Virofo 10 Mg Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BILGISI1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

VİROFO 10 mg tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı)

Kroskarmelloz sodyum...............

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1 'e bakınız.

3. FARMASOTİK FORM

Tablet

Beyaz renkte, yuvarlak, bombeli, çentiksiz tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

VİROFO, hepatit B viral replikasyonu olan naive ya da lamivudine dirençli ve mutant HBV enfeksiyonları bulunanlar da dahil olmak üzere kompanse veya dekompanse karaciğer hastalığıolan yetişkinlerde kronik hepatit B tedavisinde endikedir.

VİROFO, etkin viral replikasyon kanıtı ve serum alanin aminotransferaz (ALT) düzeylerinde persistan yükselmeyle birlikte kompanse karaciğer hastalığı bulunan 12 yaş ve üzeri adolesanlardakronik hepatit B tedavisinde endikedir.

Adefovir dipivoksil, lamivudine direnç gelişen hastalarda, direnç riskini azaltmak için, monoterapi olarak değil lamivudine ile birlikte kullanılmalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi, kronik hepatit B tedavisinde deneyimli bir doktor tarafından başlatılmalıdır.

Yetişkinler :

Tavsiye edilen doz, günde 1 adet VİROFO'dur. Yiyeceklerle beraber veya ayrı olarak alınabilir.

Adolesanlar :

> 12 ila < 18 yaş arası adolesanlar için önerilen VİROFO dozu, yiyeceklerle veya aç karnına günde bir defa oral yolla alınan 10 mg'dır (bir tablet).

Tavsiye edilenden daha yüksek dozlar uygulanmamalıdır.

Optimum tedavi süresi bilinmemektedir. Tedavi cevabı ile hepatoselüler karsinom ve dekompanse siroz gibi uzun süreli sonuçları arasındaki ilişki bilinmemektedir.

Hastaların hepatit B biyokimyasal, virolojik ve serolojik göstergeleri her altı ayda bir izlenmelidir.

Tedavinin sonlandmlması aşağıdaki durumlarda düşünülebilir:

Sirozu olmayan HBeAg pozitif hastalarda tedavi, HBe serokonversiyonu (anti-HBe saptamasıyla HBeAg kaybı ve HBV DNA kaybı) doğrulandıktan sonra veya HB_s serokonversiyonuna kadarveya etkililiğin kaybına kadar en az 6-12 ay boyunca uygulanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4). Herhangibir geç virolojik nüksün saptanması için, tedavi kesildikten sonra, serum ALT ve HBV DNA'sıdüzeyleri düzenli olarak izlenmelidir.

Sirozu olmayan HBeAG negatif hastalarda tedavi, en azından HB_s serokonversiyonuna veya etkililik kaybına dair kanıt bulunana kadar uygulanmalıdır. 2 yıldan daha uzun süre uzatılmıştedavide, seçilen tedavinin kesilmemesinin hasta için uygun olmaya devam ettiğini doğrulamaküzere düzenli yeniden değerlendirme yapılması önerilmektedir.

Dekompanse karaciğer hastalığı olan veya sirozlu hastada, tedavinin kesilmesi önerilmez (Bkz. Bölüm 4.4.)

Uygulama şekli:

VİROFO tabletleri, yiyeceklerle veya aç karnına günde bir defa oral yolla alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Adefovir renal atılım yoluyla elimine edilir ve kreatinin klerensi <50 mL/dk olan veya diyalize giren hastalarda dozlama aralığının ayarlanması gerekmektedir. Böbrek fonksiyonuna göreönerilen dozlama sıklığı aşılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). Önerilen doz aralığı değişikliği,son evre böbrek hastalığı olan hastalardan sınırlı verilerin ekstrapolasyonuna dayanmaktadır veoptimal olmayabilir.

Kreatinin klerens değeri 30 ile 49 mL/dk arasında olan hastalar:

Bu hastalarda adefovir dipivoksilin (10 mg'lık tek tablet) 48 saatte bir uygulanması önerilir. Bu dozlama aralığı ayar kılavuzunun güvenliliği ve etkililiği hakkında yalnızca sınırlı veri mevcuttur.Bu nedenle, bu hastalarda tedaviye klinik cevap ve böbrek fonksiyonu yakından izlenmelidir (Bkz.Bölüm 4.4.).

Kreatinin klerensi < 30 mL/dk olan hastalar ve diyaliz hastaları:

Kreatinin klerensi < 30 mL/dk olan veya diyalize giren hastalarda adefovir dipivoksil kullanımını destekleyecek güvenlilik ve etkililik verileri yoktur. Bu nedenle, bu hastalarda adefovir dipivoksilkullanımı önerilmemektedir ve yalnızca potansiyel faydalar potansiyel risklerden daha fazlaolduğu zaman kullanımı düşünülmelidir. Bu durumda mevcut sınırlı veriler, kreatinin klerensi 10ile 29 mL/dk arasında olan hastalar için adefovir dipivoksilin (10 mg'lık tek tablet) 72 saatte biruygulanabileceğine işaret etmektedir; hemodiyaliz hastaları için adefovir dipivoksil (10 mg'lık tektablet) 12 saatlik sürekli diyaliz (veya her biri 4 saat süren 3 diyaliz seansı) sonrasında 7 günde birverilebilir. Bu hastalar, olası advers reaksiyonlar açısından ve etkililiğin korunduğundan eminolmak amacıyla yakından izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8). Diğer diyaliz hastaları (örn.Ambulatuvar periton diyaliz hastaları) veya kreatinin klirensi 10 mL/dk'nın altında olan vehemodiyalize girmeyen hastalar için dozlama önerileri mevcut değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur (Bkz. Bölüm. 5.2).

Klinik direnç:

Lamivudine-refrakter hastalar ve lamivudine direnç kanıtına (rtL180T, rtA181T ve/veya rtM204I/V'de mutasyonlar) sahip HBV barındıran hastalar, adefovire direnç riskiniazaltmak amacıyla adefovir dipivoksil monoterapisi ile tedavi edilmemelidir. Adefovir,lamivudine-refrakter hastalarda ve rtL180M ve/veya rtM204I/V'de mutasyonları bulunan HBVbarındıran hastalarda kombinasyon halinde kullanılabilir. Ancak, rtA181T mutasyon içeren HBVbarındıran hastalar için, adefovire azalan duyarlılık riski nedeniyle alternatif tedavi rejimleri gözönünde bulundurulmalıdır (Bkz. Bölüm 5.1.).

Adefovir dipivoksili tek ajan olarak kullanan hastalarda rezistans riskini azaltmak için serum HBV DNA seviyesi halihazırda ya da 1 yıl sonrasında 1.000 kopya/mL üzerinde ise tedavideğişikliği düşünülmelidir.

Pediyatrik popülasyon:

Güvenlilik ve etkililikle ilgili mevcut verilerin kısıtlı olmasından dolayı VİROFO kullanımı 12 yaşın altındaki çocuklarda önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 5.1.).

Geriyatrik popülasyon:

65 yaşın üzerindeki hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.4.).

