Lizera 5 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BILGISI1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

LİZERA 5 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir film kaplı tablet 5 mg linagliptin içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1.'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Pembe, bir yüzü “L” baskılı diğer yüzü baskısız, yuvarlak, bikonveks film kaplı tablettir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

LİZERA, erişkin hastalarda Tip 2 diabetes mellitus tedavisinde, diyet ve egzersize ek olarak, daha iyi glisemik kontrol sağlamak için kullanılır.

Monoterapi

• Metformin kullanımının, intolerans nedeniyle uygun olmadığı veya renal bozukluk nedeni ilekontrendike olduğu hastalarda.

Kombine tedavi

• Var olan ilaçlarla yeterli glisemik kontrolün sağlanamadığı durumlarda, insulin dahil diyabettedavisinde kullanılan diğer ilaçlarla birlikte (farklı kombinasyonlarla ilgili bilgi için bkz. bölüm 4.4, 4.5ve 5.1)

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Linagliptin dozu, günde bir kez 5 mg'dır. Metformin tedavisine linagliptin eklendiğinde, metformin dozu korunmalı ve linagliptin eşzamanlı olarak uygulanmalıdır.

Linagliptin bir sülfonilüre veya insülin ile kombine olarak kullanıldığında, hipoglisemi riskini azaltmak için, daha düşük bir dozda sülfonilüre veya insülin kullanımı düşünülebilir (Bkz. bölüm 4.4).

Uygulama şekli:

LİZERA, günün herhangi bir saatinde, aç veya tok karnına alınabilir. Eğer bir doz unutulursa, hatırlandığı anda alınmalıdır. Aynı gün içerisinde iki doz kullanılmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda linagliptin için doz ayarlaması gerekli değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Farmakokinetik çalışmalar, karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasının gerekli olmadığını düşündürmektedir. Ancak bu hastalarda klinik deneyim yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Linagliptinin güvenliliği ve etkililiği çocuklarda ve adolesanlarda henüz bilinmemektedir. Bu konuda veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşa dayalı bir doz ayarlaması gerekli değildir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye ya da bölüm 6.1'de belirtilen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı hipersensitivite durumunda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel

Linagliptin, Tip 1 diyabetli hastalarda veya diyabetik ketoasidoz tedavisinde kullanılmamalıdır. Hipoglisemi

Linagliptin, tek başına kullanıldığında, plasebo ile benzer bir hipoglisemi insidansı göstermiştir.

Metformin gibi hipoglisemiye yol açtığına dair bilgi bulunmayan ilaçlarla linagliptinin kombine kullanıldığı klinik çalışmalarda, linagliptin ile bildirilen hipoglisemi oranları, plasebo alan hastalardakioranlarla benzerdir.

Linagliptin, bir sülfonilüre tedavisine eklendiğinde (mevcut metformin tedavisine ek olarak), hipoglisemi insidansı plaseboya göre artmıştır (Bkz. Bölüm 4.8).

Sülfonilüre grubu ilaçların ve insülinin hipoglisemiye neden olduğu bilinmektedir. Bu nedenle, bir sülfonilüre ve/veya insülin ile linagliptin kombine edildiği zaman dikkatli olunması önerilir. Sülfonilüreveya insülin dozunun azaltılması düşünülebilir (Bkz. Bölüm 4.2).

Akut Pankreatit

DPP-4 inhibitörlerinin kullanımı, akut pankreatit oluşması riski ile ilişkilendirilmiştir. Linagliptin alan hastalarda akut pankreatit gözlenmiştir. Medyan gözlem süresi 2,2 yıl olan bir kardiyovasküler ve renalgüvenlilik çalışmasında (CARMELINA), linagliptin ile tedavi edilen hastaların %0,3'ünde ve plasebo iletedavi edilen hastaların %0,1'inde tanısı doğrulanmış akut pankreatit bildirilmiştir. Hastalar, akutpankreatitin karakteristik semptomları hakkında bilgilendirilmelidir. Eğer pankreatit şüphesi varsa,LİZERA tedavisi kesilmelidir. Şayet akut pankreatit tanısı doğrulanırsa, LİZERA tedavisine tekrarbaşlanmamalıdır. Pankreatit öyküsü olan hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Artralji

DPP-4 inhibitörleri alan hastalarda, şiddetli ve sakatlığa yol açabilen artraljiye dair pazarlama sonrası vakalar raporlanmıştır. Tedavi başlangıcından itibaren, semptomların başlama zamanı bir gün ile yıllararasında değişmiştir. İlaç bırakıldığında semptomların da ortadan kalktığı ve hastalara aynı ilaç veya farklıbir DPP-4 inhibitörü yeniden verildiğinde semptomların tekrar meydana geldiği görülmüştür. DPP-4inhibitörleri, şiddetli eklem ağrısının olası nedeni olarak düşünülmeli ve uygunsa ilaç bırakılmalıdır.

Büllöz Pemfigoid

DPP-4 inhibitörleri alan hastalarda, hastaneye başvuru gerektiren büllöz pemfigoid vakaları pazarlama sonrasında raporlanmıştır. Birçok vakada, ilaç bırakıldığında ve sistemik/topikal immünsupresif tedaviuygulandığında hastaların düzeldiği görülmüştür.

LİZERA kullanırken ciltte oluşabilecek kabarcık ve erozyonların bildirilmesi hastalara anlatılmalıdır. Eğer büllöz pemfigoid riskinden şüphe edilirse LİZERA derhal bırakılmalı ve uygun tanı ve tedavi içinhasta bir dermatoloğa yönlendirilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşimlerinin vitrodeğerlendirilmesi:

Linagliptin, CYP izozimi CYP3A4'ün zayıf kompetetif ve zayıf-orta derecede mekanizmaya dayanan inhibitörüdür. Ancak diğer CYP izoenzimlerini inhibe etmez. CYP izoenzimlerini indüklemez.

Linagliptin, bir P-glikoprotein (P-gp) substratıdır ve digoksinin P-glikoprotein ile yönetilen transportunu düşük potensle inhibe eder. Bu sonuçlara ve

in vivo

etkileşim çalışmalarına dayanarak, linagliptinin diğerP-gp substratları ile etkileşimi beklenmez.

Etkileşimlerinin vj-vodeğerlendirilmesi:

Diğer ilaçların linagliptin üzerindeki etkileri:

Aşağıda açıklanan klinik veriler, eşzamanlı uygulanan ilaçlarla klinik olarak anlamlı etkileşme riskinin düşük olduğunu düşündürmektedir.

