 0t 8t;">152 (17,4)	< style="text-align:center;">8 (0,9)	< style="text-align:center;">0 (0,0)
< > Sinir sistemi hastalıkları < style="adding:0t 0t 0t 28t;">Yaygın < style="text-indent:28t;adding:0t 0t 0t 28t;">Tat alma duyusunda bozulma	< style="text-align:justify;adding:0t 0t 0t 14t;">79 (9,1)	< style="text-align:center;">0 (0,0)	< style="text-align:center;">0 (0,0)
< style="text-align:right;adding:0t 157t 0t 0t;"> Göz hastalıkları < style="adding:0t 0t 0t 28t;">Yaygın < style="text-indent:28t;adding:0t 0t 0t 28t;">Bulanık görme < style="adding:0t 0t 0t 56t;">Göz yaşı salgılanmasında artış Göz kuruluğu	< style="text-align:justify;adding:0t 13t 0t 14t;">48 (5,5) 59 (6,8)36 (4,1)	< style="text-align:center;">1 (0,1) 0 (0,0)0 (0,0)	< style="text-align:justify;adding:0t 23t 0t 23t;">0 (0,0) 0 (0,0)0 (0,0)
< > Vasküler bozukluklar < style="adding:0t 0t 0t 28t;">Yaygın < style="text-indent:28t;adding:0t 0t 0t 28t;">Venöz tromboembolizm *>	< style="text-align:justify;adding:0t 0t 0t 14t;">28 (3,2)	< style="text-align:justify;adding:0t 0t 0t 23t;">11 (1,3)	< style="text-align:center;">7 (0,8)
< > Solunum, göğüs bozukluları ve mediastinal hastalıkları < style="adding:0t 0t 0t 28t;">Yaygın < style="text-indent:28t;adding:0t 0t 0t 28t;">Eistaksis < style="adding:0t 0t 0t 127t;"> *1 < style="text-indent:28t;adding:0t 0t 0t 28t;">İAH/nömonit	< style="text-align:justify;adding:0t 13t 0t 14t;">77 (8,8) 12 (1,4)	< style="text-align:center;">0 (0,0) 1 (0,1)	< style="text-align:center;">0 (0,0) 0 (0,0)
< style="text-align:justify;adding:0t 0t 3t 0t;"> Gastrointestinal hastalıklar < style="adding:3t 0t 3t 28t;">Çok yaygın < style="text-indent:28t;adding:3t 0t 0t 28t;">Stomati ^ < style="text-align:right;adding:0t 157t 0t 0t;">Bulantı < style="text-indent:28t;adding:0t 0t 0t 28t;">İshal < style="text-align:right;adding:0t 157t 0t 0t;">Kusma	< style="text-align:justify;adding:0t 7t 0t 8t;">264 (30,3) 314 (36,0)238 (27,3)165 (18,9)	< style="text-align:justify;adding:0t 0t 0t 23t;">8 (0,9) < style="text-align:justify;adding:0t 0t 0t 23t;">5 (0,6) < style="text-align:justify;adding:0t 0t 0t 23t;">9 (1,0) < style="text-align:justify;adding:0t 0t 0t 23t;">6 (0,7)	< style="text-align:justify;adding:0t 23t 0t 23t;">0 (0,0) 0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0)
< style="text-align:justify;adding:0t 0t 3t 0t;"> Deri ve derialtı doku hastalıkları < style="adding:3t 0t 3t 28t;">Çok yaygın < style="adding:3t 0t 0t 98t;"> h < style="text-indent:28t;adding:0t 0t 0t 28t;">Döküntü AloesiCilt kuruluğuYaygın < style="text-indent:28t;adding:0t 0t 0t 28t;">Palmo-lantar eritr d odizesteziektronik imza ii gral emk Kk du*'^HY3SHY3Q3NRYnUyS3kO B	< style="text-align:justify;adding:0t 7t 12t 8t;">158 (18,1) 234 (26,8)93 (10,7) < style="text-align:justify;adding:12t 0t 6t 14t;">16 (1,8) < style="adding:6t 0t 0t 0t;"> ilge Taki Adresi:h	< style="text-align:center;adding:0t 0t 12t 0t;">7 (0,8) Geçerli değil0 (0,0) < style="text-align:justify;adding:12t 0t 6t 23t;">0 (0,0) < style="adding:6t 0t 0t 0t;"> ts://www.turkiye.gov.	< style="text-align:center;adding:0t 0t 12t 0t;">0 (0,0) Geçerli değil0 (0,0) < style="text-align:center;adding:12t 0t 6t 0t;">0 (0,0) < style="adding:6t 0t 0t 0t;"> r/saglik-titck-ebys

< style="adding:0t 0t 3t 28t;">Yaygın olmayan < style="adding:3t 0t 0t 56t;">Kutanöz luus eritematozus*	< style="adding:0t 0t 0t 17t;">1 (0,1)	< style="adding:0t 0t 0t 21t;">0 (0,0)	< style="adding:0t 0t 0t 23t;">0 (0,0)
< > Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar < style="adding:0t 0t 0t 28t;">Çok yaygın < style="adding:0t 0t 0t 56t;">Bitkinlik < style="adding:0t 0t 0t 56t;">Asteni < style="adding:0t 0t 0t 56t;">Ateş	< style="text-align:justify;adding:0t 0t 0t 9t;">362 (41,5) < style="text-align:justify;adding:0t 0t 0t 9t;">118 (13,5) < style="text-align:justify;adding:0t 0t 0t 9t;">115 (13,2)	< style="text-align:justify;adding:0t 21t 0t 21t;">23 (2,6) 14 (1,6)1 (0,1)	< style="text-align:justify;adding:0t 23t 0t 23t;">2 (0,2) 1 (0,1)0 (0,0)
< > Araştırmalar < style="adding:0t 0t 0t 28t;">Çok yaygın < style="adding:0t 52t 0t 56t;">ALT artışı AST artışı	< style="text-align:justify;adding:0t 8t 0t 9t;">92 (10,6) 99 (11,4)	< style="text-align:justify;adding:0t 21t 0t 21t;">18 (2,1) 25 (2,9)	< style="text-align:justify;adding:0t 23t 0t 23t;">1 (0,1) 0 (0,0)

< style="adding:0t 0t 6t 33t;">ALT=alanin aminotransferaz; AST=asartat aminotransferaz; İAH= İnterstitiyel akciğer
< style="adding:6t 0t 0t 33t;">hastalığı; N/n=hasta sayısı
< style="adding:0t 0t 0t 33t;">

*

< style="text-indent:7t;adding:0t 0t 0t 33t;">Pazarlama sonrası tesit edilen advers ilaç reaksiyonu.
< style="adding:0t 0t 0t 33t;">® PT MedDRA 17.1'e göre listelenmiştir.
< style="adding:0t 0t 0t 33t;">^ Enfeksiyonlar, Enfeksiyonlar ve Enfestasyonların Sistem Organ Sınıfına ait olan tüm PT'leri kasar.
< style="adding:0t 0t 0t 33t;">

c

< style="text-indent:7t;adding:0t 0t 0t 33t;">Nötroeni şu PT'leri kasar: Nötroeni, Azalmış nötrofil sayısı.
< style="adding:0t 0t 0t 33t;">

d

< style="text-indent:7t;adding:0t 0t 0t 33t;">Lökoeni şu PT'leri kasar: Lökoeni, Azalmış beyaz hücre sayısı.
< style="adding:0t 0t 0t 33t;">

e

< style="text-indent:7t;adding:0t 0t 0t 33t;">Anemi şu PT'leri kasar: Anemi, Düşük hemoglobin, Düşük hematokrit.
< style="adding:0t 0t 0t 33t;">

f

< style="text-indent:7t;adding:0t 0t 0t 33t;">Trombositoeni şu PT'leri kasar: Trombositoeni, Azalmış trombosit sayısı.
< style="adding:0t 0t 0t 33t;">

g

< style="adding:0t 0t 0t 46t;">Stomatit şu PT'leri kasar: Aftöz stomatit, Dudak iltihabı, Glossit, Glossodini, Ağız ülseri, Mukoza inflamasyonu, Ağız ağrısı, Orofarengeal rahatsızlık, Orofarengeal ağrı, Stomatit.
< style="adding:0t 0t 0t 46t;">Döküntü şu PT'leri kasar: Döküntü, Maküloaüler döküntü, Kaşıntılı döküntü, Eritematöz döküntü, Paüler döküntü, Dermatit, Akneiform Dermatit, Toksik deri erüsiyonu.
< style="adding:0t 0t 0t 33t;">

i .