4.3. Kontrendikasyonlar

Adefovir, adefovir dipivoksil veya herhangi bir bileşenine aşırı duyarlılık gösterenlerde kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel:

Adefovir dipivoksil tedavisi ile hepatit B virüsünün diğer kişilere geçme riskinin azaldığı kanıtlanmamıştır. Bu yüzden, hastalara uygun önlemleri almaları gerektiği hatırlatılmalıdır.

Böbrek fonksiyonu

:

Adefovir, glomerüler filtrasyon ve aktif tübüler sekresyon kombinasyonu ile renal olarak vücuttan atılır. Adefovir dipivoksil tedavisi, böbrek yetmezliği ile karşılaşılmasına neden olabilir. Adefovirdipivoksil ile uzun dönemli tedavi, böbrek yetmezliği riskini arttırabilir. Böbrek fonksiyonuyeterli olan hastalarda böbrek yetmezliği riski düşükken, altta yatan böbrek fonksiyon bozukluğuveya riski olan hastalarda ve böbrek fonksiyonunu etkileyebilen ilaçlar alan hastalarda özel biröneme sahiptir.

Adefovir dipivoksil ile tedaviyi başlatmadan önce tüm hastalarda kreatinin klerensinin hesaplanması önerilir.

Böbrek yetmezliği gelişen hastalarda ve ilerlemiş karaciğer hastalığı veya sirozu olan hastalarda, adefovir kullanımının doz aralığının ayarlanması veya hepatit B enfeksiyonu için alternatif birtedaviye geçilmesi düşünülmelidir. Bu hastalarda kronik hepatit B tedavisinin kesilmesiönerilmez.

Normal böbrek fonksiyonu olan hastalar:

Normal böbrek fonksiyonu olan hastalar, ilk yıl her dört haftada bir ve sonrasında her üç ayda bir serum kreatinindeki değişiklikler için izlenmeli ve kreatinin klerensi hesaplanmalıdır. Böbrekyetmezliği riski olan hastalarda (Bkz. Bölüm 4.8.) böbrek fonksiyonunun daha sık izlenmesigerektiği düşünülmelidir.

Kreatinin klerensi 30 ve 49 mL/dk arasında olan hastalar:

Adefovir dipivoksil doz aralığı bu hastalarda ayarlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2.). Buna ek olarak, böbrek fonksiyonu her bir hastanın tıbbi durumuna ayarlanmış bir frekans ile yakındanizlenmelidir.

Kreatinin klerensi <30 mL/dk olan hastalar ve diyaliz hastalar:

Adefovir dipivoksil kreatinin klerensi <30

mL/dk

olan veya diyaliz hastalarında önerilmez. Potansiyel yararları, potansiyel risklerden fazla ise bu hastalarda adefovir dipivoksil uygulamasıdüşünülmelidir. Adefovir dipivoksil ile tedavi gerekli kabul edilir ise, doz aralığı ayarlanmalıdır.(Bkz. Bölüm 4.2.). Bu hastalar olası yan etkiler ve etkililiğin korunmasını sağlamak için yakındantakip edilmelidir.

Kreatinin klerensi 10 mL/dk'nın altında olan hastalar incelenmemiştir.

Pediyatrik hastalar:

Farklı derecelerde böbrek bozukluğu bulunan pediyatrik hastalarda VİROFO'nun etkililiği ve güvenliliği araştırılmamıştır ve bu hastalarda dozaj önerisindebulunmak için herhangi bir veri yoktur (Bkz. Bölüm 4.2.). Bu yüzden daha önceden böbrekbozukluğu olan pediyatrik hastalarda adefovir dipivoksil yazarken dikkatli olunmalı ve buhastaların böbrek fonksiyonları yakından takip edilmelidir.

Böbrek fonksiyonunu etkileyebilecek ilaçlar alan hastalar:

Adefovir dipivoksil, tenofovir disoporksil (Viread) ile beraber kullanılmamalıdır.

Böbrek fonksiyonunu etkilediği bilinen diğer ilaçlar veya böbreklerden atılan diğer ilaçları kullanan hastalarda dikkatli olunması tavsiye edilir. (örneğin; intravenöz aminoglikozitler,amfoterisin B, foskarnet, pentamidin, vankomisin veya sidofovir gibi aynı renal transporter, insanorganik anyon transporter 1 (hOATl) ile salgılanan tıbbi ürünler). Bu hastalarda 10 mg adefovirdipivoksil ile birlikte uygulanan tıbbi ürünlerin beraber uygulanmaları, adefovir veya beraberuygulanan ilacın serum konsantrasyonlarında artışa neden olabilir. Bu hastaların böbrekfonksiyonu her bir hastanın tıbbi durumuna uygun bir frekans ile yakından izlenmelidir.

Lamivudine dirençli HBV hastalarında transplantasyon öncesi ve sonrası böbrek güvenliliği için Bölüm 4.8'e bakınız.

Hepatik fonksiyon

:

Kronik hepatit B'de spontan olarak gelişen kötüleşmeler rölatif olarak sık görülür ve serum aminotransferazların (ALT) geçici artışlarıyla karakterizedir. Antiviral tedavinin başlanmasındansonra, bazı hastalarda serum HBV DNA düzeyleri düşerken serum ALT değerleri artabilir.Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda serum ALT değerlerindeki bu artışlara genellikleserum bilirubin konsantrasyonlarında artış veya hepatik dekompansasyon eşlik etmez (Bkz.Bölüm 4.8.). İlerlemiş karaciğer hastalığı olan veya sirozlu hastalar, hepatitin kötüleşmesinitakiben gelişen ve ölümle sonuçlanabilen hepatik dekompansasyon için daha yüksek risktaşıyabilirler. Dekompanse karaciğer hastalığı olanlar da dahil olmak üzere bu hastalarda tedavininkesilmesi önerilmez ve bu hastalar tedavi sırasında yakından izlenmelidirler.

Böbrek yetmezliğinin gelişmesi durumunda "Böbrek fonksiyonu" bölümüne bakınız.

Eğer tedavinin kesilmesi gerekliyse, 10 mg adefovir dipivoksilin bırakılmasından sonra hepatitin kötüleşmesi görüldüğü için tedavinin sonlandırılmasından sonra, hastalar birkaç ay dikkatleizlenmelidirler. Bu kötüleşmeler, HBeAg serokonversiyonun yokluğunda oluşmuş ve serum ALTartışları olarak ve serum HBV DNA değerlerindeki artışlar olarak gösterilmiştir. 10 mg adefovirdipivoksil ile tedavi edilen kompanse karaciğer fonksiyonları olan hastalarda oluşan serum ALTartışlarına, karaciğer dekompansasyonu ile ilişkili klinik ve laboratuvar değişiklikler eşliketmemektedir. Hastalar, tedavinin sonlandırılmasından sonra yakından takip edilmelidirler. Tedavisonrası hepatit şiddetlenmeleri, en çok, 10 mg adefovir dipivoksil tedavisinin kesilmesindensonraki 12 hafta içinde görülmüştür.

