Ezetec® Plus 10 Mg / 20 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün BilgisiKISA URUN BILGISI1. BEŞERI TIBBI URUNUN ADIEZETEC PLUS® 10 mg / 20 mg film kaplı tablet 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin maddeler:10 mg 21,68 mg 335,56 mg 0,52 mg Ezetimib Atorvastatin Kalsiyum (20 mg Atorvastatin'e eşdeğer) Yardımcı maddeler:Laktoz DC Lesitin (Soya (E322)) Yardımcı maddeler için 6.1.'e bakınız. 3. FARMASÖTİK FORMFilm kaplı tablet Beyaz renkli, oblong, bikonveks film kaplı tabletler 4. KLINIK ÖZELLIKLER4.1. Terapötik endikasyonlarHiperkolesterolemiDiyete ve farmakolojik olmayan diğer yöntemlere cevabın yetersiz kaldığı durumlarda, diyete ilave olarak, primer hiperkolesterolemi, heterozigot hiperkolesterolemi veya kombine (karma)hiperlipidemili yetişkinlerde, yükselmiş total kolesterol, LDL kolesterol, apolipoprotein B vetrigliseridin düşürülmesinde endikedir. HDL kolesterolü yükseltir ve LDL/HDL ve total kolesterol/HDL oranlarını düşürür. Homozigot ailesel hiperkolesterolemili yetişkin hastalarda, diyet ve diğer yöntemlere ilave olarak, bu yöntemlere cevabın yetersiz kaldığı durumlarda yükselmiş total kolesterol, LDL kolesterol veapolipoprotein B'nin düşürülmesinde endikedir. Kardiyovasküler olaylardan korumaDiğer risk faktörlerinin düzeltilmesine ilave olarak, kardiyovasküler olay riskinin yüksek olduğu düşünülen hastalarda majör kardiyovasküler olaylardan korunmada endikedir. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:Hasta, EZETEC PLUS tadavisine başlamadan önce standart kolesterol düşürücü bir diyete başlatılmalı ve bu diyete EZETEC PLUS tedavisi sırasında da devam ettirilmelidir. EZETEC PLUSile tedaviye başlangıç idame dozları, başlangıç LDL-K değerleri, tedavi amacı ve hastanın tedaviyeyanıtı gibi özelliklere göre bireyselleştirilmelidir. Önerilen başlangıç dozu günde bir defa bir adet EZETEC PLUS 10/20 mg film kaplı tablettir. Tedavinin başlangıcı ve/veya titrasyonunu takiben lipit düzeyleri 2-4 hafta içinde değerlendirilmelive buna bağlı olarak doz ayarlanmalıdır. Uygulama şekli:Sadece ağızdan kullanım içindir. Günün herhangi bir saatinde yemekle birlikte vaya ayrı olarak tek doz halinde alınabilir. Hastalar tabletlerin çiğnenmemesi ve ezilmemesi konusunda uyarılmalıdır. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:Böbrek hastalığının, atorvastatinin LDL-K düşürücü etkisi ve plazma kan konsantrasyonlarına tesiri yoktur. Bu nedenle böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (Bkz.Bölüm 4.4. ve 5.2.). Karaciğer yetmezliği:Hafif karaciğer yetmezliği (Child-Pugh skor 5-6) olan hastalarda doz ayarlanması gerekmemektedir. Orta (Child-Pugh skor 7-9) ve şiddetli karaciğer yetmezliği (Child Pugh skor >9) olan hastalardaEZETEC PLUS tedavisi önerilmez (Bkz. Bölüm 4.4. ve 5.2.). Pediyatrik popülasyon:18 yaşından küçük çocuklarda kullanımına dair klinik bir veri bulunmamaktadır, dolayısıyla, bu yaş grubunda EZETEC PLUS kullanılması önerilmez. Geriyatrik popülasyon:Yaşlı hastalarda özel bir doz ayarlaması gerekmemektedir. Emniyet ve etkinlik açısından tavsiye edilen dozlarda, yaşlı hastalar ile genel popülasyon arasında hiçbir farklılık gözlenmemiştir (Bkz.Bölüm 4.4.). Lipid düşürücü terapi ile eşzamanlı kullanımı:EZETEC PLUS ile fibratların (gemfibrozil, fenofibrat gibi) kombinasyonundan genellikle kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4. ve 4.5.). Safra asidi sekestranı ile eşzamanlı kullanımı:EZETEC PLUS, bir safra asidi sekestranı uygulamadan önce > 2 saat geçmeli veya > 4 saat sonra verilmelidir. Siklosporin, klaritromisin, itrakonazol ya da belli proteaz inhibitörlerini kullanan hastalarda dozaj:Siklosporin ya da HIV proteaz inhibitörleri (tipranavir ile ritonavir) ya da hepatit C proteaz inhibitörü (telaprevir) kullanan hastalarda, EZETEC PLUS ile tedaviden kaçınılmalıdır. Klaritromisin veyaitrakonazol kullanan ya da ritonavir ile saquinavir veya darunavir ile ritonavir kombinasyonu,fosamprenavir veya fosamprenavir ile ritonavir kombinasyonu, kullanan hastalarda atorvastatintedavisi 20 mg ile sınırlandırılmalıdır ve gerekli en düşük doz atorvastatinin verildiğinden emin olmakiçin klinik değerlendirme yapılması önerilir. HIV proteaz inhibitörü nelfinavir veya hepatit C proteazinhibitörü boceprevir alan hastalarda atorvastatin ile tedavi 40 mg ile sınırlandırılmalıdır ve gereklien düşük doz atorvastatinin verildiğinden emin olmak için klinik değerlendirme yapılması önerilir(Bkz. Bölüm 4.4. ve 4.5.). 4.3. KontrendikasyonlarEZETEC PLUS aşağıdaki durumlarda kontrendikedir. - Ezetimib'e, atorvastatine, lipit düşürücü benzer ilaçlara veya EZETEC PLUS'ın içeriğindekiherhangi bir maddeye karşı aşırı duyarlılığı olanlarda, - Hamile, emziren ve uygun kontraseptif yöntemleri kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olankadınlarda, - Aktif karaciğer hastalığı olan veya devamlı olarak normal üst limiti 3 kat aşan açıklanamayan serumtransaminaz yükselmesi olanlarda, - 18 yaşından küçüklerde. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleriEzetimib: Karaciğere etkisi: Ezetimib ile birlikte bir statin uygulanan hastalarda yürütülen kontrollü çalısmalarda karaciger transaminaz seviyelerinde ardışık yükselmeler (>3 X üst normal sınırın 3 katı ve daha yüksek)gözlenmiştir. Ezetimib bir statin ile birlikte uygulanırken, tedaviye başlamadan önce ve statinuyarılarına uygun olarak karaciğer fonksiyon testi yapılmalıdır. Günlük 10 mg Ezetimib ile kombine 20 mg statin (n=4650) ve plasebo alan (n=4620) 9000 kronik böbrek hastası randomize edildiği kontrollü klinik bir çalışmada (medyan takip süresi 4,9 yıl),transaminaz seviyelerindeki ardışık yükselme insidansı (>3 X ULN) statin ile kombine ezetimib için% 0,7 iken plasebo için % 0,6 olmuştur. İskelet kası: Ezetimib ile pazarlama sonrası deneyimde, miyopati ve rabdomiyoliz vakaları bildirilmiştir. Rabdomiyoliz gelişen hastaların çoğu Ezetimib'e başlamadan önce birlikte bir statin almaktaydı.Ancak rabdomiyoliz ezetimib monoterapisi ile çok seyrek olarak ve ezetimib ile rabdomiyolizriskinde artışla ilişkili olduğu bilinen başka ajanların birlikte kullanımında da çok seyrek olarakbildirilmiştir. Kas semptomlarına dayanarak miyopatiden kuşkulanılırsa veya miyopati normalin üstsınırının 10 katı kreatin fosfokinaz (CPK) düzeyi ile doğrulanırsa, ezetimib, hastanın eş zamanlı aldığıstatin veya rabdomiyoliz riskini arttıran bu ajanlardan herhangi biri derhal kesilmelidir. Ezetimibtedavisine başlayan tüm hastalara miyopati riski konusunda bilgi verilmeli ve kaslarda açıklanamayanağrı, hassasiyet veya güçsüzlük olduğunda bunu derhal bildirmeleri söylenmelidir (Bkz. Bölüm 4.8.). Fibratlar: Fibratlarla birlikte EZETEC PLUS uygulamasının güvenliliği ve etkinliği kanıtlanmamıştır. EZETEC PLUS ile birlikte fenofibrat alan bir hastada kolelitiyazisten şüphelenilirse, safra kesesitetkikleri gerekir ve tedavi kesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.5. ve 4.8.). Siklosporin: Siklosporin ile EZETEC PLUS'ı birlikte kullanırken dikkatli olunmalıdır. Birlikte kullanımda siklosporin konsantrasyonları izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.5.). Antikoagülanlar: Varfarin, başka bir kumarin antikoagülanı veya fluindion ile birlikte EZETEC PLUS kullanılacaksa, Uluslararası Normalize Oran (The International Normalised Ratio - INR) uygun bir şekildeizlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.5.). Atorvastatin: Karaciğere etkisi: Aynı sınıfa dahil diğer lipid düşürücü ajanlarda olduğu gibi, atorvastatin tedavisini takiben serum transaminazlarında orta derecede yükselmeler (normal üst limitinin (ULN) 3 katından daha fazla)rapor edilmiştir. Bu durumda dozun azaltılması veya atorvastatin tedavisinin kesilmesi önerilir. Hempazarlama öncesi hem de pazarlama sonrasında atorvastatinin 10, 20, 40 ve 80 mg dozları ile yapılanklinik çalışmalarda, karaciğer fonksiyonları izlenmiştir. Atorvastatin alan hastaların %0.7'sinde serum transaminazlarında sürekli yükselme (normal üst limitin 3 katından fazla olmak üzere, iki veya daha fazla durumda) gözlenmiştir. Bu anormalliklerininsidansı 10, 20, 40 ve 80 mg dozlar için sırasıyla % 0.2, % 0.2, % 0.6 ve% 2.3 olmuştur. Bu artışlara genelde sarılık veya diğer klinik belirti ve semptomlar eşlik etmemiştir.Atorvastatin dozu azaltıldığında, ilaç tedavisine ara verildiğinde veya tedavi kesildiğinde transaminazseviyeleri tedavi öncesi değerlere dönmüştür. Hastaların çoğu daha düşük dozda atorvastatin iletedaviye sekelsiz devam edebilmiştir. Atorvastatin ile tedavinin başlatılmasından önce ve klinik olarak gerekli olduğunda (karaciğer hasarının belirti veya semptomları oluşursa) tekrar edecek şekilde karaciğer enzim testlerininyapılması önerilir. Atovastatini de içeren statinleri alan hastalarda pazarlama sonrası seyrek olarakölümcül ve ölümcül olmayan karaciğer yetmezliği bildirilmiştir. Eğer atorvastatin ile tedavi sırasındaklinik semptom veren karaciğer hasarı ve/veya hiperbilirubinemi veya sarılık oluşursa, acilen tedavidurdurulmalıdır. Alternatif bir etyoloji bulunmazsa; atorvastatin tedavisi yeniden başlatılmamalıdır. Atorvastatin ile tedavi edilen tüm hastalar; halsizlik, anoreksi, sağ üst abdominal rahatsızlık, koyu renkli idrar ve sarılığı içeren karaciğer hasarını gösteren herhangi bir semptomu acilen bildirmelerikonusunda uyarılmalıdır. Atorvastatin transaminaz seviyelerinde yükselmeye sebep olabilir (Bkz. Bölüm 4.8.). Atorvastatin önemli miktarda alkol kullanan ve/veya öyküsünde karaciğer hastalığı hikayesi olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Aktif karaciğer hastalıkları veya transaminazlarda açıklanamayansürekli yükselmeler atorvastatin kullanımı için