Quantavir 0,5 Mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

QUANTAVİR 0,5 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir film tablet 0,5 mg entekavir monohidrat içerir.

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı) 120,19 mg Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film Tablet

Beyaza yakın, üçgen, bikonveks film kaplı tabletler

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

QUANTAVİR;

• aktif viral replikasyon bulgusu, sürekli yüksek serum alanin aminotransferaz (ALT)düzeyleri ve histolojik aktif inflamasyon ve/veya fibroz kanıtı olan kompanse karaciğerhastalığı

• dekompanse karaciğer hastalığı

olan yetişkinlerde (16 yaş ve üstü), kronik hepatit B virüsü (HBV) tedavisinde endikedir.

Hem kompanse hem de dekompanse karaciğer hastalığı için bu endikasyon, hem HBeAg pozitif hem de HBeAg negatif HBV enfeksiyonu olan nükleosit tedavisi almamış hastalardaki klinikçalışma verilerine dayanmaktadır. Lamivudin-refrakter hepatit B hastalarına istinaden bkz. bölüm

4.2, 4.4 ve 5.1.

QUANTAVİR; aynı zamanda aktif viral replikasyon ve serum ALT düzeylerinin yükseldiği ya da orta ila şiddetli inflamasyonun ve / veya fibrozisin histolojik kanıtı bulunan kompanse karaciğerhastalığı olan, 2 ila <18 yaş arasında ve vücut ağırlığı en az 32,6 kg olan nükleozid naif pediyatrikhastalarda kronik HBV enfeksiyonunun tedavisinde de endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Doktor tarafından başka şekilde önerilmediği takdirde;

Pozoloji:

Kompanse karaciğer hastalığı

Nükleosid-naifhastalar:

Önerilen doz tok ya da aç karnına günde bir kere 0,5 mg'dır.

Lamivudine vanıt vermeyen hastalar

için (örn; lamivudin tedavisi sırasında viremi kanıtı olanlar veya bilinen lamivudin direnç [LVD dirençli, genellikle YMDD olarak bilinen] mutasyonlanbulunanlarda) önerilen doz aç karnına (yemeklerden en az 2 saat önce ya da 2 saat sonra) gündebir defa 1 mg'dır (bkz. bölüm 5.2). LVDr mutasyonlarının varlığında, entekavir monoterapisiyerine entekavir artı ikinci bir antiviral ajanın (lamivudin veya entekavirle çapraz dirençpaylaşmayan) kombinasyon halinde kullanılması düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Dekompanse karaciğer hastalığı

Dekompanse karaciğer hastalığı olan yetişkin hastalar için önerilen doz günde bir kere 1 mg'dır ve aç karnına alınmalıdır (yemeklerden en az 2 saat önce ya da 2 saat sonra) (bkz. bölüm 5.2).Lamivudine yanıt vermeyen hepatit B hastaları için bölüm 4.4 ve 5.1'e bakınız.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastaları tedavi etme kararı, bireysel hasta gereksinimlerini dikkatli bir şekilde göz önüne alarak ve temel histolojik bilgilerin değeri de dâhil olmak üzere mevcut pediatrik tedavikılavuzlarına bağlı olarak yapılmalıdır. Sürekli tedaviyle uzun süreli virolojik baskılamanınyararları, dirençli hepatit B virüsü ortaya çıkışı da dâhil olmak üzere, uzatılmış tedavi riskine karşıhesaba katılmalıdır.

HBeAg pozitif kronik hepatit B nedeniyle kompanse karaciğer hastalığı olan pediatrik hastaların tedavisinden en az altı ay önce ve HBeAg negatif hastalığı olan hastalarda en az 12 ay boyuncaserum ALT kalıcı olarak yükselmelidir.

Vücut ağırlığı en az 32,6 kg olan pediyatrik hastalara günlük olarak bir kere 0,5 mg tablet uygulanmalıdır.

Uygulama sıklığı ve süresi:Yetişkin:

Tedavi için en uygun süre bilinmemektedir. Tedavinin kesilmesi aşağıdaki durumlarda düşünülebilir:

- HBeAg pozitif yetişkin hastalarda tedavi, HBe serokonversiyonu (HBeAg kaybı, HBV DNA kaybı ile birlikte en az 3-6 ay aralıklarla alınan art arda iki serum numunesinde anti HBetespiti) sağlandıktan sonraiengiaz"i12®>ay">daha iveya'^HBsr.serokonversiyonuna ya da etkililik

Belge Do

kaybına kadar uygulanmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

- HBeAg negatif yetişkin hastalarda tedavi, en az HBs serokonversiyonuna veya etkililik kaybı kanıtı olana kadar uygulanmalıdır. 2 yıldan uzun süren uzatılmış tedavilerde, devameden seçilmiş tedavinin hasta için halen uygun olduğunun doğrulanması için düzenli olarakyeniden değerlendirme yapılması tavsiye edilir.

Dekompanse karaciğer hastalığı veya sirozu olan hastalarda tedavinin kesilmesi önerilmez.

Pediyatrik:

En uygun tedavi süresi bilinmemektedir. Mevcut pediatri uygulama kılavuzlarına uygun olarak, tedavinin kesilmesi şu şekilde düşünülür:

• HBeAg pozitif pediatrik hastalarda, HBs serokonversiyonu veya etkinlik kaybı ya dasaptanamayan HBV DNA ve HBeAg serokonversiyonu (en az 3-6 ay arayla iki ardışıkserum örneğinde HBeAg kaybı ve anti-HBe saptaması) elde edildikten sonra tedavi en az 12ay boyunca uygulanmalıdır. Tedavinin kesilmesinden sonra serum ALT ve HBV DNAdüzeyleri düzenli olarak takip edilmelidir

• HBeAg negatif pediatrik hastalarda, tedavi HBs serokonversiyonu veya etkinlik kaybına dairbir kanıt oluncaya kadar uygulanmalıdır.

Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan pediyatrik hastalarda farmakokinetik incelenmemiştir.

Uygulama şekli:

QUANTAVİR oral yoldan alınır. Nükleosid-naif hastalarda, önerilen doz tok ya da aç karnına günde bir kere 0,5 mg'dır. QUANTAVİR, lamivudine -dirençli HBV veya dekompanse karaciğerhastalarında aç karnına (yemekten yaklaşık 2 saat önce veya yaklaşık 2 saat sonra) alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Entekavir başlıca böbrekler tarafından elimine edilir. Entekavirin klerensi, azalan-kreatinin klerensiyle birlikte azalmaktadır (bkz. bölüm 5.2). Hemodiyaliz veyasürekli ambulatuar peritoneal diyaliz (CAPD) hastaları dahil, <50 mL/dk kreatinin klerensinesahip hastalarda, doz ayarlaması yapılması tavsiye edilir. Aşağıdaki tabloda ayrıntılan ile verildiğigibi, QUANTAVİR oral solüsyonu kullanılarak günlük dozun azaltılması tavsiye edilir. Alternatifolarak, oral solüsyonun bulunmaması durumunda, doz, dozaj aralıkları arttırılarak, tablodagösterildiği gibi ayarlanabilir. Önerilen doz değişiklikleri sınırlı sayıda verinin değerlendirilmesinedayanmaktadır ve güvenlilik ve etkililikleri klinik olarak değerlendirilmemiştir. Bu nedenle,virolojik yanıt yakından takip edilmelidir.

Böbrek yetmezliği olan hastalarda önerilen QUANTAVİR dozları

Kreatinin klerensi (mL/dk) Quantavir dozajı Daha önce nükleosit kullanmamış hastalar Lamivudine dayanıklı hastalar veya dekompanse karaciğer hastalığı >50 Günde bir kez 0,5 mg Günde bir kez 1 mg 30-49 48 saatte bir 0,5 mg Günde bir kez 0,5 mg 10-29 72 saatte bir 0,5 mg 48 saatte bir 0,5 mg <10 Hemodiyaliz veya CAPD* 5-7 günde bir 0,5 mg 72 saatte bir 0,5 mg

* Hemodiyaliz günlerinde, entekavir hemodiyalizden sonra uygulanır. CAPD = sürekli ambulatuar periton diyaliz

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda QUANTAVİR dozunun ayarlanmasına gerek yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

QUANTAVİR dozunun yaşa göre ayarlanmasına gerek yoktur.

Cinsiyet ve ırk:4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye veya bölüm 6.1'de listelenmiş olan yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Laktik asidoz ve steatozlu şiddetli hepatomegali:

Nükleosid analogların kullanımı sonucu, genellikle şiddetli hepatomegali ve hepatik steatoz ile birlikte görülen, kimi zaman fatal olanlaktik asidoz (hipoksemi yokluğunda) bildirilmiştir. Entekavir bir nükleosid analoğu olduğu içinbu risk dışlanamaz. Nükleosid analogları ile tedavi, hızla yükselen aminotransferaz seviyeleri,ilerleyen hepatomegali ya da nedeni bilinmeyen metabolik/laktik asidoz ortaya çıktığındakesilmelidir. Bulantı, kusma ve karın ağrısı gibi benign sindirim semptomları laktik asidozgelişimine işaret edebilir. Bazen ölümcül sonuçlarla birlikte olan ağır vakalar pankreatit, karaciğeryetmezliği/hepatik steatoz, böbrek yetmezliği ve yüksek serum laktat seviyeleri ileilişkilendirilmiştir. Hepatomegali, hepatit ya da karaciğer hastalığı açısından bilinen diğer riskfaktörlerine sahip her hastada (özellikle obez kadınlarda) nükleosid analoğu reçetelerken dikkatliolunmalıdır. Bu hastalar yakından izlenmelidir.