Laktik asidoz ve steatoz ile birlikte ciddi hepatomegali

:

Nükleozid analoglarının kullanımıyla, genellikle ciddi hepatomegali ve hepatik steatoz ile ilişkili olan, bazen ölümcül seyreden, laktik asidoz (hipoksemi oluşmaksızın) vakaları, rapor edilmiştir.Bu risk adefovir ile nükleozid analogları yapısal olarak ilişkili olduğundan gözardı edilemez.Aminotransferaz düzeyleri hızla yükseldiğinde, progresif hepatomegali veya etiyolojisibilinmeyen metabolik/ laktik asidozis geliştiğinde, nükleozid analogları ile sürdürülen tedaviyeson verilmelidir.

Bulantı, kusma ve abdominal ağrı gibi iyi huylu sindirim semptomları, laktik asidoz gelişiminin belirtisi olabilirler. Bazen ölümcül sonuçları olan ciddi vakalar, pankreatit, karaciğer yetmezliği/hepatik steatoz, böbrek yetmezliği ve yüksek serum laktat düzeyleri ile ilişkilidir. Hepatomegali,hepatit veya karaciğer hastalığı için diğer bilinen risk faktörlerine sahip herhangi bir hastaya(özellikle obez kadınlar) nükleozid analogları verilirken çok dikkatli olunmalıdır. Bu hastalaryakından takip edilmelidir.

Tedavide alınan cevaba bağlı transaminazlardaki artışlar ve potansiyel olarak laktik asidoz ile ilişkili artışlar arasında ayırım yapmak için, doktorlar, ALT'deki değişikliklerin, kronik hepatitB'nin diğer laboratuvar değerlerindeki iyileşmeler ile ilişkili olduğunu doğrulamalıdırlar.

Hepatit C veya D ile ko-enfeksiyon

:

Hepatit C veya hepatit D ile ko-enfekte olmuş hastalarda adefovir dipivoksilin etkililiğine ilişkin hiçbir veri bulunmamaktadır.

HIV ile ko-enfeksiyon;

HIV ile ko-enfekte olan kronik hepatit B hastalarında, 10 mg adefovir dipivoksilin güvenliliği ve etkililiği üzerindeki verileri sınırlıdır. Bugüne kadar, günlük 10 mg adefovir dipivoksil dozunun,HIV revers transkriptazında adefovir ilişkili dirençli mutasyonların oluşumuna yol açtığına dairhiçbir veri yoktur. Bununla birlikte, diğer antiviral ilaçlara muhtemel çapraz direnç ile adefoviredirençli HIV türlerinin oluşma riski vardır.

HIV ko-enfekte bir hastada hepatit B'nin adefovir dipivoksil ile tedavisi, mümkün mertebede HIV RNA'sı kontrol edilen hastalarda yapılmalıdır. 10 mg adefovir dipivoksil ile tedavinin, HIVreplikasyonuna karşı etkili olduğu gösterilmediğinden, HIV enfeksiyonunun kontrolündekullanılmamalıdır.

Yaşlılar

:

65 yaşın üzerindeki hastalardan elde edilen klinik bilgiler sınırlıdır. Yaşlı hastalara adefovir dipivoksil reçete edilirken dikkatli olunmalıdır. Bu hastalarda, renal veya kardiyak fonksiyonlardadaha sıklıkla azalma olması ve eşlik eden hastalıkların veya beraber kullanılan ilaçların artışıdikkate alınmalıdır.

Direnç:

Adefovir dipivoksile direnç (Bkz. Bölüm 5.1.) viral yük reboundu ve dolayısıyla hepatit B'nin kötüleşmesi ile sonuçlanabilir ve karaciğer fonksiyonu azalarak karaciğer dekompansasyonuna veolası ölümcül sonuçlara neden olabilir. Bu ilaçla tedavi edilen hastalarda virolojik cevap her 3ayda bir ölçülen HBV DNA ile yakından izlenmelidir. Viral rebound oluşursa, direnç testiyapılmalıdır. Herhangi bir direnç gelişmesi durumunda tedavi değiştirilmelidir.

Bu tıbbi ürün her tabletinde 1 mmol (23 mg)'den daha az sodyum ihtiva eder; bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

VİROFO laktoz monohidrat içerir. Bu nedenle, VİROFO, nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır.

Adefovirin, insanlardaki ilaç metabolizmasında yer aldığı bilinen CYP izoformlarının herhangi birini etkilemediği in vitro deneylerle gösterilmiştir ve adefovirin bilinen eliminasyon yoluna görediğer ilaçlarla CYP450 aracılı etkileşimlere neden olma potansiyeli düşüktür. Karaciğer transplanthastalarında yapılan bir çalışmada, esas olarak CYP450 sistemi ile metabolize olan birimmunosupresan olan takrolimus ile 10 mg adefovir dipivoksilin günde 1 defa birlikteuygulandığında, herhangi bir farmakokinetik etkileşimin oluşmadığı gösterilmiştir. Adefovir vebir immunosupresan olan siklosporin arasındaki farmakokinetik bir etkileşim, siklosporin vetakrolimus aynı metabolik yolu paylaştığı için çok mümkün değildir. Bununla birlikte, takrolimusve siklosporin böbrek fonksiyonunu etkileyebileceğinden, bu ajanların herhangi birisinin adefovirdipivoksil ile birlikte uygulandığı durumlarda yakın takip önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.4.).

10 mg adefovir dipivoksil ve 100 mg lamivudinin beraber uygulanması, iki ilacın da farmakokinetik profilini değiştirmemiştir.

Adefovir, glomerüler filtrasyon ve aktif tübüler sekresyonun kombinasyonu ile böbreklerden atılır. 10 mg adefovir dipivoksilin tübüler sekresyon ile elimine edilen veya tübüler fonksiyonudeğiştiren diğer tıbbi ürünlerle birlikte uygulanması, adefovirin veya birlikte uygulanan tıbbiürünün serum konsantrasyonlarını arttırabilir (Bkz. Bölüm 4.4.).

Pegile interferonun yüksek farmakokinetik değişkenliği nedeniyle, adefovir ve pegile interferonun birlikte uygulanmasının her bir tıbbi ürünün farmakokinetik profiline etkisi açısından kesin birsonuca varılamamaktadır. İki ürünün farklı yolaklarla elimine edildiği göz önündebulundurulduğunda farmakokinetik bir etkileşim olasılık dışı olmasına karşın, bu iki ürün birlikteuygulandığında dikkat edilmesi önerilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda etkileşim çalışması yoktur.

Adölesan hastalarda herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Adefovir dipivoksil, gebelik sırasında ve çocuk doğurma potansiyeli bulunan ve kontrasepsiyon kullanmayan kadınlarda önerilmemektedir.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3.). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Adefovir dipivoksil ancak ilacın yararı, fetüse olan potansiyel risklerden daha fazlaysa gebelik sırasında kullanılmalıdır.

Anneden bebeğe HBV geçişi üzerinde adefovir dipivoksil etkisi ile ilgili herhangi bir veri yoktur. Bu yüzden, HBV'nin neonatal bulaşmasını engellemek için, bebeklerin aşılanmasında tavsiyeedilen standart prosedürler izlenmelidir.