kontrendikasyon oluşturmaktadır (Bkz. Bölüm 4.3.). İskelet kasına etkileri: Bu sınıftaki diğer ilaçlar gibi nadir vakalarda, miyoglobinüriye sekonder akut böbrek bozukluğu ile beraber rabdomiyoliz bildirilmiştir. Böbrek bozukluğu hikayesi, rabdomiyoliz gelişimi için bir riskfaktörü olabilir. Böyle hastalar; iskelet kasına etkileri için yakından izlenmelidir. Diğer statinler gibi atorvastatin nadiren; CPK seviyelerinde normal üst limitin (ULN) 10 katından fazla artış ile ilişkili kas ağrıları ve kas güçsüzlüğü ile tanımlanan miyopatiye neden olur.Siklosporin ve CYP3A4'ün güçlü inhibitörleri (örn. klaritromisin, itrakonazol ve HIV proteazinhibitörleri) gibi belli ilaçlarla atorvastatinin yüksek dozlarının birlikte kullanımımiyopati/rabdomiyoliz riskini artırır. Statin kullanımı ile bir otoimmün miyopati olan immün aracılı nekrotizan miyopati (immune mediated necrotizing myopathy - IMNM) seyrek olarak raporlanmıştır. IMNM; statin tedavisininkesilmesine rağmen gözlenen proksimal kas güçsüzlüğü ve artmış serum kreatin kinaz seviyeleri,belirgin inflamasyon olmayan nekrotizan miyopatiyi işaret eden kas biyopsisi, immunsupresanajanlarla gelişim ile karakterizedir. Diffüz miyalji, kas hassasiyeti ve güçsüzlüğü ve/veya CPK değerlerinde artış olan herhangi bir hastada miyopati göz önünde bulundurulmalıdır. Hastalara; özellikle halsizlik veya ateş eşlik ettiğidurumlarda veya EZETEC PLUS tedavisi kesilmesine rağmen kas belirti ve işaretlerin devam ettiğidurumlarda açıklanamayan kas ağrısı, hassaslığı veya güçsüzlüğünü hemen bildirmeleri tavsiyeedilmelidir. Belirgin olarak yüksek CPK seviyeleri olursa veya miyopati teşhisi konulur ve şüpheedilirse; EZETEC PLUS tedavisi kesilmelidir. Miyopati riski bu sınıfa ait ilaçlar ile beraber siklosporin, fibrik asit türevleri (gemfibrozil, fenofibrat gibi), eritromisin, klaritromisin, hepatit C proteaz inhibitörü telaprevir, saquinavir ile ritonavir,lopinavir ile ritonavir, tipranavir ile ritonavir, darunavir ile ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavirile ritonaviri içeren HIV proteaz inhibitörü kombinasyonları, niasin, kolşisin veya azol antifungallerkullanıldığında artar. EZETEC PLUS'ın fibrik asit türevleri (gemfibrozil, fenafibrat gibi),eritromisin, klaritromisin, saquinavir ile ritonavir, lopinavir ile ritonavir, darunavir ile ritonavir,fosamprenavir ya da fosamprenavir ile ritonavir, azol antifungalleri veya niasinin lipid modifiye edicidozları ile kombine kullanımını düşünen hekimler, potansiyel fayda ve riskleri göz önüne almalı veözellikle tedavinin ilk aylarında olmak üzere herhangi bir ilacın artırılması yönündeki doz titrasyonudönemi boyunca, hastaları kas ağrısı, gerginliği veya zayıflığının belirti ve semptomları için dikkatleizlenmelidir. Bahsi geçen ürünlerle eş zamanlı EZETEC PLUS kullanımı durumunda düşük başlangıçve devam dozları dikkate alınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5.). Bu durumda periyodik kreatin fosfokinazölçümleri düşünülmelidir; fakat bu izlemenin ciddi miyopati oluşumunu engelleyeceğinin garantisiyoktur. Myastenia gravis Az sayıda vakada, statinlerin yeni myastenia gravisi veya oküler myasteniyi indüklediği veya önceden var olan myastenia gravisi veya oküler myasteniyi şiddetlendirdiği bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).Belirtilerin şiddetlenmesi durumunda EZETEC PLUS kesilmelidir. Aynı veya farklı bir statin(yeniden) uygulandığında nüksler bildirilmiştir. Rabdomiyoliz riski taşıyan hastalarda tedaviden önce:EZETEC PLUS, rabdomiyoliz için predisposan faktörleri olan hastalarda, dikkatli reçete edilmelidir. Aşağıdaki durumlarda statin tedavisinden önce bir CPK ölçümü yapılmalıdır: - Böbrek yetmezliği - Hipotiroidi - Kalıtsal kas hastalıkları ile ilgili kişisel veya ailesel hikaye - Daha önce statin veya fibrat ile kas toksisitesi hikayesi - Daha önceden karaciğer hastalığı ve/veya ciddi miktarda alkol tüketimi - Yaşlılarda (70 yaş üzeri) özellikle predispozan faktörlerin varlığında böyle bir ölçümün gerektiğidüşünülmelidir. - İlaç etkileşimleri (Bkz. Bölüm 4.5.) ve genetik alt popülasyonları içeren özel popülasyonlarda(Bkz. Bölüm 5.2.), artmış plazma CPK düzeyleri görülmüştür. Bu gibi durumlarda, tedavinin riskleri faydaları ile ilişkilendirilerek düşünülmeli ve klinik monitorizasyon önerilmelidir. Miyopati/Rabdomiyoliz riski ile ilgili ilaç etkileşimleri
Atorvastatin ile kolşisin birlikte uygulandığında rabdomiyolizi de içeren miyopati vakaları bildirilmiştir; kolşisin ile EZETEC PLUS birlikte reçetelendiğinde dikkat edilmelidir. Akut miyopatiyi düşündürecek ciddi durumları olan hastalarda veya rabdomiyolize sekonder olarak böbrek yetmezliği oluşma eğilimini artıracak predispozan bir faktörü (örneğin, ciddi akut enfeksiyon,hipotansiyon, önemli cerrahi müdahale, travma, ciddi metabolik, endokrin ve elektrolit bozukluklarıve kontrol edilemeyen krizler) olan hastalarda EZETEC PLUS tedavisi geçici olarak veya tamamenkesilmelidir. Diabetes Mellitus ve diğer endokrin etkileri: Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, atorvastatin ile tedavi edilen hastalarda HbAlc ve serum glukoz düzeylerinde artışlar gözlenmiştir. Diyabet açısından risk faktörleri taşıyanhastalarda, atorvastatin ile diyabet sıklığında artış bildirilmiştir. Bununla birlikte, HMG-KoAredüktaz inhibitörlerinin majör kardiyovasküler olay sıklığını azaltarak sağladıkları fayda göz önünealındığında, toplamda yarar zarar dengesi belirgin olarak olumlu görünmektedir ve bu nedenle statintedavisinin kesilmesi için bir neden olmamalıdır. Riskli hastalar (açlık kan şekeri 5,6 ila 6,9 mmol/L,BMI > 30 kg/m2, trigliseritlerde artış, hipertansiyon) klinik ve biyokimyasal açıdan izlenmelidir. HMG-KoA redüktaz inhibitörleri, kolesterol sentezine karışır ve teorik olarak adrenal ve/veya gonadal steroid üretimini etkiliyor olabilirler. Klinik çalışmalar atorvastatinin bazal plazma kortizoldüzeyini azaltmadığını veya adrenal rezervini zayıflatmadığını göstermiştir. HMG-KoA redüktazinhibitörlerinin erkek fertilitesi üzerindeki etkileri yeterli sayıda hasta üzerinde çalışılmamıştır. Eğervarsa, premenopozal kadınlarda pitüiter-gonadal eksen üzerindeki etkiler bilinmemektedir. EğerHMG-KoA redüktaz inhibitörü, ketokonazol, spirinolakton ve simetidin gibi endojen steroidhormonların seviyelerini veya aktivitesini düşürebilecek ilaçlarla birlikte kullanılırsa uyarılar dikkatealınmalıdır. Hemorajik inme: Koroner kalp hastalığı (KKH) olmayan fakat son 6 ay içinde inme veya geçici iskemik atak (GİA) geçiren ve 80 mg atorvastatin alan 4731 hastada yapılan bir klinik çalışmanın post-hoc analizine göre,atorvastatin 80 mg grubunda plasebo grubuyla karşılaştırıldığında hemorajik inme sıklığı dahayüksek bulunmuştur (33 plaseboya karşı 55 atorvastatin). Başlangıçta hemorajik inmesi olan hastalar,reküran hemorajik inme açısından daha fazla risk altında gibi görünmektedir (2 plaseboya karşı 7atorvastatin). Bununla birlikte atorvastatin 80 mg ile tedavi edilen hastalarda herhangi bir tip inme(Atorvastatin ile 265'e karşı plaseboda 311) ve KKH'na bağlı olay (123'e karşı 311) daha düşükoranda idi (Bkz. Bölüm 5.1.) Hastalar için uyarılar: Özellikle halsizlik veya ateş ile beraber görünen açıklamayan kas ağrısı, hassasiyeti veya zayıflığı olması durumunda hastaların durumu ivedilikle bildirmeleri öğütlenmelidir. Geriyatrik kullanım: Atorvastatinin plazma konsantrasyonları sağlıklı yaşlılarda (65 yaş ve üstü) genç yetişkinlere göre daha yüksektir (Cmaks için yaklaşık %40 ve EAA için yaklaşık %30). LDL-K düşüşü, eşit dozdaatorvastatin verilen daha genç hasta popülasyonlarında görülen oranlarla benzer olmuştur (Bkz.Bölüm 5.2.). İnterstisyel akciğer hastalığı: Bazı statinlerle özellikle uzun dönem tedavide interstisyel akciğer hastalığının istisnai vakaları rapor edilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8.). Bu hastalığın göstergeleri; dispne, nonprodüktif öksürük ve genel sağlıkdurumunda gerilemeyi içerebilir (yorgunluk, kilo kaybı ve ateş). Eğer bir hastanın interstisyel akciğerhastalığı geliştirdiğinden şüphelenilirse, EZETEC PLUS tedavisi kesilmelidir. Laktoz uyarısı: Bu tıbbi ürün laktoz ihtiva eder. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir. Lesitin (Soya) (E322) uyarısı: Bu tıbbi ürün soya yağı ihtiva eder. Eğer fıstık ya da soyaya alerjiniz varsa bu tıbbi ürünü kullanmayınız. 