Rebif 132 Mcg/1,5 Ml Kartuşta Enjeksiyonluk Çözelti Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERI TIBBI URUNUN ADI

REBİF 132 mikrogram/1.5 mL kartuşta enjeksiyonluk çözelti Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her bir kullanıma hazır 1,5 mL çözelti içeren kartuş 132 mikrogram (36 MIU*) Interferon beta-1a** içerir.

Yardımcı maddeler:

Sodyum hidroksit/sodyum asetat.........................................pH ayarı

Benzil alkol..........................................................................7,5 mg

Yardımcı maddelerin tam listesi için bakınız bölüm 6.1.

* Milyon Internasyonel Ünite, mevcut uluslararası NIH standardına (GB-23-902-531) dayalı kalibre edilmiş olan firma içi interferon beta-1a standardına dayalı sitopatik etki (CPE)biyoassay ile ölçülmüştür.

** rekombinant DNA teknolojisi ile

çin hamster yumurtalık

hücrelerinde üretilmiştir.

3. FARMASOTIK FORM

Kartuşta enjeksiyonluk çözelti

3,7-4,1 pH ve 250 mOsm/l - 450 mOsm/L osmolaritesi olan berrak-opak çözelti.

4. KLINIK ÖZELLIKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

• REBİF, alternatif teşhislerin elendiği ve klinik olarak kesinleşmiş yüksek oranda multiplskleroz geliştirme riskine sahip oldukları belirlenen aktif inflamatuvar süreçli klinik izolesendromlu hastaların tedavisinde endikedir (bakınız bölüm 5.1).

• REBİF multipl sklerozlu ve son iki yıl içinde 2 ya da daha fazla atak geçirmiş hastalarıntedavisinde endikedir (bakınız bölüm 5.1).

Relaps aktivitesi devam etmeyen Sekonder Progresif Multipl Sklerozlu hastalarda etkisi

gösterilmemiştir (bakınız bölüm 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi bu hastalığın tedavisinde uzman bir hekim tarafından yürütülmelidir.

REBİF ile tedaviye başlayan hastalar için, REBİF 8,8 mikrogram ve REBİF 22 mikrogram tedavinin ilk ayı için hasta ihtiyacım karşılayan bir ambalajda mevcuttur.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

REBİF ile tedaviye ilk başlarken, istenmeyen etkisi olan taşiflaksiyi engellemek için hastalarda tedaviye subkutan olarak 8,8 mikrogram doz ile başlanması ve aşağıdaki tabloyagöre, 4 hafta boyunca hedeflenen doza kadar dozun artırılması önerilir:

	Önerilen titrasyon (nihai dozun %'si)	REBİF 44 mikrogram için titrasyon dozu haftada 3 kez
1-2 . haftalar	% 20	8,8 mikrogram
3-4 . haftalar	% 50	22 mikrogram
5. hafta ve sonrası	% 100	44 mikrogram

hk demiyelinizan olay

İlk demiyelinizan olay yaşayan hastalarda pozoloji, subkutan enjeksiyon yoluyla uygulanan haftada 3 kez 44 mikrogram REBİF'tir.

Relaps gösteren multipl skleroz

REBİF'in tavsiye edilen pozolojisi, subkütan enjeksiyon ile haftada 3 kez verilen 44 mikrogramdır. Yine, subkütan enjeksiyon ile haftada 3 kez verilen REBİF 22 mikrogram,tedaviyi yürüten uzman tarafından daha yüksek dozu tolere edemediği düşünülen hastalar içinönerilir.

Uygulama şekli:

REBİF kartuşta subkütan enjeksiyonluk çözeltisi, multidoz kullanım için tasarlanmıştır ve hastanın ve/veya bakımından sorumlu kişinin yeterli eğitimi sonrası sadece RebiSmartelektronik enjeksiyon cihazı ile kullanılmalıdır.

Uygulama için, kullanma talimatında yer alan talimatları ve RebiSmart ile sağlanan kullanım kılavuzu takip edilmelidir.

REBİF uygulamasına eşlik eden grip benzeri semptomları azaltmak için, enjeksiyon öncesinde ve her bir enjeksiyondan sonra 24 saat boyunca antipiretik analjezik alınmasıtavsiye olunur.

Halen, hastaların ne kadar süreyle tedavi edilmesi gerektiği konusunda yeterli bilgi yoktur. Dört yıldan daha uzun süre devam eden REBİF tedavisinin etkililiği ve güvenliliğine dairbilgi yoktur. Hastaların REBİF ile tedavinin başlangıcından sonraki 4 yıllık dönemde en azher 2 yılda bir hekim tarafından değerlendirilmesi ve tedavi eden hekimin uzun süreli tedaviyiher hasta için bireysel olarak değerlendirmesi önerilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek/karaciğer yetmezliği:

Bu hastalara interferon beta-1a uygulaması sırasında dikkatli olunmalı ve hastalar yakından takip edilmelidirler.

Pediyatrik popülasyon:

REBİF'in etkililiği ve güvenliliği, 12-16 yaşlarındaki gençlerde kanıtlanmamıştır. Halihazırda mevcut güvenlilik verisi bölüm 4.8'de tanımlanmıştır fakat pozoloji üzerine hiçbir öneriyapılamaz.

