Zejula 100 Mg Sert Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

Bu ilaç ek ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonlarıTÜFAM'a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız “Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasılraporlanır?”

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ZEJULA 100 mg sert kapsül Sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİEtkin madde:

Her bir sert kapsül 100 mg niraparibe eşdeğer 159,4 mg niraparib tosilat monohidrat içermektedir.

Yardımcı madde

:

Her bir sert kapsül 254,5 mg laktoz monohidrat (sığır sütünden elde edilir) içermektedir.

Her bir sert kapsül kabuğu ayrıca renklendirici ajan tartrazin (E 102) [0,0172 mg] içermektedir.

Yardımcı maddelerin tam listesi için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Sert kapsül.

Sert kapsüller yaklaşık 22 mm x 8 mm boyutlarındadır ve siyah mürekkeple "100 mg" baskılı beyaz gövdeye ve beyaz mürekkeple "Niraparib" baskılı mor kapağa sahiptir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ZEJULA

•

Birinci basamak over kanseri idame tedavisinde

FIGO evre 3 veya 4, yüksek gradlı seröz epitelyal over, fallop tüpü veya primer peritoneal kanser hastası olan ve birinci basamak platin temelli kemoterapinintamamlanmasından sonra yanıt veren (tam veya kısmi), ECOG performans durumu 0-1olan yetişkin hastalarda idame tedavisi için monoterapi olarak endikedir. Tedavi süresihastalık ilerlemesine veya tolere edilemeyen toksisiteye kadar veya maksimum 3 yıldır.

•

Rekürren (Tekrarlayan) over kanseri idame tedavisinde

Platinli tedavinin tamamlanmasından en az 6 ay veya sonrasında nüks eden platin duyarlı, yüksek gradlı seröz epitelyal over, fallop tüpü veya primer peritoneal kanserhastası olan ve nüks nedeniyle uygulanan platin temelli kemoterapiye yanıt veren (tamveya kısmi), ECOG performans durumu 0-1 olan somatik veya germline BRCA mutant(BRCA1/2 mutasyonu, akreditasyon almış bir laboratuvarda çalışılmış olmalıdır)yetişkin hastaların idame tedavisi için monoterapi olarak kullanımda endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

ZEJULA tedavisi, kanser tedavi ürünlerinin kullanımında deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalı ve bu hekimin gözetiminde yürütülmelidir.

Pozoloji

Birinci basamak over kanseri idame tedavisi

Önerilen ZEJULA başlangıç dozu günde bir kez 200 mg'dır (iki adet 100 mg kapsül). Bununla birlikte 77 kg veya daha fazla kiloda olan ve bazal trombosit sayımı 150.000 mcgL ve dahafazla olan hastalarda, önerilen ZEJULA başlangıç dozu günde bir kez 300 mg'dır (üç adet 100mg kapsül) (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

Rekürren (Tekrarlayan) over kanseri idame tedavisi

Doz, toplam günlük doz olarak 300 mg'a eşdeğer, günde bir kez üç adet 100 mg sert kapsüldür.

Hastalar dozlarını her gün yaklaşık aynı saatte almaya teşvik edilmelidir. Uyku öncesinde kullanım, bulantının yönetilmesinde potansiyel bir yöntem olabilir.

Hastalıkta ilerleme veya toksisite olana kadar tedaviye devam edilmesi önerilmektedir.

Dozun kaçırılması

Hasta bir dozu kaçırırsa, sıradaki dozu düzenli olarak planlanmış saatinde almalıdır.

Advers reaksiyonlar için doz ayarlaması

Advers reaksiyonlar için önerilen doz değişiklikleri Tablo 1, 2 ve 3'te listelenmektedir.

Genel olarak, advers reaksiyonun geçmesi için hastalara zaman vermek amacıyla tedaviye ara verilmesi (ardışık 28 günden uzun olmamak kaydıyla) ve daha sonra tedaviye aynı dozda devamedilmesi önerilmektedir. Advers reaksiyonun tekrar gerçekleşmesi durumunda, tedaviye araverilmesi ve daha düşük bir dozda devam edilmesi önerilmektedir. 28 günlük aradan sonra daadvers reaksiyonların devam etmesi durumunda, ZEJULA'ya devam edilmemesiönerilmektedir. Eğer advers reaksiyonlar, dozlara ara verilmesi ya da dozun azaltılması gibiyöntemlerle yönetilemiyorsa, ZEJULA kullanımının kesilmesi önerilmektedir.

Tablo 1: Advers reaksiyonlar için önerilen doz değişiklikleri

Başlangıç doz düzeyi 200 mg 300 mg Birinci doz azaltma 100 mg/gün 200 mg/gün (iki adet 100 mg kapsül) İkinci doz azaltma İlaç kullanımı kesilmelidir. 100 mg/gün* (bir adet 100 mg kapsül)

Dozun 100 mg/gün'ün altına azaltılması gerekiyorsa, ZEJULA kullanımı kesilmelidir.

	İkinci kez gerçekleştiğinde: • ZEJULA'ya maksimum 28 gün boyunca ara verilmeli vetrombosit sayımı >100.000/^L'ye dönene kadar haftalıkkan sayımı izlenmelidir. • ZEJULA'ya Tablo 1'e uygun daha düşük dozda devamedilmelidir. • Trombosit sayımı doza ara verilen 28 gün içinde kabuledilen düzeylere geri dönmezse veya hastanın dozu dahaönce günde tek doz 100 mg'a düşürülmüşse, ZEJULAkullanımı durdurulmalıdır.
Nötrofil < 1.000/^L veya Hemoglobin < 8 g/dL	• ZEJULA'ya maksimum 28 gün boyunca ara verilmeli venötrofil sayımı >1.500/^L'ye veya hemoglobin >9 g/dL'yedönene kadar haftalık kan sayımı izlenmelidir. • ZEJULA'ya Tablo 1'e uygun daha düşük dozda devamedilmelidir. • Nötrofil ve/veya hemoglobin sayımı doza ara verilen 28gün içinde kabul edilen düzeylere geri dönmezse veyahastanın dozu daha önce günde tek doz 100 mg'adüşürülmüşse, ZEJULA kullanımı durdurulmalıdır.
Doğrulanmış miyelodisplastik sendrom(MDS) veya akut miyeloidlösemi (AML) tanısı	• ZEJULA kalıcı olarak bırakılmalıdır.

Rekürren (Tekrarlayan) over kanseri idame tedavisinde vücut ağırlığı düşük olan hastalar

NOVA çalışmasındaki hastaların yaklaşık % 25'inin ağırlığı 58 kg'dan düşüktür ve hastaların yaklaşık % 25'inin ağırlığı 77 kg'dan yüksektir. 3. ve 4. derece Advers İlaç Reaksiyonları(ADR) insidansı vücut ağırlığı düşük olan hastalarda (% 78) yüksek olan hastalara göre (% 53)daha yüksektir. Vücut ağırlığı düşük olan hastaların yalnızca % 13'ü 3. döngüden sonra 300 mgdozunda devam etmiştir. Ağırlığı 58 kg'dan düşük olan hastalar için 200 mg başlangıç dozudüşünülmelidir.

Uygulama şekli:

Oral kullanım. Kapsüller suyla birlikte bütün olarak yutulmalıdır. Kapsüller çiğnenmemeli veya ezilmemelidir.