Aminotransferazlarda tedaviye verilen yanıta bağlı yükselmeler ile potansiyel olarak laktik asidoz ile ilgili artışları ayırt edebilmek açısından, doktorlar ALT değişikliklerinin kronik hepatit B'nin

Belge ^doⁱisüa^boju^atuvar(b^ugu^l0rnnd^akilii^lS^melesF ^ilrş^kiIige^o1^du,ğ^un^danpemd»w^otlmiai^ıg^do^ıv^rlras^ragHk-titek-ebys

Hepatit alevlenmeleri4.8).

Entekavir ile tedavi edilenhastalar arasında tedavi esnasındaki alevlenmelerin ortalama başlama zamanı 4- 5 haftadır.Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda serum ALT' daki bu artışlara genellikle serumbilirubin konsantrasyonlarında bir artış ya da hepatik dekompanzasyon eşlik etmez. İlerlemişkaraciğer hastaları veya siroz hastaları hepatit alevlenmelerinin ardından hepatik dekompanzasyonaçısından daha yüksek bir risk altındadırlar ve bu nedenle tedavi esnasında yakındanizlenmelidirler.

Hepatit tedavisini kesen hastalarda akut hepatit alevlenmeleri bildirilmiştir fbkz. Bölüm 4.2). Tedavi sonrası alevlenmelerin çoğu, genellikle HBV DNA yükselmesi ile birlikte görülür veçoğunlukla sınırlı olaylar gibi görünmektedir. Ancak, ölümcül olgular dahil şiddetli alevlenmelerbildirilmiştir.

Daha önce nükleosid tedavisi uygulanmamış hastaların entekavirle tedavisi sonrasında alevlenmeler başlangıçtan 23-24 haftalık bir ortalama süreye sahiptir ve bunların çoğu HBeAgnegatif hastalarda bildirilmiştir fbkz. Bölüm 4.8). Hepatit B tedavisi kesildikten 6 ay sonrasınakadar klinik ve laboratuvar takibi ile tekrarlayan aralıklarla karaciğer fonksiyonu izlenmelidir.Eğer uygunsa, hepatit B tedavisinin yeniden başlanması gerekebilir.

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar:

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar ile yapılan bir kontrollü klinik çalışmanın her iki tedavi grubunda (bkz. Bölüm 5.1) nedenselliğebakmaksızın gözlemlenen ciddi hepatik advers olay oranı, kompanse karaciğer hastalığı olanhastalar ile yapılan çalışmalarda görülenlerden daha yüksek gözlemlenmiştir. Özellikle, Child-Turcotte-Pugh (CTP) Class C hastalığı olan hastalarda daha yüksek bir oran bulunmuştur. Ayrıca,dekompanse karaciğer hastalığı olan hastaların karşı karşıya kaldığı laktik asidoz riski vehepatorenal sendrom gibi spesifik renal advers olaylara ilişkin risk daha yüksek olabilir.Dolayısıyla, bu hasta popülasyonunda klinik ve laboratuvar parametreler yakından gözlenmelidir(bkz. bölüm 4.8 ve 5.1).

Lamivudine yanıt vermeyen hastalarda direnç ve özel önlemler:

Lamivudin direnci

sübstitüsyonlarını kodlayan HBV polimeraz mutasyonları, entekavire bağlı direnç (ETVr) dahil, takip eden sekonder sübstitüsyonların ortaya çıkmasına neden olabilir. Lamivudine yanıtvermeyen düşük bir hasta yüzdesinde, başlangıçta rtT184, rtS202 veya rtM250 kalıntılarındaETVr sübstitüsyonları bulunmuştur. Lamivudine dirençli HBV hastalarının takip eden entekavirdirenci geliştirme riskleri, lamivudin direnci göstermeyen hastalardan daha yüksektir. Lamivudineyanıt vermeyen çalışmalarda 1, 2, 3, 4 ve 5 yıl tedaviden sonra kümülatif genotipik entekavirdirenci görülme olasılığı sırası ile %6, %15, %36, %47 ve %51 olmuştur. Lamivudine yanıtvermeyen popülasyonda virolojik yanıt sıklıkla izlenmeli ve uygun direnç testleri yapılmalıdır. 24haftalık entekavir tedavisinden sonra virolojik yanıtı suboptimal olan hastalarda tedavimodifikasyonu düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1). Lamivudine dirençli HBV'ye ilişkinbelgelenmiş öyküye sahip hastalarda tedaviye başlarken entekavir monoterapisi yerine entekavirve beraberinde ikinci bir antiviral ajanın kombinasyonu (lamivudin veya entakavir ile çaprazdirenç paylaşmayan) kombinasyon halinde kullanılması düşünülmelidir.

Karaciğer hastalığının şiddetine bakmaksızın, önceden var olan lamivudine dirençli HBV ile takip eden artmış entekavir direnci riski arasında bağlantı kurulmaktadır; dekompanse karaciğerhastalığı olan hastalarda virolojik ilerleme altta yatan karaciğer hastalığının ciddi klinikkomplikasyonlarına eşlik edebilir. Bu yüzden, dekompanse karaciğer hastalığı ve lamivudine

dirençli HBV olan hastalarda, entekavir monoterapisi yerine entekavir artı ikinci bir antiviral ajanın (lamivudin veya entekavir ile çapraz direnç paylaşmayan) kombine kullanımı entekavirmonoterapisi yerine düşünülmelidir.

İnsan immünyetmezlik virüsü (HIV)/HBV ile ko-enfekte olan ve eşzamanlı antiretroviral tedavi görmeyen hastalar:

Entekavir, HIV/HBV ile ko-enfekte olmuş ve aynı zamanda etkili HIVtedavisi almayan hastalarda değerlendirilmemiştir. Yüksek aktiviteli antiretroviral tedavi(HAART) görmeyen, HIV enfeksiyonu olan hastalarda kronik hepatit B enfeksiyonununtedavisinde entekavir kullanıldığında, HIV direncinin ortaya çıktığı gözlemlenmiştir (bkz. bölüm5.1). Bu nedenle, HAART görmeyen HIV/HBV ko-enfekte hastalarda entekavir tedavisikullanılmamalıdır. Entekavir, HIV enfeksiyonunun tedavisinde araştırılmamıştır ve bu amaçlakullanılması önerilmemektedir.

HIV/HBV ile ko-enfekte olan ve eşzamanlı antiretroviral tedavi gören hastalar:

Entekavir HIV/HBV ko-enfeksiyonu görülen ve lamivudin içeren bir HAART rejimi uygulanan 68 yetişkinüzerinde araştırılmıştır (bkz. bölüm 5.1). HIV ile ko-enfekte HBeAg-negatif hastalarda entekavirinetkililiği konusunda hiçbir veri mevcut değildir. Düşük CD4 hücre sayımı (<200 hücre/mm3)görülen HIV ile ko-enfekte hastalardaki veriler sınırlıdır.

Böbrek yetmezliği:4.2).

Önerilen doz değişiklikleri sınırlı verilerin ekstrapolasyonuna dayanmaktadır ve güvenlilik veetkililikleri klinik olarak değerlendirilmemiştir. Bu nedenle, virolojik yanıt yakından takipedilmelidir.

Karaciğer transplantı alıcıları:

Siklosporin veya takrolimus alan karaciğer transplantı alıcılarında, QUANTAVİR tedavisinden önce ve tedavi sırasında böbrek fonksiyonu dikkatledeğerlendirilmelidir (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Başlangıçtaki HBV DNA > 8 log10 IU / mL olan pediyatrik hastalarda daha düşük bir virolojik yanıt oranı (HBV DNA <50 IU /mL) gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.1). Buhastalarda entekavir, ancak potansiyel yararı çocuğa yönelik potansiyel riski (örneğin direnç) haklıkılmışsa kullanılmalıdır. Bazı pediyatrik hastalar, kronik aktif hepatit B'nin uzun süreli ve hattaömür boyu yönetilmesini gerektirebileceğinden, entekavir'in gelecekteki tedavi seçenekleriüzerindeki etkisine dikkat edilmelidir.

Hepatit C veva D ile koenfeksivon:

Entekavirin hepatit C veya D virüsü ile koenfekte olmuş hastalarda etkililiğine ilişkin bir veri yoktur.

Genel:

Hastalara, entekavirin HBV bulaşma riskini azalttığının kanıtlanmadığı ve bu nedenle uygun önlemlerin yine de alınması gerektiği söylenmelidir.

Laktoz:4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Entekavir, ağırlıklı olarak böbrekler tarafından elimine edildiğinden (bkz. bölüm 5.2), QUANTAVİR böbrek fonksiyonunu azaltan veya aktif tübüler sekresyon için rekabete giren tıbbi

Belge ».rüflJeç uysu!anmasiYİ^eroikN^ti^b(^bâ3^ürünün§eruffiı^köⁿsanrasyonla£^arttı5a^bıÂirtitek-ebys

Lamivudin, adefovir dipivoksil ve tenofovir disoproksil fumarat dışında, entekavirin renal yoldan atılan ya da renal fonksiyonu etkileyen ilaçlar ile eş zamanlı uygulanmasının etkilerideğerlendirilmemiştir. QUANTAVİR bu tür tıbbi ürünlerle birlikte uygulandığında hastalar yanetkiler açısından yakından izlenmelidir.

Entekavir lamivudin, adefovir veya tenofovir ile birlikte uygulandığında farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir.

Entekavir, sitokrom (CYP450) enzimlerinin bir substratı, inhibitörü veya indükleyicisi değildir (bkz. bölüm 5.2). Bu nedenle entekavir ile CY^450 aracılı ilaç etkileşimlerlerinin meydanagelmesi olası değildir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda etkili kontraseptif metodlar kullanılmalıdır. Entekavirin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli kontrollü çalışmalar mevcut değildir.

Gebelik dönemi:

Gebe kadınlarda entekavir kullanımına dair yeterli veri yoktur. Hayvanlarda yapılan çalışmalar yüksek dozlarda üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel riskbilinmemektedir. QUANTAVİR gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Entekavirin anneden bebeğe HBV geçişi üzerindeki etkisine ilişkin veri bulunmamaktadır. Bu nedenle, neonatal HBV geçişini önlemek için uygun müdahalelere başvurulmalıdır.