< style="text-indent:7t;adding:0t 0t 0t 33t;">İAH / nömonit, interstisyel akciğer hastalığının (dar) Sistem Organ Sınıfına ait olan tüm PT'leri kasar.
< style="adding:0t 0t 12t 33t;">j Venöz tromboembolizm şu PT'leri içerir: ulmoner emboli, emboli, derin ven trombozu, eriferik emboli, tromboz.
< style="adding:12t 0t 195t 33t;">Tablo 5, üç randomize çalışmanın tolu verilerinde gözlenen laboratuvar anormalliklerini göstermektedir.
< style="adding:195t 0t 0t 164t;">

< >

< > REAMPLA ile Letrozol ya da Fulvestrant Karşılaştırma kolları* < > Laboratuvar Tüm Derece Derece Tüm Derece Derece < > anormallikleri Derecel 3 4 Derecel 3 4 < style="adding:0t 0t 3t 0t;"> er < style="adding:3t 0t 0t 0t;"> % % % < style="adding:0t 0t 3t 0t;"> er < style="adding:3t 0t 0t 0t;"> % % % < >Lökosit sayısında azalma 97,4 41,8 1,0 26,2 0,2 0,2 < >Nötrofil sayısında azalma 95,6 57,5 11,7 17,0 0,9 0,6 < >Anemi 80,1 5,6 N/A 42,1 2,3 N/A < >Trombosit sayısında azalma 65,2 1,8 0,5 13,2 0,2 0 < >AST artışı 55,5 3,9 0 43,3 2,1 0 < >ALT artışı 46,1 2,5 0,1 33,2 0,4 0

< >AST=asartat aminotransferaz; ALT=alanin aminotransferaz; N=hasta sayısı; N/A=geçerli değil. < >Not: Laboratuvar sonuçları NCI CTCAE versiyon 4.0 şiddet derecesine göre < >derecelendirilmiştir. < >* letrozol ya da fulvestrant

< style="text-align:justify;adding:12t 0t 18t 34t;">

Seçili advers reaksiyonların tanımı

< style="text-align:justify;adding:18t 26t 12t 33t;">Tolamda kombinasyondan bağımsız olarak REAMPLA alan hastalardan 716'sında (%82,1) herhangi bir derece nötroeni bildirilmiş; Derece 3 nötroeni 500 (%57,3) hastada, Derece 4nötroeni 97 hastada (%11,1) bildirilmiştir (bkz. Tablo 4).
< style="text-align:justify;adding:12t 26t 12t 33t;">3 randomize klinik çalışmada herhangi bir derece nötroeninin ilk eizotuna kadar geçen ortanca süre 15 gün (12-700 gün) ve Derece >3 nötroeninin ortanca süresi 7 gün olmuştur.
< style="adding:12t 26t 12t 34t;">Fulvestrant ile kombine olarak REAMPLA alan hastaların %0,9'unda ve letrozol ile kombine olarak albosiklib alan hastaların %1,7'sinde febril nötroeni bildirilmiştir.
< style="text-align:justify;adding:12t 26t 12t 33t;">Genel olarak klinik rogramda REAMPLA'ya maruz kalan hastaların yaklaşık %2'sinde febril nötroeni bildirilmiştir.
< style="text-align:justify;adding:12t 0t 0t 34t;">

Şüheli advers reaksiyonların raorlanması

< style="text-align:justify;adding:0t 26t 12t 33t;">Ruhsatlandırma sonrası şüheli ilaç advers reaksiyonlarının raorlanması büyük önem taşımaktadır. Raorlama yaılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensularının herhangi bir şüheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TUFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- osta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).
< style="text-align:justify;adding:12t 0t 18t 33t;">

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

< style="text-align:justify;adding:18t 26t 0t 33t;">Palbosiklib ile doz aşımı durumunda gerek gastrointestinal (örneğin, bulantı, kusma) gerekse hematolojik (örneğin, nötroeni) toksisite oluşabilir ve bu durumda genel destekleyici bakım
< style="text-align:justify;adding:0t 0t 6t 34t;">sağlanmalıdır.

belge

< style="text-align:justify;adding:6t 0t 0t 0t;"> < style="adding:0t 0t 15t 0t;">

FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER

< style="text-align:justify;adding:15t 0t 15t 33t;">

5.1 Farmakodinamik özellikler

< style="adding:15t 26t 12t 33t;">Farmakoteraotik gru (ATC kodu): Antineolastik ilaçlar, rotein kinaz inhibitörleri, siklin-bağımlı kinaz (CDK) inhibitörleri ATC kodu: L01EF01.
< style="text-align:justify;adding:12t 0t 15t 33t;">

Etki mekanizması

< style="text-align:justify;adding:15t 26t 12t 33t;">Palbosiklib siklin bağımlı kinaz (CDK) 4'ün ve 6'nın yüksek seçiciliğe sahi, geri dönüşlü bir inhibitörüdür. Siklin D1 ve CDK 4/6, hücresel roliferasyona neden olan birden fazla sinyalyolağının akışında rol alan enzimlerdendir.
< style="text-align:justify;adding:12t 0t 15t 33t;">

Farmakodinamik etkiler

< style="text-align:justify;adding:15t 26t 12t 33t;">Palbosiklib, CDK4/6'nın inhibisyonu yoluyla hücrenin G1 hücre döngüsü fazından S fazına ilerlemesini engelleyerek, hücre roliferasyonunu azaltmaktadır. Palbosiklibin molekülerrofili meme kanseri hücre hattı anelinde test edilmesi; özellikle ER-ozitif memekanserlerinde olmak üzere luminal meme kanserine karşı yüksek etkililik gösterdiğini ortayakoymuştur. Test edilen hücre serilerinde, retinoblastom (Rb) kaybı, albosiklib aktivitesininkaybıyla birliktedir. Bununla birlikte taze tümör örnekleri ile yaılan bir taki çalışmasındaRB1 eksresyonu ve tümör yanıtı arasında bir ilişki gözlemlenmemiştir. Aynı şekilde, hastadanelde edilen ksenograft (PDX)

in vivo

modellerde, albosiklibe verilen yanıtla aralarında birilişki gözlemlenmemiştir. Mevcut klinik veriler klinik etkililik ve güvenlilik bölümündebildirilmektedir (bkz. Bölüm 5.1).
< style="text-align:justify;adding:12t 0t 15t 33t;">

Kardiyak Elektrofizyoloji

< style="text-align:justify;adding:15t 26t 12t 33t;">İleri evre meme kanseri olan 77 hastada albosiklibin kal atım hızı aralığına göre düzeltilmiş QT aralığı (QTc) üzerine etkisi; başlangıca göre değişiklik ve ilgili farmakokinetik verilerideğerlendiren eş zamanlı elektrokardiyografi (EKG) kullanılarak değerlendirilmiştir.Palbosiklib önerilen günlük 125 mg dozunda QTc'yi klinik olarak anlamlı şekilde uzatmamıştır(Doz şeması 3/1).
< style="text-align:justify;adding:12t 0t 15t 33t;">

