Elelyso 200 U İnfüzyonluk Çözelti İçin Liyofilize Toz Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ELELYSO® 200 U infüzyonluk çözelti için liyofilize toz Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Taligluseraz alfa....................Her flakonda 200 U

Sulandırmadan sonra taligluseraz alfa konsantrasyonu 40 U/mL'dir.

Kimyasal adı: rekombinant insan P-glukoserebrosidazı

Taligluseraz alfa, rekombinant DNA teknolojisi ile bitki hücresi kültürü (havuç) kullanılarak üretilmiştir. Taligluseraz alfa, lizozomal glukoserebrosid spesifik hidrolitik bir proteindir.

Yardımcı maddeler:

Sodyum sitrat (tribazik dihidrat)..........30,4 mg

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Liyofilize toz

ELELYSO (taligluseraz alfa), intravenöz infüzyon için steril, beyaz ila kirli beyaz renkte liyofilize bir ürün olarak sağlanır.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ELELYSO (enjeksiyonluk taligluseraz alfa), doğrulanmış Tip 1 Gaucher hastalığı (GH) tanısı olan yetişkinlerin uzun dönem enzim replasman tedavisinde (ERT) endikedir.

ELELYSO, doğrulanmış Tip 1 Gaucher hastalığı tanısı olan pediyatrik hastalarda ve doğrulanmış Tip 3 Gaucher hastalığı tanısı olan pediyatrik hastaların hematolojiksemptomları için de kullanılabilir. Yaşları 2 ila 17 arasında değişen pediyatrik hastalardakiklinik veriler sınırlıdır (bkz. bölüm 5.1).

65 yaş ve üstü hastaların daha genç hastalara göre farklı yanıt verip vermediklerini belirlemek için taligluseraz alfa klinik çalışmalarındaki gönüllü sayısı yeterli değildir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

ELELYSO tedavisi, Gaucher hastalığı olan hastaların tedavisinde deneyimli bir hekimin gözetimi altında açılmalı, sulandırılmalı, seyreltilmeli ve uygulanmalıdır. Bir sağlıkuzmanının gözetiminde evde uygulama sadece infüzyonu iyi tolere eden hastalar içindüşünülebilir.

Gaucher hastalığının heterojenisitesi ve çok sistemli niteliği nedeniyle, doz ayarlamaları kişiye özel yapılmalıdır. Doz gereksinimleri, her hastanın belirtilerinin rutin kapsamlıkontrolleri ile değerlendirilen tedavi yanıtına göre artabilir veya azalabilir.

İmigluseraz ile tedavi edilen ve önceki imigluseraz dozu ile aynı dozda ELELYSO tedavisine geçen klinik olarak stabil yetişkin ve pediyatrik Gaucher hastalarında çok merkezli, açıketiketli, tek kollu bir çalışma yapılmıştır. Hastalar, temel hastalık parametreleri bakımındanstabil kalmıştır. Sonuçlar (bkz. bölüm 5.1), çalışma tasarımı ve bu özel hedef popülasyon ileçalışmanın yapıldığı zamanın gerektirdiği güvenlilik konusundaki sınırlamalar kapsamındadeğerlendirilmelidir. Hastaları ELELYSO tedavisine geçirmeyi düşünürken, bu tekçalışmaya ait sınırlamalar göz önüne alınmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkin hastalarda başlangıç infüzyon hızı 1,2 mL'dak olarak belirlenmiştir. Bu hız hasta tarafından tolere edildiği takdirde infüzyon hızı maksimum 2,2 mL/dak'ya arttırılabilir.İnfüzyon hızının düşük tutulması infüzyon reaksiyonlarının oluşumu riskini azaltmaktadır.

Hesaplanan ilaç dozunun uygun sayıda flakondan çekilip %0,9 sodyum klorür ile seyreltilmesi sonunda yetişkin hastalarda final hacim 130-150 ml olabilir. Fakat seyreltilenürünün tek başına hacmi 130-150 mL eşit veya büyükse, final hacim 200 mL'yigeçmemelidir.

Dozaj, her hasta için bireysel olarak ayarlanmalıdır. ELELYSO 2 haftada bir, 1-2 saatlik intravenöz infüzyon yoluyla uygulanır. İnfüzyon süresi, hasta tarafından tolere edildiğişekilde ayarlanabilir. Taligluseraz alfanın başlangıç dozları, tedaviyi uygulayan hekiminklinik değerlendirmesine bağlı olarak, 30 ünite/kg vücut ağırlığı ile 60 ünite/kg arasındadeğişiklik gösterir. Klinik çalışmalarda, iki haftada bir 9 ünite/kg ile 67 ünite/kg arasındakidoz aralıkları değerlendirilmiştir.

Bir post hoc analiz, taligluseraz alfa ile tedaviden 9 ve 12 ay sonra 60 ünite/kg dozunun Gaucher hastalarında dalak hacmi ve trombosit sayımında 30 ünite/kg dozdan istatistikselolarak daha iyi bir yanıt sağladığını göstermiştir. Karaciğer hacmi, hemoglobin veyakitotriosidaz aktivitesi dozları arasında bu tür benzer bir fark gözlenmemiştir. Doza yanıtgösterip göstermemelerine göre etkililik sonlanım noktaları arasındaki fark, hasta seçimifarklılıklarından kaynaklanıyor olabilir. Gönüllüler, splenomegali (normalin >8 katı) vetrombositopeni (trombosit sayısı <120.000/mm³) ile PB-06-001 çalışmasına alınmış, ancakçalışmaya giriş için hepatomegali ve anemi gerekli olmamıştır.

Dalak hacmi ve trombosit sayısına göre, taligluseraz alfa 60 ünite/kg dozu, 30 ünite/kg dozundan daha iyi klinik yanıt sağlamaktadır.

Uygulama şekli:

Sulandırma:

Her enjeksiyon flakonu 5,1 mL Enjeksiyonluk Su (ES) ile sulandırılır. Sulandırması ve seyreltme adımları, aseptik teknikler kullanılarak tamamlanmalıdır. Bu flakonlar ısıtılmamalıya da mikrodalgaya konmamalıdır. Ürünün doğru karışmasını sağlamak için enjeksiyonluksu akışı flakonun kenarına yönlendirilerek yavaş yavaş eklenmelidir. Sulandırılmış hacim 5,3mL'dir. Flakonları hafifçe karıştırınız. Çalkalamayınız. Çözelti, berrak ve renksiz bir sıvıdır.Rengi farklıysa ya da içerisinde yabancı partiküller varsa çözeltiyi kullanmayınız.ELELYSO, hiçbir koruyucu madde içermez, dolayısıyla sulandırıldıktan sonra hemenkullanılmalıdır. Hemen kullanılması mümkün değilse, sulandırılmış ürünün 12 saate kadaroda sıcaklığında ya da 24 saate kadar 2°C ila 8°C'de saklandığında stabil kaldığıgösterilmiştir. Dondurmayınız. Işıktan koruyunuz. Kullanılmayan ürünü atınız.

Nihai konsantrasyonlar ve uygulama hacimleri aşağıda verilmiştir:

200 Ünite Flakon Sulandırma için steril su 5,1 mL Sulandırılmış ürünün nihai hacmi 5,3 mL Sulandırma sonrası konsantrasyon 40 ünite/mL Çekme hacmi 5 mL Nihai çekilen hacim içindeki enzim ünitesi sayısı 200 ünite

Seyreltme:

Her flakondan 5 mL sulandırılmış enzim çekilir. Her hasta için uygun ELELYSO miktarı, Enjeksiyonluk %0,9 Sodyum Klorür (USP) ile 100 ila 200 mL'lik nihai bir hacme kadarseyreltilir. Hafifçe karıştırınız. Çalkalamayınız. Bu bir protein çözeltisi olduğundan,seyreltme sonrasında bazen hafif flokülasyon (şeffaf iplikçikler) oluşur. Seyreltilen çözelti,uygulama sırasında hat içi, düşük protein bağlama özelliğine sahip 0,2 mikrometrelik birfiltreden süzülmelidir.

Seyreltilmiş çözeltinin toplam hacminin seyreltildikten sonra mümkün olan en kısa sürede uygulanması tavsiye edilir. %0,9 sodyum klorür intravenöz çözelti ile seyreltilen ürün, 24saate kadar 2°C ila 8°C'de ışıktan korunarak saklanabilir.

Her ELELYSO flakonu tek kullanımlıktır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan Gaucher hastalarında taligluseraz alfa çalışması yapılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan Gaucher hastalarında taligluseraz alfa çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Hesaplanan ilaç dozunun uygun sayıda flakondan çekilip %0,9 sodyum klorür ile seyreltilmesi sonunda pediyatrik hastalarda final hacim 100-120 mL olmalıdır. 30 kg'ınaltındaki pediyatrik hastalar için (gerçek vücut ağırlığına göre): 1 mL/dak'lık infüzyon hızıkullanılmalıdır.

30 kg veya daha ağır (gerçek vücut ağırlığına göre) pediyatrik hastalar için: 1 mL/dak'lık başlangıç infüzyon hızı kullanılmalıdır. ELELYSO'ya karşı tolerans belirlendikten sonrainfüzyon hızı maksimum 2 mL/dak'ya çıkarılabilir.