Laktasyon dönemi:

Entekavirin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlardan elde edilen toksikolojik veriler, entekavirin süte geçtiğini göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). Yeni doğanlarda risk dışlanamaz.

QUANTAVİR emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite:

Entekavir uygulanan hayvanlarda yapılan toksikoloji çalışmaları, fertilitede bozulma olduğuna

Belge ^dairi^^{r kanıt} Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkileri araştırılmamıştır. Sersemlik, halsizlik ve uyuklama hali araç ve makine kullanma yeteneğini etkileyebilen yaygın yan etkilerdendir.

4.8. İstenmeyen etkiler

a. Güvenlilikprofilinin özeti

Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, entekavir ile en azından bir olası ilişkisi bulunan, herhangi bir şiddetteki en yaygın advers reaksiyonlar baş ağrısı (%9),yorgunluk (%6), sersemlik (%4) ve bulantıydı (%3). Entekavir tedavisi uygulanırken vebırakıldıktan sonra hepatit alevlenmeleri de bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4 ve

c.Seçilmiş adversreaksiyonların tanımı).

b. Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Advers reaksiyonlar, pazarlama sonrası gözlemler ile kronik hepatit B enfeksiyonu ve kompanse karaciğer hastalığı bulunan 1720 hastanın entekavir (n = 862) ya da lamivudin (n = 858) ile çift-kör tedavisi aldığı 107 hafta süren dört klinik çalışmaya dayanarak değerlendirilmiştir. Buçalışmalarda, laboratuvar anomalileri dahil, günde 0,5 mg entekavirin (medyan 53 hafta tedaviedilen nükleosid-tedavisi almamış 679 HbeAg pozitif veya negatif hasta), günde 1 mg entekavirin(medyan 69 hafta tedavi edilen 183 lamivudine yanıt vermeyen hasta) ve lamivudinin güvenlilikprofilleri karşılaştırılabilir bulunmuştur.

En azından muhtemelen entekavir tedavisi ile ilişkili olduğu düşünülen advers reaksiyonlar vücut sistemi organ sınıfına göre aşağıda listelenmiştir.

Sıklık; çok yaygın (> 1/10); yaygın > 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor) şeklinde tanımlanmıştır. Her sıklık gruplandırmasında istenmeyen etkilerazalan ciddiyet sırasıyla sunulmaktadır.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Anafilaktoit reaksiyon.

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Uykusuzluk

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, sersemlik, uyku hali

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Kusma, ishal, bulantı, dispepsi

Hepatobilier hastalıklar

Yaygın: Transaminazlarda artış

Deri ve deri altı doku hastalıklar

Yaygın olmayan: Alopesi, döküntü

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yorgunluk

Sıklıkla hepatik dekompensasyonda, başka ciddi tıbbi durumlar ya da ilaç maruziyetleri ile bağlantılı olarak laktik asidoz vakaları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

48 haftadan sonraki tedavi: Medyan 96 haftalık süre boyunca entekavir ile sürekli tedavi herhangi bir yeni güvenlilik işareti ortaya çıkarmamıştır.

c. Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

Laboratuvar test anomalileri:

Yapılan klinik çalışmalarda, nükleosid almamış hastaların %5'inde başlangıç değerinin 3 katından fazla ALT artışı, %1'den azında başlangıç değerinin 2 katındanfazla ALT artışı ile NÜS (Normal Üst Sınır)'ın ve başlangıç değerinin 2 katından fazla totalbiluribin değerleri oluşmuştur. Bu hastaların %1'inden azında albumin değeri <2,5 mg/dl,%2'sinde amilaz değeri başlangıç değerinin 3 katından fazla, %11'inde lipaz değeri başlangıçdeğerinin 3 katından fazla olmuştur. %1'inden azında trombosit sayısı 50,000/mm³'ün altınadüşmüştür.

Yapılan klinik çalışmalarda, lamivudin yanıt vermeyen hastaların %4'ünde başlangıç değerinin 3 katından fazla ALT artışı, %1'den azında başlangıç değerinin 2 katından fazla ALT artışı ile NÜS'ün ve başlangıç değerinin 2 katından fazla total biluribin değerleri oluşmuştur. Bu hastaların%2'sinde amilaz değeri başlangıç değerinin 3 katından fazla, %18'inde lipaz değeri başlangıçdeğerinin 3 katından fazla olmuş, %1'inden azında trombosit sayısı 50,000/mm³'ün altınadüşmüştür.

Tedavi sırasında alevlenmeler:

Nükleosid almamış hastalar ile yapılan çalışmalarda, entekavir ile tedavi edilen hastaların %2'sinde ve lamivudin ile tedavi edilen hastaların %4'ünde NÜS' ün >10katı, başlangıcın ise >2 katı ALT artışları kaydedilmiştir. Lamivudine yanıt vermeyen hastalardayapılan çalışmalarda, tedavi devam ederken entekavir alan hastaların %2'sinde ve lamivudin iletedavi edilen hastaların %11'inde NÜS' ün >10 katı ve başlangıcın >2 katı ALT artışları ortayaçıkmıştır. Entekavir ile tedavi edilen hastalarda, tedavi devam ederken medyan 4-5 haftada ALTartışları görülmüş, genellikle tedavi sürerken ortadan kaybolmuş ve çoğu vakada, ALT artışındanönce gelen ya da aynı zamanda gerçekleşen viral yükteki >2 logıo/mL düşüş ile bağlantılıbulunmuştur. Tedavi sırasında karaciğer fonksiyonunun periyodik olarak izlenmesiönerilmektedir.

Tedavinin kesilmesinden sonra hepatit alevlenmeleri:

Entekavir tedavisi dahil anti-hepatit B virüsü tedavisini kesen hastalarda akut hepatit alevlenmeleri bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).Nükleosid almamış hastalarla yapılan çalışmalarda, tedavi sonrası takip döneminde entekavir ile

ıT^e"^tl|^av

tıi :>^iii

fite^ALT

artışları (normalin üst smmmn >10 katı ve referansın [minimum başlangıç veya son dozlam sonu ölçümü] >2 katı) görülmüştür. Entekavir ile tedavi edilen nükleosid almamış hastalar arasındaALT artışları tedavi başlangıcından itibaren 23- 24 haftalık bir medyana sahiptir ve ALTartışlarının %86'sı (24/28) HBeAg negatif hastalarda meydana gelmiştir. Lamivudine yanıtvermeyen hastalarda yapılan çalışmalarda sadece sınırlı sayıda hasta takip edilebilmiştir. Entekavirile tedavi edilen hastaların %11'inde ALT artışı görülürken, lamivudin ile tedavi edilen hastalarınhiçbirinde tedavi sonrası takip sırasında ALT artışı gelişmemiştir.

Klinik çalışmalarda eğer hasta daha önce belirlenen bir yanıta ulaşmışsa entekavir tedavisi kesilmiştir. Eğer tedavi yanıtına bakmaksızın tedavi kesilirse tedavi sonrası ALT alevlenmelerininoranları daha yüksek olabilir.

d. Pediyatrik Popülasyon

2 ila <18 yaş arasındaki pediatrik hastalarda entekavirin güvenliği, kronik HBV enfeksiyonu olan gönüllülerde iki devam eden klinik deneye dayanmaktadır; biri Faz 2 farmakokinetik çalışması vebiri Faz 3 çalışmasıdır. Bu çalışmalar, medyan 99 haftalık süre için entekavir ile tedavi edilen 195HBe-Ag pozitif nükleosit tedavisi almamış gönüllülerinde deneyimlenmiştir. Entekavir tedavisialan pediatrik gönüllülerde gözlemlenen advers reaksiyonlar, yetişkinlerdeki klinik entekavirçalışmalarında gözlemlenenler ile tutarlıdır (bkz. Güvenlik profilinin özeti ve Bölüm 5.1).

e. Diğer özel popülasyonlar

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalardaki denevim:Adversreaksiyonların tablo halinde listesine

ilave olarak bir advers reaksiyon [kanda bikarbonat düşüşü(%2)] gözlenmiştir. Çalışma sırasındaki kümülatif ölüm oranı %23 bulunmuş (23/102), ölümnedenleri, bu popülasyonda beklendiği gibi, karaciğere bağlı olmuştur. Çalışma sırasındakikümülatif hepatosellüler karsinoma (HCC) oranı %12 (12/102) dir. Ciddi advers etkiler genelliklekaraciğer kaynaklıydı ve kümülatif sıklıkları %69'du. Başlangıç CTP skorları yüksek olanhastaların ciddi advers etki geliştirme riskleri daha fazlaydı (bkz. bölüm 4.4).

Laboratuar testi anomalileri:

48 hafta entekavir ile tedavi edilen dekompanse karaciğer hastalığı olan hastaların hiçbirinde NÜS' ün 10 katından, başlangıcın 2 katından fazla ALT artışıgörülmemiştir ve hastaların 1%'inin ALT' ları başlangıç değerinin 2 katından fazla artmış ve totalbilirubinleri de NÜS' ün ve başlangıcın 2 katından fazla artmıştır. Hastaların %30'unun albumindüzeyleri 2.5 g/dl' dan daha az, %10'unun lipaz düzeyleri başlangıcın 3 katından fazla olmuş,%20'sinin trombositleri 50,000/mm³'ün altına düşmüştür.

HIV ile ko-enfekte olan hastalardaki denevim:

Entekavirin, lamivudin içeren HAART (yüksek aktiviteli antiretroviral tedavi) rejimi uygulanan sınırlı sayıdaki HIV/HBV ko-enfekte hastadaki güvenlilik profili, monoenfekte HBVhastalarındaki güvenlilik profiline benzer bulunmuştur (bkz bölüm 4.4).

