1. ANC > 1.5 x 10⁹/L ve trombosit > 75 x 10⁹/L olana kadarİMATENİL'i durdurun.

2. 600 mg dozda İMATENİL ile tedaviye devam edin.

3. ANC < 1 x 10⁹/L ve/veya trombositlerin < 50 x 10⁹/Lolması durumunda, 1. adımı tekrarlayın ve 400 mg'lıkazaltılmış dozda İMATENİL'e devam edin.

ANC < 1 x 10⁹/L ve/veya trombosit <50 x 10⁹/L

DFSP

(800 mg dozda)

ANC= mutlak nötrofil sayısı ^a en az 1 aylık tedaviden sonra ortaya çıkanÖzel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon

2 yaşın altındaki KML'li ve 1 yaşın altındaki Ph+ALL'li çocuklarda deneyim bulunmamaktadır (bkz. Bölüm 5.1). MDS/MPD, DFSP, GIST ve HES/CEL'li çocuklarda çoksınırlı deneyim mevcuttur.

18 yaşından küçük MDS/MPD, DFSP, GIST ve HES/CEL'li çocuklarda imatinibin güvenliliği ve etkililiği klinik çalışmalarda kanıtlanmamıştır. Şu anda mevcut yayınlanmışveriler Bölüm 5.1'de özetlenmiştir, ancak pozoloji ile ilgili herhangi bir öneridebulunulmamaktadır.

Karaciğer yetmezliği:

İmatinib, temel olarak karaciğer yoluyla metabolize olur. Hafif, orta veya şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalara, önerilen minimum günlük 400 mg doz verilmelidir.Tolere edilmezse doz azaltılabilir (Bkz. Bölüm 4.4, 4.8 ve 5.2).

Karaciğer fonksiyon bozukluğu sınıflandırması:

Karaciğer fonksiyon bozukluğu	Karaciğer fonksiyon testleri
Hafif	Toplam bilirubin: = 1.5 NÜS AST: >NÜS (normal olabilir veya total bilirubin >NÜS ise <NÜS olabilir)
Orta	Toplam bilirubin: >1.5-3 NÜS AST: herhangi
Şiddetli	Total bilirubin: >3-10 NÜS AST: herhangi

NÜS = normalin üst sınırı AST = aspartat aminotransferaz

Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalara veya diyaliz hastalarına başlangıç dozu olarak önerilen minimum günlük 400 mg doz verilmelidir. Ancak bu hastalarda dikkatli olunmasıönerilir. Tolere edilmezse doz azaltılabilir. Tolere edilirse, etkisizlik için doz artırılabilir (bkz.Bölüm 4.4 ve 5.2).

Geriyatrik popülasyon:

İmatinibin farmakokinetiği, özellikle yaşlı kişilerde çalışılmamıştır. 65 yaş ve üstü hastaların %20'sinden fazlasını içeren klinik çalışmalarda erişkin hastalarda yaşa bağlı anlamlıfarmakokinetik farklılıklar gözlenmemiştir. Yaşlı hastalar özelinde belirli bir doz önerisibulunmamaktadır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Aktif maddeye veya eksipiyanlardan herhangi birine karşı aşırı duyarlılık (bkz. Bölüm 6.1). İMATENİL, soya yağı (lesitin (E322)) ihtiva eder. Eğer fıstık ya da soyaya alerjiniz varsa butıbbi ürünü kullanmayınız.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İMATENİL, başka ilaçlarla birlikte uygulandığında, ilaç etkileşimleri görülme potansiyeli bulunmaktadır. İMATENİL, proteaz inhibitörleri, azol antifungaller, belirli makrolitler (Bkz.Bölüm 4.5), dar terapötik pencereye sahip CYP3A4 substratları (örn. siklosporin, pimozid,takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib,dosetaksel, kinidin) veya varfarin ve diğer kumarin türevleri ile birlikte verildiğinde dikkatliolunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

İmatinib ve CYP3A4 enzimini indükleyen tıbbi ürünlerin (örn. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampisin, fenobarbital veya Hypericum perforatum [Sarı kantaron]) birlikteeşzamanlı kullanımı, imatinib maruziyetini önemli ölçüde azaltarak terapötik başarısızlıkriskini artırabilir. Bu nedenle kuvvetli CYP3A4 indükleyicilerinin ve imatinibin birlikteeşzamanlı uygulamasından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Hipotiroidizm:

İmatinib tedavisi sırasında levotiroksin replasmanı yapılan tiroidektomi hastalarında klinik hipotiroidizm olguları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.5). Bu tür hastalarda tiroid stimule edicihormon (TSH) düzeyleri yakından izlenmelidir.

Hepatotoksisite:

İmatinib temel olarak karaciğerde metabolize olur ve atılımın yalnızca %13'ü böbrekler aracılığıyladır. Karaciğer disfonksiyonu (hafif, orta ve şiddetli) olan hastalarda, periferik kansayımları ve karaciğer enzimleri dikkatli bir şekilde izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.2, 4.8, 5.1,5.2). GIST hastalarında karaciğer yetmezliğine sebebiyet verebilecek karaciğer metaztazlarıgörülmesi olasıdır.

İmatinib ile karaciğer yetmezliği ve hepatik nekroz dahil karaciğer hasarı vakaları gözlenmiştir. İmatinib, yüksek doz kemoterapi rejimleri ile kombine edildiğinde, ciddihepatik reaksiyonlarda bir artış bildirilmiştir. İmatinibin karaciğer fonksiyon bozukluğu ileilişkili olduğu bilinen kemoterapi rejimleriyle kombine edildiği durumlarda, karaciğerfonksiyonulaFiftin dikkatle izlenmelidir. (Bkz. Bölüm 4.5, 4.8).

Sıvı retansiyonu:

İmatinib alan yeni tanı konulmuş KML hastalarının yaklaşık % 2,5'inde ciddi sıvı retansiyonu (plevral efüzyon, ödem, pulmoner ödem, assit, yüzeysel ödem) ortaya çıktığı bildirilmiştir. Bunedenle, hastalarda düzenli aralıklarla kilo kontrolü önerilir. Beklenmedik, ani bir kilo artışıdikkatli araştırılmalı ve gerektiğinde uygun destek tedavisi uygulanmalı ve terapötik önlemleralınmalıdır. Klinik çalışmalarda, yaşlı hastalarda ve daha önceden kardiyak hastalık hikayesibulunanlarda bu olayların insidanslarının arttığı saptanmıştır. Kardiyak disfonksiyonu olanhastalarda dikkatli olunmalıdır.

Kalp hastalığı olan hastalar:

Kalp hastalığı, kalp yetmezliği açısından risk faktörleri bulunan veya böbrek yetmezliği hikayesi olan hastalar dikkatlice takip edilmeli, kalp veya böbrek yetmezliğini düşündürenbelirti ve semptomları olan her hasta değerlendirilmeli ve tedavi edilmelidir.

Miyokardiyum içinde hipereozinofili sendromu (HES) hücrelerinin okült infiltrasyon görüldüğü hastalarda izole kardiyojenik şok/sol ventrikül disfonksiyonu olguları, imatinibtedavisine başlanmasıyla beraber oluşan HES hücre degranülasyonu ile ilişkilendirilmiştir.Bu durumun sistemik steroidler kullanılarak, dolaşımı destekleyen önlemler alarak veimatinib tedavisini geçici olarak durdurarak geri dönüşebileceği bildirilmiştir. İmatinib ileyaygın olmayan kardiyak yan etkiler bildirildiği için, HES/CEL (kronik eozinofilik lösemi)popülasyonunda İMATENİL tedavisine başlamadan önce dikkatli bir yarar/zarar (risk)değerlendirmesi yapılmalıdır.

PDFGR gen yeniden düzenlemeleri ile miyelodisplastik/miyeloproliferatif hastalıklar (MDS/MPD) ve sistemik mastositoz yüksek eozinofil düzeyleri ile ilişkili olabilir. Bunedenle, eozinofil düzeylerinin yüksek olduğu MDS/MPD hastalarında, sistemik mastositoz(SM) hastalarında ve HES/CEL hastalarında imatinib uygulanmadan önce kardiyoloji uzmanıtarafından değerlendirme yapılmalı, ekokardiyografik inceleme yapılmalı ve serum troponindüzeyleri ölçülmelidir. Bunlardan birinde anormallik tespit edilirse, kardiyoloji uzmanı ileberaber takip edilmeli ve tedavi başlangıcında imatinible birlikte 1-2 hafta boyunca 1-2 mg/kgdozunda sistemik steroid kullanılması düşünülmelidir.

Gastrointestinal kanama:

Rezeke edilemeyen ve/veya metastatik GIST'li hastalarda yürütülen bir çalışmada gerek gastrointestinal gerekse tümör içi hemorajiler bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Eldeki verileredayanılarak, GIST'li hastaları her iki hemoraji tipi açısından daha yüksek risk altına sokanherhangi bir predispozan faktör tanımlanmamıştır (örn. tümör büyüklüğü, tümör yeri,pıhtılaşma bozuklukları). Vaskülarite artışı ve kanamaya yatkınlıkta artış, GIST'in doğasındayer aldığından ve hastalığın klinik seyrinin parçası olduğundan, tüm hastalarda hemorajiizlemi ve kontrolüne yönelik standart uygulamalar ve prosedürler uygulanmalıdır.