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriEzetimib ile bağlantılı etkileşimler Etkileşim çalışmaları yalnızca erişkinlerde yapılmıştır. Klinik öncesi çalışmalarda, ezetimibin sitokrom P450 ilaç metabolizma enzimlerini indüklemediği gösterilmiştir. Sitokrom P4501A2,2D6,2C8,2C9 ve 3A4 veya N-asetiltransferaz ile metabolize edildiği bilinen ilaçlar ile ezetimib arasında klinik yönden anlamlı farmakokinetik etkileşimler gözlenmemiştir. Klinik etkileşim çalışmalarında ezetimib, birlikte uygulama sırasında dapson, dekstrometorfan, digoksin, oral kontraseptifler (etinil östradiol ve levonorgestrel), glipizid, tolbutamid veyamidazolamın farmakokinetikleri üzerinde hiçbir etki göstermemiştir. Ezetimib ile birlikte uygulanansimetidinin ezetimibin biyoyararlanımı üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır. Antasitler: Eş zamanlı antasit uygulanması ezetimibin emilim hızını azaltmış ancak ezetimibin biyoyararlanımını etkilememiştir. Emilim hızındaki bu azalma klinik yönden anlamlı kabul edilmemektedir. Kolestiramin: Eş zamanlı kolestiramin uygulanması total ezetimibin (ezetimib + ezetimib glukuronidi) eğri altında kalan ortalama alanını (EAA) yaklaşık %55 azaltmıştır. Kolestiramine ezetimib eklenmesiyle düşükdansiteli lipoprotein kolesteroldeki (LDL-K) artımlı düşüş bu etkileşim nedeniyle azalabilir (Bkz.Bölüm 4.2.). Fibratlar: Fenofibrat ve ezetimib alan hastalarda, hekimler muhtemel kolelitiyazis ve safra kesesi hastalığı riskine karşı dikkatli olmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4. ve 4.8.). Fenofibrat ve ezetimib alan bir hastada kolelitiyazisden şüphelenilirse, safra kesesi tetkiklerini işaret eder ve bu tedavi kesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8.). Eş zamanlı fenofibrat veya gemfibrozil uygulanması total ezetimib konsantrasyonlarını hafifçe yükseltmiştir (sırasıyla yaklaşık 1,5 ve 1,7 kat). Ezetimibin diğer fibratlarla kombine uygulanması incelenmemiştir. Fibratlar safraya kolesterol atılımını arttırarak kolelitiyazise neden olabilir. Hayvan çalışmalarında ezetimib tüm türlerde olmamakla birlikte safra kesesindeki kolesterol miktarını bazen yükseltmiştir(Bkz. Bölüm 5.3.). Ezetimibin terapötik kullanımıyla ilişkili litojenik (taş oluşumu) risk dışlanamaz. Statinler: Ezetimib, atorvastatin, simvastatin, pravastatin, lovastatin, fluvastatin veya rosuvastatin ile birlikte uygulandığında klinik yönden anlamlı farmakokinetik etkileşimler görülmemiştir. Siklosporin: Siklosporin'in stabil bir dozunu alan ve kreatinin klerensi > 50 mL/dak olan böbrek transplantasyonu yapılmış sekiz hastadaki bir çalışmada, ezetimibin tekli 10 mg dozu başka bir çalışmada (n=17) tekbaşına ezetimib alan sağlıklı bir kontrol popülasyonuna göre total ezetimibin ortalama EAA'sında 3,4kat (aralık 2,3-7,9 kat) artışa yol açmıştır. Farklı bir çalışmada, siklosporin ile birlikte başka birçokilaç alan böbrek transplantasyonu yapılmış, ciddi böbrek yetmezliği olan bir hastanın total ezetimibmaruz kalımında tek başına ezetimib alan benzer kontrollere göre 12 kat artış görülmüştür. Sağlıklı12 gönüllüde yapılan iki dönemli, çapraz tasarımlı bir çalışmada, 8 gün süreyle günde 20 mg ezetimibve 7. günde siklosporinin tekli 100 mg dozunun uygulanması tek başına siklosporin 100 mg dozunagöre siklosporinin EAA'sında ortalama %15 artışa (aralık: %10 azalmadan %51 artışa kadar) yolaçmıştır. Böbrek transplantasyonu yapılmış hastalarda birlikte uygulanan ezetimibin siklosporinmaruz kalımına etkisini inceleyen kontrollü bir çalışma yapılmamıştır. Siklosporin tedavisi sırasındaezetimib başlanırken dikkatli olunmalıdır. Ezetimib ve siklosporin alan hastalarda siklosporinkonsantrasyonları izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.4.). Antikoagülanlar: Eş zamanlı ezetimib uygulanması (günde 10 mg) sağlıklı 12 erişkin erkekte yapılan bir çalışmada varfarinin biyoyararlanımını ve protrombin zamanını anlamlı olarak etkilememiştir. Ezetimibinvarfarin veya fluindiona eklendiği hastalarda INR'de artışa ilişkin pazarlama sonrası raporlaralınmıştır. Ezetimib, varfarin, diğer kumarin türevi antikoagülanlar veya fluindion ile birliktekullanıldığında INR uygun şekilde izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.5.). Atorvastatin ile bağlantılı etkileşimler HMG-KoA redüktaz inhibitörleriyle tedavi sırasında; siklosporin, fibrik asit türevleri (gemfibrozil, fenofibrat gibi), niasin veya sitokrom P450 3A4 inhibitörlerinin (örneğin, eritromisin, klaritromisin(aşağıya bakınız) ve azol antifungalleri) birlikte uygulanması miyopati riskini arttırmaktadır (Bkz.Bölüm 4.4.). Atorvastatin'in plazma konsantrasyonunu arttıran ilaç alan hastalarda atorvastatin günlük başlangıç dozu 10 mg olmalıdır. Siklosporin, klaritromisin ve itrakonazol alınması halinde daha düşük birmaksimum atorvastatin dozu kullanılmalıdır. Sitokrom P450 3A4 inhibitörleri: Atorvastatin sitokrom P450 3A4 ile metabolize edilir. Atorvastatin'in sitokrom P450 3A4 inhibitörleri ile birlikte uygulanması, atorvastatinin plazma konsantrasyonlarında artışa nedenolabilir. Etkileşimin derecesi ve etkinin artması sitokrom P450 3A4 üzerindeki etkinin değişkenliğinebağlıdır. Eritromisin/klaritromisin: Sitokrom P450 3A4'ün bilinen inhibitörleri olan eritromisinin (günde 4 kez, 500 mg) veya klaritromisinin (günde 2 kez 500 mg) atorvastatin ile birlikte uygulanması, yüksek plazmaatorvastatin konsantrasyonlarıyla ilişkili bulunmuştur (Bkz. Bölüm 4.4.). Klaritromisin'inatorvastatin ile birlikte uygulanması gerektiğinde atorvastatinin idame dozu günlük 20 mg'ıgeçmemelidir. Proteaz İnhibitörleri: Atorvastatin'in birçok HIV proteaz inhibitörü kombinasyonu ve hepatit C proteaz inhibitörü telaprevir ile birlikte kullanımı atorvastatinin EAA'sını atorvastatinin tek başına kullanımı ilekarşılaştırıldığında belirgin olarak artırmıştır. Bu nedenle HIV proteaz inhibitörü tipranavir ileritonavir veya hepatit C proteaz inhibitörü telaprevir alan hastalarda; Atorvastatin'in birliktekullanımından kaçınılmalıdır. HIV proteaz inhibitörü lopinavir ile ritonavir alan hastalardaatorvastatin reçetelenirken dikkatli olunmalıdır ve gerekli olan en düşük doz kullanılmalıdır. HIVproteaz inhibitörü saquinavir ile ritonavir ve darunavir ile ritonavir, fosamprenavir veyafosamprenavir ile ritonavir alan hastalarda atorvastatin dozu 20 mg'ı aşmamalıdır ve dikkatlikullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2. ve 4.4.). HIV proteaz inhibitörü nelfinavir veya hepatit C proteazinhibitörü boceprevir alan hastalarda, atorvastatin dozu 40 mg'ı aşmamalıdır ve yalın klinik izlemeönerilmektedir. Diltiazem hidroklorid: Atorvastatin (40 mg) ve diltiazemin (240 mg) birlikte kullanılması, atorvastatin plazma konsantrasyonlarında artış ile sonuçlanmıştır. Simetidin: Simetidin ile etkileşim çalışması yapılmış ve klinik olarak anlamlı hiçbir etkileşim görülmemiştir. İtrakonazol: Atorvastatin (20-40mg) ile itrakonazolun (200 mg) eş zamanlı kullanımı atorvastatinin EAA değerlerinde artış ile ilişkilendirilmiştir. İtrakonazol'ün atorvastatin ile birlikte uygulanmasıgerektiğinde atorvastatinin idame dozu günlük 40 mg'ı geçmemelidir. Greyfurt Suyu: Greyfurt suyu içerisinde bulunan bazı maddeler CYP3A4'ü inhibe eder ve özellikle fazla tüketilirse (>1,2 litre/günde) atorvastatinin plazma konsantrasyonunun artmasına sebep olur. Sitokrom P4503A4 indükleyicileri: Atorvastatin'in sitokrom P4503A4 indükleyicileri ile (ör. Efavirenz, rifampin) birlikte uygulanması, atorvastatinin plazma konsantrasyonlarında değişik oranlarda azalmaya neden olabilir. Rifampininçift yönlü etki mekanizması nedeniyle, (sitokrom P450 3A4indüksiyonu ve hepatosit alım transporteriOATP1B1 inhibisyonu), atorvastatinin rifampinle birlikte alınması önerilmektedir. Çünkü rifampinalımından sonra atorvastatinin gecikmeli alınması, atorvastatinin plazma konsantrasyonlarındaanlamlı azalmalara neden olmaktadır. Antasitler: Magnezyum ve alüminyum hidroksitleri içeren bir oral antasit süspansiyonun atorvastatinle birlikte uygulanması atorvastatinin plazma konsantrasyonlarını yaklaşık %35 azaltmıştır, bununla birlikteLDL-K düşme oranı değişmemiştir. Antipirin: Atorvastatin, antipirin farmakokinetiğini etkilemez. Bu sebeple aynı sitokrom izoenzimleri ile metabolize olan ilaçlar ile etkileşim beklenmez. Azitromisin: Günde tek doz 10 mg atorvastatin ile günde tek doz 500 mg azitromisinin beraber uygulanması sonucunda atorvastatinin plazma konsantrasyonları değişmemiştir. Oral kontraseptifler: Noretindron ve etinil östradiol içeren bir oral kontraseptifle birlikte uygulama, noretindron ve etinil östradiole ait eğrinin altındaki alan (EAA) değerlerinde sırasıyla yaklaşık %30 ve %20 artışa sebepolmuştur. Atorvastatin kullanan bir kadın için oral kontraseptif dozları seçilirken, bu artmışkonsantrasyonlar göz önüne alınmalıdır. Varfarin: Atorvastatin kronik varfarin tedavisi gören hastalara verildiğinde, protrombin zamanı üzerine klinik olarak belirgin bir etkide bulunmadığı gözlenmiştir. Ancak varfarin kullanan hastaların Atorvastatinkullanması gerektiğinde, hastalar yakından takip edilmelidir. Amlodipin: Sağlıklı bireylerde yapılan ilaç etkileşimleri çalışmasında, 80 mg atorvastatin ve 10 mg amlodipinin beraber kullanımında açığa çıkan atorvastatindeki %18'lik artış klinik açıdan anlamlı bulunmamıştır. Kolşisin: Atorvastatin'in kolşisin ile birlikte kullanıldığında rabdomiyolizi de içeren miyopati vakaları bildirilmiştir; bu nedenle atorvastatin kolşisin ile birlikte kullanılacağı zaman dikkatli olunmalıdır. Taşıyıcı protein inhibitörleri: Atorvastatin ve metabolitleri OATP1B1 taşıyıcılarının substratlarıdır. OATP1B1 inhibitörleri (örn. Siklosporin) atorvastatinin biyoyararlanımını arttırır. 10 mg atorvastatin ve 5,2 mg/kg/günsiklosporinin eş zamanlı kullanımı açığa çıkan atorvastatinde 7,7 kat artışa sebep olmuştur.Atorvastatin ile siklosporinin beraber kullanımından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4.). Gemfibrozil: HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile gemfibrozilin birlikte kullanımındaki artmış miyopati/rabdomiyoliz riski nedeniyle, Atorvastatin'in gemfibrozil ile birlikte uygulanmasındankaçınılmalıdır. Ezetimib: Ezetimibin tek başına kullanılması rabdomiyolizi içeren kas ile ilgili olaylarla bağlantılıdır. Bu nedenle atorvastatinin ezetimib ile birlikte kullanıldığında bu olayların görülme riski artabilir. Buhastaların uygun klinik izlenmesi önerilir. Kolestipol: Kolestipol atorvastatinle birlikte uygulandığında atorvastatinin plazma konsantrasyonları daha düşük olmuştur (yaklaşık %25). Bununla birlikte, atorvastatin ve kolestipolün birlikte uygulandığındagörülen LDL-K azalması, ilaçlardan herhangi biri tek başına verildiğinde görülenden daha fazlaolmuştur. Fusidik asit: Atorvastatin ve fusidik asit ile etkileşim çalışmaları yapılmamış olsa da, pazarlama sonrası deneyimlerde bu kombinasyon ile rabdomiyoliz gibi şiddetli kas problemleri rapor edilmiştir.Hastalar yakından izlenmelidir ve atorvastatin tedavisine geçici olarak ara verilmesi düşünülebilir. Digoksin: Atorvastatin 10 mg ve digoksinin multipl dozlarının birlikte uygulanması, kararlı hal plazma digoksin konsantrasyonlarını etkilememiştir. Ancak günde 80 mg atorvastatin uygulamasını takiben, digoksinkonsantrasyonları yaklaşık %20 arttırmıştır. Digoksin alan hastalar dikkatlice izlenmelidir. Diğer fibratlar; Diğer fibratlarla HMG-KoA redüktaz inhibitörleri birlikte kullanıldığında miyopati riskinin arttığı bilindiğinden, Atorvastatin diğer fibratlarla birlikte kullanılacağı zaman dikkat edilmelidir. Niasin: Atorvastatin niasin ile birlikte kullanıldığında iskelet kasına etki riski artabilir; bu durumda atorvastatin dozunun azaltılması düşünülmelidir. Birlikte kullanılan diğer ilaçlar: Antihipertansif ajanlar ile ve östrojen replasman tedavilerinde atorvastatinin beraber kullanıldığı klinik çalışmalarda, klinik olarak önemli istenmeyen etkileşimlere ait kanıtlar bildirilmemiştir. Tümspesifik ajanlara ait etkileşim çalışmaları mevcut değildir. 