REBİF'in etkililiği ve güvenliliği, 12 yaşın altındaki gençlerde kanıtlanmamıştır. Sadece çok sınırlı veri mevcuttur. REBİF bu yaş grubunda kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş grubu hastalar ile yeterince klinik çalışma yapılmamıştır ve bu yaş grubundakilerin genç hastalardan farklı yanıt verip vermediği bilinmemektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar

- Doğal ya da rekombinant interferon beta'ya, veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcımaddelerin birine karşı aşırı duyarlılık

- Ciddi depresif bozukluk ve/veya intihar eğilimi (bakınız bölüm 4.4 ve 4.8)

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel tavsiyeler

Hastalar, interferon beta uygulamasında en sık karşılaşılan, grip benzeri sendrom semptomları dahil olmak üzere istenmeyen etkiler konusunda bilgilendirilmelidir (bakınız bölüm 4.8). Busemptomlar genellikle tedavinin başlangıcında daha sık görülür ve tedavi sürdükçe sıklık veşiddeti azalır.

Trombotik mikroanjiopati (TMA)

İnterferon beta içeren ilaçların kullanımı ile ölümcül vakaları da içeren trombotik trombositopenik purpura (TTP) ya da hemolitik üremik sendrom (HUS) olarak ortaya çıkantrombotik mikroanjiopati vakaları rapor edilmiştir. Vakalar, tedavi sırasındaki çeşitli zamandilimlerinde rapor edilmiş olup, interferon beta tedavisine başladıktan haftalar sonra veyayıllar sonra ortaya çıkabilmektedir. Erken klinik bulgular, trombositopeniyi, yeni başlayanhipertansiyonu, ateşi, santral sinir sistemi semptomlarını (Örn. konfüzyon, parezi) vebozulmuş böbrek fonksiyonunu içermektedir. TMA'yı hatırlatan laboratuvar bulguları, kanyaymasında azalmış platelet sayısı, hemoliz ve şistositlerin (eritrosit fragmantasyonu) sebepolduğu artmış serum laktat dehidrogenazı (LDH)'dır. Bu sebeple, TMA'nın klinik bulgularıgözlemlenirse, kan platelet düzeyleri, serum LDH düzeyi, kan yayması ve böbrekfonksiyonları için ileri testlerin yapılması önerilir. Eğer TMA tanısı konulursa tedavinin(plazma değişimi düşünülerek) derhal uygulanması gerekmektedir ve REBİF tedavisininhemen kesilmesi önerilmektedir.

Depresyon ve intihar eğilimi

REBİF, özellikle geçmişinde intihar düşüncesi olduğu bilinen, daha önce ya da o anda depresif bozukluğu bulunan hastalarda dikkatle uygulanmalıdır (bakınız bölüm 4.3).Depresyon ve intihar eğiliminin multipl sklerozlu hastalarda daha sık görüldüğü ve interferonkullanımı ile ilişkili olduğu bilinmektedir. REBİF ile tedavi edilen hastaların herhangi birdepresyon semptomunu ve/veya intihar eğilimini, tedavi eden hekime bildirmeleriistenmelidir. Depresyonlu hastalar REBİF ile tedavi edilirken yakından takip edilmeli veuygun şekilde tedavi edilmelidirler. Gerektiğinde REBİF ile tedavinin kesilmesi

Bdg. DodüBliülmelkdirs^feskfflHsbgl

Nöbet bozuklukları

REBİF, epileptik nöbet hikayesi olanlarda, anti-epileptik tedavi alanlarda, özellikle epilepsileri anti-epileptiklerle kontrol edilemeyen hastalarda dikkatle uygulanmalıdır (bakınızbölüm 4.5 ve 4.8).

Kalp hastalığı

Anjina, konjestif kalp yetmezliği veya aritmi gibi kalp hastalığı olan hastalar interferon beta-1a ile tedaviye başlarken klinik durumlarının bozulması açısından yakından takip edilmelidirler. Kardiyak problemleri olan hastalarda interferon beta-1a tedavisiyle ilgili olarakortaya çıkan grip benzeri sendrom semptomları daha çok rahatsız edici olabilir.

Enjeksiyon yeri nekrozları

REBİF kullanan hastalarda enjeksiyon yerinde nekroz bildirilmiştir (bakınız bölüm 4.8). Enjeksiyon yerinde nekroz riskini en aza indirmek için hastalara:

• Aseptik enjeksiyon tekniği kullanmaları

• Her dozda enjeksiyon yerini değiştirmeleri önerilmelidir.

Özellikle enjeksiyon yeri reaksiyonları oluşmuşsa, ilacı hastanın kendisine uygulama işlemi belli aralıklarla gözden geçirilmelidir.

Eğer hastanın cildinde enjeksiyon yerinde şişlik ya da sıvı drenajının da eşlik ettiği herhangi bir açılma olursa hastaya REBİF uygulamasına devam etmeden önce hekimine danışmasıönerilmelidir. Eğer multipl lezyonlar oluşmuş ise iyileşene kadar REBİF tedavisine araverilmelidir. Tek lezyonu olan hastalar, nekrozun çok yaygın olmaması durumunda tedaviyedevam edebilirler.