Rifampisin: 5 mg linagliptin ile güçlü bir P-glikoprotein ve CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisinin tekrarlanan eşzamanlı kullanımı, linagliptinin kararlı durum EAA ve Cmaks değerlerini, sırasıyla, %39,6ve %43,8 oranında ve DPP-4 inhibisyonunu, çukurda, yaklaşık %30 oranında azaltmıştır. Bu nedenle,güçlü P-glikoprotein indükleyicileri ile eşzamanlı kullanılması halinde, özellikle uzun süreliuygulamalarda, linagliptinin tam etkililiği sağlanamayabilir. Karbamazepin, fenobarbital ve fenitoin gibidiğer güçlü P- glikoprotein ve CYP3A4 indükleyicileri ile birlikte kullanım çalışılmamıştır.

Ritonavir: 5 mg'lık tek doz oral linagliptin ile P-glikoproteinin ve CYP3A4'ün güçlü bir inhibitörü olan ritonavirin 200 mg çoklu oral dozlarının eşzamanlı uygulanması, linagliptinin EAA ile Cmaks değerlerinisırasıyla, yaklaşık iki ve üç kat arttırmıştır. Genellikle linagliptinin terapötik dozlarında %1'den daha azolan bağlanmamış konsantrasyonları, ritonavir ile birlikte kullanımdan sonra 4-5 kat artmıştır.Linagliptinin, ritonavir ile birlikte olan ve birlikte olmayan kararlı durum plazma konsantrasyonsimülasyonları, maruziyetteki artışın birikimde artış ile ilişkili olmadığını göstermiştir. Linagliptinfarmakokinetiğindeki bu değişiklikler klinik olarak anlamlı bulunmamıştır. Bu nedenle, diğer P-glikoprotein/CYP3A4 inhibitörleri ile klinik olarak anlamlı etkileşimler beklenmez.

Metformin: Sağlıklı gönüllülerde, günde üç kez 850 mg metformin dozlarının günde bir kez 10 mg linagliptin ile birlikte uygulanması, linagliptinin farmakokinetiğinde klinik olarak anlamlı bir değişiklikoluşturmamıştır.

Sülfonilüre grubu ilaçlar: 5 mg linagliptin ile eşzamanlı olarak tek doz 1,75 mg glibenklamid (gliburid) uygulaması, linagliptinin kararlı durum farmakokinetiğini değiştirmemiştir.

Linagliptinin diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkisi:

Aşağıda açıklandığı gibi, klinik çalışmalarda linagliptinin metformin, gliburid, simvastatin, varfarin, digoksin veya oral kontraseptiflerin farmakokinetiği üzerinde klinik açıdan anlamlı bir etkisigörülmemiştir. Bu durum, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-glikoprotein ve organik katyonik taşıyıcı(OCT) substratları ile ilaç etkileşimlerine neden olma eğiliminin düşük olduğunu gösteren

in vivo

birkanıttır.

Metformin: 10 mg linagliptin ile bir OCT substratı olan metforminin (850 mg) çoklu günlük dozlarda eşzamanlı kullanılması, sağlıklı gönüllülerde metformin farmakokinetiğinde klinik olarak anlamlı birdeğişiklik oluşturmamıştır. Yani linagliptin, OCT tarafından yönetilen transportun bir inhibitörü değildir.

Sülfonilüre grubu ilaçlar: 5 mg çoklu oral dozlarda linagliptin ile tek doz oral 1,75 mg ^{glibenklamidin} (gliburid) eşzamanlı kullanılması, glibenklamidin EAA ve Cmaks değerlerinin her ikisinde de klinikolarak anlamlı olmayan %14 oranında bir azalma ile sonuçlanmıştır. Glibenklamid asıl olarak CYP2C9ile metabolize olduğundan, bu veriler aynı zamanda linagliptinin bir CYP2C9 inhibitörü olmadığısonucunu da desteklemektedir. Glibenklamid gibi asıl olarak CYP2C9 ile elimine edilen diğer sülfonilüregrubu ilaçlarla (Örneğin, glipizid, tolbutamid ve glimepirid) klinik olarak anlamlı bir etkileşimbeklenmez.

Digoksin: Sağlıklı gönüllülerde 5 mg çoklu günlük dozlarda linagliptinin, 0,25 mg çoklu dozlarda digoksin ile eşzamanlı uygulanmasının digoksinin farmakokinetiği üzerinde bir etkisi olmamıştır. Yani linagliptin,

in vi^vo

olarak, P-glikoprotein tarafından yönetilen transportun bir inhibitörü değildir.

Varfarin: Günlük 5 mg çoklu dozlarda linagliptin, tek doz uygulanan ve bir CYP2C9 substratı olan S(-) veya R(+) varfarinin farmakokinetiğini değiştirmemiştir.

Simvastatin: Sağlıklı gönüllülerde, linagliptinin çoklu günlük dozları, duyarlı bir CYP3A4 substratı olan simvastatinin kararlı durum farmakokinetiği üzerinde minimal etki oluşturmuştur. 6 gün süre ilesupraterapötik 10 mg dozda linagliptin ile günde 40 mg simvastatinin birlikte uygulanması, ^{simvastatinin}plazma EAA değerini %34 ve plazma Cmaks değerini %10 oranında arttırmıştır.

Oral kontraseptifler: 5 mg linagliptin ile birlikte uygulanması, levonorgestrel veya etinilestradiyolün kararlı durum farmakokinetiğini değiştirmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler mevcut değildir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin ek bilgiler mevcut değildir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye Gebelik kategorisiÇocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar /Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ve doğum kontrolü (kontrasepsiyon) uygulayanlarda ilacın kullanımı yönünden bir öneri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Linagliptin için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/ embriyonal/ fetal gelişim/ doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (Bkz. bölüm5.3)

Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır. Bir önlem olarak gebe kadınlarda LİZERA kullanımından kaçınılması tercih edilmelidir.

Laktasyon dönemi

Hayvanlardan elde edilen farmakokinetik veriler, linagliptin ve metabolitlerinin anne sütüne geçtiğini göstermiştir. Anne sütü alan bir bebeğin karşılaşacağı risk göz ardı edilemez. Emzirmeyi durdurma veyatedaviyi kesme/tedaviye başlamama kararı, ilaç tedavisinin anneye yararı ve anne sütünün bebeğe yararıbirlikte değerlendirilerek verilmelidir.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Linagliptin ile insan fertilitesi üzerine bir çalışma yapılmamıştır. Hayvan çalışmalarında fertilite açısından direkt veya indirekt zararlı etki görülmemiştir (Bkz. bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Linagliptin, araç ve makine kullanımı üzerine ya hiç etki göstermez, ya da bu etki ihmal edilebilir düzeydedir. Bununla birlikte hastalar, özellikle sülfonilüre ve/veya insülin ile kombine kullanıldığıdurumlarda, hipoglisemi riski açısından uyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti:

Plasebo kontrollü çalışmalara ait havuz analizinde, plasebo alan hastalardaki genel advers olay insidansı, linagliptin 5 mg ile ortaya çıkanlarla benzer bulunmuştur (%63,4 ve %59,1). Advers olaylara bağlı olaraktedaviyi kesen hasta sayısı, plasebo ile tedavi edilen grupta, linagliptin 5 mg grubuna göre daha yüksektir(%4,3 ve %3,4).