Ayrıca, KML, ALL ve diğer hastalıkları olan hastalarda pazarlama sonrası deneyimde nadir bir gastrointestinal hemoraji nedeni olarak gastrik antral vasküler ektazi (GAVE) bildirilmiştir(Bkz. Bölüm 4.8). Gerektiğinde, İMATENİL tedavisinin bırakılması düşünülmelidir.

Tümör lizis sendromu:

Tümör lizis sendromu (TLS) meydana gelme olasılığı nedeniyle, İMATENİL başlatılmadan önce klinik açıdan anlamlı dehidrasyonun düzeltilmesi ve yüksek ürik asit düzeylerinintedavisi önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.8).

Hepatit B reaktivasyonu:

Hepatit B virüsü (HBV) kronik taşıyıcısı olan hastalarda, BCR-ABL tirozin kinaz inhibitörleri ile tedavi sonrası, Hepatit B reaktivasyonu ortaya çıkmıştır. Bazı vakalar, karaciğer nakli veyaölüme sebep olan akut karaciğer yetmezliği veya fulminan hepatit ile sonuçlanır.

İMATENİL tedavisine başlanmadan önce, hastalar HBV enfeksiyonu açısından test edilmelidir. Pozitif HBV serolojisine sahip (aktif hastalığı olanlar dahil) ve tedavi sırasındaHBV enfeksiyonu için pozitif test sonucu veren hastalarda, tedavi başlatılmadan öncekaraciğer hastalığı ve HBV tedavisi konusunda uzman hekimlere danışılmalıdır. İMATENİLile tedaviye ihtiyaç duyan HBV taşıyıcıları, tedavi boyunca ve tedavi sonlandırıldıktan sonrabirkaç ay boyunca aktif HBV enfeksiyonu bulgu ve belirtileri için yakından izlenmelidir(Bkz. Bölüm 4.8).

Fototoksisite:

İmatinib tedavisi ile ilişkili fototoksisite riski nedeniyle doğrudan güneş ışığına maruziyetten kaçınılmalı ya da maruziyet en aza indirilmelidir. Hastalara, koruyucu kıyafetler ya da yüksekgüneş koruma faktörüne (SPF) sahip güneş kremlerinin kullanımı gibi önlemler almalarısöylenmelidir.

Trombotik mikroanjiyopati:

BCR-ABL tirozin kinaz inhibitörleri (TKIİ'laer), imatinib için bireysel vaka raporları dahil olmak üzere trombotik mikroanjiyopati (TMA) ile ilişkilendirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). EğerİMATENİL alan bir hastada TMA ile ilişkili laboratuar ya da klinik bulgular meydana gelirse,tedavi bırakılmalı ve ADAMTS13 aktivitesi ve anti-ADAMTS13- antikorunun belirlenmesidahil olmak üzere TMA için kapsamlı bir değerlendirme yapılmalıdır. Eğer düşükADAMTS13 aktivitesi ile birlikte anti-ADAMTS13-antikoru yükselmişse, İMATENİLtedavisi yeniden başlatılmamalıdır.

Laboratuvar testleri:

İMATENİL ile tedavi sırasında düzenli olarak tam kan sayımları yapılmalıdır. KML hastalarında İMATENİL ile tedavi, nötropeni ya da trombositopeni ile ilişkilendirilmiştir.Bununla birlikte, bu sitopenilerin ortaya çıkışı, hastalığın tedavi edildiği evreye bağlıdır vekronik fazda KML bulunan hastalarla karşılaştırıldığında, hızlanmış fazda KML ya da blastkrizinde bulunan hastalarda daha sık olmaktadır. Bu durumda, Bölüm 4.2'de önerildiği gibiİMATENİL tedavisi kesilebilir ya da dozu azaltılabilir.

İMATENİL alan hastalarda karaciğer fonksiyonu (transaminazlar, bilirubin, alkalen fosfataz) düzenli olarak takip edilmelidir.

Böbrek fonksiyonu bozuk olan hastalarda, imatinib plazma maruziyetinin, böbrek fonksiyonu normal olan hastalara kıyasla daha yüksek olduğu görülmektedir; bunun olası nedeniimatinibe bağlanan bir protein olan alfa-asit glikoproteinin (AGP) plazma düzeylerinin buhastalarda daha yüksek olmasıdır. Böbrek bozukluğu olan hastalarda en düşük başlangıç dozuverilmelidir. Şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalar dikkatle tedavi edilmelidir. Doz, tolereedilmiyorsa azaltılabilir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Uzun süreli imatinib ile tedavi, böbrek fonksiyonunda klinik olarak anlamlı azalma ile ilişkili olabilir. Bu nedenle imatinib tedavisine başlanmadan önce böbrek fonksiyonudeğerlendirilmeli ve tedavi sırasında yakından izlenmeli, böbrek fonksiyon bozukluğuaçısından risk faktörleri gösteren hastalara özellikle dikkat edilmelidir. Böbrek fonksiyonbozukluğu gözlenirse, standart tedavi kılavuzları uyarınca uygun yönetim ve tedavi reçeteedilmelidir.

Pediyatrik popülasyon

İmatinib alan çocuklarda ve ergenlik öncesi çocuklarda görülen büyüme geriliğine ilişkin vaka raporları alınmıştır. KML pediyatrik popülasyonundaki gözlemsel bir çalışmada ikiküçük alt kümede pubertal durum veya cinsiyet fark etmeksizin medyan boy standart sapmaskorlarında 12 ve 24 ay sonra istatistiksel olarak anlamlı (fakat klinik anlamlılığı belirsiz) birazalma bildirilmiştir. İmatinib tedavisi görmekte olan çocuklarda büyümenin yakındanizlenmesi önerilir (Bkz. Bölüm 4.8).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İmatinibin plazma konsantrasyonlarını artırabilen ilaçlar:

Sitokrom P450 izoenzimlerinden CYP3A4 aktivitesini inhibe eden maddeler (örn. indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sakinavir, telaprevir, nelfinavir ve boseprevir gibi proteazinhibitörleri; ketokonazol, itrakonazol, posakonazol ve varikonazol gibi azol antifungalajanlar; eritromisin, klaritromisin ve telitromisin gibi belirli makrolidler) metabolizmayıazaltabilir ve imatinib konsantrasyonlarını artırabilirler. Sağlıklı deneklere tek dozketokonazol (bir CYP3A4 inhibitörü) ile birlikte uygulandığında, imatinibe maruz kalmadurumunda anlamlı bir artış ortaya çıkmıştır (imatinibin ortalama Cmaks ve EAA değerlerisırasıyla % 26 ve % 40 artmıştır). İMATENİL, CYP3A4 ailesinin inhibitörleri ile birlikteverilirken dikkatli olunmalıdır.

İmatinibin plazma konsantrasyonlarını azaltabilen ilaçlar:

CYP3A4 aktivitesini indükleyen maddeler (örn. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampisin, fenobarbital, fosfenitoin, pirimidon ya da St. John's Wort olarak da bilinen

Hypericum perforatum)

İMATENİL'e maruz kalmayı anlamlı şekilde azaltabilir ve potansiyelolarak tedavinin başarısızlık riskini arttırabilir. Tedavi öncesi verilen birden fazla 600 mgrifampisin dozunun ardından tek bir 400 mg imatinib dozunun uygulanması, Cmaks ve EAA(0-®) değerlerinde, rifampisin tedavisinin olmadığı durumdaki ilgili değerlerin en az %54 ve%74'ü oranında düşüşe neden olmuştur. İmatinib ile tedavi edilen malign gliomalı hastalardakarbamazepin, okskarbazepin ve fenitoin gibi enzim indükleyici antiepileptik ilaçlar(EIAED'ler) alırken benzer sonuçlar gözlenmiştir. İmatinib için plazma EAA, EIAEDkullanmayan hastalara kıyasla %73 azalmıştır. Rifampisin veya diğer güçlü CYP3A4indükleyicileri ile imatinibin birlikte eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır.

İMATENİL ile plazma konsantrasyonu değişebilen ilaçlar:

İmatinib, simvastatinin (CYP3A4 substratı) ortalama Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla 2- ve 3,5 kat artırmaktadır ve bu durum CYP3A4'ün imatinib tarafından inhibe edildiğinigöstermektedir. Bu nedenle İMATENİL, dar bir terapötik pencereye sahip CYP3A4substratlarıyla (örn. siklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin,fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, dosetaksel, kinidin) birlikte uygulandığındadikkatli olunmalıdır. İMATENİL, CYP3A4 tarafından metabolize edilen diğer ilaçların daplazma konsantrasyonunu arttırabilir (örn. triazolo-benzodiazepinler, dihidropiridin kalsiyumkanal blokörleri, bazı HMG-KoA redüktaz inhibitörleri, örn. statinler, vs.).