Klinik etkililik ve güvenlilik

< style="text-align:justify;adding:15t 0t 15t 33t;">

Randomize Faz 3 Çalışma PALOMA-2: letrozol ile kombine REAMPLA

< style="text-align:justify;adding:15t 26t 12t 33t;">ER-ozitif, HER2-negatif küratif amaçlı rezeksiyon ya da radyasyon tedavisi yaılamayan lokal olarak ilerlemiş ya da ileri evre hastalıkları için daha önce sistemik tedavi almamışmetastatik meme kanseri hastası kadınlarda yaılan uluslararası, randomize, çift kör, lasebokontrollü, aralel grulu, çok merkezli bir çalışmada letrozol ile kombine albosiklib etkililiğiletrozol artı lasebo ile karşılaştırmalı olarak değerlendirilmiştir.
< style="text-align:justify;adding:12t 26t 3t 33t;">Tolam 666 ostmenoozal hasta 2:1 oranında albosiklib ile letrozol koluna ya da lasebo ile letrozol koluna randomize edilmiş ve hastalığın yerine (viseral/viseral olmayan); (neo) adjuvantedavinin bitiminden hastalığın nüksetmesine kadar geçen hastalıksız süreye (yeni başlayanmetastatik <12 aya karşı >12 ay) ve önceki (neo) adjuvan kanser tedavilerin türüne (daha öncehormonal tedavi alanlara karşı daha önce hormonal tedavi almayanlar) göre ayrılmıştır. İleri
< style="adding:3t 0t 0t 0t;">

Belge Dofimal^Nvisf(râi^İyıJftşSP„sayllrede”yaşimÇtü'diteeden :komijkyasyoon/Sgelişi®-er^ysski

< style="text-align:justify;adding:0t 0t 0t 33t;">olan hastalar (masif, kontrolsüz efüzyonları [levral, erikardial, eritoneal], ulmoner
< style="text-align:justify;adding:0t 26t 12t 30t;">lenfanjiti ve %50 üzerinde karaciğer tutulumu olan hastalar dahil) çalışmaya alınmak için uygun bulunmamıştır.
< style="text-align:justify;adding:12t 26t 12t 30t;">Hastalar, hangisi daha önce olursa objektif hastalık rogresyonuna, semtomatik kötüleşmeye, kabul edilemez toksisite gelişimine, ölüme, ya da olurun geri çekilmesine kadar atandıklarıtedaviyi almaya devam etmiştir. Tedavi kolları arasında çaraz geçişe izin verilmemiştir.
< style="text-align:justify;adding:12t 26t 12t 30t;">Hastaların başlangıçtaki demografik özellikleri ve rognostik özellikleri albosiklib artı letrozol kolu ile lasebo artı letrozol kolları arasında uyumlu şekilde eşleştirilmiştir. Buçalışmaya kaydedilen hastaların medyan yaşı 62 (aralık 28-89) olarak hesalanmış ve hastaların%48,3'ü kemoterai alırken %56,3'ü ileri evre meme kanseri tanısından önce (neo) adjuvananti-hormonal tedavi almış, %37,2'si ise daha önce (neo) adjuvan tedavi olarak sistemik tedavialmamıştır. Hastaların çoğunluğunda (%97,4) başlangıçta metastatik hastalık varken,%23,6'sında yalnızca kemikte hastalık ve %49,2'sinde viseral hastalık görülmüştür.
< style="text-align:justify;adding:12t 26t 0t 30t;">Çalışmanın birincil sonlanım noktası araştırıcının değerlendirdiği, Tümörlerde Yanıt Değerlendirme Kriterleri (RECIST) Versiyon 1.1'e göre rogresyonsuz sağkalım (PFS)olmuştur. İkincil etkililik sonlanım noktaları objektif yanıtı (OY), klinik yarar yanıtını (KYY),güvenliliği ve yaşam kalitesinde değişikliği (YKD) kasamıştır.
< style="text-align:justify;adding:0t 26t 12t 30t;">26 Şubat 2016 veri kesim tarihinde, çalışmada birincil hedef olan PFS'nin iyileştirilmesi amacına ulaşılmıştır. Gözlenen tehlike oranı (HR) albosiklib ile letrozol lehine 0,576 (%95güven aralığı [GA]: 0,46-0,72) ve kademeli log-sıra testi 1-yönlü değeri <0,000001 olmuştur.15 aylık bir ek izlemeden sonra birincil ve ikincil sonlanım noktalarının güncellenmiş bir analiziyaılmıştır (veri kesim tarihi: 31 Mayıs 2017). Tolam 405 PFS olayı gözlenmiştir; sırasıylaalbosiklib ile letrozol kolunda 245 olay (%55,2) ve karşılaştırma kolunda 160 olay (%72,1).
< style="text-align:justify;adding:12t 26t 0t 30t;">Tablo 6, araştırıcı ve bağımsız inceleme değerlendirmesine göre, PALOMA 2 çalışmasının birincil ve güncellenmiş analizlerine dayanan etkililik sonuçlarını göstermektedir.

< style="adding:0t 0t 0t 58t;"> Tablo 6. PALOMA 2 (tedavi amaçlı oülasyon) - Birincil ve güncellenmiş veri kesim tarihine göre etkililik sonuçları

< style="text-align:right;"> Birinci (26 Şubat 201 l Analiz 6 Veri Kesmi) < style="text-align:center;adding:0t 1t 0t 0t;"> Güncellenmiş Analiz (31 Mayıs 2017 Veri Kesmi) < style="text-align:justify;adding:0t 13t 0t 17t;"> REAMPLA ile Letrozol(N = 444) < style="text-align:center;adding:0t 1t 0t 0t;"> Plasebo ile Letrozol(N = 222) < style="text-align:center;adding:0t 1t 0t 0t;"> REAMPLA ile Letrozol(N = 444) < style="text-align:center;adding:0t 1t 0t 0t;"> Plasebo ile Letrozol(N = 222) < style="adding:0t 0t 0t 29t;"> Bağımsız değerlendirmeye göre rogresyonsuz sağkalım < style="text-align:center;adding:0t 10t 0t 0t;">Olay sayısı (%) < style="text-align:center;">194 (43,7) < style="text-align:center;adding:0t 1t 0t 0t;">137 (61,7) < style="text-align:center;adding:0t 1t 0t 0t;">245 (55,2) < style="text-align:center;adding:0t 1t 0t 0t;">160 (72,1) < style="adding:0t 0t 0t 37t;">Ortanca PFS [ay (%95 GA)] < style="text-align:center;">24,8 (22,1-NE) 14,5 (12,9-17,1) 27,6 (22,4-30,3) < style="text-align:center;adding:0t 1t 0t 0t;">14,5 (12,317,1) < style="adding:0t 0t 0t 37t;">Tehlike Oranı [(%95 GA) ve -değeri] < style="adding:0t 0t 0t 7t;">0,576 (0,463-0,718), <0,000001 < style="adding:0t 0t 0t 8t;">0,563 (0,461-0,687), <0,000001 < style="adding:0t 0t 0t 29t;"> Bağımsız değerlendirmeye göre rogresyonsuz sağkalım < style="text-align:justify;adding:0t 0t 0t 37t;">Olay sayısı (%) < style="text-align:right;adding:0t 16t 0t 0t;">152 (34,2) < style="text-align:center;adding:0t 1t 0t 0t;">96 (43,2) < style="text-align:center;adding:0t 0t 0t 1t;">193 (43,5) < style="text-align:center;adding:0t 1t 0t 0t;">118 (53,2) < style="adding:0t 0t 0t 37t;">Ortanca PFS [ay (%95 GA)] < style="adding:0t 0t 0t 7t;">30,5 (27,4-NE) < style="text-align:center;adding:0t 1t 0t 0t;">19,3 (16,430,6) < style="text-align:center;adding:0t 0t 0t 1t;">35,7 (27,738,9) < style="text-align:center;adding:0t 1t 0t 0t;">19,5 (16,626,6) < style="text-align:justify;adding:0t 16t 0t 37t;">Tehlike oranı (%95 GA) ve tek yönlü değeri < style="adding:0t 0t 0t 7t;">0,653 (0,505-0,844), =0,000532 < style="adding:0t 0t 0t 8t;">0,611 (0,485-0,769), =0,000012 < style="text-align:center;adding:0t 7t 3t 0t;"> OY* [% (%95 GA)] < style="adding:3t 0t 0t 0t;"> Belge Do Kodu: lZW56Q3NRS3kO < style="adding:0t 0t 3t 16t;">46,4ı ek < style="adding:3t 0t 0t 0t;">mY3 SH51,2)I^YnUy S < style="adding:0t 0t 3t 0t;">kâ&am;,3iı(^1i9i-4â,0)ı if; < style="adding:3t 0t 0t 0t;"> 3k0 Belge Taki A dr 47h5(4/2,8^^52^3) g < style="text-align:center;adding:0t 1t 3t 0t;">38,7 (32,3- < style="adding:3t 0t 0t 0t;">)v.tr/sagli4-^^t5)F