ZEJULA öğünlerden bağımsız olarak alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Hafif ila orta dereceli böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir. Şiddetli böbrek yetmezliği veya son dönem böbrek hastalığı olan ve hemodiyaliz uygulananhastalarda veri bulunmamaktadır; bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda (aspartat aminotransferaz (AST) > normal üst sınırı (ULN) ve toplam bilirubin (TB) < ULN veya herhangi bir AST ve TB > 1 x - 1,5 x ULN)hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Orta derecede karaciğer yetmezliği (herhangi birAST ve TB > 1,5 x - 3 x ULN) olan hastalar için önerilen ZEJULA başlangıç dozu günde birkez 200 mg'dır. Şiddetli karaciğer yetmezliği (herhangi bir AST ve TB > 3 x ULN) olanhastalarda veri bulunmamaktadır; bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Niraparibin çocuklar ve 18 yaşından küçük adolesanlardaki güvenliliği ve etkililiği henüz kanıtlanmamıştır. Veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar (65 yaş ve üzeri) için doz ayarlaması gerekmemektedir. 75 yaş ve üzeri yaştaki hastalarda sınırlı klinik veri bulunmaktadır.

ECOG performans skoru 2 ila 4 olan hastalar:

ECOG performans skoru 2 ila 4 olan hastalarda klinik veri bulunmamaktadır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

Emzirme (bkz. Bölüm 4.6).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hematolojik advers reaksiyonlar

ZEJULA ile tedavi edilen hastalarda hematolojik advers reaksiyonlar (trombositopeni, anemi, nötropeni) bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Vücut ağırlığı veya bazal trombosit sayımı düşükolan hastalarda 3. derece ve üzeri trombositopeni riski daha yüksek olabilir (bkz. Bölüm 4.2).

Tedavi sırasında tüm hematolojik parametrelerin herhangi birindeki klinik açıdan anlamlı değişimleri izlemek için, ilk ay boyunca haftalık tam kan sayımı, ardından izleyen 10 aylıktedavi boyunca aylık izlem ve bu süreden sonra da periyodik izlem önerilmektedir (bkz. Bölüm4.2).

Hasta, ara verildikten sonraki 28 gün içinde geçmeyen pansitopeni dahil olmak üzere şiddetli persistan hematolojik toksisite geliştirirse, ZEJULA kullanımı durdurulmalıdır.

Trombositopeni riski nedeniyle, antikoagülanlar ve trombosit sayımını düşürdüğü bilinen tıbbi ürünler dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

Miyelodisplastik sendrom/akut miyeloid lösemi

Klinik çalışmalarda ve pazara verilme sonrasında ZEJULA monoterapisi veya kombinasyon tedavisiyle tedavi edilen hastalarda miyelodisplastik sendrom/akut miyeloid lösemi(MDS/AML) olguları, ölümle sonuçlanan vakalar dahil, gözlemlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Klinik çalışmalarda hastalarda MDS/AML gelişmeden önceki ZEJULA tedavisi süresi 0,5 ay ila >4,9 yıl aralığındadır. Olgular sekonder, kanser tedavisiyle ilişkili MDS/AML açısındantipiktir. Tüm hastalara platin içeren kemoterapi rejimleri uygulanmış ve birçoğuna aynızamanda DNA'ya zarar veren başka ajanlar ve radyoterapi uygulanmıştır. Bazı hastalarda

kemik iliği baskılanması öyküsü vardır. NOVA çalışmasında, MDS/AML insidansı gBRCAmut kohortunda (%7,4), gBRCAmut olmayan kohorta (%1,7) göre daha yüksektir.

Şüpheli MDS/AML veya uzun süreli hematolojik toksisiteler için, hasta ileri değerlendirme için bir hematoloğa sevk edilmelidir. MDS/AML tanısı doğrulanırsa, ZEJULA tedavisidurdurulmalı ve hasta uygun şekilde tedavi edilmelidir.

Hipertansif kriz dahil olmak üzere hipertansiyon

ZEJULA kullanımı sırasında hipertansif kriz dahil olmak üzere hipertansiyon bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). ZEJULA tedavisine başlamadan önce, var olan hipertansiyon yeterli düzeydekontrol altına alınmalıdır. İki ay boyunca en az haftada bir kez, ardından ilk yıl boyunca aydabir kez, daha sonra ZEJULA tedavisi sırasında periyodik olarak kan basıncı izlemi yapılmalıdır.Uygun hastalarda kan basıncında artış olması durumunda doktorlarına başvurma talimatıverilerek evde kan basıncı izlemi düşünülebilir.

Hipertansiyon gerekirse hem antihipertansif tıbbi ürünlerle hem de ZEJULA dozunun ayarlanmasıyla tıbbi olarak yönetilmelidir (bkz. Bölüm 4.2). Klinik programda, hastalarZEJULA tedavisi görürken her bir 28 günlük döngünün 1. gününde kan basıncı ölçümüyapılmıştır. Çoğu olguda, hipertansiyon ZEJULA dozunda ayarlama yapılarak veyayapılmaksızın standart antihipertansif tedavi kullanılarak yeterli düzeyde kontrol edilmiştir(bkz. Bölüm 4.2). Hipertansif kriz durumunda veya tıbbi açıdan anlamlı hipertansiyonunantihipertansif tedaviyle yeterli düzeyde kontrol edilemediği durumlarda ZEJULA kullanımıdurdurulmalıdır.

Posterior Reversibl Ensefalopati Sendromu (PRES)

ZEJULA alan hastalarda Posterior Reversibl Ensefalopati Sendromu (PRES) raporları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). PRES, seyrek görülen, geri dönüşlü (reversibl) bir nörolojikhastalıktır ve ilişkili hipertansiyon varlığında veya yokluğunda nöbet, baş ağrısı, zihinsel durumdeğişikliği, görme bozukluğu veya kortikal körlük dahil olmak üzere hızla değişensemptomlarla ortaya çıkabilir. PRES tanısı konması için, tercihen manyetik rezonansgörüntülemesiyle (MRI) beyin görüntüleme yapılarak doğrulanmasıgerekmektedir.

PRES olgularında, ZEJULA kullanımının durdurulması ve hipertansiyon dahil olmak üzere spesifik semptomların tedavi edilmesi önerilmektedir. Geçmişte PRES deneyimleyenhastalarda ZEJULA tedavisinin tekrar başlatılmasının güvenliliği bilinmemektedir.

Gebelik/kontrasepsiyon

ZEJULA gebelik döneminde veya çocuk doğurma potansiyeli olan ancak tedavi sırasında ve son ZEJULA dozundan sonra 6 ay boyunca yüksek etkili kontrasepsiyon kullanmak istemeyenkadınlarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.6). Tedaviden önce çocuk doğurma potansiyeliolan tüm kadınlarda gebelik testi yapılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, orta karaciğer yetmezliği olan hastalardan elde edilen verilere göre, niraparib maruziyeti daha yüksek olabilir ve bu hastalar dikkatlice takipedilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Yardımcı maddeler

Bu tıbbi ürün laktoz içermektedir. Galaktoz intoleransı, total laktaz eksikliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu gibi nadir kalıtımsal sorunları olan hastalar bu ilacı kullanmamalıdır.

Bu tıbbi ürün tartrazin (E 102) içermektedir. Alerjik reaksiyonlara sebep olabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Farmakodinamik etkileşimler

Niraparibin aşılar veya immünosupresan ajanlarla kombinasyonu incelenmemiştir.

Niraparibin sitotoksik tıbbi ürünlerle birlikte kullanımıyla ilişkili veriler sınırlıdır. Bu nedenle niraparib; aşılar, immünosupresan ajanlar veya diğer sitotoksik tıbbi ürünlerle birliktekullanıldığı zaman dikkatli olunmalıdır.

Farmakokinetik etkileşimler

Diğer tıbbi ürünlerin niraparibin üzerindeki etkileriCYP substratı olarak niraparib (CYP1A2 ve CYP3A4)

Niraparib,

in vivo

karboksilesterazlar (CE) ve UDP-glukuronosil transferazların (UGT) bir substratıdır.