İmatinib kullanımı ile birlikte bilinen artmış kanama riski nedeniyle (örn. hemoraji), anti-koagülasyon gerektiren hastalar, varfarin gibi kumarin türevleri yerine düşük molekül ağırlıklı ya da standart heparin ile tedavi edilmelidir.

İMATENİL, in vitro koşullarda, CYP3A4 aktivitesini etkileyen benzer konsantrasyonlarda sitokrom P450 izoenzim CYP2D6 aktivitesini inhibe eder. Günde iki kez 400 mg dozdauygulanan imatinibin, CYP2D6-aracılı metoprolol metabolizması üzerinde bir inhibitör etkisivardır; metoprolol Cmaks ve EAA değerleri yaklaşık %23 kadar artar (%90 GA [1,16-1,30]).İmatinib, CYP2D6 substratları ile birlikte uygulandığında doz ayarlamalarının gerekliolmadığı görülmektedir ancak metoprolol gibi dar terapötik pencereye sahip CYP2D6substratları ile dikkatli olunması tavsiye edilir. Metoprolol ile tedavi edilen hastalarda klinikizlem göz önünde bulundurulmalıdır.

İmatinib

in vitroin vivo

koşullarda, 400 mg imatinib ve 1000 mg parasetamoluygulamasının ardından görülmemiştir. Daha yüksek imatinib ve parasetamol dozlarıçalışılmamıştır. Bu nedenle yüksek dozda imatinib ve parasetamol birlikte eşzamanlıuygulanırken dikkatli olunmalıdır.

Levotiroksin kullanan tiroidektomi hastalarında imatinib birlikte kullanıldığında levotiroksine plazma maruziyeti azalabilir (bkz. Bölüm 4.4). Bu nedenle dikkat önerilir. Bununla birliktegözlenen etkileşimin mekanizması halen bilinmemektedir.

Ph+ ALL hastalarında kemoterapiyle birlikte imatinib uygulanmasıyla ilgili klinik deneyim bulunmaktadır (bkz Bölüm 5.1), ancak imatinib ve kemoterapi rejimleri arasındaki ilaç-ilaçetkileşimleri iyi tanımlanmamıştır. İmatinibin advers etkileri, örn. hepatotoksisite,miyelosupresyon ya da diğerleri artış gösterebilir ve L-asparaginaz ile eşzamanlı kullanımınhepatatoksite artışıyla ilişkili olabileceği bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bu nedenle,İMATENİL'in kombinasyonda kullanımı özel dikkat gerektirmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin klinik etkileşim çalışması yürütülmemi ştir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyona ilişkin klinik etkileşim çalışması yürütülmemi ştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara tedavi sırasında ve tedavi durdurulduktan sonra en az 15 gün boyunca etkili bir kontrasepsiyon uygulamaları önerilmelidir.

Gebelik dönemi

İmatinibin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin sınırlı veri mevcuttur. İmatinib alan kadınlarda, spontan düşükler ve bebekte konjenital anomalilerle ilgili pazarlama sonrası raporlarmevcuttur. Ancak, hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar, üreme toksisitesinin bulunduğunugöstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). ve fetüs için potansiyel risk bilinmemektedir. İMATENİL,kesinlikle gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Gebelik sırasındakullanılması durumunda, hastaya fetüs üzerindeki potansiyel riskleri hakkında bilgiverilmelidir.

Laktasyon dönemi

İmatinibin insan sütüne geçişi hakkında sınırlı bilgi vardır. Emziren iki kadında yapılan çalışmalar, hem imatinibin hem de aktif metabolitinin anne sütüne geçebileceğini ortayakoymuştur. Tek bir hastada incelenen süt plazma oranı, imatinib için 0,5 ve metabolit için 0,9olarak belirlenerek metabolitin süte daha fazla geçtiğini düşündürmüştür. İmatinib vemetabolitinin toplam konsantrasyonu ve bebeklerin maksimum günlük süt alımıdüşünüldüğünde, toplam maruziyetin düşük olması beklenir (bir terapötik dozun ~%10'u).Bununla birlikte, bebeğin imatinibe düşük dozlarda maruz kalmasının etkileribilinmediğinden, anneler İMATENİL tedavisi sırasında ve tedavi durdurulduktan sonra en az15 gün boyunca bebeklerini emzirmemelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Yapılan klinik dışı çalışmalarda, üreme parametreleri üzerinde etkiler gözlenmiş olsa da dişi ve erkek farelerin fertiliteleri etkilenmemiştir. (bkz. Bölüm 5.3) İMATENİL alan hastalardailacın fertilite ve gametogenez üzerindeki etkileri ile ilgili çalışmalar yapılmamıştır.İMATENİL tedavisi gören ve fertilite konusunda endişe duyan hastalar, hekimlerinedanışmalıdır.

4.7. Araç ve makine kullanmaya etkisi

Hastalara imatinib ile tedavi sırasında baş dönmesi, bulanık görme ya da somnolans gibi istenmeyen etkiler yaşayabilecekleri bildirilmelidir. Bu nedenle, araba ya da araç kullanırkendikkatli olunması önerilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

İleri aşamalarda maligniteleri olan hastalarda, altta yatan hastalık, progresyon ve sayısız tıbbi ürünün birlikte uygulanması ile bağlantılı çeşitli semptomlar nedeniyle advers reaksiyonlarınnedensellik ilişkisinin değerlendirilmesini zorlaştıran sayısız karmaşıklaştırıcı tıbbi durummevcut olabilir. KML klinik çalışmalarında ilaçla ilişkili advers reaksiyonlar nedeniyle ilacınkesilmesi durumu, yeni tanı konan hastaların %2,4'ünde, interferon tedavisinin başarısızolmasından sonra geç kronik fazdaki hastaların %4'ünde, interferon tedavisinin başarısızolmasından sonra hızlanmış fazdaki hastaların %4'ünde ve interferon tedavisinin başarısızolmasından sonra blast krizindeki hastaların %5'inde gözlenmiştir. GIST çalışmasında ilaç,hastaların %4'üne ilaçla ilişkili advers reaksiyonlar nedeniyle kesilmiştir.

İki istisna haricinde advers reaksiyonlar, tüm endikasyonlarda benzer olmuştur. GIST ile karşılaştırıldığında KML hastalarında daha fazla miyelosüpresyon görülmüştür, bu durumolasılıkla altta yatan hastalık ile ilişkilidir. Rezekte edilemeyen ve/veya metastatik GIST'lihastalarda yürütülen bir çalışmada 7 (%5) hasta CTC derece 3/4 GI kanamalar (3 hasta),tümör içi kanamalar (3 hasta) ya da ikisini birden (1 hasta) yaşamıştır. GI tümör bölgeleri GIkanamaların kaynağı olmuş olabilir (bkz. Bölüm 4.4). GI ve tümör kanamaları, ciddi ve bazenölümcül olabilmektedir. Her iki endikasyonda en sık bildirilen (>%10) ilaçla ilişkili adversreaksiyonlar, hafif bulantı, kusma, ishal, abdominal ağrı, yorgunluk, kas ağrısı, kas kramplarıve döküntü olmuştur. Yüzeysel ödemler tüm çalışmalarda yaygın bir bulgu olmuş ve temeldeperiorbital ya da alt uzuv ödemleri şeklinde tarif edilmiştir. Bununla birlikte, bu ödemlernadiren şiddetli olmuş ve diüretiklerle, diğer destekleyici önlemlerle veya imatinib dozuazaltılarak kontrol edilebilmiştir.

İmatinib, Ph+ ALL hastalarında yüksek doz kemoterapi ile kombine edildiğinde, transaminaz yükselmesi ve hiperbilirubinemi formunda geçici karaciğer toksisitesi gözlenmiştir. Sınırlıgüvenlilik veritabanı göz önünde bulundurulduğunda, çocuklarda şu ana kadar bildirilenadvers olaylar, erişkin Ph+ ALL hastalarında bilinen güvenlilik profili ile uyumludur. Ph+ALL hastası çocuklardaki güvenlilik veritabanı çok sınırlı olmakla birlikte herhangi bir yenigüvenlilik endişesi tanımlanmamıştır.

Plevral efüzyon, asit, pulmoner ödem ve yüzeysel ödemin eşlik ettiği ya da etmediği hızlı kilo artışı gibi çeşitli advers reaksiyonlar kolektif olarak “sıvı tutulumu” şeklinde tarif edilebilir.Bu reaksiyonlar genellikle İMATENİL tedavi geçici olarak durdurularak ve diüretiklerle yada diğer uygun destekleyici bakım önlemleriyle kontrol edilebilmektedir. Diğer yandan, bureaksiyonların bazıları şiddetli ya da yaşamı tehdit edici olabilmektedir ve blast krizi olançeşitli hastalar plevral efüzyon, konjestif kalp yetmezliği ve böbrek yetmezliğinden oluşankompleks bir klinik öykü ile yaşamlarını kaybetmiştir. Pediyatrik klinik çalışmalarda özel birgüvenlilik bulgusu söz konusu olmamıştır.