< style="adding:0t 0t 0t 9t;"> OY* ölçülebilir hastalık [% (%95GA)]	< style="text-align:center;">60,7 (55,265,9)	49,1 (41,4-56,9)	62,4 (57,0-67,6)	< style="text-align:center;adding:0t 1t 0t 0t;">49,7 (42,057,4)
< style="adding:0t 0t 0t 9t;"> KYY* [% (%95 GA)]	< style="text-align:center;">85,8 (82,288,9)	71,2 (64,7-77,0)	85,6 (82,0-88,7)	< style="text-align:center;adding:0t 1t 0t 0t;">71,2 (64,777,0)

< style="adding:0t 0t 0t 38t;">N=Hasta sayısı; GA=Güven aralığı; TE=Tahmin edilemez; OY=Objektif yanıt; KYY=Klinik yarar yanıtı; PFS=Progresyonsuz sağkalım.
< style="adding:0t 0t 12t 38t;">* İkincil sonlanım noktalarının sonuçları RECIST 1.1 versiyonuna göre doğrulanmış ve doğrulanmamış yanıtlara dayanmaktadır.
< style="text-align:justify;adding:12t 10t 12t 33t;">31 Mayıs 2017 veri kesim tarihine dayalı olarak PFS için Kalan-Meier eğrisi Şekil 1'de gösterilmektedir.

Şekil 1. Kalan-Meier rogresyonsuz sağkalım grafiği (araştırıcmm değerlendirmesi,

< style="adding:0t 0t 0t 87t;">

tedavi amaçlı oülasyon) - PALOMA-2 çalışması (31 Mayıs 2017)

< style="adding:0t 0t 15t 142t;">PAL=Palbosiklib; LET=Letrozol; PCB=Plasebo.
< style="text-align:justify;adding:15t 10t 12t 33t;">Tedavi etkisinin iç tutarlılığını araştırmak için rognostik faktörlere ve başlangıç özelliklerine göre önceden belirlenmiş bir dizi alt gru PFS analizi yaılmıştır. Ayrıştırma faktörlerine vebaşlangıç özelliklerine göre tanımlanan ayrı hasta alt grularında hastalık rogresyonu ve ölümriskinde albosiklib ile letrozol kolu lehine bir azalma gözlenmiştir.
< style="text-align:justify;adding:12t 10t 0t 33t;">31 Mayıs 2017 veri kesim tarihine göre, riskteki bu düşüş şu alt grularda gözlenmeye devam etmiştir: (1) viseral metastazları olan hastalarda (HR= 0,62 [%95 GA: 0,47-0,81], ortanca PFS[mPFS] 19,3 aya karşılık 12,3 ay) ya da viseral metastazı olmayan hastalarda (HR= 0,50 [%95 GA: 0,37-0,67], mPFS 35,9 aya karşılık 17,0 ay) ve (2) yalnızca kemikte hastalığı olanhastalarda (HR= 0,41 [% 95 GA: 0,26-0,63], mPFS 36,2 aya karşılık 11,2 ay) ya da hastalığıyalnızca kemikte olmayanlarda (HR= 0,62 [%95 GA: 0,50-0,78], mPFS 24,2 aya karşılık 14,5ay) belirgin olmuştur. Benzer şekilde, immünohistokimya (IHC) ile tümörlerinde Rb roteinieksresyonunun ozitif olduğu gösterilen 512 hastada hastalık rogresyonu ve ölüm riskinde

< style="adding:0t 0t 0t 33t;">

Belge D(ialbosiklibı i^e6letiezol)sk9ruHݧ'hiseYbirsagalma §özien.mıştifts!(HR/=0,543>[%95/sGA-titâ>433-0,681], mPFS 27,4 aya karşılık 13,7 ay). IHC ile tümörlerinde Rb eksresyonu negatif olan 5

< style="text-align:justify;adding:0t 26t 12t 33t;">

hastada tedavi kolları arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı olmamıştır; albosiklib ile letrozol koluna karşılık lasebo ile letrozol kolu sırasıyla (HR =0,868 [%95 GA: 0,424-1,777],mPFS 23,2 aya karşılık 18,5 ay).

< style="text-align:justify;adding:12t 26t 27t 33t;">

31 Mayıs 2017 güncellenmiş veri kesim tarihine göre, viseral hastalık olan ve olmayan hasta alt grularında değerlendirilen ek etkililik ölçümleri (OY ve İlk tümör yanıtına kadar geçen süre(TYKGS)) Tablo 7'de gösterilmektedir.

Tablo 7. PALOMA-2 çalışmasından viseral ve viseral dışı hastalıkta etkililik sonuçları

Viseral hastalığı Viseral dışı hastalık < style="adding:0t 35t 0t 0t;"> REAMPLA ile letrozol(N=214) < style="adding:0t 40t 0t 0t;"> Plasebo ile letrozol(N=110) < style="adding:0t 42t 0t 0t;"> REAMPLA ile letrozol(N=230) < style="adding:0t 49t 0t 0t;"> Plasebo ile letrozol(N=112) < > OY < style="text-align:justify;adding:0t 12t 0t 0t;"> [%(% 95 GA)] < style="adding:0t 0t 3t 0t;"> 59,8 < style="adding:3t 0t 0t 0t;"> (52,9-66,4) < style="adding:0t 0t 3t 0t;"> 46,4 < style="adding:3t 0t 0t 0t;"> (36,8-56,1) < style="adding:0t 0t 3t 0t;"> 36,1 < style="adding:3t 0t 0t 0t;"> (29,9-42,7) < style="adding:0t 0t 3t 0t;"> 31,3 < style="adding:3t 0t 0t 0t;"> (22,8-40,7) < style="text-align:justify;adding:0t 0t 3t 0t;"> TYKGS, < style="text-align:justify;adding:3t 0t 3t 0t;"> Ortanca < style="text-align:justify;adding:3t 0t 3t 0t;"> [ay < style="text-align:justify;adding:3t 0t 0t 0t;"> (aralık)] < style="adding:0t 0t 3t 0t;"> 5,4 < style="adding:3t 0t 0t 0t;"> (2,0-30,4) < style="adding:0t 0t 3t 0t;"> 5,3 < style="adding:3t 0t 0t 0t;"> (2,6-27,9) < style="adding:0t 0t 3t 0t;"> 3,0 < style="adding:3t 0t 0t 0t;"> (2,1-27,8) < style="adding:0t 0t 3t 0t;"> 5,5 < style="adding:3t 0t 0t 0t;"> (2,6-22,2)

< style="text-align:justify;adding:0t 0t 0t 9t;"> N=Hasta sayısı; GA=Güven aralığı; OY= RECIST 1.1 versiyonuna göre doğrulanmış ve doğrulanmamış objektif yanıtlar; TYKGS=İlk tümör yanıtına kadar geçen süre.

< style="text-align:justify;adding:12t 26t 12t 33t;">

Güncellenen analizler sırasında, randomizasyondan taki eden ikinci tedaviye kadar geçen medyan süre albosiklib ile letrozol kolunda 38,8 ay ve lasebo ile letrozol kolunda 28,8 ay,HR=0,73 (%95 GA: 0,58-0,91) olmuştur.