Cinsiyet/yaş:

Cinsiyet (klinik çalışmalardaki kadınların ~ %25'i) ve yaş (>65 yaş üstü hastaların~%5'i) açısından entekavirin güvenlilik profilinde belirgin herhangi bir fark

1

bulunmuyordu.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr[email protected];4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Hastalarda entekavir aşırı dozuna ilişkin bildirilmiş sınırlı bir deneyim vardır. 14 güne kadar 20 mg/gün dozları alan veya 40 mg' a kadar tek doz alan sağlıklı kişilerde istenmeyen advers etkilerortaya çıkmamıştır. Aşırı doz durumunda, hasta toksisite kanıtları yönünden gözlem altındatutulmalı ve gerekirse standart destekleyici bakım verilmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanıma yönelik antiinfektifler, sistemik kullanıma yönelik antiviraller, direkt etkili antiviraller, Nukleozid ve nukleotid ters transkiptaz inhibitörleri

ATC kodu: J05AF10 Etki mekanizması:

HBV polimeraza karşı aktiviteye sahip bir guanozin nükleosid analoğu olan entekavir, intraselüler yarı-ömrü 15 saat olan aktif trifosfat (TP) formuna fosforillenir. Doğal substrat olandeoksiguanozin-TP ile rekabete giren entekavir-TP, viral polimerazın 3 aktivitesini inhibe eder: (1)HBV polimerazın primingi, (2) negatif sarmal DNAsının pregenomik haberci RNA'dan terstranskripsiyonu ve (3) pozitif HBV DNA sarmalının sentezi. HBV DNA polimeraz için entekavirTP'nin Ki değeri 0,0012 pM'dir. Entekavir-TP a, P ve 5 selüler polimerazlann zayıf bir inhibitörüolup Ki değerleri 18 ila 40 (pM'dir. İlaveten, yüksek entekavir maruziyetlerinin HepG2hücrelerindeki mitokondriyal DNA sentezi üzerinde veya y polimeraz üzerinde herhangi bir yanetkisi yoktur (Ki> 160 pM).

Antiviral aktivite:

Entekavirin, yabanıl tip HBV ile transfekte edilen insan HepG2 hücrelerinde 0,004 pM konsantrasyonda HBV DNA sentezini inhibe etmiştir (%50 azalma, EC

50

). LVD dirençli HBV' ye(rtL180M ve rtM204V) karşısındaki entekavir için medyan EC50 değeri 0,026 pM idi (aralık0,010-0,059 pM). rtN236T veya rtA181V'de adefovire dirençli substitüsyonları kodlayanrekombinant virüsler entekavire tamamen duyarlı kalmıştır.

Farklı hücrelerde ve tayin şartlarında bir takım laboratuar ve klinik HIV-1 izolatına karşı entekavirin inhibe edici aktivitesi analiz edilmiş ve EC

50değerlerinin 0,026 ila > 10 pM arasındaolduğu görülmüştür; tayinde azaltılmış virüs düzeyleri kullanıldığı zaman EC50değerleri daha düşük

Belge

seçerek yüksek entekavir konsantrasyonlarında inhibe edici baskısını doğrulamıştır. M184V sübstitüsyonu içeren HIV varyantları entekavire karşı daha duyarlılık kaybı göstermiştir (bkzbölüm 4.4).

Hücre kültüründeki HBV kombinasyon tayinlerinde, abakavir, didanozin, lamivudin, stavudin, tenofovir veya zidovudin geniş bir konsantrasyon aralığında entekavirin anti-HBV aktivitesinekarşı antagonistik etki göstermemiştir. HIV antiviral tayinlerinde, mikromolar konsantrasyonlardaentekavir, bu altı NRTI'nın ya da emtrisitabinin anti-HIV aktivitesine karşı antagonist değildi.

Hücre kültüründe direnç:

Yabanıl (wild) tip HBV'ye göre, ters transkriptaz içerisinde ile rtM204V ve rtL180M sübstitüsyonlarını içeren LVD dirençli virüsleri entekavire karşı 8 kat daha az duyarlılık gösterir.ETVr aminoasit değişikliklerine rtT184, rtS202 ve/veya rtM250'nin dahil edilmesi hücrekültüründeki entekavir duyarlılığını azaltır. Klinik izolatlarda gözlenen sübstitüsyonlar (rtT184A,C, F, G, I, L, M veya S; rtS202 C, G veya I; ve/veya rtM250I, L veya V) entekavire duyarlılığıyabanıl tip virüse kıyasla 16 ila 741 kat azaltmaktadır. Aminoasit sübstitüsyonu rtA181C ilekombinasyon halinde rtL180M artı rtM204V gözlenen lamivudine dirençli suşlar entekavirinfenotipik duyarlılığında 16 ila 122 katlık azalmalara yol açmıştır. rt184, rtS202 ve rtM250rezidülerinde ETVr sübstitüsyonlar tek başlarına entekavire duyarlılıkta sadece ortalama bir etkiyaratırlar ve sekanslama yapılan 1000'den fazla hastada, LVDr yokluğunda gözlenmemiştir.Dirence, değişikliğe uğramış HBV ters transkriptaza bağlanan indirgenmiş inhibitör aracılık ederve dirençli HBV, hücre kültüründe indirgenmiş replikasyon kapasitesi sergiler.

Klinik deneyim:

Kronik hepatit B enfeksiyonu, viral replikasyon bulguları ve kompanse karaciğer hastalığı olan 1633 erişkin hasta ile yapılan aktif kontrollü klinik çalışmalarda 48 haftalık tedavi sonrasıhistolojik, virolojik, biyokimyasal ve serolojik yanıtlara dayalı olarak yararı kanıtlanmıştır.Entekavirin güvenliliği ve etkililiği ayrıca dekompanse karaciğer hastalığı olan 191 HBV ileenfekte hastanın yer aldığı aktif kontrollü bir klinik çalışma ile HBV ve HIV ile ko-enfekte 68hastanın yer aldığı bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir.

Kompanse karaciğer hastalarındaki çalışmalarda, histolojik iyileşme Knodell fibroz skorunda kötüleşme olmadan başlangıç değerine göre Knodell nekro-enflamatuar skorda >2 puanlık düşüşolarak tanımlanmıştır. Başlangıç Knodell Fibroz skoru 4 (siroz) olan hastalar için yanıtlar, tümetkililik sonuç ölçümleri üzerinde genel yanıtlara benzerdi (tüm hastalar kompanse karaciğerhastalığı vardı). Nükleosid almamış hastalarda yüksek başlangıç Knodell nekroenflamatuarskorları (>10) daha yüksek histolojik düzelme ile ilişkilendirilmiştir. Nükleosid almamış HBeAgpozitif hastalarda, başlangıç ALT seviyeleri > normal üst sınırın 2 katı ve başlangıç HBV DNA <9log10 kopya/ mL değerleri daha yüksek virolojik yanıt oranlan ile ilişkilendirilmiştir (48.haftaHBV DNA <400 kopya/mL). Başlangıç özelliklerine bakılmaksızın hastaların çoğunluğu tedaviyehistolojik ve virolojik olarak yanıt vermiştir.

Kompanse karaciğer hastalığı olan nükleosid almamış hastalardan edinilen deneyimler:

HBeAg pozitif (022) ve HBeAg negatif (027) hastalarda entekaviri (ETV) lamivudin (LVD) ile karşılaştıran 48 haftalık randomize, çift kör çalışmaların sonuçları tabloda verilmiştir.

Daha önce nükleosid kullanmamış olanlar HBeAg Pozitif (çalışma 022) HBeAg Negatif (çalışma 027) Günde bir kez ETV0,5 mg Günde bir kez LVD100 mg Günde bir kez ETV0,5 mg Günde bir kez LVD 100 mg n 314a 314a 296a 287 a Histolojik iyileşme b %72* %62 %70* %61 Ishak fibröz skorunda iyileşme %39 %35 %36 %38 Ishak fibröz skorunda kötüleşme %8 %10 %12 %15 n 354 355 325 313 Viral yük azalması (log 10 kopya/mL) -6,86* -5,39 -5,04 -4,53 Saptanamayan HBV DNA (PCR'ye göre < 300 kopya/mL)c %67* %36 %90 %72 ALT normalizasyonu (< 1 kat NÜS) %68* %60 %78* %71 HBeAg Serokonversiyonu %21 %18

* lamuvidin karşısında p değeri <0,05 a değerlendirilebilir temel çizgisi başlangıç histolojisi olan hastalarda (başlangıç Knodell nekro-enflamatuar skoru > 2 olan hastalar) b primer sonlanım noktası c Roche Cobas Amplicator PCR analizi (LLOQ=300 kopya/mL)

Lamivudine yanıt vermeyen, kompanse karaciğer hastalarıyla edinilen deneyimler'.

HBeAg pozitif, lamivudine yanıt vermeyen hastalarda yapılan (026), hastaların %85'inin başlangıçta LVDr mutasyonları gösterdiği randomize, çift kör çalışmada, çalışmanın başlangıcındalamivudin alan hastalar, arınma veya çakışma dönemi olmadan (n=141) günde bir kez entekavir 1mg'a geçmiş veya günde bir kez 100 mg lamivudine devam etmişlerdir (n=145). 48 haftalıksonuçlar tabloda verilmiştir.