Pediyatrik hastalarda ELELYSO'nun güvenliliği ve etkililiği gösterilmiştir. ELELYSO klinik çalışmalarda 2 ila 17 yaş arası çocuklara uygulanmıştır. Bugüne kadar yapılan çalışmalar,kusma ve karın ağrısının pediyatrik hastalarda daha sık görülmesi dışında hem tedavininetkililiği hem de advers olayların türleri ve sıklığı açısından yetişkin hastalardakine benzersonuçlar göstermiştir. Çocuklarda antihistaminiklere cevap veren aşırı duyarlılıkreaksiyonları da gözlenmiştir.

Nöronopatik Gaucher hastalığı:

Uzun süredir devam eden okülomotor bakış felci dışında ciddi nörolojik semptomları olan hastalar klinik çalışmaların dışında tutulmuştur. İki pediyatrik hastaya nöronopatik hastalıkteşhisi konulmuştur ve ek bir çocukta Tip 3 Gaucher hastalığının genotip özelliği vardır.

Geriyatrik popülasyon ( >65 yaş):

Klinik çalışmalar sırasında, 65 yaş ve üzeri 8 hasta ELELYSO ile tedavi edilmiştir. Bu sınırlı veri seti, bu yaş grubunda bir doz ayarlamasına ihtiyaç göstermemiştir.

4.3. Kontrendikasyonlar

ELELYSO; taligluseraz alfaya veya formülündeki yardımcı maddelerden herhangi birine veya ambalajının bileşenine şiddetli alerjik reaksiyon gösteren hastalarda kullanılmamalıdır.Listenin tamamı için bölüm 6.1 ve 6.5'e bakınız.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Etkin maddeye, yardımcı maddelere ya da diğer glukoserebrosidaz enzimlerine aşırı hassasiyet semptomları gösteren hastalarda ELELYSO ile tedaviye temkinli yaklaşılmalıdır(aşağıdaki Bağışıklık başlığına ve bölüm 4.8'e bakınız).

Anafilaksi de dahil olmak üzere aşırı duyarlılık reaksiyonları

ELELYSO ile tedavi edilen bazı hastalarda anafilaksi gibi ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları meydana gelmiştir. Klinik çalışmalarda 72 hastanın 2'sinde (%3) anafilaksi ile bağıntılıbelirti ve bulgular görülmüştür. Belirti ve bulgular arasında ürtiker, hipotansiyon, al basması,hırıltılı nefes alma, göğüste sıkışma, bulantı, kusma ve baş dönmesi yer almaktadır. Bureaksiyonlar ELELYSO infüzyonu sırasında görülmüştür.

Klinik çalışmalarda, 72 hastanın 21'inde (%29) anafilaksinin de dahil olduğu aşırı duyarlılık reaksiyonlarına rastlanmıştır. Belirti ve bulgular arasında kaşıntı, anjiyoödem, al basması,kızarıklık, döküntü, mide bulantısı, kusma, öksürük, göğüste sıkışma ve boğaz iritasyonu yeralmaktadır. Bu reaksiyonlar ELELYSO infüzyonunun başlamasını takiben 3 saat sonragörülmüştür (bkz. bölüm 4.8).

Anafilaksi potansiyelinden dolayı ELELYSO uygulanırken uygun medikal destek hazır bulundurulmalıdır. Klinik çalışmalarda görünmüş anafilaksinin başlama süresi göz önünealınarak uygulama sonrası hastalar uygun bir süre yakından takip edilmelidir. Hastalaranafilaksi belirtileri ve bulguları hakkında bilgilendirilmeli ve bu belirti ve bulguların ortayaçıkması durumunda derhal tıbbi destek istemeleri gerektiği söylenmelidir. Anafilaksigörülmesi durumunda, ELELYSO derhal kesilmeli ve uygun tıbbi tedaviye başlanmalıdır.

Hipersensitivite reaksiyonlarının yönetimi reaksiyonların ciddiyetine göre belirlenmelidir.

İnfüzyon hızı düşürülerek veya infüzyona kısa süreli ara verilerek ve/veya antihistaminikler, ateş düşürücüler ve/veya kortikosteroidler uygulanarak hafif reaksiyonlar düzenlenebilir.Antihistaminikler ve/veya kortikosteroidler ile yapılan ön tedavi, sonraki hipersensitivitereaksiyonlarını önleyebilir. Klinik çalışmalar süresince; hastalar rutin olarak ELELYSOinfüzyonu öncesi ön tedaviyi almamışlardır. Eğer ciddi hipersensitivite reaksiyonlarıgelişirse, ELELYSO derhal kesilmeli ve uygun tedavi başlatılmalıdır.

ELELYSO ile ilişkili ciddi bir reaksiyon yaşanan hastalarda, ilacın yeniden uygulanmasının riskleri ve yararları göz önünde bulundurulmalıdır. Yeniden uygularken dikkatli olunmalı veuygun tıbbi destek hazır tutulmalıdır (bkz. bölüm 4.8).

Bağışıklık

Antikor yanıtı (İmmünojenisite)

Tüm terapötik proteinlerde olduğu gibi, Gaucher hastalığı olan gönüllüler ile yapılan klinik çalışmalarda bazı hastalar taligluseraz alfaya karşı anti-ilaç antikorları (ADA) geliştirmiştir.

Anti-taligluseraz alfa antikorlarının advers olaylar ile ilişkisi, bugüne kadar klinik programda değerlendirilen az sayıda hasta olduğu dikkate alındığında belirsizdir. Bununla birlikte, aşırıduyarlılık (akut olaylar) ile ilişkili olabilecek advers olaylarda; anti-taligluserazantikorlarının varlığına yönelik yapılan bir analiz, anti-taligluseraz alfa ADA testi pozitif olanhastalarda anti-taligluseraz alfa ADA testi negatif olan hastalara kıyasla daha fazla olayıngözlendiğini göstermiştir. Klinik çalışmalarda gözlenen anti-ilaç antikorları (ADA)'nın tümünötralize edici ADA değildir (bkz. bölüm 4.8).

Taligluseraz alfa tedavisi ile infüzyon veya bağışıklık reaksiyonları geliştiren hastalar, taligluseraz alfaya karşı üretilen anti-ilaç antikorları açısından izlenmelidir. Ayrıca, diğerenzim replasman tedavilerine bağışıklık reaksiyonları gösterip taligluseraz alfaya geçiş yapanhastalar taligluseraz alfaya karşı üretilen anti-ilaç antikorları açısından izlenmelidir.

Havuç alerjisi

Bilinen havuç alerjisi olanlarda alerjik reaksiyonların görülüp görülmediği mevcut durumda bilinmemektedir, klinik çalışmalarda incelenmemiştir ve bu nedenle hastaların tedavisindedikkatli olunmalıdır. İnfüzyon ya da aşırı duyarlılık ile ilişkili advers reaksiyonlar görülürse,hastalar yukarıda açıklandığı şekilde tedavi edilmelidir.

Yardımcı maddeler

Bu tıbbi ürün, 0,31 mmol sodyum sitrat içerir ve enjeksiyonluk sodyum klorür (%0,9) solüsyonu içinde uygulanır. Bu durum, kontrollü bir sodyum diyetinde olan hastalarauygulanırken dikkate alınmalıdır.

Biyoteknolojik tıbbi ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İlaç Etkileşimlerine Genel Bakışİlaç-Davranış Etkileşimleri

: Hiçbir ilaç davranış etkileşimi tespit edilmemiştir.

İlaç-İlaç Etkileşimleri:

Başka ilaçlarla etkileşim tespit edilmemiştir.

İlaç-Gıda Etkileşimleri:

Gıdalarla etkileşim tespit edilmemiştir.

İlaç-Bitkisel Ürün Etkileşimleri:İlaç-Laboratuvar Etkileşimleri:Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilememiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

ELELYSO'nun, çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullamlmasınm potansiyel yararı fetüse olan potansiyel risk ile karşılaştırılarak kontrasepsiyon yöntemi kullanılıpkullanılmayacağma karar verilmelidir.

Gebelik dönemi

ELEYSO'nun gebe kadınlarda kullanımı ile ilgili var olan sınırlı veri ilaç ile ilişkili riskler hakkında bilgi vermek için yeterli değildir. Bunun yanında klinik olarak düşünülmesi gerekendurumlar vardır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda gebe sıçan ve tavşanlara önerileninsan dozunun (ÖİD) 5 katına kadar olan dozlarda intravenöz olarak taligluseraz alfauygulandığında embriyo-fetal toksisite belirtisi ile ilgili herhangi bir kanıta rastlanmamıştır.Belirtilen popülasyon (lar) için majör doğum kusurlarının ve düşüklerin öngörülen arkaplandaki riski bilinmemektedir. Amerika'da genel popülasyonda klinik olarak tanımlıhamilelikte görülen majör doğum kusurlarının ve düşüklerin ön görülen arka plandakirisklerinin oranı sırasıyla %2-4 ve %15-20'dir.

Klinik olarak düşünülmesi gereken durumlar

Hastalık ile alakalı Maternal ve/veya Embriyo/Fetal Risk

Tip 1 Gaucher hastalığı olan kadınlarda gebe kalma öncesi ve gebelik esnasında semptomlar tedavi edilmezse spontan düşük riski artar. Gebelik, mevcut Tip 1 Gaucher hastalıkbelirtilerini daha da kötüleştirebilir veya yeni hastalık belirtilerine neden olabilir. Tip 1Gaucher hastalığı fetüsün normal büyümesini engelleyen hepatosplenomegali ve kanamanınartmasına ve kan nakline ihtiyaç duyulmasına neden olan postpartum kanamaya neden olantrombositopeni gibi bulguları ile advers gebelik sonuçlarına yol açabilir.