Linagliptin+metformin+sülfonilüre üçlü kombinasyon tedavisi ile en sık gözlenen advers reaksiyon %14,8 ile hipoglisemi olurken bu oran plasebo grubunda %7,6'dır.

Plasebo kontrollü çalışmalarda, linagliptin uygulanan hastaların %4,9'u advers etki olarak “hipoglisemi” yaşamıştır. Bu advers etkilerin %4'ü hafif ve %0,9'u orta derecede ve %0,1'i şiddetli olaraksınıflandırılmıştır. Pankreatit, linagliptine randomize edilen hastalarda daha sık bildirilmiştir (Linagliptinalan 6.580 hastada 7 olaya karşılık, plasebo alan 4.383 hastada 2 olay).

Advers reaksiyonların çizelgeli listesi:

Arka plan tedavilerin advers reaksiyonlar üzerindeki etkileri nedeniyle (ör: hipoglisemi üzerine), advers reaksiyonlar, ilgili tedavi rejimine göre analiz edilmiştir (monoterapi, metformin tedavisine eklemetedavisi olarak, metformin+sülfonilüre tedavisine ek olarak, insülin tedavisine ek olarak).

Plasebo kontrollü çalışmalar, linagliptinin aşağıdaki şekilde kullanıldığı çalışmaları içermektedir: 4 haftaya kadar kısa dönemli süreyle monoterapi>12 hafta süreli monoterapiMetformin tedavisine ekleme tedavisi olarakMetformin+sülfonilüre tedavisine ekleme tedavisi olarakMetformin ve empagliflozin tedavisine ekleme tedavisi olarakMetformin ile birlikte olan veya olmayan insülin tedavisine ekleme tedavisi olarak

Çift kör çalışmalarda monoterapi veya ekleme tedavisi şeklinde 5 mg linagliptin alan hastalarda bildirilmiş olan advers reaksiyonlar, sistem organ sınıflamasına ve MedDRA terminolojisine göre sınıflandırılmış veaşağıdaki tabloda verilmiştir (Tablo 1).

Advers etkiler mutlak sıklıklarına göre listelenmiştir:

Sıklık şu şekilde tanımlanır: Çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila < 1/10), yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100), seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000), çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 1:

Klinik çalışmada monoterapi veya ekleme tedavisi olarak 5 mg linagliptin alan hastalarda ve pazarlama sonrası deneyimlerde bildirilen advers reaksiyonlar

Sistem organ sınıfı Advers etki	Advers reaksiyonların sıklığı
Enfeksiyon ve enfestasyonlar
Nazofarenjit	Yaygın olmayan
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Hipersensitivite (Örneğin, bronşiyal hiperreaktivite)	Yaygın olmayan
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Hipoglisemi1	Çok yaygın
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediyastinal hastalıklar
Öksürük	Yaygın olmayan
Gastrointestinal hastalıklar
Pankreatit	Seyrek#
Konstipasyon2	Yaygın olmayan
Deri ve derialtı doku hastalıkları
Anjiyoödem*	Seyrek

Ürtiker*	Seyrek
Döküntü*	Yaygın olmayan
Büllöz pemfigoid (Bkz. Bölüm 4.4)	Bilinmiyor
Araştırmalar
Amilaz artışı	Yaygın olmayan
Lipaz artışı**	Yaygın

*Pazarlama sonrasında elde edilen deneyimlere dayanır.

**Klinik araştırmalarda >3 x ULN gözlenen lipaz artışlarına dayanır.

^Metformin+sülfonilüre kombinasyonu ile gözlenmiş olan advers reaksiyon ²İnsülin kombinasyonu ile gözlenmiş olan advers reaksiyon

Linagliptin kardiyovasküler ve renal güvenlilik çalışması (CARMELINA)

CARMELINA çalışması, tespit edilmiş makrovasküler veya renal hastalık öyküsü ile kardiyovasküler riskin yüksek olduğu kanıtlanmış tip 2 diyabet hastalarında, plaseboya karşı linagliptinin kardiyovaskülerve renal güvenliliğini değerlendirmiştir (Bkz. Bölüm 5.1). Bu çalışma, linagliptin (5 mg) ile tedavi edilen3494 hastayı ve plasebo ile tedavi edilen 3485 hastayı kapsar. Her iki tedavi de, HbA1c ve KV riskfaktörleri için bölgesel standartları hedefleyen standart bakımlara eklenmiştir. Linagliptin alan hastalardakigenel advers olay ve ciddi advers olay insidansı plasebo alan hastalarla benzerdir. Bu çalışmadan eldeedilen güvenlilik verileri, linagliptinin önceden bilinen güvenlilik profili ile tutarlıdır.

Tedavi edilmiş grupta, şiddetli hipoglisemik olaylar (yardım gerektiren) linagliptin grubundaki hastaların %3'ünde ve plasebo grubundaki hastaların %3,1'inde bildirilmiştir. Başlangıçta sülfonilüre kullananhastalar arasında şiddetli hipoglisemi insidansı, linagliptin grubunda %2 ve plasebo grubunda %1,7'dir.Başlangıçta insülin kullanan hastalar arasında ise şiddetli hipoglisemi insidansı linagliptin grubunda %4,4ve plasebo grubunda %4,9'dur.

Genel çalışma gözlem döneminde, linagliptin ile tedavi edilen hastaların %0,3'ünde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %0,1'inde tanısı doğrulanmış akut pankreatit bildirilmiştir.

CARMELINA çalışmasında, linagliptin ile tedavi edilen hastaların %0,2'sinde büllöz pemfigoid bildirilirken, plasebo ile tedavi edilen hastalarda hiç bildirilmemiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleğimensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'nebildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks:0 312218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar:

Sağlıklı gönüllülerde yapılan kontrollü klinik çalışmalarda, 600 mg'a kadar tek doz linagliptin uygulanması (önerilen dozun 120 katına eşdeğer) genellikle iyi tolere edilmiştir. İnsanlarda, 600 mg'ın

üzerindeki dozlarda deneyim yoktur.

