Rayenta Plus 2,5 Mg/1000 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Sindirim Sistemi ve Metabolizma » Diyabet (Şeker Hastalığı) İlaçları » Oral Antidiyabetik İlaçlar » Kombinasyonlar

KISA ÜRÜN BILGISI

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız bölüm “4.8 Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması”.

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

RAYENTA PLUS 2,5 mg/1000 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her tablet 2,5 mg linagliptin ve 1000 mg metformin hidroklorür içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Bikonveks oval, açık pembe renkli film kaplı tablettir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Erişkin Tip 2 diabetes mellitus hastalarının tedavisinde:

RAYENTA PLUS, tek başına linagliptin veya metformin maksimal dozuna rağmen veya halen linagliptin ve metformin kombinasyonu tedavisi altında iken diyet ve egzersiz yapan hastalardaglisemik kontrol sağlanamadığı durumlarda endikedir.

RAYENTA PLUS, metformin ve bir sülfonilürenin tolere edilebilecek maksimum dozları ile yeterli kontrol sağlanamayan erişkin hastalarda, diyet ve egzersize ek tedavi olarak birsülfonilüre ile kombine şekilde (yani üçlü kombinasyon tedavisi) kullanılmak üzere endikedir.

RAYENTA PLUS, tek başına insülin ve metforminin yeterli glisemik kontrol sağlayamadığı erişkin hastalarda, glisemik kontrolü sağlamak amacıyla, diyet ve egzersize ek olarak insülin ilekombine tedavi şeklinde (yani üçlü kombinasyon tedavisi) uygulanmak üzere endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Normal renal fonksiyonu olan yetişinler (GFR >90 mL/dk)

RAYENTA PLUS ile antihiperglisemik tedavinin dozu, hastanın mevcut tedavi rejimine, etkililiğine ve tolerabilitesine göre bireysel olarak düzenlenmelidir. Ancak, günlük maksimumönerilen doz olan linagliptin 5 mg ve metformin hidroklorür 2000 mg aşılmamalıdır.

Metformin monoterapisinin tolere edilebilecek maksimum dozu ile yeterli derecede kontrol sağlanamayan hastalar:

Tek başına metformin ile yeterli derecede kontrol sağlanamayan hastalarda, RAYENTA PLUS olağan başlangıç dozu, halen kullanılmakta olan metformin dozuna ek olarak, günde iki kez 2,5mg linagliptin (toplam günlük doz 5 mg) uygulanacak şekilde olmalıdır.

Linagliptin ile metforminin eş zamanlı kullanımından RAYENTA PLUS tedavisine geçen hastalar:

Bu hastalarda RAYENTA PLUS, halen kullanılmakta olan linagliptin ve metformin dozunu sağlayacak şekilde başlanmalıdır.

Metformin ve bir sülfonilürenin tolere edilebilecek maksimum dozu şeklindeki ikili kombinasyonu ile yeterli kontrol sağlanamayan hastalar

:

Bu hastalarda RAYENTA PLUS dozu, günde iki kez 2,5 mg linagliptin (toplamda günlük doz 5 mg) ile halen kullanılmakta olan metformin dozuna benzer bir dozu sağlayacak şekildeayarlanmalıdır. Linagliptin+metformin hidroklorür, bir sülfonilüre ile kombinasyon şeklindekullanıldığında, hipoglisemi riskini azaltmak için daha düşük bir sülfonilüre dozununkullanılması gerekli olabilir (bkz. bölüm 4.4).

İnsülin ve tolere edilebilecek maksimum dozdaki metforminin ikili kombinasyonu ile yeterince kontrol edilemeyen hastalar:

RAYENTA PLUS dozu, günde iki kez 2,5 mg linagliptin (toplam günlük doz 5 mg) ve halen kullanılmakta olan metformin dozuna benzer bir doz sağlamalıdır. Linagliptin+metforminhidroklorür, insülin ile kombinasyon halinde kullanıldığında, hipoglisemi riskini azaltmak içindaha düşük bir insülin dozu gerekli olabilir (bkz. bölüm 4.4).

Uygulama şekli:

RAYENTA PLUS, metformine bağlı olarak ortaya çıkan gastrointestinal advers reaksiyonları azaltmak amacıyla, günde iki kez yemeklerle birlikte alınmalıdır.

Tüm hastalar, karbohidrat alımını gün içinde yeterli şekilde dağıtılmış şekilde ayarlayarak diyetlerine devam etmelidir. Kilo fazlalığı olan hastalar, kalorisi kısıtlı diyetlerinisürdürmelidirler.

Bir doz unutulursa hasta hatırlar hatırlamaz ilacını almalıdır. Bununla birlikte, aynı zamanda çift doz kullanılmamalıdır. Böyle bir durumda unutulan doz atlanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

GFR, metformin içeren ürünlerle tedaviye başlamadan önce ve sonrasında yılda en az bir kez değerlendirilmelidir. Böbrek fonksiyonları, renal bozukluğun daha fazla ilerlemesi riski ilekarşı karşıya olan hastalarda ve yaşlılarda daha da sık bir şekilde (örneğin, 3-6 ayda bir)değerlendirilmelidir.

GFR<60 mL/dk olan hastalarda, metformin tedavisine başlamayı düşünmeden önce laktik asidoz riskini yükseltebilecek faktörler (bkz. bölüm 4.4) gözden geçirilmelidir.

Eğer uygun RAYENTA PLUS yitiliği mevcut değilse, sabit doz kombinasyonu yerine her bir komponentle ayrı ayrı tedavi yapılmalıdır.

Tablo 1: Renal bozukluğu olan hastalarda pozoloji

GFR mL/dk Metformin Linagliptin 60-89 Maksimum günlük doz 3000 mg'dır. Renal fonksiyonların azalmasına bağlı olarak dozunazaltılması düşünülebilir. Doz ayarlaması gerekmez 45-59 Maksimum günlük doz 2000 mg'dır. Başlangıç dozu maksimum dozun en fazla yarısıdır. Doz ayarlaması gerekmez 30-44 Maksimum günlük doz 1000 mg'dır. Başlangıç dozu maksimum dozun en fazla yarısıdır. Doz ayarlaması gerekmez <30 Metformin kontrendikedir. Doz ayarlaması gerekmez

Karaciğer yetmezliği:

Metformin komponenti nedeni ile, karaciğer yetmezliği olan hastalarda RAYENTA PLUS kullanılması önerilmez (bkz. bölüm 4.3, 5.2). Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalardalinagliptin/metformin hidroklorür ile klinik deneyim yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

0-18 yaş arası çocuklarda ve adolesanlarda linagliptin/metformin hidroklorürün güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Veri yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

Metformin böbrekler yolu ile atıldığından, RAYENTA PLUS yaş yükseldikçe daha dikkatli kullanılmalıdır. Özellikle daha yaşlılarda, metformin ile ilişkili laktik asidozun önlenmesineyardımcı olmak üzere, renal fonksiyonların izlenmesi gerekir (bkz. bölüm 4.3, 4.4). 80 yaşınüzerindeki hastalarda klinik deneyim kısıtlı olduğundan, bu hastaların tedavisinde dikkatliolunmalıdır.

4.3 Kontrendikasyonlar

• Etkin maddelere veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşıhipersensitivite

• Herhangi bir akut metabolik asidoz tipi (laktik asidoz, diyabetik ketoasidoz gibi)

• Diyabetik pre-koma

• Şiddetli renal yetmezlik (GFR<30 mL/dk)

• Renal fonksiyonları değiştirme potansiyeli olan akut durumlar (örneğin; dehidratasyon,şiddetli enfeksiyon, şok)

• Doku hipoksisine yol açabilecek hastalıklar (özellikle akut hastalık ya da kötüleşen kronikhastalık), örneğin; dekompanse kalp yetmezliği, solunum yetmezliği, yeni geçirilmiş

miyokardiyal infarktüs, şok gibi hastalıklar • Hepatik yetmezlik, akut alkol intoksikasyonu, alkolizm (bkz. bölüm 4.5).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleriGenel

RAYENTA PLUS, Tip 1 diyabeti olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Hipoglisemi

Linagliptin, metformin yanında bir sülfonilüre tedavisine eklendiğinde, hipoglisemi insidansı plaseboya göre artmıştır.

Sülfonilürelerin ve insülinin hipoglisemiye yol açtığı bilinmektedir. Bu nedenle, RAYENTA PLUS bir sülfonilüre ve/veya insülin ile birlikte kullanıldığında dikkatli olunmalıdır.Sülfonilüre veya insülin dozunun azaltılması düşünülebilir (bkz. bölüm 4.2).

Hipoglisemi, tek başına linagliptin, tek başına metformin veya linagliptin+metformin kombinasyonu ile tanımlanan bir advers reaksiyon değildir. Klinik çalışmalarda, hipoglisemiinsidans oranları, linagliptin+metformin veya tek başına metformin kullanan hastalarda benzerşekilde düşük bulunmuştur.

