Ezetec Plus 10 Mg / 10 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün BilgisiKISA URUN BILGISI1. BEŞERI TIBBI URUNUN ADIEZETEC® PLUS 10 mg / 10 mg film kaplı tablet 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin maddeler:10 mg 10,84 mg 207,78 mg 0,26 mg Ezetimib Atorvastatin Kalsiyum (10 mg Atorvastatin'e eşdeğer) Yardımcı maddeler:Laktoz DC Lesitin (Soya) (E322) Yardımcı maddeler için 6.1.'e bakınız. 3. FARMASÖTİK FORMFilm kaplı tablet Beyaz renkli, oblong, bikonveks film kaplı tabletler 4. KLINIK ÖZELLIKLER4.1. Terapötik endikasyonlarHiperkolesterolemiDiyete ve farmakolojik olmayan diğer yöntemlere cevabın yetersiz kaldığı durumlarda, diyete ilave olarak, primer hiperkolesterolemi, heterozigot hiperkolesterolemi veya kombine (karma)hiperlipidemili yetişkinlerde, yükselmiş total kolesterol, LDL kolesterol, apolipoprotein B vetrigliseridin düşürülmesinde endikedir. HDL kolesterolü yükseltir ve LDL/HDL ve total kolesterol/HDL oranlarını düşürür. Homozigot ailesel hiperkolesterolemili yetişkin hastalarda, diyet ve diğer yöntemlere ilave olarak, bu yöntemlere cevabın yetersiz kaldığı durumlarda yükselmiş total kolesterol, LDLkolesterol ve apolipoprotein B'nin düşürülmesinde endikedir. Kardiyovasküler olaylardan korumaDiğer risk faktörlerinin düzeltilmesine ilave olarak, kardiyovasküler olay riskinin yüksek olduğu düşünülen hastalarda majör kardiyovasküler olaylardan korunmada endikedir. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:Hasta, EZETEC PLUS tadavisine başlamadan önce standart kolesterol düşürücü bir diyete başlatılmalı ve bu diyete EZETEC PLUS tedavisi sırasında da devam ettirilmelidir. EZETECPLUS ile tedaviye başlangıç idame dozları, başlangıç LDL-K değerleri, tedavi amacı vehastanın tedaviye yanıtı gibi özelliklere göre bireyselleştirilmelidir. Önerilen başlangıç dozu günde bir defa bir adet EZETEC PLUS 10/10 mg film kaplı tablettir. Tedavinin başlangıcı ve/veya titrasyonunu takiben lipit düzeyleri 2-4 hafta içindedeğerlendirilmeli ve buna bağlı olarak doz ayarlanmalıdır. Uygulama şekli:Sadece ağızdan kullanım içindir. Günün herhangi bir saatinde yemekle birlikte vaya ayrı olarak tek doz halinde alınabilir. Hastalar tabletlerin çiğnenmemesi ve ezilmemesi konusunda uyarılmalıdır. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:Böbrek hastalığının, atorvastatinin LDL-K düşürücü etkisi ve plazma kan konsantrasyonlarına tesiri yoktur. Bu nedenle böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gereklideğildir (Bkz. Bölüm 4.4. ve 5.2.). Karaciğer yetmezliği:Hafif karaciğer yetmezliği (Child-Pugh skor 5-6) olan hastalarda doz ayarlanması gerekmemektedir. Orta (Child-Pugh skor 7-9) ve şiddetli karaciğer yetmezliği (Child Pugh skor>9) olan hastalarda EZETEC PLUS tedavisi önerilmez (Bkz. Bölüm 4.4. ve 5.2.). Pediyatrik popülasyon:18 yaşından küçük çocuklarda kullanımına dair klinik bir veri bulunmamaktadır, dolayısıyla, bu yaş grubunda EZETEC PLUS kullanılması önerilmez. Geriyatrik popülasyon:Yaşlı hastalarda özel bir doz ayarlaması gerekmemektedir. Emniyet ve etkinlik açısından tavsiye edilen dozlarda, yaşlı hastalar ile genel popülasyon arasında hiçbir farklılıkgözlenmemiştir (Bkz. Bölüm 4.4.). Lipid düşürücü terapi ile eşzamanlı kullanımı:EZETEC PLUS ile fibratların (gemfibrozil, fenofibrat gibi) kombinasyonundan genellikle kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4. ve 4.5.). Safra asidi sekestranı ile eşzamanlı kullanımı:EZETEC PLUS, bir safra asidi sekestranı uygulamadan önce > 2 saat geçmeli veya > 4 saat sonra verilmelidir. Siklosporin, klaritromisin, itrakonazol ya da belli proteaz inhibitörlerini kullanan hastalarda dozaj:Siklosporin ya da HIV proteaz inhibitörleri (tipranavir ile ritonavir) ya da hepatit C proteaz inhibitörü (telaprevir) kullanan hastalarda, EZETEC PLUS ile tedaviden kaçınılmalıdır.Klaritromisin veya itrakonazol kullanan ya da ritonavir ile saquinavir veya darunavir ileritonavir kombinasyonu, fosamprenavir veya fosamprenavir ile ritonavir kombinasyonu,kullanan hastalarda atorvastatin tedavisi 20 mg ile sınırlandırılmalıdır ve gerekli en düşük dozatorvastatinin verildiğinden emin olmak için klinik değerlendirme yapılması önerilir. HIVproteaz inhibitörü nelfinavir veya hepatit C proteaz inhibitörü boceprevir alan hastalardaatorvastatin ile tedavi 40 mg ile sınırlandırılmalıdır ve gerekli en düşük doz atorvastatininverildiğinden emin olmak için klinik değerlendirme yapılması önerilir (Bkz. Bölüm 4.4. ve4.5.). 4.3. KontrendikasyonlarEZETEC PLUS aşağıdaki durumlarda kontrendikedir. - Ezetimib'e, atorvastatine, lipit düşürücü benzer ilaçlara veya EZETEC PLUS'ın içeriğindekiherhangi bir maddeye karşı aşırı duyarlılığı olanlarda, - Hamile, emziren ve uygun kontraseptif yöntemleri kullanmayan çocuk doğurma potansiyeliolan kadınlarda, - Aktif karaciğer hastalığı olan veya devamlı olarak normal üst limiti 3 kat aşan açıklanamayanserum transaminaz yükselmesi olanlarda, - 18 yaşından küçüklerde. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleriEzetimib: Karaciğere etkisi: Ezetimib ile birlikte bir statin uygulanan hastalarda yürütülen kontrollü çalısmalarda karaciger transaminaz seviyelerinde ardışık yükselmeler (>3 X üst normal sınırın 3 katı ve daha yüksek)gözlenmiştir. Ezetimib bir statin ile birlikte uygulanırken, tedaviye başlamadan önce ve statinuyarılarına uygun olarak karaciğer fonksiyon testi yapılmalıdır. Günlük 10 mg Ezetimib ile kombine 20 mg statin (n=4650) ve plasebo alan (n=4620) 9000 kronik böbrek hastası randomize edildiği kontrollü klinik bir çalışmada (medyan takip süresi4,9 yıl), transaminaz seviyelerindeki ardışık yükselme insidansı (>3 X ULN) statin ile kombineezetimib için % 0,7 iken plasebo için % 0,6 olmuştur. İskelet kası: Ezetimib ile pazarlama sonrası deneyimde, miyopati ve rabdomiyoliz vakaları bildirilmiştir. Rabdomiyoliz gelişen hastaların çoğu Ezetimib'e başlamadan önce birlikte bir statinalmaktaydı. Ancak rabdomiyoliz ezetimib monoterapisi ile çok seyrek olarak ve ezetimib ilerabdomiyoliz riskinde artışla ilişkili olduğu bilinen başka ajanların birlikte kullanımında da çokseyrek olarak bildirilmiştir. Kas semptomlarına dayanarak miyopatiden kuşkulanılırsa veyamiyopati normalin üst sınırının 10 katı kreatin fosfokinaz (CPK) düzeyi ile doğrulanırsa,ezetimib, hastanın eş zamanlı aldığı statin veya rabdomiyoliz riskini arttıran bu ajanlardanherhangi biri derhal kesilmelidir. Ezetimib tedavisine başlayan tüm hastalara miyopati riskikonusunda bilgi verilmeli ve kaslarda açıklanamayan ağrı, hassasiyet veya güçsüzlükolduğunda bunu derhal bildirmeleri söylenmelidir (Bkz. Bölüm 4.8.). Fibratlar: Fibratlarla birlikte EZETEC PLUS uygulamasının güvenliliği ve etkinliği kanıtlanmamıştır. EZETEC PLUS ile birlikte fenofibrat alan bir hastada kolelitiyazisten şüphelenilirse, safrakesesi tetkikleri gerekir ve tedavi kesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.5. ve 4.8.). Siklosporin: Siklosporin ile EZETEC PLUS'ı birlikte kullanırken dikkatli olunmalıdır. Birlikte kullanımda siklosporin konsantrasyonları izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.5.). Antikoagülanlar: Varfarin, başka bir kumarin antikoagülanı veya fluindion ile birlikte EZETEC PLUS kullanılacaksa, Uluslararası Normalize Oran (The International Normalised Ratio - INR) uygunbir şekilde izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.5.). Atorvastatin: Karaciğere etkisi: Aynı sınıfa dahil diğer lipid düşürücü ajanlarda olduğu gibi, atorvastatin tedavisini takiben serum transaminazlarında orta derecede yükselmeler (normal üst limitinin (ULN) 3 katındandaha fazla) rapor edilmiştir. Bu durumda dozun azaltılması veya atorvastatin tedavisininkesilmesi önerilir. Hem pazarlama öncesi hem de pazarlama sonrasında atorvastatinin 10, 20,40 ve 80 mg dozları ile yapılan klinik çalışmalarda, karaciğer fonksiyonları izlenmiştir. Atorvastatin alan hastaların %0.7'sinde serum transaminazlarında sürekli yükselme (normal üst limitin 3 katından fazla olmak üzere, iki veya daha fazla durumda) gözlenmiştir. Buanormalliklerin insidansı 10, 20, 40 ve 80 mg dozlar için sırasıyla % 0.2, % 0.2, % 0.6 ve% 2.3 olmuştur. Bu artışlara genelde sarılık veya diğer klinik belirti ve semptomlar eşliketmemiştir. Atorvastatin dozu azaltıldığında, ilaç tedavisine ara verildiğinde veya tedavikesildiğinde transaminaz seviyeleri tedavi öncesi değerlere dönmüştür. Hastaların çoğu dahadüşük dozda atorvastatin ile tedaviye sekelsiz devam edebilmiştir. Atorvastatin ile tedavinin başlatılmasından önce ve klinik olarak gerekli olduğunda (karaciğer hasarının belirti veya semptomları oluşursa) tekrar edecek şekilde karaciğer enzim testlerininyapılması önerilir. Atovastatini de içeren statinleri alan hastalarda pazarlama sonrası seyrekolarak ölümcül ve ölümcül olmayan karaciğer yetmezliği bildirilmiştir. Eğer atorvastatin iletedavi sırasında klinik semptom veren karaciğer hasarı ve/veya hiperbilirubinemi veya sarılıkoluşursa, acilen tedavi durdurulmalıdır. Alternatif bir etyoloji bulunmazsa; atorvastatin tedavisiyeniden başlatılmamalıdır. Atorvastatin ile tedavi edilen tüm hastalar; halsizlik, anoreksi, sağ üst abdominal rahatsızlık, koyu renkli idrar ve sarılığı içeren karaciğer hasarını gösteren herhangi bir semptomu acilenbildirmeleri konusunda uyarılmalıdır. Atorvastatin transaminaz seviyelerinde yükselmeye sebep olabilir (Bkz. Bölüm 4.8.). Atorvastatin önemli miktarda alkol kullanan ve/veya öyküsünde karaciğer hastalığı hikayesi olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Aktif karaciğer hastalıkları veya transaminazlardaaçıklanamayan sürekli yükselmeler atorvastatin kullanımı için kontrendikasyonoluşturmaktadır (Bkz. Bölüm 4.3.). İskelet kasına etkileri: Bu sınıftaki diğer ilaçlar gibi nadir vakalarda, miyoglobinüriye sekonder akut böbrek bozukluğu ile beraber rabdomiyoliz bildirilmiştir. Böbrek bozukluğu hikayesi, rabdomiyolizgelişimi için bir risk faktörü olabilir. Böyle hastalar; iskelet kasına etkileri için yakındanizlenmelidir. Diğer statinler gibi atorvastatin nadiren; CPK seviyelerinde normal üst limitin (ULN) 10 katından fazla artış ile ilişkili kas ağrıları ve kas güçsüzlüğü ile tanımlanan miyopatiye nedenolur. Siklosporin ve CYP3A4'ün güçlü inhibitörleri (örn. klaritromisin, itrakonazol ve HIVproteaz inhibitörleri) gibi belli ilaçlarla atorvastatinin yüksek dozlarının birlikte kullanımımiyopati/rabdomiyoliz riskini artırır. Statin kullanımı ile bir otoimmün miyopati olan immün aracılı nekrotizan miyopati (immune mediated necrotizing myopathy - IMNM) seyrek olarak raporlanmıştır. IMNM; statintedavisinin kesilmesine rağmen gözlenen proksimal kas güçsüzlüğü ve artmış serum kreatinkinaz seviyeleri, belirgin inflamasyon olmayan nekrotizan miyopatiyi işaret eden kas biyopsisi,immunsupresan ajanlarla gelişim ile karakterizedir. Diffüz miyalji, kas hassasiyeti ve güçsüzlüğü ve/veya CPK değerlerinde artış olan herhangi bir hastada miyopati göz önünde bulundurulmalıdır. Hastalara; özellikle halsizlik veya ateş eşlikettiği durumlarda veya EZETEC PLUS tedavisi kesilmesine rağmen kas belirti ve işaretlerindevam ettiği durumlarda açıklanamayan kas ağrısı, hassaslığı veya güçsüzlüğünü hemenbildirmeleri tavsiye edilmelidir. Belirgin olarak yüksek CPK seviyeleri olursa veya miyopatiteşhisi konulur ve şüphe edilirse; EZETEC PLUS tedavisi kesilmelidir. Miyopati riski bu sınıfa ait ilaçlar ile beraber siklosporin, fibrik asit türevleri (gemfibrozil, fenofibrat gibi), eritromisin, klaritromisin, hepatit C proteaz inhibitörü telaprevir, saquinavir ileritonavir, lopinavir ile ritonavir, tipranavir ile ritonavir, darunavir ile ritonavir, fosamprenavir,fosamprenavir ile ritonaviri içeren HIV proteaz inhibitörü kombinasyonları, niasin, kolşisinveya azol antifungaller kullanıldığında artar. EZETEC PLUS'ın fibrik asit türevleri(gemfibrozil, fenafibrat gibi), eritromisin, klaritromisin, saquinavir ile ritonavir, lopinavir ileritonavir, darunavir ile ritonavir, fosamprenavir ya da fosamprenavir ile ritonavir, azolantifungalleri veya niasinin lipid modifiye edici dozları ile kombine kullanımını düşünenhekimler, potansiyel fayda ve riskleri göz önüne almalı ve özellikle tedavinin ilk aylarındaolmak üzere herhangi bir ilacın artırılması yönündeki doz titrasyonu dönemi boyunca, hastalarıkas ağrısı, gerginliği veya zayıflığının belirti ve semptomları için dikkatle izlenmelidir. Bahsigeçen ürünlerle eş zamanlı EZETEC PLUS kullanımı durumunda düşük başlangıç ve devamdozları dikkate alınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5.). Bu durumda periyodik kreatin fosfokinazölçümleri düşünülmelidir; fakat bu izlemenin ciddi miyopati oluşumunu engelleyeceğiningarantisi yoktur. Myastenia gravis Az sayıda vakada, statinlerin yeni myastenia gravisi veya oküler myasteniyi indüklediği veya önceden var olan myastenia gravisi veya oküler myasteniyi şiddetlendirdiği bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).Belirtilerin şiddetlenmesi durumunda EZETEC PLUS kesilmelidir. Aynı veya farklı bir statin(yeniden) uygulandığında nüksler bildirilmiştir. Rabdomiyoliz riski taşıyan hastalarda tedaviden önce:EZETEC PLUS, rabdomiyoliz için predisposan faktörleri olan hastalarda, dikkatli reçete edilmelidir. Aşağıdaki durumlarda statin tedavisinden önce bir CPK ölçümü yapılmalıdır: - Böbrek yetmezliği - Hipotiroidi - Kalıtsal kas hastalıkları ile ilgili kişisel veya ailesel hikaye - Daha önce statin veya fibrat ile kas toksisitesi hikayesi - Daha önceden karaciğer hastalığı ve/veya ciddi miktarda alkol tüketimi - Yaşlılarda (70 yaş üzeri) özellikle predispozan faktörlerin varlığında böyle bir ölçümüngerektiği düşünülmelidir. - İlaç etkileşimleri (Bkz. Bölüm 4.5.) ve genetik alt popülasyonları içeren özelpopülasyonlarda (Bkz. Bölüm 5.2.), artmış plazma CPK düzeyleri görülmüştür. Miyopati/Rabdomiyoliz riski ile ilgili ilaç etkileşimleri
Atorvastatin ile kolşisin birlikte uygulandığında rabdomiyolizi de içeren miyopati vakaları bildirilmiştir; kolşisin ile EZETEC PLUS birlikte reçetelendiğinde dikkat edilmelidir. Akut miyopatiyi düşündürecek ciddi durumları olan hastalarda veya rabdomiyolize sekonder olarak böbrek yetmezliği oluşma eğilimini artıracak predispozan bir faktörü (örneğin, ciddi akutenfeksiyon, hipotansiyon, önemli cerrahi müdahale, travma, ciddi metabolik, endokrin veelektrolit bozuklukları ve kontrol edilemeyen krizler) olan hastalarda EZETEC PLUS tedavisigeçici olarak veya tamamen kesilmelidir. Diabetes Mellitus ve diğer endokrin etkileri: Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, atorvastatin ile tedavi edilen hastalarda HbA1c ve serum glukoz düzeylerinde artışlar gözlenmiştir. Diyabet açısından risk faktörleritaşıyan hastalarda, atorvastatin ile diyabet sıklığında artış bildirilmiştir. Bununla birlikte, HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinin majör kardiyovasküler olay sıklığını azaltarak sağladıkları faydagöz önüne alındığında, toplamda yarar zarar dengesi belirgin olarak olumlu görünmektedir vebu nedenle statin tedavisinin kesilmesi için bir neden olmamalıdır. Riskli hastalar (açlık kanşekeri 5,6 ila 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, trigliseritlerde artış, hipertansiyon) klinik vebiyokimyasal açıdan izlenmelidir. HMG-KoA redüktaz inhibitörleri, kolesterol sentezine karışır ve teorik olarak adrenal ve/veya gonadal steroid üretimini etkiliyor olabilirler. Klinik çalışmalar atorvastatinin bazal plazmakortizol düzeyini azaltmadığını veya adrenal rezervini zayıflatmadığını göstermiştir. HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinin erkek fertilitesi üzerindeki etkileri yeterli sayıda hasta üzerindeçalışılmamıştır. Eğer varsa, premenopozal kadınlarda pitüiter-gonadal eksen üzerindeki etkilerbilinmemektedir. Eğer HMG-KoA redüktaz inhibitörü, ketokonazol, spirinolakton ve simetidingibi endojen steroid hormonların seviyelerini veya aktivitesini düşürebilecek ilaçlarla birliktekullanılırsa uyarılar dikkate alınmalıdır. Hemorajik inme: Koroner kalp hastalığı (KKH) olmayan fakat son 6 ay içinde inme veya geçici iskemik atak (GİA) geçiren ve 80 mg atorvastatin alan 4731 hastada yapılan bir klinik çalışmanın post-hocanalizine göre, atorvastatin 80 mg grubunda plasebo grubuyla karşılaştırıldığında hemorajikinme sıklığı daha yüksek bulunmuştur (33 plaseboya karşı 55 atorvastatin). Başlangıçtahemorajik inmesi olan hastalar, reküran hemorajik inme açısından daha fazla risk altında gibigörünmektedir (2 plaseboya karşı 7 atorvastatin). Bununla birlikte atorvastatin 80 mg ile tedaviedilen hastalarda herhangi bir tip inme (Atorvastatin ile 265'e karşı plaseboda 311) ve KKH'nabağlı olay (123'e karşı 311) daha düşük oranda idi (Bkz. Bölüm 5.1.) Hastalar için uyarılar: Özellikle halsizlik veya ateş ile beraber görünen açıklamayan kas ağrısı, hassasiyeti veya zayıflığı olması durumunda hastaların durumu ivedilikle bildirmeleri öğütlenmelidir. Geriyatrik kullanım: Atorvastatinin plazma konsantrasyonları sağlıklı yaşlılarda (65 yaş ve üstü) genç yetişkinlere göre daha yüksektir (Cmaks için yaklaşık %40 ve EAA için yaklaşık %30). LDL-K düşüşü, eşitdozda atorvastatin verilen daha genç hasta popülasyonlarında görülen oranlarla benzer olmuştur(Bkz. Bölüm 5.2.). İnterstisyel akciğer hastalığı: Bazı statinlerle özellikle uzun dönem tedavide interstisyel akciğer hastalığının istisnai vakaları rapor edilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8.). Bu hastalığın göstergeleri; dispne, nonprodüktif öksürük vegenel sağlık durumunda gerilemeyi içerebilir (yorgunluk, kilo kaybı ve ateş). Eğer bir hastanıninterstisyel akciğer hastalığı geliştirdiğinden şüphelenilirse, EZETEC PLUS tedavisikesilmelidir. Laktoz uyarısı: Bu tıbbi ürün laktoz ihtiva eder. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir. Lesitin (Soya) (E322) uyarısı: Bu tıbbi ürün soya yağı ihtiva eder. Eğer fıstık ya da soyaya alerjiniz varsa bu tıbbi ürünü kullanmayınız. 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriEzetimib ile bağlantılı etkileşimler Etkileşim çalışmaları yalnızca erişkinlerde yapılmıştır. Klinik öncesi çalışmalarda, ezetimibin sitokrom P450 ilaç metabolizma enzimlerini indüklemediği gösterilmiştir. Sitokrom P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 ve 3A4 veyaN-asetiltransferaz ile metabolize edildiği bilinen ilaçlar ile ezetimib arasında klinik yöndenanlamlı farmakokinetik etkileşimler gözlenmemiştir. Klinik etkileşim çalışmalarında ezetimib, birlikte uygulama sırasında dapson, dekstrometorfan, digoksin, oral kontraseptifler (etinil östradiol ve levonorgestrel), glipizid, tolbutamid veyamidazolamın farmakokinetikleri üzerinde hiçbir etki göstermemiştir. Ezetimib ile birlikteuygulanan simetidinin ezetimibin biyoyararlanımı üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır. Antasitler: Eş zamanlı antasit uygulanması ezetimibin emilim hızını azaltmış ancak ezetimibin biyoyararlammmı etkilememiştir. Emilim hızındaki bu azalma klinik yönden anlamlı kabuledilmemektedir. Kolestiramin: Eş zamanlı kolestiramin uygulanması total ezetimibin (ezetimib + ezetimib glukuronidi) eğri altında kalan ortalama alanını (EAA) yaklaşık %55 azaltmıştır. Kolestiramine ezetimibeklenmesiyle düşük dansiteli lipoprotein kolesteroldeki (LDL-K) artımlı düşüş bu etkileşimnedeniyle azalabilir (Bkz. Bölüm 4.2.). Fibratlar: Fenofibrat ve ezetimib alan hastalarda, hekimler muhtemel kolelitiyazis ve safra kesesi hastalığı riskine karşı dikkatli olmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4. ve 4.8.). Fenofibrat ve ezetimib alan bir hastada kolelitiyazisden şüphelenilirse, safra kesesi tetkiklerini işaret eder ve bu tedavi kesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8.). Eş zamanlı fenofibrat veya gemfibrozil uygulanması total ezetimib konsantrasyonlarını hafifçe yükseltmiştir (sırasıyla yaklaşık 1,5 ve 1,7 kat). Ezetimibin diğer fibratlarla kombine uygulanması incelenmemiştir. Fibratlar safraya kolesterol atılımını arttırarak kolelitiyazise neden olabilir. Hayvan çalışmalarında ezetimib tüm türlerde olmamakla birlikte safra kesesindeki kolesterol miktarınıbazen yükseltmiştir (Bkz. Bölüm 5.3.). Ezetimibin terapötik kullanımıyla ilişkili litojenik (taşoluşumu) risk dışlanamaz. Statinler: Ezetimib, atorvastatin, simvastatin, pravastatin, lovastatin, fluvastatin veya rosuvastatin ile birlikte uygulandığında klinik yönden anlamlı farmakokinetik etkileşimler görülmemiştir. Siklosporin: Siklosporin'in stabil bir dozunu alan ve kreatinin klerensi > 50 mL/dak olan böbrek transplantasyonu yapılmış sekiz hastadaki bir çalışmada, ezetimibin tekli 10 mg dozu başka birçalışmada (n=17) tek başına ezetimib alan sağlıklı bir kontrol popülasyonuna göre totalezetimibin ortalama EAA'sında 3,4 kat (aralık 2,3-7,9 kat) artışa yol açmıştır. Farklı birçalışmada, siklosporin ile birlikte başka birçok ilaç alan böbrek transplantasyonu yapılmış,ciddi böbrek yetmezliği olan bir hastanın total ezetimib maruz kalımında tek başına ezetimibalan benzer kontrollere göre 12 kat