Tedavi:

Bir doz aşımı halinde, genel destekleyici önlemlerin (Örneğin, absorbe olmayan materyalin gastrointestinal kanaldan uzaklaştırılması, klinik monitorizasyon ve gereken klinik önlemlerin uygulanması) uygulanmasıdüşünülmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Diyabette kullanılan ilaçlar, dipeptidil peptidaz 4 (DPP-4) inhibitörleri A10BH05

Etki mekanizması:

Linagliptin, inkretin hormonları GLP-1 ve GIP'nin (glukagon benzeri peptid-1, glukoza bağımlı insülinotropik polipeptid) inaktivasyonunda rol oynayan bir enzim olan DPP-4'ün (Dipeptidil peptidaz 4,EC 3.4.14.5) inhibitörüdür. Bu hormonlar DPP-4 enzimi tarafından hızla degrade edilirler. Her iki inkretinhormonu da glikoz homeostazının fizyolojik regülasyonunda yer almaktadır. İnkretinler gün boyuncadüşük bazal bir düzeyde salgılanır ve yemeklerden hemen sonra düzeyleri artar. GLP-1 ve GIP, normal veyüksek kan glikoz düzeylerinin varlığında pankreastaki beta hücrelerinden insülin biyosentezini vesalgılanmasını arttırırlar. Ayrıca GLP-1 pankreastaki alfa hücrelerinden glukagon salgılanmasınıazaltarak, hepatik glikoz çıkışının azalmasına neden olur. Linagliptin, DPP-4 ile geri dönüşümlü birşekilde çok etkin bağlanır ve böylece aktif inkretin düzeylerinde uzun süreli bir artışa ve uzamaya yolaçar. Linagliptin glikoza bağımlı olarak insülin sekresyonunu arttırır ve glukagon sekresyonunu azaltır.Böylece, glikoz homeostazında genel bir iyileşme sağlar. Linagliptin DPP-4'e selektif olarak bağlanır veDPP-4'e selektivitesi

in vitroKlinik etkililik ve güvenlilik:

5.239 Tip 2 diyabetli hastayı kapsayan ve bunlardan 3.319 hastanın linagliptin aldığı 8 adet Faz III randomize kontrollü çalışmada, etkililik ve güvenlilik değerlendirilmiştir. Çalışmalarda linagliptin tedavisialan 65 yaş ve üzerinde 929, hafif renal bozukluğu olan 1.238 ve orta dereceli renal bozukluğu olan 143hasta vardır. Günde bir kez linagliptin uygulaması, vücut ağırlığında klinik olarak belirgin bir değişiklikyapmadan glisemik kontrolü klinik olarak anlamlı düzeyde iyileştirmiştir. Cinsiyet, yaş, renal bozukluk vevücut kütle indeksi (BMI) dahil farklı alt gruplar arasında glikozillenmiş hemoglobin A1c (HbA1c)düzeyindeki düşmeler benzer oranlardadır. HbA1c başlangıç değerlerinin daha yüksek olduğudurumlarda HbA1c düzeyinde düşme daha fazladır. Havuzda toplanmış çalışmalara ait verilerinanalizinde, HbA1c düzeylerindeki düşmelerin Asyalı hastalarla (%0,8), beyaz ırktan olan hastalar (%0,5)arasında anlamlı şekilde farklı olduğu tespit edilmiştir.

Metformin tedavisi için uygun olmayan hastalarda linagliptin monoterapisi

Linagliptin monoterapisinin etkililiği ve güvenliliği, 24 hafta süreli çift kör, plasebo kontrollü çalışmada değerlendirilmiştir. Günde bir kez 5 mg linagliptin ile yapılan tedavi, HbA1c bazal değeri yaklaşık %8olan hastalarda HbA1c düzeylerinde anlamlı düzelmeler (plasebo ile karşılaştırıldığında %-0,69değişiklik) sağlamıştır. Linagliptin aynı zamanda, plasebo ile karşılaştırıldığında, açlık plazma glikoz(AKŞ) ve yemekten 2 saat sonraki tokluk glikoz (PPG) düzeylerinde de anlamlı düzelmeleroluşturmuştur. Linagliptin ile tedavi edilen hastalarda gözlenen hipoglisemi insidansı plasebo ilebenzerdir.

Linagliptin monoterapisinin etkililiği ve güvenliliği, metformin tedavisi intolerans nedeni ile uygun

olmayan veya böbrek bozukluklarına bağlı olarak kontrendike olan hastalarda yapılan 18 hafta süreli çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada da değerlendirilmiştir. Linagliptin tedavisi, ortalama HbA1c bazaldeğeri yaklaşık %8,09 olan hastalarda HbA1c düzeylerinde anlamlı düzelmeler (plasebo ilekarşılaştırıldığında -%0,57 değişiklik) sağlamıştır. Linagliptin açlık plazma glikoz (AKŞ) düzeyinde de,plasebo ile karşılaştırıldığında, anlamlı düzelmeler oluşturmuştur. Linagliptin ile tedavi edilen hastalardagözlenen hipoglisemi insidansı plasebo ile benzerdir.

Metformin tedavisine eklenen linagliptin tedavisi

Metformin ile linagliptin kombinasyonunun etkililiği ve güvenliliği 24 hafta süreli çift kör plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Linagliptin tedavisi, HbAlc ortalama bazal değeri yaklaşık%8 olan hastalarda HbA1c düzeylerinde anlamlı düzelmeler (plasebo ile karşılaştırıldığında %-0,64değişiklik) sağlamıştır. Linagliptin aynı zamanda, plasebo ile karşılaştırıldığında, açlık plazma glikoz(AKŞ) ve yemekten 2 saat sonraki tokluk glikoz (PPG) düzeylerinde de anlamlı düzelmeleroluşturmuştur. Linagliptin ile tedavi edilen hastalarda gözlenen hipoglisemi insidansı plasebo ilebenzerdir.

Metformin ve sülfonilüre kombine tedavisine eklenen linagliptin tedavisi

Metformin ve sülfonilüre kombine tedavisinin yeterli olmadığı hastalarda, 5 mg linagliptin tedavisinin etkililiği ve güvenliliği 24 hafta süreli, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Linagliptintedavisi, HbA1c ortalama bazal değeri yaklaşık %8,14 olan hastalarda HbA1c düzeylerinde anlamlıdüzelme (plasebo ile karşılaştırıldığında -%0,62 değişiklik) sağlamıştır. Linagliptin aynı zamanda, plaseboile karşılaştırıldığında, açlık plazma glikoz (AKŞ) ve yemekten 2 saat sonraki tokluk glikoz (PPG)düzeylerinde de anlamlı düzelmeler oluşturmuştur.