Laktik asidoz

Laktik asidoz, en sık şekilde, renal fonksiyonların akut kötüleşmesi, kardiyorespiratuvar hastalık veya sepsis durumlarında ortaya çıkan, çok seyrek görülen, ancak ciddi bir metabolikkomplikasyondur. Renal fonksiyonların akut olarak kötüleşmesi halinde metformin birikir velaktik asidoz riski oluşur. Dehidratasyon (ağır diyare veya kusma, ateş veya sıvı alımınınazalması) durumunda RAYENTA PLUS geçici olarak kesilmeli ve doktora başvurulmalıdır.

Metformin kullanan hastalarda, renal fonksiyonları akut olarak bozabilecek ilaçlarla (antihipertansifler, diüretikler ve NSAİ ilaçlar) tedaviye başlarken dikkatli olunmalıdır. Laktikasidoz için diğer risk faktörleri; iyi kontrol edilmeyen diyabet, ketozis, uzun süreli açlık, aşırıalkol tüketimi, hepatik yetmezlik ve hipoksi ile ilişkili herhangi bir durum ve laktik asidoza yolaçabilecek ilaçların eş zamanlı kullanımıdır (bkz. bölüm 4.3 ve 4.5).

Hastalar ve/veya hastaya bakan kişiler, laktik asidoz riski ile ilgili bilgilendirilmelidir. Laktik asidoz, asidotik dispne, abdominal ağrı, kas krampları, asteni ve hipotermiyi takiben ortayaçıkan koma ile karakterizedir. Şüpheli semptomların ortaya çıkması halinde hasta, metforminalmayı durdurmalı ve derhal hastaneye başvurmalıdır. Diagnostik laboratuvar bulguları, kanpH'sinde düşme (<7,35), plazma laktat düzeylerinin 5 mmol/l'nin üzerinde olması, anyon gapdeğerinde ve laktat/piruvat oranlarında yükselmedir.

İyotlu kontrast madde uygulanması

İyotlu kontrast maddelerin intravasküler uygulanması, kontrasta bağlı nefropatiye ve bunun sonucunda metformin birikmesine sebep olabilir ve laktik asidoz riskini artırabilir. Bu nedenleRAYENTA PLUS, görüntülemeden önce veya görüntüleme sırasında kesilmeli ve aradan en az48 saat geçinceye kadar tekrar başlanmamalıdır. Ancak renal fonksiyonlar yenidendeğerlendirilip stabil olduğu saptanmışsa tekrar kullanılmaya başlanabilir (bkz. bölüm 4.2 ve4.5).

Renal fonksiyonlar

GFR, tedavinin başlamasından önce ve sonrasında düzenli olarak izlenmelidir (bkz. bölüm 4.2). Metformin GFR<30 mL/dk olan hastalarda kontrendikedir ve renal fonksiyonları değiştirenkoşulların varlığında tedaviye geçici olarak ara verilmelidir (bkz. bölüm 4.3).

Kardiyak fonksiyon

Kalp yetmezliği olan hastalarda daha fazla hipoksi ve böbrek yetmezliği riski vardır. Stabil kronik kalp yetmezliği olan hastalarda RAYENTA PLUS kalp ve böbrek fonksiyonları düzenliolarak izlenerek kullanılabilir.

Akut ve stabil olmayan kalp yetmezliği olan hastalarda RAYENTA PLUS kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Cerrahi

RAYENTA PLUS, metformin hidroklorür içerdiğinden, genel, spinal veya epidural anestezi uygulanarak yapılacak cerrahi sırasında RAYENTA PLUS tedavisi kesilmelidir. RAYENTAPLUS tedavisine, operasyondan en az 48 saat sonra veya oral beslenmenin yenidenbaşlanmasından ve sadece renal fonksiyonların yeniden değerlendirilmesi sonucunda stabilolarak saptanmasından sonra tekrar başlanabilir.

Yaşlı hastalar

80 yaşında ve daha yaşlı hastaların tedavisinde dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.2).

Daha önce kontrol altında olan Tip 2 diyabetli hastaların klinik durumunda değişiklik

RAYENTA PLUS, metformin içerdiğinden, RAYENTA PLUS ile daha önce iyi bir şekildekontrol altında olan Tip 2 diyabetli bir hastada laboratuvar değerlerinde anormallikler veyaklinik hastalık (özellikle şüpheli ve iyi tanımlanamayan hastalık) gelişirse, hasta derhalketoasidoz veya laktik asidoz bulguları açısından değerlendirilmelidir. Değerlendirmede, serumelektrolitleri ve ketonlar, kan glukoz ve eğer endike ise, kan pH değeri, laktat, piruvat vemetformin düzeyleri incelenmelidir. Herhangi bir formda asidoz ortaya çıkarsa, RAYENTAPLUS tedavisi derhal durdurulmalı ve diğer uygun düzeltici önlemler başlatılmalıdır.

Akut pankreatit

DPP-4 inhibitörlerinin kullanımı akut pankreatit riski ile ilişkilendirilmiştir. Linagliptin için pazarlama sonrası deneyimlerde, akut pankreatit advers reaksiyon vakaları spontan olarakbildirilmiştir. Hastalar, akut pankreatitin karakteristik semptomları konusundabilgilendirilmelidir. Pankreatitten şüpheleniliyorsa, RAYENTA PLUS kesilmelidir. Şayet akutpankreatit doğrulanırsa RAYENTA PLUS tedavisine tekrar başlanmamalıdır. Pankreatitöyküsü olan hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Artralji

DPP-4 inhibitörü alan hastalarda, şiddetli ve sakatlığa yol açabilen artraljiye dair pazarlama sonrası vakalar raporlanmıştır. Tedavi başlangıcından itibaren, semptomların başlama zamanıbir gün ile yıllar arasında değişmiştir. İlaç bırakıldığında semptomların da ortadan kalktığı vehastalara aynı ilaç veya farklı bir DPP-4 inhibitörü yeniden verildiğinde semptomların tekrarmeydana geldiği görülmüştür. DPP-4 inhibitörleri, şiddetli eklem ağrısının olası nedeni olarakdüşünülmeli ve uygunsa ilaç bırakılmalıdır.

Büllöz Pemfigoid

DPP-4 inhibitörleri alan hastalarda hastaneye başvuru gerektiren büllöz pemfigoid vakaları pazarlama sonrasında raporlanmıştır. Birçok vakada ilaç bırakıldığında ve sistemik/ topikalimmünsupresif tedavi uygulandığında hastaların düzeldiği görülmüştür. RAYENTA PLUSkullanırken ciltte oluşabilecek kabarcık ve erozyonların bildirilmesi hastalara anlatılmalıdır.Eğer büllöz pemfigoid riskinden şüphe edilirse RAYENTA PLUS derhal bırakılmalı ve uyguntanı ve tedavi için hasta bir dermatoloğa yönlendirilmelidir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Linagliptin/metformin hidroklorür ile etkileşim çalışmaları yürütülmemiştir. Bununla birlikte, bu tip çalışmalar linagliptin/metformin hidroklorür formülündeki aktif maddeler olan linagliptinve metformin ile ayrı ayrı yapılmıştır. Linagliptin ve metforminin birlikte, çoklu dozlardaalınması, sağlıklı gönüllüler ve hastalarda, linagliptin veya metforminin farmakokinetiğindeanlamlı bir değişiklik yapmamıştır.

Linagliptin

Etkileşimlerinin vitrodeğerlendirmesi

Linagliptin, CYP izozimi CYP3A4'ün zayıf bir kompetetif ve zayıf-orta mekanizma bazlı inhibitörüdür. Ancak, diğer CYP izozimlerini inhibe etmez. CYP izozimlerinin bir indükleyicisideğildir.

Linagliptin bir P-glikoprotein substratıdır ve digoksinin P-glikoprotein aracılı transportunu düşük bir potensle inhibe eder. Bu sonuçlara ve

in vivo

ilaç etkileşim çalışmalarına dayanarak,linagliptinin diğer P-gp substratları ile etkileşmesi beklenmez.

Etkileşimlerininin vivodeğerlendirmesiDiğer ilaçların linagliptin üzerindeki etkileri

Aşağıda açıklanan klinik veriler, eş zamanlı uygulanan ilaçlarla klinik olarak anlamlı bir etkileşim oluşturma riskinin düşük olduğunu düşündürmektedir.

Metformin

Sağlıklı gönüllülerde, günde üç kez 850 mg metformin hidroklorür ile günde bir kez 10 mg linagliptinin çoklu, eş zamanlı uygulanması, linagliptin farmakokinetiğinde klinik olarak anlamlıbir değişiklik oluşturmamıştır.

Sülfonilüreler

5 mg linagliptinin kararlı durum farmakokinetiği, (glibürid) uygulanması ile değişmemiştir.

Ritonavir

Tek doz 5 mg oral linagliptin ve P-glikoprotein ve CYP3A4'ün güçlü bir inhibitörü olan ritonavirin 200 mg çoklu oral dozlarda birlikte uygulanması, linagliptinin EAA ve Cmaksdeğerlerini, sırasıyla, yaklaşık iki ve üç kat arttırmıştır. Genellikle linagliptinin terapötikdozlarının %1'inden daha az olan bağlanmamış konsantrasyonlar, ritonavirin birlikteuygulanması ile 4-5 katı artmıştır. Linagliptinin kararlı durum plazma konsantrasyonlarınınritonavir ile birlikte veya birlikte olmayan simülasyonları, maruziyetteki artışın daha fazlabirikme ile ilişkili olmadığını göstermiştir. Linagliptin farmakokinetiğindeki bu değişikliklerinklinik bir önemi olmadığı kabul edilmiştir. Bu nedenle, diğer P-glikoprotein/CYP3A4inhibitörleri ile klinik olarak anlamlı etkileşimler beklenmemektedir.