artış görülmüştür. Sağlıklı 12 gönüllüde yapılan iki dönemli,çapraz tasarımlı bir çalışmada, 8 gün süreyle günde 20 mg ezetimib ve 7. günde siklosporinintekli 100 mg dozunun uygulanması tek başına siklosporin 100 mg dozuna göre siklosporininEAA'sında ortalama %15 artışa (aralık: %10 azalmadan %51 artışa kadar) yol açmıştır. Böbrektransplantasyonu yapılmış hastalarda birlikte uygulanan ezetimibin siklosporin maruz kalımınaetkisini inceleyen kontrollü bir çalışma yapılmamıştır. Siklosporin tedavisi sırasında ezetimibbaşlanırken dikkatli olunmalıdır. Ezetimib ve siklosporin alan hastalarda siklosporinkonsantrasyonları izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.4.). Antikoagülanlar: Eş zamanlı ezetimib uygulanması (günde 10 mg) sağlıklı 12 erişkin erkekte yapılan bir çalışmada varfarinin biyoyararlanımını ve protrombin zamanını anlamlı olarak etkilememiştir.Ezetimibin varfarin veya fluindiona eklendiği hastalarda INR'de artışa ilişkin pazarlamasonrası raporlar alınmıştır. Ezetimib, varfarin, diğer kumarin türevi antikoagülanlar veyafluindion ile birlikte kullanıldığında INR uygun şekilde izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.5.). Atorvastatin ile bağlantılı etkileşimler HMG-KoA redüktaz inhibitörleriyle tedavi sırasında; siklosporin, fibrik asit türevleri (gemfibrozil, fenofibrat gibi), niasin veya sitokrom P450 3A4 inhibitörlerinin (örneğin,eritromisin, klaritromisin (aşağıya bakınız) ve azol antifungalleri) birlikte uygulanmasımiyopati riskini arttırmaktadır (Bkz. Bölüm 4.4.). Atorvastatin'in plazma konsantrasyonunu arttıran ilaç alan hastalarda atorvastatin günlük başlangıç dozu 10 mg olmalıdır. Siklosporin, klaritromisin ve itrakonazol alınması halinde dahadüşük bir maksimum atorvastatin dozu kullanılmalıdır. Sitokrom P450 3A4 inhibitörleri: Atorvastatin sitokrom P450 3A4 ile metabolize edilir. Atorvastatin'in sitokrom P450 3A4 inhibitörleri ile birlikte uygulanması, atorvastatinin plazma konsantrasyonlarında artışa nedenolabilir. Etkileşimin derecesi ve etkinin artması sitokrom P450 3A4 üzerindeki etkinindeğişkenliğine bağlıdır. Eritromisin/klaritromisin: Sitokrom P450 3A4'ün bilinen inhibitörleri olan eritromisinin (günde 4 kez, 500 mg) veya klaritromisinin (günde 2 kez 500 mg) atorvastatin ile birlikte uygulanması, yüksek plazmaatorvastatin konsantrasyonlarıyla ilişkili bulunmuştur (Bkz. Bölüm 4.4.). Klaritromisin'inatorvastatin ile birlikte uygulanması gerektiğinde atorvastatinin idame dozu günlük 20 mg'ıgeçmemelidir. Proteaz İnhibitörleri: Atorvastatin'in birçok HIV proteaz inhibitörü kombinasyonu ve hepatit C proteaz inhibitörü telaprevir ile birlikte kullanımı atorvastatinin EAA'sını atorvastatinin tek başına kullanımı ilekarşılaştırıldığında belirgin olarak artırmıştır. Bu nedenle HIV proteaz inhibitörü tipranavir ileritonavir veya hepatit C proteaz inhibitörü telaprevir alan hastalarda; Atorvastatin'in birliktekullanımından kaçınılmalıdır. HIV proteaz inhibitörü lopinavir ile ritonavir alan hastalardaatorvastatin reçetelenirken dikkatli olunmalıdır ve gerekli olan en düşük doz kullanılmalıdır.HIV proteaz inhibitörü saquinavir ile ritonavir ve darunavir ile ritonavir, fosamprenavir veyafosamprenavir ile ritonavir alan hastalarda atorvastatin dozu 20 mg'ı aşmamalıdır ve dikkatlikullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2. ve 4.4.). HIV proteaz inhibitörü nelfinavir veya hepatit Cproteaz inhibitörü boceprevir alan hastalarda, atorvastatin dozu 40 mg'ı aşmamalıdır ve yalınklinik izleme önerilmektedir. Diltiazem hidroklorid: Atorvastatin (40 mg) ve diltiazemin (240 mg) birlikte kullanılması, atorvastatin plazma konsantrasyonlarında artış ile sonuçlanmıştır. Simetidin: Simetidin ile etkileşim çalışması yapılmış ve klinik olarak anlamlı hiçbir etkileşim görülmemiştir. İtrakonazol: Atorvastatin (20-40mg) ile itrakonazolun (200 mg) eş zamanlı kullanımı atorvastatinin EAA değerlerinde artış ile ilişkilendirilmiştir. İtrakonazol'ün atorvastatin ile birlikte uygulanmasıgerektiğinde atorvastatinin idame dozu günlük 40 mg'ı geçmemelidir. Greyfurt Suyu: Greyfurt suyu içerisinde bulunan bazı maddeler CYP3A4'ü inhibe eder ve özellikle fazla tüketilirse (>1,2 litre/günde) atorvastatinin plazma konsantrasyonunun artmasına sebep olur. Sitokrom P4503A4 indükleyicileri: Atorvastatin'in sitokrom P4503A4 indükleyicileri ile (ör. Efavirenz, rifampin) birlikte uygulanması, atorvastatinin plazma konsantrasyonlarında değişik oranlarda azalmaya nedenolabilir. Rifampinin çift yönlü etki mekanizması nedeniyle, (sitokrom P450 3A4indüksiyonuve hepatosit alım transporteri OATP1B1 inhibisyonu), atorvastatinin rifampinle birliktealınması önerilmektedir. Çünkü rifampin alımından sonra atorvastatinin gecikmeli alınması,atorvastatinin plazma konsantrasyonlarında anlamlı azalmalara neden olmaktadır. Antasitler: Magnezyum ve alüminyum hidroksitleri içeren bir oral antasit süspansiyonun atorvastatinle birlikte uygulanması atorvastatinin plazma konsantrasyonlarını yaklaşık %35 azaltmıştır,bununla birlikte LDL-K düşme oranı değişmemiştir. Antipirin: Atorvastatin, antipirin farmakokinetiğini etkilemez. Bu sebeple aynı sitokrom izoenzimleri ile metabolize olan ilaçlar ile etkileşim beklenmez. Azitromisin: Günde tek doz 10 mg atorvastatin ile günde tek doz 500 mg azitromisinin beraber uygulanması sonucunda atorvastatinin plazma konsantrasyonları değişmemiştir. Oral kontraseptifler: Noretindron ve etinil östradiol içeren bir oral kontraseptifle birlikte uygulama, noretindron ve etinil östradiole ait eğrinin altındaki alan (EAA) değerlerinde sırasıyla yaklaşık %30 ve %20artışa sebep olmuştur. Atorvastatin kullanan bir kadın için oral kontraseptif dozları seçilirken,bu artmış konsantrasyonlar göz önüne alınmalıdır. Varfarin: Atorvastatin kronik varfarin tedavisi gören hastalara verildiğinde, protrombin zamanı üzerine klinik olarak belirgin bir etkide bulunmadığı gözlenmiştir. Ancak varfarin kullanan hastalarınAtorvastatin kullanması gerektiğinde, hastalar yakından takip edilmelidir. Amlodipin: Sağlıklı bireylerde yapılan ilaç etkileşimleri çalışmasında, 80 mg atorvastatin ve 10 mg amlodipinin beraber kullanımında açığa çıkan atorvastatindeki %18'lik artış klinik açıdananlamlı bulunmamıştır. Kolşisin: Atorvastatin'in kolşisin ile birlikte kullanıldığında rabdomiyolizi de içeren miyopati vakaları bildirilmiştir; bu nedenle atorvastatin kolşisin ile birlikte kullanılacağı zaman dikkatliolunmalıdır. Atorvastatin ve metabolitleri OATP1B1 taşıyıcılarının substratlarıdır. OATP1B1 inhibitörleri (örn. Siklosporin) atorvastatinin biyoyararlanımını arttırır. 10 mg atorvastatin ve 5,2 mg/kg/günsiklosporinin eş zamanlı kullanımı açığa çıkan atorvastatinde 7,7 kat artışa sebep olmuştur.Atorvastatin ile siklosporinin beraber kullanımından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4.). Gemfibrozil: HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile gemfibrozilin birlikte kullanımındaki artmış miyopati/rabdomiyoliz riski nedeniyle, Atorvastatin'in gemfibrozil ile birlikteuygulanmasından kaçınılmalıdır. Ezetimib: Ezetimibin tek başına kullanılması rabdomiyolizi içeren kas ile ilgili olaylarla bağlantılıdır. Bu nedenle atorvastatinin ezetimib ile birlikte kullanıldığında bu olayların görülme riski artabilir.Bu hastaların uygun klinik izlenmesi önerilir. Kolestipol: Kolestipol atorvastatinle birlikte uygulandığında atorvastatinin plazma konsantrasyonları daha düşük olmuştur (yaklaşık %25). Bununla birlikte, atorvastatin ve kolestipolün birlikteuygulandığında görülen LDL-K azalması, ilaçlardan herhangi biri tek başına verildiğindegörülenden daha fazla olmuştur. Fusidik asit: Atorvastatin ve fusidik asit ile etkileşim çalışmaları yapılmamış olsa da, pazarlama sonrası deneyimlerde bu kombinasyon ile rabdomiyoliz gibi şiddetli kas problemleri rapor edilmiştir.Hastalar yakından izlenmelidir ve atorvastatin tedavisine geçici olarak ara verilmesidüşünülebilir. Digoksin: Diğer fibratlar; Diğer fibratlarla HMG-KoA redüktaz inhibitörleri birlikte kullanıldığında miyopati riskinin arttığı bilindiğinden, Atorvastatin diğer fibratlarla birlikte kullanılacağı zaman dikkatedilmelidir. Niasin: Atorvastatin niasin ile birlikte kullanıldığında iskelet kasına etki riski artabilir; bu durumda atorvastatin dozunun azaltılması düşünülmelidir. Birlikte kullanılan diğer ilaçlar: Antihipertansif ajanlar ile ve östrojen replasman tedavilerinde atorvastatinin beraber kullanıldığı klinik çalışmalarda, klinik olarak önemli istenmeyen etkileşimlere ait kanıtlarbildirilmemiştir. Tüm spesifik ajanlara ait etkileşim çalışmaları mevcut değildir. 4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiyeGebelik kategorisi: X Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar uygun kontraseptif yöntemler kullanmalıdır. Gebelik dönemiEZETEC PLUS gebelik döneminde kontrendikedir. Laktasyon dönemiEZETEC PLUS laktasyon döneminde kontrendikedir. Bu ilacın insan sütü ile itrah edilip edilmediği bilinmemektedir. Emzirilen bebeklerdeki advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle,EZETEC PLUS kullanan kadınlar emzirmemelidirler (Bkz. Bölüm 4.3.). Üreme yeteneği/FertiliteEzetimib ve atorvastatinin insan fertilite etkisine ilişkin yeterince klinik çalışma yoktur. Hayvan çalışmalarında fertilite üzerinde advers etki oluşturmamışlardır (Bkz. Bölüm 5.3.). 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerAraç ve makine kullanırken, ilacın yan etkileri göz önüne bulundurulmalı ve dikkatli olunmalıdır. 4.8. İstenmeyen etkilerEzetimibKlinik çalışmalar ve pazarlama sonrası deneyim112 haftaya kadar devam eden klinik çalışmalarda günde 10 mg ezetimib tek başına 2.396 hastaya, bir statin ile birlikte 11.308 hastaya veya fenofibrat ile birlikte 185 hastayauygulanmıştır. İstenmeyen reaksiyonlar genellikle hafif ve geçiciydi. Ezetimib ile bildirilenistenmeyen olayların genel insidansı plaseboyla bildirilen ile benzerdi. İstenmeyen olaylarnedeniyle tedaviyi bırakma oranı da ezetimib ve plasebo için benzerdi. Ezetimib tek başına veya bir statin ile birlikte uygulandığında: Aşağıdaki istenmeyen reaksiyonlar tek başına ezetimib alan hastalarda (n=2.396) plaseboya (n=1159) veya bir statin ile birlikte ezetimib (n=11.308) alan hastalarda birlikte uygulananstatine (n=9361) göre daha yüksek insidansla bildirilmiştir: Sıklıklar şöyle tanımlanır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000) ve çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor(eldeki verilerden hareketle tahmin edilmiyor).