VİROFO gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Adefovirin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Yeni doğanlara/bebeklere ilişkin risk göz ardı edilemez. Adefovir dipivoksil ile tedavi edilen annelerin bebeklerini emzirmemeleriönerilir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Adefovir dipivoksil doğurganlığa etkisi hakkında herhangi bir insan datası bulunmamaktadır. Hayvan çalışmaları, adefovir dipivoksilin erkek ve dişi fertilitesine zararlı etkilerinigöstermemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makina kullanmaya olan etkilerini belirlemek için herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Ancak güvenlilik profiline ve etki mekanizmasına dayanarak, adefovir dipivoksilin bu becerilereherhangi bir etkisinin olmaması veya ihmal edilebilir bir etkisinin olması beklenmektedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

a. Güvenlilik profilinin özeti

Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda, 48 haftalık adefovir dipivoksil tedavisi sırasında en sık rapor edilen advers reaksiyonlar asteni (%13), baş ağrısı (%9), karın ağrısı (%9) ve bulantı(%5) olmuştur.

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda, 203 haftaya kadar adefovir dipivoksil tedavisi sırasında en sık rapor edilen advers reaksiyonlar kreatininde artış (%7) ve astenidir.(%5).

b. Tablo halinde advers reaksiyonların özeti

Advers reaksiyonların değerlendirilmesi, pazarlama sonrası gözetimden ve kronik hepatit B'li hastalarda gerçekleştirilen üç klinik çalışmadan elde edilen deneyime dayanmaktadır:

• kronik hepatit B'li ve kompanse karaciğer hastalığı olan 522 hastanın 10 mg adefovirdipivoksil (n=294) veya plasebo (n=228) ile 48 hafta boyunca çift kör tedavi aldığı iki plasebokontrollü çalışma.

• lamivudine-dirençli HBV'li karaciğer nakli öncesi (n=226) ve sonrası (n=241) hastalarının 203haftaya kadar (medyan sırasıyla 51 ve 99 hafta) günde bir defa 10 mg adefovir dipivoksil iletedavi edildiği açık etiketli bir çalışma.

Tedaviyle en azından muhtemelen ilgili kabul edilen advers reaksiyonlar, vücut sistem organ sınıfı ve sıklığı ile aşağıda listelenmektedir (Bkz. Tablo 1). Her bir sıklık gruplaması içinde istenmeyenetkiler azalan ciddiyet sırasıyla gösterilmektedir. Sıklıklar, çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100, <1/10) veya bilinmiyor (pazarlama sonrası güvenlilik izlemesi sırasında tanımlanmış ve sıklıkeldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarak tanımlanmaktadır.

Tablo 1: Klinik çalışmaya ve pazarlama sonrası deneyime dayanarak adefovir dipivoksil ile

Sıklık	Adefovir dipivoksil
Sinir sistemi hastalıkları:
Yaygın:	Baş ağrısı
Gastrointestinal hastalıklar:
Yaygın:	İshal, kusma, karın ağrısı, dispepsi, bulantı, gaz
Bilinmiyor:	Pankreatit
Deri ve deri altı doku hastalıkları:
Yaygın:	Döküntü, kaşıntı
Kas, iskelet bozuklukları ve bağ dokusu ve kemik hastalıkları:
Bilinmiyor:	Her ikisi de proksimal renal tübülopati ile ilişkili osteomalazi (kemik ağ olarak kendini gösterir ve nadir olarak kırıklara neden olur) ve miyopati
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:
Çok yaygın:	Kreatininde artış
Yaygın:	Böbrek yetmezliği, anormal böbrek fonksiyonu, hipofosfatemi
Bilinmiyor:	Fanconi sendromu, proksimal renal tübülopati
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:
Çok yaygın:	Asteni

Hepatitin kötüleşmesi:

10 mg adefovir dipivoksil ile tedavinin sonlandırılmasından sonra hepatitin kötüleşmesine yönelik klinik kanıtlar ve laboratuvar kanıtları ortaya çıkmıştır (Bkz. Bölüm 4.4.).

Kompanse hastalığı olan hastalarda uzun süreli güvenlilik verileri:

Kompanse karaciğer hastalığı olan 125 HBeAg negatif hastanın uzun süreli bir güvenlilik çalışmasında, 226 haftalık medyan maruziyet sonrasında advers olay profili genel olarakdeğişmemiştir. Böbrek fonksiyonunda klinik olarak anlamlı değişiklikler gözlenmemiştir. Ancak,uzatılan tedavide serum kreatinin konsantrasyonlarında hafif ila orta derecede artışlar,hipofosfatemi ve karnitin konsantrasyonlarında azalma sırasıyla hastaların %3, %4 ve %6'sındabildirilmiştir.

Kompanse karaciğer hastalığı olan 65 HBeAg pozitif hastanın uzun süreli bir güvenlilik çalışmasında (234 haftalık medyan maruziyet sonrasında), 6 hastada (%9) serum kreatinindebaşlangıca göre en az 0,5 mg/dL'lik doğrulanmış artışlar görülmüş ve 2 hasta serum kreatininkonsantrasyonunun artması nedeniyle çalışmadan çekilmiştir. 48. Hafta itibariyle kreatininde >0,3mg/dL'lik doğrulanmış bir artış yaşayan hastalarda, kreatininde sonradan >0,5 mg/dL'likdoğrulanmış artış görülme riski istatistiksel açıdan anlamlı oranda daha yüksektir. Uzatılmıştedavide hipofosfatemi ve karnitin konsantrasyonlarında azalmanın her biri hastaların %3'ünderapor edilmiştir.

Dekompanse hastalığı olan hastalarda güvenlilik:

Renal toksisite, dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda adefovir dipivoksilin güvenlilik profilinin önemli bir özelliğidir. Bekleme listesinde bulunan ve karaciğer nakli sonrası hastalarınınklinik çalışmalarında, hastaların yüzde dördü (19/467) renal advers olaylar nedeniyle adefovirdipivoksil ile tedaviyi bırakmıştır.

d. Pediyatrik popülasyon:

Güvenlilik ve etkililik hakkında yetersiz veriler nedeniyle, çocuklarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.2. ve 5.1.).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr[email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

2 hafta boyunca günde 500 mg adefovir dipivoksil ve 12 hafta boyunca günde 250 mg adefovir dipivoksil uygulanması sonucunda yukarıda belirtilen gastrointestinal bozukluklar ve ek olarak

anoreksi ortaya çıkmıştır.

Doz aşımı oluşursa, hasta toksisitenin tespit edilebilmesi için izlenmelidir ve gerekiyorsa standart destek tedavisi uygulanmalıdır.