4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiyeGebelik kategorisi: X Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar uygun kontraseptif yöntemler kullanmalıdır. Gebelik dönemiEZETEC PLUS gebelik döneminde kontrendikedir. Laktasyon dönemiEZETEC PLUS laktasyon döneminde kontrendikedir. Bu ilacın insan sütü ile itrah edilip edilmediği bilinmemektedir. Emzirilen bebeklerdeki advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle, EZETEC PLUSkullanan kadınlar emzirmemelidirler (Bkz. Bölüm 4.3.). Üreme yeteneği/FertiliteEzetimib ve atorvastatinin insan fertilite etkisine ilişkin yeterince klinik çalışma yoktur. Hayvan çalışmalarında fertilite üzerinde advers etki oluşturmamışlardır (Bkz. Bölüm 5.3.). 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerAraç ve makine kullanırken, ilacın yan etkileri göz önüne bulundurulmalı ve dikkatli olunmalıdır. 4.8. İstenmeyen etkilerEzetimibKlinik çalışmalar ve pazarlama sonrası deneyim112 haftaya kadar devam eden klinik çalışmalarda günde 10 mg ezetimib tek başına 2.396 hastaya, bir statin ile birlikte 11.308 hastaya veya fenofibrat ile birlikte 185 hastaya uygulanmıştır. İstenmeyenreaksiyonlar genellikle hafif ve geçiciydi. Ezetimib ile bildirilen istenmeyen olayların genel insidansıplaseboyla bildirilen ile benzerdi. İstenmeyen olaylar nedeniyle tedaviyi bırakma oranı da ezetimibve plasebo için benzerdi. Ezetimib tek başına veya bir statin ile birlikte uygulandığında: Aşağıdaki istenmeyen reaksiyonlar tek başına ezetimib alan hastalarda (n=2.396) plaseboya (n=1159) veya bir statin ile birlikte ezetimib (n=11.308) alan hastalarda birlikte uygulanan statine (n=9361)göre daha yüksek insidansla bildirilmiştir: Sıklıklar şöyle tanımlanır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000) ve çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilmiyor). Ezetimib ile monoterapi uygulandığında:
uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Ezetimib fenofibrat ile uygulandığında: Gastrointestinal hastalıklar: Karın ağrısı (yaygın) Karma hiperlipidemili hastalarda yürütülen çok merkezli, çift kör, plasebo kontrollü bir klinik çalışmada 625 hasta 12 hafta boyunca, 576 hasta 1 yıl boyunca tedavi edilmiştir. Bu çalışmada, 172hasta 12 hafta boyunca; 230 hasta (109'u ilk 12 hafta sadece ezetimib almıştır) 1 boyunca ezetimibve fenofibratla tedavi edilmiştir. Bu çalışmada tedavi grupları, seyrek görülen olaylar bakımındankarşılaştırılmamıştır. Serum transaminazlarında klinik açıdan önemli ölçümler için (>3 X ULN,tekrarlayan) insidans oranları (%95 güven aralığında) sırasıyla fenofibrat monoterapisi ve ezetimibfenofibrat birlikte uygulaması için %4,5 (1.9, 8.8) ve %2,7 (1.2, 5.4) idi. Kolesistektomi için insidansoranları sırasıyla fenofibrat monoterapisi ve ezetimib fenofibrat birlikte uygulaması için %0.6 (0.0,3.1) ve %1.7 (0.6, 4.0) idi (Bkz. Bölüm 4.4. ve 4.5.). Laboratuvar Değerleri: Kontrollü monoterapi çalışmalarında, serum transaminazlardaki klinik olarak önemi ölçümler (ALT ve/veya AST >3 X ULN, tekrarlayan) ezetimib (%0.5) ve plasebo (%0.3) grubunda benzerbulunmuştur. Birlikte uygulanan çalışmalarda insidans; ezetimibe bir statin eklenerek tedavi edilenhastalarda %1,3 iken, sadece ezetimib alan hastalarda %0.4 olarak raporlanmıştır (Bkz. Bölüm 4.4.). Klinik çalışmalarda; tek başına ezetimib alan 1674 hastanın 4'ünde (%0,2), plasebo alan 786 hastanın 1'inde (%0,1), ezetimib ile bir statini beraber alan 917 hastanın 1'inde (%0,1) ve sadece statin alan929 hastanın 4'ünde (%0,4) CPK > 10 X ULN değerleri rapor edilmiştir. Diğer tedavi kollarıyla(plasebo ya da tek başına statin) karşılaştırıldığında ezetimib ile ilişkili miyopati veya rabdomiyolizdeartış olmamıştır (Bkz. Bölüm 4.4.) Atorvastatin ile ilişkiliAtorvastatin genelde iyi tolere edilir. Advers reaksiyonlar çoğunlukla hafif ve geçici olmuştur. 16.066 hastanın ortalama 53 hafta tedavi edildiği plasebo kontrollü (8.755 atorvastatin ve 7.311 plasebo)klinik çalışma veri tabanında advers olay nedeniyle tedaviyi bırakma oranları atorvastatin grubunda%5.2, plasebo grubunda ise %4 olmuştur. Klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimden gelen verilere dayanarak; aşağıdaki tablo atorvastatin için yan etki profilini göstermektedir. Sıklıklar şöyle tanımlanır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1,000) ve çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilmiyor). Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:Yaygın: Nazofaranjit Kan ve lenf sistemi hastalıkları:Seyrek: Trombositopeni Bağışıklık sistemi hastalıkları:Yaygın: Alerjik reaksiyonlar Çok seyrek: Anafilaksi Metabolizma ve beslenme hastalıkları:Yaygın: Hiperglisemi Yaygın olmayan: Hipoglisemi, kilo artışı, anoreksi Psikiyatrik hastalıklar:Yaygın olmayan: Kabus görme, uykusuzluk Sinir sistemi hastalıkları:Yaygın: Baş ağrısı Yaygın olmayan: Sersemlik, parestezi, hipoestezi, tat alma bozuklukları, amnezi Seyrek: Periferal nöropati Bilinmiyor: Myastenia gravis Göz hastalıkları:Yaygın olmayan: Bulanık görme Seyrek: Görme bozukluğuBilinmiyor: Oküler myasteni Kulak ve iç kulak hastalıkları:Yaygın olmayan: Kulak çınlaması Çok seyrek: İşitme kaybı Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar:Yaygın: Faringolaringeal ağrı, epistaksis Gastrointestinal hastalıklar:Yaygın: Konstipasyon, gaza bağlı şişkinlik, dispepsi, mide bulantısı, diyare Yaygın olmayan: Kusma, abdominal ağrı (üst ve alt), geğirme, pankreatit Hepatobiliyer hastalıklar:Yaygın olmayan: Hepatit Seyrek: Kolestaz Çok seyrek: Karaciğer yetmezliği Deri ve deri altı doku hastalıkları:Yaygın olmayan: Ürtiker, deri döküntüsü, kaşıntı, alopesi Seyrek: Anjiyonörotik ödem, büllü döküntüler (eritema mültiforme, Stevens Johnson Sendromu ve toksik epidermal nekroliz dahil) Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları:Yaygın: Miyalji, artralji, ekstremitelerde ağrı, kas spazmları, eklem şişmesi, sırt ağrısı Yaygın olmayan: Boyun ağrısı, kas güçsüzlüğüSeyrek: Miyopati, miyozit, rabdomiyoliz, bazen rüptür ile seyreden tendonopati Üreme sistemi ve meme hastalıkları:Yaygın olmayan: İmpotans Çok seyrek: Jinekomasti Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:Yaygın olmayan: Halsizlik, asteni, göğüs ağrısı, periferal ödem, yorgunluk, ateş Araştırmalar:Yaygın: Anormal karaciğer fonksiyon testleri, artmış kan kreatin kinaz değerleri Yaygın olmayan: İdrarda pozitif beyaz kan hücreleri Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile olduğu gibi, atorvastatin alan hastalarda artmış serum transaminaz değerleri rapor edilmiştir. Bu değişiklikler genellikle hafif ve geçici olmuştur ve tedaviyemüdahale edilmemesini gerektirmemiştir. Atorvastatin alan hastaların %0,8'inde serumtransaminazlarında klinik olarak önemli artışlar (normal üst limitin 3 katından fazla) gözlenmiştir. Buartışlar doz ile ilişkilidir ve tüm hastalarda geri dönüşümlü olduğu görülmüştür. Normal üst limitin 3 katından fazla artmış serum kreatin seviyeleri; klinik çalışmalarda diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile gözlenenlere benzer şekilde atorvastatin alan hastaların %2,5'unda görülmüştür. Normal üst limitin 10 katından fazla olan değerler atorvastatin ile tedavi edilenhastaların %0,4'ünde görülmüştür (Bkz. Bölüm 4.4.). Aşağıdaki advers olaylar bazı statinler ile bildirilmiştir: • Uyku bozukluğu, uykusuzluk ve kabus görme dahil • Hafıza kaybı • Seksüel disfonksiyon • Depresyon • Nadir interstisyel akciğer hastalığı, özellikle uzun dönem tedavide (Bkz. Bölüm 4.4.) • Diyabet: Sıklık, risk faktörlerinin varlığı veya yokluğuna bağlı olacaktır (açlık kan şekeri > 5,6mmol/L, BMI > 30 kg/m2, trigliseritlerde artış, hipertansiyon hikayesi) Pazarlama sonrası deneyimde nadir olarak, statin kullanımıyla bağlantılı kognitif bozukluk (örn: hafıza kaybı, unutkanlık, amnezi, hafıza bozukluğu, konfüzyon) bildirilmiştir. Bu kognitif sorunlartüm statinler için bildirilmiştir. Bildirimler genellikle ciddi değildir, statin kullanımınınbırakılmasıyla genellikle geri dönüşlüdür, semptomların ortaya çıkması (1 gün - yıllar) vesemptomların kaybolması (medyan 3 hafta) için geçen süreler değişkendir. Statin kullanımı ile bağlantılı immün aracılı nekrotizan miyopati nadir olarak rapor edilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4.). Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması: Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi'ne(TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0800 31400 08; faks: 0312 218 35 99). 