Ezetimib fenofibrat ile uygulandığında: Gastrointestinal hastalıklar: Karın ağrısı (yaygın) Karma hiperlipidemili hastalarda yürütülen çok merkezli, çift kör, plasebo kontrollü bir klinik çalışmada 625 hasta 12 hafta boyunca, 576 hasta 1 yıl boyunca tedavi edilmiştir. Bu çalışmada,172 hasta 12 hafta boyunca; 230 hasta (109'u ilk 12 hafta sadece ezetimib almıştır) 1 boyuncaezetimib ve fenofibratla tedavi edilmiştir. Bu çalışmada tedavi grupları, seyrek görülen olaylarbakımından karşılaştırılmamıştır. Serum transaminazlarında klinik açıdan önemli ölçümler için(>3 X ULN, tekrarlayan) insidans oranları (%95 güven aralığında) sırasıyla fenofibratmonoterapisi ve ezetimib fenofibrat birlikte uygulaması için %4,5(1.9, 8.8) ve %2,7 (1.2, 5.4) idi. Kolesistektomi için insidans oranları sırasıyla fenofibratmonoterapisi ve ezetimib fenofibrat birlikte uygulaması için %0.6 (0.0, 3.1) ve %1.7 (0.6, 4.0)idi (Bkz. Bölüm 4.4. ve 4.5.). Laboratuvar Değerleri: Kontrollü monoterapi çalışmalarında, serum transaminazlardaki klinik olarak önemi ölçümler (ALT ve/veya AST > 3 X ULN, tekrarlayan) ezetimib (%0.5) ve plasebo (%0.3) grubundabenzer bulunmuştur. Birlikte uygulanan çalışmalarda insidans; ezetimibe bir statin eklenerektedavi edilen hastalarda %1,3 iken, sadece ezetimib alan hastalarda %0.4 olarak raporlanmıştır(Bkz. Bölüm 4.4.). Klinik çalışmalarda; tek başına ezetimib alan 1674 hastanın 4'ünde (%0,2), plasebo alan 786 hastanın 1'inde (%0,1), ezetimib ile bir statini beraber alan 917 hastanın 1'inde (%0,1) vesadece statin alan 929 hastanın 4'ünde (%0,4) CPK > 10 X ULN değerleri rapor edilmiştir.Diğer tedavi kollarıyla (plasebo ya da tek başına statin) karşılaştırıldığında ezetimib ile ilişkilimiyopati veya rabdomiyolizde artış olmamıştır (Bkz. Bölüm 4.4.) Atorvastatin ile ilişkiliAtorvastatin genelde iyi tolere edilir. Advers reaksiyonlar çoğunlukla hafif ve geçici olmuştur. 16.066 hastanın ortalama 53 hafta tedavi edildiği plasebo kontrollü (8.755 atorvastatin ve 7.311plasebo) klinik çalışma veri tabanında advers olay nedeniyle tedaviyi bırakma oranlarıatorvastatin grubunda %5.2, plasebo grubunda ise %4 olmuştur. Klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimden gelen verilere dayanarak; aşağıdaki tablo atorvastatin için yan etki profilini göstermektedir. Sıklıklar şöyle tanımlanır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1,000) ve çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor(eldeki verilerden hareketle tahmin edilmiyor). Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:Yaygın: Nazofaranjit Kan ve lenf sistemi hastalıkları:Seyrek: Trombositopeni Bağışıklık sistemi hastalıkları:Yaygın: Alerjik reaksiyonlar Çok seyrek: Anafilaksi Metabolizma ve beslenme hastalıkları:Yaygın: HiperglisemiYaygın olmayan: Hipoglisemi, kilo artışı, anoreksi Psikiyatrik hastalıklar:Yaygın olmayan: Kabus görme, uykusuzluk Sinir sistemi hastalıkları:Yaygın: Baş ağrısıYaygın olmayan: Sersemlik, parestezi, hipoestezi, tat alma bozuklukları, amnezi Seyrek: Periferal nöropati Bilinmiyor: Myastenia gravis Göz hastalıkları:Yaygın olmayan: Bulanık görme Seyrek: Görme bozukluğuBilinmiyor: Oküler myasteni Kulak ve iç kulak hastalıkları:Yaygın olmayan: Kulak çınlaması Çok seyrek: İşitme kaybı Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar:Yaygın: Faringolaringeal ağrı, epistaksis Gastrointestinal hastalıklar:Yaygın: Konstipasyon, gaza bağlı şişkinlik, dispepsi, mide bulantısı, diyare Yaygın olmayan: Kusma, abdominal ağrı (üst ve alt), geğirme, pankreatit Hepatobiliyer hastalıklar:Yaygın olmayan: HepatitSeyrek: Kolestaz Çok seyrek: Karaciğer yetmezliği Deri ve deri altı doku hastalıkları:Yaygın olmayan: Ürtiker, deri döküntüsü, kaşıntı, alopesi Seyrek: Anjiyonörotik ödem, büllü döküntüler (eritema mültiforme, Stevens Johnson Sendromu ve toksik epidermal nekroliz dahil) Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları:Yaygın: Miyalji, artralji, ekstremitelerde ağrı, kas spazmları, eklem şişmesi, sırt ağrısı Yaygın olmayan: Boyun ağrısı, kas güçsüzlüğü Seyrek: Miyopati, miyozit, rabdomiyoliz, bazen rüptür ile seyreden tendonopati Üreme sistemi ve meme hastalıkları:Yaygın olmayan: İmpotans Çok seyrek: Jinekomasti Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:Yaygın olmayan: Halsizlik, asteni, göğüs ağrısı, periferal ödem, yorgunluk, ateş Araştırmalar:Yaygın: Anormal karaciğer fonksiyon testleri, artmış kan kreatin kinaz değerleri Yaygın olmayan: İdrarda pozitif beyaz kan hücreleri Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile olduğu gibi, atorvastatin alan hastalarda artmış serum transaminaz değerleri rapor edilmiştir. Bu değişiklikler genellikle hafif ve geçiciolmuştur ve tedaviye müdahale edilmemesini gerektirmemiştir. Atorvastatin alan hastaların%0,8'inde serum transaminazlarında klinik olarak önemli artışlar (normal üst limitin 3 katındanfazla) gözlenmiştir. Bu artışlar doz ile ilişkilidir ve tüm hastalarda geri dönüşümlü olduğugörülmüştür. Normal üst limitin 3 katından fazla artmış serum kreatin seviyeleri; klinik çalışmalarda diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile gözlenenlere benzer şekilde atorvastatin alan hastaların%2,5'unda görülmüştür. Normal üst limitin 10 katından fazla olan değerler atorvastatin iletedavi edilen hastaların %0,4'ünde görülmüştür (Bkz. Bölüm 4.4.). Aşağıdaki advers olaylar bazı statinler ile bildirilmiştir: • Uyku bozukluğu, uykusuzluk ve kabus görme dahil • Hafıza kaybı • Seksüel disfonksiyon • Depresyon • Nadir interstisyel akciğer hastalığı, özellikle uzun dönem tedavide (Bkz. Bölüm 4.4.) • Diyabet: Sıklık, risk faktörlerinin varlığı veya yokluğuna bağlı olacaktır (açlık kan şekeri> 5,6 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, trigliseritlerde artış, hipertansiyon hikayesi) Pazarlama sonrası deneyimde nadir olarak, statin kullanımıyla bağlantılı kognitif bozukluk (örn: hafıza kaybı, unutkanlık, amnezi, hafıza bozukluğu, konfüzyon) bildirilmiştir. Bu kognitifsorunlar tüm statinler için bildirilmiştir. Bildirimler genellikle ciddi değildir, statin kullanımınınbırakılmasıyla genellikle geri dönüşlüdür, semptomların ortaya çıkması (1 gün - yıllar) vesemptomların kaybolması (medyan 3 hafta) için geçen süreler değişkendir. Statin kullanımı ile bağlantılı immün aracılı nekrotizan miyopati nadir olarak rapor edilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4.). Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması: Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr;e-posta: [email protected]; tel: 0800 314 00 08; faks: 0312 218 35 99). 4.9. Doz aşımı ve tedavisiEZETEC PLUS ile doz aşımı oluştuğunda uygulanabilecek spesifik bir tedavi yoktur. Doz aşımı durumunda semptomatik ve destekleyici önlemler alınmalıdır. Ezetimib Klinik çalışmalarda günde 50 mg ezetimibin 14 güne kadar sürelerle 15 sağlıklı kişiye uygulanması veya günde 40 mg ezetimibin primer hiperkolesterolemili 18 hastaya 56 günevaran sürelerle uygulanması genel olarak iyi tolere edilmiştir. Ratlarda 5000 mg/kg tek oraldoz, köpeklerde 3000 mg/kg ezetimibin uygulanmasından sonra toksisite gözlenmemiştir.Ezetimibin doz aşımı ile ilgili, çoğu advers deneyimlerle ilişkili olmayan birkaç vaka raporedilmiştir. Doz aşımı halinde, semptomatik ve destekleyici önlemler alınmalıdır. Atorvastatin Atorvastatin'in doz aşımı için spesifik tedavi bulunmamaktadır. Doz aşımının oluşması halinde, hasta semptomatik olarak tedavi edilmeli ve gereken destekleyici tedbirler alınmalıdır.Karaciğer fonksiyon testleri ve CPK seviyeleri izlenmelidir. Plazma proteinlerine fazlaca ilaç bağlanmasına bağlı olarak hemodiyalizin atorvastatin klerensini anlamlı olarak arttırması beklenmez. 