Adefovir, hemodiyaliz ile uzaklaştırılabilir; adefovirin medyan hemodiyaliz klerensi 104 mL/dk'dır. Peritonal diyaliz ile adefovirin eliminasyonu araştırılmamıştır.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup:ATC kodu:

J05AF08

Etki mekanizması ve farmakodinamik etkiler

:

Adefovir dipivoksil, adenozin monofosfatın bir asiklik nükleotid fosfonat analogu olan adefovirin oral yolla alınan bir ön ilacıdır. Memeli hücrelerine aktif olarak taşınarak konakçı enzimleritarafından adefovir difosfata dönüştürülür. Adefovir difosfat, doğal substrat (deoksiadenozintrifosfat) ile direkt bağlanma için yarışarak viral polimerazları inhibe eder ve sonra viral DNA ilebirleşir ve DNA zincirinin sonlandırılmasına neden olur. Adefovir difosfanat seçici olarak HBVDNA polimerazlarını, insan DNA polimerazları a, P ve y'yi inhibe etmek için gerekli olan,sırasıyla 12-, 700-, ve 10-kat daha düşük konsantrasyonlarda inhibe eder. Adefovir difosfatınaktive edilmiş ve istirahat halinde olan lenfositlerde intraselüler yarılanma ömrü 12-36 saattir.

Adefovir, tüm bilinenlamivudine-dirençliHBV (rtL180M, rtM204I,rtM204V,

rtL180M/rtM204V), famsiklovir ile ilgili mutasyonlar (rtV173L, rtP177L, rtL180M, rtT184S veya rtV207I) ve hepatit B immunoglobin escape mutasyonları (rtT128N ve rtW153Q) içerenhepadnavirüslere karşı

in vitroin vi^vo

olarakaktiftir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Adefovir dipivoksilin faydasının gösterilmesi, aşağıdaki hastalıkları olan yetişkinlerin verdiği histolojik, virolojik, biyokimyasal ve serolojik cevaplara dayanmaktadır:

• Kompanse karaciğer hastalığı olan HBeAg pozitif ve HBeAg negatif kronik hepatit B.

• Karaciğer nakli öncesi ve sonrası veya HIV ile ko-enfekte olan hastalar dahil, kompanse veyadekompanse karaciğer hastalığı olan lamivudine-dirençli HBV. Bu çalışmaların çoğunluğunda,lamivudine tedavisi başarısız olan hastalarda devam eden lamivudine tedavisine adefovirdipivoksil 10 mg eklenmiştir.

Bu klinik çalışmalarda hastalar, aktif viral replikasyona (HBV DNA >100,000 kopya/mL) ve yüksek ALT seviyelerine sahiptir (>1,2 x Normalin Üst Limiti (ULN)).

Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda deneyim:

Kompanse karaciğer hastalığı olan HBeAg pozitif ve HBeAg negatif kronik hepatit B hastalarında gerçekleştirilen iki plasebokontrollü çalışmada (toplam n=522), 10 mg adefovir dipivoksil gruplarında anlamlı oranda dahafazla hasta (sırasıyla %53 ve 64) (p<0.001) 48. haftada plasebo gruplarına kıyasla (%25 ve 33)başlangıca göre histolojik düzelme yaşamıştır. Düzelme, Knodell fibroz skorunda eşzamanlıkötüleşme olmadan Knodell nekro-enflamatuvar skorda başlangıca göre iki veya daha fazla puanazalma olarak tanımlanmıştır. Histolojik düzelme, önceki interferon-alfa tedavisi dahil, başlangıçdemografik ve hepatit B özelliklerinden bağımsız olarak görülmüştür. Yüksek başlangıç ALTdüzeyleri (>2xULN) ve Knodell Histolojik Aktivite İndeks (HAI) skorları (>10) ve düşük HBVDNA (<7,6 log10 kopya/mL) daha yüksek histolojik düzelme ile ilişkilendirilmiştir. Başlangıçta ve48. haftada hem nekro-inflamatuvar aktivitenin hem de fibrozun körleştirilmiş, derecelendirilmişdeğerlendirmesi, 10 mg adefovir dipivoksil ile tedavi edilen hastaların plasebo ile tedavi edilenhastalara kıyasla daha iyi nekro-inflamatuvar ve fibroz skorlarını olduğunu göstermiştir.

Knodell skorları kullanılarak 48 haftalık tedavi sonrasında fibrozda değişikliğin değerlendirmesi, adefovir dipivoksil 10 mg ile tedavi edilen hastaların plasebo ile tedavi edilenlere göre daha fazlaregresyon ve daha az fibroz progresyonu yaşadığını doğrulamıştır.

Yukarıda bahsedilen iki çalışmada, 10 mg adefovir dipivoksil ile tedavi, plasebo ile karşılaştırıldığında serum HBV DNA'sında anlamlı azalmalar (sırasıyla 3,52 ve 3,91 logıokopya/mL'ye

karşılıkkarşılık

%16 ve 29) veya serum HBV DNA'sı ölçüm limitlerininaltında olan hastaların yüzdesinde artış (<400 copies/mL Roche Amplicor Monitor PCR testi) ileilişkilendirilmiştir. HBeAg pozitif hastaların çalışmasında, HBeAg serokonversiyonu (%12) veHBeAg kaybı (%24) 48 hafta tedavinin ardından 10 mg adefovir dipivoksil alan hastalardaplasebo alan hastalara göre (sırasıyla %6 ve %11) anlamlı oranda daha sık olarak gözlenmiştir.

HBeAg pozitif çalışmada, 48 haftayı aşan tedavi serum HBV DNA düzeylerinde daha fazla azalmaya ve ALT normalizasyonu, HBeAg kaybı ve serokonversiyonu olan hastaların oranındaartışlara neden olmuştur.

HBeAg negatif çalışmasında adefovir dipivoksil alan hastalar (0-48 hafta), ilave 48 hafta boyunca adefovir dipivoksile devam etmek veya plasebo almak üzere körleştirilmiş bir şekilde yenidenrandomize edilmiştir. 96. haftada, adefovir dipivoksil 10 mg'a devam eden hastalar 48.haftadagörülen azalmayı koruyarak serum HBV'de kalıcı supresyon yaşamıştır. Hastaların üçte ikidenfazlasında, serum HBV DNA supresyonu, ALT düzeylerinin normalizasyonu ileilişkilendirilmiştir. Adefovir dipivoksil tedavisini bırakan hastaların çoğunda, serum HBV DNAve ALT düzeyleri başlangıca dönmüştür.

Adefovir dipivoksil ile tedavi, ıshak skoru kullanılarak analiz edildiğinde, başlangıçtan 96 hafta tedaviye kadar karaciğer fibrozunda düzelme ile sonuçlanmıştır (medyan değişiklik: A=-1).Knodell fibroz skoru kullanıldığında, gruplar arasında medyan fibroz skorunda hiçbir farkgörülmemiştir.

HBeAg negatif çalışmasının ilk 96 haftasını tamamlayan ve 49 ila 96. haftalar arasında adefovir dipivoksil kullanan hastalara 97. çalışma haftasından 240. haftaya kadar adefovir dipivoksil ileaçık etiketli tedavi alma olanağı önerilmiştir. Serum HBV DNA düzeyleri saptanamaz şekildekalmıştır ve ALT düzeyleri adefovir dipivoksil ile tedavinin ardından 240 haftaya kadar hastalarınyaklaşık üçte ikisinde normal hale gelmiştir. Adefovir dipivoksil tedavisinin başlangıcındançalışmanın sonuna kadar (240. hafta) fibrozda klinik ve istatistiksel olarak anlamlı düzelme Ishakskorlarında değişikliklerde görülmüştür (medyan değişiklik: A=-1). Çalışmanın sonunda,başlangıçta köprüleşme fibrozu veya sirozu olan 12 hastanın 7'sinde (%58) İshak fibroz skoru >2puan düzelmiştir. Beş hasta HB_sAg serokonversiyonuna (HB_sAg negatif/ HB_sAb pozitif) erişmişve bunu korumuştur.