4.9. Doz aşımı ve tedavisiEZETEC PLUS ile doz aşımı oluştuğunda uygulanabilecek spesifik bir tedavi yoktur. Doz aşımı durumunda semptomatik ve destekleyici önlemler alınmalıdır. Ezetimib Klinik çalışmalarda günde 50 mg ezetimibin 14 güne kadar sürelerle 15 sağlıklı kişiye uygulanması veya günde 40 mg ezetimibin primer hiperkolesterolemili 18 hastaya 56 güne varan sürelerleuygulanması genel olarak iyi tolere edilmiştir. Ratlarda 5000 mg/kg tek oral doz, köpeklerde 3000mg/kg ezetimibin uygulanmasından sonra toksisite gözlenmemiştir. Ezetimibin doz aşımı ile ilgili, çoğu advers deneyimlerle ilişkili olmayan birkaç vaka rapor edilmiştir. Doz aşımı halinde, semptomatik ve destekleyici önlemler alınmalıdır. Atorvastatin Atorvastatin'in doz aşımı için spesifik tedavi bulunmamaktadır. Doz aşımının oluşması halinde, hasta semptomatik olarak tedavi edilmeli ve gereken destekleyici tedbirler alınmalıdır. Karaciğer fonksiyontestleri ve CPK seviyeleri izlenmelidir. Plazma proteinlerine fazlaca ilaç bağlanmasına bağlı olarakhemodiyalizin atorvastatin klerensini anlamlı olarak arttırması beklenmez. 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özelliklerFarmakoterapötik grubu: HMG-KoA Redüktaz İnhibitörlerinin Diğer Lipit Modifiye Edici İlaçlarla Kombinasyonu ATC Kodu: C10BA05 EZETEC PLUS, birbirini tamamlayan etki mekanizmalarına sahip lipit düşürücü iki bileşik olan ezetimib ve atorvastatin içermektedir. Plazma kolesterolü barsaktaki absorpsiyondan ve endojensentezden sağlanır. EZETEC PLUS kolesterol emiliminin ve sentezinin ikili inhibisyonu aracılığıyla,yükselmiş total-K, LDL-K, Apo B, TG ve HDL dışı kolesterolü düşürür ve HDL kolesterolü yükseltir. Ezetimib Ezetimib kolesterol ve benzeri bitkisel sterollerin ince barsaklardan emilimini seçici olarak inhibe eden yeni sınıf bir lipid düşürücü bileşiktir. Ezetimib oral olarak aktiftir ve diğer kolesterol düşürücübileşiklerden (örn. statinler, safra asidi sekestranları (reçineler) fibrik asit türevleri ve bitkiselsterolleri) farklı etki mekanizmasına sahiptir. Ezetimibin moleküler hedefi, kolesterol vefitosterollerin barsaktan alımından sorumlu, kolesterol taşıyıcısı Niemann-Pick C1-Like 1(NPClLlL)'dir. Ezetimib ince barsağın fırça kenarında lokalize olur ve intestinal kolesterolün karaciğere gönderimini azaltarak kolesterolün absorpsiyonunu engeller. Statinler karaciğerde kolesterol sentezini azaltır vebu ayrı mekanizmalar birlikte kolesterolün düşmesi için tamamlayıcı katkı sağlarlar. 2 haftalık klinikbir çalışmada 18 hiperkolesterolemik hastada ezetimib, barsak kolesterol absorpsiyonunu plaseboylakarşılaştırıldığında %54 oranında inhibe etmiştir. Ezetimibin kolesterol absorpsiyonundaki seçiciliğini belirlemek amacıyla bir seri preklinik çalışma yürütülmüştür. Ezetimib trigliseritlerin, yağ asitlerinin, progesteronun, etinil östradiolün ya da yağdaçözünen A ve D vitaminlerinin absorpsiyonunu etkilemeden [14C]-kolesterolün absorpsiyonunuihbibe etmiştir. Epidemiyolojik çalışmalar kardiyovasküler morbidite ve mortalitenin direkt olarak total kolesterol ve LDL-kolesterol seviyelerine göre farklılık gösterdiğini ortaya koymuştur. Ezetimibin kardiyovasküler morbidite ve mortalite üzerindeki yararlı etkileri henüz kanıtlanmamıştır. Klinik Çalışmalar Kontrollü klinik çalışmalarda, monoterapi şeklinde veya bir statin ile birlikte uygulanan EZETROL hiperkolesterolemili hastalarda total kolesterol (total-K), düşük dansiteli lipoprotein kolesterol (LDL-K), apolipoprotein B (Apo B) ve trigliseridleri (TG) anlamlı olarak düşürmüş ve yüksek dansitelilipoprotein kolesterolü (HDL-K) yükseltmiştir. Primer Hiperkolesterolemi Çift-kör, plasebo kontrollü, 8 haftalık çalışmada hali hazırda statin monoterapisi alan ve Ulusal Kolesterol Eğitim Programı (NCEP) LDL-K hedefinde (2,6 ila 4,1 mmol/l [100 ila160 mg/dl] olmayan 769 hiperkolesterolemili hasta, devam eden statin tedavilerine ek olarak 10 mgezetimib veya plasebo almak için randomize edilmiştir. Başlangıçta LDL-K hedefinde olmayan statinle tedavi edilen hastalar (~%82) arasında, çalışma bitiminde ezetimibe randomize olan hastalarda plaseboyla karşılaştırıldığında anlamlı olarak dahafazla LDL-K hedefine ulaşılmıştır, sırasıyla %72 ve %19. İlgili LDL-K düşüşleri anlamlı olarakfarklıydı (sırasıyla ezetimib ve plasebo için %25 ve %4). Ek olarak ezetimibin devam eden statintedavisine eklenmesi, plaseboyla karşılaştırıldığında anlamlı olarak total kolesterol, Apo B vetrigliseritlerde azalma, HDL-K'da artış meydana gelmiştir. Statin tedavisine eklenen ezetimib veyaplasebo, medyan C-reaktif proteini başlangıçtan itibaren sırasıyla %10 ve %0 oranında azaltmıştır. Primer hiperkolesterolemili 1719 hastada yürütülen çift-kör, randomize, plasebo kontrollü, 12 haftalık iki çalışmada ezetimib 10 mg plaseboyla karşılaştırıldığında total kolesterolü %13, LDLkolesterolü %19, Apo B'yi %14 ve trigliseritleri %8 azaltmış, HDL-kolesterolü %3 artırmıştır. Ekolarak ezetimib yağda çözünen vitaminler A, D ve E'nin plazma konsantrasyonlarına, protrombinzamanına etki etmemiştir ve diğer lipid düşürücü aj anlar gibi adrenokortikal steroid hormon üretiminezarar vermemiştir. Atorvastatin Atorvastatin 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzim A'nın (HMG-KoA), kolesterolü de içeren sterollerin bir prekürsörü olan mevalonata dönüşmesinden sorumlu hız sınırlayıcı enzim olan HMG-KoA redüktazın selektif, kompetitif bir inhibitörüdür. Homozigot ve heterozigot aileselhiperkolesterolemi, hiperkolesteroleminin ailesel olmayan tipleri ve karma dislipidemisi olanhastalarda atorvastatin total-K, LDL-K ve apoB'yi düşürür. Atorvastatin ayrıca VLDL-K vetrigliseridi düşürür ve HDL-K'da değişken artışlar meydana getirir. Trigliseridler ve kolesterol, karaciğerde VLDL (çok düşük dansiteli lipoprotein) yapısına katılarak periferik dokulara taşınmak üzere plazmaya salınır. LDL (düşük dansiteli lipoprotein) VLDL'denoluşur ve esas olarak yüksek afiniteli LDL reseptörü üzerinden katabolize olur. VLDL, LDL vekalıntıları içeren kolesterol ile zenginleştirilmiş trigliseridden zengin lipoproteinlerde, LDL gibiaterosklerozu arttırabilir. Artmış plazma trigliseridleri, sıklıkla, düşük HDL kolesterol seviyeleri veküçük LDL partikülleri ile beraber üçlü bir ortamda bulunur, bu duruma koroner kalp hastalığı içinnon-lipid metabolik risk faktörleri eşlik eder. Total plazma trigliseridlerinin tek başlarına koronerkalp hastalığı için bir risk faktörü oluşturduğu gösterilmemiştir. Atorvastatin HMG-KoA redüktazı inhibe ederek plazma kolesterolü ve LDL düzeylerini düşürür, karaciğerdeki kolesterol sentezini azaltır ve hücre yüzeyindeki hepatik LDL reseptörlerinin sayısınıartırarak LDL alımı ve katabolizmasını artırır. Atorvastatin LDL üretimini ve LDL partiküllerinin sayısını azaltır, dolaşımdaki LDL partiküllerinin kalitesinde yararlı bir değişimle beraber LDL reseptör aktivitesinde büyük ve devamlı bir artış sağlar.Atorvastatin total kolesterol, LDL kolesterol, VLDL kolesterol, apo B, trigliseridleri düşürür, HDLkolesterolü artırır. Atorvastatin, disbetalipoproteinemili hastalarda LDL kolesterolü (orta dansitelilipoprotein) düşürür. Bir doz-yanıt çalışmasında, atorvastatin (10-80 mg) total kolesterolü (%30-%46), LDL kolesterolü (%41-%61), apo B'i (%34-%50) ve trigliseridi (%14-%33) azaltmıştır. Bu sonuçlar, heterozigotailesel hiperkolesterolemisi, hiperkolesteroleminin ailesel olmayan tipleri ve kombinehiperkolesterolemisi olan hastalardaki sonuçlar ile (insüline bağımlı olmayan diabetes mellitushastaları da dahil) uyumludur. Atorvastatin 10-80 mg ile yapılmış 24 kontrollü çalışmadaki Fredrickson tip IIa ve IIb hiperlipoproteinemi hastalarının toplu olarak analizi, bu hastalarda total kolesterol, LDL kolesterol,trigliserid düzeylerinde ve total-K/HDL-K ve LDL-K/HDL-K oranlarında başlangıca göre tutarlıolarak anlamlı azalmalar göstermiştir. Ayrıca atorvastatin (10-80 mg), dozdan bağımsız bir şekildeHDL-K'de ortalama %5,1-8,7 oranında artış sağlamıştır. Atorvastatin ve bazı metabolitleri insanda farmakolojik olarak aktiftir. Atorvastatin'in en önemli etki merkezi, kolesterol sentezinin ve LDL klerensinin yapıldığı esas merkez olan karaciğerdir. LDL-Kdüşüşü, sistemik ilaç konsantrasyonundan daha çok ilaç dozu ile ilişkilidir. Terapötik cevap gözönüne alınarak ilaç dozu kişiye göre ayarlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2.). Kardiyovasküler Hastalıkların Önlenmesi Anglo-İskandinav Kardiyak Sonuçlar Çalışması Lipid Azaltma Kolunda (Anglo- Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm, ASCOT-LLA), atorvastatinin ölümcül ve ölümcülolmayan koroner kalp hastalığı üzerindeki etkisi, daha önce miyokard enfarktüsü veya anjina tedavisiöyküsü olmayan ve total kolesterol düzeyi < 251 mg/dL olan 40-80 yaş arasındaki (ortalama 63 yaş)10305 hipertansif hastada değerlendirilmiştir. Ayrıca tüm hastalarda şu kardiyovasküler riskfaktörlerinden en az üçü mevcuttu: erkeklerde, >55 yaş, sigara kullanımı, diyabet, birinci dereceakrabada KKH öyküsü, TK:HDL oranı >6, periferik vasküler hastalık, sol ventrikül hipertrofisi,geçirimli serebrovasküler olay, spesifik EKG anomalisi, proteinüri/albuminüri. Bu çift kör, plasebokontrollü çalışmada, hastalar antihipertansif terapi ile tedavi edildiler (Hedef kan basıncı diyabetikolmayan hastalarda <140/90 mmHg, diyabetik hastalarda <130/80 mmHg) ve günde 10 mgatorvastatin (n=5168) veya plasebo (n=5137) kollarına randomize edildiler. Her iki tedavi kolundada iyi kan basıncı kontrolü sağlanan bu çalışmanın ara analizinde atorvastatin tedavisi uygulanangrupta sağlanan kardiyovasküler olay riskindeki azalmanın plasebo grubu ile karşılaştırıldığındaistatistiksel anlamlılık eşiğini aşması sebebiyle çalışma, planlanan süreden (5 yıl) daha erken (3,3 yıl)sonlandırılmıştır. ASCOT çalışmasında atorvastatin aşağıdaki olayların sıklığını anlamlı ölçüde azaltmıştır.