Gebe kadınlarla yapılmış yeterli ve iyi kontrollü çalışma bulunmamaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/embriyonal/fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrasıgelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir(bkz. bölüm 5.3).

Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

Laktasyon dönemi

Taligluseraz alfanın anne sütüne geçip geçmediği, anne sütüyle beslenen çocuktaki etkileri veya süt üretimi üzerine etkisi ile ilgili veri yoktur.

Emzirmenin gelişimsel ve sağlık açısından yararları, annenin ELELYSO'ya klinik ihtiyacı ve anne sütüyle beslenen çocukta ELELYSO'dan veya anneye bağlı altta yatan durumundankaynaklanabilecek olası yan etkiler ile birlikte değerlendirilmelidir.

Üreme yeteneği /Fertilite

Sıçan ve tavşanlarda organogenesis periyodunda taligluseraz alfa ile üreme çalışmaları yapılmıştır. Sıçanlarda 55 mg/kg/gün'e (vücut yüzey alanına göre 60 ünite/kg'lık tavsiyeedilen insan dozunun 5 katına kadar olan dozlar) kadar uygulanan intravenöz dozlar embriyo-fetal gelişim üzerine etki eden herhangi bir yan etkiye sebep olmamıştır. Tavşanlarda 27,8mg/kg/gün'e (vücut yüzey alanına göre 60 ünite/kg'lık tavsiye edilen insan dozunun 5 katınakadar olan dozlar) kadar uygulanan intravenöz dozlar herhangi bir embriyo-fetal toksisitegöstermemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Taligluseraz alfa ile yapılan klinik çalışmalarda baş dönmesi bildirildiğinden, hastalar araç veya makine kullanmadan önce ELELYSO'ya nasıl reaksiyon göstereceklerini biliyorolmalıdır (bkz. bölüm 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

Advers ilaç reaksiyonu özeti

Yetişkin ve çocuklardan oluşan toplam 132 hastaya klinik çalışmalarda taligluseraz alfa verilmiştir.

Hastaların ilk defa taligluseraz alfa tedavisi alma yaşları 2 ile 85 yaş arasındaydı ve hem daha önce tedavi edilmemiş hem de önceden imigluseraz ile tedavi edilmiş hastalar vardır.

Grup	Hasta sayısı	Hasta-ay bazında ELELYSO kullanımsüresi	ELELYSO dozaj rejimleri
Yetişkin	116	3121 ay	30 ünite/kg veya 60 ünite/kg
Pediyatrik	16	519,8 ay	30 ünite/kg veya 60 ünite/kg

Kontrollü klinik çalışmalarda hastalarda görülen en ciddi advers reaksiyonlar, immün sistem ilişkili gelişen Tip 1 hipersensitivite reaksiyonlarıdır.

Kontrollü klinik çalışmalarda en sık görülen advers reaksiyonlar, infüzyondan sonra 24 saat içinde ortaya çıkan infüzyonla ilişkili reaksiyonlardır. İnfüzyonla ilişkili reaksiyonların ensık görülen belirtileri artralji, baş ağrısı, infüzyon ile ilişkili reaksiyonlar, kusma, aşırıduyarlılık, al basması, kaşıntı, ekstremitede ağrı ve pulmoner hipertansiyondur. Diğerinfüzyon reaksiyonları; diyare, göğüs rahatsızlığı, sıcak hissetme, kas spazmları, tremor,boğaz iritasyonu, eritem, döküntü ve infüzyon yeri ağrısıdır.

Taligluseraz alfanın güvenliliği 2 -17 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda gösterilmiştir. Pediyatrik klinik çalışmalarda tedavi ile ilişkili ciddi bir yan etki bildirilmiştir: 8 yaşında birpediyatrik hasta ciddi bir yan etki (gastroenterit) deneyimlemiştir. Kusma ve karın ağrısınınpediyatrik hastalarda daha sık görülmesi dışında, pediyatrik hastalardaki yan etki sıklığındamajör bir değişiklik olmadığı görülmektedir.

Klinik Çalışma Advers İlaç Reaksiyonları

Klinik çalışmalar çok özel koşullar altında yapıldığından, klinik çalışmalarda gözlenen advers reaksiyon oranları pratikte gözlenen oranları yansıtmayabilir ve başka bir ilacınklinik çalışmalarındaki oranlar ile karşılaştırılmamalıdır. Klinik çalışmalardan elde edilenadvers ilaç reaksiyonu bilgileri, gerçek yaşamda ilaca bağlı advers olaylarınbelirlenmesinde ve oranların tahmin edilmesinde yararlıdır.

İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir:

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila <1/100); seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor: eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor.

İstenmeyen etkiler aşağıda listelenmiştir.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın : Aşırı duyarlılık

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın :Baş ağrısı

Yaygın :Sersemlik

Vasküler hastalıklar

Yaygın :Al basması

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın :Boğaz tahrişi

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın :Kusma, karın ağrısı#

Yaygın :Bulantı

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok Yaygın :Kaşıntı*

Yaygın :Eritem, deri döküntüsü

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın :Ekstremite ağrısı,artalji,sırt ağrısı

Yaygın :Kemik ağrısı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın :Yorgunluk

Yaygın :İnfüzyon yerinde ağrı, periferik ödem

Araştırmalar

Yaygın :Kilo artışı

Yaralanma ve zehirlenme

Yaygın :İnfüzyon ile ilgilireaksiyon

#

Alt ve üst karın ağrısını kapsar; *Kaşıntı, genel anlamda kaşıntıyı içerir.

Açıklanan veriler, 7 klinik çalışmada 60 aya kadar süren tedaviler için iki haftada bir 9 ila 78 ünite/kg arasında değişen dozlarda ELELYSO alan 132 Gaucher hastasının (yetişkin veçocuk) ilaç maruziyetini yansıtmaktadır. Elli (50) hasta ERT naif olup 82 hastaimigluserazdan ELELYSO'ya geçmiştir. İlk ELELYSO tedavisi sırasında hastaların yaşları2 ila 85 arasında olup 73 erkek ve 59 kadın hastadan oluşmuştur.

Klinik programda, aşırı duyarlılık reaksiyonları ilk infüzyon olmak üzere erken dönemde ortaya çıkmıştır.

ELELYSO advers ilaç reaksiyonları Tablo 1'de gösterilmiştir (sıklık, her AİR için tüm nedensellik olaylarının sayısı kullanılarak belirlenmiştir).

Tablo 1 Klinik çalışmalarda ELELYSO ile tedavi edilen Gaucher hastalarında bildirilen

Sistem organ sınıfı Tercih edilen terim İlk defa ELELYSO alan hastalarn= 50 (%) İmigluserazdan ELELYSO'ya geçenhastalarn= 82 (%) Bağışıklık sistemi hastalıkları Aşırı duyarlılık 4 (8) 1 (1) Sinir sistemi hastalıkları Sersemlik 8 (16) 3(4) Baş ağrısı 15 (30) 19 (23) Vasküler hastalıklar Al basması 2 (4) 3 (4) Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Boğaz tahrişi 2 (4) 2 (2) Gastrointestinal hastalıklar Kusma 8 (16) 7 (9) Karın ağrısı 12 (24) 6 (7) Bulantı 3 (6) 2 (2) Deri ve deri altı doku hastalıkları Eritem 3 (6) 3 (4) Kaşıntı 4 (8) 9 (11) Deri döküntüsü 3 (6) 5 (6) Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Artalji 15 (30) 18 (22) Sırt ağrısı 7 (14) 9 (11) Kemik ağrısı 3 (6) 5 (6) Ekstremite ağrısı 13 (26) 11 (13) Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yorgunluk 5 (10) 11 (13) İnfüzyon yerinde ağrı 2 (4) 2 (2)

Periferik ödem	2 (4)	8 (10)
Araştırmalar
Kilo artışı	0	3 (4)
Yaralanma ve zehirlenme
İnfüzyon ile ilgili reaksiyon	2 (4)	7 (9)

ERT naif yetişkin hasta popülasyonu

ELELYSO'nun güvenliliği Gaucher hastalığı olan daha önce ERT naif 39 yetişkin hastada, 30 ünite/kg veya 60 ünite/kg dozlarda 60 aylık bir süre boyunca değerlendirilmiştir.Hastaların %10 ve daha fazlasında advers ilaç reaksiyonları; artralji (n=14; %36) baş ağrısı(n=12; %31), ekstremitede ağrı (n=8; %21), karın ağrısı (n=7; %18); sırt ağrısı (n=7; %18),baş dönmesi (n=6; %15), yorgunluk (n=5; %13), aşırı duyarlılık (n=4; %10) ve kaşıntı (n=4;%10) şeklinde rapor edilmiştir.

ERT naif pediyatrik hasta popülasyonu

ELELYSO'nun güvenliliği Gaucher hastalığı olan daha önce ERT naif 11 pediyatrik hastada, 30 ünite/kg veya 60 ünite/kg dozlarda 36 aylık bir süre boyunca değerlendirilmiştir.Hastaların %10 ve daha fazlasında bildirilen advers ilaç reaksiyonları; kusma (n=5; %45),karın ağrısı (n=5; %45), ekstremitede ağrı (n=5; %45), baş ağrısı (n=3; %27), baş dönmesi(n=2; %18) ve döküntü (n=2; %18) şeklinde rapor edilmiştir.