Metformin ve empagliflozin kombine tedavisine eklenen linagliptin tedavisi

Metformin ve empagliflozin (10 mg (n=247) ya da 25 mg (n=217)) ile yeterli kontrol sağlanamayan hastalarda, 5 mg linagliptinin ekleme tedavisi şeklinde 24 hafta süreyle verilmesi, uyarlanmış ortalamaHbA1c değerlerinde, başlangıca göre sırası ile, %-0,53 (ekleme olarak verilen plasebo tedavisine göreanlamlı farklılık %-0,32 (%95 GA - 0,52, -0,13) ve %-0,58 (ekleme olarak verilen plasebo tedavisine göreanlamlı farklılık %-0,47 (%95 GA -0,66, -0,28) oranında düşme sağlamıştır. Başlangıç HbAlc > %7 olanve 5 mg linagliptin ile tedavi edilen hastaların, plasebo ile karşılaştırıldığında, istatistiksel olarak anlamlıderecede daha büyük bir oranı, hedef HbAlc değeri olan < %7'ye ulaşmıştır.

İnsülin tedavisine eklenen linagliptin tedavisi

Tek başına insülin veya insülinin metformin ve/veya pioglitazon ile kombinasyonu tedavisine eklenen 5 mg linagliptinin etkililiği ve güvenliliği, 24 hafta süreli, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmadadeğerlendirilmiştir. Linagliptin, ortalama başlangıç değeri %8,3 olan HbAlc değerlerinde anlamlıiyileşmeler oluşturmuştur (plasebo ile karşılaştırıldığında %-0,65). Linagliptin, aynı zamanda, açlık plazmaglikoz seviyesi (AKŞ) üzerinde de anlamlı iyileştirme sağlamış ve plasebo ile karşılaştırıldığında hastalarındaha büyük bir kısmı hedef HbAlc düzeyi olan <%7 değerini sağlamıştır. Bu değere stabil bir insülindozu (40,1 lU) ile ulaşılmıştır. Vücut ağırlığı gruplar arasında anlamlı bir fark göstermemiştir. Plazmalipidleri üzerindeki etki ihmal edilebilir düzeydedir. Linagliptin ile tedavi edilen hastalarda gözlenenhipoglisemi insidansı plasebo ile benzerdir (linagliptin: %22,2, plasebo: %21,2).

Metformin tedavisine eklenen linagliptinin 24 aylık verilerinin glimepirid ile karşılaştırılması

Metformin monoterapisi ile yeterli glisemik kontrol sağlanamayan hastalarda yapılan bir çalışmada,tedaviye 5 mg linagliptin veya glimepirid (ortalama doz 3 mg) eklenmesinin etkililiği ve güvenliliğikarşılaştırılmıştır. Ortalama bazal HbA1c değeri %7,69 olan hastalarda, HbA1c düzeyindeki ortalamadüşmeler; linagliptin ile %-0,16 ve glimepirid ile %-0,36 olarak saptanmıştır, ortalama tedavi farklılığı%0,20'dir (%97,5 GA: 0,09, 0,299). Hipoglisemi insidansı, linagliptin grubunda (%7,5) glimepirid

grubuna (%36,1) göre anlamlı olarak daha düşüktür. Linagliptin ile tedavi edilen hastalarda vücut ağırlığında başlangıç değerlerine göre anlamlı bir ortalama azalma gözlenmiş, buna karşılık glimepiriduygulanan hastaların vücut ağırlığında başlangıç değerlerine göre anlamlı bir artış olmuştur (-1,39'akarşılık +1,29 kg).

Şiddetli renal bozukluğu olan hastalarda tedaviye linagliptin eklenmesi, 12 hafta süreli plasebo kontrollü veriler (stabil mevcut tedavi) ve 40 hafta süreli plasebo kontrollü uzatma (uyarlanabilir mevcut tedavi)

Linagliptinin etkililiği ve güvenliliği, şiddetli renal bozukluğu olan Tip 2 diyabetli hastalarda yapılan 12hafta süreli bir çift kör çalışmada plaseboya karşı çalışılmıştır. Çalışma sırasında daha önce uygulanmaktaolan glisemi tedavileri stabil tutulmuştur. Hastaların çoğunluğu (%80,5) mevcut tedavi, tek başına veyasülfonilüre, glinid ve pioglitazon gibi diğer oral antidiyabetiklerle kombine olarak insülin kullanmaktaydı.Daha sonra, uygulanmakta olan antidiyabetiklerin doz ayarlamalarına izin verilen 40 haftalık bir izlemedönemi uygulanmıştır.

Linagliptin tedavisi, HbA1c ortalama bazal değeri yaklaşık %8,2 olan hastalarda HbA1c düzeylerinde anlamlı düzelmeler (12 haftanın sonunda, plasebo ile karşılaştırıldığında, %-0,59 değişiklik) sağlamıştır.52 haftanın sonunda HbA1c'de plaseboya göre gözlenen değişiklik oranı %-0,72'dir.

İki grup arasında vücut ağırlıkları açısından önemli bir fark olmamıştır. Hipoglisemi insidansı, asemptomatik hipoglisemik olaylardaki artışa bağlı olarak, linagliptin ile tedavi edilen hastalardaplaseboya göre daha yüksektir. Şiddetli hipoglisemik olaylar açısından gruplar arasında bir farklılıkyoktur.

Tip 2 diyabeti olan yaşlı kişilerde (>70 yaş) ekleme tedavisi olarak linagliptin

Tip 2 diyabeti olan daha yaşlı kişilerde (>70 yaş) linagliptin tedavisinin etkililiği ve güvenliliği 24 hafta süreli çift kör bir çalışmada değerlendirilmiştir. Hastalar, arka plan tedavisi olarak metformin ve/veyasülfonilüre ve/veya insülin tedavisi almıştır. Alınmakta olan antidiyabetik ilaçların dozu ilk 12 haftasüresince stabil tutulmuş ve sonrasında doz ayarlamalarına izin verilmiştir. Linagliptin, %7,8 olan bazalHbA1c düzeylerinde anlamlı iyileşmeler oluşturmuştur (24 hafta sonra, plasebo ile karşılaştırıldığında%-0,64 değişiklik). Linagliptin, aynı zamanda, açlık plazma glikozunda (AKŞ) da plasebo ilekarşılaştırıldığında anlamlı iyileştirmeler göstermiştir. Vücut ağırlığı, gruplar arasında anlamlı şekildedeğişmemiştir.

Linagliptin kardiyovasküler ve renal güvenlilik çalışması (CARMELINA)

CARMELINA, tespit edilmiş makrovasküler veya renal hastalık öyküsü ile KV riskinin arttığı kanıtlanmış olan 6.979 tip 2 diyabet hastasında yürütülmüş bir randomize çalışmadır. Bu hastalar, bölgesel HbA1c,^KV risk faktörleri ve renal hastalığın bölgesel standartlarını hedef alan standart bakıma ek olarak, 5 mglinagliptin (3.494) veya plasebo (3.485) ile tedavi edilmiştir. Çalışma popülasyonu, 75 yaş ve üzerinde1.211 (%17,4) hastayı ve renal yetmezliği bulunan 4.348 (%62,3) hastayı kapsamıştır. Popülasyonunyaklaşık %19'unun eGFR değeri >45-<60 ml/dk/1,73 m², %28'inin eGFR değeri >30-<45 ml/dk/1,73 m²ve %15'inin eGFR değeri <30 ml/dk/1,73 m²'dir.