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özelliklerFarmakoterapötik grubu: HMG-KoA Redüktaz İnhibitörlerinin Diğer Lipit Modifiye Edici İlaçlarla KombinasyonuATC Kodu: C10BA05 EZETEC PLUS, birbirini tamamlayan etki mekanizmalarına sahip lipit düşürücü iki bileşik olan ezetimib ve atorvastatin içermektedir. Plazma kolesterolü barsaktaki absorpsiyondan veendojen sentezden sağlanır. EZETEC PLUS kolesterol emiliminin ve sentezinin ikiliinhibisyonu aracılığıyla, yükselmiş total-K, LDL-K, Apo B, TG ve HDL dışı kolesterolüdüşürür ve HDL kolesterolü yükseltir. Ezetimib Ezetimib kolesterol ve benzeri bitkisel sterollerin ince barsaklardan emilimini seçici olarak inhibe eden yeni sınıf bir lipid düşürücü bileşiktir. Ezetimib oral olarak aktiftir ve diğerkolesterol düşürücü bileşiklerden (örn. statinler, safra asidi sekestranları (reçineler) fibrik asittürevleri ve bitkisel sterolleri) farklı etki mekanizmasına sahiptir. Ezetimibin moleküler hedefi,kolesterol ve fitosterollerin barsaktan alımından sorumlu, kolesterol taşıyıcısı Niemann-PickC1-Like 1 (NPC1L1L)'dir. Ezetimib ince barsağın fırça kenarında lokalize olur ve intestinal kolesterolün karaciğere gönderimini azaltarak kolesterolün absorpsiyonunu engeller. Statinler karaciğerde kolesterolsentezini azaltır ve bu ayrı mekanizmalar birlikte kolesterolün düşmesi için tamamlayıcı katkısağlarlar. 2 haftalık klinik bir çalışmada 18 hiperkolesterolemik hastada ezetimib, barsakkolesterol absorpsiyonunu plaseboyla karşılaştırıldığında %54 oranında inhibe etmiştir. Ezetimibin kolesterol absorpsiyonundaki seçiciliğini belirlemek amacıyla bir seri preklinik çalışma yürütülmüştür. Ezetimib trigliseritlerin, yağ asitlerinin, progesteronun, etinilöstradiolün ya da yağda çözünen A ve D vitaminlerinin absorpsiyonunu etkilemeden [14C]-kolesterolün absorpsiyonunu ihbibe etmiştir. Epidemiyolojik çalışmalar kardiyovasküler morbidite ve mortalitenin direkt olarak total kolesterol ve LDL-kolesterol seviyelerine göre farklılık gösterdiğini ortaya koymuştur. Ezetimibin kardiyovasküler morbidite ve mortalite üzerindeki yararlı etkileri henüz kanıtlanmamıştır. Klinik Çalışmalar Kontrollü klinik çalışmalarda, monoterapi şeklinde veya bir statin ile birlikte uygulanan EZETROL hiperkolesterolemili hastalarda total kolesterol (total-K), düşük dansiteli lipoproteinkolesterol (LDL-K), apolipoprotein B (Apo B) ve trigliseridleri (TG) anlamlı olarak düşürmüşve yüksek dansiteli lipoprotein kolesterolü (HDL-K) yükseltmiştir. Primer Hiperkolesterolemi Çift-kör, plasebo kontrollü, 8 haftalık çalışmada hali hazırda statin monoterapisi alan ve Ulusal Kolesterol Eğitim Programı (NCEP) LDL-K hedefinde (2,6 ila 4,1 mmol/l [100 ila160 mg/dl] olmayan 769 hiperkolesterolemili hasta, devam eden statin tedavilerine ek olarak10 mg ezetimib veya plasebo almak için randomize edilmiştir. Başlangıçta LDL-K hedefinde olmayan statinle tedavi edilen hastalar (~%82) arasında, çalışma bitiminde ezetimibe randomize olan hastalarda plaseboyla karşılaştırıldığında anlamlı olarakdaha fazla LDL-K hedefine ulaşılmıştır, sırasıyla %72 ve %19. İlgili LDL-K düşüşleri anlamlıolarak farklıydı (sırasıyla ezetimib ve plasebo için %25 ve %4). Ek olarak ezetimibin devameden statin tedavisine eklenmesi, plaseboyla karşılaştırıldığında anlamlı olarak total kolesterol,Apo B ve trigliseritlerde azalma, HDL-K'da artış meydana gelmiştir. Statin tedavisine eklenenezetimib veya plasebo, medyan C-reaktif proteini başlangıçtan itibaren sırasıyla %10 ve %0oranında azaltmıştır. Primer hiperkolesterolemili 1719 hastada yürütülen çift-kör, randomize, plasebo kontrollü, 12 haftalık iki çalışmada ezetimib 10 mg plaseboyla karşılaştırıldığında total kolesterolü %13,LDL kolesterolü %19, Apo B'yi %14 ve trigliseritleri %8 azaltmış, HDL-kolesterolü %3artırmıştır. Ek olarak ezetimib yağda çözünen vitaminler A, D ve E'nin plazmakonsantrasyonlarına, protrombin zamanına etki etmemiştir ve diğer lipid düşürücü ajanlar gibiadrenokortikal steroid hormon üretimine zarar vermemiştir. Atorvastatin Atorvastatin 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzim A'nın (HMG-KoA), kolesterolü de içeren sterollerin bir prekürsörü olan mevalonata dönüşmesinden sorumlu hız sınırlayıcı enzim olanHMG-KoA redüktazın selektif, kompetitif bir inhibitörüdür. Homozigot ve heterozigot aileselhiperkolesterolemi, hiperkolesteroleminin ailesel olmayan tipleri ve karma dislipidemisi olanhastalarda atorvastatin total-K, LDL-K ve apoB'yi düşürür. Atorvastatin ayrıca VLDL-K vetrigliseridi düşürür ve HDL-K'da değişken artışlar meydana getirir. Trigliseridler ve kolesterol, karaciğerde VLDL (çok düşük dansiteli lipoprotein) yapısına katılarak periferik dokulara taşınmak üzere plazmaya salınır. LDL (düşük dansiteli lipoprotein)VLDL'den oluşur ve esas olarak yüksek afiniteli LDL reseptörü üzerinden katabolize olur.VLDL, LDL ve kalıntıları içeren kolesterol ile zenginleştirilmiş trigliseridden zenginlipoproteinlerde, LDL gibi aterosklerozu arttırabilir. Artmış plazma trigliseridleri, sıklıkla,düşük HDL kolesterol seviyeleri ve küçük LDL partikülleri ile beraber üçlü bir ortamdabulunur, bu duruma koroner kalp hastalığı için non-lipid metabolik risk faktörleri eşlik eder.Total plazma trigliseridlerinin tek başlarına koroner kalp hastalığı için bir risk faktörüoluşturduğu gösterilmemiştir. Atorvastatin HMG-KoA redüktazı inhibe ederek plazma kolesterolü ve LDL düzeylerini düşürür, karaciğerdeki kolesterol sentezini azaltır ve hücre yüzeyindeki hepatik LDLreseptörlerinin sayısını artırarak LDL alımı ve katabolizmasını artırır. Atorvastatin LDL üretimini ve LDL partiküllerinin sayısını azaltır, dolaşımdaki LDL partiküllerinin kalitesinde yararlı bir değişimle beraber LDL reseptör aktivitesinde büyük vedevamlı bir artış sağlar. Atorvastatin total kolesterol, LDL kolesterol, VLDL kolesterol,apo B, trigliseridleri düşürür, HDL kolesterolü artırır. Atorvastatin, disbetalipoproteinemilihastalarda LDL kolesterolü (orta dansiteli lipoprotein) düşürür. Bir doz-yanıt çalışmasında, atorvastatin (10-80 mg) total kolesterolü (%30-%46), LDL kolesterolü (%41-%61), apo B'i (%34-%50) ve trigliseridi (%14-%33) azaltmıştır. Bu sonuçlar,heterozigot ailesel hiperkolesterolemisi, hiperkolesteroleminin ailesel olmayan tipleri vekombine hiperkolesterolemisi olan hastalardaki sonuçlar ile (insüline bağımlı olmayan diabetesmellitus hastaları da dahil) uyumludur. Atorvastatin 10-80 mg ile yapılmış 24 kontrollü çalışmadaki Fredrickson tip IIa ve IIb hiperlipoproteinemi hastalarının toplu olarak analizi, bu hastalarda total kolesterol, LDLkolesterol, trigliserid düzeylerinde ve total-K/HDL-K ve LDL-K/HDL-K oranlarındabaşlangıca göre tutarlı olarak anlamlı azalmalar göstermiştir. Ayrıca atorvastatin (10-80 mg),dozdan bağımsız bir şekilde HDL-K'de ortalama %5,1-8,7 oranında artış sağlamıştır. Atorvastatin ve bazı metabolitleri insanda farmakolojik olarak aktiftir. Atorvastatin'in en önemli etki merkezi, kolesterol sentezinin ve LDL klerensinin yapıldığı esas merkez olan karaciğerdir. LDL-K düşüşü, sistemik ilaç konsantrasyonundan daha çok ilaç dozu ile ilişkilidir. Terapötik cevap göz önüne alınarak ilaç dozu kişiye göre ayarlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2.). Kardiyovasküler Hastalıkların Önlenmesi Anglo-İskandinav Kardiyak Sonuçlar Çalışması Lipid Azaltma Kolunda (Anglo- Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm, ASCOT-LLA), atorvastatinin ölümcül veölümcül olmayan koroner kalp hastalığı üzerindeki etkisi, daha önce miyokard enfarktüsü veyaanjina tedavisi öyküsü olmayan ve total kolesterol düzeyi <251 mg/dL olan 40-80 yaşarasındaki (ortalama 63 yaş) 10305 hipertansif hastada değerlendirilmiştir. Ayrıca tümhastalarda şu kardiyovasküler risk faktörlerinden en az üçü mevcuttu: erkeklerde,>55 yaş, sigara kullanımı, diyabet, birinci derece akrabada KKH öyküsü, TK:HDLoranı >6, periferik vasküler hastalık, sol ventrikül hipertrofisi, geçirimli serebrovasküler olay,spesifik EKG anomalisi, proteinüri/albuminüri. Bu çift kör, plasebo kontrollü çalışmada,hastalar antihipertansif terapi ile tedavi edildiler (Hedef kan basıncı diyabetik olmayanhastalarda <140/90 mmHg, diyabetik hastalarda <130/80 mmHg) ve günde 10 mg atorvastatin(n=5168) veya plasebo (n=5137) kollarına randomize edildiler. Her iki tedavi kolunda da iyikan basıncı kontrolü sağlanan bu çalışmanın ara analizinde atorvastatin tedavisi uygulanangrupta sağlanan kardiyovasküler olay riskindeki azalmanın plasebo grubu ilekarşılaştırıldığında istatistiksel anlamlılık eşiğini aşması sebebiyle çalışma, planlanan süreden(5 yıl) daha erken (3,3 yıl) sonlandırılmıştır. ASCOT çalışmasında atorvastatin aşağıdaki olayların sıklığını anlamlı ölçüde azaltmıştır.