Daha önce ERT almış hasta popülasyonu

ELELYSO'nun güvenliliği Gaucher hastalığı olan daha önce ERT kullanmış 82 hastada (77'si yetişkin, 5'i pediyatrik), 30 ünite/kg veya 60 ünite/kg dozlarda 36 aylık bir süreboyunca değerlendirilmiştir. Hastaların %10 ve daha fazlasında bildirilen advers ilaçreaksiyonları; baş ağrısı (n=19; %23), artralji (n=18; %22), yorgunluk (n=11; %13),ekstremitede ağrı (n=11; %13), sırt ağrısı (n=9; %11), kaşıntı (n=9; %11) ve periferal ödem(n=8; %10) şeklinde rapor edilmiştir.

İmmünojenisite

Tüm terapötik proteinlerde olduğu gibi, immünojenisite için potansiyel söz konusudur. Antikor oluşumunun tespiti, testin duyarlılığına ve özgüllüğüne oldukça bağlıdır. Ek olarak,bir tahlilde gözlemlenen antikorun (nötrleştirici antikor dahil) pozitifliği, tahlil metodolojisi,numune kullanımı, numune toplamanın zamanlaması, eşlik eden ilaçlar ve altta yatan hastalıkdahil olmak üzere çeşitli faktörlerden etkilenebilir. Bu nedenlerden dolayı, aşağıda tarifedilen çalışmalarda antikorların görülme sıklığının diğer çalışmalardaki antikorların görülmesıklığı ile veya diğer taligluseraz alfa ürünleri ile karşılaştırılması yanıltıcı olabilir.

Anti ilaç antikorları (ADA)

Klinik çalışmada, ELELYSO naif yetişkin 32 hastanın 17'sinde (%53) ELELYSO ile tedavi sırasında ADA gelişmiştir. Bu 32 hastadan 2'si (%6) başlangıçta, ELELYSO tedavisindenönce ADA pozitif bulunmuştur. ELELYSO tedavisi sırasında ADA geliştiren 17 hastanın6'sında (%35) aşırı duyarlılık reaksiyonları geliştirmiş ve bunların 2'si anafilaksi kriterlerinikarşılamıştır. ELELYSO tedavisi sırasında ADA geliştiren 17 hastadan 2'si aşırı duyarlılıkreaksiyonları nedeniyle tedaviyi bırakmıştır ve bunlardan 1'i anafilaksi kriterlerinikarşılamıştır. ELELYSO tedavisi başlamadan önce ADA pozitif olan 2 hastanın 1'indeELELYSO'nun ilk dozu sırasında bir aşırı duyarlılık reaksiyonu geliştirmiş ve bu hastalarçalışmadan ayrılmıştır. 2. hasta bir aşırı duyarlılık reaksiyonu yaşamamıştır.

ELELYSO naif pediyatrik hastalarla yapılan bir klinik çalışmada, 9 hastanın 2'sinde (%22)

10

ELELYSO tedavisi sırasında ADA gelişmiştir ve 9 hastadan biri ELELYSO başlamadan önce ADA pozitiftir. Bu 3 hastadan 2'si aşırı duyarlılık reaksiyonları deneyimlemiştir (biritedavi sırasında ADA geliştirip 12. hafta sonrasında negatif hale gelmiş; diğeri başlangıçtaADA pozitif iken 8. haftadan sonra ADA negatif hale gelmiştir) ve ELELYSO ile tedaviyedevam etmiştir. Tedavi süresince ADA geliştiren ve 52. haftada, çalışma tamamlanıncayakadar ADA pozitifliğini sürdüren üçüncü hasta bir aşırı duyarlılık reaksiyonu yaşamamıştır.

Klinik çalışmalarda imigluserazdan ELELYSO tedavisine geçiş yapan 31 hastadan (26 yetişkin ve 5 pediyatrik hasta) 5 yetişkin hastada (hastaların %16'sı) ELELYSO tedavisisırasında ADA gelişmiştir. 4 ilave hasta (2 yetişkin ve 2 çocuk, hastaların %13'ü) başlangıçtaADA için pozitif test edilmişken ELELYSO'ya geçtikten sonra ADA negatif hale gelmiştir;bu yetişkin hastalardan biri daha sonra ELELYSO'ya karşı ADA geliştirmiştir. 2 yetişkinhasta (geçişten sonra ADA geliştiren 1 hasta ve başlangıçta ADA pozitif olan 1 hasta) aşırıduyarlılık reaksiyonları yaşamıştır. Her 2 hasta da ELELYSO tedavisine devam etmiştir.

ADA ve aşırı duyarlılık reaksiyonları arasındaki ilişki tam olarak anlaşılamamıştır. ADA'nın ELELYSO'ya karşı ADA gelişiminin izlenmesi, ADA pozitif hastalarda ya da ELELYSO'yaveya diğer enzim replasman tedavilerine aşırı duyarlılık reaksiyonları yaşayan hastalardayararlı olabilir.

Nötralize edici antikorlar

Tedavi sırasında ELELYSO'ya karşı ADA geliştiren ya da başlangıçta ADA testi pozitif olan 31 yetişkin ve pediyatrik hastanın otuz (30) tanesi, ADA'nın mannoz reseptörü bağlama veenzim etkinliği deneylerinde nötrleştirici aktivitesi için değerlendirilmiştir. 30 hastanın19'unda (%63) ELELYSO'nun mannoz reseptörüne bağlanmasını inhibe eden nötrleştiriciantikorlar vardır. Bu 19 hastanın 8'i, ELELYSO'nun enzimatik aktivitesini inhibe edebilennötrleştirici antikorlara sahiptir. Mevcut veriler, mannoz reseptörü bağlamasını nötralizeedici antikorlar veya ELELYSO'nun enzimatik aktivitesini inhibe edebilen nötralize ediciantikorların varlığı ile ELELYSO'ya verilen terapötik cevap arasındaki açık bir ilişkiyigöstermemektedir.

Diğer antikorlar

Tedavi sırasında ELELYSO'ya karşı ADA geliştiren ya da başlangıçta ADA için pozitif test edilmiş 31 yetişkin ve pediyatrik hastanın 9'u (%29) ELELYSO'da bitkiye özgü glikanlarakarşı da antikorlar geliştirmiştir.

Anormal laboratuvar bulguları: Hematolojik bulgular, klinik kimya ve diğer kantitatif veriler Klinik araştırma bulguları

Klinik çalışmalarda, taligluseraz alfanın laboratuvar testi parametreleri üzerinde olumsuz etkisi olduğuna dair hiçbir belirti gözlenmemiştir. Laboratuvar hematoloji ve biyokimyaparametrelerinin çoğu, taramadan itibaren normal seviyelerde kalmaya devam etmiş ya daçalışmanın sonuna kadar normal seviyelerine yükselmiştir. Mevcut veri setinde gözlemlenenALT veya AST düzeylerindeki yükselmeler, hafif ve açıklanabilir olabilir; çoğu Gaucherhastasında ya eşlik eden ilaç kullanımı ya da hastalıktan kaynaklanmaktadır. Karaciğerfonksiyon testi anormallikleri bildirilen tüm gönüllülerde taligluseraz alfa tedavisi sırasındaya klinik düzelme ya da klinik stabilite gözlenmiştir.

Pazarlama sonrası advers ilaç reaksiyonları

Aşağıdaki yan etkiler ELELYSO'nun pazarda olduğu ülkelerde onay sonrası kullanımı sırasında belirlenmiştir. Bu yan etkiler pazarlama sonrası çalışmalara ek olarak büyüklüğübelli olmayan bir hasta popülasyonu tarafından gönüllülük esasına dayanarak yapılanraporları da kapsadığı için sıklıklarını belirleyebilmek veya ilaç maruziyeti ile nedensel birilişki kurmak her zaman mümkün değildir.

Bağışıklık sistemi hastalıkları: Anafilaktik reaksiyon Deri ve deri altı doku hastalıkları: Ürtiker, anjiyoödemGastrointestinal rahatsızlıklar: Kusma, diyare

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar: Yorgunluk Kas-İskelet sistemi ve bağ dokusu hastalıkları: Sırt ağrısı

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik popülasyon

ELELYSO, klinik çalışmalarda 2 ila17 yaş arasındaki sınırlı sayıda çocuğa uygulanmıştır. 4 yaşından küçük çocuklarda uygulama ile ilgili yeterli veri yoktur.

Bugüne kadar yapılan çalışmalar, çocuklarda kusma ve karın ağrısının daha sık görülmesi haricinde hem tedavinin etkililiği hem de yan etkilerinin türleri ve sıklığı açısından yetişkinhastalarda benzer sonuçlar göstermiştir. Tedavi gruplarındaki gönüllü sayısının azolmasından dolayı, yetişkinler ve çocuklar arasındaki genel advers olayların genelkarşılaştırmasını yapmak zordur (Bkz. 4.8 İstenmeyen etkiler ve klinik çalışmalar bölümü).