Rifampisin

5 mg linagliptinin, P-glikoprotein ve CYP3A4'ün güçlü bir indükleyicisi olan rifampisin ile eş zamanlı olarak çoklu uygulamaları, linagliptinin kararlı durum EAA ve Cmaks düzeylerini, sırasıile, %39,6 ve %43,8 oranında azaltmıştır. Ayrıca, çukurda, DPP-4 inhibisyonunu %30 oranındaazaltmıştır. Bu nedenle linagliptin, özellikle uzun süreli uygulamalarda, güçlü P-gpindükleyicilerle birlikte kullanıldığında, etkililiğini tam olarak gösteremeyebilir.

Karbamazepin, fenobarbital ve fenitoin gibi diğer güçlü P-glikoprotein ve CY^3A4 indükleyicileri ile eş zamanlı kullanım çalışılmamıştır.

Linagliptinin diğer ilaçlar üzerindeki etkileri:

Aşağıda açıklandığı gibi linagliptin, klinik çalışmalarda, metformin, glibürid, simvastatin, varfarin, digoksin veya oral kontraseptiflerin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı biretki göstermemiştir. Bu durum, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-glikoprotein ve organikkatyonik taşıyıcı (OKT) substratları ile etkileşime neden olma eğiliminin düşük olduğunugösteren

in vivo

bir kanıttır.

Metformin

Sağlıklı gönüllülerde, 10 mg linagliptin ile bir OKT substratı olan metformin hidroklorürün 850 mg günlük dozlarının çoklu olarak birlikte uygulanması, metformin farmakokinetiği üzerindebir etki oluşturmamıştır. Bu nedenle linagliptin, OKT-aracılı transportun bir inhibitörü değildir.

Sülfonilüreler

5 mg çoklu doz oral linagliptin ile 1,75 mg tek doz oral glibenklamid (glibürid) eş zamanlı kullanıldığında, glibenklamidin hem EAA hem de Cmaks değerlerinde klinik olarak anlamlıolmayan %14 oranında azalma oluşturmuştur. Glibenklamid primer olarak CYP2C9 ilemetabolize edildiği için, bu veriler aynı zamanda linagliptinin bir CYP2C9 inhibitörü olmadığısonucunu da desteklemektedir. Diğer sülfonilürelerle de (örneğin; glipizid, tolbutamid veglimepirid) klinik olarak anlamlı bir etkileşim beklenmemektedir, çünkü bunlar da glibenklamidgibi primer olarak CYP2C9 ile elimine edilirler.

Digoksin

Sağlıklı gönüllülerde, 5 mg günlük çoklu dozlarda linagliptin ile 0,25 mg çoklu dozlarda digoksinin eş zamanlı kullanımı, digoksinin farmakokinetiği üzerinde bir etki oluşturmamıştır.Bu nedenle linagliptin,

in vivo

olarak, P-glikoprotein aracılı transportun bir inhibitörü değildir.

Varfarin

5 mg günlük çoklu dozlarda linagliptin, bir CY^2C9 substratı olan ve tek doz uygulanan S(-) veya R(+) varfarinin farmakokinetiğini değiştirmemiştir.

Simvastatin

Sağlıklı gönüllülerde, günlük çoklu dozlarda linagliptin, duyarlı bir CYP3A4 substratı olan simvastatinin kararlı durum farmakokinetiği üzerinde minimal bir etki oluşturmuştur.

Linagliptinin supraterapötik dozu olan 10 mg ile eş zamanlı olarak günde 40 mg simvastatinin 6 gün süreyle uygulanması sonucunda, simvastatinin plazma EAA değeri %34 ve plazma Cmaksdeğeri %10 oranında artmıştır.

Oral kontraseptifler

5 mg linagliptin ile eş zamanlı uygulanması, levonergestrelin veya etinilestradiolün kararlı durum farmakokinetiğini değiştirmemiştir.

Metformin

Kullanımda dikkat gerektiren kombinasyonlar

Glukokortikoidler (sistemik veya lokal kullanılanlar), beta-2 agonistler ve diüretikler intrinsik hiperglisemik aktiviteye sahiptir. Bu ilaçları kullanan hastalar, özellikle bu tür ilaçlarla tedavininbaşlangıç dönemlerinde bilgilendirilmeli ve kan glukoz düzeyleri daha sık kontrol edilmelidir.Gerektiğinde, antihiperglisemik ilacın dozu, diğer bir ilaçla kullanımı sırasında ve bu ilacınkesilmesinden sonra ayarlanmalıdır.

Bazı ilaçlar böbrek fonksiyonlarını etkileyerek laktik asidoz riskini arttırabilir; (örneğin; seçici siklo-oksijenaz (COX) II inhibitörleri dahil NSAİİ'ler, ACE inhibitörleri, anjiotensin II reseptörantagonistleri ve özellikle loop diüretikleri olmak üzere diüretikler). Metformin ile birlikte böylebir ilaca başlarken ya da kullanırken, renal fonksiyonların yakın takibi önemlidir.

Organik katyon taşıyıcıları (OKT)

Metformin OKT1 ve OKT2 taşıyıcılarının substratıdır. Metforminin aşağıdakilerle birlikte kullanımında, özellikle böbrek bozukluğu olan hastalarda, özellikle bu ilaçlar metformin ilebirlikte kullanıldığında, metformin plazma konsantrasyonu artabileceği için dikkatli olunmasıönerilir.

- OKT1 inhibitörleri (örn: verapamil) metformin etkililiğini azaltabilir

- OKT1 indükleyicileri (örn: rifampisin) metforminin gastrointestinal absorbsiyon veetkililiğini arttırabilir.

- OKT2 inhibitörleri (örn: simetidin, dolutegravir, ranolazin, trimethoprim, vandetanib,isavukonazol) metforminin renal eliminasyonunu düşürebilir ve bu da metformin plazmakonsantrasyonu yükselmesine yol açabilir.

- OKT1 ve OKT2 inhibitörleri birlikte (örn: krizotinib, olaparib) metforminin etkililiği ve renaleliminasyonunu değiştirebilir.

Önerilmeyen kombinasyonlarAlkol

Özellikle açlık, malnütrisyon veya hepatik yetmezlik durumlarında, alkol intoksikasyonu yüksek laktik asidoz riski ile ilişkilidir.

İyotlu kontrast ajanları

RAYENTA PLUS, görüntüleme prosedürü öncesinde ya da görüntüleme zamanında kesilmeli ve ancak renal fonksiyonların yeniden değerlendirilmesi ve stabil bulunması koşuluyla, en erken48 saat sonrasında başlanmamalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin veri bulunmamaktadır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye Gebelik Kategorisi:Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Hasta gebe kalmayı planlıyorsa veya gebe kalırsa, RAYENTA PLUS tedavisi kesilmeli ve anormal kan glukoz düzeylerinden kaynaklanabilecek fetal malformasyon riskini azaltmak için,en çabuk şekilde insülin tedavisine geçilmelidir.

Gebelik dönemi:

Linagliptin kullanımı gebe kadınlarda çalışılmamıştır. Hayvan çalışmaları, üreme toksisitesi açısından direkt veya indirekt etkiler göstermemiştir (bkz. bölüm 5.3).

Mevcut sınırlı veriler, gebe kadınlarda metformin kullanımının konjenital malformasyon riskinde artışla ilişkili olmadığını düşündürmektedir. Metforminle yürütülen hayvançalışmaları, üreme toksisitesi açısından zararlı etkilere işaret etmemiştir (bkz. bölüm 5.3).Klinik dışı üreme çalışmaları, linagliptin ve metforminin birlikte uygulanmasına bağlı bir aditifteratojenik etki göstermemiştir.

Gebelik sırasında RAYENTA PLUS kullanılmamalıdır. Eğer hasta gebe kalmayı planlıyorsa veya gebe kalırsa, RAYENTA PLUS tedavisi kesilmeli ve anormal kan glukoz düzeylerindenkaynaklanabilecek fetal malformasyon riskini azaltmak için, mümkün olduğunca çabuk şekildeinsülin tedavisine geçilmelidir.

Laktasyon dönemi:

Hayvan çalışmaları, laktasyon dönemindeki sıçanlarda, hem linagliptinin hem de metforminin süte salındığını göstermiştir. Metformin insanlarda süte küçük miktarlarda geçmektedir.Linagliptinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emzirmenin bebeğe yararları vetedavinin anneye yararları dikkate alınarak, emzirmeye son verme veya RAYENTA PLUStedavisini kesme/kullanmama kararı verilmelidir.