Risk azalması yaş, sigara kullanımı, obezite ve renal fonksiyon bozukluğundan bağımsız olarak tutarlıdır. Gruplar arasında total mortalite (p=0,17) ve kardiyovasküler mortalite (p=0.51)açısından anlamlı fark bulunmamıştır. Atorvastatin Diyabet İşbirliği Çalışmasında (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study, CARDS), atorvastatinin ölümcül ve ölümcül olmayan kardiyovasküler hastalık üzerindekietkisi, kardiyovasküler hastalık öyküsü bulunmayan, LDL < 160 mg/dL ve trigliserid< 600 mg/dL olan, 40-75 yaş arasındaki 2838 tip 2 diyabet hastasında değerlendirilmiştir.Ayrıca tüm hastalarda şu risk faktörlerinden en az biri mevcuttu: hipertansiyon, sigarakullanımı, retinopati, mikroalbuminüri veya makroalbuminüri. Bu randomize, çift kör, çokmerkezli, plasebo kontrollü çalışmada ortalama 3,9 yıllık izlem süresince hastalar günlük 10mg atorvastatin (n=1428) ya da plasebo (n=1410) ile tedavi edilmiştir. Atorvastatin tedavisininprimer sonlanım noktası üzerindeki etkisi önceden belirlenmiş olan etkinlik sebebiylesonlandırma kuralına eriştiğinden, CARDS beklenenden 2 yıl önce sonlandırılmıştır. CARDS Çalışmasında Atorvastatinin mutlak ve göreceli risk azaltımı etkisi aşağıdaki gibidir:
AMI = Akut miyokard enfarktüsü; KABG = Koroner arter baypas greft; KKH = Koroner kalp hastalığı; MI = Miyokard enfarktüsü; PTKA = Perkütan transluminal koroner anjiyoplasti. Tedavinin etkisinde hastanın cinsiyeti, yaşı ya da başlangıç LDL-K düzeylerine bağlı bir farklılığa rastlanmamıştır. Mortalite oranları açısından olumlu bir rölatif risk azalması eğilimi görülmüştür (%27'lik azalma (plasebo grubunda 82 ölüme karşılık tedavi kolunda 61 ölüm (p=0,0592)). Her iki grupta toplam advers olay ve ciddi advers olay sıklığı benzer olmuştur. Ateroskleroz Agresif Lipid Düşürme ile Aterosklerozun Durdurulması Çalışmasında (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study, REVERSAL), atorvastatin 80 mg vepravastatin 40 mg'ın koroner ateroskleroz üzerindeki etkisi, koroner kalp hastalığı olanhastalarda anjiyografi sırasında intravasküler ultrasonografi (IVUS) ile değerlendirilmiştir. Burandomize, çift kör, çok merkezli, kontrollü klinik çalışmada, 502 hastaya başlangıçta ve 18.ayda IVUS uygulanmıştır. Bu çalışmada atorvastatin kolunda (n=253) aterosklerozprogresyonu görülmemiştir. Başlangıca göre toplam aterom hacmindeki ortalama değişiklikoranı (primer çalışma kriteri), atorvastatin grubunda (n=253) %-0,4 (p=0,98) ve pravastatingrubunda (n=249) %+2,7 (p=0,001) olmuştur. Pravastatin ile karşılaştırıldığında, atorvastatininetkisi istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p=0,02). Atorvastatin grubunda LDL-K başlangıçtaki 150 mg/dL ± 28'den ortalama 78,9 mg/dL ± 30'a düşmüştür ve pravastatin grubunda LDL-K başlangıçtaki 150 mg/dL ± 26'dan ortalama110 mg/dL ± 26'ya düşmüştür (p<0,0001). Atorvastatin aynı zamanda ortalama TK'ü %34,1oranında (pravastatin: %-18.4, p<0,0001), ortalama TG düzeyini %20 oranında (pravastatin:%-6,8, p<0,0009) ve ortalama apolipoprotein B'i %39,1 oranında (pravastatin: %-22,p<0,0001) anlamlı ölçüde azaltmıştır. Atorvastatin ortalama HDLK'ü %2,9 arttırmıştır(pravastatin: %+5,6, p=anlamlı değil). Atorvastatin grubunda CRP'de %36.4'lük ortalamaazalma olmuştur, buna karşılık pravastatin grubundaki azalma %5,2 olmuştur (p<0,0001). İkitedavi grubunun güvenlik ve tolerabilite profilleri birbirine benzer olarak gözlenmiştir. Tekrarlayan İnmenin Önlenmesi Kolesterol Seviyelerinin Agresif Olarak Düşürülmesi Yoluyla İnmenin Önlenmesi (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL) çalışmasında günde80 mg atorvastatin veya plasebonun inme üzerindeki etkisi, son 6 ay içinde inme veya geçiciiskemik atak (GİA) geçiren ve koroner kalp hastalığı (KKH) öyküsü bulunmayan 4731 hastaüzerinde değerlendirilmiştir. Hastaların % 60'ı erkek, yaşları 21-92 arasında (ortalama 63 yaş)ve ortalama başlangıç LDL düzeyi 133 mg/dL idi. Ortalama izlem süresi 4,9 yıl olan buçalışmada tedavi sonrası ortalama LDL-K düzeyleri atorvastatin grubunda 73 mg/dL, plasebogrubunda ise 129 mg/dL olmuştur. Atorvastatin 80 mg, plasebo ile karşılaştırıldığında primer sonlanım noktası olan ölümcül ve ölümcül olmayan inme riskini % 15 oranında azaltmıştır (HR 0,85; %95 CI, 0,72-1; p=0,05veya başlangıç faktörleri için yapılan ayarlamadan sonra 0,84; % 95 CI, 0,71-0,99; p=0,03). Atorvastatin 80 mg tedavisi, major koroner olayların (HR 0,67; %95 CI, 0,51- 0,89; p=0,06), herhangi bir KKH olayının (HR 0,60; %95 CI, 0,48-0.74; p<0,001) ve revaskülarizasyongirişimlerinin (HR 0,57; %95 CI, 0,44-0,74; p<0,001) riskini anlamlı ölçüde azaltmıştır. Post-hoc analizine göre, atorvastatin 80 mg plasebo ile karşılaştırıldığında iskemik inme sıklığını azaltmış (218/2365, % 9,2' ye karşı 274/2366, %11,6, p=0,01) ve hemorajik inmesıklığını arttırmıştır (55/2365, %2,3' e karşı 33/2366, %1,4, p=0,02). Ölümcül hemorajik inmesıklığı gruplar arasında benzerdi (17 atorvastatine karşı 18 plasebo). Atorvastatin 80 mg ilekardiyovasküler olay riskinde azalma, çalışmaya hemorajik inme ile giren ve tekrarlayanhemorajik şoku olan (7 atorvastatine karşı 2 plasebo) hastalar hariç tüm hasta gruplarındagörülmüştür. Atorvastatin 80 mg ile tedavi edilen hastalarda herhangi bir tip inme (265 atorvastatine karşı 311 plasebo) ve KKH olayları (123 atorvastatine karşı 204 plasebo) daha az sayıda idi. İki gruparasında total mortalite oranları (216 atorvastatine karşı 211 plasebo) benzer bulunmuştur.Toplam advers olay sıklığı açısından tedavi grupları arasında fark bulunmamıştır. Kardiyovasküler Olaylardan Sekonder Korunma Yeni Hedefler Tedavi çalışmasında (Treating to New Targets, TNT), atorvastatin 80 mg/gün'e karşın atorvastatin 10mg/gün'ün etkisi klinik olarak saptanmış koroner kalp hastası olan 10001kişide (%94 beyaz, %81 erkek, %38 > 65 yaş) değerlendirilmiştir ve bu hastalar8 haftalık açık etiketli aktif çalışma sürecinin sonunda atorvastatin 10mg/gün ile <130mg/dL'likLDL-K seviyesi hedefine ulaşmışlardır. Daha sonra hastalar atorvastatin10 mg/gün ya da 80 mg/gün almak üzere randomize edilerek ortalama 4,9 yıl takipedilmişlerdir. 12. haftada ortalama LDL-K, TK, TG, non-HDL-K ve HDL-K seviyeleriatorvastatin 80 mg ile tedavi sırasında 73, 145, 128, 98 ve 47 mg/dL; atorvastatin10 mg ile ise99, 177, 152, 129 ve 48 mg/dL olmuştur. TNT çalışmasında, primer sonlanım noktası majör kardiyovasküler olaya (KKH nedeniyle ölüm, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü, canlandırma yapılan arrest, ölümcül olan veyaolmayan inme) kadar geçen süre olarak belirlenmiştir. Atorvastatin 80 mg/gün kolunda,atorvastatin 10 mg/gün kolu ile karşılaştırıldığında daha az oranda majör kardiyovasküler olaygörülmüş (atorvastatin 80 mg/gün kolunda 434 olaya karşı atorvastatin 10 mg/gün kolunda 548olay) ve atorvastatin 80 mg/gün tedavisi ile majör kardiyovasküler olaylarda %22 rölatif riskazalması elde edilmiştir (p=0,0002).
a Atorvastatin 80 mg: Atorvastatin 10 mg b diğer ikincil sonuçların bileşenleri * Majör kardiyovasküler sonuç (MCVE) = KKH'na bağlı ölüm, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü, hayata döndürülen kardiyak arest, ölümcül ve ölümcül olmayan inme** Birincil sonuçlara dahil olmayan ikincil sonuçlarHR = Tehlike oranı; KABG = Koroner arter baypas greft İkincil sonuçlar için güven aralığı çoklu karşılaştırmalara uyarlanmamıştır. Tedavi grupları arasında tüm nedenlere bağlı mortalite açısından önemli bir fark saptanmamıştır: atorvastatin 10 mg/gün grubunda 282 (%5.6); 80 mg/gün grubunda 284(%5.7). KKH ölümü ve ölümcül inme bileşenleri dahil kardiyovasküler ölüm yaşayan hastalarınoranı 10 mg atorvastatin grubuna göre 80 mg atorvastatin grubunda daha az olmuştur.Kardiyovasküler sebeple olmayan ölüm yaşayan hastaların oranı atorvastatin 80 mg grubundaatorvastatin 10 mg grubuna göre daha fazla olmuştur. Atorvastatin'in iskemik olaylar ve total mortalite üzerindeki etkileri, Agresif Kolesterol Azaltımı ile Miyokard İskemisinin Azaltılması (Myocardial Ischemia Reduction withAggressive Cholesterol Lowering, MIRACL) çalışmasında incelenmiştir. Bu çok merkezli,randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmaya, 3.086 akut koroner sendromu (kararsız anjinave Q dalgasız miyokard infarktüsü) hastası dahil edilmiştir. Ortalama 16 haftalık bir süreboyunca günde 80 mg atorvastatin veya plasebo gruplarına randomize edilmişlerdir.Atorvastatin grubunda son LDL-K düzeyi 72 mg/dL, total-K 147 mg/dL, HDL-K 48 mg/dL veTG 139 mg/dL bulunmuştur. Plasebo grubunda ise son LDL-K düzeyi 135 mg/dL, total- K 217mg/dL, HDL-K 46 mg/dL ve TG 187 mg/dL bulunmuştur. Atorvastatin, iskemik olay ve ölümriskini %16 oranında anlamlı ölçüde azaltmıştır. Belgelenmiş miyokart iskemisi ile anginapektoris nedeniyle tekrar hastaneye yatış riski %26 oranında anlamlı bir şekilde azalmıştır.Başlangıç LDL-K aralığının tümünde atorvastatin iskemik olay ve ölüm riskini benzeroranlarda azaltmıştır. Buna ek olarak, atorvastatin, Q dalgasız miyokard enfarktüsü ve kararsızanginası olan, erkek ya da kadın, 65 yaş üzeri ya da altı hastalarda iskemik olay ve ölüm riskinibenzer oranlarda azaltmıştır. IDEAL (Agresif Lipid düşürücü tedavi ile son noktalarda ek azalma, In the Incremental Decrease in Endpoints Through Aggresive Lipid Lowering Study) koroner kalp hastalığıöyküsü olan 8.888 hastada (< 80 yaş) atorvastatin tedavisi ile simvastatin 20-40 mg/gün tedavisikarşılaştırılmış ve her iki tedavinin kardiyovasküler risklerde ek azalma sağlayıp sağlamadığıdeğerlendirilmiştir. Hastaların çoğu erkek (%81), beyaz (%99) olup ortalama yaş 61.7 idi.Randomizasyonda ortalama LDL-K değeri 121.5 mg/dL olup hastaların %76'sı statin tedavisialıyordu. Prospektif, randomize, açık kollu, kör olan bu çalışmada hastalar ortalama 4.8 yıltakip edildi. Atorvastatin 80 mg tedavisi ile ortalama LDL-K, total kolesterol, trigliserid ve nonHDL-K değerleri 12 haftada 78, 145, 115, 45 ve 100 mg/dL iken simvastatin 20-40 mg/güntedavisi ile 105, 179, 