Geriyatrik popülasyon

Genel olarak, klinik programa 8 yaşlı gönüllü (>65 yaş) kaydedilmiştir. Örnek boyutu küçük olmasına rağmen 18 ila <65 yaş arası yetişkin gönüllülerle karşılaştırıldığında bugönüllülerdeki olayların sıklığı veya ciddiyeti açısından büyük bir fark yok gibigörünmektedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Taligluseraz alfa doz aşımı ile ilgili deneyim bulunmamaktadır. Klinik çalışmalardaki maksimum taligluseraz alfa dozu 78 ünite/kg vücut ağırlığıdır.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer sindirim sistemi ve metabolizma ürünleri, Enzimler ATC kodu: A16ABn

Etki mekanizması:

Gaucher hastalığı, P-glukoserebrosidaz aktivitesinin fonksiyonel eksikliği ile karakterize nadir görülen genetik bir bozukluktur. Bu, glukoserebrosidaz geni olan 1 q21-q31kromozomu ile eşleşen gendeki heterojen bir mutasyon grubundan kaynaklanmaktadır. GHsınıflandırması, kompleks nörolojik semptomların yokluğuna (nöronopatik olmayan GH[NOGH]) ya da varlığına (nöronopatik GH [NGH]) göre yapılmaktadır. ERT, periferikhastalığın tedavisine yöneliktir. Protein, kan-beyin bariyerini geçemez ve bu nedenle,nöronopatik hastalığın nörolojik semptomları açısından bir fayda sağlamaz.

P-glukoserebrosidaz, lizozomlarda doğal olarak aktiftir ve glikolipid glukoserebrosidazın, seramid ve glikozla sonuçlanacak şekilde hidrolizini katalizler; başka bir alternatif bozunmayolağı yoktur. Monosit/makrofaj türevli hücrelerin lizozomal bölümlerinde aşırıglukoserebrozid birikimi, karakteristik Gaucher hücresine yol açar. Patolojiye yol açan, bulipid yüklü makrofajların birikmesidir. Gaucher hücrelerinin birikmesi, karaciğer ve dalaktaçok büyük çapta büyümeye neden olur. Splenomegali, trombositopeni ile ilişkilidir. Kemiktutulumu, kemikte anormal yeniden şekillenme, kemik enfarktüsleri, avasküler nekroz ve çokşiddetli kemik ağrısı epizodları ("kemik krizleri") içeren kemik ağrısına yol açabilir.

Klinik çalışmalarda ELELYSO, dalak ve karaciğer boyutunu küçültmüş ve anemi ile trombositopenide iyileşme sağlamıştır.

F armakodinamik

Taligluceraz alfa, rekombinant DNA teknolojisi ile genetiği değiştirilmiş havuç hücrelerinde üretilmektedir. ERT için kullanılan glukoserebrosidaz, etki bölgesi olan makrofaja giriş içinmannoz şekerlerini açığa çıkarmış olmalıdır. Taligluseraz alfanın ekspresyonu,

in vivo

olarakistenen mannoz yapısının oluşumunu belirleyen bitkiye özgü bir C-terminal sıralama sinyalikullanılarak bitki hücresinde depolama vakuollerine hedefllenmiştir. Vakuollere yönelik buhedefleme, vakuolar glikoproteinlerdeki karmaşık N-glikanlardaki terminal kalıntılarınınçıkarılmasından yararlanır, bu da tüm glikan yapılarında açıkta mannoz bulunan birkonsensüs "vakuoler tip" glikan oluşturan yapısında bir miktar mannoz içeren(paucimannosidic type) N-glikanlarla sonuçlanır. Bu süreç, glikan yeniden modellemesiolmaksızın açığa çıkan mannoz ile sonuçlanır.

Farmakoloji programı, taligluseraz alfanın birincil farmakodinamiğinin değerlendirildiği bir dizi

in vitro

çalışmadan oluşmuştur. Taligluseraz alfa aktivitesi, bu çalışmaların bazılarındaonaylı ürün imigluseraz (Cerezyme) ile karşılaştırılmıştır. Buna ek olarak, taligluseraz alfanınsıçan, tavşan, insan ve maymun makrofajları tarafından alımı da değerlendirilmiştir. MerkeziSinir Sistemi (MSS), solunum sistemi ve kardiyovasküler sistem üzerindeki potansiyelolumsuz etkileri, klinik bulguların izlenmesi ve elektrokardiyogramların (EKG) tek ve/veyatekrarlı dozlu toksisite çalışmalarında kaydedilmesi ile değerlendirilmiştir. Taligluseraz alfave imigluseraz, doğal substrat olan glukosilseramid, N-[6-[(7-nitrobenzo-2-oksa-1,3-diazol-4-il) amino] heksanoilin]-glukozilsfingosin (C6-NBD-GlcCer) floresan kısa zincirlianaloğuna karşı benzer enzim kinetiği sergilemiştir.Taliglucerase alfa, 0,47 mmol C6-NBD-Cer oluşan/dk/mg Vmaks ve 20,7 mM Km göstermiştir.

Taligluseraz alfa ve imigluseraz, fare ve insan periton makrofajları tarafından alınmış ve internalizasyondan sonra enzimatik aktivitesini sürdürmüştür. Taligluseraz alfa alımı mannoz(Man/GIcNac) reseptörleri için özel bir ligand olan maya mannozu ile inhibe edilmiştir.Sıçanlardan, tavşanlardan, insanlardan ve maymunlardan elde edilen makrofajlar,taligluseraz alfa ile

in vitro

olarak inkübe edilmiştir. Taligluseraz alfanın konsantrasyonabağlı alımı, bu türlerin hepsinde gözlenmiştir. Ayrıca, mannoz, %50 ile %90 arasında değişenbir alım inhibisyonu göstermiştir. Bu veriler, klinik olmayan toksikoloji programında (fare,sıçanlar, maymunlar ve tavşanlarda) kullanılan türlerin ilişkili olduğunu ve bu nedenle,güvenlilik verilerinin insanlardaki potansiyel advers etki riskinin değerlendirilmesinde uygungörüldüğünü doğrulamıştır.

Klinik çalışmalar

Çalışma demografik bilgileri ve çalışma tasarımı

Tablo 2- Spesifik endikasyondaki klinik çalışmalar için hasta demografik bilgilerinin özeti

Çalışma numarası Çalışma tasarımı Dozaj, uygulama yolu ve süresi Çalışma gönüUü sayısı,n(doz) Yaş ortalaması (aralık) Cinsiyet PB-06-001 Temel çalışma Faz III, çok merkezli,randomize, çiftkör, paralelgruplu,doz aralığı 2 haftada bir 30 ünite/kg, 2 haftadabir 60 ünite/kg IV infüzyon 38 hafta 16 (30 ünite/kg) 16 (60 ünite/kg) 36,2 (19-74) Erkek ve kadın PB-06-002 Faz III, çok merkezli, açıketiketli 2 haftada bir önceki imigluseraz dozunaeşdeğer doz IV infüzyon 38 hafta 31 41,6 (6-66) yaş Erkek ve kadın PB-06-003 PB-06-001 ve PB-06-002 için uzatma çalışması PB-06-001: Çok merkezli, randomize, çiftkör, paralel grupludeğişen doz aralığı PB-06-002: Çok merkezli, açık etiketli Önceki çalışmalar (PB-06-001 vePB-06-002) ileaynı doz IV infüzyon 15 ila 30 ay 44 PB-06-001'den 12 (30 ünite/kg) PB-06-001'den 14 (60 ünite/kg) PB-06-002'den 18 (PB-06-002bitimi ile aynıdoz) 38,9 (24-74) yaş 35,6 (19-58) yaş 45,4 (18-66) yaş Erkek ve kadın PB-06-005 Faz III, çok merkezli,randomize, çiftkör 2 haftada bir 30 ünite/kg, 2 haftada bir 60 ünite/kg, IV infüzyon 12 ay 6 5 9.5 (3-14)yaş 6.6 (2-10)yaş Erkek ve kadın

PB-06-006 PB-06-005 veya PB-06-005'i 5 (30 ünite/kg) 8,6 (3-13) Erkek PB-06-002'yi tamamlayanlar yaş ve tamamlayan her 2 haftada bir kadın pediyatrik 30 U/kg veya 60 hastalar için U/kg'a randomize 5 (60 ünite/kg) 6,6 (2-10) uzatılmış güvenlilik ve edilmiştir yaş etkililik PB-06-002'i tamamlayanlar önceki 5 13 (6-16) çalışmadaki gibi her 2 haftada biraynı dozda devametmiştir yaş 24 ay PB-06-007 PB-06-001 ve PB-06-001/PB 8 (30 ünite/kg) 44,8 (36-77) Erkek PB-06-003'ü 06-003'i yaş ve tamamlayan tamamlayanlar 9 (60 ünite/kg) kadın önceden tedavi her 2 haftada bir 39,9 (23-57) almamış 30 U/kg veya 60 yetişkin hastalar U/kg'a randomize yaş için uzatılmış güvenlilik veetkililik edilmiştir 21 ay 2 38,5 (a)

a Medyan mevcut değildir.

PB-06-004, Gaucher hastalığı olan hastalarda taligluseraz alfanın açık etiketli genişletilmiş erişim çalışmasıdır.