İzole bir vakadan daha fazlası olarak bildirilen advers reaksiyonlar, sistem organ sınıfına ve sıklığa göre aşağıda listelenmiştir. Sıklık kategorileri şu standart kullanılarak tanımlanmıştır:Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100, < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000, < 1/100); seyrek(> 1 /10.000, < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

İstenmeyen etkiler, her sıklık grubu içinde, en sık görülen başta olacak şekilde sıklık sırasına göre sunulmaktadır.

Advers reaksiyonlar ve sıklıkları, Tablo 1'de listelenmiştir.

Tablo 1: Advers reaksiyonların tablo halinde özeti

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Yaygın olmayan:	Herpes zoster, herpes simplex, nazofarenjit, pnömoni1, sinüzit, selülit, üst solunum yolu enfeksiyonu, influenza, idrar yolu enfeksiyonu,gastroenteritis, sepsis
Seyrek:	Fungal enfeksiyon
Bilinmiyor:	Hepatit B reaktivasyonu*
İyi huylu, kötü huylu ve tanımlanmamış neoplazmalar (Kist ve polipler de dahil olmak üzere)
Seyrek:	Tümör lizis sendromu
Bilinmiyor	Tümör kanaması/tümör nekrozu*
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Bilinmiyor:	Anafilaktik şok*
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Çok yaygın:	Nötropeni, trombositopeni, anemi
Yaygın:	Pansitopeni, febril nötropeni
Yaygın olmayan:	Trombositemi, lenfopeni, kemik iliği depresyonu, eozinofili, lenfadenopati
Seyrek:	Hemolitik anemi, trombotik mikroanjiyopati
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Yaygın:	Anoreksi
Yaygın olmayan:	Hipokalemi, iştah artışı, hipofosfatemi, iştah azalması, dehidrasyon, gut, hiperürisemi, hiperkalsemi, hiperglisemi, hiponatremi
Seyrek:	Hiperkalemi, hipomagnezemi
Psikiyatrik hastalıkları
Yaygın:	Uykusuzluk
Yaygın olmayan:	Depresyon, libido azalması, anksiyete
Seyrek:	Konfüzyon
Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın:	Baş ağrısı2
Yaygın:	Baş dönmesi-sersemlik, parestezi, tat duyusu bozuklukları, hipoestezi
Yaygın olmayan:	Migren, somnolans, senkop, periferik nöropati, bellek bozukluğu, siyatik, huzursuz ayak sendromu, tremor, beyin kanaması
Seyrek:	Kafa-içi basıncının artması, konvülziyon, optik nörit
Bilinmiyor	Serebral ödem*

Göz hastalıkları
Yaygın:	Göz kapağı ödemi, lakrimasyon artışı, konjunktiva kanaması, konjunktivit, göz kuruması, bulanık görme
Yaygın olmayan:	Göz tahrişi, göz ağrısı, orbita ödemi, sklera kanaması, retina kanaması, blefarit, maküla ödemi
Seyrek:	Katarakt, glokom, papilödem
Bilinmiyor	Vitröz kanama*
Kulak ve iç kulak hastalıkları
Yaygın olmayan:	Vertigo, kulak çınlaması, işitme kaybı
Kardiyak hastalıkları
Yaygın olmayan:	Palpitasyonlar, taşikardi, konjestif kalp yetmezliği3, pulmoner ödem
Seyrek:	Aritmi, atriyal fibrilasyon, kardiyak arest, miyokart enfarktüsü, angina pektoris, perikardiyal efüzyon
Bilinmiyor	Perikardit*, kalp tamponadı*
Vasküler hastalıkları4
Yaygın:	Al basması, kanama
Yaygın olmayan:	Hipertansiyon, hematom, subdural hematom, periferik soğukluk, hipotansiyon, Raynaud fenomeni
Bilinmiyor	Tromboz/emboli*
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları
Yaygın:	Dispne, burun kanaması, öksürük
Yaygın olmayan:	Plevral efüzyon5, faringolaringeal ağrı, farenjit
Seyrek:	Plevra ağrısı, pulmoner fibroz, pulmoner hipertansiyon, pulmoner kanama
Bilinmiyor	Akut respiratuvar yetmezlik11*, interstisyal akciğer hastalığı*
Gastrointestinal hastalıkları
Çok yaygın	Bulantı, ishal, kusma, dispepsi, karın ağrısı6
Yaygın:	Aşırı miktarda barsak gazları, karında gerilme, gastro-özofageal reflü, kabızlık, ağız kuruması, gastrit
Yaygın olmayan:	Stomatit, ağız ülserasyonu, gastrointestinal kanama7, geğirme, melena, özofajit, asit, gastrik ülser, kan kusma, dudak iltihabı, disfaji, pankreatit
Seyrek:	Kolit, ileus, enflamatuar barsak hastalığı
Bilinmiyor	İleus/intestinal obstrüksiyon*, gastrointestinal perforasyon*, divertikülit*, gastrik antral vasküler ektazi (GAVE)*
Hepato-bilier hastalıkları
Yaygın:	Karaciğer enzimlerinde artış
Yaygın olmayan:	Hiperbilirübinemi, hepatit, sarılık
Seyrek:	Karaciğer yetmezliği8, hepatik nekroz
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Çok yaygın:	Periorbital ödem, dermatit/egzama/deri döküntüsü
Yaygın:	Kaşıntı, yüz ödemi, deride kuruma, eritem, alopesi, gece terlemeleri, ışığa duyarlılık reaksiyonu
Yaygın olmayan:	Püstüler döküntü, kontüzyon, terlemede artış, ürtiker, ekimoz, çürük eğiliminde artış, hipotrikoz, deride hipopigmentasyon, eksfoliyatifdermatit, tırnak kırılması, folikülit, peteşiler, psoriazis, purpura, deridehiperpigmentasyon, büllöz erupsiyonlar, pannikülit12
Seyrek:	Akut febril nötrofilik dermatoz (Sweet's hastalığı), tırnakta renk kaybı, anjiyonörotik ödem, veziküler döküntü, eritem multiform,lökositoklastik vaskülit, Stevens-Johnson sendromu, akut jeneralize

	ekzantematöz püstülozis (AGEP), pemfigus*
Bilinmiyor	Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu (el-ayak sendromu)*, likenoid keratoz*, liken planuz*, toksik epidermal nekroliz*, eozinofili vesistemik semptomlarla ilaç döküntüsü (DRESS sendromu)*,psödoporfiri*
Kas-iskelet ve bağ dokusu hastalıkları
Çok yaygın:	Kas spazmları ve krampları, miyalji dahil kas-iskelet ağrısı9, artralji, kemik ağrısı10
Yaygın:	Eklemlerde şişme
Yaygın olmayan:	Kaslarda ve eklemlerde sertlik, osteonekroz*
Seyrek:	Kas zayıflığı, artrit, rabdomiyoliz/miyopati
Bilinmiyor	Çocuklarda büyüme geriliği*
Böbrek ve idrar yo	u hastalıkları
Yaygın olmayan:	Böbrek ağrısı, hematüri, akut böbrek yetmezliği, idrar sıklığında artış
Bilinmiyor	Kronik böbrek yetmezliği
Üreme sistemi ve meme hastalıkları
Yaygın olmayan:	Jinekomasti, erektil disfonksiyon, menoraji, düzensiz menstrüasyon, cinsel disfonksiyon, meme başında ağrı, memelerde büyüme, skrotumödemi
Çok seyrek:	Hemorajik korpus luteum/hemorajik over kisti
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Çok yaygın:	Sıvı retansiyonu ve ödem, yorgunluk
Yaygın:	Güçsüzlük, pireksi, anazarka, titreme nöbetleri, kaslarda sertlikler
Yaygın olmayan:	Göğüs ağrısı, keyifsizlik
Laboratuvar bulgu	arı
Çok yaygın:	Vücut ağırlığı artışı
Yaygın:	Vücut ağırlığı azalması
Yaygın olmayan:	Kanda kreatinin düzeyinin yükselmesi, kandaki kreatin fosfokinaz düzeyinin yükselmesi, kandaki laktat dehidrojenaz düzeyininyükselmesi, kanda alkalin fosfataz düzeyinin yükselmesi
Seyrek:	Kanda amilaz düzeyinin yükselmesi
* Bu tür reaksiyonlar, esas olarak imatinib ile edinilen pazarlama sonrası deneyimlerden rapor edilmiştir. Bu veriler, spontan vaka raporlarının yanı sıra devam eden çalışmalardan alınan ciddi advers olayları, genişletilmişerişim programlarını, klinik farmakoloji çalışmalarını ve onaylanmamış endikasyonlarda keşif çalışmalarınıiçermektedir. Bu reaksiyonlar belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan bildirildiğinden, sıklıklarını güvenilir birşekilde tahmin etmek veya imatinib maruziyetiyle nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir. 1 Transforme KML hastalarında ve GIST hastalarında en sık pnömoni bildirilmiştir. 2 GIST hastalarında en sık baş ağrısı görülmüştür. 3 Bir hasta yılı esasında, konjestif kalp yetmezliği de dahil olmak üzere kardiyak olaylar transforme KMLhastalarında kronik KML hastalarından daha sık gözlemlenmiştir. 4 GIST hastalarında en sık kızarma görülmüştür; GIST ve transforme KML (KML-AF ve KML-BK)hastalarında en sık görülen ise kanamadır (hematom, hemoraji). 5 Plevral efüzyon GIST hastalarında ve transforme KML (KML- AF ve KML- BK) hastalarında kronik KMLhastalarından daha yaygın olarak bildirilmiştir. 6+7 Abdominal ağrı ve gastrointestinal kanama en sık GIST hastalarında görülmüştür . 8 Bazı ölümcül hepatik yetmezlik ve hepatik nekroz vakaları bildirilmiştir. 9 Pazarlama sonrasında, imatinib ile tedavi sırasında veya bırakılmasından sonra muskuloskeletal ağrıgözlenmiştir. 10 KML hastalarında kas iskelet ağrısı ve ilişkili olaylar GIST hastalarından çok daha sık gözlemlenmiştir. 11 İleri evrede hastalığı, ağır enfeksiyonları, şiddetli nötropenisi ve diğer ciddi eşlik eden rahatsızlıkları olanhastalarda fatal vakalar bildirilmiştir. 12 Eritema nodosum dahil