Başlangıçtaki ortalama HbA1c değeri %8'dir.

Çalışma, ilk kardiyovasküler ölümün görülmesi veya fatal olmayan miyokard enfarktüsü (MI) veya fatal olmayan inmenin (3P-MACE) bileşimi olan primer kardiyovasküler sonlanım noktasında non-inferioriteyigöstermek için tasarlanmıştır. Renal bileşik sonlanım noktası, renal ölüm veya uzun süreli son dönemböbrek hastalığı veya eGFR düzeyinde devamlı olarak %40 veya daha fazla azalma şeklindetanımlanmıştır.

Medyan 2,2 yıl süreli takip süresinden sonra, linagliptinin uygulamakta olan bakıma eklenmesi ile majör

advers kardiyovasküler olay veya renal olay riski artmamıştır. Tip 2 diyabeti olan ve linagliptin kullanmayan hastalardaki normal bakımla karşılaştırıldığında, kararlaştırılmış ek sonlanım noktası olankalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatış riskinde bir artış olmamıştır (Bkz. Tablo 2).

Tablo 2:

CARMELINA çalışmasında tedavi gruplarına göre kardiyovasküler ve renal sonlanımlar

	Linagliptin 5 mg		Plasebo		Tehlike oranı
	Hasta sayısı (%)	İnsidans oranı /1.000 hasta yılı	Hasta sayısı (%)	İnsidans oranı/1.000hasta yılı	(%95 GA)
Hasta sayısı	3494		3485
Primer KV bileşik sonlanım(Kardiyovaskül erölüm, non-fatalMI, non-fatalinme)	434 (12,4)	57,7	420 (12,1)	56,3	1,02 (0,89, 1,17)**
Sekonder renal bileşik sonlanım(Renal ölüm,SDBH, eGFRdeğerlerindesürekli olarak%40 düşme)	327 (9,4)	48,9	306 (8,8)	46,6	1,04 (0,89, 1,22)
Tüm nedenlere bağlı ölüm	367 (10,5)	46,9	373 (10,7)	48	0,98 (0,84, 1,13)
KV ölüm	255 (7,3)	32,6	264 (7,6)	34	0,96 (0,81, 1,14)
Kalp yetmezliği nedeniylehastaneye yatış	209 (6)	27,7	226 (6,5)	30,4	0,9 (0,74, 1,08)

**Tehlike oranı için %95 GA'nın üst sınırının 1,3'ten daha düşük olduğunu göstermek üzere daha aşağı olmama testi

SDBH: Son dönem böbrek hastalığı

Albuminüri progresyonu (normoalbuminüriden mikroalbuminüriye veya makroalbuminüriye değişiklik veya mikroalbuminüriden makroalbuminüriye değişiklik) için yapılan analizlerde, tahmin edilen tehlikeoranı, linagliptin için, plaseboya karşı, 0,86'dır (%95 GA, 0,78-0,95).

Linagliptin kardiyovasküler güvenlilik çalışması (CAROLINA)

CAROLINA, artmış KV riski olan veya saptanmış komplikasyonları bulunan erken tip 2 diyabeti olan 6.033 hastada yürütülmüş bir randomize çalışmadır. Hastalar, HbA1c ve KV risk faktörlerinin bölgeselstandartlarını hedef alan standart bakıma (hastaların %83'ünde metforminle mevcut tedavi dahil) ek olaraklinagliptin 5 mg (3.023) veya glimepirid 1-4 mg (3.010) ile tedavi edilmiştir. Çalışma popülasyonununortalama yaşı 64'tür ve 2.030 hasta (%34) >70 yaşındadır. Çalışma popülasyonu, kardiyovasküler hastalığıbulunan 2.089 (%35) hasta ve böbrek yetmezliği olan (başlangıçtaki eGFR değeri <60 ml/dk/1,73m²) 1.130(%19) hastayı içermektedir. Başlangıçtaki ortalama HbA1c değeri %7,15'tir.

Çalışma, kardiyovasküler ölüm veya fatal olmayan miyokard enfarktüsü (MI) veya fatal olmayan inmenin

(3P-MACE) ilk ortaya çıkmasının bileşimi olan primer kardiyovasküler sonlanım noktası için, daha aşağı olmama (non-inferiorite) durumunu göstermek üzere tasarlanmıştır.

Medyan 6,25 yıl olan takip süresinden sonra, linagliptin, glimepiride göre, majör kardiyovasküler olay riskini arttırmamıştır (Bkz. Tablo 3). Sonuçlar, metformin kullanan veya kullanmayan hastalarda tutarlıdır.

Tablo 3:

CAROLINA çalışmasında tedavi grubuna göre majör kardiyovasküler olaylar (MACE) ve mortalite

Linagliptin 5 mg Glimepirid (1-4 mg) Tehlike oram Hasta sayısı (%) İnsidans oranı /1.000 hasta yılı Hasta sayısı (%) İnsidans oranı/1.000hasta yılı (%95 GA) Hasta sayısı 3.023 3.010 Primer KV bileşik sonlanım(Kardiyovaskül erölüm, non-fatalMI, non-fatalinme) 356 (11,8) 20,7 362 (12) 21,2 0,98 (0,84, 1,14)** Tüm nedenlere bağlı ölüm 308 (10,2) 16,8 336 (11,2) 18,4 0,91 (0,78, 1,06) KV ölüm 169 (5,6) 9,2 168 (5,6) 9,2 1 (0,81, 1,24) Kalp yetmezliği nedeniylehastaneye yatış 112 (3,7) 6,4 92 (3,1) 5,3 1,21 (0,92, 1,59)

** Tehlike oranı için %95 GA'nın üst sınırının 1,3'ten daha düşük olduğunu göstermek üzere daha aşağı olmama testi

Tüm tedavi dönemi için (medyan tedavi süresi 5,9 yıl), orta veya şiddetli hipoglisemisi olan hasta oranı linagliptin için %6,5 ve glimepirid için %30,9'dur, linagliptin alan hastaların %0,3'ünde ve glimepirid alanhastaların %2,2'sinde şiddetli hipoglisemi ortaya çıkmıştır.