Lamivudine yanıt vermeyen HBeAg pozitif (çalışma 026) Günde bir kez ETV 1 mg Günde bir kez LVD 100 mg n 124a 116 a Histolojik iyileşme b %55* %28 Ishak fibröz skorunda iyileşme %34* %16 Ishak fibröz skorunda kötüleşme %11 %26 n 141 145 Viral yük azalması (loglo kopyaları/mL)c -5,11* -0,48 Saptanamayan HBV DNA (PCR' ye göre < 300 kopya/mL)c %19* %1 ALT normalizasyonu (< 1 kat NÜS) %61* %15 HBeAg Serokonversiyonu %8 %3

* lamuvidin karşısında p değeri <0,05 a değerlendirilebilir temel çizgisi başlangıç histolojisi olan hastalarda (başlangıç Knodell nekro-enflamatuar skoru > 2 olan hastalar) b primer sonlanım noktası c Roche Cobas Amplicator PCR analizi (LLOQ=300 kopya/mL)

48 haftadan uzun süren tedaviden elde edilen sonuçlar:

Önceden belirtilen yanıt kriterleri, 48 haftada veya tedavinin ikinci yılında karşılandığında tedavi kesilmiştir. Yanıt kriterleri HBV virolojik supresyonu (bDNA' ya göre HBV DNA< 0,7 MEq/ mL)ve HBeAg kaybı (HBeAg pozitif hastalarda) veya ALT < 1,25 x NÜS'tür (HBeAg negatifhastalarda). Yanıt veren hastalar tedaviden sonra 24 hafta daha takip edilmişlerdir. Virolojik yanıtkriterlerini karşılayan fakat serolojik veya biyokimyasal yanıt kriterlerini karşılamayan hastalarkör tedaviye devam etmişlerdir. Virolojik yanıt vermeyen hastalara alternatif tedavi önerilmiştir.

Nükleosid almamış:

HBeAg pozitif (çalışma 022): 96 haftaya kadar entekavir ile tedavi (n=354) kümülatif yanıt oranları PCR'ye göre HBV DNA <300 kopya/mL için %80, ALT normalizasyonu için %87,HBeAg serokonversiyonu için %31 ve HBsAg serokonversiyonu için %2'lik (HBsAg kaybı için%5) ile sonuçlanmıştır. Lamivudin için (n=355), kümülatif yanıt oranları PCR'ye göre HBV DNA<300 kopya/mL için %39, ALT normalizasyonu için %79, HBeAg serokonversiyonu için %26 veHBsAg serokonversiyonu için %2'dir (HBsAg kaybı için %3). Dozlamanın sonunda, tedaviye 52haftadan fazla (medyan 96 hafta) devam eden hastalar arasında, entekavir ile tedavi edilen 243hastadan %81'i ve lamivudin ile tedavi edilen 164 hastadan %39'u PCR'ye göre HBV DNA <300kopya/mL sonucunu elde ederken, entekavir ile tedavi edilenlerin %79'unda, lamivudin ile tedaviedilenlerin %68'inde ALT normalizasyonu (< 1 kat NÜS) ortaya çıkmıştır.

HBeAg negatif (çalışma 027): Entekavir ile 96 haftaya kadar süren tedavide (n=325) PCR' ye göre HBV DNA <300 kopya/mL^^ng%94ni iALToınormiMaasyonuniçin %89 iken lamivudin ile tedavi

Belge Do

edilen hastalarda (n=313) PCR' ye göre HBV DNA <300 kopya/mL için %77, ALT normalizasyonu için %84' tür. Tedaviye 52 haftadan fazla (medyan 96 hafta) devam edenentekavir ile tedavi gören 26, lamivudin ile tedavi gören 28 hasta için, entekavir ile tedavi edilenhastaların %96'sı ve lamiduvin ile tedavi edilen hastaların %64'ü, dozlamanın sonunda PCR'yegöre HBV DNA <300 kopya/mL sonucunu elde etmiştir. Entekavir ile tedavi edilen hastalann%27'sinde ve lamivudin ile tedavi edilen hastaların %21'inde ALT normalizasyonu (< 1 kat NÜS)görülmüştür.

Protokol ile belirlenmiş yanıt kriterlerini karşılayan hastalar için, çalışma 022'de entekavir yanıt verenlerin %75'inde (83/111), lamivudine yanıt verenlerin %73'ünde (68/93); çalışma 027'de iseentekavir yanıt verenlerin %46'sında (131/286), lamivudine yanıt verenlerin %31'inde (79/253)tedavi sonrası 24 haftalık takip döneminde yanıtlar korunmuştur. Tedavi sonrası 48 haftaya kadar,önemli sayıda HBeAg negatif hastada yanıt kaybolmuştur.

Karaciğer biyopsi sonuçları: 022 (HBeAg pozitif) ve 027 (HBeAg negatif) pivot nükleosid almamış çalışmalarında uzun süreli bir geçiş çalışmasına kaydolan 57 hasta, uzun süreli karaciğerhistolojisi sonuçları açısından değerlendirilmiştir. Entekavir dozajı pivot çalışmalarda günde 0,5mg (ortalama maruziyet 85 hafta),geçiş çalışmasında günde 1 mg (ortalama maruziyet 177 hafta)olup, geçiş çalışmasındaki 51 hasta başlangıçta ayrıca lamivudin de almıştır (medyan süre 29hafta). Bu hastaların 55/57'si (%96) önceden tanımlanan şekilde (yukarıya bakınız) histolojikiyileşme kaydetmiş, 50/57'sinin (%88) Ishak fibroz skorları > 1 puan düşmüştür. Başlangıç Ishakfibroz skorları>2 olan hastaların 25/43'ünde (%58) >2 puan düşüş görülmüştür. Başlangıçtailerlemiş fibrozu ya da sirozu olan (Ishak fibroz skoru 4, 5 veya 6) hastaların tümünde (10/10) > 1puan düşüş görülmüştür (başlangıçtan medyan düşüş 1,5 puandı). Uzun dönem biyopsisinde,bütün hastalarda HBV DNA <300 kopya/mL HBV DNA 49/57 (%86) hastada NÜS' ün < 1 katıserum ALT bulunmuştur. 57 hastanın tümü HBsAg pozitif olarak kalmıştır.

Lami'vudine yanıt vermeyen:

HBeAg pozitif (çalışma 026): 96 haftaya kadar entekavir ile tedavi (n=141) PCR'ye göre HBV DNA<300 kopya/mL için %30, ALT normalizasyonu için %85 ve HBeAg serokonversiyonu için%17'lik kümülatif yanıtla sonuçlanmıştır. Entekavir tedavisine 52 haftadan fazla (medyan 96hafta) devam eden 77 hasta için, dozlamanın sonunda hastaları %40'ında PCR'ye göre HBVDNA<300 kopya/mL, %81'inde ALT normalizasyonu (< 1 kat NÜS) sonuçları elde edilmiştir.

Yaş/cinsiyet:

Etkililikte, cinsiyete (klinik çalışmalara katılanların ~ %25'i kadındır) veya yaşa (hastaların ~ %5'i 65 yaşın üzerindedir) dayalı belirgin bir fark görülmemiştir.

Uzun Süreli Takip Çalışması

Çalışma 080, kronik HBV (CHB) enfeksiyonu olan hastalarda 10 yıla kadar entekavir tedavisinin (ETV, n = 6.216) veya diğer bakım standardı HBV nükleosid (asit) tedavisinin (ETV dışı) (n =6.162) uzun süreli risklerini değerlendirmek üzere randomize, gözlemsel açık etiketli bir Faz 4

Belge ]çalA§ffla&ıyflıızAÇalfsmadaYdeğeri:ens^leeıc80a klinfefeg,şoiuçdol0yâr/lw^geft9lymalig%ıi&eföplazmlar

(bileşik HCC ve HCC dışı malign neoplazm olayları), karaciğer ilişkili HBV hastalık ilerlemesi, HCC dışı malign neoplazmlar, HCC ve karaciğer ilişkili ölümler dahil olmak üzere ölümlerdi. Buçalışmada, ETV, genel malign neoplazmların birleşik sonlanım noktası (ETV n=331, ETV dışın=337; HR=0,93 [0,8-1,1]) veya HCC dışı malign neoplazmın her bir sonlanım noktasıyla (ETVn=95, ETV dışı n=81; HR=1,1 [0,82-1,5]) değerlendirildiği gibi ETV dışı kullanımı ilekıyaslandığında artan malign neoplazm riski ile ilişkilendirilmemiştir. Karaciğer ilişkili HBVhastalığı ilerlemesi ve HCC için bildirilen olaylar hem ETV hem de ETV dışı gruplarda benzerdi.Hem ETV hem de ETV dışı gruplarda en sık bildirilen malignite HCC ardından da gastrointestinalmalignitelerdi.

Özel ^ popülasvonlar

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar:

048 çalışmasında, HBeAg pozitif veya negatif kronik HBV enfeksiyonu ve 7 ya da daha yüksek CTP skoru olarak tanımlanan hepatikdekompanse bulgusu olan 191 hasta günde bir kere 1 mg entekavir veya günde bir kere 10 mgadefovir dipivoksil almıştır. Hastalar ya daha önce herhangi bir HBV tedavisi almamış, ya datedavi edilmişlerdi (entekavir, adefovir dipivoksil, ya da tenofovir disoproksil fumarat hariç).Başlangıçta, hastaların ortalama CTP skorları 8,59'du ve hastaların %26 Child-Pugh Class C idi.Son Evre Karaciğer Hastalığı Modeli'nin (MELD) ortalama başlangıç skoru 16,23'tü. PCR ileortalama serum HBV DNA 7,83 logıo kopya/mL ve ortalama serum ALT değeri 100 U/l idi;hastaların %54 HBeAg pozitifti, hastaların %35'inde başlangıçta LVD dirençli sübstitüsyonlarınvardı. 24. haftada PCR ile serum HBV DNA'da başlangıçtan itibaren ortalama değişikliğin primeretkililik sonlanım noktası açısından entekavir, adefovir dipivoksilden üstündü. 24. ve 48.haftalardaki seçilmiş çalışma sonlanım noktalarına ait sonuçları tabloda gösterilmiştir.