Üreme yeteneği/ Fertilite:

Linagliptin/metformin 2,5 mg-1000 mg film kaplı tabletin insan fertilitesi üzerindeki etkileri çalışılmamıştır. Erkek ve dişi sıçanlarda, fertilite üzerinde linagliptinin hiçbir advers etkisigözlenmemiştir (bkz. bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

RAYENTA PLUS, araç ve makine kullanımı üzerindeki etki göstermez veya etkisi ihmal edilebilir düzeydedir. Bununla birlikte, hipoglisemiye neden olduğu bilinen diğer antidiyabetikilaçlarla birlikte (örneğin, sülfonilüreler) RAYENTA PLUS kullanılması halinde hastalar,hipoglisemi riskine karşı uyarılmalıdır.

Güvenlilik profili özeti

Günde iki kez 2,5 mg linagliptin (veya biyoeşdeğeri olan günde bir kez 5 mg) ile metformin kombinasyonunun güvenliliği, Tip 2 diyabeti olan 6800'den fazla hastada değerlendirilmiştir.Plasebo kontrollü çalışmalarda, 1800'den fazla hasta >12/24 hafta süre ile, günde iki kez 2,5 mglinagliptin (veya biyoeşdeğeri olan günde bir kez 5 mg) ile birlikte kullanılan metformin iletedavi edilmiştir.

Plasebo kontrollü yedi çalışmanın havuzda toplanmış verilerinin analizinde, plasebo ve metformin ile tedavi edilen hastalardaki advers etkilerin genel insidansının, linagliptin 2,5 mgve metformin ile görülen advers etkilerin insidansı ile benzer olduğu gözlenmiştir (% 54,3 ve %49). Plasebo ve metformin tedavisi alan grupta advers etkiler nedeni ile tedaviyi bırakan hastaoranı, linagliptin ve metformin tedavisi alan hastalarla benzerdir (% 3,8 ve % 2,9).

Sabit doz kombinasyonu

Linagliptin+metformin ile en sık bildirilen istenmeyen etki diyaredir (%1,6) ve bu oran metformin+plasebo ile karşılaştırılabilir düzeydedir (% 2,4).

Sülfonilüre ile RAYENTA PLUS birlikte kullanıldığında, hipoglisemi görülebilir (10 hastada >1 vaka).

Advers reaksiyonların tablolu özeti

Tek başına linagliptin/metformin 2,5 mg-1000 mg film kaplı tablet veya kullanılmakta olan diğer antidiyabetik tedavilere ekleme tedavisi olarak linagliptin/metformin 2,5 mg-1000 mg film kaplıtablet ile yürütülen tüm klinik çalışmalarda bildirilen advers reaksiyonlar, aşağıda, sistem organsınıflamasına göre sunulmuştur.

Advers reaksiyonlar sistem organ sınıfına göre ve mutlak sıklıklara göre listelenmiştir. Sıklık şu şekilde tanımlanır: çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000ila < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 2: Tüm tek başına veya kullanılmakta olan diğer antidiyabetik tedavilere ekleme tedavisi olarak linagliptin+metformin verilen hastalarla (sıklıklar, plasebo kontrollü çalışmalarınhavuzlanmış analizinden tanımlanmıştır) yapılan klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrasıdönemde bildirilen advers reaksiyonlar

Sistem organ sınıfı Advers reaksiyon	Tedavi rejimine göreadversreaksiyonlarlinagliptin +metformin	Tedavi rejimine göre advers reaksiyonlar linagliptin+ metformin+ sülfonilüre	Tedavi rejimine göre advers reaksiyonlar linagliptin + metformin+ insülin***	Tedavi rejimine göre advers reaksiyonlar linagliptin + metformin+ empagliflozin
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Nazofarenjit	Yaygın olmayan	Bilinmiyor	Yaygın olmayan	Bilinmiyor

Bağışıklık sistemi Hipersensitivite (örn. bronşiyalhiperaktivite) Yaygın olmayan Yaygın olmayan Yaygın olmayan Bilinmiyor Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Öksürük Yaygın olmayan Bilinmiyor Yaygın olmayan Bilinmiyor Gastrointestinal hastalıklar İştahta azalma Yaygın olmayan Bilinmiyor Bilinmiyor Bilinmiyor Diyare Yaygın Yaygın olmayan Yaygın olmayan Bilinmiyor Bulantı Yaygın olmayan Yaygın olmayan Yaygın Bilinmiyor Pankreatit Bilinmiyor Bilinmiyor Yaygın olmayan Bilinmiyor Kusma Yaygın olmayan Yaygın olmayan Bilinmiyor Yaygın olmayan Konstipasyon Yaygın olmayan Hepatobiliyer hast t alıklar Karaciğer fonksiyon bozuklukları Yaygın olmayan Metabolizma ve beslenme hastalıkları Hipoglisemi Çok yaygın Deri ve deri altı doku hastalıkları Anjiyoödem* Seyrek Ürtiker* Seyrek Döküntü* Yaygın olmayan Prurit Yaygın olmayan Yaygın olmayan Yaygın olmayan Bilinmiyor Büllöz Pemfıgoid* Bilinmiyor Araştırmalar Kan amilaz düzeyinde yükselme Yaygın olmayan Yaygın olmayan Bilinmiyor Yaygın olmayan Lipaz yükselme** Yaygın

* Pazarlama sonrası deneyime dayanır (arka planı sülfonilüre SU, insülin +/- oral antidiyabetikler ve empagliflozin olan linagliptin+metformin plasebo kontrollü çalışmaları dahil) **Klinik araştırmalardaki, >3xULN düzeyindeki lipaz yükselmesi gözlemlerine dayanır. ***Sıklık 549 hastadan oluşan havuzlanmış bir veri grubundan hesaplanmıştır.

Her bir komponentle ilgili ek bilgiler

Her bir etkin madde ile bildirilmiş olan advers reaksiyonlar, linagliptin/metformin 2,5 mg-1000 mg film kaplı tablet ile yürütülen klinik çalışmalarda bu ilaçla gözlenmemiş bile olsa, potansiyeladvers reaksiyonlar olabilir.

Metformin

Metformin ile bilinen ancak linagliptin/metformin 2,5 mg-1000 mg film kaplı tablet alan hastalarda bildirilmeyen advers etkiler Tablo 3'te sunulmuştur.

Tablo 3: Metformin* monoterapisi alan hastalarda bildirilen ve linagliptin/metformin 2,5 mg-1000 mg film kaplı tablet alan hastalarda bildirilmeyen advers reaksiyonlar

Sistem organ sınıfı Advers reaksiyon Tedavi rejimine göre advers reaksiyonlar Metformin monoterapisi Metabolizma ve beslenme hastalıkları Laktik asidoz Çok seyrek Vitamin B12 eksikliği Çok seyrek Sinir sistemi hastalıkları Tat bozuklukları Yaygın Gastrointestinal hastalıklar Abdominal ağrı Çok yaygın Hepatobilier hastalıklar Hepatit Çok seyrek Deri ve deri altı doku hastalıkları Deri reaksiyonları (eritem, ürtiker gibi) Çok seyrek

*Ek bilgi için bkz. metformin KÜB

Seçilmiş advers reaksiyonların açıklanması

Hipoglisemi

Bir çalışmada linagliptin, metformin+sülfonilüreye ekleme tedavisi olarak verilmiştir. Linagliptin ve metformin bir sülfonilüre ile eş zamanlı olarak kullanıldığında en sık bildirilenadvers olay hipoglisemidir (linagliptin+metformin+sülfonilüre %23,9 veplasebo+metformin+sülfonilüre % 16).

Linagliptin ve metformin insülinle kombine olarak kullanıldığında en sık bildirilen advers olay hipoglisemidir. Ancak, plasebo ve metforminin insülinle kombine kullanımı halinde benzersıklıkta ortaya çıkar (linagliptin+metformin+insülin %29,5 ve plasebo+metformin+insülingrubu %30,9) ve şiddetli vakaların sıklığı düşüktür (%1,5 ve %0,9).

Diğer advers reaksiyonlar

Bulantı, kusma, diyare, iştah azalması (Tablo 2) ve karın ağrısı (Tablo 3) gibi gastrointestinal bozukluklar, en sık olarak, linagliptin/metformin 2,5 mg-1000 mg film kaplı tablet veyametformin hidroklorür tedavisinin başlangıç aşamalarında görülür ve çoğu vakadakendiliğinden geçer. Bir önlem olarak, linagliptin/metformin 2,5 mg-1000 mg film kaplıtabletin günde iki kez yemekle birlikte veya yemekten sonra alınması önerilir. Dozun yavaşarttırılması da gastrointestinal tolerabiliteyi arttırabilir.

Metformin ile uzun süreli tedavi, vitamin B12 absorbsiyonunda azalma ile ilişkilidir (Tablo 3). Bu durum nadiren klinik olarak anlamlı vitamin B12 eksikliğine (örneğin, megaloblastik anemi)yol açabilir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks:0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Linagliptin

Sağlıklı gönüllülerde yapılan kontrollü klinik çalışmalarda 600 mg'a kadar tek doz linagliptin (önerilen dozun 120 katına eşdeğer) uygulamaları, advers olaylarda doza bağımlı bir artışla ilişkilibulunmamıştır. İnsanlarda 600 mg'ın üzerindeki dozlarla ilgili deneyim yoktur.