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı, Tip 2 diyabetli pediyatrik popülasyonun bir veya daha fazla alt kümesinde linagliptin ile yapılan çalışmaların sonuçlarının verilmesi zorunluluğunu ertelemiştir (pediyatrik kullanım ile ilgilibilgiler için bölüm 4.2'ye bakınız).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Linagliptinin farmakokinetik özellikleri sağlıklı kişilerde ve Tip 2 diyabetli hastalarda kapsamlı şekilde incelenmiştir. Sağlıklı gönüllülere veya hastalara 5 mg dozda oral linagliptin uygulanmasından sonra hızlaabsorbe edilir, pik plazma konsantrasyonuna (Medyan Tmaks) uygulamadan sonra 1,5 saatte ulaşılır.

Linagliptinin plazma konsantrasyonları trifazik biçimde azalır, terminal yarılanma ömrü (linagliptinin terminal yarılanma ömrü 100 saatten fazladır) uzundur. Bu durum daha çok linagliptinin DPP-4'edoyurulabilir ve sıkı bağlanması ile ilişkilidir ve ilacın birikmesine bir katkısı yoktur.

Linagliptinin 5 mg tekrarlanan oral dozlarıyla ortaya çıkan birikimi için etkili yarılanma ömrü yaklaşık 12

saattir. Günde bir kez 5 mg linagliptin uygulanmasından sonra kararlı durum plazma konsantrasyonlarına 3. dozdan sonra ulaşılır. İlk dozla karşılaştırıldığında, kararlı durumda uygulanan 5 mg dozları takibenlinagliptinin EAA değerinde yaklaşık %33 artış olmuştur. Linagliptin EAA'nın denek-içi ve denekler-arası varyasyon katsayısı küçüktür (sırası ile %12,6 ve %28,5). Linagliptinin DPP-4'e konsantrasyon-bağımlı olarak bağlanması nedeniyle, linagliptinin total maruziyete dayalı farmakokinetiği doğrusaldeğildir. Nitekim, linagliptinin total plazma EAA değeri, dozla orantılı olandan daha az artış gösterirken,bağlı olmayan EAA kabaca dozla orantılı şekilde artar. Linagliptinin farmakokinetiği, sağlıklı kişiler veTip 2 diyabetli hastalarda çoğunlukla benzerdir.

Genel özellikler

Emilim:

Linagliptinin mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %30'dur. Linagliptin ile birlikte yüksek oranda yağ içeren yemek yenmesi, Cmaks'a ulaşma zamanını 2 saat uzatır ve Cmaks değerini %15 oranında azaltır, ancakEAA 0-72sa üzerinde bir etki gözlenmemiştir. Cmaks ve Tmaks üzerinde klinik olarak anlamlı birdeğişiklik beklenmez. Bu nedenle linagliptin yemekle birlikte veya ayrı olarak alınabilir.

Dağılım:

Doku bağlanmasının bir sonucu olarak, sağlıklı kişilere intravenöz tek doz 5 mg linagliptin uygulanması ile kararlı durumda ortalama görünür dağılım hacmi yaklaşık 1.110 litredir. Bu durum linagliptinindokulara geniş ölçüde yayıldığını gösterir. Linagliptinin plazma proteinlerine bağlanması konsantrasyonbağımlıdır, linagliptinin artan konsantrasyonlarıyla DPP-4'e bağlanmasının doyurulabilir olduğunuyansıtan şekilde, 1 nmol/l'de yaklaşık %99'dan, >30 nmol/l'de %75-89'a azalır. DPP-4'ün tamamendoymuş olduğu yüksek konsantrasyonlarda, linagliptinin %70-80'i DPP-4 dışındaki diğer plazmaproteinlerine bağlanmıştır, dolayısıyla %20-30'u plazmada serbest halde bulunmuştur.

Biyotransformasyon:

10 mg dozda oral [¹⁴C] linagliptin uygulanmasından sonra radyoaktivitenin yaklaşık %5'i idrarla atılmıştır. Linagliptin eliminasyonunda metabolizmanın rolü daha az önemlidir. Kararlı durumda,linagliptinin bir ana metaboliti, %13,3'lük rölatif maruziyet ile tespit edilmiştir. Bu metabolit,farmakolojik olarak inaktiftir ve linagliptinin plazma DPP-4 inhibitör aktivitesine katkısı yoktur.

Eliminasyon:

Oral [¹⁴C] linagliptinin sağlıklı kişilere verilmesini takiben, dozlamadan sonraki 4 gün içinde, uygulanan radyoaktivitenin yaklaşık %85'i feçes (%80) veya idrar (%5) ile atılmıştır. Kararlı durumda renal klerensyaklaşık olarak 70 ml/dk'dır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Linagliptinin DPP-4'e konsantrasyon-bağımlı olarak maruziyete dayalı farmakokinetiği doğrusal değildir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Çoklu dozlu, açık bir çalışmada, çeşitli derecelerde kronik böbrek yetmezliği olan kişiler ile normal sağlıklı gönüllülerden oluşan kontrol grubunda 5 mg linagliptinin farmakokinetiği değerlendirilmiştir. Çalışmayakatılan hastalar, böbrek yetmezliğinin derecesi kreatinin klerensine (CrCl) göre, hafif (50- <80 ml/dk), orta(30-<50 ml/dk), şiddetli (<30 ml/dk) ve hemodiyalize giren son dönem böbrek hastalığı (SDBH) hastalarışeklinde sınıflandırılmıştır. Ek olarak, şiddetli renal bozukluğu (<30 ml/dk) olan Tip 2 diabetes mellituslu(T2DM) hastalar ile renal fonksiyonları normal olan T2DM'li hastalar karşılaştırılmıştır. Kreatininklerensi, 24 saatlik idrar kreatin klerensi olarak ölçülmüş veya serum kreatininden Cockcroft-Gault

formülüne dayanarak tahmin edilmiştir.

CrCl = (140 - yaş) x ağırlık/72 x serum kreatinin [x 0,85 (kadınlar için)].

Yaş; yıl olarak; ağırlık, kg olarak ve serum kreatinini, mg/dl olarak verilmiştir.

Kararlı durum koşulları altında, hafif derecede renal bozukluğu olan hastalar ile sağlıklı kişiler arasında linagliptin maruziyeti karşılaştırılabilir bulunmuştur. Orta dereceli renal bozukluğu olan hastalarda,kontrole göre maruziyette orta düzeyde (yaklaşık 1,7 kat) bir artış gözlenmiştir. Şiddetli renalbozukluğu olan T2DM'li hastalarda maruziyet, normal renal fonksiyonlu T2DM'li hastalara göreyaklaşık 1,4 kat artmıştır. SDBH olan hastalarda linagliptin EAA değeri için kararlı durum öngörüleri,orta ve şiddetli renal bozukluğu olan hastalarla karşılaştırılabilir maruziyeti göstermiştir. Ek olarak,linagliptinin hemodiyaliz veya peritonal diyaliz ile terapötik olarak anlamlı düzeylerde elimine edilmesibeklenmemektedir. Dolayısı ile renal bozukluğun herhangi bir derecesi için linagliptin dozununayarlaması gerekli değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif, orta ve şiddetli hepatik yetmezliği (Child- Pugh sınıflandırmasına göre) olan diyabetik olmayan hastalarda 5 mg çoklu dozlarda linagliptin uygulaması sonrasında linagliptinin ortalama EAA ve Cmaksdeğerleri, eşleştirilmiş sağlıklı kontrollerle benzerdir. Hafif, orta ve şiddetli hepatik yetmezliği olandiyabetik hastalarda doz ayarlaması ile ilgili öneri yoktur.