Belge

24. Hafta 48. Hafta ETV gündebir kez 1mg Adefovir Dipivoksilgünde bir kez10 mg ETV günde birkez 1 mg Adefovir Dipivoksilgünde bir kez10 mg n 100 91 100 91 HBV DNAa Saptanamayan oran (<300 copies/mL)b %49* %16 %57* %20 Başlangıçtan itibaren ortalama değişiklik (logıo kopya/mL) -4,48* -3,40 -4,66 -3,90 Stabil ya da iyileşmiş CTP skoru b, d %66 %71 %61 %67 MELD skorunda Başlangıçtan itibaren ortalamadeğişiklikc,e -2 -0,9 -2,6 -1,7 HBsAg kaybı b %1 0 %5 0 Normalizasyon: f ALT (< 1 X NÜS)b 46/78 (%59)* 28/71 (%39) 49/78 (%63)* 33/71 (%46) Albumin (> 1 X NAS)b 20/82 (%24) 14/69 (%20) 32/82 (%39) 20/69 (%29) Bilirubin (< X NÜS)b DoğmlamaKodu:~TZW50Q3NRS3k0YnUySIIY3S3k0Q3W 1 elel12/^5^^^ R,RG83- İle imzaİ10/65' belge Takip Adi'csi:https:;^ 15/75 i/www. turkıy e. go^ 18/65 Kti'/saglık-tıtck-ebys-'

	(%16)	(%15)	(%20)	(%28)
Protrombin zamanı (< X NÜS)b	9/95 (%9)	6/82 _(%7)_	8/95 (%8)	7/82 _(%9)_
a Roche COBAS Amplicor PCR tayini (LLOQ = 300 kopya/). b NC=F (bitirmeyen=basarısız), tedavi analiz haftasından önce kesildi demektir, nedenleri ölüm, etkisizlik, advers
olay, tedaviye uymamak, takip kaybı olabilir. (örn, HBV DNA > 300 kopya/) c CTP skorunda azalma ya da baslangıca göre değişim olmaması demektir.d Baslangıçtaki ortalama MELD skoru ETV'de 17,1, adefovir dipivoksilde 15,3'tü.e Baslangıçta degerleri anormal olan hastalara oranla* p<0,05 CTP skorunda azalma ya da baslangıca göre değişim olmaması demektir.d Baslangıçtaki ortalama MELD skoru ETV'de 17,1, adefovir dipivoksilde 15,3'tü.e Baslangıçta degerleri anormal olan hastalara oranla* p<0,05 NÜS= normal üst sınır, NAS=normal alt sınır.

HCC başlangıcına veya ölüme kadar geçen süre (hangisi önce olursa) iki tedavi grubu arasında benzerdi; çalışmadaki kümülatif ölüm oranları entekavir ve adefovir dipivoksil ile tedavi edilenhastalarda sırasıyla %23 (23/102) ve %33 (29/89) olmuş, çalışmadaki kümülatif HCC oranları iseentekavir ve adefovir dipivoksilde sırasıyla %12 (12/102) ve %20 (18/89) olarak bulunmuştur.

Başlangıçta LVDr sübstitüsyonları olan hastalardan entekavir alanların %44'ünün, adefovir alanların ise %20'sinin HBV DNA'ları 24. haftada <300 kopya/mL olmuş, bu oranlar 48. haftadaentekavir grubunda %50, adefovir grubunda %17 olarak ölçülmüştür.

Eşlik eden HAART alan HIV/HBV ko-infekte özel hasta popülasyonları:

Çalışma 038 HIV ile ko-infekte 67 HBeAg pozitif ve 1 HBeAg negatif hastayı kapsıyordu. Lamivudin içeren HAART rejiminde, hastalarda HBV viremi tekrarlaması ile stabil kontrollü HIV (HIV RNA <400kopya/mL) bulunuyordu. HAART rejimlerinde emtrisitabin ya da tenofovir dizoproksil fumaratbulunmuyordu. Başlangıçta entekavir ile tedavi edilen hastalar daha önce medyan süresi 4,8 yılolan lamivudin tedavisi görmüştü ve 494 hücre/mm³'lük medyan CD4 sayısına (CD4 sayısı <200hücre/mm³ olan sadece 5 hasta ile) sahipti. Hastalar lamivudin tedavilerine devam ettiler ve 24hafta boyunca günde 1 kez 1 mg entekavir (n = 51) ya da plasebo (n = 17) almak üzere atandılarve bunu tümünün entekavir aldıkları ek bir 24 hafta izledi. 24. haftada HBV viral yükündekiazalma entekavir ile önemli oranda daha yüksekti (0,11 log10 kopya/mL'lik bir artışa karşılık-3,65). Başlangıçta entekavir tedavisi almak üzere atanan hastalar için 48.haftada HBV DNA'dakiazalma-4,20 log10 kopya/mL'ydi, başlangıçta normal olmayan ALT'ye sahip hastaların %37'sindeALT normalizasyonu gerçekleşmiş ve hiçbiri HBeAg serokonversiyonuna ulaşamamıştır.

Eş zamanlı HAART almayan HIV/HBV ile ko-enfekte hastalar:

Entekavir, aynı zamanda etkili HIV tedavisi almayan HIV/HBV ko-enfekte hastalarda değerlendirilmemiştir. HAART olmadanentekavir monoterapisi alan HIV/HBV ko-enfekte hastalarda HIV RNA azalmaları bildirilmiştir.Bazı durumlarda, hastanın gelecekte alabileceği HAART tedavilerinin seçiminde etkileri bulunanHIV M184V varyantının seçimi gözlenmiştir. Bu nedenle, potansiyel HIV direnci gelişiminedeniyle bu ortamda entekavir kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

Çalışma 189, HBeAg pozitif kronik hepatit B enfeksiyonu, kompanse karaciğer hastalığı ve artmış ALT seviyesi olan 2 ila <18 yaş aralığındaki 180 nükleosit tedavisialmamış çocuklar ve adolesanlar arasında entekavirin etkinliği ve güvenliği üzerinde yapılandevam eden bir çalışmadır. Hastalar, en fazla 0,5 mg/gün dozunda entekavir 0.015 mg/kg (N =120) ya da plasebo (N = 60) ile kör tedavi almak üzere randomize edilmişlerdir (2:1).Randomizasyon, yaş gruplarına göre sınıflandırılmıştır (2 ila 6 yıl; > 6 ila 12 yıl ve > 12 ila < 18

y^ıl). ^Baş^lang^ıç ^demog^rafik ve ^HgVü^ha8ts^lıı^ğLözeli^ikleri^,,a²nte^{davi kolu arasında ve} y^aş ^k°^hort^ları

Belge işe*is^d©dıka^şilaştıfıil:afeilirdirn^®iliışmHRbaşlangıcıffid®ş ışalışmai :lpı°p'ü^asy°Mu içörisinıdecortalama

HBV DNA, 8.1 log10 lU/mL ve ortalama ALT, 103 U/I'dir. 48. haftada ve 96. haftadaki ana etkililik sonlanım noktaları için sonuçlar, aşağıdaki tabloda verilmiştir.

Entakavir Plasebo* 48.Hafta 96.Hafta n 120 120 60 HBV DNA < 50 lU/mL ve HBeAg serokonversiyonua %24,2 %35,8 %3,3 HBV DNA < 50 lU/mL a %49,2 %64,2 %3,3 HBeAg serokonversiyonua %24,2 %36,7 %10 ALT normalizasyonu %67,5 %81,7 %23,3 HBV DNA < 50 lU/mL a Taban seviyesi HBV DNA < 8 log10 lU/mL %82,6 (38/46) %82,6 (38/46) %6,5 (2/31) Taban seviyesi HBV DNA > 8 log10 lU/mL %28,4 (21/74) %52,7 (39/74) %0 (0/29)

aNC=F (eksik=hata)

48. haftada HBe serokonversiyonu olmayan plaseboya randomize edilmiş hastalar, çalışmanın ikinci yılı için açık etiketli entekavir'e geçmişlerdir dolayısıyla randomize karşılaştırma verileri,yalnız 48. haftadan sonra mevcut olmuştur.

Pediyatrik direnç değerlendirmesi, iki devam eden klinik çalışmada HBe-Ag pozitif kronik HBV enfeksiyonu olan nükleosit tedavisi almamış pediatrik hastalardan elde edilen verileredayanmaktadır. İki çalışma, 1.yılda tedavi edilen ve izlenen 183 hastadaki ve 2. yılda tedavi edilenve izlenen 180 hastadaki direnç verilerini vermektedir. Genotipik değerlendirmeler, mevcutnumuneleri olan ve 96. haftada virolojik ilerlemesi ya da 48. haftada ya da 96. haftada HBV DNA> 50 lU/mL olan mevcut olan tüm hastalar için gerçekleştirilmiştir. 2. yılda ETV'nin genotipikdirenci, 2 hastada belirlenmiştir (2. yılda %1,1 kümülatif direnç olasılığı).

Karaciğer nakli hastaları:

Günde bir kez 1 mg entekavirin güvenliliği ve etkililiği, kronik HBV enfeksiyonu komplikasyonları nedeniyle karaciğer nakli uygulanan ve nakil sırasında HBV DNAdüzeyi <172 lU/mL (yaklaşık 1000 kopya/mL) olan 65 hasta üzerinde yürütülen tek kollu birçalışmada değerlendirilmiştir. Çalışma popülasyonunun %82'si erkek, %39'u Beyaz, %37'si iseAsyalıydı ve ortalama yaş 49'du; hastaların %89'u nakil sırasında HBeAg-negatif hastalıksergilemekteydi. Etkililik açısından değerlendirilebilir olan (en az 1 ay süresince entekavir almışolan) 61 hastanın 60'ı aynı zamanda nakil sonrası profilaksi rejiminin bir parçası olarak hepatit Bimmünoglobulini (HBIg) almıştı. Bu 60 hastanın 49'u 6 aydan daha uzun süre HBIg tedavisigördü. Nakilden sonraki 72. Haftada gözlenen 55 vakanın hiçbirinde virolojik HBV rekürrensi[HBV DNA >50 lU/mL (yaklaşık 300 kopya/mL) şeklinde tanımlanmıştır] ortaya çıkmadı vegizleme anında kalan 6 hastada bildirilmiş virolojik rekürrens mevcut değildi. 61 hastanıntümünde nakil sonrasında HBsAg kaybı olmuş ve bunların 2'si HBV DNA (<6 lU/mL) halentespit edilemez olmasına karşın daha sonra HBsAg pozitif hale gelmiştir. Bu çalışmadaki adversolayların sıklığı ve yapısı karaciğer nakli uygulanmış olan hastalarda beklenenlerle ve entekavirinbilinen güvenlilik profiliyle tutarlıydı.