Klinik çalışmalar

İlk tedavi olarak ELELYSO başlanan klinik çalışmalar

19 yaş ve üzeri hastalarda klinik çalışmalar

ELELYSO'nun güvenliliği ve etkililiği, Tip 1 Gaucher hastalığı olan 31 yetişkin hastada değerlendirilmiştir. Çalışma, Gaucher hastalığına bağlı dalağı büyümüş (normalin > 8 katı)ve trombositopenisi (<120.000/mm³) olan hastalarda 9 aylık, çok merkezli, çift kör,randomize bir çalışmaydı. Başlangıçta 16 hastada karaciğer büyümesi ve 10 hastada anemivardır. Hastaların hepsi ERT naifti. Ağır nörolojik semptomları olan hastalar çalışmaya dahiledilmemiştir. Hastaların yaş aralığı 19-74 olup (ortalama yaş 36) %48'i erkektir. Hastalar ikihaftada bir 30 ünite/kg (n=15) veya 60 ünite/kg (n=16) dozda ELELYO alacak şekilderandomize edilmiştir.

ELELYSO naif yetişkin hastalarda önerilen dozaj her iki haftada bir 60 ünite/kg'dır. ELELYSO'nun her iki haftada bir 30 ünite/kg dozu tavsiye edilen bir doz değildir (bkz.bölüm 4.2).

Tablo 3, ELELYSO ile 9 aylık tedaviden sonra klinik parametrelerdeki (dalak hacmi, karaciğer hacmi, trombosit sayısı ve hemoglobin) başlangıç değerleri ve ortalama (SD)değişiklikleri göstermektedir. Tüm klinik çalışmalar için karaciğer ve dalak hacimleri MRIile ölçülmüş ve vücut ağırlık yüzdesi (%BW) ve normalinin katları (MN) olarak raporedilmiştir. Primer sonlanım noktası olan dalak hacmindeki azalmada başlangıca göregözlenen değişimin, tedavi edilmemiş Gaucher hastalığının doğal geçmişi ışığında klinikolarak anlamlı olduğu değerlendirilmiştir.

Tablo 3:

ELELYSO ile tedavisi başlatılan (n=31) Tip 1 Gaucher hastalığına sahip daha önce tedavi edilmemiş yetişkinlerde başlangıçtan 9 aya kadar klinik parametrelerdeki ortalama (ss**) değişiklikler

	Klinik parametre	30 ünite/kg* (n=15) Ortalama (SS)	60 ünite/kg (n=16) Ortalama (SS)
Dalak hacmi (%BW1)	Başlangıç	3,1 (1,5)	3,3 (2,7)
	9.ay	2,2 (1,3)	2,1 (1,9)
	Değişim	-0,9 (0,4)	-1,3 (1,1)
Dalak hacmi (MNtt)	Başlangıç	15,4 (7,7)	16,7 (13,4)
	9.ay	11,1 (6,3)	10,4 (9,4)
	Değişim	-4,5 (2,1)	-6,6 (5,4)
Karaciğer hacmi (%BW)	Başlangıç	4,2 (0,9)	3,8 (1,0)
	9.ay	3,6 (0,7)	3,1 (0,7)
	Değişim	-0,6 (0,5)	-0,6 (0,4)
Karaciğer hacmi (MN)	Başlangıç	1,7 (0,4)	1,5 (0,4)
	9.ay	1,4 (0,3)	1,2 (0,3)
	Değişim	-0,2 (0,2)	-0,3 (0,2)
Trombosit sayımı (mm3)	Başlangıç	75,320 (40,861)	65,038 (28,668)
	9.ay	86,747 (50,989)	106,531 (53,212)
	Değişim	11,427 (20,214)	41,494 (47,063)
Hemoglobin (g/dl)	Başlangıç	12,2 (1,7)	11,4 (2,6)
	9.ay	14,0 (1,4)	13,6 (2,0)
	Değişim	1,6 (1,4)	2,2 (1,4)

*

ELELYSO naif yetişkin hastalarda ELELYSO dozu, her iki haftada bi^r 60

ünite/kg'dır. Her iki haftada bir 30 ünite/kgELELYSO tavsiye edilen bir doz değildir. (bkz. Bölüm 4.2)

** SS = standart sapma \%BW = vücut ağırlığına göre yüzdeMN = normal katlar

Bu 9 aylık klinik çalışmadaki 31 hastanın 26'sı 24 aylık toplam tedavi süresi olan bir uzatma çalışmasında ELELYSO ile körlenmiş tedaviye devam etmiştir. Aşağıdaki veriler sırasıyla30 ünite/kg (n=12) ve 60 ünite/kg (n=14) doz grubunda başlangıçtan 24. aya kadar klinikparametrelerdeki değişiklikleri göstermektedir: Ortalama (SS) dalak hacmi (%BW) 1,4 (0,6)ve 2,0 (2,0) azalmıştır, MN olarak 6,8 (3,0) ve 10,2 (9,8) azalmıştır; hemoglobin 1,3 (

17

)g/dL ve 2,4 (2,3) g/dL artmıştır; karaciğer hacmi (%BW) 1,1 (0,5) and 1,0 (0,7) azalmıştır,MN olarak 0,4 (0,2) ve 0,4 (0,3) azalmıştır ve trombosit sayısı 28,433 (31,996)/mm³ ve72,029 (68,157)/mm³ artmıştır. ELELYSO ile 12 ay daha açık etiketli tedavi sürdüren 26hastanın 23'ünde bu klinik parametrelerde gözlenen iyileşmenin stabil olarak devam ettiğigösterilmiştir.

16 yaş ve altı hastalarda klinik çalışmalar

ELELYSO'nun güvenliliği ve etkililiği Tip 1 Gaucher hastalığı olan 9 pediyatrik hastada değerlendirilmiştir. Çalışma, daha önceden tedavi edilmemiş hastalarda yapılan 12 aylık, çokmerkezli, çift kör, randomize bir çalışmadır. Hastaların yaşları 2-13 arasında olup (ortalamayaş: 8,1), %67'si erkektir. Hastalar her iki haftada bir 30 ünite/kg (n=4) veya 60 ünite/kg(n=5) dozda ELELYO alacak şekilde randomize edilmiştir. ELELYSO naif pediyatrikhastalarda önerilen ELELYSO dozu, her iki haftada bir 60 ünite/kg'dır. ELELYSO'nun heriki haftada bir 30 ünite/kg dozu tavsiye edilmemektedir (bkz. bölüm 4.2).

Aşağıdaki veriler, 60 ünite/kg doz grubu (n=5) için başlangıçtan 12.aya kadar klinik parametrelerdeki değişiklikleri [medyan (Q1, Q3)] göstermektedir: dalak hacmi 18,4 (14,2;35,1) MN'den 11,0 (8,3; 14,5) MN'ye düşmüştür; hemoglobin, 11,1 (9,2; 11,3) g/dL'den 11,7(11,5; 12,9) g/dL'ye yükselmiştir; karaciğer hacmi, 2,1 (2,0; 2,3) MN'den 1,6 (1,5; 1,9)MN'ye düşmüştür; trombosit sayısı 80.000 (79.000, 87.000)/mm³'den 131.000 (119.000,215.000)/mm³'e yükselmiştir.

12 aylık klinik çalışmadaki 9 pediyatrik hasta, toplam 24 aylık tedavi süresi olan bir uzatma çalışmasında ELELYSO ile körlenmiş tedaviye devam etmiştir. Aşağıdaki veriler, 60ünite/kg doz grubu (n=5) için başlangıçtan 24. aya kadar klinik parametrelerdekideğişiklikleri [medyan (Q1, Q3)] göstermektedir: dalak hacmi 19,0 (8,3; 41,2) MN düşmüş;hemoglobin 2,5 (1,9; 3,0) g/dL artmış; karaciğer hacmi 0,8 (0,6; 1,1) MN azalmış; vetrombosit sayısı 76.000 (67.000, 100.000)/mm³ artmıştır.

Tip 1 Gaucher hastalığı olan hastalara ek olarak, iki pediyatrik hastaya nöronopatik hastalık tanısı konulmuştur ve ilave olarak bir çocuk Tip 3 Gaucher hastalığına karakteristik birgenotipe sahiptir.

İmigluseraz tedavisinden ELELYSO'ya geçen hastalardaki klinik çalışma

ELELYSO'nun güvenliliği ve etkililiği, imigluserazdan ELELYSO'ya geçen Tip 1 Gaucher hastalığı olan 31 hastada (26 yetişkin ve 5 pediyatrik hasta) değerlendirilmiştir. Çalışma; enaz 2 yıl boyunca her iki haftada bir 9,5 ünite/kg ile 60 ünite/kg arasındaki dozlardaimigluseraz tedavisi alan hastalarda yapılan 9 aylık, çok merkezli, açık etiketli, tek kollu birçalışmaydı. Hastaların klinik olarak stabil olmaları ve çalışmaya dahil olmadan önce en az 6ay boyunca iki haftada bir imigluserazın stabil bir dozunu alıyor olması gerekiyordu. Hastalar6 ila 66 yaşları arasında (pediyatrik hastalar dahil ortalama 42 yaş) ve %55'i erkekti.İmigluseraz tedavisi durduruldu ve ELELYSO ile tedavi, her iki haftada bir, her bir hastanınbir önceki imigluseraz dozu ile aynı birim ünite uygulandı. Gerekli olması halinde, klinikparametrelerin (yani; dalak hacmi, karaciğer hacmi, trombosit sayısı ve hemoglobin)stabilitesini korumak için, çalışma sırasında dozaj ayarına izin verilmiştir.