Metformin

Metformin hidroklorürün 85 g'a varan dozlarında hipoglisemi görülmemiştir. Ancak bu koşullarda laktik asidoz oluşmuştur. Metformin hidroklorürün yüksek doz aşımları veya eşlikeden riskler laktik asidoza yol açabilir. Laktik asidoz, acil bir tıbbi durumdur ve mutlakahastanede tedavi edilmelidir. Laktat ve metformin hidroklorürü uzaklaştırmanın en iyi yoluhemodiyalizdir.

Tedavi

:

Doz aşımı durumunda, olağan destekleyici önlemlerin alınması gerekir (örneğin; absorbe edilmemiş materyalin gastrointestinal kanaldan uzaklaştırılması, klinik izlem ve gerekli olanklinik önlemlerin alınması).

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diyabette kullanılan ilaçlar, kan şekerini düşüren oral kombinasyonlar ATC kodu: A10BD11

RAYENTA PLUS, Tip 2 diyabeti olan hastalarda glisemik kontrolü daha iyi sağlamak üzere, etki mekanizmaları birbirini tamamlayıcı iki antihiperglisemik ilacı kombine eder: Linagliptinbir DPP-4 (Dipeptidil peptidaz 4) enzim inhibitörüdür. Metformin hidroklorür, biguanid sınıfınınbir üyesidir.

LinagliptinEtki mekanizması:

Linagliptin bir DPP-4 (Dipeptidil peptidaz 4) enzim inhibitörüdür. Bu enzim, inkretin hormonları olan GLP-1 ve GLP'nin (glukagon-benzeri peptid-1, glukoz bağımlı insülinotropikpolipeptid) inaktivasyonunda rol oynar. Bu hormonlar DPP-4 enzimi ile hızla degrade edilirler.Her iki inkretin hormonu da glukoz hemostazının fizyolojik regülasyonunda rol oynarlar.İnkretinler gün boyu düşük bir bazal seviyede salgılanırken, yemeklerden hemen sonradüzeyleri yükselir. GLP-1 ve GLP, normal ve yükselmiş kan şekerinin varlığında, insülininbiyosentezini ve pankreatik beta hücrelerinden salıverilmesini arttırır. Ayrıca, GLP-1,pankreatik alfa hücrelerden glukagon salıverilmesini de azaltır ve hepatik glukoz çıkışınınazalmasını sağlar. Linagliptin DPP-4 enzimine geri dönüşümlü ve çok etkili bir şekildebağlanır, bu nedenle aktif inkretin düzeylerinin devamlı ve uzun süre yüksek kalmasına yolaçar. Linagliptin, glukoz bağımlı olarak, insülin salgılanmasını arttırır, glukagon salgılanmasınıazaltır. Böylece, glukoz hemostazında genel bir iyileşme sağlar. Linagliptin DPP-4'e selektifolarak bağlanır ve

in vitro

koşullarda DPP-8 ve DPP-9'a göre 10.000 kattan daha fazla seçicilikgösterir.

MetforminEtki mekanizması:

Metformin hidroklorür antihiperglisemik etkili bir biguaniddir, hem bazal hem tokluk plazma glukoz düzeyini düşürür. İnsülin salgılanmasını indüklemez, bu nedenle hipoglisemioluşturmaz.

Metformin hidroklorür 3 mekanizma ile etkisini gösterebilir:

1. Glikoneogenezis ve glikojenolizi inhibe ederek hepatik glukoz üretimini azaltır

2. Kaslarda insülin duyarlılığını arttırarak, periferik glukoz alımını ve kullanımını arttırır.

3. İntestinal glukoz absorbsiyonunu geciktirir.

Metformin hidroklorür, glikojen sentazı etkileyerek hücre içi glikojen sentezini stimüle eder. Metformin hidroklorür bugüne kadar bilinen membran glukoz taşıyıcı (GLUT) tiplerinintümünün glukoz taşıma kapasitesini arttırır.

Metformin hidroklorürün, insanlarda glisemi üzerindeki etkilerinden bağımsız olarak lipid metabolizması üzerinde de olumlu etkileri vardır. Bu etki, terapötik dozlarda yapılan kontrollü,uzun veya orta süreli klinik çalışmalarda gösterilmiştir: metformin hidroklorür total kolesterolü,LDL kolesterolü ve trigliserit düzeylerini düşürür.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Metformin tedavisine ek olarak kullanılan linagliptin tedavisi

Metformin monoterapisi ile yeterli glisemik kontrol sağlanamayan hastalarda metformin ile kombine olarak linagliptin kullanılmasının etkililiği ve güvenliliği 24 hafta süreli çift kör,plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Metforminin üzerine eklenen linagliptin,HbA1c düzeyinde ortalama %8 olan bazal HbA1c değerine göre, belirgin iyileştirme (plaseboyagöre -%0,64 değişiklik) oluşturmuştur. Linagliptin aynı zamanda, plasebo ilekarşılaştırıldığında, açlık plazma glukoz düzeyinde (FPG) -21,1 mg/dL ve 2 saatlik toklukplazma glukoz düzeyinde (PPG) -67,1 mg/dl düzeyinde belirgin iyileştirme yapmıştır.Hastaların büyük çoğunluğu, hedeflenen HbA1c düzeyi olan <%7'ye ulaşmıştır (linagliptingrubunda %28,3'e karşılık plasebo grubunda %11,4). Linagliptin ile tedavi edilen hastalardagözlenen hipoglisemi insidansı plasebo ile benzer orandadır. Her iki grup arasında vücutağırlıkları ile ilgili belirgin bir farklılık yoktur.

Başlangıç tedavisi ile ilgili, 24 hafta süreli, plasebo-kontrollü faktöriyel çalışmada, metformin (günde iki kez 500 mg veya 1000 mg) ile kombine olarak günde iki kez 2,5 mg linagliptinkullanımı, bileşenlerden herhangi birinin monoterapisi ile karşılaştırıldığında, glisemikparametrelerde belirgin bir iyileştirme oluşturmuştur ve Tablo 4'te (ortalama başlangıç HbA1c%8,65) özetlenmiştir.

Tablo 4: Diyet ve egzersiz ile kan şekerleri yeterince kontrol edilemeyen Tip 2 diabetes mellitus hastalarında, tek başına veya kombinasyon şeklinde linagliptin ve metformin kullanımı için son

	Plasebo	Günde bir kez 5 mg linaglipti n1	Günde iki kez 500 mg metformin HCl	Günde iki kez 2.5 mglinagliptin1 + Günde iki kez 500 mgmetforminHCl	Günde iki kez 1000mg metformin HCl	Günde iki kez 2.5 mg linagliptin1+ Gündeiki kez1000 mgmetforminHCl
HbAlc (%)
Hasta sayısı	n= 65	n = 135	n = 141	n = 137	n = 138	n = 140
Başlangıç değeri (ortalama)	8,7	8,7	8,7	8,7	8,5	8,7
Başlangıç değerine göredeğişiklik(uyarlanmışortalama)	0.1	-0,5	-0,6	-1,2	-1,1	-1,6
Plaseboya göre farklılık(uyarlanmışortalama) (% 95GA)		-0,6 (-0,9, -0,3)	-0,8 (-1, -0,5)	-1.3 (-1.6, -1,1)	-1.2 (-1,5, -0,9)	-1,7 (-2, -1,4)
HbA1c düzeyi < %7 değerlerinisağlayanhastalar (n, %)	7 (10,8)	14 (10,4)	27 (19,1)	42 (30,7)	43 (31,2)	76 (54,3)
Kurtarma tedavisi alanhastalar (%)	29,2	11,1	13,5	7,3	8	4,3
FPG (mg/dL)
Hasta sayısı	n = 61	n = 134	n = 136	n = 135	n = 132	n = 136
Başlangıç değeri (ortalama)	203	195	191	199	191	196
Başlangıç değerine göredeğişiklik(uyarlanmış	10	-9	-16	-33	-32	-49

ortalama) Plaseboya göre farklılık(uyarlanmışortalama) (% 95GA) -19 (-31, -6) -26 (-38, -14) -43 (-56, -31) -42 (-55, -30) -60 (-72, -47)

'Günlük total linagliptin dozu 5 mg'a eşdeğerdir. GA: Güven aralığı

Bazal HbA1c düzeyinde tespit edilen ortalama azalmalar genellikle bazal HbA1c değerleri daha yüksek olan hastalarda daha fazladır. Plazma lipidleri üzerindeki etkileri genellikle nötraldir.Vücut ağırlığında azalma oranı, linagliptin +metformin kombinasyonu ile, tek başına metforminveya plasebo ile karşılaştırıldığında benzer orandadır. Tek başına linagliptin alanlarda ağırlıkbaşlangıç değerine göre değişmemiştir. Hipoglisemi insidansı tedavi grupları arasında benzerdir(plasebo %1,4, linagliptin 5 mg %0, metformin %2,1 ve linagliptin 2,5 mg + günde iki kezmetformin %1,4).