Lamivudine-dirençli HBV'li karaciğer nakli öncesi ve sonrası hastalarda deneyim:

Lamivudine-dirençli HBV'li (karaciğer nakli öncesi (n=186) ve karaciğer nakli sonrası (n=208))394 kronik hepatit B hastasında gerçekleştirilen klinik bir çalışmada, 10 mg adefovir dipivoksil iletedavi, 48. haftada sırasıyla serum HBV DNA'sında 4,1 ve 4,2 log10 kopya/mL değerinde birmedyan azalma ile sonuçlanmıştır. Karaciğer nakli öncesi ve karaciğer nakli sonrası kohortlarında,sırasıyla 109 hastanın 77'si (%71) ve 159 hastanın 64'ü (%40) 48. haftada saptanamayan HBVDNA düzeylerine ulaşmıştır. (x<1000 kopya/mL Roche Amplicor Monitör PCR testi). 10 mgadefovir dipivoksil ile tedavi, başlangıçta lamivudine-dirençli HBV DNA polimeraz mutasyonlarımodellerinden bağımsız olarak benzer etkililik sergilemiştir. Child-Pugh-Turcotte skorundadüzelmeler veya stabilizasyon görülmüştür. 48. haftada hastaların %51-85'inde ALT, albümin,bilirubin ve protrombin süresi normalizasyonu görülmüştür.

Karaciğer nakli öncesi kohortunda, 33 hastanın 25'inde (%76) saptanamayan HBV DNA düzeylerine ulaşmıştır ve 96. haftada hastaların %84'ünde ALT normalizasyonu söz konusudur.Karaciğer nakli sonrası kohortunda, 94 hastanın 61'i (%65) ve 45 hastanın 35'i (%78) sırasıyla 96ve 144 haftalarda saptanamayan HBV DNA düzeylerine ulaşmıştır ve hastaların %70'inde ve%58'inde bu çalışma vizitelerinde ALT normalizasyonu söz konusudur. Bu bulguların histolojikdüzelme ile ilişkili olarak klinik önemi bilinmemektedir.

Kompanse karaciğer hastalığı olan ve lamivudine-dirençli HBV'li hastalarda deneyim;

Lamivudine-dirençli HBV'li kronik hepatit B hastalarında gerçekleştirilen çift-kör, karşılaştırmalıçalışmada (n=58), lamivudine ile 48 hafta tedavinin ardından başlangıca göre HBV DNA'sındamedyan azalması olmamıştır. Tek başına veya lamivudine ile kombinasyon halinde adefovirdipivoksil 10 mg ile kırk sekiz hafta tedavi, başlangıca göre medyan serum HBV DNAdüzeylerinde benzer bir anlamlı düşüş ile sonuçlanmıştır (sırasıyla 4,04 log10 kopya/mL ve 3,59log10 kopya/mL). HBV DNA'sında gözlenen bu değişikliklerin klinik önemi belirlenmemiştir.

Dekompanse karaciğer hastalığı olan ve lamivudine-dirençli HBV'li hastalarda deneyim:

100 mg lamivudine ile tedavi alan lamivudine-dirençli HBV'li ve dekompanse karaciğer hastalığı olan 40HBeAg pozitif veya HBeAg negatif hastada, 52 hafta boyunca 10 mg adefovir dipivoksil tedaviilavesi HBV DNA'sında 4,6 logıo kopya/mL'lik bir medyan azalma ile sonuçlanmıştır. Bir yıltedaviden sonra karaciğer fonksiyonunda düzelme de görülmüştür.

HIV koenfeksiyonu olan ve lamivudine-dirençli HBV'li hastalarda deneyim:

Lamivudine-dirençli HIV'li ve HIV ile koenfekte olan 35 kronik hepatit B hastasında açık-etiketli bir araştırıcıçalışmasında, 10 mg adefovir dipivoksil ile devam eden tedavi, 144. haftaya kadar tedavisüresince serum HBV DNA düzeylerinde ve ALT düzeylerinde ilerleyen azalmalarlasonuçlanmıştır.

İkinci bir açık etiketli, tek kollu çalışmada, lamivudine-dirençli HBV ile koenfekte 18 HIV/HBV hastasında devam eden lamivudine tedavisine 10 mg adefovir dipivoksil ve pegile interferonalfa-2a eklenmiştir. Hastaların tamamı HBeAg pozitiftir ve medyan CD4 hücre sayımı 441hücre/mm³'tür (hiçbir hastanın CD4 sayımı 200 hücre/mm³'ün altında değildir). Tedavi sırasındaserum HBV DNA düzeyleri 48 haftalık tedaviye kadar başlangıç ile kıyaslandığında önemlioranda düşük olurken ALT düzeyleri 12. haftadan itibaren progresif olarak azalmıştır. Ancak,hastaların tamamı adefovir dipivoksil ve pegile interferon alfa-2a sonlandırıldıktan sonra HBVDNA'sında rebound yaşadığından, tedavi sırasında HBV DNA'sı cevabı tedaviden sonrakorunmamıştır. Hastaların hiçbiri çalışma sırasında HBeAg- veya HBeAg-negatif halegelmemiştir. Numune boyutunun küçüklüğü ve çalışma tasarımı, özellikle pegile interferon alfa-2amonoterapisi ile ve adefovir monoterapisi ile tedavi kollarının bulunmaması nedeniyle,lamivudine-dirençli HBV'li HIV koenfekte hastaların en iyi terapötik yönetimi hakkında resmisonuçlara varmak mümkün değildir.

Monoterapi olarak ve lamivudine ile kombinasyon halinde adefovir dipivoksil alan hastalarda klinik direnç:

Çeşitli klinik çalışmalarda (HBeAg pozitif, HBeAg negatif, lamivudine-dirençliHBV ile karaciğer nakli öncesi ve sonrası ve HIV ile koenfekte lamivudine-dirençli HBVhastaları), 48 hafta boyunca adefovir dipivoksil ile tedavi edilen toplam 629 hastanın 379'undanelde edilen HBV izolatlarında genotipik analizler gerçekleştirilmiştir. Hastaların başlangıçta ve 48.haftada genotiplemesi yapıldığında, adefovire direnç ile ilişkili hiçbir HBV DNA polimerazmutasyonu tanımlanmamıştır. Adefovir dipivoksil ile 96, 144, 192 ve 240 hafta tedavinin ardındandirenç izleme, sırasıyla 293, 221, 116 ve 64 hasta için gerçekleştirilmiştir. HBV polimeraz genindeadefovir dipivoksile klinik direnç kazandıran iki yeni muhafaza edilmiş bölge mutasyonu(rtN236T and rtA181V) tanımlanmıştır. Adefovir dipivoksil ile tedavi edilen bütün hastalardaadefovir ile ilişkili bu direnç mutasyonlarını geliştirmenin kümülatif olasılıkları 48.haftada %0'dırve sırasıyla 96, 144, 192 ve 240. haftada %2, %7, %14 ve %25'tir.