142, 47 ve 132 mg/dL olmuştur. Çalışmanın primer son noktası olan ilk majör kardiyovasküler olay oranında (ölümcül KKH, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü, canlandırma yapılmış kardiyovasküler arrest) her ikitedavi kolu arasında anlamlı fark saptanmamıştır (Atorvastatin 80 mg/gün kolunda 411 (%9,3)olaya karşı simvastatin 20-40 mg/gün kolunda 463 (%10,4) olay, HR 0,89 %95 CI (0,78 - 1,01),p= 0,007). Tüm nedenlere bağlı mortalite oranları açısından, her iki tedavi kolunda farksaptanmamıştır (Atorvastatin 80 mg tedavi kolunda 366 (%8,2)'a karşı simvastatin 20-40 mgtedavi kolunda 374 (%8,4)). Kardiyovasküler nedenlere bağlı olan ve olmayan ölüm oranlarıher iki tedavi kolunda benzer olmuştur. Atorvastatin / Ezetimib Atorvastatin ile birlikte ezetimib kullanımının hiperlipidemili hastalarda etkinlik ve güvenilirliğine dair yapılmış çalışmalardan biri bu konu üzerine birçok araştırma yapmış olan Ballantyne ve arkadaşlarının “Journal of Family Practice” dergisinde yayımlanan çalışmalarıdır. Bu çalışmada ezetimib ve atorvastatinin birlikte uygulanmasının kolesteroldüşürücü etkisi incelenmiştir. Pre-randomizasyondan sonra hastalar plasebo, 10 mg ezetimib,10 mg atorvastatin ve 10 mg ezetimib ile kombine halde 10 mg atorvastatin alacakları şekilderandomize edilmiştir. Tedavi gruplarına bakıldığında atorvastatin ile birlikte ezetimib tekbaşına atorvastatin ya da ezetimibe kıyasla direkt LDL kolesterolünde daha büyük bir düşüşsağlamıştır. Bu kombinasyon ayrıca toplam kolesterol ve trigliseridlerde istatistiksel olarakönemli ölçüde düşüşler sağlamış ve HDL kolesterolü seviyesini arttırmıştır. Yüksek risk taşıyan şiddetli hiperkolesterolemisi olan hastalarda yapılan başka bir çalışma Evan Stein ve arkadaşları tarafından yapılan ve “American Heart Journal” isimli dergide yayımlanan14 haftalık, çok merkezli, randomize ve aktif kontrollü bir çalışmadır. Çalışmaya katılanhastalar heterozigot ailesel hiperkolesterolemisi, koroner kalp hastalığı ya da çoklukardiyovasküler riski olan hastalardır. Çalışmada atorvastatin ile birlikte uygulanan ezetimibinetkinlik ve güvenilirliği incelenmiştir. Sonuç olarak bu çalışmada da atorvastatin ile birlikteuygulanan ezetimibin ilave etkinliğini doğrulanmış ve düşük dozda atorvastatin ile kombineezetimib uygulamasının yüksek riskli hiperkolesterolemisi olan hastalarda dahi hedef LDLkolesterolü seviyelerini sağlamaya yardımcı olduğunu göstermiştir. Ballantyne ve arkadaşları atorvastatin ve ezetimibin hiperkolesterolemili hastalarda etkinlik ve tolere edilebilirliğine dair başka bir çalışma daha gerçekleştirmişlerdir. Bu çalışma prospektif,randomize, çift kör bir çalışmadır ve “Circulation” dergisinde yayımlanmıştır. Çalışmadahiperkolesterolemili hastalar plasebo, atorvastatin, ezetimib + atorvastatin, alarak randomizeedilmişlerdir. Ezetimibin atorvastatin ile birlikte uygulanması yalnız atorvastatin uygulamalarıya da ezetimib uygulamasına kıyasla temelden son analize direkt LDL kolesterolünde dahaönemli düşüşler sağlamıştır (sırasıyla %-54.5, %-42.4 ve %-18.4). Tedavi grupları arasındatemelden son analize kadar direkt LDL kolesterolündeki ortalama değişimler kombineuygulama grupları için %50 ila %60, atorvastatin monoterapi grubunda %35 ila %51'dir.Kombine uygulama ile LDL kolesterolünde görülen değişimler atorvastatin monoterapisinekıyasla daha üstündür ve bu etki 2 hafta kadar erken bir sürede görülmüş ve tedavi sonuna kadarsürmüştür. Alt grup analizi kombine uygulama ile sağlanan LDL düşüşlerin cinsiyet, yaş, ırkve temel lipitlere bakılmaksızın tüm alt gruplar arasında benzer olduğunu göstermiştir.Ezetimibin atorvastatin ile birlikte uygulanması genel olarak kullanılan LDL kolesterolünüönemli ölçüde düşürmüştür. Atorvastatin ile kombinasyon terapi toplam kolesterol:HDLkolesterol oranını iyileştirmiştir. Ezetimibin atorvastatinin başlangıç dozu ile birlikteuygulanması, atorvastatinin maksimal dozuna kıyasla LDL kolesterolünde (sırasıyla %50,%51), toplam kolesterol:HDL kolesterolü oranında (sırasıyla %43, %41) ve trigliseridde (herikisi de %31) benzer düşüşler sağlamış fakat HDL kolesterolünde daha büyük bir artışa nedenolmuştur (sırasıyla %9, %3). Kombine uygulama ayrıca hs-KRP değerinde de iyi bir medyandüşüş sağlamıştır; medyan düşüşler kombinasyon terapi grupları arasında %25 ile %62 arasındadeğişmektedir ve statin monoterapi gruplarında saptananlardan genellikle daha büyüktür. LDLkolesterolü temelde hedef ATP III değerinin üzerinde olan ve final analizinde hedef değerinaltında olanlar kombine terapi grubunda %85 oranında ve yalnız atorvastatin monoterapisialanlarda %73 oranındadır. 2 tedavi grubu arasında ATP III hedef LDL kolesterolü seviyelerineulaşan hastaların oranı istatistiksel olarak önemli ölçüde farklıdır. 5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özelliklerEzetimib Emilim:Oral uygulamadan sonra, ezetimib hızla absorbe olur ve farmakolojik bakımdan etkin fenolik glukuronide (ezetimib-glukuronid) konjuge olur. Ortalama doruk plazma konsantrasyonlarına(Cmaks) ezetimib glukuronid için 1-2 saat içinde, ezetimib için 4-12 saat içinde ulaşılır.Ezetimibin mutlak biyoyararlanımı belirlenemez çünkü bu bileşik injeksiyona uygun suluortamda çözünmez. Gıdalarla birlikte verilmesi (yağlı ya da yağsız) ezetimibin absorpsiyonunuetkilemez. Dağılım:Ezetimib ve ezetimib glukuronid insan plazma proteinlerine sırasıyla %99.7 ve %88-%92 oranında bağlanır. Biyotransformasyon:Ezetimib eş zamanlı safra atılımı ile birlikte, primer olarak glukuronid konjugasyonuyla (faz II reaksiyon) ince barsakta ve karaciğerde metabolize olur. Değerlendirilen tüm türlerde minimaloksidatif metabolizma (faz I reaksiyon) gözlenmiştir. Ezetimib ve ezetimib-glukuronidplazmada ilaçtan türeyen ana bileşiklerdir ve plazmadaki toplam ilacın sırasıyla, yaklaşık %10-20'sini ve %80-90'ını oluştururlar. Ezetimib ve ezetimib-glukuronid belirgin bir şekildeenterohepatik dolaşıma girerek plazmadan yavaşça elimine edilirler. Ezetimib ve ezetimibglukuronidin yarılanma ömürleri yaklaşık 22 saattir. Eliminasyon:14C-ezetimib (20 mg) insana oral yoldan uygulandıktan sonra toplam ezetimib (ezetimib+ezetimib glukuronid), plazmadaki toplam radyoaktivitenin yaklaşık %93'ünüoluşturur. 10 günün üzerinde bir toplama periyodu sonrasında, uygulanan radyoaktiviteninsırasıyla %78 ve %11'i feçes ve idrarda saptanmıştır. 48 saat sonra plazmada saptanabilirradyoaktivite seviyeleri bulunmamıştır. Atorvastatin Emilim:Atorvastatin oral uygulamadan sonra hızla absorbe olur; maksimum plazma konsantrasyonları 1 ila 2 saat arasında görülür. Emilimin derecesi ve plazma atorvastatin konsantrasyonları,atorvastatin dozuyla orantılı olarak artar. Atorvastatin tabletleri solüsyonlarla kıyaslandığında%95 - %99 biyoyararlanıma sahiptir. Atorvastatinin mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %14'dürve HMG-KoA redüktaz inhibitör aktivitesinin sistemik yararlılığı yaklaşık %30'dur. Düşüksistemik yararlılık gastrointestinal mukozadaki presistemik klerense ve/veya hepatik ilk-geçişmetabolizmasına bağlanır. Yemekler ilaç emiliminin hızını yaklaşık %25 ve miktarını %9oranında azaltsa da Cmaks ve EAA değerlerine bakılarak değerlendirme yapıldığında,atorvastatinin yemekler ile beraber veya ayrı verilmesi durumunda LDL-K azalmasının benzerolduğu görülür. Plazma atorvastatin konsantrasyonu ilaç akşam kullanıldığında sabahkullanımına göre daha düşük olur (Cmaks ve EAA için yaklaşık %30). Ancak LDL-K azalmasıilacın alınma zamanına bağlı olmaksızın aynıdır (Bkz. Bölüm 4.2.). Dağılım:Atorvastatinin ortalama dağılım hacmi yaklaşık 381 L'dir. Atorvastatin plazma proteinlerine >%98 oranında bağlanır. Alyuvar/plazma oranı yaklaşık 0.25'dir ve bu oran alyuvarlarapenetrasyonunun zayıf olduğunu gösterir. Biyotransformasyon:Atorvastatin büyük oranda sitokrom P450 3A4 enzimi ile orto- ve parahidroksilat türevlerine ve çeşitli beta oksidasyon ürünlerine metabolize olur. İn vitroin vitroin vitroçalışmalar göstermektedir ki atorvastatin sitokromP4503A4'ün zayıf bir inhibitörüdür. Atorvastatin ile büyük oranda sitokrom P450 3A4tarafından metabolize edilen bir bileşik olan terfenadinin beraber uygulanması, terfenadininplazma konsantrasyonlarını klinik açıdan önemli olarak etkilemez. Bu sebeple atorvastatinindiğer sitokrom P450 3A4 substratlarının farmakokinetiğini önemli oranda (ölçüde) değiştirmesibeklenmez (Bkz. Bölüm 4.5.). Hayvanlarda orto-hidroksi metabolitleri daha ileriglukuronidasyona tabi olur.Eliminasyon:Atorvastatin ve metabolitleri, hepatik ve/veya ekstrahepatik metabolizmayı takip ederek öncelikle safrada elimine edilir. Bununla birlikte, ilaç anlamlı enterohepatik resirkülasyonauğruyor görünmemektedir. Atorvastatinin ortalama plazma eliminasyon yarı ömrü insanlardayaklaşık 14 saattir. HMG-KoA redüktaz için inhibitör aktivitenin yarı-ömrü aktif metabolitlerinkatkısı nedeniyle yaklaşık 20-30 saattir. Oral uygulanan atorvastatin dozunun %2'sinden dahaaz kısmı idrarda saptanmıştır. Hastalardaki karakteristik özelliklerEzetimib Geriyatrik hastalar: Total ezetimibin plazma konsantrasyonları yaşlı kişilerde (>65 yaş) genç kişilere (18- 45 yaş arası) göre yaklaşık 2 kat daha yüksektir. Ezetimib ile tedavi edilen yaşlı ve genç gönüllülerdeLDL-K düşürümü ve güvenlilik profili benzerdir. Dolayısıyla yaşlılarda doz ayarlamasınagerek yoktur. Karaciğer yetmezliği: Ezetimibin tekli 10 mg dozundan sonra, total ezetimibin eğri altında kalan ortalama alanı (EAA) hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh skoru 5 ila 6) sağlıklı bireylere göreyaklaşık 1.7 kat artmıştır. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh skoru7 ila 9) 14 gün süren bir çoklu-doz çalışmasında (günde 10 mg) total ezetimibin ortalama EAAdeğeri 1. günde ve 14. günde sağlıklı bireylere göre yaklaşık 4 kat artmıştır. Orta derecede veyaşiddetli (Child-Pugh skoru > 9) karaciğer yetmezliği olan hastalarda artmış ezetimibmaruziyetinin etkileri bilinmediğinden, ezetimib bu hastalara önerilmez (bkz. Bölüm 4.4.). Böbrek yetmezliği: Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (n=8; ortalama kreatinin klerensi <30 ml/dak/1,73 m2) 10 mg lık tekli dozu sonrasında eğrinin altında kalan alanın (EAA) sağlıklıbireylere (n=9) oranla yaklaşık 1.5 kat arttığı görülmüştür. Bu sonuç klinik olarak anlamlıolmadığı için, böbrek yetersizliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Buçalışmadaki başka bir hastada (böbrek transplantasyonu yapılmış, siklosporin dahil pek çok ilaçalan) total ezetimibe maruz kalım 12 kat daha yüksekti. Cinsiyet: Total ezetimibin plazma konsantrasyonları erkeklere göre kadınlarda biraz daha yüksektir (yaklaşık %20). Ezetimib ile tedavi edilen erkekler ve kadınlarda LDL-K azaltımı ve güvenlilikprofili benzerdir. Dolayısıyla cinsiyete göre doz ayarlaması gerekmez. Atorvastatin Geriyatrik hastalar: Atorvastatin'in plazma konsantrasyonu, sağlıklı yaşlılarda (> 65 yaş) genç yetişkinlere göre daha yüksektir (yaklaşık Cmaks için %40, EAA için %30 ). ACCESS çalışması, özellikle yaşlıhastaları NCEP tedavi hedeflerine ulaşmaları açısından değerlendirmiştir. Çalışmaya 65 yaşaltında 1087, 65 yaş üstü 815 ve 75 yaş üstü 185 hasta katılmıştır. Güvenlilik, etkinlik veyalipid tedavi hedeflerine ulaşma açısından yaşlı hastalar ve tüm popülasyon arasında farkgözlenmemiştir. Cinsiyet: Atorvastatin plazma konsantrasyonları kadınlarda erkeklerden farklıdır (Kadınlarda yaklaşık olarak Cmaks %20 yüksek ve EAA %10 düşüktür). Fakat kadınlar ve erkekler arasında lipiddüşürücü etkileri yönünden klinik olarak anlamlı hiçbir fark olmamıştır. Böbrek yetmezliği: Böbrek hastalığının atorvastatinin plazma konsantrasyonlarını veya LDL-K düşüşünü etkilemez; bu sebeple böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlanması gereklideğildir (Bkz. Bölüm 4.2.). Hemodiyaliz: Böbrek hastalığının son safhasındaki hastalarda çalışma yapılmamıştır. İlaç yüksek oranda plazma proteinlerine bağlandığı için hemodiyalizin atorvastatin klerensini önemli ölçüdeartırması beklenmemektedir. Karaciğer yetmezliği: Atorvastatin plazma konsantrasyonları kronik alkolik karaciğer hastalığı olan hastalarda belirgin olarak (yaklaşık Cmaks'ta 16 kat ve EAA'da 11 kat) artmıştır (Childs-Pugh B)(Bkz. Bölüm 4.3.). SLOC1B1 polimorfizmi: Atorvastatin dahil tüm HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinin hepatik alımı; OATP1B1 taşıyıcısı ile gerçekleşmektedir. SLOC1B1 polimorfizmi olan hastalarda atorvastatinden etkilenmeriskinde artış vardır. Bu durum artmış rabdomiyoliz riskine yol açabilir(Bkz. Bölüm 4.4.). OATP1B1 (SLOC1B1 c.521TT) gen kodlamasında polimorfizm; bu genotipvaryantı bulunmayan bireylere (c.521TT) göre 2.4-kat daha yüksek atorvastatin maruziyeti(EAA) ile bağlantılıdır. Bu hastalarda atorvastatinin genetik olarak bozulmuş bir hepatik alımıda olasıdır. Etkinlik için olası sonuçlar bilinmemektedir. ilaç EtkileşimleriBirlikte uygulanan ilaçların atorvastatinin farmakokinetiği üzerindeki ve atorvastatinin birlikte uygulanan ilaçların farmakokinetiği üzerindeki etkileri aşağıdaki tabloda verilmiştir (Bkz.Bölüm 4.4 ve Bölüm 4.5).Birlikte Uygulanan ilaçların Atorvastatinin Farmakokinetiği Üzerindeki Etkileri
& “kat” değişimi = oran değişimi [(I-B)/B], 1 = etkileşim fazı sırasındaki farmakokinetik değer, B = baseline fazı sırasındaki farmakokinetik değer; % değişim = % oran değişimi # Klinik yönden anlamlılık için Bölüm 4.4 ve 4.5'e bakınız * Eğri Altında Kalan Alan (AUC) (1,5 kata kadar) ve/veya Cmaks'da (%71'e kadar) aşırı greyfurt tüketimi (günde750 ml - 1.2 litre veya daha fazla) ile büyük artışlar olduğu bildirilmiştir. ** Doz verilmesinden 8-16 saat sonra tek örnek alınmıştır. i Rifampinin çift etkileşim mekanizması nedeniyle atorvastatinin, rifampin uygulamasının ardından gecikmeli olarak uygulanmasının atorvastatin plazma konsantrasyonlarında anlamlı ölçüde azalma ile ilişkilendirildiğindenrifampin ile eşzamanlı olarak uygulanması önerilmektedir. i Bu çalışmadaki sakinavir ile ritonavir dozu klinik olarak kullanılan doz değildir. Klinik olarak kullanıldığında atorvastatin maruziyetindeki artışı bu çalışmada olduğundan daha yüksek olması beklenir. Bu nedenle, dikkatliolunmalı ve gerekli olan en düşük doz kullanılmalıdır. Atorvastatinin Birlikte Uygulanan ilaçların Farmakokinetiği Üzerindeki Etkisi
5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileriEzetimib Ezetimibin kronik toksisitesi üzerindeki hayvan çalışmaları toksik etkiler için bir hedef organ tanımlamamıştır. 4 hafta süreyle günde >0,03mg/kg ezetimib ile tedavi edilen köpeklerin sistiksafradaki kolesterol konsantrasyonu 2.5-3.5'in bir faktörü tarafından arttırılmıştır. Bunarağmen, günde 300 mg/kg'a kadar çıkan dozlarla köpekler üzerinde yapılan 1 yıllık çalışmadakolelityazın insidansı artmamıştır veya diğer hepatobiliyer etkiler gözlemlenmemiştir. Buverinin insanlar için önemi bilinmemektedir. Ezetimibin tedavi edici kullanımına eşlik edenlitojenik risk göz ardı edilemez. Ezetimib ve statinin birlikte uygulandığı çalışmalarda, gözlenen toksik etkiler esas itibariyle statine eşlik eden tipik toksik etkilerdir. Bazı toksik etkiler yalnızca statin tedavisindegözlenenden daha çok bildirilmiştir. Bu, birlikte uygulama tedavisindeki farmakokinetik vefarmakodinamik etkileşimlere dayandırılmaktadır. Klinik çalışmalarda böyle etkileşimlermeydana gelmemiştir. Sıçanlarda sadece doza maruziyetten sonra görülen miyopatiler insan tedavi dozundan (Statin için EAA seviyesinin 20 katı, aktif metabolitler için EAA seviyesinin 500 ila 2000 katı) birçokkez daha fazladır. Ezetimibin yalnız başına veya statinle birlikte uygulandığı bir seri in-vivoin-vitrodeneyde, genotoksik potansiyel sergilenmemiştir. Ezetimibin uzun dönem karsinojenitetestleri negatiftir.Ezetimibin erkek veya dişi sıçanların üremesi (fertilitesi) üzerine herhangi bir etkisi yoktur, tavşanlarda veya sıçanlarda teratojenik değildir, doğum öncesi veya doğum sonrası gelişmeyide etkilemez. Ezetimib, günlük 1,000 mg/kg çoklu dozlar verilen gebe sıçan ve tavşanlardaplasental bariyeri geçmiştir. Ezetimib ve statinin birlikte uygulanması sıçanlarda teratojenikdeğildir. Hamile tavşanlarda az sayıda iskelet deformasyonları (Toraks vertebrada ve sokum vertebrasında erimeler) gözlenmiştir. Ezetimibin lovastin ile birlikte uygulanması embriyoletal etkilerle sonuçlanmıştır. Atorvastatin Karsinojenez, Mutajenez, Fertilite Bozukluğu: Atorvastatin sıçanlarda karsinojenik bulunmamıştır. Kullanılan maksimum doz, mg/kg vücut ağırlığı olarak, en yüksek insan dozundan (80 mg/gün) 63 kat yüksekti ve EAA (0-24) değeribazında 8-16 kez daha fazlaydı. Farelerde yapılan 2 yıllık bir çalışmada; erkeklerdehepatosellüler adenom ve dişilerde hepatosellüler karsinom insidansı, kullanılan maksimumdozda; mg/kg vücut ağırlığı bazında en yüksek insan dozundan 250 kat fazla artmıştır. EAA (024) baz alındığında sistemik yararlanım 6-11 kat fazlaydı. Bu sınıftaki bütün kimyasal olarakbenzer ilaçlar, hem fare hem de sıçanlarda, mg/vücut ağırlığının kilosu olarak, tavsiye edilenen yüksek klinik dozun 12 ila 125 katında tümörleri indüklemiştir. Metabolik aktivasyonlu ve aktivasyonsuz in vitro(Salmonella typhimuriumEscherichia coliin vitroin vivofare mikronukleus testinde negatiftir.Hayvan çalışmalarında atorvastatinin erkek ve dişi sıçanlarda, 175 - 225 mg/kg/gün'e varan dozlarında fertilite ve üreme üzerine hiç bir advers etki gözlenmemiştir. Bu dozlar mg/kg vücutağırlığı bazında tavsiye edilen maksimum insan dozunun 100 ila 140 katıdır. İki yıl süreyleverilen 10, 40 veya 120 mg/kg dozlarda atorvastatin, köpeklerde, sperm veya semenparametrelerinde veya üreme organları histopatolojisinde, hiç bir advers etki oluşturmamıştır. HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinin embriyo ve fetüsün gelişimini etkileyebileceğine dair deneysel hayvan çalışmalarından gelen kanıtlar bulunmaktadır. Sıçan, tavşan ve köpeklerdeatorvastatinin fertilite üzerine etkisi olmamıştır ve teratojenik değildir. Ancak maternal açıdantoksik dozlarda sıçan ve tavşanlarda fetal toksisite gözlenmiştir. Annelerin yüksek dozatorvastatine maruz kalması sırasında; sıçan yavrularının gelişimi gecikmiş ve doğum sonrasısağkalım düşmüştür. Sıçanlarda; plasental transfere dair kanıt bulunmaktadır. Sıçanlarda,atorvastatinin plazma konsantrasyonları süttekine benzerdir. Atorvastatin veya metabolitlerinininsan sütüne atılıp atılmadığı bilinmemektedir. 6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesiLaktoz DC (İnek sütü kaynaklı) Kroskarmelloz sodyum Kalsiyum karbonatKolloidal silikon dioksitSodyum lauril sülfatMagnezyum stearatOpadry II 85G18490 White* *İçeriği - Titanyum dioksit (E171) - Talk - Polietilenglikol - Lesitin (Soya) (E322) - PVA 6.2. GeçimsizliklerGeçerli değildir. 6.3. Raf ömrü24 ay 6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız. 6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği30 ve 90 film kaplı tablet, Alü/Alü blister ambalaj içerisinde ve karton kutuda kullanma talimatı ile beraber ambalajlanır. 6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerKullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik''lerine uygun olarak imha edilmelidir. 7. RUHSAT SAHIBINeutec İlaç San. Tic. A.Ş. Esenler / İSTANBUL Tel : 0850 201 23 23Faks : 0212 481 61 11e-mail : [email protected] 8. RUHSAT NUMARASI(LARI)235/27 9. İLK RUHSAT TARIHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİİlk ruhsat tarihi : 28.09.2011 Ruhsat yenileme tarihi : 16.03.2018 10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ1Ölümcül ve ölümcül olmayan inmelerdeki azalma, önceden belirlenmiş anlamlılık derecesine (p=0,01) ulaşmamış olsa da; %26'lık bir rölatif risk azalmasıyla olumlu bir eğilimgöstermektedir. |
İlaç BilgileriEzetec Plus 10 Mg / 10 Mg Film Kaplı TabletEtken Maddesi: Ezetimib + Atorvastatin Kalsiyum Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri
Google Reklamları
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.