Laboratuvar testi anormallikleri

Hematoloji

KML'de başta nötropeni ve trombositopeni olmak üzere sitopeniler tüm çalışmaların devamlı bir bulgusu olmuş, > 750 mg gibi daha yüksek dozlarda daha sık oldukları düşünülmüştür (fazI çalışma). Bununla birlikte, sitopenilerin ortaya çıkışı, net bir şekilde hastalığın evresine debağlı olmuş, 3. veya 4. derece nötropenilerin (ANC < 1x10⁹/L) ve trombositopenilerin(trombosit sayısı < 50x10⁹/L) sıklığı, kronik faz KML'de yeni tanı almış hastalarlakarşılaştırıldığında (%16,7 nötropeni ve %8,9 trombositopeni) blast krizi ve akselere fazda 4ila 6 kat daha yüksek (nötropeni ve trombositopeni için sırasıyla % 59-64 ve % 44-63)bulunmuştur Yeni tanı konulmuş olan kronik faz KML vakalarında evre 4 nötropeni (ANC <0,5x10⁹/L) ve trombositopeni (trombosit sayısı < 10x10⁹/L), sırasıyla yalnızca % 3,6 ve < %1oranında görülmüştür. Nötropenik ve trombositopenik epizodların medyan süresi genelliklesırasıyla 2 ve 3. haftalar arasında ve 3 ve 4. haftalar arasında yer almıştır. Bu olaylar,genellikle İMATENİL ile tedavinin dozu azaltılarak ya da tedavi kesilerek kontrol edilebilir,ancak bazı nadir vakalarda kalıcı olarak tedavinin bırakılmasına neden olabilir. PediyatrikKML hastalarında en sık gözlenen toksisiteler; nötropeni, trombositopeni ve anemi dahilolmak üzere 3 ya da 4. derece sitopeniler olmuştur. Bunlar genellikle tedavinin ilk birkaç ayıiçerisinde ortaya çıkmaktadır.

Rezeke edilemeyen ve/veya metastatik GIST bulunan hastalarda yapılan çalışmada, sırasıyla hastaların % 5,4 ve % 0,7'sinde evre 3 ve 4 anemi bildirilmiştir ve bu durum en azından bazıhastalarda gastrointestinal ya da intra-tümöral kanamayla ilişkili olabilir. Sırasıyla hastaların% 7,5 ve % 2,7'sinde evre 3 ve 4 nötropeni ve hastaların % 0,7'sinde evre 3 trombositopenigörülmüştür. Hiçbir hastada evre 4 trombositopeni gelişmemiştir. Özellikle tedavinin ilk 6haftasında beyaz kan hücresi (WBC) ve nötrofil sayılarında azalmalar ortaya çıkmış, budeğerler daha sonra nispeten sabit kalmıştır.

Biyokimya

KML hastalarında transaminazlarda (< % 5) ya da bilirubinde (< %1) ciddi artışlar olmuştur ve genellikle doz azaltılarak ya da kesilerek (Bu epizodların medyan süresi yaklaşık 1 haftaolmuştur.) kontrol altına alınmıştır. KML hastaların % 1'inden azında karaciğer laboratuaranormallikleri nedeniyle tedavi, sürekli olarak kesilmiştir. GIST hastalarının (çalışma B2222)% 6,8'inde 3. veya 4. evre ALT (alanin aminotransferaz); % 4,8'inde 3. veya 4. evre AST(aspartat aminotransferaz) yükselmeleri gözlenmiştir. Bilirubin yüksekliği %3'ün altındaolmuştur.

Sitolitik ve kolestatik hepatit ve karaciğer yetmezliği olguları söz konusu olmuştur; yüksek doz parasetamol kullanan bir hasta dahil olmak üzere bunların bazıları ölümle sonuçlanmıştır.

Seçili advers reaksiyonların tanımlanmasıHepatit B reaktivasyonu

BCR-ABL TKİ'lerle ilişkili olarak hepatit B reaktivasyonu bildirilmiştir. Bazı vakalar, karaciğer transplantasyonuna veya ölümcül sonuçlara yol açan akut karaciğer yetmezliği veyafulminan hepatit ile sonuçlanmıştır (bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı

Terapötik dozlardan daha yüksek dozlarla deneyim sınırlıdır. İmatinib doz aşımı ile ilgili bireysel vakalar spontan olarak ve literatürde bildirilmiştir. Doz aşımı halinde, hasta gözlemaltında tutulmalı ve uygun semptomatik tedavi uygulanmalıdır. Genellikle, bu vakalardabildirilen sonuçlar, düzelme ya da iyileşme şeklinde olmuştur.

Farklı doz aralıklarında bildirilen olaylar aşağıda verilmiştir:

Erişkinlerde doz aşımı:

1200 ila 1600 mg (1 ila 10 gün arasında değişen sürelerle): Bulantı, kusma, diyare, döküntü, eritem, ödem, şişme, yorgunluk, kas spazmları, trombositopeni, pansitopeni, karın ağrısı, başağrısı, iştahta azalma.

1800 ila 3200 mg (6 gün boyunca günde 3200 mg'a kadar dozlar): Güçsüzlük, miyalji, CPK düzeyinde yükselme, bilirubin düzeyinde yükselme, gastrointestinal ağrı.

6400 mg (tek doz): Literatürde yer alan bir vakada, bulantı, kusma, karın ağrısı, pireksi, yüzde şişme, nötrofil sayısında azalma, transaminaz düzeylerinde yükselme görülen bir hastabildirilmiştir.

8 ila 10 g (tek doz): Kusma ve gastrointestinal ağrı bildirilmiştir.

Pediyatrik doz aşımı:

400 mg'lık tek doza maruz kalan 3 yaşındaki bir erkek çocukta kusma, diyare ve anoreksi; 980 mg'lık tek doza maruz kalan 3 yaşındaki diğer bir erkek çocukta ise lökosit sayısındaazalma ve diyare görülmüştür.

Doz aşımı durumunda hasta gözlemlenmeli ve uygun destek tedavisi verilmelidir.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, BCR-ABL tirozin kinaz inhibitörleri,

ATC kodu: L01EA01

Etki mekanizması:

İmatinib küçük bir molekül yapısına sahip bir protein-tirozin kinaz inhibitörüdür; Bcr-Abl tirozin kinaz (TK) aktivitesini ve birçok reseptör TK'yı kuvvetli bir şekilde inhibe etmektedir:KIT, c-KIT proto-onkogen tarafından kodlanan kök hücre faktörü (Stem cell factor-SCF)reseptörü, diskoidin etki bölgesine ait reseptörler (DDR1 ve DDR2), koloni uyarıcı faktörreseptörü (CSF-1R), trombosit kökenli büyüme faktörü (Platelet derived growth factor-PDGF) reseptörleri alfa ve beta (PDGFR-alfa ve PDGFR-beta). İmatinib aynı zamanda bureseptör kinazların aktivasyonunun aracılık ettiği hücresel olayları da inhibe edebilmektedir.

Farmakodinamik etkiler:

İmatinib, Bcr-Abl tirozin kinazı in vitro, hücresel ve in vivo seviyelerde güçlü bir şekilde inhibe eden bir protein-tirozin kinaz inhibitörüdür. Bileşik, Philadelphia kromozomu pozitifKML ve akut lenfoblastik lösemi (ALL) hastalarından alınan taze lösemik hücrelerin yanı sıraBcr-Abl pozitif hücre dizilerinde proliferasyonu seçici olarak inhibe eder ve apoptozuindükler.