Metformin monoterapisi ile yeterli glisemik kontrol sağlanamayan hastalarda metformin ile kombine olarak günde iki kez 2,5 mg linagliptine karşılık günde bir kez 5 mg linagliptinkullanımının etkililiği ve güvenliliği 12 hafta süreli çift-kör, plasebo-kontrollü bir çalışmadadeğerlendirilmiştir. Plasebo ile karşılaştırıldığında, günde bir kez 5 mg ile günde iki kez 2,5 mglinagliptin, HbA1c düzeyinde -%0,8 değerinde benzer oranda (GA:-0,07; 0,19), (bazalden%7,98) ve -%0,74 (bazalden %7,96) anlamlı düşme sağlamıştır. Linagliptin ile tedavi edilenhastalarda gözlenen hipoglisemi insidansı plasebo ile benzerdir. Her iki grup arasında vücutağırlıkları ile ilgili belirgin bir farklılık yoktur.

Metformin ve sülfonilüre kombinasyonuna ek tedavi olarak linagliptin

Metformin ve bir sülfonilüre kombinasyonu ile yeterli tedavi alamayan hastalarda 5 mg linagliptin ile plasebo tedavisinin etkililik ve güvenliliğini değerlendiren 24 hafta süreli plasebokontrollü bir çalışma yürütülmüştür. Linagliptin, HbA1c değerinde, başlangıç ortalama HbA1cdeğerine göre (%8,14) anlamlı iyileştirmeler (plaseboya göre -%0,62 değişiklik) sağlamıştır.Linagliptin, aynı zamanda, <%7 HbA1c hedefine ulaşan hastalarda anlamlı iyileşmelersağlamış (linagliptin için %31,2'e karşılık plasebo için %9,2) ve açlık plazma glukozseviyesinde de, plasebo ile karşılaştırıldığında, -12,7 mg/dL düşme oluşturmuştur. Her iki gruparasında vücut ağırlıkları ile ilgili belirgin bir farklılık yoktur.

Metformin ve empagliflozin kombinasyonuna ek tedavi olarak linagliptin

Metformin ve empagliflozin (10 mg (n=247) ya da 25 mg (n=217)) ile yeteri kadar kontroledilemeyen hastalarda, 5 mg linagliptinin ek tedavi olarak, 24 hafta verilmesi ile, başlangıcagöre uyarlanmış ortalama HbA1c düşüşü sırasıyla, -%0,53 (plasebo tedavisine eklemeye göreanlamlı farklılık -%0,32 (%95 GA -0,52, -0,13) ve %0,58 (plasebo tedavisine eklemeye göreanlamlı farklılık -%0,47 (%95 GA -0,66, -0,28) olmuştur. Plasebo ile kıyaslandığında, HbA1c> %7 olan

ve 5 mg linagliptin tedavisi alan hastaların istatiksel olarak anlamlı şekilde daha büyük oranı %<7 HbA1c hedef değerine ulaşmıştır.

Linagliptinin metformin ve insülinle kombinasyonu

Metforminle birlikte olan veya olmayan insülin tedavisine günde bir kez 5 mg olmak üzere

eklenen linagliptinin etkililiği ve güvenliliği, 24 hafta süreli, plasebo-kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Bu çalışmada hastaların %83'ü insülin ile metformin kombinasyonukullanmaktaydı. Metformin+insülin kombinasyonuna eklenen linagliptin, bu alt grupta,metformin+insülin kombinasyonuna eklenen plasebo kullananlara göre, HbA1c değerlerinde,başlangıca göre (ortalama başlangıç HbA1c değeri %8,28), -%0,68 (GA: -0,78; -0,57)uyarlanmış ortalama değişiklik şeklinde anlamlı iyileşmeler göstermiştir. Her iki grup arasındavücut ağırlıklarında başlangıca göre anlamlı bir değişiklik yoktu.

Metformin tedavisi üzerine ek tedavi olarak linagliptinin glimepirid ile karşılaştırması, 24 aylık veri

Metformin monoterapisi ile yeterli glisemik kontrol sağlanamaya hastalarda, 5 mg linagliptin veya glimepirid (ortalama doz 3 mg) eklenmesinin karşılaştırıldığı bir etkililik ve güvenlilikçalışmasında, linagliptin ile sağlanan ortalama HbA1c azalması -%0,16 (ortalama başlangıçHbA1c değeri %7,69) ve glimepirid ile -%0,36 (ortalama başlangıç HbA1c değeri %7,69)bulunmuştur, ortalama tedavi farklılığı %0,2 (%97,5 GA: 0,09, 0,299). Linagliptin grubundahipoglisemi insidansı (%7,5), glimepirid grubuna göre (%36,1) anlamlı oranda daha düşüktür.Linagliptin tedavisi alan hastalarda, glimepirid kullanan hastalarda görülen anlamlı kilo artışınagöre, başlangıçtaki vücut ağırlığında anlamlı oranda kilo kaybı görülmüştür (-1,39'a karşılık+1,29 kg).

Tip 2 diyabetli yaşlı hastalarda (yaş >70) ek tedavi olarak uygulanan linagliptin

Linagliptinin Tip 2 diyabeti olan yaşlı hastalarda (yaş >70 yıl) etkililik ve güvenliliği, 24 haftasüreli bir çift-kör çalışmada değerlendirilmiştir. Hastalar temel tedavi olarak, metforminve/veya sülfonilüre ve/veya insülin almıştır. Temel antidiyabetik ilaçların dozları, ilk 12 haftaboyunca stabil tutulmuş, daha sonra ise ayarlamalara izin verilmiştir. Linagliptin, HbAlcdeğerlerinde, ortalama başlangıç değeri olan %7,8'e göre, anlamlı iyileşmeler sağlamıştır (24haftanın sonunda plaseboyla kıyaslandığında -%0,64 değişiklik). Linagliptin, plaseboylakıyaslandığında, açlık plazma glukoz (APG) değerlerinde de anlamlı iyileşmeler sağlamıştır.Vücut ağırlığı gruplar arasında önemli bir değişiklik göstermemiştir.

Tip 2 diyabetli ve temel tedavi olarak hem metformin hem de bazal insülin alan yaşlı hastalarda ((yaş >70 yıl) yapılan bir havuz analizinde, metformin+insülin ile linagliptin kombinasyonu,HBabAlc parametrelerinde, metformin+insülin ile plasebo kombinasyonu ilekarşılaştırıldığında, başlangıca göre uyarlanmış ortalama değişiklik -%0,81 (GA: -1,01: -0,61)olmak üzere anlamlı iyileşmeler göstermiştir (ortalama başlangıç HbA1c değeri % 8,13).

Kardiyovasküler risk

Tip 2 diyabetli 9459 hastayı kapsayan 19 klinik çalışmadaki (18 haftalıktan 24 aya kadar sürelerle yürütülmüştür) bağımsız olarak karar verilmiş kardiyovasküler (KV) olayların metaanalizinde, linagliptin kardiyovasküler riskte artış ile ilişkili bulunmamıştır. Primer sonlanımnoktası olan, kardiyovasküler ölümün gerçekleşmesi veya ilk gerçekleşme zamanına kadargeçen süre, fatal olmayan miyokard infarktüsü, fatal olmayan inme veya stabil olmayan anjinanedeni ile hastaneye yatırılmanın bileşimi, linagliptin grubunda, kombine aktif ve plasebokarşılaştırma ilaçlarına göre, anlamlı olmayan oranda düşüktür [Tehlike oranı 0,78 (güvenaralığı %95, 0,55;

1,12)]. Toplam olarak, linagliptin ile 60 ve karşılaştırma ilaçları için ise 62 primer olay gerçekleşmiştir. Bugüne kadar, KV riskte artışa dair bir kanıt yoktur, ancak klinikçalışmalardaki olay sayısı bir yorumu engellemektedir. Bununla birlikte, kardiyovaskülerolaylar, linagliptin ve plasebo için benzerdir (linagliptin ile %1,03 ve plasebo ile %1,35).

Metformin

Prospektif randomize çalışma (UKPDS), Tip 2 diyabette kan glukoz kontrolünün uzun süreli yararlarını belirlemiştir. Sadece diyetle kontrol edilemeyen aşırı kilolu hastalar için metforminile tedavinin analiz sonuçları şöyledir:

• Diyabetle ilişkili herhangi bir komplikasyon için, metformin grubunda (29,8 olay/1000 hastayılı), tek başına diyete (43,3 olay/1000 hasta yılı), p=0,0023 ve kombine sülfonilüre veinsülin monoterapi (40,1 olay/1000 hasta yılı), p= 0,0034, gruplarına göre mutlak riskteanlamlı bir azalma,

• Diyabetle ilişkili herhangi bir mortalite için mutlak riskte anlamlı bir azalma: metformingrubunda 7,5 olay/1000 hasta yılı, tek başına diyet grubunda 12,7 olay/1000 hasta yılı,p=0,017,

• Genel mortalite için mutlak riskte anlamlı bir azalma: metformin grubunda 13,5 olay/1000hasta yılına göre tek başına diyet grubunda 20,6 olay/1000 hasta yılı (p= 0,011) ve kombinesülfonilüre ve insülin monoterapi gruplarında 18,9 olay/1000 hasta yılı (p=0,021),

• Miyokard infarktüsü için mutlak riskte anlamlı bir azalma: metformin grubunda 11olay/1000 hasta yılı, tek başına diyet grubunda 18 olay/1000 hasta yılı, (p=0,01).