Niraparibin oksidatif metabolizması

in vivo

ortamda minimaldir. CYP enzimlerini inhibisyona uğrattığı (örn. itrakonazol, ritonavir ve klaritromisin) veya indüklediği (örn. rifampin,karbamazepin ve fenitoin) bilinen tıbbi ürünlerle eşzamanlı olarak uygulandığında ZEJULAiçin doz ayarlaması gerekmemektedir.

Dışa akış taşıyıcılarının substratı olarak niraparib (P-gp, BCRP, BSEP, MRP2 ve MATE1/2)

Niraparib, P-glikoproteini (P-gp) ve Meme Kanseri Direnç Proteininin (Breast Cancer Resistance Protein) (BCRP) bir substratıdır. Ancak, yüksek geçirgenliği ve biyoyararlanımınedeniyle, bu taşıyıcıları inhibisyona uğratan tıbbi ürünlerle klinik açıdan anlamlı etkileşimriski düşüktür. Bu nedenle, P-gp'yi (örn. amiodaron, verapamil) veya BCRP'yi (örn.osimertinib, velpatasvir ve eltrombopag) inhibisyona uğrattığı bilinen tıbbi ürünlerle eşzamanlıolarak uygulandığında ZEJULA için doz ayarlaması gerekmemektedir.

Niraparib safra tuzu eksport pompası (substrate of bile salt export pump) (BSEP) veya çoklu ilaç direnciyle ilişkili protein 2'nin (MRP2) bir substratı değildir. Majör birincil metabolit olanM1, P-gp, BCRP, BSEP veya MRP2'nin bir substratı değildir. Niraparib çoklu ilaç ve toksinekstrüzyonu (MATE)-1 veya 2'nin substratı değilken, M1 bunların ikisinin de substratıdır.

Hepatik alım taşıyıcılarının substratı olarak niraparib (OATP1B1, OATP1B3 ve OCT1)

Niraparib veya M1 organik anyon taşıyıcı polipeptit 1B1 (OATP1B1), 1B3 (OATP1B3) veya organik katyon taşıyıcı 1'in (OCT1) substratı değildir. OATP1B1 veya 1B3 (örn. gemfibrozil,ritonavir) veya OCT1 (örn. dolutegravir) alım taşıyıcılarını inhibisyona uğrattığı bilinen tıbbiürünlerle eşzamanlı olarak uygulandığında ZEJULA için doz ayarlaması gerekmemektedir.

Renal alım taşıyıcılarının substratı olarak niraparib (OAT1, OAT3 ve OCT2)

Niraparib veya M1 organik anyon taşıyıcısı 1 (OAT1), 3 (OAT3) ve organik katyon taşıyıcısı 2'nin (OCT2) substratı değildir. OAT1 (örn. probenesid) veya OAT3 (örn. probenesid,diklofenak) veya OCT2 alım taşıyıcılarını (örn. simetidin, kinidin) inhibisyona uğrattığı bilinentıbbi ürünlerle eşzamanlı olarak uygulandığında ZEJULA için doz ayarlamasıgerekmemektedir.

Niraparibin diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkisi

CYP'lerin (CYP1A2, CYP2B6,.,CY£2C8,n±CYP2C9.u£YP2C19, CYP2D6 ve CYP3A4)

Niraparib veya M1, etkin maddeyi metabolize eden CYP enzimlerinin (CYP1A1/2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ve CYP3A4/5) herhangi birinin inhibitörü değildir.

CYP3A4'ün karaciğerde inhibisyonu beklenmese de, ilgili niraparib konsantrasyonlarında CYP3A4'ün bağırsak düzeyinde inhibisyon potansiyeli kanıtlanmamıştır. Bu nedenle,niraparibin metabolizmasının CYP3A4'e bağımlı olduğu ve özellikle dar terapötik aralığa sahipetkin maddelerle (örn. siklosporin, takrolimus, alfentanil, ergotamin, pimozid, ketiapin vehalofantrin) kombinasyon halinde kullanıldığı durumlarda dikkat edilmesi önerilmektedir.

UDP-glukuronosil transferazların (UGT) inhibisyonu

Niraparib

in vitro

200 pM'a kadar dozlarda UGT izoformlarına karşı (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A9 ve UGT2B7) inhibitör etki göstermemiştir. Bu nedenle, UGT'lerin niraparibtarafından klinik açıdan ilgili inhibisyona uğratılma potansiyeli minimaldir.

CYP'lerin indüksiyonu (CYP1A2 ve CYP3A4)

Niraparib veya M1

in vitroİn vitro,

niraparib yüksek konsantrasyonlarda CYP1A2'yi zayıf şekilde indüklemektedir ve bu etkinin klinik önemitamamen dışlanamamaktadır. M1 bir CYP1A2 indükleyicisi değildir. Bu nedenle, niraparibin,metabolizması CYP1A2'ye bağımlı ve özellikle terapötik aralığı dar olan (örn. klozapin, teofilinve ropinirol) etkin maddelerle kombinasyon halinde dikkatli kullanılması önerilmektedir.

Dışa akış taşıyıcılarının inhibisyonu (P-gp, BCRP, BSEP, MRP2 ve MATE1/2)

Niraparib, BSEP veya MRP2'nin inhibitörü değildir.

İn vitro,

niraparib P-gp'yi çok zayıf düzeyde ve BCRP'yi , sırasıyla IC50= 161 pM ve 5,8 pM değerleriyle inhibisyonauğratmaktadır. Bu nedenle, bu dışa akış taşıyıcılarının inhibisyona uğramasıyla ilişkili klinikaçıdan anlamlı bir etkileşim olasılığı düşük olsa da göz ardı edilemez. Niraparibin BCRPsubstratlarıyla (irinotekan, rosuvastatin, simvastatin, atorvastatin, metotreksat) kombinasyonhalinde kullanıldığı durumlarda dikkat edilmesi önerilmektedir.

Niraparib, MATE1 ve 2'nin inhibitörüdür ve IC50 değerleri sırasıyla 0,18 pM ve <0,14 pM'dir. Bu taşıyıcıların substratları olan tıbbi ürünlerle (örn. metformin) birlikte uygulandığında buürünlerin plazma konsantrasyonlarında artış olasılığı göz ardı edilemez.

Majör primer metabolit M1, P-gp, BCRP, BSEP, MRP2 veya MATE1/2'nin inhibitörü gibi görülmemektedir.

Hepatik alım taşıyıcılarının inhibisyonu (OATP1B1, OATP1B3 ve OCT1)

Niraparib veya M1 organik anyon taşıyıcısı polipeptit 1B1 (OATP1B1) veya 1B3'ün (OATP1B3) inhibitörü değildir.

İn vitro,

niraparib organik katyon taşıyıcısı 1'i (OCT1) IC50= 34,4 pM değeriyle zayıf düzeyde inhibisyona uğratmaktadır. Niraparibin metformin gibi OCT1 yoluyla alım taşınımına maruzkalan etkin maddelerle kombinasyon halinde kullanıldığı durumlarda dikkat edilmesiönerilmektedir.

Renal alım taşıyıcılarının inhibisyonu (OAT1, OAT3 ve OCT2)

Niraparib veya M1, organik anyon taşıyıcısı 1 (OAT1), 3 (OAT3) ve organik katyon taşıyıcısı 2'yi (OCT2) inhibisyona uğratmaz.