Karaciğer bozukluğu

REBİF ile yapılan klinik çalışmalarda, hepatik transaminazların düzeylerinde (özellikle alanin aminotransferaz (ALT)) asemptomatik yükselmeler yaygındır ve hastaların %1-3'ündehepatik transaminaz düzeylerinde normalin üst sınırının 5 katından fazla yükselmelergelişmiştir. Klinik semptom olmaksızın, serum ALT seviyeleri tedaviye başlanmadan önce,tedavinin 1., 3., ve 6. aylarında ve bundan sonra da periyodik olarak izlenmelidir. ALTnormalin üst sınırının 5 katından fazla yükselirse, enzim seviyeleri normale inene kadarREBİF dozunun azaltılması düşünülmelidir. Belirgin karaciğer hastalığı, aktif karaciğerhastalığı klinik bulgusu, alkolizm ya da artmış serum ALT (normalin üst sınırının 2,5 katındanfazla) hikayesi olan hastalarda, REBİF'e dikkatlice başlanmalıdır. Sarılık ya da karaciğerbozukluğunun diğer klinik semptomları görülürse REBİF ile tedavi kesilmelidir.

REBİF, diğer interferon beta'lar gibi, akut karaciğer yetmezliğini de içeren şiddetli karaciğer hasarına yol açma potansiyeline sahiptir (bakınız bölüm 4.8). Şiddetli karaciğer hasarı oluşanvakaların çoğu tedavinin ilk 6 ayında oluşmuştur. Seyrek görülen semptomatik karaciğerfonksiyon bozukluğunun mekanizması bilinmemektedir. Özel bir risk faktörü gösterilmişdeğildir.

Böbrek ve idrar yolu bozuklukları

Nefrotik sendrom

İnterferon beta içeren ilaçlar ile tedavi sırasında, kollapslı fokal segmental glomerüloskleroz

J^!0aLât8işjklif;^Sta®'iM^{CD), me}İ?JS!sp?oifer^atifglom,g5üios,şfrik(MESN)

ve membranöz glomerülopati (MGN) dahil olmak üzere altta yatan nefropatilerin farklı olduğu nefrotik sendrom vakaları bildirilmiştir. Vakalar, tedavi sırasındaki çeşitli zamandilimlerinde rapor edilmiş olup, interferon beta ile tedaviye başladıktan yıllar sonra ortayaçıkabilmektedir. Özellikle böbrek hastalığı riski yüksek olan hastalarda örn. ödem, proteinürive böbrek fonksiyonlarında bozulma gibi erken belirti ve semptomların periyodik olarakizlenmesi önerilmektedir. Nefrotik sendrom derhal tedavi edilmeli ve REBİF tedavisininkesilmesi düşünülmelidir.

Laboratuvar anormallikleri

İnterferonların kullanımı sırasında laboratuvar bulguları bozulabilir. Bunların insidansı REBİF 44 mikrogram ile tedavide REBİF 22 mikrogram ile olandan biraz daha fazladır. Bunedenle REBİF tedavisi sırasında multipl skleroz hastalarının takibinde normal olarakuygulanan laboratuvar testlerine ve karaciğer enzim takibine ek olarak, tam kan, lökositsayımı, trombosit sayımı testlerinin düzenli aralıklarda (1., 3., ve 6. aylarda) ve daha sonra daklinik semptom olmaksızın düzenli aralıklarda yapılması önerilmektedir. Bu izlem REBİF 44mikrograma başlandığında daha sık olmalıdır.

Tiroid bozuklukları

REBİF ile tedavi olan hastalarda bazen yeni ya da kötüleşen tiroid bozuklukları gelişebilir. Tiroid fonksiyon testleri başlangıçta ve eğer bozuksa tedavinin başlangıcını takiben her 6-12ayda bir yapılması tavsiye edilir. Şayet testler başlangıçta normalse rutin testlere gerekduyulmaz, fakat tiroid bozukluğunun klinik bulguları görülürse yapılmalıdır (bakınız bölüm4.8).

Şiddetli böbrek ya da karaciğer yetmezliği ve şiddetli kemik iliği supresyonu

Şiddetli_renal ve hepatik yetmezliği olan ve ileri derecede kemik iliği supresyonu olanhastalara interferon beta-1a uygulaması sırasında dikkatli olunmalı ve hastalar yakından takipedilmelidirler.

Nötralizan antikorlar

İnterferon beta-1a'ya karşı serumda nötralizan antikorlar gelişebilir. Bu antikorların kesin insidansı halen tam olarak belirlenmemiştir. Klinik verilere göre REBİF 44 mikrogramın 24ile 48 ay arası kullanımından sonra hastaların yaklaşık % 13-14'ünde interferon beta 1a içinserum antikorları gelişebilir. Antikorların varlığı interferon beta-1a'ya farmakodinamik cevabızayıflatabilir (beta-2 mikroglobulin ve neopterin). Antikorların klinik önemi tamkesinleşmemekle beraber, klinik ve MRI değişkenliklerinde azalan etki görülebilir. HastaREBİF'le tedaviye yetersiz cevap veriyorsa ve nötralizan antikorları varsa, hekim tedaviyedevam için fayda/risk oranını değerlendirmelidir.