< style="text-align:justify;adding:12t 26t 12t 33t;">

PALOMA-2 çalışmasının final genel sağkalım (GS) analizinin sonuçları Tablo 8'de sunulmaktadır. Ortalama 90 aylık taki süresinden sonra nihai GS sonuçları istatistiksel olarakanlamlı değildir. GS'nin Kalan-Meier grafiği Şekil 2'de gösterilmiştir.Tablo 8. PALOMA-2 (tedavi amaçlı oülasyon) - Final genel sağkalım sonuçları

< style="text-align:right;"> (1	< style="text-indent:24t;adding:0t 142t 0t 0t;"> Final Genel Sağkalım 5 Kasım 2021 veri kesim tarihi)
	< style="text-align:center;adding:0t 1t 0t 0t;"> REAMPLA ile letrozol (N=444)	< style="text-align:center;adding:0t 0t 3t 0t;"> Plasebo < style="text-align:center;adding:3t 0t 0t 0t;"> ile letrozol (N=222)
Olay sayısı (%)	< style="text-align:center;adding:0t 1t 0t 0t;"> 273 (61,5)	< style="text-align:center;"> 132 (59,5)
Taki sonunda kalan hasta sayısı (%)	< style="text-align:center;adding:0t 1t 0t 0t;"> 112 (25,2)	< style="text-align:center;"> 43 (19,4)
Ortalama GS [% (%95 GA)]	< style="text-align:center;adding:0t 1t 0t 0t;"> 53,9 (49,8- 60,8)	< style="text-align:center;"> 51.2 (43,7- 58,9)
Tehlike oranı (%95 GA) ve değeri^	< style="text-align:center;"> 0,956 (0,777- 1,177), =0,6755^*

< style="adding:12t 317t 0t 33t;">

GA=Güven aralığı * İstatistiksel olarak anlamlı değil.

< style="text-align:justify;adding:0t 0t 0t 33t;">

^ Randomizasyon doğrultusunda hastalık yerine (viseral vs. viseral olmayan) göre

< style="text-align:justify;adding:0t 0t 3t 33t;">

katmanlandırılmış log-rank ıie§jijjdeneldeediLeflzçiftiârafLıırdeğeri

< style="text-align:justify;adding:3t 0t 0t 0t;">

< style="adding:0t 0t 18t 142t;">PAL=Palbosiklib; LET=Letrozol; PCB=Plasebo.
< style="text-align:justify;adding:18t 0t 18t 33t;">

Randomize Faz 3 Çalışma PALOMA-3: fulvestrant ile kombine REAMPLA

< style="text-align:justify;adding:18t 0t 12t 33t;">Menooz durumundan bağımsız olarak, daha önce (neo) adjuvan ya da metastatik çerçevede verilen endokrin tedaviden sonra hastalığı ilerlemiş HR-ozitif, HER2-negatif, küratif amaçlırezeksiyon ya da radyasyon tedavisi yaılamayan lokal olarak ilerlemiş ya da metastatik memekanseri hastası kadınlarda yaılan uluslararası, randomize, çift kör, aralel grulu, çok merkezlibir çalışmada fulvestrant ile kombine albosiklibin etkililiği fulvestrant artı lasebo kullanımıile karşılaştırmalı olarak değerlendirilmiştir.
< style="text-align:justify;adding:12t 0t 12t 33t;">İleri evre hastalık için adjuvan endokrin tedavi sırasında ya da tamamlandıktan sonra 12 ay içinde ya da önceki endokrin tedavi sırasında ya da tamamlandıktan sonra 1 ay içinderogresyon göstermiş tolam 521 remenoozal/erimenoozal ve ostmenoozal dönemdekikadın 2:1 oranında albosiklib ile fulvestrant koluna ya da lasebo ile fulvestrant kolunarandomize edilmiş; önceki hormonal tedaviye belgelenmiş duyarlılık, çalışmaya giriştemenooz durumu (remenozal/erimenoozal duruma karşılık ostmenoozal durum) veviseral metastazlarının varlığına göre grulandırılmıştır. Premenoozal/erimenoozal kadınlarLHRH agonisti goserelin kullanmıştır. İleri evre/metastatik, semtomatik, viseral yayılmışhastalığı olan, kısa sürede yaşamı tehdit edici komlikasyon yaşama riski bulunan (masif,kontrolsüz efüzyonları [levral, erikardial, eritoneal], ulmoner lenfanjiti ve %50 üzerindekaraciğer tutulumu olan hastalar dâhil) hastalar çalışmaya alınmak için uygun bulunmamıştır.
< style="text-align:justify;adding:12t 0t 12t 33t;">Hastalar, hangisi daha önce olursa nesnel hastalık rogresyonuna, semtomatik kötüleşmeye, kabul edilemez toksisite gelişimine, ölüme, ya da olurun geri çekilmesine kadar atandıklarıtedaviyi almaya devam etmiştir. Tedavi kolları arasında çaraz geçişe izin verilmemiştir.
< style="text-align:justify;adding:12t 0t 0t 33t;">Hastaların başlangıçtaki demografik özellikleri ve rognostik özellikleri albosiklib artı fulvestrant kolu ile lasebo artı fulvestrant kolları arasında uyumlu şekilde eşleştirilmiştir. Buçalışmaya kaydedilen hastaHfM fteöyatf ¥a'şı57'1(irarı^29-885- olmuştur. Her bir tedavi kolunda
< >

Belge Do Kc/du: lZW56Q3NRS3kOSHY3SHY3Q3NRYnÜys3k0 ' Belge Takı Adfesı:htts:?7www.turkıye.gov.tr/saglik-titck-ebys

< style="text-align:justify;adding:0t 26t 12t 33t;">hastaların çoğunluğu beyaz ırktandı, önceki hormonal tedaviye duyarlıydı ve ostmenoozal dönemdeydi.
< style="text-align:justify;adding:12t 26t 12t 33t;">Ortalama %20 hasta re/erimenoozaldi. Tüm hastalar daha önce sistemik tedavi almıştı ve her bir tedavi kolundaki hastaların çoğunluğu rimer tanıları için daha önce bir kemoteraialmıştı. Hastaların yarısından çoğunda (%62) bir ECOG PS=0 ve %60'ında viseral metastazlarvardı ve %60'ı rimer tanıları için birden fazla hormonal tedavi rejimi almışlardı.
< style="text-align:justify;adding:12t 26t 12t 33t;">Çalışmanın birincil sonlanım noktası, (RECIST) 1.1'e göre araştırıcının değerlendirildiği PFS olmuştur. Destekleyici PFS analizleri Bağımsız Merkezi Radyolojik Değerlendirmeyedayanmıştır. İkincil etkililik sonlanım noktaları OY, KYY, genel sağkalım (GS), güvenlilik veağrı sonlanım noktasında kötüleşmeye kadar geçen süreyi (TTD) kasamıştır.
< style="text-align:justify;adding:12t 26t 12t 33t;">Çalışma, lanlanan PFS olaylarının %82'si üzerinden yaılan ara analizde araştırıcının değerlendirdiği PFS'nin uzaması olan birincil hedefine ulaşmıştır. Sonuçlar öncedenbelirlenmiş Haybittle-Peto etkililik sınırını geçerek (a=0,00135), PFS'de istatistiksel olarakanlamlı bir uzama ve klinik olarak anlamlı bir tedavi etkisi göstermiştir.
< style="text-align:justify;adding:12t 0t 18t 33t;">Etkililik verilerinin daha ileri bir güncellemesi Tablo 9'da verilmektedir.
< style="text-align:justify;adding:18t 26t 12t 33t;">Ortalama 45 aylık bir taki süresinden sonra, final genel sağkalım (GS) analizi 310 olaya (randomize hastaların 60%'ı) dayalı olarak gerçekleştirildi. Palbosiklib artı fulvestrantkolundaki medyan GS'de lasebo artı fulvestrant koluna kıyasla 6,9 aylık bir fark gözlenmiştir;bu sonuç 0,0235 (tek taraflı) olarak belirlenen anlamlılık düzeyinde istatistiksel olarak anlamlıbulunmamıştır. Plasebo artı fulvestrant kolunda randomize edilen hastaların 15,5%'i,rogresyon sonrası tedavi olarak albosiklib ve diğer CDK inhibitörlerinden kullanmıştır.
< style="text-align:justify;adding:12t 26t 282t 33t;">Araştırıcı tarafından değerlendirilen PALOMA-3 çalışmasının PFS ve final OS sonuçları Tablo 9'da, ilgili Kalan-Meier eğrisi Şekil 3 ve 4'te gösterilmektedir.
< style="adding:282t 0t 3t 164t;">

< style="text-align:justify;adding:3t 0t 0t 0t;">

Tablo 9. Etkililik sonuçları - PALOMA-3 çalışması (Araştırıcmm değerlendirmesi

< style="text-align:justify;adding:0t 0t 0t 33t;">

tedavi amaçlı oülasyon)