Bileşik

in vivo

olarak, Bcr-Abl pozitif tümör hücreleri kullanılan hayvan modellerinde tek ajan olarak anti-tümör aktivite gösterir.

İmatinib, aynı zamanda trombosit türevi büyüme faktörü (Platelet derived growth factor -PDGF), PDGF-R ve kök hücre faktörü (Stem cell factor - SCF), c-KIT tirozin kinazların reseptörü için bir inhibitördür ve PDGF- ve SCF- aracılı hücresel olayları inhibe eder.

In vitroKronik Miyeloid Lösemide Klinik Çalışmalar

İmatinibin etkinliği, bir bütün olarak elde edilen hematolojik ve sitogenetik yanıt oranlarını ve hastalıksız sağkalım süresini temel alır. Yeni tanı almış kronik faz KML harici, hastalıkilişkili semptomların iyileşmesi veya sağkalım süresinin artması gibi klinik faydalarınolduğunu gösteren kontrollü çalışma yoktur.

İleri evre, blast veya hızlandırılmış faz hastalıkta Philadelphia kromozomu pozitif (Ph+) KML, diğer Ph+ lösemiler veya kronik fazda KML'si olan fakat daha önce interferon-alfa(IFN) tedavide başarısız olunan hastalarda üç büyük, uluslararası, açık etiketli, kontrollüolmayan Faz II çalışma yapılmıştır. Yeni tanı almış Ph+ KML hastalarında büyük, açıketiketli, çok merkezli, uluslararası, randomize bir Faz III çalışma yürütülmüştür. Ek olarak, ikiFaz I çalışmada ve bir Faz II çalışmada çocuklar tedavi edilmiştir.

Tüm klinik çalışmalarda hastaların %38-40'ı > 60, yaşında ve hastaların %10-12'si >70 yaşındadır.

Kronik faz, yeni tanı konulmuş:

Erişkin hastalarda yapılan bu faz III çalışmada, tek ajan imatinib veya interferon-alfa (IFN) artı sitarabin (Ara-C) kombinasyonu ile tedavikarşılaştırılmıştır. Yanıtsızlık (6 ayda tam hematolojik yanıt (THY) olmaması, artan WBC, 24ayda majör sitogenetik yanıt (MSY) olmaması), yanıt kaybı (THY veya MSY kaybı) veyatedaviye şiddetli intolerans gösteren hastaların alternatif tedavi koluna geçmelerine izinverilmiştir. İmatinib kolunda hastalar, günlük 400 mg ile tedavi edilmiştir. IFN grubunda,hastalar 10 gün / ay boyunca subkutan Ara-C 20 mg / m² / gün ile kombinasyon halindesubkutan olarak 5 MIU / m² / gün hedef IFN dozu ile tedavi edilmiştir.

Toplam 1106 (her grupta 553) hasta, randomize edilmiştir. İki kol arasında çalışma başlangıcı özellikleri iyi düzeyde dengelenmiştir. Medyan yaş 51 yıl (aralık 18-70 yıl) olup, hastaların %21,9'u 60 yaşında veya üzerindedir. % 59'u erkek ve % 41'i kadın; % 89,9'u beyaz ve % 4,7'sisiyah hastalardan oluşmuştur. Son hastanın çalışmaya alınmasından yedi yıl sonra, imatinibve IFN kollarında medyan birinci basamak tedavi süresi sırasıyla 82 ve 8 ay olmuştur.İmatinib ile ikinci basamak tedavinin medyan süresi 64 aydır. Genel olarak, birinci basamakolarak imatinib alan hastalarda verilen ortalama günlük doz, 406±76 mg'dır. Çalışmanınprimer etkililik sonlanım noktası, progresyonsuz sağkalımdır. Progresyon, aşağıdakiolaylardan herhangi biri olarak tanımlanmıştır: hızlanmış faz veya blast krizine progresyon,ölüm, THY veya MSY kaybı ya da uygun terapötik tedaviye rağmen bir THY'ye ulaşamayanhastalarda WBC artışı. Majör sitogenetik yanıt, hematolojik yanıt, moleküler yanıt (minimalrezidüel hastalığın değerlendirilmesi), hızlandırılmış faza veya blast krizine kadar geçen süreve hayatta kalma, ana sekonder sonlanım noktalardır. Yanıt verileri Tablo 2'degösterilmektedir.

Tablo 2: Yeni tanı konulan KML çalışmasındaki yanıtlar (		84 aylık veri)
	İmatinib	IFN+Ara-C
(En iyi yanıt oranları)	n=553	n=553
Hematolojik yanıt
THY oranın(%)	534 (%96,6)*	313 (%56,6)*
[%95 güven aralığı]	%94,7, %97,9	%52,4, %60,8
Sitogenetik yanıt
Majör yanıtn(%)	490 (%88,6)*	129 (%23,3)*
[%95 güven aralığı]	[%85,7, %91,1]	[%19,9, %27,1]
Tam CyRn(%)	456 (%82,5)*	64 (%11,6)*
Kısmi CyRn(%)	34 (%6,1)	65 (%11,8)
Moleküler Yanıt**
12 aydaki majör yanıt (%)	153/305=%50,2	8/83=%9,6
24 aydaki majör yanıt (%)	73/104=%70,2	3/12=%25

Birinci basamak tedavide tam hematolojik yanıt, majör sitogenetik yanıt ve tam sitogenetik yanıt oranları, son muayene tarihinde yanıtsızlıkların sansürlendiği Kaplan-Meier yaklaşımıkullanılarak hesaplanmıştır. Bu yaklaşım kullanıldığında, imatinib ile birinci basamak tedaviiçin hesaplanan kümülatif yanıt oranları 12 aylık tedaviden 84 aylık tedaviye şu şekildedüzelme göstermiştir: THY %96,4'ten %98,4'e ve TSY %69,5'ten %87,2'ye.

7 yıllık takipte, imatinib grubunda 93 (%16,8) progresif olay olmuştur: 37 (%6,7) hızlanmış faz/blastik kriz (AF/BK) ilerleme, 31 (%5,6) major sitogenetik yanıt (MSY) kaybı, 15 (%2,7)tam hematolojik yanıt (THY) kaybı ya da WBC (beyaz kan hücresi) artışı ve 10 (%1,8) KMLile ilişkisiz ölüm. Buna karşılık IFN+Ara-C grubunda 165 (%29,8) olay olmuş ve bunların130'u birinci seçenek IFN+Ara-C tedavisi sırasında meydana gelmiştir.

84 ayda akselere faz veya blast krizine ilerlemeyen hastaların tahmini oranı, IFN koluna kıyasla imatinib kolunda önemli ölçüde daha yüksekti (%92,5'e karşı %85, p<0,001).Tedavide geçen süre ile birlikte hızlandırılmış faza veya blast krizine yıllık progresyon oranıazalmış ve dördüncü ve beşinci yıllarda yıllık % 1'den az olmuştur. 84 ayda progresyonsuzsağkalım tahmini oranı imatinib grubunda % 81,2 ve kontrol grubunda % 60,6 bulunmuştur (p<0,001). İmatinib için herhangi bir türdeki yıllık progresyon oranları da zamanla azalmıştır.

İmatinib ve IFN+Ara-C gruplarında, sırasıyla, toplam 71 (%12,8) ve 85 (%15,4) hasta ölmüştür. 84 ayda randomize imatinib ve IFN+Ara-C gruplarında tahmin edilen genelsağkalım, sırasıyla %86,4'e (83,90) ve %83,3 (80,87) düzeyindedir (p=0,073, log-rank testi).Bu olaya kadar geçen zaman sonlanım noktası, IFN + Ara-C'den imatinibe yüksek geçişoranından büyük ölçüde etkilenir.

İmatinib tedavisinin kronik fazdaki, yeni tanı konulmuş KML'deki sağkalım etkisi, aynı rejimde IFN+Ara-C (n=325) kullanılan başka bir Faz III çalışmadan elde edilen birincilverilerle birlikte yukarıda belirtilen imatinib verilerinin retrospektif analizinde ayrıntılı olarakincelenmiştir. Bu retrospektif analizde, genel sağkalım bakımından imatinibin IFN+Ara-Ckarşısındaki üstünlüğü kanıtlanmıştır (p<0,001); 42 ay içinde 47 (%8,5) imatinib hastası ve 63(%19,4) IFN+Ara-C hastası ölmüştür.

İmatinib tedavisindeki hastalarda sitogenetik yanıt ve moleküler yanıt derecesi, uzun dönem sonuçlar üzerinde açık bir etkiye sahip olmuştur. 12 ayda TSY'si (KSY) olan hastalarıntahmini %96'sında (%93) 84 ayda akselere faza/blast krizine progresyon olmazken 12 aydaMSY'si olmayan hastaların sadece %81'inde 84 ayda ilerlemiş KML'ye progresyon olmadığıgörülmüştür (genel p<0,001, TSY ile KSY arasında p=0,25).12 ayda Bcr-Abl

transkriptlerinde en az 3 logaritmalık azalması olan hastalarda akselere faza/blast krizine progresyonsuz kalma olasılığı 84 ayda %99 bulunmuştur. 18 aylık dönüm noktası analizinedayanılarak benzer bulgular tespit edilmiştir.