Tüm klinik çalışmalar yalnızca yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

Özel popülasyona ilişkin ek bilgiler

Veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon

Tüm klinik çalışmalar yalnızca yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi sırasında gebe kalmamalı ve tedavi başlangıcında gebe olmamalıdır. Tedaviden önce çocuk doğurma potansiyeli olan tümkadınlarda gebelik testi yapılmalıdır. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi sırasındave son ZEJULA dozundan sonra 6 ay boyunca yüksek etkili doğum kontrol yöntemlerikullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Niraparibin gebe kadınlarda kullanımıyla ilgili veri bulunmamaktadır veya sınırlı miktardadır. Hayvanlarda üreme veya gelişim toksisitesi çalışması yapılmamıştır. Ancak, etkimekanizmasına göre, niraparib gebe kadınlara uygulandığında embriyo-letal ve teratojeniketkiler dahil olmak üzere embriyonik veya fetal hasara yol açabilir. ZEJULA gebelik sırasındakullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Niraparib veya metabolitlerinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. ZEJULA uygulaması sırasında ve son dozun alınmasından sonraki 1 ay boyunca emzirme kontrendikedir(bkz. Bölüm 4.3).

Üreme yeteneği/Fertilite

Fertiliteyle ilgili klinik veri bulunmamaktadır. Sıçanlarda ve köpeklerde spermatojenezde reversibl bir düşüş gözlemlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ZEJULA'nın araç veya makine kullanımı üzerindeki etkisi orta düzeydedir. ZEJULA alan hastalarda asteni, halsizlik, baş dönmesi yaşayabilir veya konsantrasyon güçlüğü görülebilir.Bu semptomları yaşayan hastalar araç veya makine kullanırken dikkat etmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Havuzlanmış PRIMA (başlangıç dozu 200 mg veya 300 mg) ve NOVA çalışmalarında ZEJULA monoterapisi alan 851 hastanın >% 10'unda görülen tüm derecelerdeki adversreaksiyonlar (ADR) bulantı, anemi, trombositopeni, halsizlik, kabızlık, kusma, baş ağrısı,insomnia, trombosit sayımında düşüş, nötropeni, karın ağrısı, iştah azalması, diyare, dispne,hipertansiyon, asteni, baş dönmesi, nötrofil sayımında düşüş, öksürük, artralji, sırt ağrısı, beyazkan hücresi sayımında düşüş ve sıcak basmasıdır.

En yaygın ciddi advers reaksiyonlar % trombositopeni ve anemidir. Advers reaksiyonların tablolanmış listesi

1'den fazla (tedavide ortaya çıkan sıklıklar)

---

ZEJULA monoterapisi alan hastalarda klinik araştırmalara ve pazarlama sonrası gözleme dayalı olarak aşağıdaki advers reaksiyonlar görülmüştür (bkz. Tablo 4). Advers reaksiyonlarıngörülme sıklıkları, hasta maruziyetinin bilindiği PRIMA ve NOVA klinik çalışmalarından (300mg/günlük sabit başlanıç dozu) elde edilen havuzlanmış advers olay verilerine dayanmaktadırve şu şekilde tanımlanmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan(>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her bir sıklık gruplamasında, istenmeyenetkiler, azalan ciddiyet sırasına göre bildirilmektedir.

Sistem Organ Sınıfı	Tüm CTCAE* derecelerinin sıklığı	3. veya 4. CTCAE* derecelerinin sıklığı
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Çok yaygın İdrar yolu enfeksiyonu Yaygın Bronşit, konjonktivit	Yaygın olmayan İdrar yolu enfeksiyonu, bronşit
(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu, kötühuylu ve tanımlanmamışneoplazmalar	Yaygın Miyelodisplastik sendrom/ akut miyeloid lösemi**	Yaygın Miyelodisplastik sendrom/ akut miyeloid lösemi**
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Çok yaygın Trombositopeni, anemi, nötropeni, lökopeni Yaygın olmayan Pansitopeni, febril nötropeni	Çok yaygın Trombositopeni, anemi, nötropeni Yaygın Lökopeni Yaygın olmayan Pansitopeni, febril nötropeni
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Yaygın Aşırı duyarlılık^	Yaygın olmayan Aşırı duyarlılık
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Çok yaygın İştah azalması Yaygın Hipokalemi	Yaygın Hipokalemi Yaygın olmayan İştah azalması
Psikiyatrik hastalıklar Bu be ğnılamaKodıı: 1 ZW56OlNRSlk0YnUyM0F	Çok yaygın Insomnia Yaygın Anksiyete, depresyon, bilişsel bozukluk^^ Yaygın olmayan Konfüzyon xX_Relge Takip Adres	Yaygın olmayan Insomnia, anksiyete, depresyon, konfüzyon :httns://www.tıırkiye. gov.tr/saglik-titck-ehys

değişikliklerinden sonra yeni trombositopeni görülme oranı % 1,2'dir. Herhangi bir derecedeki trombositopeni olaylarının medyan süresi 23 gündür ve 3./4. derece trombositopeni olaylarınınmedyan süresi 10 gündür. ZEJULA ile tedavi edilen hastalarda hemoraji riski yükselebilir.Klinik programda, trombositopeni laboratuvar izlemi, doz modifikasyonu ve uygun olanyerlerde trombosit transfüzyonuyla yönetilmiştir (bkz. Bölüm 4.2). Hastaların yaklaşık % 3'ütrombositopeni olayları (trombositopeni ve trombosit sayımında düşüş) nedeniyle tedaviyibırakmıştır.

NOVA çalışmasında, 367 hastanın 48'inde (% 13) eşzamanlı trombositopeniyle birlikte kanama görülmüştür; pansitopeni ciddi advers olayıyla eşzamanlı olarak gözlenlenen bir 3. derecepeteşi ve hematom olayı dışında, trombositopeniyle eşzamanlı tüm kanama olaylarının şiddeti1. veya 2. derecedir. Trombositopeni bazal trombosit sayımı 180 x 10⁹/L'den düşük olanhastalarda daha sık gerçekleşmiştir. Bazal trombosit sayımı düşük olan (<180 x 10⁹/L) veZEJULA alan hastaların yaklaşık % 76'sında herhangi bir dereceden trombositopeni vehastaların % 45'inde 3./4. derece trombositopeni görülmüştür. Niraparib alan hastaların <%1'inde pansitopeni gözlenmiştir.

Anemi

PRIMA'da, ZEJULA ile tedavi edilen hastaların % 31'inde, plaseboyla tedavi edilen hastaların % 2'sinde 3./4. derece anemi görülmüştür ve ilk dozdan ilk başlangıca kadar geçen medyan süre80 gün (aralık: 15 ila 533 gün), medyan süre 7 gündür (aralık: 1 ila 119 gün). Niraparib alanhastaların % 2'sinde anemi nedeniyle tedavi bırakılmıştır.

NOVA'da, hastaların yaklaşık % 50'sinde herhangi bir derecede anemi, % 25'inde 3./4. derece anemi görülmüştür. Herhangi bir derecede anemi başlangıcına kadar geçen medyan süre 42gündür ve 3./4. derece olaylar için 85 gündür. Herhangi bir derecede aneminin medyan süresi63 gün, 3./4. derece olaylarda 8 gündür. ZEJULA tedavisi sırasında herhangi bir derecedeanemi devam edebilir. Klinik programda, anemi laboratuvar izlemi, doz değişikliği (bkz.Bölüm 4.2) ve uygun olan yerlerde alyuvar transfüzyonuyla yönetilmiştir. Hastaların % 1'indeanemi nedeniyle tedavi bırakılmıştır.