Yetişkinlerde Klinik direnç:

klinik çalışmalarda başlangıçta 0,5 mg (nükleosid almamış) ya da 1

Belge mgu(lıamiMu:d^ yanttivgrffleyen) seRtefeaviriie tedavie edilp tedaviiterinin24kihaftats*nda-tya4asdaha

sonra PCR HBV DNA ölçümleri yapılan hastalarda direnç gözlemlenmiştir.

Nükleosid uygulanmamış çalışmaların 240. haftasında rtT184 ve rtS202'de genoüpik ETVr sübstitüsyonlan saptanmış, ya da ikisinin virolojik ilerleme geliştirdiği (bkz tablo) entekavirile tedavi edilen 3 hastada rtT184, rtS202 veya rtM250'de genotipik ETVr sübstitüsyonlarıtanımlanmış, bunlardan 2'sinde virolojik alevlenme (bkz. Tablo) gelişmiştir. Busübstitüsyonlar yalnızca LVDr sübstitüsyonlarının (rtM204V ve rtL180M) varlığındagözlenmiştir.

Nükleosid Uygulanmamış Çalışmalarda 5. Yılda Ortaya Çıkan Gcnotipik Entekav Direnci
	Yıl 1	Yıl 2	Yıl 3a	Yıl 4a	Yıl 5a
Tedavi edilip direnç gözlemlenen hastalarb	663	278	149	121	108
Spesifik yılda hasta özellikleri:
- genotipik ETVrc	1	1	1	0	0
- genotipik ETVrc ile virolojik alevlenmed	1	0	1	0	0
Kümülatif olasılıklar:
- genotipik ETVrc	%0,2	%0,5	1,2%	%1,2	%1,2
- genotipik ETVrc ile virolojik alevlenmed	%0,2	%0,2	0,8%	%0,8	%0,8

^a 3. yılda 149 hastanın 147'sinde 1 mg'lık entekavir dozu kullanılmıştır. 4. ve 5. yıllarda bütün hastalar kombine entekavir lamivudin tedavisi almışlardır (bunu uzun süreli entekavir tedavisi izlemiştir); bir geçiş çalışmasında 3.yılda 149 hastadan130'unun medyanı 20 hafta. 4. yılda 121 hastadan birinin medyanı 1 haftadır.

^b 58. haftaya kadar (1. yıl) 24. haftada ya da daha sonra, 102. haftaya kadar (2. yıl) 58. haftadan sonra, 156. haftaya kadar (3. yıl) 102. haftadan sonra, 204. haftaya kadar (4. yıl) 156. haftadan sonra ya da 252. haftaya kadar (5. yıl) 204. haftada veyadaha sonra tedavileri sırasında en az bir kere PCR ile HBV DNA ölçümleri yapılan hastaları kapsar.^c Hastalarda aynı zamanda LVDr sübstitüsyonları vardır.

^dBirbirini izleyen ölçümler ile ya da pencereli (windowed) zaman noktasının sonunda doğrulandığı gibi PCR ile ölçülen HBV DNA'da en düşük değerin üzerinde > 1 log10artış.

Entekavir ile tedavi edilip direnç açısından izlenen lamivudine yanıt vermeyen 187 hastadan 10'unun (%5) başlangıç isolatlarında ETVr sübstitüsyonları (rtM204V/I ± rtL180M LVDrsübstitüsyonlarına ek olarak) gözlenmiştir. Bu, daha önceki lamivudin tedavisinin bu dirençsübstitüsyonlarını seçebildiğini ve bunların entekavir tedavisinden önce düşük bir sıklıktabulunabildiğini göstermektedir. 240. haftada 10 hastanın 3'ünde virolojik alevlenme meydanagelmiştir (dip nokta üzerinde > 1 log

10artış). Lamivudine yanıt vermeyen çalışmalarda 240.haftaya kadar ortaya çıkan entekavir direnci tabloda özetlenmiştir.

Lamivudine Yanıt Vermeyen Çalışmalarda 5. Yıla Kadar Ortaya Çıkan Genotipik Entekavir Direnci Yıl 1 Yıl 2 Yıl 3a Yıl 4a Yıl 5a Tedavi edilip direnç gözlemlenen hastalarb 187 146 80 52 33 Spesifik yılda hasta özellikleri: - genotipik ETVrc 11 12 16 6 2 - genotipik ETVrc ve virolojik alevlenmed 2e 14 e 13 e 9 e l e Kümülatif olasılıklar: - genotipik ETVrc %6,2 %15 %36,3 %46,6 %51,45 - genotipik ETVr' ve virolojik alevlenmed %1,1e %10,7 e %27 e %41,3 e %43,6 e

a Bir geçiş çalışmasında 3. yılda 80 hastanın 48'ine medyan 13 hafta, 4. yılda 52 hastanın 10'una medyan 38 hafta ve 5. yılda 33 hastanın 1'ine medyan 16 hafta uygulanan entekavir-lamivudin kombinasyon tedavisinin (ardından uzun süreli entekavirtedavisi) sonuçlarıdır. b 58. haftaya kadar (1. yıl) 24. haftada ya da daha sonra, 102. haftaya kadar (2. yıl) 58. haftadan sonra, 156. haftaya kadar (3. yıl) 102. haftadan sonra, 204. haftaya kadar (4. yıl) 156. haftadan sonra ya da 252. haftaya kadar (5. yıl) 204. haftada veya daha sonra tedavileri sırasında en az bir kere PCR ile HBV DNA (ölçümleri yapılan hastaları kapsar.c Hastalarda aynı zamanda LVDr sübstitüsyonları vardır. d Birbirini izleyen ölçümler ile ya da pencereli (windowed) zaman noktasının sonunda doğrulandığı gibi PCR ile ölçülen HBV DNA'da en düşük değerin üzerinde >1 log10 artış. e Herhangi bir yılda ortaya çıkan ETVr, spesifik bir yılda virolojik alevlenme.

Başlangıç HBV DNA'ları<10⁷ log

10kopya/mL olan lamivudine yanıt vermeyen hastaların %64'ü (9/14) 48. haftada<300 kopya/mL HBV DNA'ya ulaşmıştır. Bu 14 hastanın genotipik entekavirdirenç oranları genel çalışma popülasyonundan daha düşüktü (5 yıllık takipte %18,8 kümülatifolasılık; bkz. Tablo). Ayrıca, 24. haftada PCR ile<10⁴ logıo kopya/mL HBV DNA'ya ulaşanlamivudine yanıt vermeyen hastalardaki direnç oranı bu sonucu vermeyenlerden daha düşüktü (5yıllık kümülatif olasılıklar sırasıyla %17,6 [n= 50] ve %60,5 [n= 135] olmuştur). logıo kopya/mL HBV DNA'ya ulaşanlamivudine yanıt vermeyen hastalardaki direnç oranı bu sonucu vermeyenlerden daha düşüktü (5yıllık kümülatif olasılıklar sırasıyla %17,6 [n= 50] ve %60,5 [n= 135] olmuştur).

Faz 2 ve 3 Klinik Çalışmaların Entegre Analizi:

17 Faz 2 ve 3 klinik çalışmadan elde edilen entekavir direnci verilerininbir onay sonrası entegre analizinde, 1461 gönüllünün 5'indeentekavirle uygulanan tedavi sırasında rtA181C sübstitüsyonu ile ilişkili olarak ortaya çıkan

artı rtM204V sübstitüsyonlarmm varlığında tespit edilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Emilim:

Entekavir, hızla emilir ve 0,5-1,5 saat arasında pik plazma konsantrasyonları oluşur.

Mutlak biyoyararlanımı belirlenmemiştir. Değişmemiş ilacın idrarla atılımına göre, biyoyararlanımmın en az %70 olduğu tahmin edilmektedir. 0,1-1 mg arası multipl dozları takibenCmaks ve EAA değerlerinde dozla orantılı artış olmaktadır. Günde tek dozdan 6-10 gün sonra ' 2katı birikim ile kararlı duruma gelir. Cmax ve kararlı durum Cmin 0,5 mg dozda sırasıyla 4,2 ve 0,3ng/mL, 1 mg dozda sırasıyla 8,2 ve 0,5 ng/mL olmuştur. Tablet ve oral çözelti sağlıklıgönüllülerde biyoeşdeğer olduğundan her iki form birbirinin yerine kullanılabilir.

Standart yüksek yağ içeren bir öğünle (945 kcal, 54,6 g yağ) veya hafif bir öğünle (379 kcal, 8,2 g yağ) birlikte 0,5 mg entekavir uygulaması emilimde minimum bir gecikmeyle (açlıkta 0,75 saatkarşısında beslenmeyle 1-1,5 saat), Cmaks'ta %44-46'lık bir azalma ve EAA' de %18-20'lik birazalmayla sonuçlanmıştır. Yiyecekler ile birlikte kullanıldığında Cmaks ve EAA'nın daha düşükolmasının, nükleozid almamış hastalarda klinik ile ilişkili bir etkisi olmadığı ancak lamivudinedirençli hastalarda etkililik üzerine etkisi olabileceği düşünülmektedir (bkz. bölüm 4.2).

Dağılım:

Entekavir için tahmini dağılım hacmi, toplam vücut sıvılarından fazladır. İnsan serum proteinine in vitro bağlanması yaklaşık %13'tür.