	< style="adding:0t 83t 0t 0t;"> Güncellenmiş analiz (23 Ekim 2015 veri kesmi)
< style="adding:0t 33t 0t 0t;"> REAMPLA ile fulvestrant(N=347)	Plasebo ile fulvestrant (N=174)
Progresyonsuz sağkalım (PFS)
< style="adding:0t 0t 0t 17t;">Olay sayısı (%)	200 (57,6)	133 (76,4)
< style="adding:0t 0t 0t 17t;">Ortanca [ay (%95 GA)]	11,2 (9,5-12,9)	4,6 (3,5-5,6)
< style="adding:0t 0t 0t 17t;">Tehlike oranı (%95 GA) ve değeri	0,497 (0,398-0,62), <0,000001
İkincil etkililik sonlanım noktaları
OY [% (%95 GA)]	26,2 (21,7-31,2)	13,8 (9-19,8)
OY (ölçülebilir hastalık) [% (%95 GA]	33,7 (28,1-39,7)	17,4 (11,5-24,8)
KYY [% (%95 GA)]	68 (62,8-72,9)	39,7 (32,3-47,3)
< style="adding:0t 0t 3t 0t;">Final genel sağkalım (GS) < style="adding:3t 0t 0t 0t;">(Veri kesim tarihi 13 Nisan 2018)
Olay sayısı (%)	201 (57,9)	109 (62,6)
Ortanca [ay (%95 GA)]	34,9 (28,8 - 40,0)	28,0 (23,6 -34,6)
Tehlike oranı (%95 GA) ve değeri	< style="adding:0t 61t 0t 90t;">0,814 (0,644 - 1,029) =0,0429l*

< style="adding:0t 0t 0t 39t;">KYY=Klinik yarar yanıtı; GA=Güven aralığı; N=Hasta sayısı; OY=Objektif yanıt;
< style="adding:0t 0t 0t 39t;">İkincil sonlanım noktalarının sonuçları RECIST 1.1 versiyonuna göre doğrulanmış ve doğrulanmamış yanıtlara dayanmaktadır.
< style="text-align:justify;adding:0t 0t 0t 33t;">*İstatistiksel olarak anlamlı değil.
< style="adding:0t 0t 288t 33t;">^ Viseral metastatik ve önceden endokrin tedavisine duyarlı olan yanıtlardan randomizasyon aracılığı ile log-rank testinden elde edilmiş tek taraflı değeri
< style="adding:288t 0t 0t 164t;">

< >

Şekil 3. Kalan-Meier rogresyonsuz sağkalım grafiği (araştırıcı değerlendirmesi,

< style="adding:0t 0t 93t 87t;">

tedavi amaçlı oülasyon) - PALOMA-3 çalışması

(Veri kesim tarihi 23 Ekim 2015)
< style="adding:93t 0t 0t 69t;">0

1

< style="adding:0t 0t 0t 69t;">

JJ:

< style="adding:0t 0t 0t 69t;">30İ
< style="adding:0t 0t 0t 69t;">

va

< style="adding:0t 0t 0t 69t;">c/ı
< style="adding:0t 0t 0t 69t;">

H

< style="adding:0t 0t 0t 69t;">3
< style="adding:0t 0t 0t 69t;">«n
< style="adding:0t 0t 0t 69t;">c
< style="adding:0t 0t 0t 69t;">o

>.

< style="text-align:right;">

PAl+FUL

< style="text-align:right;">

PCE+FL.X

< style="text-align:center;adding:9t 7t 15t 0t;">FUL=Fulvestrant; PAL=Palbosiklib; PCB=Plasebo.
< style="text-align:justify;adding:15t 26t 9t 33t;">Stratifikasyon faktörlerine ve başlangıç özelliklerine göre tanımlanan tüm hasta alt grularında, albosiklib ile fulvestrant kolunda hastalık rogresyonu ve ölüm riskinde azalma gözlenmiştir.Bu durum, remenoozal/erimenoozal kadınlarda (HR=0,46 [%95 GA: 0,28-0,75]) veostmenoozal kadınlarda (HR = 0,52 [%95 GA: 0,4-0,66]) ve viseral metastatik hastalığı olanhastalarda (HR =0,5 [%95 GA: 0,38-0,65]) ve viseral metastazları olmayan hastalarda (HR =0,48 [%95 GA: 0,33-0,71]) belirgin olmuştur.
< style="text-align:justify;adding:9t 26t 210t 33t;">Ayrıca metastatik hastalık için önceki tedavi basamaklarından bağımsız olarak fayda gözlenmiştir; tedavi basamağı 0 (HR=0,59 [%95 GA: 0,37-0,93]), 1 (HR=0,46 [%95 GA: 0,320,64]), 2 (HR=0,48 [%95 GA: 0,3-0,76]) ya da >3 (HR = 0,59 [%95 GA: 0,28-1,22]).
< style="adding:210t 0t 0t 164t;">

< >
< style="text-align:justify;adding:15t 26t 0t 33t;">Viseral hastalık olan ve olmayan hasta alt grularında değerlendirilen ek etkililik ölçümleri (OY ve ilk tümör yanıtına kadar geçen süre (TYKGS)) Tablo 10'da gösterilmektedir.

< style="adding:0t 0t 0t 10t;"> Tablo 10. PALOMA-3 çalışmasının viseral ve viseral olmayan hastalıkta etkililik

< style="text-align:right;"> sonuçları (t t edavi amaçlı oülasyon) İç Organ Hastalığı İç Organ Dışı Has ı t alık < style="adding:0t 23t 0t 0t;"> REAMPLA ile fulvestrant(N=206) Plasebo ile fulvestrant (N=105) REAMPLA ile fulvestrant (N=141) Plasebo ile fulvestrant (N=69) < >OY [%, (%95 GA)] < style="adding:0t 0t 3t 0t;">35,0 < style="adding:3t 0t 0t 0t;">(28,5-41,9) < style="adding:0t 0t 3t 0t;">13,3 < style="adding:3t 0t 0t 0t;">(7,5-21,4) < style="adding:0t 0t 3t 0t;">13,5 < style="adding:3t 0t 0t 0t;">(8,3-20,2) < style="adding:0t 0t 3t 0t;">14,5 < style="adding:3t 0t 0t 0t;">(7,2-25) < >TYKGS, Ortanca [ay (aralık)] < style="adding:0t 0t 3t 0t;">3,8 < style="adding:3t 0t 0t 0t;">(3,5-16,7) < style="adding:0t 0t 3t 0t;">5,4 < style="adding:3t 0t 0t 0t;">(3,5-16,7) < style="adding:0t 0t 3t 0t;">3,7 < style="adding:3t 0t 0t 0t;">(1,9-13,7) < style="adding:0t 0t 3t 0t;">3,6 < style="adding:3t 0t 0t 0t;">(3,4-3,7)

< style="text-align:justify;adding:0t 0t 0t 43t;">N=Hasta sayısı; GA=Güven aralığı; OY= RECIST 1.1 versiyonuna göre doğrulanmış ve doğrulanmamış objektif yanıtlar; TYKGS=İlk tümör yanıtına kadar geçen süre.