Daha önce nükleozid almamış hastalarda monoterapi çalışmalarında klinik direnç:

Adefovir dipivoksil monoterapisi alan hastalarda (HBeAg negatif çalışma), kümülatif adefovir ile ilişkilidirenç mutasyonları gelişme olasılığı sırasıyla 48, 96, 144, 192 ve 240. haftalarda %0, %3, %11,%18 ve %29'dur. Ayrıca, adefovir dipivoksile uzun süreli (4 ila 5 yıl) direnç geliştirilmesi 48.haftada 1000 kopya/mL'nin üstünde serum HBV DNA düzeyi sergilemiş hastalara kıyasla 48.haftada ölçüm limitinin (<1.000 kopya/mL) altında HBV DNA düzeyi sergilemiş hastalardaanlamlı oranda daha düşüktür. HBeAg pozitif hastalarda, adefovir ile ilişkili dirençmutasyonlarının insidansı sırasıyla 135, 189 ve 235 haftalık medyan maruziyet sürelerininardından %3 (2/65), %17 (11/65) ve %20 (13/65) olmuştur.

Lamivudine-dirençli hastalarda devam eden lamivudine adefovir dipivoksil eklenen çalışmalarda klinik direnç:

Klinik lamivudine-dirençli HBV kanıtı olan karaciğer nakli öncesi ve sonrasıhastalarının açık etiketli bir çalışmasında 48. haftada adefovir ile ilişkili direnç mutasyonlarıgözlenmemiştir. 3 yıl maruziyet ile hem adefovir dipivoksil hem de lamivudine alan hastalarınhiçbiri adefovir dipivoksile direnç geliştirmemiştir. Ancak, lamivudine tedavisini sonlandıran 4hasta adefovir dipivoksil monoterapisi alırken rtN236T mutasyonu geliştirmiştir ve bunlarıntamamı serum HBV'sinde rebound yaşamıştır.

İn vitro

ve hastalardan elde edilen mevcut veriler, adefovir ile ilişkili direnç mutasyonu rtN236T'yi eksprese eden HBV'nin lamivudine duyarlı olduğuna işaret etmektedir. Ön klinikveriler, adefovir ile ilişkili direnç mutasyonu rtA181V'nin lamivudine duyarlılıkta azalmakazandırabildiğine ve lamivudine ile ilişkili direnç mutasyonu rt181T'in adefovir dipivoksileduyarlılık kazandırabildiğine işaret etmektedir.

Pediyatrik ^ popülasyon:

Çocuklarda (2 ila 18 yaşından küçük) 10 mg adefovir dipivoksilin 0,25 mg/kg'lık günlük dozunun etkililiği ve güvenliliği HBeAg pozitif kronik hepatit B, serum ALT düzeyleri >1,5 x normalin üstlimiti (ULN) ve kompanse karaciğer hastalığı olan 173 pediyatrik hastada (115'i adefovirdipivoksil ve 58'i plasebo alan) çift kör, randomize, plasebo kontrollü bir çalışmada incelenmiştir.48. haftada, 2 ila 11 yaşları arasındaki çocuklarda, plasebo kolu ile adefovir dipivoksil koluarasında serum HBV DNA'sı < 1.000 kopya/mL ve normal ALT düzeyleri birincil sonlanımnoktasına ulaşmış hastaların oranlarında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir.Adolesan popülasyonda (n:83) (12 ila < 18 yaşları arasında), adefovir dipivoksil ile tedavi edilenanlamlı oranda daha fazla hasta birincil etkililik sonlanım noktasına ulaşmış ve Plasebo ile tedaviedilen hastalara (%0) kıyasla serum HBV DNA'sında (%23) anlamlı azalmalar elde edilmiştir.Ancak, 48. haftada HBeAg serokonversiyonuna ulaşan hastaların oranları adolesan hastalardaplasebo kolu ile adefovir dipivoksil 10 mg kolu arasında benzerdir (%11).

Genel olarak, adefovir dipivoksilin çocuklarda güvenlilik profili yetişkin hastalarda bilinen güvenlilik profili ile tutarlıdır. Ancak, adefovir kolunda plasebo koluna kıyasla daha yüksek biriştahta ve/veya gıda alınımında azalma oranına yönelik bir belirti gözlenmiştir. 48 ve 96. haftada,kilo ve BMI Z skorlarında başlangıca göre ortalama değişiklikler adefovir dipivoksil ile tedaviedilen hastalarda azalma eğilimindedir. 48. haftada, HBeAg veya HBsAg serokonversiyonusergilemeyen ve plasebo ile tedavi edilmiş tüm hastaların yanı sıra adefovir dipivoksil ile tedaviedilen hastaların tamamına 49. çalışma haftasından 240. haftaya kadar açık etiketli adefovirdipivoksil alma fırsatı sunulmuştur. Çalışmanın 3 yıllık açık etiketli fazı sırasında adefovirdipivoksilin sonlandırılmasını takiben yüksek oranda hepatik alevlenme (%30) rapor edilmiştir.Ayrıca, 240. haftada ilaç almakta olan az sayıda hasta için (n=12) BMI Z skoru yaşlarına vecinsiyetlerine göre normalden daha azdır. Az sayıda hasta 5 yıla kadar adefovir ile ilişkilimutasyonlar geliştirmiştir; ancak, 96. haftadan sonra ilaç almaya devam eden hastaların sayısısınırlıdır. Sınırlamaları nedeniyle, mevcut klinik veriler kronik hepatit B'li çocuklarda adefovirtedavisinin fayda/risk oranı hakkında kesin sonuçlara varmaya izin vermemektedir (Bkz. Bölüm

4.2. ).

Adolesan popülasyonda klinik direnç:

83 adolesan hastada (>12 ila < 18 yaşlarında) yapılan faz III, randomize, çift kör çalışmada hiçbir hasta 48 hafta uygulanan günlük 10 mg adefovir dipivoksil tedavisinin ardından adefovirle ilişkilidirenç mutasyonu (rtN236T ve/veya rtA181V) geliştirmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Adefovir dipivoksil, aktif bileşen adefovirin ön ilacı dipivaloyloksimetil esteridir. 10 mg adefovir dipivoksilden, adefovirin biyoyararlanımı %59'dur. Kronik hepatit B hastalarına 10 mgadefovir dipivoksil tek dozunun oral uygulanmasını takiben, ortalama (aralık) pik serumkonsantrasyonuna (Cmaks) 1,75 saat (0,58-4 saat) sonra ulaşılmıştır. Medyan Cmaks ve EAA0-®değerleri, sırasıyla 16,70 (9,66-30,56) ng/mL ve 204,40 (109,75-356,05) ng-s/mL'dir. 10 mgAdefovir dipivoksil yağlı bir yemekle beraber alındığında, adefovire sistemik maruziyetetkilenmemiştir, tmaks 2 saat gecikmiştir.