Serum antikorlarını saptamak için kullanılan yöntemlerin çeşitliliği ve antikor pozitiflik tanımının farklılık göstermesi, farklı ürünler arasındaki antijenitenin karşılaştırılabilmesiolanağını sınırlar.

Multipl sklerozun diğer şekilleri

Sadece yatan multipl skleroz hastalarından elde edilen güvenlilik ve etkililik verileri sınırlıdır. REBİF primer ilerleyici MS'li hastalarda henüz araştırılmamıştır, bu hastalardakullanılmamalıdır.

Sodyum içeriği

REBİF her dozunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder, yani esasında “sodyum içermez”.

Benzil Alkol

REBİF 0,5 mL doz başına 2,5 mg benzil alkol içerir. Benzil alkol alerjik reaksiyonlara neden olabilir.

Solunum semptomları için 3 yaşından küçük hastaları izleyin.

Hamile veya emziren hastalara, zamanla birikip metabolik asidoza neden olabilecek yardımcı madde olan benzil alkolden kaynaklanan potansiyel risk konusunda tavsiyede bulunun.Zamanla birikip metabolik asidoza neden olabilecek yardımcı madde benzil alkoldenkaynaklanan potansiyel risk nedeniyle hepatik veya renal bozukluğu olan hastalarda dikkatlikullanın.

Biyoteknolojik tıbbi ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

REBİF (İnterferon beta-1a) ile insanlarda ilaç etkileşimi çalışmaları yapılmamıştır.

İnterferonların insan ve hayvanlarda hepatik sitokrom P450 enzim aktivitesini azalttığı bildirilmiştir. Dar bir tedavi indeksine sahip ve atılımı büyük ölçüde hepatik sitokrom P450sistemine bağlı olan ilaçlarla (örn. antiepileptikler ve bazı antidepresanlarla) REBİF kombineolarak kullanıldığında dikkatle uygulanmalıdır.

REBİF'in kortikosteroidler veya ACTH ile etkileşimi sistematik olarak çalışılmamıştır. Klinik çalışmalar multipl skleroz hastalarının relapslar sırasında REBİF ve kortikosteroidler veyaACTH alabileceklerini göstermektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Fertil kadınlar uygun kontraseptif yöntemler uygulamalıdırlar. REBİF kullanırken gebe olan ya da gebeliği planlayan hastalara, potansiyel zararları bildirilmeli ve tedavinin kesilmesidüşünülmelidir (bakınız bölüm 5.3). Tedaviye başlamadan önce relaps oranı yüksek olanhastalarda, gebelik durumunda REBİF'in kesilmesini takiben şiddetli relaps riskinin, olasıartan düşük riskine karşı değerlendirilmesi gereklidir.

Gebelik dönemi

Kayıtlardan ve pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilen büyük miktarda veri (1.000'in üzerinde hamilelik sonucu), gebelik öncesi ya da gebeliğin ilk üç ayında interferon betayamaruz kalmanın ardından artan konjenital anomali riski olmadığını gösterir. Bununla birlikte,ilk trimesterde maruz kalma süresi belirsizdir. Çünkü, veriler hamilelik sırasında interferonbeta kullanımının kontrendike olduğu dönemde toplanmıştır ve hamilelik tespit edildiğindeve/ veya doğrulandığında tedavinin kesilmiş olması muhtemeldir. İkinci ve üçüncütrimesterde maruz kalma deneyimi çok sınırlıdır.

Hayvan verilerine göre (bkz. Bölüm 5.3), spontan düşük için muhtemel bir artış riski vardır. İnterferon betaya maruz kalan gebe kadınlarda spontan düşük olma riski, halihazırda mevcutolan verilere dayanarak yeterince değerlendirilememektedir. Ancak, veriler şu ana kadar artanbir risk önermemektedir.

Sınırlı sayıda (1.000'in üzerinde hamilelik sonucu) gebelikte maruz kalma olgularından gelen veriler, REBİF'in gebelik üzerinde ya da fetusun/yeni doğan çocuğun sağlığı üzerinde adversetkileri olduğunu göstermemektedir. Bugüne kadar herhangi önemli bir epidemiyolojik verielde edilmemiştir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetalgelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımındanyetersizdir (bkz. kısım 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

İlacın kullanımına karar verirken, anne ve çocuk üzerindeki olası riski ve yararı dikkate alınmalıdır.

Laktasyon dönemi

İnterferon beta-la'nın anne sütüne geçişiyle ilgili sınırlı bilgi, interferon betanın kimyasal/ fizyolojik özellikleri ile birlikte, insan sütüne geçen interferon beta-1a seviyelerinin ihmaledilebilir olduğunu göstermektedir. Emzirilen yenidoğan/ bebek üzerinde zararlı bir etkibeklenmemektedir.