Vücut kütle indeksi (BMI):

BMI'ye dayalı olarak doz ayarlaması gerekli değildir. Faz I ve II verilerinin popülasyon farmakokinetiği analizlerine dayanarak, BMI'nin linagliptin farmakokinetiği üzerinde klinik olarakanlamlı bir etkisi yoktur. Ruhsat öncesi klinik çalışmalar 40 kg/m² BMI değerlerine kadar yapılmıştır.

Cinsiyet:

Cinsiyete dayalı doz ayarlaması gerekli değildir. Faz I ve II verilerinin popülasyon farmakokinetiği analizlerine dayanarak, cinsiyetin linagliptin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisiyoktur.

Yaşlı hastalar:

80 yaşına kadar bir doz ayarlaması gerekli değildir, çünkü, Faz I ve II verilerinin popülasyon farmakokinetiği analizlerine dayanarak, yaşın linagliptin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlıbir etkisi yoktur. Daha yaşlı kişiler (65-80, en yaşlı hasta 78 yaşında) daha genç hastalarla karşılaştırılabilirlinagliptin plazma konsantrasyonları göstermiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik bir Faz II çalışması, tip 2 diabetes mellitusu olan çocuklarda ve adolesanlarda (>10 - <18 yaş) 1 mg ve 5 mg linagliptinin farmakokinetiğini ve farmakodinamiğini incelemiştir. Gözlenen farmakokinetikve farmakodinamik yanıtlar erişkin gönüllülerde bulunan yanıtlarla uyumludur. Linagliptin 5 mg,linagliptin 1 mg'a çukur DPP-4 inhibisyonu bağlamında üstünlük göstermiş (%72'ye karşı %32,p=0,0050) ve başlangıç HbA1c değerinden uyarlanmış ortalama değişiklik bağlamında sayısal olarakdaha fazla düşme (%-0,63'e karşılık %-0,48, anlamlı değil) oluşturmuştur. Veri setinin sınırlı yapısınabağlı olarak sonuçlar dikkatle yorumlanmalıdır.

Irk:

Irka dayalı doz ayarlaması gerekmez. Beyaz, Hispanik, Afrika ve Asya orjinli hastaları kapsayan mevcut farmakokinetik verilerin bütünsel analizine dayanarak, linagliptinin plazma konsantrasyonları üzerindeırkın açık bir etkisi yoktur. Ek olarak, Japon, Çinli ve Beyaz sağlıklı gönüllülerde yapılan Faz I çalışmalarda

linagliptinin farmakokinetik özellikleri benzer bulunmuştur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İnsan maruziyetinin 300 katından daha yüksek tekrarlanan dozlarda linagliptin ile fare ve sıçanlarda toksisitenin ilk hedef organları karaciğer, böbrekler ve gastrointestinal kanaldır. Sıçanlarda, üremeorganları, tiroid ve lenfoid organlar üzerindeki etkiler, insan maruziyetinin 1500 katı dozlarda görülmüştür.Köpeklerde orta dozlarda, sekonder olarak kardiyovasküler değişikliklere neden olan güçlü pseudo alerjikreaksiyonlar gözlenmiştir. Bu değişiklikler köpeklere spesifik olarak kabul edilmiştir. İnsan maruziyetinin450 katı dozlarda Cynomolgus maymunlarda, toksisite açısından hedef organlar karaciğer, böbrekler, mide,üreme organları, timus, dalak ve lenf nodlarıdır. Bu maymunlarda, insan maruziyetinin 100 katı dozlardamajor bulgu mide iritasyonudur.

Linagliptin ve ana metabolitinin genotoksik potansiyeli yoktur.

Sıçanlarda ve farelerde yapılan oral, 2 yıllık karsinojenite çalışmalarında sıçanlarda veya erkek farelerde karsojenite ile ilgili kanıt bulunmamıştır. En yüksek dozda (insan maruziyetinin 200 katından fazla) sadecedişi farelerde malign lenfoma insidansı anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur. Bu durum insanlar içingeçerli olarak kabul edilmemiştir (açıklama: Tedavi ile ilişkisiz, ancak arka plan insidansının büyük orandadeğişken olmasına bağlı olarak). Bu çalışmalara dayanarak insanlarda karsinojenite endişesibulunmamaktadır.

Sıçanlarda, fertilite, erken embriyonik gelişim ve teratojenite için NOAEL, insan maruziyetinin 900 katından fazla düzeylerde bulunmuştur. Sıçanlarda, maternal, embriyo fetal ve yavrulardaki toksisite içinNOAEL, insan maruziyetinin 49 katıdır.

Tavşanlarda insan maruziyetinin 1000 katından fazla maruziyetlerde teratojenik etki gözlenmemiştir. Tavşanlarda embriyo fetal toksisite için NOAEL insan maruziyetinin 78 katıdır, maternal toksisite için iseinsan maruziyetinin 2,1 katıdır. Bu nedenle, linagliptinin terapötik dozlarında insanlarda üremeyietkilemesi beklenmemektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol

Prejelatinize nişasta (mısır)

Kopovidon Magnezyum stearatOpadry 02F240047 Pink-Hidroksipropil metil selüloz (E464)

-Titanyum dioksit (E171)

-Talk (E553b)

-Makrogol / PEG (E1521)

-Kırmızı demir oksit (E172)

6.2. Geçimsizlikler

Uygulanmaz.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

30 film kaplı tablet içeren alüminyum folyo - alüminyum folyo blister ambalajda.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereklilik yoktur.

Kullanılmamış olan ürün ya da atık materyaller, “Atık Yönetimi Yönetmeliği” hükümlerine uygun olarak imha edilmelidir.

Son kullanma tarihi geçmiş veya kullanılmayan ilaçları çöpe atmayınız! Çevre, Şehircilik ve İklim Değişikliği Bakanlığınca belirlenen toplama sistemine veriniz.

7. RUHSAT SAHİBİ

Abdi İbrahim İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Reşitpaşa Mah. Eski Büyükdere Cad. No:4 34467 Maslak / Sarıyer / İSTANBULTel: 0212 366 84 00Faks: 0212 276 20 20

8. RUHSAT NUMARASI

2023/322

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 23.08.2023 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