Dağılım:invitro

insan plazma veya insan serum proteinlerine bağlanması <%4'dür. 1 veya 3 mg/kg/gündozun intravenöz uygulanmasını takiben kararlı durumdaki dağılım hacmi sırasıyla 392±75 ve352±9 mL/kg'dır.

Biyotransformasyon:İn vivoin vitro

deneylerin sonuçlarına ve adefovirin bilinen eliminasyon yolunadayanarak, adefovir ile diğer ilaçların CYP450 aracılı etkileşme potansiyeli düşüktür.

Eliminasyon:

Adefovir, renal olarak, glomerüler filtrasyon ve aktif tübüler sekresyon kombinasyonu ile atılır. Normal böbrek fonksiyonu (Clcr>80 mL/dk) olan hastalarda adefovirinortalama (min-maks) renal klerensi 211 mL/dk (172-316 mL/dk)'dır, bu da hesaplanan kreatininklerensinin (Cockroft-Gault metodu) yaklaşık 2 katıdır. 10 mg adefovir dipivoksilin tekrarlananuygulanmasından sonra, 24 saat içinde dozun %45'i idrarda adefovir olarak geri alınır. Plazmaadefovir konsantrasyonları, 7,22 saatlik ortalama terminal eliminasyon yarılanma ömrü(4,72-10,70 saat) ile gittikçe artan bir şekilde azalır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet, yaş ve etnik yapı:Pediyatrik Hastalar

bölümünde verilmiştir. Farmakokinetik çalışmalar prensipolarak beyaz ırka mensup hastalarda yürütülmüştür. Mevcut veriler, farmakokinetik özelliklerdeırka bağlı herhangi bir farklılık olmadığını göstermektedir.

Böbrek yetmezliği

: Değişen derecelerde böbrek yetmezliği olan hastalara tek doz 10 mg adefovir dipivoksil uygulanmasını takiben, adefovirin ortalama (±SD) farmakokinetik parametreleriaşağıdaki tabloda gösterilmiştir:

Tablo 1:

Böbrek Fonksiyon dereceleri değişen hastalarda Adefovir'in Farmakokinetik Parametreleri (Ortalama ±SD)

Böbrek fonksiyon grubu	Normal	Hafif Yetmezlik	Orta Yetmezlik	Şiddetli Yetmezlik
Başlangıç kreatinin klerensi (mL/dk)	>80 (n=7)	50-80 (n=8)	30-49 (n=7)	10-29 (n=10)
Cmaks (ng/ml)	17,8±3,2	22,4±4	28,5±8,6	51,6±10,3
EEA0-® (ng-s/ml)	201±40,8	266±55,7	455±176	1240±629
CL/F (mL/dk)	469±99	356±85,6	237±118	91,7±51,3
CLrenal (mL/dk)	231±48,9	148±39,3	83,9±27,5	37±18,4

Dört saatlik bir hemodiyaliz periyodu, adefovir dozunun yaklaşık %35'ini uzaklaştırır. Adefovirin uzaklaştırılmasında peritonal diyalizin etkisi değerlendirilmemiştir.

Kreatinin klerensi, 30 ile 49 mL/dk olan hastalarda, 10 mg adefovir dipivoksil doz aralığının modifiye edilmesi önerilir. Kreatinin klerensi <30 mL/dak olan hastalarda veya diyalizhastalarında adefovir dipivoksil önerilmemektedir (Bölüm 4.2. ve 4.4.).

Kreatinin klerensi <10 mL/dk. olan hastalarda ve diğer diyaliz formları (örneğin; ambulatuvar peritonal diyaliz) ile kontrol edilen son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda adefovirinfarmakokinetiği incelenmemiştir (Bkz. Bölüm 4.4.).

Böbrek yetersizliği olan adolesan hastalarda adefovir dipivoksil için farmakokinetik çalışması yapılmamıştır (Bkz. bölüm 4.4.).

Karaciğer yetmezliği

: Sağlıklı gönüllülerle kıyaslandığında, hafif ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda farmakokinetik özellikler benzerdir (Bkz. Bölüm 4.2.).

Pediyatrik hastalar5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvanlarda (fare, sıçan ve maymunlar) adefovir dipivoksil uygulaması ile ilişkili primer doz-sınırlayıcı toksik etki, histolojik değişiklikler ve/veya kan üre azotunda ve serum kreatinindüzeylerinde artışlarla karakterize olan renal tübüler nefropatidir. Hayvanlarda nefrotoksisite,insanlarda tavsiye edilen 10 mg/gün terapötik dozdan 3-10 kez daha yüksek dozlarda sistemikmaruziyet sonrasında görülmüştür.

Sıçanlarda erkek veya dişi fertilitesine, veya reprodüktif performans üzerine herhangi bir etkisi olmamış ve oral olarak adefovir dipivoksil uygulanan sıçanlarda veya tavşanlarda herhangi birembriyotoksisite veya teratojenite görülmemiştir.

Adefovir, gebe sıçanlara dikkate değer maternal toksisite ile ilişkili dozlarda intravenöz olarak uygulandığında (sistemik maruziyet, insanlarda terapötik dozda elde edilenin yaklaşık 38 katıdır),embriyotoksisite ve fetal malformasyonların (anazarka, göz küresinde basıklık, umblikal herni vekıvrık kuyruk) insidansında artış gözlenmiştir. Gelişmede herhangi bir yan etki gözlenmemiştir(sistemik maruziyet insanlarda terapötik dozlarda elde edilenden yaklaşık 12 kat fazladır).

Adefovir dipivoksil,

in vitroin vivo

fare mikronukleus çözümleme örneklerinde klastojenik değildir.

Adefovir, metabolik aktivasyonun varlığında veya yokluğunda,

Salmonella typhimuriumEscherichia coli'yiinvitro

insan periferik kan lenfosit örneklerinde kromozomal sapmaları metabolik aktivasyonolmaksızın indükler.

Adefovir dipivoksil ile sıçan ve farelerde yapılan uzun süreli karsinojenite çalışmalarında, farelerde veya sıçanlarda tümör insidansında tedavi ile ilişkisi olmayan artışlar bulunmuştur(sistemik maruziyet, insanlarda 10 mg/gün terapötik dozunda elde edilenden sırasıyla 10 ve 4 katdaha fazladır).

İntravenöz olarak adefovir uygulanan hayvanlarda gerçekleştirilen çalışmalar, üreme toksisitesi göstermiştir. Oral yolla ilaç uygulanan hayvanlarda gerçekleştirilen çalışmalar, teratojenik veyafetotoksik etkiler göstermemektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Prejelatinize mısır nişastası

Kroskarmelloz sodyum

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı)

Talk

Magnezyum stearat

6.2 Geçimsizlikler

Yeterli veri yoktur.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve orijinal kutusunda saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, desikatlı çocuk emniyetli beyaz renkli PP kapaklı, beyaz renkli opak HDPE şişede, 30 adetlik ambalajda piyasaya sunulur.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Ürünlerin Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir

7. RUHSAT SAHİBİ

HELBA İLAÇ İÇ ve DIŞ SAN. TİC. A. Ş.

Ümraniye/İstanbul Telefon: (0 216) 365 41 47

8. RUHSAT NUMARASI

2016/311

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 23.03.2016 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