Bu çalışmada günde 400 mg'dan 600 mg'a, ardından günde 600 mg'dan 800 mg'a doz artırımlarına izin verilmiştir. 42 aylık izlem sonrasında 11 hasta sitogenetik yanıtlarındadoğrulanmış bir kayıp (4 hafta içinde) deneyimlemiştir. Bu 11 hastanın 4'ünde doz günde 800mg'a artırılmış olup hastaların 2'si sitogenetik yanıtı tekrar elde etmiş (1'inde kısmi, 1'indetam; tam yanıt elde eden ayrıca moleküler yanıta da ulaşmıştır), diğer yandan dozlarıartırılmayan 7 hastanın sadece biri tam sitogenetik yanıtı tekrar elde etmiştir. Doz artırımıöncesindeki hasta popülasyonu (n=551) ile karşılaştırıldığında, dozun günde 800 mg'ayükseltildiği 40 hastada bazı advers reaksiyonların yüzdesi daha yüksek olmuştur. Daha sıkgörülen advers reaksiyonlar gastrointestinal hemorajileri, konjonktivit ve transaminazlar veyabilirubinde yükselmeyi içermiştir. Diğer advers olaylar daha düşük ya da eşit sıklıklabildirilmiştir.

Kronik faz, interferon başarısızlığı:

532 hasta, 400 miligramlık başlangıç dozuyla tedavi edilmiştir. Bu hastalar; hematolojik başarısızlık (%29), sitogenetik başarısızlık (%35) veyainterferon intoleransı (%36) olmak üzere başlıca 3 gruba ayrılmıştır. Hastalar, daha öncemedyan 14 ay boyunca >25 x10⁶ lU/hafta dozlarda IFN tedavisi görmüştür ve hepsi de geçkronik fazdadır; tanıdan itibaren geçen medyan süre 32 aydır. Çalışmanın birincil etkililikdeğişkeni majör sitogenetik yanıt oranıdır (tam yanıt artı kısmi yanıt, kemik iliğinde %0 ila%35 Ph+ metafaz).

Bu çalışmada hastaların % 65'i bir majör sitogenetik yanıta ulaşmıştır; hastaların %53'ünde (doğrulanmış %43) yanıt tamdır (Tablo 3). Hastaların %95'inde tam hematolojik yanıtaulaşılmıştır.

Hızlanmış faz:

Hızlanmış faz hastalığı olan 235 yetişkin hasta kaydedilmiştir. İlk 77'sinde tedaviye günde 400 mg ile başlanmıştır; daha sonra çalışma protokolü, daha yüksek İmatinibdozlarının kullanılmasına olanak tanıyacak şekilde düzenlenmiş ve geriye kalan 158 hasta,başlangıçta 600 mg İmatinib kullanmıştır.

Birincil etkililik değişkeni, ya tam hematolojik yanıt, lösemi kanıtı olmaması (yani ilik ve kandan blastların temizlenmesi, fakat tam yanıtlar için tüm periferik kan parametrelerindeiyileşme olmaması) ya da kronik faz KML'ye geri dönüş olarak rapor edilen hematolojikyanıt oranı olmuştur. Doğrulanmış hematolojik yanıt, hastaların % 71,5'inde elde edilmiştir(Tablo 3). Önemli olarak, hastaların % 27,7'si aynı zamanda majör bir sitogenetik yanıt eldeetmiş olup bunların (% 20,4'ünde (%16 doğrulanmıştır) yanıt tam olmuştur. 600 mg ile tedaviedilen hastalar için, medyan progresyonsuz sağkalım ve genel sağkalım için mevcut tahminlersırasıyla 22,9 ve 42,5 aydır.

Miyeloid blast krizi:

Miyeloid blast krizi olan 260 hasta kaydedilmiştir. Bu hastaların 95'i (%37'si), hızlanmış faz veya yine blast krizi nedeniyle daha önce de kemoterapi görmüştür(“önceden tedavi edilmiş olan hastalar”), 165 (%63) hastada ise daha önce kemoterapiuygulanmamıştır (“önceden tedavi edilmemiş olan hastalar”). İlk 37 hastaya 400 mg ilebaşlanmış; daha sonra protokol daha yüksek doza izin verecek şekilde değiştirilmiş ve gerikalan 223 hastaya 600 mg başlanmıştır.

Primer etkililik parametresi, hızlanmış faz çalışmasında olduğu gibi aynı kriterler kullanılarak yine tam hematolojik yanıt, lösemi kanıtının mevcut olmaması veya kronik faza dönüş olaraktanımlanan, hematolojik yanıt oranı olmuştur. Bu çalışmada hastaların %31'inde hematolojikyanıt elde edilmiştir (daha önce tedavi görmemiş hastalarda %36, daha önce tedavi görmüşhastalarda %22). 600 mg imatinib kullanan hastalardaki hematolojik yanıt oranı, 400 mgimatinib kullanmış olanlara kıyasla daha yüksektir (%16'ya karşılık %33, p=0,0220). Dahaönceden tedavi edilmemiş ve tedavi edilmiş hastaların mevcut medyan ortalama sağkalımısırasıyla 7,7 ve 4,7 aydır.

Lenfoid blast krizi:

Faz I çalışmalara sınırlı sayıda hasta kaydedilmiştir (n=10). Hematolojik yanıt oranı, 2-3 aylık süre ile %70 bulunmuştur.

Tablo 3: Yetişkin KML çalışmalarında elde edilen yanıtlar

Çalışma 0110 37 aylık veri Kronik faz,IFN başarısızlığı(n=532) Çalışma 0109 40,5 aylık veriHızlanmış faz(n=235) Çalışma 0102 38 aylık veriMiyeloid blast krizi(n=260) Hastaların yüzdesi (GAo%95) Hematolojik yanıt1 % 95 (92,3-96,3) % 71 (65,3-77,2) % 31 (25,2-36,8) Tam hematolojik yanıt (THY) % 95 % 42 % 8 Lösemi kanıtı yok (NEL) - % 12 % 5 Kronik faza dönüş (RTC) - % 17 % 18 Majör sitogenetik yanıt2 % 65 (61,2-69,5) % 28 (22-33,9) %15 (11,2-20,4) Tam % 53 % 20 % 7 (Onaylanmış3) [% 95 GA] %43 (38,6-47,2) % 16 (11,3-21) % 2 (0,6-4,4) Kısmi % 12 % 7 % 8

Pediyatrikpopülasyon:

Kronik faz KML'si (n=11) veya blast krizi aşamasında KML'si ya da Ph+ akut lösemileri (n=15) olan, 18 yaş altı toplam 26 pediyatrik hasta bir faz I doz yükseltmeçalışmasına kaydedilmiştir. Bu, yoğun ön tedavi görmüş hastalardan oluşan birpopülasyondur: hastaların %46'sı önceden BMT ve %73'ü önceden çoklu ajanlı kemoterapigörmüştür. Hastalar 260 mg/m²/gün (n=5), 340 mg/m²/gün (n=9), 440 mg/m²/gün (n=7) ve570 mg/m²/gün (n=5) imatinib dozları ile tedavi edilmiştir. Kronik faz KML'si ve mevcutsitogenetik verileri olan 9 hastadan 4'ü (%44) ve 3'ü (%33) %77'lik bir MSY oranıylasırasıyla tam ve kısmi sitogenetik yanıt elde etmiştir.

Yeni tanı almış ve tedavi edilmemiş, kronik fazda KML'si olan toplam 51 pediyatrik hasta açık-etiketli, çok merkezli, tek kollu bir faz II çalışmaya kaydedilmiştir. Hastalar 340mg/m²/gün imatinib ile tedavi edilmiş, doz sınırlayıcı toksisitesi hariç ara verilmemiştir.İmatinib tedavisi yeni tanı konmuş pediyatrik KML hastalarında, 8 haftalık tedavi sonrasında%78 THY oranı ile hızlı yanıt sağlamaktadır. Yüksek THY oranına, hastaların %65'inde tamsitojenik yanıt (TSY) gelişimi eşlik etmiş olup bu oran, erişkinlerde gözlenen sonuç ilekarşılaştırılabilir niteliktedir. Ek olarak, hastaların %16'sında kısmi sitojenik yanıt (KSY)gözlenmiş, bu da %81 MSY değerini vermiştir. TSY'ye ulaşan hastaların büyük çoğunluğu,Kaplan-Meier tahmine dayalı 5,6 aylık yanıta kadar geçen medyan süre ile TSY'ye 3 ila10'uncu aylar arasında ulaşmıştır.

Avrupa İlaç Ajansı, Philadelphia kromozomu (bcr-abl translokasyon) pozitif kronik faz kronik miyeloid lösemide pediyatrik popülasyonun tüm alt kümelerinde imatinib ileçalışmaların sonuçları sunma zorunluluğunu iptal etmiştir (pediyatrik kullanım ile ilgili bilgiiçin bkz. Bölüm 4.2).