Pediyatrik popülasyon

:

Avrupa İlaç Ajansı, Tip 2 diyabette, pediyatrik popülasyonun tüm alt gruplarında linagliptin/metformin 2,5 mg-1000 mg film kaplı tablet ile yapılan çalışmaların sonuçlarınınsunulması zorunluluğunu kaldırmıştır (pediyatrik kullanım için bkz. bölüm 4.2).

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Linagliptin/metformin hidroklorür

Sağlıklı kişilerde yapılan biyoeşdeğerlik çalışmaları, linagliptin/metformin 2,5 mg-1000 mg film kaplı tablet kombinasyon tabletlerin, tek başına linagliptin ve tek başına metformin içerentabletlerin ayrı ayrı, eş zamanlı kullanılması ile biyoeşdeğer olduğunu göstermiştir.

Linagliptin/metformin 2,5 mg-1000 mg film kaplı tabletin yiyecekle birlikte kullanılması, linagliptine genel maruziyeti etkilememiştir. Metformin ile birlikte kullanılması EAA değerindebir değişiklik yapmamıştır. Ancak, yiyecekle birlikte uygulandığında, metforminin ortalamadoruk serum konsantrasyonu, %18 oranında azalmıştır. Metformin, tok karnına alındığında,doruk serum konsantrasyonlarına ulaşma zamanı 2 saat gecikmiştir. Bu değişiklikler,muhtemelen, klinik olarak anlamlı değildir.

Aşağıdaki ifadeler, linagliptin/metformin 2,5 mg-1000 mg film kaplı tablet kombinasyonunda yer alan her bir etkin maddenin farmakokinetik özelliklerini yansıtmaktadır.

Linagliptin

Linagliptinin farmakokinetik özellikleri, sağlıklı kişilerde ve Tip 2 diyabetli hastalarda ayrıntılı olarak belirlenmiştir. 5 mg dozun sağlıklı kişilere veya hastalara oral yoldan verilmesinden sonralinagliptin hızla absorbe edilir, doruk plazma konsantrasyonlarına (medyan Tmaks) dozlamadan

sonra 1,5 saatte ulaşılır.

Linagliptinin plazma konsantrasyonları trifazik tarzda azalır, terminal yarılanma ömrü uzundur (linagliptinin terminal yarılanma ömrü 100 saatin üzerindedir). Bu durum büyük orandalinagliptinin DPP-4'e sıkı ve satüre edilebilir şekilde bağlanmasına bağlıdır ve ilacın birikiminekatkıda bulunmaz. Linagliptinin 5 mg çoklu dozlarda oral uygulanması ile belirlenen birikimefektif yarılanma ömrü yaklaşık 12 saattir. Günde bir kez 5 mg linagliptin uygulanması ile kararlıdurum konsantrasyonuna 3. dozda ulaşır. Kararlı durumda, 5 mg linagliptin dozlarını takibenlinagliptin plazma EAA düzeyleri, ilk dozla elde edilene göre, yaklaşık %33 oranında artmıştır.Linagliptin EAA değeri için, gönüllü gruplar-arası ve grup-içi varyasyon sabitleri düşükbulunmuştur (sırası ile %12,6 ve %28,5). Linagliptinin DPP-4'e konsantrasyona bağımlı şekildebağlanması nedeniyle, linagliptinin total maruziyete dayalı farmakokinetiği doğrusal değildir.Aslında, linagliptinin total plazma EAA değeri, doz-bağımlı duruma göre daha düşük orandaartarken, bağlanmamış EAA kabaca dozla orantılı şekilde artar. Linagliptin farmakokinetiği,sağlıklı kişilerle ve Tip 2 diyabetli hastalarda genellikle benzer bulunmuştur.

Emilim

:

Linagliptinin mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %30'dur. Çok yağlı bir yemekle linagliptinin birlikte uygulanması ile Cmaks'a ulaşma zamanı iki saat gecikmiş ve Cmaks değeri %15 oranındaazalmıştır. Ancak, EAAo-72sa değeri üzerinde bir etki gözlenmemiştir. Cmaks veya Tmaksdeğerlerinde klinik olarak anlamlı bir değişiklik beklenmediğinden, linagliptin yiyeceklerlebirlikte veya ayrı olarak alınabilir.

Dağılım

:

Doku bağlanması nedeniyle, sağlıklı kişilerde, kararlı durumda, tek doz 5 mg intravenöz linagliptin uygulanmasından sonra ortalama görünür dağılım hacmi, yaklaşık 1110 litredir, budurum, linagliptinin dokulara çok fazla dağıldığını gösterir. Linagliptinin plazma proteinlerinebağlanması konsantrasyona bağımlıdır, 1 nmol/L için %99 iken, >30 nmol/L için %75-89'aazalır. Bu durum, linagliptinin artan konsantrasyonlarında DPP-4'e bağlanmasının doygunluğaulaştığını gösterir. DPP-4'ün tamamen doyduğu yüksek konsantrasyonlarda, linagliptinin %70-80'i DDP-4 dışındaki diğer proteinlere bağlanmış, %20-30'u plazmada bağlanmamış haldekalmıştır.

Biyotransformasyon

:

[¹⁴C] işaretli linagliptinin 10 mg dozlarda oral uygulanmasından sonra, radyoaktivitenin %5'i idrarla atılmıştır. Metabolizasyon, linagliptin eliminasyonunda yan bir rol oynar. Kararlıdurumda linagliptinin %13,3 oranındaki rölatif maruziyeti ile bir ana metabolit tespit edilmiştir.Bu metabolit, farmakolojik olarak inaktiftir ve linagliptinin plazma DPP-4 inhibitör etkisinekatkıda bulunmaz.

Eliminasyo

n:

Sağlıklı gönüllülere [¹⁴C] işaretli linagliptinin oral uygulanmasından sonra 4 gün içinde, verilen radyoaktivitenin yaklaşık %85'i feçesle (%80) veya idrarla (%5) atılır. Kararlı durumda renalklirens yaklaşık 70 mL/dk'dır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Linagliptinin DPP-4'e konsantrasyona bağımlı şekilde bağlanması nedeniyle, linagliptinin total maruziyete dayalı farmakokinetiği doğrusal değildir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği

:

Kararlı durum koşullarında, hafif renal yetmezliği olan hastalarda linagliptin maruziyeti, sağlıklı kişilere benzer bulunmuştur. Orta dereceli renal bozukluğu olanlarda, maruziyette kontrolgrubuna göre, yaklaşık 1,7 katlık bir artış gözlenmiştir. Ağır renal yetmezliği olan T2DMhastalarında maruziyet, böbrek fonksiyonları normal T2DM hastalarına göre, yaklaşık 1,4 katartmıştır. SDBH (son dönem böbrek hastalığı) hastalarında linagliptin için kararlı durum EAAöngörüleri, orta ve ağır renal yetmezliği olan hastaların maruziyet durumu ile benzerdir. Ekolarak linagliptinin hemodiyaliz ile veya peritonal diyaliz ile terapötik olarak anlamlı bir orandaelimine edilmesi beklenmez. Renal yetmezliği olan hastalarda linagliptin dozunun ayarlanmasıgerekli değildir. Bu nedenle, eğer böbrek yetmezliği bulguları nedeniyle RAYENTA PLUStedavisi kesilecekse, aynı 5 mg total günlük dozlarla tek başına linagliptin tablet uygulamasınadevam edilebilir.

Karaciğer yetmezliği:

5 mg çoklu dozda linagliptin uygulanmasından sonra, hafif, orta ve ağır karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıflamasına göre) olan hastalardaki linagliptin ortalama EAA ve Cmaks değerleri,eşleştirilmiş sağlıklı kontrollerinki ile benzer bulunmuştur.

Vücut kitle indeksi (VKİ)

Faz I ve Faz II verilerinin popülasyon farmakokinetik analizlerine dayanarak, VKİ değerinin, linagliptin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak önemli bir etkisi olmamıştır. Ruhsatlamaöncesindeki klinik çalışmalar, VKİ =40 kg/m²'ye kadar olanlarda yürütülmüştür.

Cinsiyet

Faz I ve Faz II verilerinin analizine dayanarak, cinsiyetin linagliptin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak önemli bir etkisi bulunmamıştır.

Geriyatrik popülasyon

Faz I ve Faz II verilerinin popülasyon farmakokinetiği analizlerine göre, yaşın linagliptin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır. Yaşlı hastalar (65-80 yaş,en yaşlı hasta 78 yaşında), daha genç olanlara göre, benzer linagliptin plazmakonsantrasyonlarına sahipti. 24 hafta süreli bir Faz III çalışmasında, Tip 2 diyabetli yaşlıhastalarda (yaş >70 yıl) linagliptin çukur konsantrasyonları da ölçülmüştür. Bu çalışmadakilinagliptin konsantrasyonları, daha önce gözlenen Tip 2 diyabetli daha genç hastalarda belirlenendeğerlerler içinde bulunmuştur.