Hastanın interferon beta-la tedavisine olan tıbbi ihtiyacı ile birlikte emzirmenin yararı ve potansiyel riski göz önünde bulundurulmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Maymunlarda bir embriyo/fetal toksisite çalışmasında reprodüktif bozukluk oluşturduğuna ilişkin bir kanıt bulunmamıştır. Diğer alfa ve betalarla olan gözlemlere dayanarak düşükriskinde artış olması ihtimali göz ardı edilemez. İnterferon beta-la'nın erkek fertilitesi üzerineetkileri konusunda herhangi bir bilgi yoktur.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

İnterferon kullanımına bağlı merkezi sinir sistemiyle ilgili advers etkiler (ör. sersemlik hali), hastaların sürücülük yapmalarını ve makine kullanmalarını etkileyebilir (bakınız bölüm 4.8).Bu hastalar dikkat gerektiren tehlikeli işler yapmamaları konusunda uyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

REBİF tedavisine eşlik eden advers reaksiyonların en yüksek oranı grip benzeri sendromlara

tedavi ile sıklığı azalır. REBİF ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %70'inde, tedavinin başlamasından sonraki ilk 6 ay içinde tipik interferon grip benzeri sendrom görülmesibeklenebilir. Ayrıca yaklaşık %30 hastada, daha çok hafif enflamasyon ve eritem olmak üzereenjeksiyon yeri reaksiyonu görülebilir. Karaciğer fonksiyonlarının laboratuvar değerlerindeasemptomatik artış ve lökosit sayısında azalma da sık görülmektedir.

İnterferon beta-1a ile gözlenen istenmeyen etkilerin çoğunluğu genellikle hafif ve geri dönüşlü olup, doz azaltılmasına iyi yanıt verir. Kalıcı veya şiddetli istenmeyen etkiler sözkonusu olduğunda hekimin değerlendirmeleri çerçevesinde, REBİF'in dozu geçici olarakazaltılabilir ya da tedavi kesilebilir.

İstenmeyen etkiler listesi

Sunulan istenmeyen etkiler, klinik çalışmaların yanı sıra pazarlama-sonrası bildirimlerden tespit edilmiştir

(bir yıldız [*] pazarlama-sonrası gözetim esnasında tanımlanan istenmeyenetkileri gösterir).

Aşağıdaki tanımlar bundan sonra kullanılan sıklık terminolojisi içingeçerlidir.

Çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila < 1/10), yaygın olmayan (> 1/1000 ila < 1/100), seyrek (> 1/10000 ila < 1/1000), çok seyrek (< 1/10000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Nötropeni, lenfopeni, lökopeni, trombositopeni, anemi

Seyrek: Trombotik trombositopenik purpura/hemolitik üremik sendromu içeren trombotik mikroanjiyopati* (interferon beta ürünleri için sınıf etkisi, bakınız bölüm 4.4), pansitopeni*Bilinmiyor: Hemolitik anemi

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Anafilaktik reaksiyonlar*

Endokrin hastalıklar

Yaygın olmayan: Çoğunlukla hipotiroidizm ya da hipertiroidizm olarak ortaya çıkan tiroid disfonksiyonu.

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Depresyon, uykusuzluk Seyrek: İntihar girişimi*

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı

Yaygın olmayan: Epileptik nöbetler *

Bilinmiyor: Multipl skleroz alevlenmelerini taklit eden geçici nörolojik semptomlar (yani hipoestezi, kas spazmı, parestezi, yürümede zorluk, muskuloskeletal katılık)*

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Retinal vasküler hastalıklar (örn. retinopati, pamuksu lekeler ve retinal atardamarın veya toplardamarın tıkanması)*

Vasküler hastalıklar

Yaygı

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Dispne*

Bilinmiyor: Pulmoner arteriyel hipertansiyon* (interferon beta ürünleri için sınıf etkisi, aşağıdaki pulmoner arteriyel hipertansiyon açıklamasına bakınız)

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Diyare, bulantı, kusma

Hepato-biliyer hastalıkları

Çok yaygın: Asemptomatik transaminaz artışı

Yaygın: Ciddi transaminaz yükselmeleri

Yaygın olmayan: Sarılık ile veya sarılık olmaksızın hepatit*

Seyrek: Karaciğer yetmezliği*(ayrıca bakınız bölüm 4.4), otoimmun hepatit*

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Kaşıntı, döküntü, eritematöz döküntü, makülo-papüler döküntü, alopesi*

Yaygın olmayan: Ürtiker*

Seyrek: Quincke ödem (anjioödem)*, eritema multiforme*, eritema multiforme benzeri deri reaksiyonları*, Stevens-Johnson sendromu*

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Miyalji, artralji

Seyrek: İlaca bağlı lupus eritematozus*

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Seyrek: Nefrotik sendrom*, glomerüloskleroz* (bakınız bölüm 4.4)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Enjeksiyon yerinde enflamasyon, enjeksiyon yeri reaksiyonu, grip benzeri semptomlar

Yaygın: Enjeksiyon yerinde ağrı, yorgunluk, sertlik, ateş

Yaygın olmayan: Enjeksiyon yerinde nekroz, enjeksiyon yerinde kitle, enjeksiyon yerinde apse, enjeksiyon yeri enfeksiyonları*, terlemede artış *

Seyrek: Enjeksiyon yerinde selülit*

Sıklığı bilinmiyor: Panikülit (enjeksiyon yerinde olmuştur)

Pediyatrik popülasyon

Resmi klinik çalışma ya da farmakokinetik çalışmalar çocuklarda ve gençlerde yapılmamıştır. Yine de sınırlı sayıda yayınlanmış veriler haftada 3 kez subkütan REBİF 22 mikrogram veya44 mikrogram kullanan 12-16 yaşlarındaki gençlerde görülen güvenlilik profilininerişkinlerde görülene benzer olduğunu göstermektedir.