Ph+ ALL için klinik çalışmalar

Yeni teşhis edilen Ph+ ALL:

İmatinibin, 55 yaş ve üzeri yeni tanı almış 55 hastada kemoterapi indüksiyonuyla karşılaştırıldığı kontrollü bir çalışmada (ADE10), tek ajan olarak kullanılan imatinib,kemoterapiye kıyasla anlamlı derecede daha yüksek tam hematolojik yanıt oranı ilesonuçlanmıştır (%96,3'e karşılık %50, p=0,0001). Kemoterapiye yanıt vermeyen veya zayıfyanıt veren hastalarda imatinib kurtarma tedavisi olarak kullanıldığında, 11 hastanın 9'unda(%81,8) tam hematolojik yanıt elde edilmiştir. Bu klinik etki, 2 haftalık tedaviden sonra,kemoterapi kolu ile karşılaştırıldığında imatinib ile tedavi edilen hastalarda, bcr-abltranskriptlerinde daha büyük bir azalmayla ilişkilendirilmiştir (p=0,02). Tüm hastalarindüksiyon sonrasında imatinib ve konsolidasyon kemoterapisi almış (bkz. Tablo 4) ve bcr-abl transkriptlerinin düzeyleri sekizinci haftada iki kolda aynı olmuştur. Çalışma tasarımıdoğrultusunda beklendiği üzere, iki grup arasında remisyon süresi, hastalıksız sağkalım veyagenel sağkalım açısından herhangi bir fark gözlenmemiş, ancak tam moleküler yanıt eldeedilen ve minimal rezidüel hastalık düzeyinde kalan hastalarda gerek remisyon süresi(p=0,01) gerekse hastalıksız sağkalım (p=0,02) bakımından sonuçlar daha iyi olmuştur.

Kontrol gruplarına yer verilmeyen dört klinik çalışmada (AAU02, ADE04, AJP01 ve AUS01) yeni tanı almış 211 Ph+ ALL hastasından oluşan bir popülasyonda gözlenen sonuçlar,yukarıda tarif edilen sonuçlar ile uyumludur. Kemoterapi indüksiyonu ile kombinasyonhalindeki imatinib (bkz. Tablo 4) %93'lük bir tam hematolojik yanıt oranı (değerlendirilebilir158 hastanın 147'si) ve %90'lık bir majör sitogenetik yanıt oranı (değerlendirilebilir 21hastanın 19'u) sonuçlarını vermiştir. Tam moleküler yanıt oranı %48 bulunmuştur(değerlendirilebilir 102 hastanın 49'u). Hastalıksız sağkalım (DFS) ve genel sağkalım (OS)her durumda 1 yılı geçmiştir ve iki çalışmadaki (AJP01 ve AUS01) geçmiş kontrolden üstünolmuştur (DFS p<0,001; OS p<0,0001).

Tablo 4.: Imatinible kombinasyon halinde kullanılan kemoterapi rejimi

Çalışma ADE10 Faz öncesi DEX 10 mg/m2 oral, gün 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., gün 3,4,5;MTX 12 mg intratekal, gün 1 Remisyon indüksiyonu DEX 10 mg/m2 oral, gün 6-7, 13-16; VCR 1 mg/m2 i.v., gün 7, 14; IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 h), gün 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m2 i.v. (1 h), gün 1; Ara-C 60 mg/m2 i.v., gün 22-25, 29-32 Konsolidasyon tedavisi I, III, V MTX 500 mg/m2 i.v. (24 h), gün 1, 15; 6-MP 25 mg/m2 oral, gün 1-20 Konsolidasyon tedavisi II, IV Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), gün 1-5; VM26 60 mg/m2 i.v. (1 h), gün 1-5 Çalışma AAU02 İndüksiyon tedavisi(de novoPh+ ALL) Dannorubisin 30 mg/m2 i.v., gün 1-3, 15-16; VCR 2 mg toplam doz i.v., gün 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/m2 i.v., gün 1, 8; Prednizon 60 mg/m2 oral, gün 1-7, 15-21; IDA 9 mg/m2 oral, gün 1-28; MTX 15 mg intratekal, gün 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg intratekal, gün 1,8, 15, 22; Metilprednizolon 40 mg intratekal, gün 1, 8, 15, 22 Konsolidasyon(de novoPh+ ALL) Ara-C 1000 mg/m2/12 h i.v. (3 h), gün 1-4; Mitoksantron 10 mg/m2 i.v., gün 3-5; MTX 15 mg intratekal, gün 1; Metilprednizolon 40 mg intratekal, gün 1

Çalışma ADE04
Faz öncesi	DEX 10 mg/m2 oral, gün 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., gün 3-5;MTX 15 mg intratekal, gün 1
İndüksiyon tedavisi I	DEX 10 mg/m2 oral, gün 1-5; VCR 2 mg i.v., gün 6, 13, 20; Daunorubisin 45 mg/m2 i.v., gün 6-7, 13-14
İndüksiyon tedavisi II	CP 1 g/m2 i.v. (1 h), gün 26, 46; Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), gün 28-31, 35-38, 42-45; 6-MP 60 mg/m2 oral, gün 26-46
Konsolidasyon tedavisi	DEX 10 mg/m2 oral, gün 1-5; Vindesine 3 mg/m2 i.v., gün 1; MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 h), gün 1; Etoposide 250 mg/m2 i.v. (1 h) gün 4-5;Ara-C 2 x 2 g/m2 i.v. (3 h, q 12 h), gün 5
Çalışma AJP01
İndüksiyon tedavisi	CP 1,2 g/m2 i.v. (3 h), gün 1; Daunorubisin 60 mg/m2 i.v. (1 h), gün 1-3; Vinkristin 1,3 mg/m2 i.v., gün 1, 8, 15, 21;Prednizolon 60 mg/m2/gün oral
Konsolidasyon tedavisi	Değişimli kemoterapi kürü: MTX 1 g/m2 i.v. (24 h) gün 1 ile yüksek kemoterapi ve 4 siklus boyunca Ara-C 2 g/m2 i.v. (q 12 h),gün 2-3
İdame	VCR 1,3 g/m2 i.v., gün 1; Prednizolon 60 mg/m2 oral, gün 1-5
Çalışma AUS01
İndüksiyon-konsolidasyon tedavisi	Hyper-CVAD rejimi: CP 300 mg/m2 i.v. (3 h, q 12 h), gün 1-3; Vinkristin 2 mg i.v., gün 4, 11; Doksorubisin 50 mg/m2 i.v. (24 h), gün 4; Değişimli olarak DEX 40 mg/gün gün 1-4 ve 11-14 ya da MTX 1 g/m2 i.v. (24 h) gün 1 ve Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 h, q 12 h), gün 2-3(toplam 8 kür).
İdame	13 ay boyunca aylık olarak VCR 2 mg i.v.; Prednizolon 200 mg oral, 13 ay boyunca ayda 5 gün
Tüm tedavi rejimleri CNS profilaksisi için steroid uygulaması içermelidir.
Ara-C: sitozin arabinozid; CP: siklofosfamid; DEX: deksametazon; MTX: metotreksat; 6-MP: 6-merkaptopürin; VM26: Teniposit; VCR: vinkristin; IDA: idarubisin; i.v.: intravenöz

Pediyatrik popülasyon:

I2301 çalışmasında, Ph+ ALL'si olan toplam 93 pediyatrik, ergen ve genç yetişkin hasta (1 ila 22 yaşları arasında) açık etiketli, çok merkezli, sıralı gruplu,randomize olmayan bir faz III çalışmaya kaydedilmiş ve indüksiyon tedavisinden sonra yoğunkemoterapi ile kombinasyon halinde imatinib (340 mg/m²/gün) ile tedavi edilmiştir. İmatinib1-5 arası kohortlarda aralıklı olarak uygulanmış, kohorttan kohorta süre artmış ve imatinibdaha erken başlamıştır: en düşük yoğunlukta imatinib'i grup 1 ve en yüksek yoğunluktaimatinib'i grup 5 almıştır (ilk kemoterapi kürleri sırasında sürekli günlük imatinib dozlamasıile gün cinsinden en uzun süre). Kohort 5 hastalarında (n=50) kemoterapi ile kombinasyonhalinde tedavi kürünün erken dönemlerinde imatinibe sürekli günlük maruziyet, imatinibsizstandart kemoterapinin uygulandığı tarihsel kontrollerle (n=120) karşılaştırıldığında 4 yıllıkolaysız sağkalımı (EFS) artırmıştır (sırasıyla %69,6'ya karşılık %31,6). Kohort 5 hastalarındatahmini 4 yıllık GS, tarihsel kontrollerdeki %44,8 değeri ile karşılaştırıldığında %83,6olmuştur.

Kohort 5'teki 50 hastadan 20'si (% 40) hematopoietik kök hücre nakli almıştır.