< style="text-align:justify;adding:15t 26t 15t 33t;">Hasta tarafından bildirilen semtomlar Avrua Kanser Araştırması ve Tedavisi Örgütü (EORTC) yaşam kalitesi anketi (QLQ)-C30 ve Meme Kanseri Modülü (EORTC QLQ-BR23)kullanılarak değerlendirilmiştir. Palbosiklib ile fulvestrant kolunda tolam 335 hasta ve tekbaşına fulvestrant kolunda 166 hasta başlangıçta ve başlangıçtan sonra en az bir ziyarette anketidoldurmuştur.
< style="text-align:justify;adding:15t 26t 0t 33t;">Kötüleşmeye kadar geçen süre, başlangıç ve başlangıca göre ağrı semtom skorlarında >10 uan artış olması arasında geçen süre olarak önceden tanımlanmıştır. Fulvestrantaalbosiklibin eklenmesi; lasebo artı fulvestrant ile karşılaştırıldığında ağrı semtomundakötüleşmeye kadar geçen süreyi anlamlı olarak geciktirerek bir semtom yararı sağlamıştır
< >

Belge Dt^'fl,>^''®^^¦gov.tr/saglik-titck-ebys

< style="text-align:justify;adding:0t 26t 12t 33t;">Palbosiklibin farmakokinetiği, ileri meme kanseri hastalarını içeren solid tümörlü hastalarda ve sağlıklı kişilerde karakterize edilmiştir.
< style="text-align:justify;adding:12t 0t 0t 33t;">

Emilim:

< style="text-align:justify;adding:0t 26t 12t 33t;">Palbosiklibin ortalama C

maksmaks

genellikle doz iledoğru orantılı olarak artmaktadır. 8 gün boyunca tekrar edilen günde bir defa doz alınmasınınardından kararlı duruma erişilmiştir. Tekrar edilen günde bir uygulama ile albosiklib, 2,4'lük(1,5-4,2 aralığı) bir medyan birikim oranıyla birikmiştir.
< style="text-align:justify;adding:12t 0t 0t 33t;">

Gıda etkisi:

< style="text-align:justify;adding:0t 26t 12t 33t;">Açlık koşullarında albosiklib emilimi ve maruziyeti, oülasyonun yaklaşık %13'ünde çok düşük bir düzeyde gerçekleşmiştir. Gıda alınması, oülasyonun bu küçük alt grubundaalbosiklibe maruziyeti arttırmıştır, ancak oülasyonun geri kalan kısmında klinik olarakdikkate değer bir miktarda değiştirmemiştir. Gece boyunca aç kaldıktan sonra alınanREAMPLA ile kıyaslandığında, REAMPLA alımından bir saat önce ve iki saat sonra yüksek-yağlı gıdaların alınması durumunda albosiklibin EAA

infmaks

değerleri sırasıyla %21 ve%38; düşük-yağlı gıdaların alınması durumunda sırasıyla %12 ve %27; ve orta-yağlı gıdalarınalınması durumunda sırasıyla %13 ve %24 artmıştır. Ek olarak gıda alımı, hem bireyler arasıhem de bireyiçi albosiklib maruziyet değişkenliğini belirgin olarak azaltmıştır. Bu sonuçlaragöre, albosiklib gıda ile alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).
< style="text-align:justify;adding:12t 0t 0t 33t;">

Dağılım:

< style="text-align:justify;adding:0t 26t 12t 33t;">Palbosiklibin insan lazması roteinlerine

in vitroin vivouin vivouIn vitro

olarak, albosiklibin insan heatositlerinin içinealınması başlıca asif difüzyon yoluyla olmuştur. Palbosiklib OATP1B 1'in ya da OATP1B3'ünbir substratı değildir.
< style="text-align:justify;adding:12t 0t 0t 33t;">

Biyotransformasyon:

< style="text-align:justify;adding:0t 26t 12t 33t;">

In vitroin vivo14

C] albosiklibin 125 mg tek dozunun insanlara oral yollauygulanmasının ardından, albosiklib için majör rimer metabolik yolaklar oksidasyon vesülfonasyon olmuştur. Açilasyon ve glukuronidasyon ise minör yolaklar olarak katkısağlamıştır. Palbosiklib, lazmada dolaşan ve ilaç kaynaklı en büyük madde olarakbulunmuştur.
< style="text-align:justify;adding:12t 26t 12t 33t;">Ürünün büyük çoğunluğu metabolitler şeklinde atılmıştır. Palbosiklibin sülfamik asit konjugatı, uygulanan dozun %25,8'ini oluşturan ve dışkıda bulunan ana ilaç-ilişkili bileşen olaraksatanmıştır. İnsan heatositleri ile gerçekleştirilen

in vitro

çalışmalarda, karaciğer sitozolik veS9 fraksiyonları ve rekombinant SULT enzimleri, esas olarak CYP3A'nın ve SULT2A1'inalbosiklib metabolizmasında yer aldığını ortaya koymuştur.
< style="text-align:justify;adding:12t 0t 0t 33t;">

Eliminasyon:

< style="text-indent:33t;">İleri meme kanseri hastalarında albosiklibin görünür oral klirensinin (CL/F) geometrik ortalama
< style="adding:0t 0t 12t 211t;">gönül
< style="adding:12t 0t 0t 254t;">22
< style="text-align:justify;adding:0t 26t 12t 33t;">medyan %92'si 15 gün içinde geri kazanılmış; dışkı (dozun %74'ü) ana atılım yolu olmuştur, dozun %17'si ise idrar yoluyla geri kazanılmıştır. Dışkı ve idrarda değişmemiş albosiklibatılımı sırasıyla %2 ve %7 oranında olmuştur.
< style="text-align:justify;adding:12t 26t 12t 33t;">

In vitro

olarak klinik konsantrasyonlarda albosiklib bir CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ve 2D6 inhibitörü değildir ve CYP1A2, 2B6, 2C8 ve 3A4 indükleyicisi değildir.
< style="text-align:justify;adding:12t 26t 12t 33t;">

In vitro

değerlendirmeler klinik konsantrasyonlarda ablosiklibin organik anyon taşıyıcısı (OAT)1, OAT3, organik katyon taşıyıcısı (OCT)2, organik anyon taşıyıcısı olietid(OATP)1B1, OATP1B3 ve safra tuzu atım omasının (BSEP) etkileri üzerinde inhibisyonotansiyelinin düşük olduğunu göstermektedir.
< style="text-align:justify;adding:12t 0t 0t 33t;">

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

< style="text-align:justify;adding:0t 26t 12t 33t;">25 mg ile 225 mg doz aralığında, EAA ve C

maksHastalardaki karakteristik özellikler

< style="text-align:justify;adding:0t 0t 0t 33t;">

Yaş, Cinsiyet ve Vücut Ağırlığı:

< style="text-align:justify;adding:0t 26t 12t 33t;">Kanser hastası 183 kişide (yaşları 22 ile 89 arasında ve vücut ağırlıkları 38 ile 123 kg arasında değişen 50 erkek ve 133 kadın hasta) yaılan bir oülasyon farmakokinetik analizine görecinsiyetin maruz kalınan albosiklib seviyesine etkisi bulunmamıştır ve yaş ve vücut ağırlığınınmaruz kalınan albosiklib seviyesine klinik olarak önemli bir etkisi yoktur.
< style="text-align:justify;adding:12t 0t 0t 33t;">

Pediyatrik Poülasyon:

< style="text-align:justify;adding:0t 26t 12t 33t;">REAMPLA'nın farmakokinetiği, 18 yaşından küçük olan hastalar üzerinde değerlendirilmemiştir.
< style="text-align:justify;adding:12t 0t 0t 33t;">

Karaciğer yetmezliği

< style="text-align:justify;adding:0t 26t 12t 33t;">Farklı derecelerde karaciğer yetmezliği olan hastalarda yaılan bir farmakokinetik çalışmadan elde edilen veriler, normal karaciğer fonksiyonuna sahi gönüllülerle karşılaştırıldığında maruzkalınan serbest albosiklib seviyesinin (serbest EAA

infmaks

) hafif, orta ve ciddi karaciğer yetmezliğinde sırasıyla%7, %38 ve %72 artmıştır. Ek olarak Ulusal Kanser Enstitüsü (NCI) sınıflamasına göre hafifkaraciğer yetmezliği [total bilirubin < Normalin Üst Sınırı (NÜS) ve Asartat Aminotransferaz(AST) > NÜS ya da total bilirubin >1-1,5 x NÜS ve herhangi bir seviyede AST] olan 40 hastayıda kasayan 183 ileri evre kanser hastasından oluşan bir oülasyonda yaılan farmakokinetikanalize göre, hafif karaciğer yetmezliğinin albosiklibin farmakokinetiği üzerinde etkisibulunmamıştır.
< style="text-align:justify;adding:12t 0t 0t 33t;">

Böbrek yetmezliği

< style="text-align:justify;adding:0t 26t 0t 33t;">Farklı derecelerde böbrek yetmezliği olan gönüllülerde yaılan bir farmakokinetik çalışma verileri, normal böbrek fonksiyonuna (CrCl >90 mL/dakika) sahi gönüllülerlekarşılaştırıldığında,hafif(60 mL/dakika<CrCl<90 mL/dakika),orta