İnterferon sınıf etkisi

İnterferonların uygulanması; anoreksi, baş dönmesi, anksiyete, aritmi, vazodilasyon ve çarpıntı, menoraji ve metroraji ile ilişkilendirilmiştir.

İnterferon beta ile tedavi sırasında artmış otoantikor oluşumu ortaya çıkabilir.

Pulmoner arteriyel hipertansiyon

İnterferon beta ürünleri ile pulmoner artiyel hipertansiyon (PAH) vakaları bildirilmiştir. Vakalar, interferon beta ile tedaviye başladıktan sonra birkaç yıla kadar olmak üzere çeşitlizaman noktalarında rapor edilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr:[email protected]:4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı durumunda, hasta gözlem amacıyla hastaneye yatırılmalı ve uygun destek tedavisi uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İmmunostimülanlar, İnterferonlar ATC kodu: L03AB07

İnterferonlar immünomodulatör, antiviral ve antiproliferatif özelliklere sahip bir endojen glikoproteinler grubudur.

REBİF (interferon beta-1a) endojen insan interferon betası ile aynı aminoasit dizilişini paylaşır. Memeli hücrelerinde (Çin Hamsteri Yumurtalığı) üretilir ve bu nedenle doğal proteingibi glikozile olur.

Bildirilen farmakodinamik değişiklikler, dozun uygulama yoluna bakmaksızın, REBİF'in uygulanması ile ortaya çıkar. Tek doz sonrası, 2'5' OAS sentetazın serum ve intraselüleraktivitesi ve neopterin ile beta-2 mikroglobulinin serum konsantrasyonları 24 saat içerisindeartar ve 2 gün içerisinde de düşmeye başlar. İntramüsküler ve subkütan uygulamalartamamiyla eşdeğer cevaplara yol açar. 4 doz için her 48 saatte bir tekrarlanan subkütanuygulamadan sonra, bu biyolojik tepkiler, tolerans gelişiminin hiçbir belirtisi olmadan, yüksekkalır.

Biyolojik yanıt göstergeleri (örn., 2'5' OAS aktivitesi, neopterin ve beta 2 mikroglobulin), sağlıklı gönüllülere ve multipl skleroz hastalarına subkütan uygulamanın ardından interferonbeta 1a tarafından düşürülür. Tek bir subkütan enjeksiyonun ardından pik konsantrasyonlarakadarki zaman neopterin, beta 2 mikroglobulin ve 2'5' OAS için 24 ila 48 saat, MX1 için 12saat ve OAS1 ve OAS2 gen ekspresyonları için 24 saat olmuştur. İlk ve altıncı uygulamanınardından bu göstergeler için benzer yükseklikte ve zamanda pikler gözlenmiştir.

REBİF'in multipl sklerozdaki tam etki mekanizması halen araştırılmaktadır.

Multipl sklerozu düşündüren tek klinik olay

REBİF ile multipl skleroza bağlı demiyelinizasyonu düşündüren tek klinik olay yaşamış hastalarla iki yıllık kontrollü bir klinik çalışma yapılmıştır. Çalışmaya katılan hastalar, T2ağırlıklı MR taramasında en az birinin ovoid veya periventriküler veya infratentoryel olan, enaz 3 mm'lik büyüklükte en az iki tane klinik sessiz lezyona sahipti. Hastanın bulgu vesemptomlarını multipl skleroz'dan daha iyi açıklayabilecek diğer hastalıklar dışlanmıştı.

Hastalar, haftada üç kere REBİF 44 mikrogram, haftada bir kere REBİF 44 mikrogram ya da plasebo uygulanacak şekilde çift-kör olarak randomize edilmiştir. Kesin olarak multiplsklerozu doğrulayan ikinci bir klinik demiyelinizan olayda, hastalar ilk randomizasyona sadıkkalınarak kör olarak açık etiketli olacak şekilde tavsiye edilen pozoloji olan haftada üç kereREBİF 44 mikrogram'a geçmişlerdir.

Haftada üç kere REBİF 44 mikrogram uygulamasının plaseboya göre etkililik sonuçları, aşağıda verilmektedir:

Parametre İstatistikleri Tedavi Plaseboya karşı haftada 3 kez REBİF 44 mikrogram Tedavi Karşılaştırması Plasebo (n=171) REBİF 44 mikrogramhaftada 3 kez(n=171) Risk Azaltma Cox'un orantılı risk oranı[%95 GA] Log-Rank p-değeri McDonald (2005) Dönüşümü Olay sayısı 144 106 %51 0,49[0,38;0,64] <0,001 KM tahmini %85,8 %62,5 Klinik Kesin M MS'e (KKMS) Dönüşüm Olay sayısı 60 33 %52 0,48[0,31;0,73] <0,001 KM tahmini %37,5 %20,6 Çift Kör Periodda hasta başına yapılan görüntülemedeki ortalama CUA Lezyonları En küçük kare ortalaması (SE) 2,59 (0,30) 0,50 (0,06) %81 0,19[0,14;0,26]* <0,001

CI: güven aralığı, CUA: birleştirilmiş benzersiz aktif * En Küçük Kare Ortalama Oran [% 95 CI]

İlk taramada en az dokuz T2 hiperintense lezyon ve ilk taramadan en az 1 ay sonra alınan takip taramalarında en az bir yeni T2 ya da bir yeni Gd-tutan lezyon kabul etmek dahakonservatif bir yaklaşım olmasına rağmen, şu an için yüksek riskli hastanın tanımı iyiyapılmış değildir. Her durumda, tedavi sadece yüksek risk olarak sınıflandırılan hastalar içindüşünülmelidir.