Pediyatrik popülasyon

Pediatrik faz 2 çalışmasından 1 mg ve 5 mg linagliptin farmakokinetiği ve farmakodinamiği çocuklar ve >10 ve <18 yaş arasındaki Tip 2 diyabet hastası yetişkinlerde çalışılmıştır.Gözlemlenen farmakokinetik ve farmakodinamik yanıtlar yetişkin hastalarda bulunanlarlatutarlıdır. 5 mg linagliptin, 1 mg'a göre DPP-4 inhibisyonunda üstünlük göstermiştir (%72'ye%32, p=0,005) ve taban HbA1c'ye göre ayarlanmış ortalama değişim, sayısal olarak daha büyükdüşüş göstermiştir (-%0,63 ye -%0,48, n.s.). Verilerin limitli doğası gereği sonuçlar dikkatliyorumlanmalıdır.

Irk

Beyaz ırk, İspanyol asıllı, Afrikalı ve Asya orjinli hastaları kapsayan çalışmalardan elde edilen farmakokinetik verilerin birleşik analizlerine dayanarak, ırkın, linagliptinin plazmakonsantrasyonları üzerinde belirgin bir etkisi yoktur. Ek olarak, dedike Faz I çalışmalarında,linagliptinin farmakokinetik özelliklerinin, Japon, Çinli ve beyaz ırktan sağlıklı gönüllüler ile,Afrika orijinli Amerikalı Tip 2 diyabet hastalarında benzer olduğu gösterilmiştir.

Metformin

Emilim:

Metforminin oral bir dozundan sonra Tmaks'a 2,5 saatte ulaşılır. Sağlıklı kişilerde, 500 veya 850 mg metformin hidroklorür tabletin mutlak biyoyararlanımı %50-60 civarındadır. Oral bir dozdansonra, absorbe edilmeyen fraksiyonun %20-30'u feçeste geri kazanılır.

Oral uygulama sonrasında metformin hidroklorür absorbsiyonu doyurulabilir ve tamamlanmış değildir. Metformin hidroklorür absorbsiyonunun farmakokinetiğinin doğrusal olmadığı kabuledilir.

Metformin hidroklorürün önerilen dozları ve doz şemalarında, kararlı durum plazma konsantrasyonlarına 24-48 saatte ulaşılır ve genellikle 1mcg/mL'nin altındadır. Kontrollü klinikçalışmalarda, maksimum dozlarda bile maksimum metformin hidroklorür plazma düzeyleri(Cmaks) 5mcg/mL'yi aşmamıştır.

Yiyecekler, metformin hidroklorürün absorbsiyon miktarını azaltır ve hafif oranda geciktirir. 850 mg dozda uygulanmasından sonra, %40 oranında daha düşük bir plazma dorukkonsantrasyonu, EAA değerinde %25 oranında azalma ve doruk plazma konsantrasyonunaulaşma süresinde 35 dakika süreli bir uzama gözlenmiştir. Bu azalmaların klinik önemibilinmemektedir.

Dağılım

:

Plazma proteinlerine bağlanma oranı ihmal edilebilir düzeydedir. Metformin hidroklorür eritrositlere dağılır. Kan piki, plazma pikinden daha düşüktür ve hemen hemen aynı zamandagerçekleşir. Kırmızı kan hücrelerinin ikincil bir dağılım kompartmanı olma olasılığı çokyüksektir. Ortalama dağılım hacmi (Vd) 63-276 1 arasındadır.

Biyotransformasyon

:

Metformin hidroklorür idrarla değişmeden atılır. İnsanlarda tanımlanmış bir metaboliti yoktur.

Eliminasyon

:

Metformin hidroklorürün renal klirensi >400 mL/dk'dır. Bu durum, metformin hidroklorürün glomerüler filtrasyon ve tübüler sekresyon ile elimine edildiğini gösterir. Oral dozu takibengörünür terminal eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 6,5 saattir.

Renal fonksiyonlar bozulduğunda, renal klirens, kreatinin ile orantılı olarak azalır ve bu nedenle eliminasyon yarılanma ömrü uzar. Bu da metformin hidroklorürün plazmada artmasına nedenolur.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Metformin hidroklorür absorpsiyonunun farmakokinetiğinin doğrusal olmadığı kabul edilir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik popülasyon

Tek doz çalışması: Tek doz 500 mg metformin uygulamasından sonra, pediyatrik hastalarda sağlıklı yetişkinlerle benzer farmakokinetik profil gösterilmiştir.

Çoklu doz çalışması: Veriler bir çalışma ile sınırlıdır. Çocuk hastalara günde iki kez 500 mg tekrarlanan dozlarda 7 gün süre ile uygulamadan sonra, 14 gün süre ile günde iki kez 500 mgçoklu dozun uygulandığı erişkin diyabetik hastalarla karşılaştırıldığında, çocuk hastalarda dorukplazma konsantrasyonu (Cmaks) ve sistemik maruziyet (EAAo-t) sırasıyla, yaklaşık %33 ve %40oranında azalmıştır. Doz ayarlaması glisemik kontrole göre bireysel olarak yapıldığı için, bubulgunun klinik önemi sınırlıdır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Linagliptin + metformin

Sıçanlarda 13 haftaya kadar süren genel toksisite çalışmaları, linagliptin ve metforminin birlikte uygulanması ile yapılmıştır. Linagliptin ile metformin arasında tespit edilen tek etkileşim vücutağırlığının artışında azalmadır. Linagliptin ile metformin kombinasyonunun neden olduğu başkabir additif toksisite, insan maruziyetinin, sırasıyla, 2 ve 23 katına kadar EAA maruziyetdüzeylerinde gözlenmemiştir.

Gebe sıçanlarda yapılan bir embriyofetal gelişme çalışmasında linagliptin ve metforminin eş zamanlı kullanımına atfedilen bir teratojenik bir etki, insan maruziyetinin, sırasıyla, 4 ve 30katına kadar olan EAA maruziyet düzeylerinde belirlenmemiştir.

Linagliptin

Farelerde ve sıçanlarda, insan maruziyet dozunun 300 katından daha yüksek tekrarlanan linagliptin dozlarının uygulanması ile yapılan çalışmalarda, toksisite için primer hedef organlarkaraciğer, böbrekler ve gastrointestinal kanaldır.

Sıçanlarda, insan maruziyet dozunun 1500 katından daha fazla dozlar kullanıldığında, üreme organları, tiroid ve lenfoid organlarda etkiler görülmüştür. Köpeklerde, orta dozlarda güçlüpsödo-alerjik reaksiyonlar gözlenmiş, bu reaksiyonlar, sekonder olarak, kardiyovaskülerdeğişikliklere yol açmıştır. Bu durumun köpeklere özel olduğu kabul edilmiştir.

Cynomolgus maymunlarında, insan maruziyetinin 450 katından daha fazlasında toksisisite için primer hedef organlar, karaciğer, böbrekler, mide, üreme organları, timus, dalak ve lenfdüğümleridir. Bu maymunlarda, insan maruziyetinin 100 katından daha fazlasında ana bulgumide irritasyonu olmuştur.

Linagliptin ve ana metaboliti genotoksik bir potansiyel göstermez.

Sıçanlarda ve farelerde yapılan 2 yıl süreli, oral karsinojenite çalışmalarında, sıçanlarda ve erkek farelerde karsinojenite ile ilgili bir kanıt bulunmamıştır. Sadece dişi farelerde, en yüksekdozda (insan maruziyetinin 200 katından fazla), malign lenfoma insidansı anlamlı derecededaha yüksek bulunmuştur. Ancak, bu bulgunun insanlar için geçerli olmadığı düşünülmüştür(açıklama; tedavi ile ilgili olmayan, ancak arka plan insidansın yüksek değişkenliğine bağlı).

Bu çalışmalara dayanarak, insanlarda karsinojenite ile ilgili bir endişe bulunmamaktadır.

Sıçanlarda, fertilite, erken embriyonik gelişim ve teratojenite için NOAEL, insan maruziyet dozunun >900 katında tespit edilmiştir. Sıçanlarda, maternal, embriyo fetal ve yenidoğantoksisitesi için NOAEL, insan maruziyetinin 49 katı olmuştur. Tavşanlarda insan maruziyetinin1000 katından daha fazlasında teratojenik bir etki görülmemiştir. Tavşanlarda NOAEL,embriyo fetal toksisite için insan maruziyetinin 78 katı ve maternal toksisite için insanmaruziyetinin 2,1 katıdır. Bu nedenle, linagliptinin insanlarda terapötik dozlarda üremeyietkilemesi beklenmemektedir.

Metformin

Metformin için, güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel veya üreme toksisitesi ve gelişim şeklindeki konvansiyonel çalışmalara dayananpreklinik veriler, insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Nişasta 1500

Meglumin

Kopovidon

Silika, kolloidal hidrat

Magnezyum stearat

Hidroksipropilmetil selüloz

Makrogol

Titanyum dioksit

Talk

Kırmızı demir oksit Sarı demir oksit

6.2 Geçimsizlikler

Uygulanmaz.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altında oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

RAYENTA PLUS, karton kutuda, 60 tabletlik PVC/AClar/PVC/ Al folyo blister ambalajda, kullanma talimatı ile birlikte sunulmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereklilik yoktur.

Kullanılmamış olan ürün ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıkları'nın Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

BİLİM İLAÇ SAN. ve TİC. AŞ.

Beyoğlu-İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI

2023/330

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 25.08.2023 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