< style="text-align:justify;adding:0t 0t 0t 33t;">(30 mL/dakika<CrCl<60 mL/dakika) ve ciddi (CrCl <30 mL/dakika) böbrek yetmezliği olan hastalarda maruz kalınan tolam albosiklib seviyesinin (EAA

infmaks

) hafif, orta ve ciddi böbrek yetmezliğindesırasıyla %17, %12 ve %^ ''a^tMıştı^! ® Ayi-ica™^^® Haflf“9efece ve 29 orta derecede böbrekyetmezliği olan Hastayı içeren tolam 183 ilen derece kanser hastasında yaılan bir oülasyon
< style="text-align:justify;adding:0t 26t 12t 33t;">farmakokinetik analizine göre hafif ve orta böbrek yetmezliğinin albosiklibin farmakokinetiği üzerinde etkisi bulunmamıştır. Palbosiklibin farmakokinetiği hemodiyaliz gerektiren hastalardaincelenmemiştir.
< style="text-align:justify;adding:12t 0t 0t 33t;">

Etnik köken

< style="text-align:justify;adding:0t 26t 12t 33t;">Sağlıklı gönüllülerde yaılan bir farmakokinetik çalışmasında, tek bir oral dozdan sonra Asyalı olmayan gönüllülerle karşılaştırıldığında albosiklibin EAA

infmaks5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

< style="text-align:justify;adding:18t 26t 12t 33t;">Tekli ve/veya tekrarlayan dozların takibinde, rimer hedef organ bulguları arasında sıçanlarda ve köeklerde hematolenfooietik ve erkek üreme organı üzerinde ve sadece sıçanlarda kemikve aktif olarak büyüyen kesici dişler üzerindeki etkileri bulunmuştur. Bu sistemik toksik etkilergenel olarak EAA'ya göre klinik dozlarda maruz kalınan seviyelerde görülmüştür.Hematooietik, erkek üreme sistemleri ve kesici dişler üzerindeki etkilerin kısmen ya datamamen geri döndüğü gözlenmiş, 12 haftalık bir süreyle doz uygulanmadığında kemiketkisinin geri dönüşlü olduğu gösterilememiştir. . Ek olarak, telemetrik olarak taki edilenköeklerde C

maks

'a göre insanda klinik olarak maruz kalınan seviyelerin 4 katı seviyelerdekardiyovasküler etkiler (QTc uzaması, kal atım hızında azalma ve RR aralığında ve sistolikkan basıncında artış) belirlenmiştir.
< style="text-align:justify;adding:12t 0t 18t 33t;">Karsinojenite
< style="text-align:justify;adding:18t 26t 12t 33t;">Palbosiklib, 6 aylık bir transgenik fare ve 2 yıllık bir sıçan çalışmasında karsinojenisite açısından değerlendirilmiştir. Palbosiklib, transgenik farelerde 60 mg/kg/gün dozuna kadarkarsinojenisite açısından negatif bulunmuştur (Etki gözlenmeyen düzey [NOEL] EAA'ya göreinsan klinik maruziyetinin yaklaşık 11 katı). Palbosiklib ile ilişkili neolastik bulgular arasında30 mg/kg/gün dozda erkek sıçanların merkezi sinir sisteminde mikroglial hücre tümörlerininsıklığında artışı içermekte olu; dişi sıçanlarda 200 mg/kg/gün'e kadar herhangi bir dozdaneolastik bulguya rastlanmamıştır. Palbosiklib ile ilgili karsinojenisite etkilerine ilişkinNOEL, erkek ve dişilerde sırasıyla 10 mg/kg/gün (EAA'ya göre insan klinik maruziyetininyaklaşık 2 katı) ve 200 mg/kg/gün (EAA'ya göre insan klinik maruziyetinin yaklaşık 4 katı)olmuştur. Erkek sıçan neolastik bulgularının insanlarla ilişkisi bilinmemektedir.
< style="text-align:justify;adding:12t 0t 18t 33t;">Genotoksisite
< style="text-align:justify;adding:18t 26t 0t 33t;">Bir bakteriyel ters mutasyon (Ames) analizinde albosiklib mutajenik bulunmamıştır ve

in vitro

insan lenfosit kromozumu anormalliği analizinde yaısal bir kromozom anomalisiniindüklememiştir.
< style="text-align:justify;adding:0t 26t 21t 33t;">Palbosiklib >100 mg/kg/gün dozlarında

in vitro

olarak Çin Hamsteri Over hücrelerinde ve erkek sıçan kemik iliği hücrelerinde anöjenik bir mekanizmayla mikroçekirdekleri indüklemiştir.EAA'ya göre hayvanların maruz kaldığı anöjenisite için etki gözlenmeyen düzey, insan klinikmaruziyet dozları ile karşılaştırıldığında yaklaşık 7 kat yüksektir.
< style="adding:21t 0t 3t 164t;">

< style="text-align:justify;adding:3t 0t 0t 0t;"> < style="text-align:justify;adding:0t 0t 18t 33t;">Fertilitenin bozulması
< style="text-align:justify;adding:18t 26t 12t 33t;">Palbosiklib 300 mg/kg/gün dozuna (EAA'ya göre insan klinik maruziyetinin yaklaşık üç katı) kadar test edilen herhangi bir dozda dişi sıçanlarda çiftleşme ve fertiliteyi etkilememiştir vetekrarlayan doz toksisite çalışmasında sıçanlarda 300 mg/kg/gün ve köekte 3 mg/kg/gündozlarına (EAA'ya göre insan klinik maruziyetinin sırasıyla yaklaşık 5 ve 3 katı) kadar dişiüreme organlarında advers etki gözlenmemiştir.
< style="text-align:justify;adding:12t 26t 12t 33t;">Sıçanlarda ve köeklerde satanan klinik dışı bulgulara dayanarak albosiklibin erkek bireylerde üreme fonskiyonunu ve fertilitesini bozma otansiyeli olduğu düşünülmektedir.Testiste, eididimde, rostatta ve seminal vezikülde albosiklibe bağlı bulgular arasında organağırlığında azalma, atrofi veya dejenerasyon, hiosermi, tübül içinde hücre artıklarınınbirikmesi, serm hareketliliğinde ve yoğunluğunda azalma ve sekresyonda azalma vardır. Bubulgular, sıçanlarda ve/veya köeklerde; EAA'ya göre insan klinik maruziyetinden sırasıyla >9kat daha yüksek ya da subteraötik dozlarda gözlenmiştir. Sıçanlarda ve köeklerde sırasıyla 4ve 12 hafta süreyle doz uygulanmadığında erkek üreme organı üzerindeki etkilerde kısmi olarakgeri dönüş gözlenmiştir. Erkek üreme organı bulgularına karşın, EAA'ya göre insan klinikmaruziyetinden 13 kat daha yüksek seviyelerde erkek sıçanların çiftleşme ve fertilitesi üzerindeetki satanmamıştır.
< style="text-align:justify;adding:12t 0t 18t 33t;">Gelişimsel toksisite
< style="text-align:justify;adding:18t 26t 12t 33t;">Palbosiklib, hücre döngüsünün düzenlenmesinde rol alan siklin bağımlı kinaz 4 ve 6'nın geri dönüşlü inhibitörüdür. Bu nedenle eğer gebelik sırasında kullanılırsa fetüsün zarar görme riskivardır. Palbosiklibin gebe hayvanlarda fetotoksik olduğu satanmıştır. >100 mg/kg/gündozlarda sıçanlarda iskelet değişikliği (yedinci servikal vertebrada kot sıklığında artış)sıklığında artış gözlenmiştir. Sıçanlarda anneye toksik olan 300 mg/kg/gün dozda (EAA'yagöre insan klinik maruziyetinin 3 katı) fetal vücut ağırlığında azalma gözlenirken tavşanlardaanneye toksik olan 20 mg/kg/gün dozda (EAA'ya göre insan klinik maruziyetinin 4 katı) önbacaklarda falanksların küçük olması dahil iskelet değişiklikleri sıklığında artış gözlenmiştir.Fetüsün gerçekte maruz kaldığı seviye ve çaraz-lasenta transferi incelenmemiştir.