Relaps-remisyon gösteren multipl skleroz

REBİF'in etkililiği ve güvenliliği haftada üç kez subkütan uygulanan, 11-44 mikrogram (3-12 milyon IU) arası dozlarda relaps-remisyon gösteren MS'li hastalarda değerlendirilmiştir.

az 2 atak geçirmiş olan hastalarda klinik relapsların insidansını ve şiddetini (2 yılda yaklaşık %30) azalttığı gösterilmiştir. 3 ay sonra kesinleşen, EDSS'deki en az bir puan artışı iletanımlanan, özürlülüğü ilerleyen hastaların yüzdesi, % 39'dan (plasebo) % 27'ye (REBİF 44mikrogram) azalmıştır. 2 yıl plasebo ile ve sonra 2 yıl daha ya REBİF 22 ya da REBİF 44mikrogram ile tedavi edilmiş hasta grubuyla kıyaslandığında, 4 yıldan sonra ortalamaalevlenme (atak) oranında azalma, REBİF 22 mikrogram ile tedavi edilen hastalarda %22,REBİF 44 mikrogram ile tedavi edilen hastalarda %29'dur.

Sekonder ilerleyici multipl skleroz

2 seneyi takiben klinik ilerleme bulgusu olan fakat 8 hafta boyunca relaps yaşamamış olan, sekonder ilerleyici multipl sklerozlu (EDSS 3-6,5) hastalara 3 yıllık çalışmada, REBİFözürlülüğün ilerlemesi üzerine belirgin bir etki göstermemiştir, ancak relaps oranı yaklaşık%30 azalmıştır. Şayet hasta popülasyonu 2 alt gruba bölünürse (çalışmaya başlamadan 2 yılönce relapslı olanlar ve relapssız olanlar olarak), relapssız olan hastalarda özürlülüğe etkisiyoktur, fakat relapslı hastalarda çalışmanın sonunda özürlülüğün ilerlemesi oranı %70'den(plasebo) %57'ye (REBİF 22 mikrogram ve 44 mikrogram sonuçları birlikte) azalmıştır.Hastaların alt gruplarında elde edilen bu sonuçlar dikkatle değerlendirilmelidir.

Primer ilerleyici multipl skleroz

REBİF henüz primer ilerleyici multipl sklerozlu hastalarda araştırılmamıştır, dolayısıyla bu hastalarda kullanılmamalıdır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Sağlıklı gönüllülerde intravenöz uygulamadan sonra, interferon beta-1a serum düzeyleri dozla orantılı biçimde keskin bir multi eksponansiyel bir düşüş göstermiştir.Başlangıç yarılanma ömrü dakikalar seviyesinde ve terminal yarılanma ömrübir kaç saatdüzeyindedir. Subkütan veya intramüsküler yollarla uygulandığında, interferon beta serumseviyeleri düşük kalır, ancak uygulamadan 12-24 saate kadar ölçülebilir düzeylerdedir.REBİF'in intramüsküler veya subkütan uygulamasında eşit derecede interferon betamaruziyetine neden olur.

Dağılım:

REBİF'in 22 ve 44 mcg dozlarının tekrarlı subkütan enjeksiyonlarını takiben maksimum konsantrasyonlar tipik olarak 8 saat sonra gözlemlenmiştir, ancak bu yüksekderecede değişkendir.

Biyotransformasyon:

İnterferon beta-1a esas olarak karaciğer ve böbreklerde metabolize olur ve atılır.

Eliminasyon:

Sağlıklı gönüllülerde tekrarlı subkütanöz dozların ardından temel

farmakokinetik parametreler (EAA

taumaks5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, ve genotoksisite

Bdg. D„

ça!^ıi,mali,t^ınads^san-klj

elge laKıp .

el bir tehlike ortaya koymamaktadır.

iKip Adresı:https://www.tm'kıye.gov.tr/sagliK-titcK-ebys

REBİF karsinojenisite açısından araştırılmamıştır.

Maymunlarda bir embriyo/fetal toksisite çalışmasında reprodüktif bozukluk oluşturduğuna ilişkin bir kanıt bulunmamıştır. Diğer alfa ve beta interferonların hayvan çalışmalarında artandüşük riski rapor edilmiştir. İnterferon beta-1a'nın erkek fertilitesi üzerine etkileri konusundaherhangi bir bilgi yoktur.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

D-Mannitol

Poloksamer 188

L-metiyonin

Benzil alkol

Sodyum asetat

Asetik asit (pH ayarı için)

Sodyum hidroksit (pH ayarı için)

Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf-ömrü

18 ay

İlk enjeksiyondan sonra 28 gün içinde kullanın.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

2-8°C'de buzdolabında saklanmalıdır. Dondurulmamalıdır. Işıktan korumak için kartuş orijinal ambalajında saklanmalıdır.