Ortalama (SS) organ volümleri ve hematolojik değerler 9 aylık ELELYSO tedavisi boyunca stabil kalmıştır. Başlangıçta dalak hacmi 5,2 (4,5) MN, karaciğer hacmi 1,0 (0,3) MN,trombosit sayısı 161.137 (73.387)/mm³ ve hemoglobin 13,5 (1,4) g/dL'ydi. 9 aylıkELELYSO tedavisinden sonra; dalak hacmi 4,8 (4,6) MN, karaciğer hacmi 1,0 (0,2) MN,trombosit sayısı 161.167 (80.820)/mm³ ve hemoglobin 13,4 (1,5) g/dL'ydi. ELELYSO dozu31 hastanın 30'unda değişmeden kaldı. Bir hastada 22. haftada 92.000/mm³ olan trombositsayısı için 24. haftada doz artışı (9,5 ünite/kg'dan 19 ünite/kg'a) gerekti ve böylece 9.aydatrombosit sayısı 170.000/mm³'e yükseldi.

9 aylık klinik çalışmayı tamamlayan 26 yetişkin hastanın 18'i açık etiketli uzatma çalışmasında 27 ay daha ELELYSO ile tedaviye devam etti (toplam tedavi 36 ay). Hastalarklinik parametrelerde (dalak hacmi, karaciğer hacmi, trombosit sayısı ve hemoglobin)stabiliteyi korudular; ancak yetişkin hastaların 18'inden sadece 10'u uzatma çalışmasında 27aylık ELELYSO tedavisini tamamladı ve 36 ayda sadece 7 hastada dalak ve karaciğerhacimleri değerlendirildi.

9 aylık klinik çalışmada yer alan ve ELELYSO ile ek olarak 24 ay boyunca açık etiketli tedaviye devam eden 5 pediyatrik hasta bu klinik parametrelerde stabilite gösterdi.

Anti-ilaç antikoru ve etkililik

Anti-taligluseraz alfa antikoru gelişimi ve potansiyel klinik sekellerinin analizleri, klinik geliştirme veri tabanı kullanılarak yapılmıştır. Gönüllülerin antikor durumu ve FK arasındakarşılıklı bir ilişki gözlenmemiştir. Klinik parametrelerde anti-ilaç antikoru durumundaiyileşme görülmüş olsa da dört ana klinik parametre gönüllü antikor durumu ile tutarlı birilişki göstermediğinden anti-ilaç antikorunun (ADA) terapötik yanıt ile ilişkisi açık değildir.Klinik olarak yönetilebilir olmasına rağmen, tam nedensellik, birleştirilmiş, immün aracılıTip 1 aşırı duyarlılık olayları, tedaviye bağlı anti-ilaç antikoru (ADA) olan kişilerde daha sıkmeydana gelmiştir. Ancak, veri tabanı boyutunun sınırlı olması nedeniyle, gönüllü antikordurumu ve aşırı duyarlılık reaksiyonu riski arasında açık bir ilişki kurulmamıştır.

Nötralize edici antikorun etkililik değerlendirmesi

Daha önce anti taligluseraz alfa ADA için pozitif test yapan 31 yetişkin ve pediyatrik hasta, mannoz reseptör bağlama ve enzim aktivite deneylerinde nötralize edici antikorların varlığıaçısından değerlendirildi. 30 hastanın 19'u (%63) taligluseraz alfanın mannoz reseptörünebağlanmasını inhibe edebilen nötralize edici antikorlar için pozitifti. 19 hastanın 8'italigluseraz alfanın enzimatik aktivitesini inhibe edebilen nötralize edici antikorlar açısındanda pozitifti. Bu bulguların önemi şu an bilinmemektedir.

Karşılaştırmalı biyoyararlanım çalışmaları

Taligluseraz alfa, IV infüzyon yoluyla uygulanır ve uygulanan ilacın %o100'ü anında dolaşıma geçer, bu nedenle biyoyararlanım çalışmaları bu ilaç için geçerli değildir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler:

Yetişkin popülasyon

ELELYSO'nun farmakokinetiği, 38 hastada (29 yetişkin ve 9 pediyatrik) çalışılmıştır. Bu hastalara her iki haftada bir intravenöz infüzyon yolu ile 30 ünite/kg veya 60 ünite/kgELELYSO uygulanmıştır. Yetişkin ve pediyatrik hastalardaki farmakokinetik parametrelertablo 3'te özetlenmiştir.

ELELYSO'nun farmakokinetiği, 6 sağlıklı gönüllüde ve 31 Gaucher hastasında çalışılmıştır. İnfüzyon hızlarının iki çalışma arasında farklı olduğu göz önüne alındığında, maruziyetlerinGaucher hastalarında sağlıklı gönüllülere göre daha düşük olduğu görülmüştür.

30 ya da 60 ünite/kg (n=29) ile tedavi edilen Gaucher hastalarında, farmakokinetik ilk doz ile birlikte ve 38. haftada belirlenmiştir.

Taligluseraz alfanın farmakokinetiği, çalışılan dozlarda maruz kalmada dozla orantılı artıştan daha büyük bir doğrusal olmayan görünüm sergilemiştir.

1. haftadan 38. haftaya kadar olan sürede taligluseraz alfa farmakokinetiğinde 30 veya 60 ünite/kg tekrarlanan dozlarda hiçbir anlamlı birikim veya değişiklik gözlenmemiştir.

Sınırlı verilere dayanarak, bu çalışmada erkek ve kadın hastalar arasında anlamlı farmakokinetik farklılıklar bulunmamıştır.

Emilim:

Taligluseraz alfa IV infüzyon olarak uygulanır; dolayısıyla uygulanan ilacın %100'ü hemen dolaşıma katılır.

Dağılım:

Kararlı durumda dağılımın medyan hacmi (Vss), yetişkin hastalarda 30 ve 60 ünite/kg için sırasıyla yaklaşık 11,7L ve 10,7 L olmuştur.

Biyotransformasyon:

Geçerli değildir

Eliminasyon:

İnfüzyonun sonunda, taligluseraz alfa serum konsantrasyonları, yetişkin hastalarda her iki doz grubunda sırasıyla 18,9 ile 28,7 dakikalık bir medyan terminal yarılanma ömrü ile hızladüşmüştür.

Medyan sistemik klerens (CL) değerleri, yetişkin hastalarda 30 ve 60 ünite/kg için sırasıyla yaklaşık 30,5 L/saat ve 18,5 L/saat olmuştur.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Çalışılan dozlarda, taligluseraz alfanın farmakokinetiğinin doz orantısal olmadığı tespit edilmiştir. Taligluseraz alfanın farmakokinetiğinin çalışılan dozlarda, doz ile orantılı artıştandaha büyük maruziyet ile doğrusal olmadığı görülmüştür.

Hastalardaki karakteristik özelliklerPediyatrik popülasyon

Taligluseraz alfanın farmakokinetiği, ELELYSO ile 10 ila 27 ay tedavi gören, 4 ila 17 yaş arasındaki Tip 1 Gaucher hastalığı olan 9 pediyatrik hastada değerlendirilmiştir. Bu 9hastadan 6'sı daha önce tedavi görmemiş, 3'ü ise imigluserazdan geçiş yapmıştır. Hem 30ünite/kg hem de 60 ünite/kg doz grubundaki pediyatrik hastalarda klerens değerleri, yetişkinhastalardakine benzerdir. Pediyatrik hastalarda EAA değerleri; taligluseraz alfanın ağırlığadayalı dozlaması ve pediyatrik hastalarda daha düşük vücut ağırlıkları nedeniyle yetişkinhastalardaki EAA değerlerinden daha düşüktür.

Emilim:

Taligluseraz alfa IV infüzyon olarak uygulanır; dolayısıyla uygulanan ilacın %100'ü hemen dolaşıma katılır.

Dağılım:

Kararlı durumda dağılımın medyan hacmi (Vss), pediyatrik hastalarda 30 ve 60 ünite/kg için sırasıyla yaklaşık 14,9L ve 8,8 L olmuştur.

Biyotransformasyon:

Geçerli değildir.

Eliminasyon:

İnfüzyonun sonunda, taligluseraz alfa serum konsantrasyonları, pediyatrik hastalarda her iki doz grubunda sırasıyla 37,1 ile 32,5 dakikalık bir medyan terminal yarılanma ömrü ile hızladüşmüştür.

Medyan sistemik klerens (CL) değerleri, pediyatrik hastalarda 30 ve 60 ünite/kg için sırasıyla yaklaşık 30,5 L/saat ve 15,8 L/saat olmuştur.

Tablo 4:

Tip 1 Gaucher hastalığı olan yetişkin ve pediyatrik hastalarda tekrarlayan dozları

	Pediyatrik hastalar (N=9) Medyan (Oran)		38. haftada yetişkin hastalar (N=29) Medyan (Oran)
	30 ünite/kg n=5	60 ünite/kg n=4	30 ünite/kg n=14	60 ünite/kg n=15
Yaş (yıl)	15 (10, 17)	11 (4, 16)	35 (19, 74)	33 (19, 58)
Ağırlık (kg)	44,3 (22,8; 71,0)	28,6 (16,5; 50,4)	72,5 (51,5; 99,5)	73,5(58,5; 87,0)a
EAAQ-^ (ng*sa/mL)b	1416535 , 1969)	2984(1606, 4273)	2007 (1007, 10092)	6459 (2548, 2102Q)a
T 1/2 (dak)	37,1 (22,5; 56,8)	32,5 (18,0; 42,9)	18,9 (9,20; 57,9)	28,7 (11,3, 1Q4)a
CL (L/sa)	30,5 (17,4; 37,8)	15,8 (11,7; 24,9)	30,5 (6,79; 68,0)	18,5 (6,20; 37,9)a
Vss (L)	14,9 (10,1; 35,6)	8,80 (3,75; 21,4)	11,7 (2,3; 22,7)	10,7 (1,4; 18,5)a

^a n=14

^b Değerler ng/mL olarak gösterilen konsantrasyon verilerinden elde edilmiştir.