Risk azalması yaş, sigara kullanımı, obezite ve renal fonksiyon bozukluğundan bağımsız olarak tutarlıdır. Gruplar arasında total mortalite (p=0,17) ve kardiyovasküler mortalite (p=0.51) açısındananlamlı fark bulunmamıştır. Atorvastatin Diyabet İşbirliği Çalışmasında (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study, CARDS), atorvastatinin ölümcül ve ölümcül olmayan kardiyovasküler hastalık üzerindeki etkisi,kardiyovasküler hastalık öyküsü bulunmayan, LDL <160 mg/dL ve trigliserid < 600 mg/dL olan, 40-75 yaş arasındaki 2838 tip 2 diyabet hastasında değerlendirilmiştir. Ayrıca tüm hastalarda şu risk faktörlerinden en az biri mevcuttu: hipertansiyon, sigara kullanımı, retinopati,mikroalbuminüri veya makroalbuminüri. Bu randomize, çift kör, çok merkezli, plasebo kontrollüçalışmada ortalama 3,9 yıllık izlem süresince hastalar günlük 10 mg atorvastatin (n=1428) ya daplasebo (n=1410) ile tedavi edilmiştir. Atorvastatin tedavisinin primer sonlanım noktası üzerindekietkisi önceden belirlenmiş olan etkinlik sebebiyle sonlandırma kuralına eriştiğinden, CARDSbeklenenden 2 yıl önce sonlandırılmıştır. CARDS Çalışmasında Atorvastatinin mutlak ve göreceli risk azaltımı etkisi aşağıdaki gibidir:
AMI = Akut miyokard enfarktüsü; KABG = Koroner arter baypas greft; KKH = Koroner kalp hastalığı; MI = Miyokard enfarktüsü; PTKA = Perkütan transluminal koroner anjiyoplasti. Tedavinin etkisinde hastanın cinsiyeti, yaşı ya da başlangıç LDL-K düzeylerine bağlı bir farklılığa rastlanmamıştır. Mortalite oranları açısından olumlu bir rölatif risk azalması eğilimi görülmüştür (%27'lik azalma (plasebo grubunda 82 ölüme karşılık tedavi kolunda 61 ölüm (p=0,0592)). Her iki grupta toplam advers olay ve ciddi advers olay sıklığı benzer olmuştur. Ateroskleroz Agresif Lipid Düşürme ile Aterosklerozun Durdurulması Çalışmasında (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study, REVERSAL), atorvastatin 80 mg ve pravastatin 40 mg'ınkoroner ateroskleroz üzerindeki etkisi, koroner kalp hastalığı olan hastalarda anjiyografi sırasındaintravasküler ultrasonografi (IVUS) ile değerlendirilmiştir. Bu randomize, çift kör, çok merkezli,kontrollü klinik çalışmada, 502 hastaya başlangıçta ve 18. ayda IVUS uygulanmıştır. Bu çalışmadaatorvastatin kolunda (n=253) ateroskleroz progresyonu görülmemiştir. Başlangıca göre toplamaterom hacmindeki ortalama değişiklik oranı (primer çalışma kriteri), atorvastatin grubunda (n=253)%-0,4 (p=0,98) ve pravastatin grubunda (n=249) %+2,7 (p=0,001) olmuştur. Pravastatin ilekarşılaştırıldığında, atorvastatinin etkisi istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p=0,02). Atorvastatin grubunda LDL-K başlangıçtaki 150 mg/dL ± 28'den ortalama 78,9 mg/dL ± 30'a düşmüştür ve pravastatin grubunda LDL-K başlangıçtaki 150 mg/dL ± 26'dan ortalama110 mg/dL ± 26'ya düşmüştür (p<0,0001). Atorvastatin aynı zamanda ortalama TK'ü %34,1 oranında(pravastatin: %-18.4, p<0,0001), ortalama TG düzeyini %20 oranında (pravastatin: %-6,8, p<0,0009)ve ortalama apolipoprotein B'i %39,1 oranında (pravastatin: %-22, p<0,0001) anlamlı ölçüdeazaltmıştır. Atorvastatin ortalama HDLK'ü %2,9 arttırmıştır (pravastatin: %+5,6, p=anlamlı değil).Atorvastatin grubunda CRP'de %36.4'lük ortalama azalma olmuştur, buna karşılık pravastatingrubundaki azalma %5,2 olmuştur (p<0,0001). İki tedavi grubunun güvenlik ve tolerabilite profilleribirbirine benzer olarak gözlenmiştir. Tekrarlayan İnmenin Önlenmesi Kolesterol Seviyelerinin Agresif Olarak Düşürülmesi Yoluyla İnmenin Önlenmesi (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL) çalışmasında günde80 mg atorvastatin veya plasebonun inme üzerindeki etkisi, son 6 ay içinde inme veya geçici iskemikatak (GİA) geçiren ve koroner kalp hastalığı (KKH) öyküsü bulunmayan 4731 hasta üzerindedeğerlendirilmiştir. Hastaların % 60'ı erkek, yaşları 21-92 arasında (ortalama 63 yaş) ve ortalamabaşlangıç LDL düzeyi 133 mg/dL idi. Ortalama izlem süresi 4,9 yıl olan bu çalışmada tedavi sonrasıortalama LDL-K düzeyleri atorvastatin grubunda 73 mg/dL, plasebo grubunda ise 129 mg/dLolmuştur. Atorvastatin 80 mg, plasebo ile karşılaştırıldığında primer sonlanım noktası olan ölümcül ve ölümcül olmayan inme riskini % 15 oranında azaltmıştır (HR 0,85; %95 CI, 0,72-1; p=0,05 veya başlangıçfaktörleri için yapılan ayarlamadan sonra 0,84; % 95 CI, 0,71-0,99; p=0,03). Atorvastatin 80 mgtedavisi, major koroner olayların (HR 0,67; %95 CI, 0,51- 0,89; p=0,06), herhangi bir KKH olayının(HR 0,60; %95 CI, 0,48-0.74; p<0,001) ve revaskülarizasyon girişimlerinin (HR 0,57; %95 CI, 0,440,74; p<0,001) riskini anlamlı ölçüde azaltmıştır. Post-hoc analizine göre, atorvastatin 80 mg plasebo ile karşılaştırıldığında iskemik inme sıklığını azaltmış (218/2365, % 9,2' ye karşı 274/2366, %11,6, p=0,01) ve hemorajik inme sıklığını arttırmıştır(55/2365, %2,3' e karşı 33/2366, %1,4, p=0,02). Ölümcül hemorajik inme sıklığı gruplar arasındabenzerdi (17 atorvastatine karşı 18 plasebo). Atorvastatin 80 mg ile kardiyovasküler olay riskindeazalma, çalışmaya hemorajik inme ile giren ve tekrarlayan hemorajik şoku olan (7 atorvastatine karşı2 plasebo) hastalar hariç tüm hasta gruplarında görülmüştür. Atorvastatin 80 mg ile tedavi edilen hastalarda herhangi bir tip inme (265 atorvastatine karşı 311 plasebo) ve KKH olayları (123 atorvastatine karşı 204 plasebo) daha az sayıda idi. İki grup arasındatotal mortalite oranları (216 atorvastatine karşı 211 plasebo) benzer bulunmuştur. Toplam advers olaysıklığı açısından tedavi grupları arasında fark bulunmamıştır. Kardiyovasküler Olaylardan Sekonder Korunma Yeni Hedefler Tedavi çalışmasında (Treating to New Targets, TNT), atorvastatin 80 mg/gün'e karşın atorvastatin 10mg/gün'ün etkisi klinik olarak saptanmış koroner kalp hastası olan 10001 kişide (%94beyaz, %81 erkek, %38>65 yaş) değerlendirilmiştir ve bu hastalar 8 haftalık açık etiketli aktif çalışma sürecinin sonunda atorvastatin 10mg/gün ile <130mg/dL'lik LDL-K seviyesi hedefine ulaşmışlardır. Daha sonra hastalar atorvastatin10 mg/gün ya da 80 mg/gün almak üzere randomize edilerek ortalama 4,9 yıl takip edilmişlerdir. 12.haftada ortalama LDL-K, TK, TG, non-HDL-K ve HDL-K seviyeleri atorvastatin 80 mg ile tedavisırasında 73, 145, 128, 98 ve 47 mg/dL; atorvastatin10 mg ile ise 99, 177, 152, 129 ve 48 mg/dLolmuştur. TNT çalışmasında, primer sonlanım noktası majör kardiyovasküler olaya (KKH nedeniyle ölüm, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü, canlandırma yapılan arrest, ölümcül olan veya olmayan inme)kadar geçen süre olarak belirlenmiştir. Atorvastatin 80 mg/gün kolunda, atorvastatin 10 mg/gün koluile karşılaştırıldığında daha az oranda majör kardiyovasküler olay görülmüş (atorvastatin 80 mg/günkolunda 434 olaya karşı atorvastatin 10 mg/gün kolunda 548 olay) ve atorvastatin 80 mg/gün tedavisiile majör kardiyovasküler olaylarda %22 rölatif risk azalması elde edilmiştir (p=0,0002).
a Atorvastatin 80 mg: Atorvastatin 10 mg b diğer ikincil sonuçların bileşenleri KABG = Koroner arter baypas greft İkincil sonuçlar için güven aralığı çoklu karşılaştırmalara uyarlanmamıştır. Tedavi grupları arasında tüm nedenlere bağlı mortalite açısından önemli bir fark saptanmamıştır: atorvastatin 10 mg/gün grubunda 282 (%5.6); 80 mg/gün grubunda 284 (%5.7). KKH ölümü veölümcül inme bileşenleri dahil kardiyovasküler ölüm yaşayan hastaların oranı 10 mg atorvastatingrubuna göre 80 mg atorvastatin grubunda daha az olmuştur. Kardiyovasküler sebeple olmayan ölümyaşayan hastaların oranı atorvastatin 80 mg grubunda atorvastatin 10 mg grubuna göre daha fazlaolmuştur. Atorvastatin'in iskemik olaylar ve total mortalite üzerindeki etkileri, Agresif Kolesterol Azaltımı ile Miyokard İskemisinin Azaltılması (Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive CholesterolLowering, MIRACL) çalışmasında incelenmiştir. Bu çok merkezli, randomize, çift kör, plasebokontrollü çalışmaya, 3.086 akut koroner sendromu (kararsız anjina ve Q dalgasız miyokardinfarktüsü) hastası dahil edilmiştir. Ortalama 16 haftalık bir süre boyunca günde 80 mg atorvastatinveya plasebo gruplarına randomize edilmişlerdir. Atorvastatin grubunda son LDL-K düzeyi 72mg/dL, total-K 147 mg/dL, HDL-K 48 mg/dL ve TG 139 mg/dL bulunmuştur. Plasebo grubunda iseson LDL-K düzeyi 135 mg/dL, total- K 217 mg/dL, HDL-K 46 mg/dL ve TG 187 mg/dLbulunmuştur. Atorvastatin, iskemik olay ve ölüm riskini %16 oranında anlamlı ölçüde azaltmıştır.Belgelenmiş miyokart iskemisi ile angina pektoris nedeniyle tekrar hastaneye yatış riski %26oranında anlamlı bir şekilde azalmıştır. Başlangıç LDL-K aralığının tümünde atorvastatin iskemikolay ve ölüm riskini benzer oranlarda azaltmıştır. Buna ek olarak, atorvastatin, Q dalgasız miyokardenfarktüsü ve kararsız anginası olan, erkek ya da kadın, 65 yaş üzeri ya da altı hastalarda iskemikolay ve ölüm riskini benzer oranlarda azaltmıştır. IDEAL (Agresif Lipid düşürücü tedavi ile son noktalarda ek azalma, In the Incremental Decrease in Endpoints Through Aggresive Lipid Lowering Study) koroner kalp hastalığı öyküsü olan 8.888hastada (< 80 yaş) atorvastatin tedavisi ile simvastatin 20-40 mg/gün tedavisi karşılaştırılmış ve heriki tedavinin kardiyovasküler risklerde ek azalma sağlayıp sağlamadığı değerlendirilmiştir. Hastalarınçoğu erkek (%81), beyaz (%99) olup ortalama yaş 61.7 idi. Randomizasyonda ortalama LDL-Kdeğeri 121.5 mg/dL olup hastaların %76'sı statin tedavisi alıyordu. Prospektif, randomize, açık kollu,kör olan bu çalışmada hastalar ortalama 4.8 yıl takip edildi. Atorvastatin 80 mg tedavisi ile ortalamaLDL-K, total kolesterol, trigliserid ve non HDL-K değerleri 12 haftada 78, 145, 115, 45 ve 100 mg/dLiken simvastatin 20-40 mg/gün tedavisi ile 105, 179, 142, 47 ve 132 mg/dL olmuştur. Çalışmanın primer son noktası olan ilk majör kardiyovasküler olay oranında (ölümcül KKH, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü, canlandırma yapılmış kardiyovasküler arrest) her iki tedavi