Kullanıma hazır Rebif kartuşu içeren RebiSmart cihazı buzdolabında cihaz saklama kabında saklanmalıdır.

Geçici olarak soğutucu mevcut olmadığında, REBİF hasta tarafından 14 güne kadar 1 kere için 25°C'nin altında saklanabilir, sonra buzdolabına geri koyulmalı ve son kullanmatarihinden önce kullanılmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

1,5 mL enjeksiyonluk çözelti içeren piston tıpa (kauçuk) ve kıvrımlı kapak (aluminyum ve halobutil kauçuk) ile kartuş (Tip I cam). Paket 4 veya 12 kartuş içerir.

Önceden doldurulmuş kartuştaki enjeksiyonluk çözelti, Rebismart elektronik enjeksiyon

cihazı ile kullanıma hazırdır.

Çoklu doz kullanımı içindir. Sadece, bozulma belirtisi olmayan ve içinde partikül

bulunmayan, berrak ve opak solüsyon kullanılmalıdır.

Uygulama yolu ve metodu:

• REBİF deri altı enjeksiyon için tasarlanmıştır.

• İlk enjeksiyon uygun nitelikte bir sağlık çalışanının gözetimi altında yapılmalıdır. Yeterlieğitimi aldıktan sonra, kendiniz ya da aileden biri ya da bir arkadaşınız evde ilacıuygulamak için REBİF kartuşlarını cihazınız ile kullanabilirsiniz.

• Kartuş RebiSmart elektronik enjeksiyon cihazı ile kullanılır.

• Kullanım için talimatlar cihazınız ile sağlanır. Lütfen dikkatle takip ediniz.

• REBİF kartuşlarının RebiSmart cihazı ile kullanımı hakkında kısa talimatlar aşağıdaverilmiştir.

Başlamadan önce:

• Ellerinizi su ve sabunla yıkayınız.

• REBİF kartuşu blister ambalajından, arkasındaki plastik kapağı açarak çıkarınız.

• Kartuşun RebiSmart cihazının içinde ya da ambalajında iken kazara donmuş olupolmadığını (sadece buzdolabın içinden çıkardıktan sonra) kontrol ediniz. Gözle görünürbozulma işareti ve parçacık olmayan, sadece berrak ve opak çözelti kullanılmalıdır.

• Cihaza kartuşu yerleştirmek ve enjeksiyonu sağlamak için, cihazınız ile sağlanankullanım talimatını takip ediniz.

Enjeksiyon yerini seçiniz. Doktorunuz size olası enjeksiyon yerlerini önerecektir (üst uyluklar ve alt karın uygun bölgelerarasındadır). Enjeksiyon yeri nekrozu riskini en aza indirmekamacıyla, aynı yere sıklıkla enjeksiyon yapılmaması için,enjeksiyon yerinizi düzenli olarak değiştirmeniz ve dikkatletakip etmeniz önerilir.

NOT: Şişlik, beze veya ağrı hissettiğiniz bölgelere

enjeksiyon uygulamayınız; böyle bir bulguda doktorunuzla veya hemşirenizle konuşunuz.

Enjeksiyon öncesi, enjeksiyon yerindeki deriyi temizlemek için alkollü bez kullanınız. Deriyi kurumaya bırakınız. Deridealkol kalmışsa acıma hissi duyabilirsiniz.

REBİF nasıl enjekte edilir:

• Doktorunuz 44 mikrogramlık doğru dozu nasıl seçeceğinizi size söyleyecektir. Ayrıca lütfen alt kısımda verilen

""RebiSmart kullammi"

kısmını ve RebiSmart cihazınızlasağlanan kullanma talimatlarını okuyunuz.

RebiSmart ile REBİF'in enjeksiyonu sonrası:

• RebiSmart kullanma talimatına göre iğneyi çıkarınız ve yok ediniz.

• Gazlı bez ya da kuru pamuk ile enjeksiyon yerini hafifçe ovalayınız.

RebiSmart kullanımı:

Enjeksiyondan önce cihazın ekranında görünen dozun, reçetelenen 44 mikrogramlık doza karşılık gelen dozolduğundan emin olunuz.
RebiSmart cihazını deriye dik açıda (90°) yerleştiriniz. Enjeksiyon düğmesine basınız. Enjeksiyon esnasında,düğmesi yeşil ışık yanıp sönecektir.

Yeşil ışık sönene kadar bekleyin. Bu size enjeksiyonun tamamlandığını bildirecektir.

Enjeksiyon yerinden RebiSmart'ı çekiniz.

saklama kabında

• REBİF kartuşu içeren RebiSmart cihazı, buzdolabında cihazsaklanmalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne” uygun olarak imhaedilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Merck İlaç Ecza ve Kimya Tic.A.Ş.

Atatürk Mh. Ertuğrul Gazi Sk.

Metropol İstanbul Sit. C2 Apt. No: 2A/20,

Ataşehir/İstanbul Tel: 0 216 578 66 00Fax: 0 216 469 09 22

8. RUHSAT NUMARASI

2017/546

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

27.07.2017

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