Nötropeni

PRIMA'da, ZEJULA ile tedavi edilen hastaların % 21'inde, plaseboyla tedavi edilen hastaların % 1'inde 3./4. derece nötropeni görülmüştür ve ilk dozdan ilk başlangıca kadar geçen medyansüre 29 gün (aralık: 15 ila 421 gün), medyan süre 8 gündür (aralık: 1 ila 42 gün). Niraparib alanhastaların % 2'sinde nötropeni nedeniyle tedavi bırakılmıştır.

NOVA'da, hastaların yaklaşık %30'unda herhangi bir derecede nötropeni, % 20'sinde 3./4. derece nötropeni görülmüştür. Herhangi bir derecede anemi başlangıcına kadar geçen medyansüre 27 gündür ve 3./4. derece olaylar için 29 gündür. Herhangi bir derecede aneminin medyansüresi 26 gün, 3./4. derece olaylarda 13 gündür. Ayrıca, niraparible tedavi edilen hastalarınyaklaşık % 6'sına nötropeni için eşzamanlı tedavi olarak Granülosit-Koloni Uyarıcı Faktör (G-CSF) uygulanmıştır. Hastaların % 2'sinde nötropeni nedeniyle tedavi bırakılmıştır.

Mi^yelodisplastik sendrom/Akut miyeloid lösemi

Klinik çalışmalarda, ZEJULA ile tedavi edilen hastaların %1'inde MDS/AML meydana gelmiş ve vakaların %41'inde ölümle sonuçlanmıştır. İnsidansın, daha önce 2 veya daha fazla platinkemoterapi almış ve 75 aylık sağkalım takibinin ardından gBRCAmut ile tekrarlayanyumurtalık kanseri olan hastalarda daha yüksek olduğu görülmüştür. Daha önce platin ajanlarlakemoterapi almış tüm hastaların MDS/AML gelişimine katkıda bulunan potansiyel faktörlerivardır. Birçoğu ayrıca diğer DNA'ya zarar veren ajanlar ve radyoterapi almıştır. Raporların

çoğu gBRCAmut taşıyıcılarına aittir. Hastalardan bazılarının önceden kanser veya kemik iliği baskılanması öyküsü olduğu bilinmektedir.

PRIMA çalışmasında, MDS/AML insidansı ZEJULA alan hastalarda % 0,8 ve plasebo alan hastalarda % 0,4 olmuştur.

Daha önce en az iki basamak platin kemoterapi almış nükseden yumurtalık kanseri hastalarında yapılan NOVA çalışmasında, 75 aylık takipte genel MDS/AML insidansı ZEJULA alanhastalarda % 3,8 ve plasebo alan hastalarda % 1,7 olmuştur. gBRCAmut ve gBRCAmutolmayan kohortlarda, MDS/AML insidansı sırasıyla ZEJULA alan hastalarda % 7,4 ve % 1,7ve plasebo alan hastalarda %3,1 ve %0,9 olmuştur.

Hipertansiyon

PRIMA'da, ZEJULA ile tedavi edilen hastaların % 6'sında, plaseboyla tedavi edilen hastaların % 1'inde 3./4. derece hipertansiyon görülmüştür ve ilk dozdan ilk başlangıca kadar geçenmedyan süre 50 gün (aralık: 1 ila 589 gün), medyan süre 12 gündür (aralık: 1 ila 61 gün).Niraparib alan hastaların % 0'ında hipertansiyon nedeniyle tedavi bırakılmıştır.

NOVA'da, ZEJULA ile tedavi edilen hastaların yaklaşık % 19,3'ünde herhangi bir derecede hipertansiyon görülmüştür. Hastaların % 8,2'sinde 3./4. derece hipertansiyon görülmüştür.Hipertansiyon anti-hipertansif tıbbi ürünlerle kolayca yönetilmiştir. Hastaların % 1'indenazında hipertansiyon nedeniyle tedavi bırakılmıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda hiçbir çalışma yapılmamıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı

ZEJULA doz aşımı durumu için spesifik bir tedavi yoktur ve doz aşımı semptomları belirlenmemiştir. Doz aşımı durumunda, hekimler genel destekleyici önlemleri izlemeli vesemptomatik tedavi uygulamalıdır.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antineoplastik ajanlar, Poli (ADP-riboz) polimeraz (PARP) inhibitörleri

ATC kodu: L01XK02

Etki mekanizması ve farmakodinamik etkiler

Niraparib, DNA onarımında rol oynayan poli(ADP-riboz) polimeraz (PARP) enzimleri PARP-1 ve PARP-2'nin bir inhibitörüdür.

İn vitro

çalışmalarda, niraparible indüklenen sitotoksisiteye PARP enzimatik aktivitesinin inhibisyonu ve DNA hasarı, apoptoz ve hücre ölümü ilesonuçlanan PARP-DNA komplekslerinin oluşumunda artışın dahil olabileceği gösterilmiştir.

Belge Di

hücre hatlarında artan niraparib kaynaklı sitotoksisite gözlenmiştir. Farelerde büyütülen ortotopik yüksek dereceli seröz over kanseri hasta kaynaklı ksenograft tümörlerinde (PDX)niraparibin; BRCA 1 ve 2 mutantlarında, homolog rekombinasyon (HR) eksikliği olan BRCAvahşi tipte ve tespit edilebilir HR eksikliği olmayan BRCA vahşi tip tümörlerde tümörbüyümesini azalttığı görülmüştür.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Birinci basamak over kanseri idame tedavisi

PRIMA, Faz 3 çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmadır ve birinci basamak platin temelli kemoterapiye tam veya kısmi yanıt veren hastalar (n=733) 2:1 oranında ZEJULA veyaeşleştirilmiş plaseboya randomize edilmiştir. PRIMA, 475 hastada (317'si niraparib koluna,158'i plasebo koluna randomize edilmiştir) devam eden 28 günlük döngülerde günde tek doz300 mg başlangıç dozuyla başlatılmıştır. PRIMA'nın başlangıç dozu Protokolün 2. Değişikliğiile değiştirilmiştir. Bu noktadan sonra, bazal vücut ağırlığı >77 kg ve bazal trombosit sayımı >150.000/pL olan hastalara günlük ZEJULA 300 mg (3^100 mg kapsül) (n=34) veya plasebo (3kapsül) (n=21) tedavisi uygulanırken, bazal vücut ağırlığı <77 kg ve bazal trombosit sayımı <

150000

/pL olan hastalara günlük ZEJULA 200 mg (2^100 mg kapsül) (n=122) veya plasebo(2 kapsül) (n=61) tedavisi uygulanmıştır.

Hastalar birinci basamak platin temelli kemoterapi yanı sıra ameliyat oldu ise, ameliyatın tamamlanmasından sonra randomize edilmiştir. Gönüllüler kemoterapinin son döngüsünün ilkgününden sonraki 12 hafta içinde randomize edilmiştir. Gönüllülere >6 ve <9 platin temellitedavi döngüsü uygulanmıştır. Tümör hacminin azaltıldığı ara ameliyatlardan sonra,gönüllülere >2 postoperatif platin temelli tedavi döngüsü uygulanmıştır. Kemoterapiyle birliktebevasizumab verilen ama idame tedavisi olarak bevasizumab alamayan hastalar çalışma dışındatutulmamıştır. Hastalar ZEJULA dahil olmak üzere geçmiş PARP inhibitörü (PARPi) tedavisigörmemiş olmalıdır. Neoadjuvan kemoterapi ve sonrasında tümör hacminin azaltıldığı araameliyat geçiren hastalarda görünür rezidüel hastalık olabilir veya rezidüel hastalıkolmayabilir. Hastalığı 3. evrede olan ve tümör hacminin azaltıldığı primer ameliyattan sonratam sitoredüksiyon uygulanan (yani görünür rezidüel hastalığı olmayan) hastalar çalışmanındışında bırakılmıştır. Randomizasyon, birinci basamak platin rejimi sırasında verdiği en iyiyanıt (tam yanıt ya da kısmi yanıt), neoadjuvan kemoterapi (NAKT) (Evet ya da Hayır) vehomolog rekombinasyon eksikliği (HR eksikliği) durumuna [pozitif (HR eksikliği) ya danegatif (HR eksikliği yok) veya belirlenememiş] göre tabakalaştırılmıştır. HR eksikliği testi,ilk tanı tarihinde alınan tümör dokusunda yapılan HR eksikliği testi kullanılarak yapılmıştır.CA-125 düzeyleri hastanın birinci basamak tedavisi sırasında normal aralıkta (veya >% 90 CA-125 düşüşü) olmalı ve en az 7 gün boyunca stabil devam etmelidir.