EAA: Eğrinin altındaki alan CL: KlerensT1/2: Yarı ömür

Vss: Kararlı durumda dağılım hacmi

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik olmayan veriler, güvenlilik farmakolojisi, tek, tekrarlı doz toksisitesi, üreme ve gelişme toksisitesi çalışmalarından elde edilen verilerin analizine göre insanlar için özel birtehlike bulunmadığını göstermektedir. Taligluseraz alfa ile doğum öncesi ve sonrası gelişimçalışmaları yapılmamıştır.

Taligluseraz alfanın güvenliliğini belirlemeye yönelik klinik olmayan toksikoloji çalışmaları, farelerde ve maymunlarda yapılan tek doz toksisite çalışmalarını, marmoset ve sinomolgusmaymunlarında yapılan tekrarlı doz toksisite çalışmalarını ve sıçanlarda ve tavşanlardayapılan üreme toksisitesi çalışmalarını kapsamıştır. Bu çalışmalarda, taligluseraz alfa dozuamaçlanan klinik yol olan IV uygulaması ile verilmiştir.

Tek doz toksisitesi:

1,8; 9 ya da 18 mg/kg doz seviyelerinde erkek ve dişi farelere yapılan tek taligluseraz alfa IV bolus enjeksiyonu, mortaliteye ve test maddesi ile ilişkili klinik bulgulara yol açmamıştır.Vücut ağırlığı üzerinde hiçbir etki gözlenmemiştir. Brüt nekropside hiçbir kayda değerbulguya rastlanmamıştır. 18 mg/kg doz seviyesinde sistemik toksisitenin olmadığı, klinikkaraciğer, böbrek ve dalak patolojisi ve istopatolojisi için genişletilmiş değerlendirmeler ilebirlikte farelerde yapılan ikinci bir (GLP uyumlu olmayan) çalışmayla doğrulanmıştır.

Tekrarlı doz toksisitesi:

Maymunlarda mg/m² bazında maksimum klinik taligluseraz alfa (60 ünite/kg) dozunun 5 katı doz seviyesine kadar ve ayda iki doz ile 39 haftalık bir süreye kadar tekrarlı doz çalışmalarıyapılmıştır. İkinci rejim, önerilen klinik tedavi rejimine benzerlik göstermiş ve kronikendikasyonu dikkate almıştır. Taligluseraz alfa ile yapılan tekrarlı doz çalışmaları, yaşa bağlıgelişmeye tabi hedef organlarda hiçbir endikasyon ortaya koymamıştır. Tekrarlı dozçalışmaları, lokal tolerans ve immünojenisite değerlendirmelerini de kapsamıştır.

Karsinojenisite ve genotoksisite:

Genotoksisite ve karsinojenisite çalışmaları, ICH S6 Kılavuzuna istinaden taligluseraz alfa için gerekli görülmemiştir. Buna ek olarak, sahip olduğu protein niteliği, iyi anlaşılmışfarmakolojik etki mekanizması, 39 haftalık toksisite çalışmasından elde edilen veriler veGaucher hastalığındaki klinik ERT geçmişi temelinde, karsinojenisite endişesine ilişkinhiçbir neden bulunmamıştır.

Üreme ve gelişim toksisitesi:

Taligluseraz alfanın üreme ve gelişim potansiyelini değerlendirmek amacıyla, sıçanlarda ve tavşanlarda yapılan embriyo-fetal gelişim çalışmalarıyla birlikte bir sıçan doğurganlık veerken embriyonik gelişim çalışması yapılmıştır.

Sıçan doğurganlık ve erken embriyonik gelişim çalışmasında, erkek ve dişi sıçanlara her 3 veya 4 günde bir yavaş bolus enjeksiyonu ile 11 veya 55 mg/kg doz seviyelerinde taligluserazalfa verilmiştir. Taligluseraz alfa, doğurganlık veya üreme performans endekslerinietkilememiştir. 55 mg/kg/doz seviyesinde doz sonrası 30 ila 90 dakika boyunca yapılan tekgözlem, kol ve bacaklarda/patilerde şişme ve/veya yüz veya ağızda şişme olmuştur.

Gözlenmeyen advers etki düzeyi (NOAEL), üreme toksisitesinde 55 mg/kg/doz ve parental toksisitede 11 mg/kg/doz olarak belirlenmiştir.

Embriyo-fetal gelişim çalışmaları, sıçanlarda ve tavşanlarda yapılmıştır. Gebe farelere yavaş bolus enjeksiyonu ile 11 veya 55 mg/kg doz seviyelerinde taligluseraz alfa verilmiştir.NOAEL, gebe sıçanlarda gelişim toksisitesi için en az 55 mg/kg/doz ve maternal toksisiteiçin 11 mg/kg/doz olarak belirlenmiştir. Gebe farelere yavaş bolus enjeksiyonu ile 5,6 veya27,8 mg/kg doz seviyelerinde taligluseraz alfa verilmiştir. Sıçanlarda, maternal etkiler,özellikle 55 mg/kg/doz seviyesindeki tedavi günlerinde görülen (dozlar arasında düzelen kolve bacaklarda/patilerde şişme ve/veya yüz veya ağızda şişme gibi) klinik bulgular ile sınırlıkalmıştır. Tavşanlarda hiçbir test maddesi ile ilişkili maternal etki kaydedilmemiştir.NOAEL, gebe tavşanlarda hem gelişim hem de maternal toksisite için en az 27,8 mg/kg/dozolarak belirlenmiştir.

Bu iki embriyo fetal gelişim çalışmasından elde edilen NOAEL değerleri, önerilen maksimum 66 mg/m² (60 ünite/kg eşdeğeri) insan dozunun 5 katına karşılık gelmektedir.

Lokal tolerans:

Tekrarlı doz çalışmalarında lokal enjeksiyon yerinde değişiklikler kaydedilmiştir. Enjeksiyon yerinde başta hemoraji ve inflamasyon gibi mikroskobik değişimler meydana gelmiştir.

Diğer toksisite:

Olası bağışıklık etkilerini değerlendirmek amacıyla, 4 haftalık marmoset maymun çalışmasında, 4 haftalık sinomolgus maymun çalışmasında ve 39 haftalık sinomolgusmaymun çalışmasında antikor değerlendirmeleri yapılmıştır. Bu çalışmalardan herhangibirinde tespit edilen antikorların hiçbiri nötralize edici bulunmamıştır. Tekrarlı doz toksisiteçalışmalarında gözlenen antikor yanıtı paterni, taligluseraz alfanın immünojenisite açısındandüşük bir potansiyele sahip olduğunu göstermektedir. Doz, cinsiyet ve tedaviye yanıt süreleriarasında hiçbir tutarlılık bulunmamıştır.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum sitrat (tribazik dihidrat olarak)

Polisorbat 80 (E433)

Mannitol (E 421)

Sitrik asit anhidrus (pH ayarı için)

6.2. Geçimsizlikler

Geçimsizlik çalışmaları yapılmadığından bu ürün başka tıbbi ürünler ile karıştırılarak alınmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

ELELYSO'nun raf ömrü, 2-8 ⁰C' de buzdolabında ışıktan korunarak 24 aydır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Liyofilize toz içeren flakon:

ELELYSO'yu 2°C- 8°C'de saklayınız ve flakonları ışıktan koruyunuz.

Sulandırılmış ve seyreltilmiş infüzyon çözeltisi:

Sulandırdıktan sonra çözeltiyi derhal seyreltiniz.

Sulandırılan çözelti,

Hemen kullanılmayacak ise ışıktan korunması şartıyla oda sıcaklığında 12 saate kadar VEYA 2° C ile 8°C'de 24 saate kadar saklanabilir.

Hemen kullanılmayacak ise seyreltilmiş çözelti, ışıktan korunması şartıyla 2°C ile 8°C'de 24 saate kadar saklanabilir.

Tıbbi ürün hemen kullanılmalıdır. Hemen kullanılmaz ise, kullanımda saklama süresi ve kullanım öncesi şartlar kullanıcının sorumluluğundadır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Bromobutil tıpalı, alüminyum ve propilen kapaklı toz içeren 10 mL'lik şeffaf Tip I cam flakon

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği”ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

RUHSAT SAHİBİ

Pfizer PFE İlaçları A.Ş.

Esentepe Mah. Büyükdere Cad.

Levent 199 Blok No: 199 İç Kapı No: 106 Şişli / İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2017/876

9. ILK RUHSAT TARIHI/RUHSAT YENILEME TARIHI

Ruhsat tarihi: 20/11/2017 Ruhsat yenileme tarihi: 26.05.2022

10. KÜB'ÜN YENILENME TARIHI