koluarasında anlamlı fark saptanmamıştır (Atorvastatin 80 mg/gün kolunda 411 (%9,3) olaya karşısimvastatin 20-40 mg/gün kolunda 463 (%10,4) olay, HR 0,89 %95 CI (0,78 - 1,01), p= 0,007). Tümnedenlere bağlı mortalite oranları açısından, her iki tedavi kolunda fark saptanmamıştır (Atorvastatin80 mg tedavi kolunda 366 (%8,2)'a karşı simvastatin 20-40 mg tedavi kolunda 374 (%8,4)).Kardiyovasküler nedenlere bağlı olan ve olmayan ölüm oranları her iki tedavi kolunda benzerolmuştur. Atorvastatin / Ezetimib Atorvastatin ile birlikte ezetimib kullanımının hiperlipidemili hastalarda etkinlik ve güvenilirliğine dair yapılmış çalışmalardan biri bu konu üzerine birçok araştırma yapmış olan Ballantyne vearkadaşlarının “Journal of Family Practice” dergisinde yayımlanan çalışmalarıdır. Bu çalışmadaezetimib ve atorvastatinin birlikte uygulanmasının kolesterol düşürücü etkisi incelenmiştir. Pre-randomizasyondan sonra hastalar plasebo, 10 mg ezetimib, 10 mg atorvastatin ve 10 mg ezetimib ilekombine halde 10 mg atorvastatin alacakları şekilde randomize edilmiştir. Tedavi gruplarınabakıldığında atorvastatin ile birlikte ezetimib tek başına atorvastatin ya da ezetimibe kıyasla direktLDL kolesterolünde daha büyük bir düşüş sağlamıştır. Bu kombinasyon ayrıca toplam kolesterol vetrigliseridlerde istatistiksel olarak önemli ölçüde düşüşler sağlamış ve HDL kolesterolü seviyesiniarttırmıştır. Yüksek risk taşıyan şiddetli hiperkolesterolemisi olan hastalarda yapılan başka bir çalışma Evan Stein ve arkadaşları tarafından yapılan ve “American Heart Journal” isimli dergide yayımlanan 14 haftalık,çok merkezli, randomize ve aktif kontrollü bir çalışmadır. Çalışmaya katılan hastalar heterozigotailesel hiperkolesterolemisi, koroner kalp hastalığı ya da çoklu kardiyovasküler riski olan hastalardır.Çalışmada atorvastatin ile birlikte uygulanan ezetimibin etkinlik ve güvenilirliği incelenmiştir. Sonuçolarak bu çalışmada da atorvastatin ile birlikte uygulanan ezetimibin ilave etkinliğini doğrulanmış vedüşük dozda atorvastatin ile kombine ezetimib uygulamasının yüksek riskli hiperkolesterolemisi olanhastalarda dahi hedef LDL kolesterolü seviyelerini sağlamaya yardımcı olduğunu göstermiştir.Ballantyne ve arkadaşları atorvastatin ve ezetimibin hiperkolesterolemili hastalarda etkinlik ve tolereedilebilirliğine dair başka bir çalışma daha gerçekleştirmişlerdir. Bu çalışma prospektif, randomize,çift kör bir çalışmadır ve “Circulation” dergisinde yayımlanmıştır. Çalışmada hiperkolesterolemilihastalar plasebo, atorvastatin, ezetimib + atorvastatin, alarak randomize edilmişlerdir. Ezetimibinatorvastatin ile birlikte uygulanması yalnız atorvastatin uygulamaları ya da ezetimib uygulamasınakıyasla temelden son analize direkt LDL kolesterolünde daha önemli düşüşler sağlamıştır (sırasıyla%-54.5, %-42.4 ve %-18.4). Tedavi grupları arasında temelden son analize kadar direkt LDLkolesterolündeki ortalama değişimler kombine uygulama grupları için %50 ila %60, atorvastatinmonoterapi grubunda %35 ila %51'dir. Kombine uygulama ile LDL kolesterolünde görülendeğişimler atorvastatin monoterapisine kıyasla daha üstündür ve bu etki 2 hafta kadar erken bir süredegörülmüş ve tedavi sonuna kadar sürmüştür. Alt grup analizi kombine uygulama ile sağlanan LDLdüşüşlerin cinsiyet, yaş, ırk ve temel lipitlere bakılmaksızın tüm alt gruplar arasında benzer olduğunugöstermiştir. Ezetimibin atorvastatin ile birlikte uygulanması genel olarak kullanılan LDLkolesterolünü önemli ölçüde düşürmüştür. Atorvastatin ile kombinasyon terapi toplamkolesterol:HDL kolesterol oranını iyileştirmiştir. Ezetimibin atorvastatinin başlangıç dozu ile birlikteuygulanması, atorvastatinin maksimal dozuna kıyasla LDL kolesterolünde (sırasıyla %50, %51),toplam kolesterol:HDL kolesterolü oranında (sırasıyla %43, %41) ve trigliseridde (her ikisi de %31)benzer düşüşler sağlamış fakat HDL kolesterolünde daha büyük bir artışa neden olmuştur (sırasıyla%9, %3). Kombine uygulama ayrıca hs-KRP değerinde de iyi bir medyan düşüş sağlamıştır; medyandüşüşler kombinasyon terapi grupları arasında %25 ile %62 arasında değişmektedir ve statinmonoterapi gruplarında saptananlardan genellikle daha büyüktür. LDL kolesterolü temelde hedefATP III değerinin üzerinde olan ve final analizinde hedef değerin altında olanlar kombine terapigrubunda %85 oranında ve yalnız atorvastatin monoterapisi alanlarda %73 oranındadır. 2 tedavigrubu arasında ATP III hedef LDL kolesterolü seviyelerine ulaşan hastaların oranı istatistiksel olarakönemli ölçüde farklıdır. 5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özelliklerEzetimib Emilim:Oral uygulamadan sonra, ezetimib hızla absorbe olur ve farmakolojik bakımdan etkin fenolik glukuronide (ezetimib-glukuronid) konjuge olur. Ortalama doruk plazma konsantrasyonlarına (Cmaks)ezetimib glukuronid için 1-2 saat içinde, ezetimib için 4-12 saat içinde ulaşılır. Ezetimibin mutlakbiyoyararlanımı belirlenemez çünkü bu bileşik injeksiyona uygun sulu ortamda çözünmez. Gıdalarlabirlikte verilmesi (yağlı ya da yağsız) ezetimibin absorpsiyonunu etkilemez. Dağılım:Ezetimib ve ezetimib glukuronid insan plazma proteinlerine sırasıyla %99.7 ve %88-%92 oranında bağlanır. Biyotransformasyon:Ezetimib eş zamanlı safra atılımı ile birlikte, primer olarak glukuronid konjugasyonuyla (faz II reaksiyon) ince barsakta ve karaciğerde metabolize olur. Değerlendirilen tüm türlerde minimaloksidatif metabolizma (faz I reaksiyon) gözlenmiştir. Ezetimib veezetimib-glukuronid plazmada ilaçtan türeyen ana bileşiklerdir ve plazmadaki toplam ilacın sırasıyla,yaklaşık %10-20'sini ve %80-90'ını oluştururlar. Ezetimib ve ezetimib-glukuronid belirgin birşekilde enterohepatik dolaşıma girerek plazmadan yavaşça elimine edilirler. Ezetimib ve ezetimibglukuronidin yarılanma ömürleri yaklaşık 22 saattir. Eliminasyon:14C-ezetimib (20 mg) insana oral yoldan uygulandıktan sonra toplam ezetimib (ezetimib+ezetimib glukuronid), plazmadaki toplam radyoaktivitenin yaklaşık %93'ünü oluşturur. 10 günün üzerinde birtoplama periyodu sonrasında, uygulanan radyoaktivitenin sırasıyla %78 ve %11'i feçes ve idrardasaptanmıştır. 48 saat sonra plazmada saptanabilir radyoaktivite seviyeleri bulunmamıştır. Atorvastatin Emilim:Atorvastatin oral uygulamadan sonra hızla absorbe olur; maksimum plazma konsantrasyonları 1 ila 2 saat arasında görülür. Emilimin derecesi ve plazma atorvastatin konsantrasyonları, atorvastatindozuyla orantılı olarak artar. Atorvastatin tabletleri solüsyonlarla kıyaslandığında %95 - %99biyoyararlanıma sahiptir. Atorvastatinin mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %14'dür ve HMG-KoAredüktaz inhibitör aktivitesinin sistemik yararlılığı yaklaşık %30'dur. Düşük sistemik yararlılıkgastrointestinal mukozadaki presistemik klerense ve/veya hepatik ilk-geçiş metabolizmasınabağlanır. Yemekler ilaç emiliminin hızını yaklaşık %25 ve miktarını %9 oranında azaltsa da Cmaks veEAA değerlerine bakılarak değerlendirme yapıldığında, atorvastatinin yemekler ile beraber veya ayrıverilmesi durumunda LDL-K azalmasının benzer olduğu görülür. Plazma atorvastatinkonsantrasyonu ilaç akşam kullanıldığında sabah kullanımına göre daha düşük olur (Cmaks ve EAAiçin yaklaşık %30). Ancak LDL-K azalması ilacın alınma zamanına bağlı olmaksızın aynıdır (Bkz.Bölüm 4.2.). Dağılım:Atorvastatinin ortalama dağılım hacmi yaklaşık 381 L'dir. Atorvastatin plazma proteinlerine >%98 oranında bağlanır. Alyuvar/plazma oranı yaklaşık 0.25'dir ve bu oran alyuvarlara penetrasyonununzayıf olduğunu gösterir. Biyotransformasyon:Atorvastatin büyük oranda sitokrom P450 3A4 enzimi ile orto- ve parahidroksilat türevlerine ve çeşitli beta oksidasyon ürünlerine metabolize olur. İn vitrovitroi^ vitroçalışmalargöstermektedir ki atorvastatin sitokrom P4503A4'ün zayıf bir inhibitörüdür. Atorvastatin ile büyükoranda sitokrom P450 3A4 tarafından metabolize edilen bir bileşik olan terfenadinin beraberuygulanması, terfenadinin plazma konsantrasyonlarını klinik açıdan önemli olarak etkilemez. Busebeple atorvastatinin diğer sitokrom P450 3A4 substratlarının farmakokinetiğini önemli oranda(ölçüde) değiştirmesi beklenmez (Bkz. Bölüm 4.5.). Hayvanlarda orto-hidroksi metabolitleri dahaileri glukuronidasyona tabi olur.Eliminasyon:Atorvastatin ve metabolitleri, hepatik ve/veya ekstrahepatik metabolizmayı takip ederek öncelikle safrada elimine edilir. Bununla birlikte, ilaç anlamlı enterohepatik resirkülasyona uğruyorgörünmemektedir. Atorvastatinin ortalama plazma eliminasyon yarı ömrü insanlarda yaklaşık 14saattir. HMG-KoA redüktaz için inhibitör aktivitenin yarı-ömrü aktif metabolitlerin katkısı nedeniyleyaklaşık 20-30 saattir. Oral uygulanan atorvastatin dozunun %2'sinden daha az kısmı idrardasaptanmıştır. Hastalardaki karakteristik özelliklerEzetimib Geriyatrik hastalar: Total ezetimibin plazma konsantrasyonları yaşlı kişilerde (>65 yaş) genç kişilere (18- 45 yaş arası) göre yaklaşık 2 kat daha yüksektir. Ezetimib ile tedavi edilen yaşlı ve genç gönüllülerde LDL-Kdüşürümü ve güvenlilik profili benzerdir. Dolayısıyla yaşlılarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Karaciğer yetmezliği: Ezetimibin tekli 10 mg dozundan sonra, total ezetimibin eğri altında kalan ortalama alanı (EAA) hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh skoru 5 ila 6) sağlıklı bireylere göre yaklaşık 1.7kat artmıştır. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh skoru 7 ila 9) 14 günsüren bir çoklu-doz çalışmasında (günde 10 mg) total ezetimibin ortalama EAA değeri 1. günde ve14. günde sağlıklı bireylere göre yaklaşık 4 kat artmıştır. Orta derecede veya şiddetli (Child-Pughskoru >9) karaciğer yetmezliği olan hastalardaartmışezetimibmaruziyetinin etkileri bilinmediğinden, ezetimib bu hastalara önerilmez (bkz. Bölüm 4.4.). Böbrek yetmezliği: Şiddetli böbrek yetmezliği olanhastalarda(n=8;ortalama kreatininklerensi <30 ml/dak/1,73 m2) 10 mg lık tekli dozu sonrasında eğrinin altında kalan alanın (EAA) sağlıklı bireylere (n=9) oranla yaklaşık 1.5 kat arttığı görülmüştür. Bu sonuç klinik olarak anlamlı olmadığıiçin, böbrek yetersizliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Bu çalışmadaki başka birhastada (böbrek transplantasyonu yapılmış, siklosporin dahil pek çok ilaç alan) total ezetimibe maruzkalım 12 kat daha yüksekti. Cinsiyet: Total ezetimibin plazma konsantrasyonları erkeklere göre kadınlarda biraz daha yüksektir (yaklaşık %20). Ezetimib ile tedavi edilen erkekler ve kadınlarda LDL-K azaltımı ve güvenlilik profilibenzerdir. Dolayısıyla cinsiyete göre doz ayarlaması gerekmez. Atorvastatin Geriyatrik hastalar: Atorvastatin'in plazma konsantrasyonu, sağlıklı yaşlılarda (> 65 yaş) genç yetişkinlere göre daha yüksektir (yaklaşık Cmaks için %40, EAA için %30 ). ACCESS çalışması, özellikle yaşlı hastalarıNCEP tedavi hedeflerine ulaşmaları açısından değerlendirmiştir. Çalışmaya 65 yaş altında 1087, 65yaş üstü 815 ve 75 yaş üstü 185 hasta katılmıştır. Güvenlilik, etkinlik veya lipid tedavi hedeflerineulaşma açısından yaşlı hastalar ve tüm popülasyon arasında fark gözlenmemiştir. Cinsiyet: Atorvastatin plazma konsantrasyonları kadınlarda erkeklerden farklıdır (Kadınlarda yaklaşık olarak Cmaks %20 yüksek ve EAA %10 düşüktür). Fakat kadınlar ve erkekler arasında lipid düşürücü etkileriyönünden klinik olarak anlamlı hiçbir fark olmamıştır. Böbrek yetmezliği: Böbrek hastalığının atorvastatinin plazma konsantrasyonlarını veya LDL-K düşüşünü etkilemez; bu sebeple böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlanması gerekli değildir (Bkz. Bölüm 4.2.). Hemodiyaliz: Böbrek hastalığının son safhasındaki hastalarda çalışma yapılmamıştır. İlaç yüksek oranda plazma proteinlerine bağlandığı için hemodiyalizin atorvastatin klerensini önemli ölçüde artırmasıbeklenmemektedir. Karaciğer yetmezliği: Atorvastatin plazma konsantrasyonları kronik alkolik karaciğer hastalığı olan hastalarda belirgin olarak (yaklaşık Cmaks'ta 16 kat ve EAA'da 11 kat) artmıştır (Childs-Pugh B)(Bkz. Bölüm 4.3.). SLOC1B1 polimorfizmi: Atorvastatin dahil tüm HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinin hepatik alımı; OATP1B1 taşıyıcısı ile gerçekleşmektedir. SLOC1B1 polimorfizmi olan hastalarda atorvastatinden etkilenme riskinde artışvardır. Bu durum artmış rabdomiyoliz riskine yol açabilir(Bkz. Bölüm 4.4.). OATP1B1 (SLOC1B1 c.521TT) gen kodlamasında polimorfizm; bu genotipvaryantı bulunmayan bireylere (c.521TT) göre 2.4-kat daha yüksek atorvastatin maruziyeti (EAA) ilebağlantılıdır. Bu hastalarda atorvastatinin genetik olarak bozulmuş bir hepatik alımı da olasıdır.Etkinlik için olası sonuçlar bilinmemektedir. ilaç EtkileşimleriBirlikte uygulanan ilaçların atorvastatinin farmakokinetiği üzerindeki ve atorvastatinin birlikte uygulanan ilaçların farmakokinetiği üzerindeki etkileri aşağıdaki tabloda verilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4ve Bölüm 4.5).Birlikte Uygulanan İlaçların Atorvastatinin Farmakokinetiği Üzerindeki Etkileri
& “kat” değişimi = oran değişimi [(I-B)/B], 1 = etkileşim fazı sırasındaki farmakokinetik değer, B = baseline fazı sırasındaki farmakokinetik değer;% değişim = % oran değişimi # Klinik yönden anlamlılık için Bölüm 4.4 ve 4.5'e bakınız * Eğri Altında Kalan Alan (AUC) (1,5 kata kadar) ve/veya Cmaks'da (%71'e kadar) aşırı greyfurt tüketimi (günde 750 ml- 1.2 litre veya daha fazla) ile büyük artışlar olduğu bildirilmiştir. ** Doz verilmesinden 8-16 saat sonra tek örnek alınmıştır. i Rifampinin çift etkileşim mekanizması nedeniyle atorvastatinin, rifampin uygulamasının ardından gecikmeli olarak uygulanmasının atorvastatin plazma konsantrasyonlarında anlamlı ölçüde azalma ile ilişkilendirildiğinden rifampin ileeşzamanlı olarak uygulanması önerilmektedir. i Bu çalışmadaki sakinavir ile ritonavir dozu klinik olarak kullanılan doz değildir. Klinik olarak kullanıldığında atorvastatin maruziyetindeki artışı bu çalışmada olduğundan daha yüksek olması beklenir. Bu nedenle, dikkatli olunmalıve gerekli olan en düşük doz kullanılmalıdır. Atorvastatinin Birlikte Uygulanan ilaçların Farmakokinetiği Üzerindeki Etkisi
& % değişim = % değişim oranı [(I-B)/B], 1 = etkileşim fazı sırasındaki farmakokinetik değer, B = baseline fazı sırasındaki farmakokinetik değer # Klinik yönden anlamlılık için Bölüm 4.5'e bakınız 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileriEzetimib Ezetimibin kronik toksisitesi üzerindeki hayvan çalışmaları toksik etkiler için bir hedef organ tanımlamamıştır. 4 hafta süreyle günde >0,03mg/kg ezetimib ile tedavi edilen köpeklerin sistiksafradaki kolesterol konsantrasyonu 2.5-3.5'in bir faktörü tarafından arttırılmıştır. Buna rağmen,günde 300 mg/kg'a kadar çıkan dozlarla köpekler üzerinde yapılan 1 yıllık çalışmada kolelityazıninsidansı artmamıştır veya diğer hepatobiliyer etkiler gözlemlenmemiştir. Bu verinin insanlar için önemi bilinmemektedir. Ezetimibin tedavi edici kullanımına eşlik eden litojenik risk göz ardı edilemez. Ezetimib ve statinin birlikte uygulandığı çalışmalarda, gözlenen toksik etkiler esas itibariyle statine eşlik eden tipik toksik etkilerdir. Bazı toksik etkiler yalnızca statin tedavisinde gözlenenden daha çokbildirilmiştir. Bu, birlikte uygulama tedavisindeki farmakokinetik ve farmakodinamik etkileşimleredayandırılmaktadır. Klinik çalışmalarda böyle etkileşimler meydana gelmemiştir. Sıçanlarda sadece doza maruziyetten sonra görülen miyopatiler insan tedavi dozundan (Statin için EAA seviyesinin 20 katı, aktif metabolitler için EAA seviyesinin 500 ila 2000 katı) birçok kez dahafazladır. Ezetimibin yalnız başına veya statinle birlikte uygulandığı bir seri in-vivoin-vitrodeneyde, genotoksik potansiyel sergilenmemiştir. Ezetimibin uzun dönem karsinojenite testlerinegatiftir.Ezetimibin erkek veya dişi sıçanların üremesi (fertilitesi) üzerine herhangi bir etkisi yoktur, tavşanlarda veya sıçanlarda teratojenik değildir, doğum öncesi veya doğum sonrası gelişmeyi deetkilemez. Ezetimib, günlük 1,000 mg/kg çoklu dozlar verilen gebe sıçan ve tavşanlarda plasentalbariyeri geçmiştir. Ezetimib ve statinin birlikte uygulanması sıçanlarda teratojenik değildir. Hamiletavşanlarda az sayıda iskelet deformasyonları (Toraks vertebrada ve sokum vertebrasında erimeler)gözlenmiştir. Ezetimibin lovastin ile birlikte uygulanması embriyoletal etkilerle sonuçlanmıştır. Atorvastatin Karsinojenez, Mutajenez, Fertilite Bozukluğu: Atorvastatin sıçanlarda karsinojenik bulunmamıştır. Kullanılan maksimum doz, mg/kg vücut ağırlığı olarak, en yüksek insan dozundan (80 mg/gün) 63 kat yüksekti ve EAA (0-24) değeri bazında 8-16kez daha fazlaydı. Farelerde yapılan 2 yıllık bir çalışmada; erkeklerde hepatosellüler adenom vedişilerde hepatosellüler karsinom insidansı, kullanılan maksimum dozda; mg/kg vücut ağırlığıbazında en yüksek insan dozundan 250 kat fazla artmıştır. EAA (0-24) baz alındığında sistemikyararlanım 6-11 kat fazlaydı. Bu sınıftaki bütün kimyasal olarak benzer ilaçlar, hem fare hem desıçanlarda, mg/vücut ağırlığının kilosu olarak, tavsiye edilen en yüksek klinik dozun 12 ila 125katında tümörleri indüklemiştir. Metabolik aktivasyonlu ve aktivasyonsuz in vitro(Salmonella typhimuriumEscherichia coliin vitroin vivofaremikronukleus testinde negatiftir.Hayvan çalışmalarında atorvastatinin erkek ve dişi sıçanlarda, 175 - 225 mg/kg/gün'e varan dozlarında fertilite ve üreme üzerine hiç bir advers etki gözlenmemiştir. Bu dozlar mg/kg vücutağırlığı bazında tavsiye edilen maksimum insan dozunun 100 ila 140 katıdır. İki yıl süreyle verilen10, 40 veya 120 mg/kg dozlarda atorvastatin, köpeklerde, sperm veya semen parametrelerinde veyaüreme organları histopatolojisinde, hiç bir advers etki oluşturmamıştır. HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinin embriyo ve fetüsün gelişimini etkileyebileceğine dair deneysel hayvan çalışmalarından gelen kanıtlar bulunmaktadır. Sıçan, tavşan ve köpeklerde atorvastatininfertilite üzerine etkisi olmamıştır ve teratojenik değildir. Ancak maternal açıdan toksik dozlarda sıçanve tavşanlarda fetal toksisite gözlenmiştir. Annelerin yüksek doz atorvastatine maruz kalmasısırasında; sıçan yavrularının gelişimi gecikmiş ve doğum sonrası sağkalım düşmüştür. Sıçanlarda;plasental transfere dair kanıt bulunmaktadır. Sıçanlarda, atorvastatinin plazma konsantrasyonlarısüttekine benzerdir. Atorvastatin veya metabolitlerinin insan sütüne atılıp atılmadığıbilinmemektedir. 6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesiLaktoz DC (İnek sütü kaynaklı) Kroskarmelloz sodyum Kalsiyum karbonatKolloidal silikon dioksitSodyum lauril sülfatMagnezyum stearatOpadry II 85G18490 White* *İçeriği - Titanyum dioksit (E171) - Talk - Polietilenglikol - Lesitin (Soya) (E322) - PVA 6.2. GeçimsizliklerGeçerli değildir. 6.3. Raf ömrü24 ay 6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız. 6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği30 ve 90 film kaplı tablet, Alü/Alü blister ambalaj içerisinde ve karton kutuda kullanma talimatı ile beraber ambalajlanır. 6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerKullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik''lerine uygun olarak imha edilmelidir. 7. RUHSAT SAHİBİNeutec İlaç San. Tic. A.Ş. Esenler / İSTANBUL Tel : 0850 201 23 23Faks : 0212 481 61 11e-mail : [email protected] 8. RUHSAT NUMARASI(LARI)235/28 9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİİlk ruhsat tarihi : 28.09.2011 Ruhsat yenileme tarihi : 27.03.2018 10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ1Ölümcül ve ölümcül olmayan inmelerdeki azalma, önceden belirlenmiş anlamlılık derecesine (p=0,01) ulaşmamış olsa da; %26'lık bir rölatif risk azalmasıyla olumlu bir eğilim göstermektedir. |
İlaç BilgileriEzetec® Plus 10 Mg / 20 Mg Film Kaplı TabletEtken Maddesi: Ezetimib + Atorvastatin Kalsiyum Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri
Google Reklamları
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.