Hastalar 1. döngü/1. günde (C1/D1), devamlı 28 günlük döngülerde günde tek doz uygulanan ZEJULA 200 veya 300 mg veya karşılık gelen plasebo ile tedaviyle başlamıştır. Her birdöngüde klinik ziyaretleri gerçekleştirilmiştir (4 hafta ±3 gün).

Birincil sonlanım noktası, RECIST'e (versiyon 1.1) kör bağımsız merkezi inceleme (BICR) ile belirlenen progresyonsuz (ilerlemesiz) sağkalımdır (PFS). Genel sağkalım (OS) anahtar ikincilhedeftir. PFS testi, ilki HR eksikliği olan popülasyonda ve sonra genel popülasyonda olmaküzere hiyerarşik olarak yapılmıştır: Medyan yaş 62'dir ve ZEJULA'ya randomize edilenhastalarda 32 ila 85 yaş aralığında, plaseboyla randomize edilen hastalarda 33 ila 88 yaşaralığındadır. Tüm hastaların % 89'u beyazdır. ZEJULA ile randomize edilen hastaların % 69'u,plaseboyla tedavi edilen hastaların % 71'inin çalışmanın başlangıcındaki ECOG skoru 0'dır.Genel popülasyonda, hastaların % 65'inde 3. evre hastalık, % 35'inde 4. evre hastalık vardır.Genel popülasyonda, çoğu hastanın (>% 80) primer tümör bölgesi overdir; çoğu hastada (>%Belge Dc90)nseföz ^ histolojiye3saftip¥ümör:vâPd¥r.=Hastalaftn®%k67!sıi sneteadj'uva'Hkkeffioferapk'NAKT

almıştır. Hastaların % 69'u birinci basamak platin temelli kemoterapiye tam yanıt vermiştir. Niraparib verilen toplam 6 hasta over kanseri için önceden bevasizumab tedavisi görmüştür.

PRIMA çalışmasında, HR (Homolog Rekombinasyonu) eksikliği (HR eksikliği) olan ve genel popülasyonda plaseboyla karşılaştırıldığında ZEJULA'ya randomize edilen hastalarda PFS'deistatistiksel açıdan anlamlı iyileşme görülmüştür (Tablo 5, Şekil 1 ve 2).

İkincil etkililik sonlanım noktaları arasında, ilk izleyen tedaviden sonra PFS (PFS2) ve OS bulunmaktadır (Tablo 5).

Tablo 5: Etkililik sonuçları - PRIMA (BICR belirlemesine göre)

HR eksikliği olan popülasyon Genel popülasyon ZEJULA (N=247) plasebo (N=126) ZEJULA (N=487) plasebo (N=246) Medyan PFS (% 95 GA) 21,9 (19,3; NE) 10,4 (8,1; 12,1) 13,8 (11,5; 14,9) 8,2 (7,3; 8,5) Tehlike oranı (% 95 GA) 0,43 (0,31; 0,59) 0,62 (0,5; 0,76) p değeri <0,0001 <0,0001 PFS2 Tehlike oranı (% 95 GA) 0,84 (0,485; 1,453) 0,81 (0,577; 1,139) OS* Tehlike oranı (% 95 GA) 0,61 (0,265; 1,388) 0,7 (0,44; 1,11) PFS = progresyonsuz sağkalım; GA = güven aralığı; N E = değerlendirilemez; OS = gene

sağkalım; PFS2 = sonraki ilk tedaviden sonra progresyonsuz sağkalım. * Primer PFS analizi sırasında, genel popülasyonda ZEJULA alan hastaların %84'ünde, plasebo alan hastaların % 77'sinde randomizasyondan iki yıl sonra tahmini sağkalım. PFS2 ve OS verileri henüz olgunlaşmamıştır.

Şekil 1: HR eksikliği olan tümörlere sahip hastalarda progresyonsuz sağkalım - PRIMA (ITT popülasyonu, N=373)Şekil 2: Genel popülasyonda progresyo n suz sağkalım - PRIMA (ITT popülasyonu, N=733)

Homolog Rekombinasyon (HR) eksikliği olan popülasyonda, BRCA (+) over kanserli hastalardan oluşan alt grupta 0,4 tehlike oranı (% 95 GA 0,27; 0,62) gözlenmiştir (N=223). HReksikliği BRCA (-) hastalardan oluşan alt grupta (N=150), 0,5 tehlike oranı (%95 GA 0,31;0,83) gözlenmiştir. HR eksikliği olmayan popülasyonda (N=249); 0,68 tehlike oranı (% 95 GA0,49; 0,94) gözlenmiştir.

Bazal vücut ağırlığı veya trombosit sayımına göre 200 veya 300 mg ZEJULA uygulanan hastaların keşifsel alt grup analizlerinde, benzer etkililik gözlenmiştir (araştırmacınındeğerlendirdiği PFS) ve tehlike oranı HR eksikliği olan popülasyonda 0,54 (% 95 GA 0,33;0,91) ve genel popülasyonda 0,68'dir (% 95 GA 0,49; 0,94). HR eksikliği olmayan alt grupta,200 mg dozunun tedavi etkisinin 300 mg dozuyla karşılaştırıldığında daha düşük olduğugörülmüştür.

Platine duyarlı rekürren (tekrarlayan) over kanseri idame tedavisi

İdame tedavisi olarak niraparib güvenliliği ve etkililiği, nükseden ağırlıklı olarak yüksek derecede seröz epitelyal over, fallop tüpü veya birincil periton kanseri hastası olan ve altı aydanuzun süre sondan önceki platin temelli tedavilerine kadar tam yanıt (CR) veya kısmi yanıt (PR)tanımlarına göre platin duyarlı hastalarda gerçekleştirilen Faz 3 randomize, çift kör, plasebokontrollü uluslararası bir çalışmada (NOVA) incelenmiştir. Hastaların niraparib tedavisineuygun olması için son platin temelli kemoterapinin tamamlanmasından sonra yanıt vermesi (CRveya PR) gerekmektedir. Son platin tedavisinden sonra CA 125 seviyeleri normal (veya CA125'te başlangıca göre > %90 azalma) olmalı ve en az 7 gün boyunca stabil kalmalıdır. Hastalardaha önce ZEJULA dahil olmak üzere hiçbir PARPi tedavisi almamış olmalıdır. Uygun hastalargermline BRCA (gBRCA) mutasyon testinin sonucuna göre iki kohorttan birine atanmıştır. Herkohort içinde, hastalar 2:1 oranında niraparib ve plaseboya randomize edilmiştir. Hastalarrandomizasyondan önce gBRCA analizi için alınan kan numunelerine göre gBRCA mutasyonlukohortuna atanmıştır. Tümör BRCA (tBRCA) mutasyonu ve HR eksikliği testleri, ilk tanıkonduğu tarihte veya tekrar gerçekleşme tarihinde alınan tümör dokusu üzerinde yapılan HReksikliği testi kullanılarak gerçekleştirilmiştir.