Biyotransformasyon:

Entekavir CYP450 enzim sisteminin bir substratı, inhibitörü veya indükleyicisi değildir. [¹⁴C] entekavir uygulanmasını takiben oksidatif ya da asetillenmiş metabolitler gözlemlenmezken, azmiktarda faz II metabolitlerine, glukuronid ve sülfat konjugatlarına rastlanmıştır.

Eliminasyon:

Entekavir ağırlıklı olarak böbreklerden elimine edilmekte olup kararlı durumda idrardan kazanılan değişmemiş ilacın oranı, dozun %75'dir. Renal klerens dozdan bağımsızdır ve 360-471 mL/dakikaarasında olması, entekavirin hem glomerüler filtrasyona hem de net tübüler sekresyona uğradığınıdüşündürmektedir.

Pik düzeylere ulaştıktan sonra, entekavir plazma konsantrasyonları bi-eksponensiyal tarzda azalarak terminal eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 128-149 saat olmaktadır; gözlemlenen ilaçbirikme indeksinin, günde bir defalık dozla yaklaşık 2 kat olması, etkili bir birikme yarıömrününelektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Veri bulunmaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:Çeşitli Derecelerde Böbrek Yetmezliği olan Hastalarda Entekavirin Farmakokinetik Parametreler

Başlangıçtaki Kreatinin Klirensi (/dk) Şiddetli Hemodiyalizile kontroledilen Şiddetli CAPD İle kontrol edilen Bozulmamış Hafif Orta Şiddetli >80 >50 - <80 30-50 20-<30 n=6 n=6 n=6 n=6 n=6 n=4 Cmax (ng/mL) (CV%) 8,1 (30,7) 10,4 (37,2) 10,5 (22,7) 15,3 (33,8) 15,4(56,4) 16,6 (29,7) EAA (0- T) (ng*hr/mL) (CV) 27,9 (25,6) 51,5 (22,8) 69,5 (22,7) 145,7 (31,5) 233,9 (28,4) 221,8 (116) CLR (mL/min) (SD) 383,2 (101,8) 197,9 (78,1) 135,6 (31,6) 40,3 (10,1) NA NA CLT/F (mL/min) (SD) 588,1 (153,7) 309,2 (62,6) 226,3 (60,1) 100,6 (29,1) 50,6 (16,5) 35,7 (19,6)

CLR= Renal Klerens CLT/F= Görünür Oral Klerens CAPD= Sürekli Ambulatuar Periton Diyaliz

Karaciğer yetmezliği:

Orta seviyeli veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastaların

Yaşlılar:

Yaşın, entekavirin farmakokinetikleri üzerindeki etkisi, 65-83 yaş arası (ortalama yaş kadınlarda 69, erkeklerde 74) yaşlı gönüllülerle, 20-40 yaş arası (ortalama yaş kadınlarda 29,erkeklerde 25) genç gönüllülerin karşılaştırılması ile değerlendirilmiştir. Esasen böbrekfonksiyonlarındaki ve ağırlıktaki farklılıklar nedeniyle EAA, genç hastalara göre yaşlılarda %29daha yüksekti. Kreatinin klirensi ve vücut ağırlığındaki farklar ayarlandıktan sonra yaşlı hastalargenç hastalara göre %12,5 daha yüksek EAA'ya sahipti. 16-75 yaş arası hastaları kapsayanpopülasyon farmakokinetik analizi yaşın entekavir farmakokinetiğiniönemli oranda

etkilemediğini göstermiştir.

Karaciğer transplantı sonrası:

Stabil bir siklosporin A veya takrolimus (n=9) dozu almakta olan HBV enfeksiyonlu karaciğer transplantı alıcılarındaki entekavir maruziyeti, normal renalfonksiyonu olan sağlıklı deneklerdekinin yaklaşık 2 katı kadardı. Bu hastalarda değişen böbrekfonksiyonu, entekavire maruz kalınmasında artışa neden olmuştur (bkz. bölüm 4.4).

Cinsiyet:

Renal fonksiyon ve ağırlık farklılıkları nedeni ile EAA kadınlarda erkeklerde olduğundan %14 daha fazlaydı. Kreatinin klerensi ve vücut ağırlığının etkileri çıkarıldığındanerkek ve kadın vakaların maruziyetleri arasında bir fark kalmamıştır.

Irk:

Popülasyon farmakokinetik analizinde entekavirin farmakokinetiği ırktan etkilenmemiştir. Ancak, bu sonuçlara yalnızca beyaz ve Asya ırkından vakalar için varılabilir, çünkü diğerırklardan çok az vaka vardır.

Pediyatrik popülasyon:5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Köpeklerde tekrarlı doz toksikolojisi çalışmalarında, insanlardaki maruziyetin (sırasıyla 0,5 ve 1 mg) 19 ve 10 katına karşılık gelen etkisiz dozlarda merkezi sinir sisteminde geri çevrilebilirperivasküler enflamasyon gözlenmiştir. Bu bulgu, insanlara göre >100 kat maruziyetlerde 1 yılboyunca her gün entekavir verilen maymunlar dahil diğer türlerde tekrar doz çalışmalarındagözlenmemiştir.

Hayvanlara 4 haftaya kadar entekavir verilen üreme toksikoloji çalışmalarında, erkek ya da dişi sıçanlarda yüksek maruziyetlerde bozulmuş fertilite bulgusu görülmemiştir. İnsanlara göre > 26kat maruziyetlerde kemirgen ve köpeklerde tekrarlı doz toksikoloji çalışmalarında testikülerdeğişiklikler (seminifer tübüler dejenerasyon) belirgindir. Maymunlarda 1 yıllık bir çalışmadahiçbir testiküler değişiklik yoktur.

Entekavir verilen gebe sıçan ve tavşanlarda, embriyotoksisite ve maternal toksisite için etkisiz seviyeler insanlardakilere göre >21 ..kat ¦ daha yükse;k . maruziyetlere karşılık gelmiştir. Sıçanlarda

^öuberge, güvenil eT^ronı^ imza İle ımzmanmıştır.'i zd 'iT

Belge lyüksek WarüSFy@ile¥de'"'ffiât:ernii'^3t0ks¥si'te,*. ^ embriyofeta.ıtoftsfgiie®-(rezoppsiyoftlar)=''yüşöfe>fetal

vücut ağırlığı, kuyruk ve omurga sakatlıkları, azalmış osifikasyon (omurlar, sternebralar ve falankslar) ve ekstra lumbar omurlar ve kaburgalar gözlenmiştir. Tavşanlarda yüksek maruziyetteembriyofetal toksisite (rezorpsiyon), azalmış osifikasyon (hyoid) ve yüksek 13. kosta insidansıgözlenmiştir. Sıçanlarla yapılan bir peri-postnatal çalışmada yavrular üzerinde hiçbir advers etkigözlenmemiştir. Entekavirin gebe-emziren sıçanlara 10 mg/kg dozunda verildiği farklı birçalışmada hem entekavire fetal maruziyet ve hem de entekavirin süte geçişi gösterilmiştir.Doğumdan 4 ila 80 gün sonra entekavir uygulanan juvenil sıçanlarda, 0,5 mg doz ya da pediyatrikeşdeğer dozdakinin >92 katı EAA değerlerindeki dozlama öneminde değil ancak iyileşmedöneminde (doğum sonrası 110 ila 114) kısmen azalmış akustik irkilme yanıtı kaydedilmiştir.Maruziyet sınırları düşünüldüğünde, bu bulgunun klinik açıdan anlamlı olmayacağıdüşünülmüştür.

Bir memeli hücresi gen mutasyon analizi olan, Ames mikrobik mutajensite analizinde ve Syrian hamster embriyo hücreleri ile bir transformasyon analizinde genotoksisite bulgusugözlemlenmemiştir. Sıçanlarda bir mikro çekirdek çalışması ve bir DNA tamiri çalışması danegatiftir. Entekavir klinik olarak elde edilenden önemli oranda daha yüksek konsantrasyonlardainsan lenfosit kültürlerine klastojeniktir.

İki yıllık karsinojeneisite çalışmaları: Erkek farelerde, insanlardaki 0,5 ve 1 mg'a karşı sırasıyla > 4 ve > 2 kat daha yüksek maruziyetlerde akciğer tümörleri insidansında artışlar gözlenmiştir.Tümör gelişiminin öncesinde sıçanlar, köpekler ya da maymunlarda gözlenmeyen akciğerdepnömosit proliferasyonu görülür. Bu durum muhtemelen türe özgü olarak farelerde gözlenenakciğer tümörü gelişiminde önemli bir olayı gösterir. Erkek ve dişi sıçanlarda beyin gliomları,erkek farelerde karaciğer karsinomları, dişi farelerde benign vasküler tümörler ve dişi sıçanlardakaraciğer adenomları ve karsinomları dahil olmak üzere diğer tümörlerin yüksek insidanslarıSadece yüksek hayat boyu maruziyetlerde görülmüştür. Ancak etkisiz seviyeler tam olarakbelirlenememiştir. Sadece yüksek hayat boyu maruziyetlerde görülmüştür. İnsanlar için bulgularıntahmin edilebilirliği bilinmemektedir. Klinik veriler için bkz. bölüm 5.1.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Povidon (K-30)

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı)

Mikrokristalin selüloz (Tip 101)

Mikrokristalin selüloz (Tip 102)

Krospovidon (CL)

Magnezyum stearat Deiyonize su

Opadry White 03B28796*

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Alu- Alu Blisterde 30 ve 90 Tablet

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Abdi İbrahim İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Reşitpaşa Mahallesi, Eski Büyükdere Caddesi No:4 34467 Maslak/Sarıyer/İstanbulTel: 0212 366 84 00Faks: 0212 276 20 20

8. RUHSAT NUMARASI

245/93

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 08.11.2012 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