Tüm kohortlardaki randomizasyon, çalışmaya katılmadan önceki platin tedavisinden sonra ilerlemeye kadar geçen zamana (6 ila <12 ay ve >12 ay); sondan önceki veya son platinrejimiyle birlikte bevasizumab kullanılmadığına ve en yakın geçmişteki platin rejimisırasındaki en iyi yanıta (tam yanıt ve kısmi yanıt) göre tabakalaştırılmıştır.

Döngü 1/1.gündeki (C1/D1) hastalar , 28 günlük sürekli döngüler halinde günde tek doz uygulanan niraparib 300 mg veya eşleştirilmiş plasebo ile tedaviye başlamıştır. Her döngüdeklinik ziyaretleri yapılmıştır (4 hafta ± 3 gün).

NOVA çalışmasında, 1. döngüde hastaların % 48'inin dozuna ara verilmiştir. Hastaların yaklaşık % 47'si 2. döngüde daha düşük bir dozla tekrar başlamıştır.

NOVA çalışmasında niraparible tedavi edilen hastalarda en yaygın olarak kullanılan doz 200 mg'dır.

Progresyonsuz sağkalım (PFS), RECIST 1'e (Solid Tümörlerde Yanıt Değerlendirme, versiyon 1.1) veya klinik belirtiler ve semptomlara ve CA-125 artışına göre belirlenmiştir. PFS,(kemoterapi rejiminin tamamlanmasından 8 haftaya kadar sonraki) randomizasyon tarihindenhastalık ilerlemesi veya ölüme kadar ölçülmüştür.

PFS için primer etkililik analizi, körleştirilmiş merkezi bağımsız değerlendirmeyle belirlenmiştir ve

gBRCAgBRCA

mutasyonsuz kohort için ayrıca ileriyedönük şekilde tanımlanmış ve değerlendirilmiştir. Genel sağkalım (OS) analizleri, ikincil sonuçölçütleridir.

3gnu;

İkincil etkililik sonlanım noktaları arasında, kemoterapisiz ara (CFI), izleyen ilk tedaviye kadar geçen süre (TFST), izleyen ilk tedaviden sonra geçen süre (PFS2)ve OS'bulunmaktadır.

gBRCAgBRCAgBRCAgBRCA

mutasyonsuz kohortlardaki niraparib hastalarının sırasıyla %49'u ve%34'ü dahildir. Çoğu hasta 18 ila 64 yaşındadır (% 78), beyazdır (% 86) ve ECOG performansskoru 0'dır (% 68).

gBRCA

mutasyonlu kohortta, tedavi döngüsünün medyan sayısı niraparib kolunda plasebo koluna göre daha yüksektir (sırasıyla 14 ve 7 döngü). Niraparib grubunda plasebo grubuylakarşılaştırıldığında daha fazla sayıda hasta (sırasıyla % 54,4 ve % 16,9) 12 aydan uzun süretedaviye devam etmiştir.

Genel

gBRCA

mutasyonsuz kohortta, tedavi döngüsünün medyan sayısı niraparib kolunda plasebo koluna göre daha yüksektir (sırasıyla 8 ve 5 döngü). Niraparib grubunda plasebogrubuyla karşılaştırıldığında daha fazla sayıda hasta (sırasıyla % 34,2 ve % 21,1) 12 aydan uzunsüre tedaviye devam etmiştir.

Çalışma

gBRCA(gBRCAgBRCA

mutasyonsuz kohort).

Tablo 6: NOVA çalışmasındaki birincil nesnel sonuçların özeti

gBRCAmutasyonlu kohort gBRCAmutasyonsuz kohort Niraparib (N=138) plasebo (N=65) niraparib (N=234) plasebo (N=116) PFS medyan (% 95 GA*) 21 (12,9; NR) 5,5 (3,8; 7,2) 9,3 (7,2; 11,2) 3,9 (3,7; 5,5) P değeri < 0,0001 < 0,0001 Tehlike oranı (TO) (Niraparib:plasebo) (% 95 GA*) 0,27 (0,173; 0,41) 0,45 (0,338; 0,607)

PFS = progresyonsuz sağkalım;GA = güven aralığı; NE = değerlendirilemez

Şekil 3: IRC değerlendirmesine göregBRCAmutasyonlu kohortta progresyonsuz

sağkalım için Kaplan-Meier grafiği - NOVA (ITT popülasyonu, n=203)

Şekil 4: IRC değerlendirmesine göregBRCAmutasyonsuz kohortta progresyonsuz

sağkalım için Kaplan-Meier grafiği - NOVA (ITT popülasyonu, n=350)

NOVA'da ikincil etkililiksonlanım noktaları

Son analizde, gBRCAmut kohortunda medyan PFS2, niraparib ile tedavi edilen hastalarda 29,9 ay iken, plasebo alan hastalarda 22,7 aydır (HR = 0,70; % 95 GA: 0,50, 0,97). gBRCAmutolmayan kohorttaki medyan PFS2, niraparib ile tedavi edilen hastalarda 19,5 ay iken, plaseboalan hastalarda 16,1 aydır (HR = 0,80; %95 GA: 0,63, 1,02).

Genel sağkalımın son analizinde, gBRCAmut kohortunda (n = 203) medyan OS, niraparib ile tedavi edilen hastalarda 40,9 ay, plasebo alan hastalarda ise 38,1 ay (HR = 0,85; %95 GA: 0,61,1,20) olduğu görülmüştür. gBRCAmut kohortu için kohort olgunluğu %76'dır. gBRCAmutolmayan kohortta (n = 350) medyan OS, niraparib ile tedavi edilen hastalarda 31.0 ay, plaseboalan hastalarda ise 34.8 ay (HR = 1.06; %95 GA: 0.81, 1.37) olduğu görülmüştür. gBRCAmutolmayan kohort için kohort olgunluğu %79'dur.

Doğrulanmış anket yöntemleriyle (FOSI ve EQ-5D) elde edilen hasta beyanlı sonuç (PRO) verileri, niraparible tedavi edilen hastaların yaşam kalitesiyle ilişkilendirilen ölçümlerdeplasebodan farklı olmadığını göstermiştir.

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Kurumu (EMA), ZEJULA ile over karsinomda (rabdomiyosarkoma ve germ hücreli tümörler hariç) pediyatrik popülasyon tüm alt gruplarında çalışma sunma yükümlülüğükonusunda muafiyet getirmiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Açlık koşullarında tek doz 300 mg niraparib uygulandıktan sonra, niraparib plazmada 30 dakika içinde ölçülebilir düzeydedir ve niraparib için ortalama pik plazma konsantrasyonuna (Cmaks)yaklaşık 3 saatte ulaşılmıştır [804 ng/mL (% VK: % 50,2]. Günde bir kez 30 mg ila 400 mgaralığında çoklu oral niraparib dozlarından sonra, niraparib birikimi yaklaşık 2 ila 3 kattır.

Niraparib dozu 30 mg'dan 400 mg'a arttırıldığında niraparibe sistemik maruziyetler (Cmaks ve EAA) dozla orantılı şekilde artmıştır. Niraparibin mutlak biyoyararlanımı yaklaşık % 73'tür veilk geçiş etkisinin minimal olduğuna işaret etmektedir. Niraparibin popülasyon farmakokinetikanalizinde, biyoyararlanım açısından bireyler arası değişkenliğin değişim katsayısı (VK) %31'dir.

300 mg niraparib uygulamasından sonra, eşzamanlı yüksek yağlı öğün tüketilmesi niraparibin farmakokinetiğini anlamlı düzeyde etkilememiştir.

Tablet ve kapsül formülasyonlarının biyoeşdeğer olduğu gösterilmiştir. Açlık koşulları altında kitle tümörü olan 108 hastada bir 300 mg tablet veya üç 100 mg niraparib kapsülününuygulanmasını takiben, tablet için Cmaks, EAAlast ve EAA« için kapsüllere kıyasla geometrikortalama oranlarının %90 güven aralıkları biyoeşdeğerlik limitlerinde olmuştur (0,80 ve 1,25).

Dağılım:

Niraparib insan plazmasında proteinlere orta düzeyde (% 83), esas olarak serum albüminle bağlanmaktadır. Niraparibin popülasyon farmakokinetik analizinde, kanser hastalarında (VK% 116) görülen dağılım hacmi (Vd/F) 1,331 L'dir (70 kg hasta ağırlığına göre) ve niraparibin

el'ge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Biyotransformasyon:

Niraparib ağırlıklı olarak karboksilesterazlar (CE) tarafından metabolize edilir ve majör inaktif metabolit olan M1 oluşur. Bir kütle denkliği çalışmasında, M1 ve M10 (sonradan oluşturulanM1 glukuronidleri) dolaşımdaki majör metabolitlerdir.

Eliminasyon:

Tek oral 300 mg niraparib dozundan sonra, niraparibin ortalama terminal yarı ömrü (t

12

) 48 ila 51 saattir (yaklaşık 2 gün). Popülasyon farmakokinetik analizinde, niraparibin görünür toplamklirensi (CL/F) kanser hastalarında 16,5 L/h'dir (VK % 23,4).

Niraparib esas olarak hepatobiliyer ve renal yollardan elimine edilmektedir. Tek 300 mg [¹⁴C]-niraparib dozu uygulandıktan sonra, dozun ortalama % 86,2'si (aralık % 71 ila % 91) 21 günlük bir sürede idrar ve dışkıda geri kazanılmıştır. İdrardaki radyoaktivite geri kazanımı dozun %47,5'i (aralık % 33,4 ila % 60,2) ve dışkıda % 38,8'idir (aralık: % 28,3 ila % 47). 6 günlük birsürede toplanan havuzlanmış numunelerde, dozun % 40'ı idrarda ağırlıklı şekilde metabolitolarak, dozun % 31,6'sı dışkıda esas olarak değişmemiş niraparib olarak geri kazanılmıştır.

Hastalardaki karakteristik özelliklerBöbrek yetmezliği

Popülasyon farmakokinetik analizinde, hafif (kreatinin klirensi 60-90 mL/dk.) ve orta dereceli (30-60 ml/dk.) böbrek yetmezliği olan hastalarda, böbrek işlevi normal (hafif yetmezlikte % 717 daha yüksek maruziyet ve orta dereceli yetmezlikte % 17-38 daha yüksek maruziyet) olanbireylerle karşılaştırıldığında niraparib klirensi hafifçe düşmüştür. Maruziyet farkının dozayarlaması gerektirdiği düşünülmemektedir. Klinik çalışmalarda önceden şiddetli böbrekyetmezliği veya son dönem böbrek hastalığı olan ve hemodiyaliz gören hiçbir hastabelirlenmemiştir (bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği

Hastalarda yapılan klinik çalışmalarda elde edilen verilerin popülasyon farmakokinetik analizinde, önceden var olan hafif dereceli karaciğer yetmezliği (n=155) niraparibin klirensinietkilememiştir. Karaciğer yetmezliğinin derecesini sınıflandırmak için NCI-ODWG kriterlerinikullanan, kanser hastalarına yönelik bir klinik çalışmada, tek seferde 300 mg'lık dozunuygulanmasını takiben, orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (n=8) niraparibEAA^, normal karaciğer fonksiyonuna sahip hastaların (n=9) 1,56 (%90 GA: 1,06 ila 2,30) katıolmuştur. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda niraparib doz ayarlamasıönerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2). Orta derecede karaciğer yetmezliğinin niraparib Cmaks veyaniraparib protein bağlanması üzerinde bir etkisi olmamıştır. Niraparibin farmakokinetiğişiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda değerlendirilmemiştir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Kilo, yaş ve ırk

Popülasyon farmakokinetik analizinde kilo artışının niraparibin dağılım hacmini arttırdığı görülmüştür. Ağırlığın niraparib klirensi veya genel maruziyet üzerinde hiçbir etkisigörülmemiştir. Farmakokinetik açıdan vücut ağırlığına göre doz ayarlaması gerekmemektedir.

Popülasyon farmakokinetik analizinde yaş artışının niraparib klirensini azalttığı görülmüştür.

⁹¹ y^aş^{ındaki bir hastadaki} srta^li^mvfflafuziyfiiⁱaz ^{bir hastadan} % ^{23 daha} y^üksek

Belge Do

Irkın niraparibin farmakokinetiği üzerindeki etkisiyle ilgili bir sonuca varmak için, ırklarda yeterli veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon

Niraparibin pediyatrik hastalardaki farmakokinetiğini incelemek için henüz çalışma yapılmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi

İn vitro

ortamda, niraparib insan maruziyet düzeylerinin altındaki konsantrasyonlarda dopamin taşıyıcısı DAT'ı inhibisyona uğratmıştır. Farelerde, tek doz niraparib, korteksteki hücre içidopamin ve metabolit düzeylerini arttırmıştır. Farelerde yapılan iki tek doz çalışmasındanbirinde lokomotor aktivitede düşüş görülmüştür. Bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir.Beklenen terapötik maruziyet düzeylerine benzer veya bunların altında olması beklenentahmini MSS Merkezi Sinir Sistemi (MSS) maruziyeti düzeylerinde sıçanlar ve köpeklerdeyapılan yinelenen dozlu toksisite çalışmalarında davranışsal ve/veya nörolojik parametrelerüzerinde hiçbir etki gözlemlenmemiştir.

Yinelenen doz toksisitesi

Klinik olarak görülen maruziyet düzeylerinde sıçanlar ve köpeklerde spermatojenezde düşüş gözlenmiştir ve dozun kesilmesini izleyen 4 hafta büyük oranda geri dönüşlüdür.

Genotoksisite

Niraparib bakteriyel ters mutasyon tayininde (Ames) mutajenik değildir ama

in vitroi^ vivo

sıçan kemik iliği mikronükleus tayinindeklastojeniktir. Bu klastojenite, niraparibin esas farmakolojisinden kaynaklanan genomikinstabiliteyle tutarlıdır ve insanlarda genotoksisite potansiyeli olduğuna işaret etmektedir.

Üreme toksikolojisi

Niraparible üreme ve gelişim toksisitesi çalışması yapılmamıştır.

Karsinojenisite

Niraparible karsinojenisite çalışması yapılmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Kapsül içeriği:

Magnezyum stearat

Laktoz monohidrat (sığır sütünden elde edilir)

Baskılı sert jelatin kapsül kabuğu (jelatin sığırdan elde edilmektedir)

Kapsül kabuğu ve baskı mürekkebi:

Titanyum dioksit (E 171)

Jelatin

SİYAH SW-9049 mürekkebi ŞellakSusuz alkolİzopropil alkol

., _ , Bu belge

Belge Dc^B'^utina^aimfi^l lZW56Q3NRS3k0YnUyM0FyRG83SHY3ZmxX Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Propilen glikol (E 1520)

Arıtılmış su

Güçlü amonyak çözeltisi Potasyum hidroksit (E 525)

Siyah demir oksit (E 172)

FD&C mavi#1 FD&C kırmızı #3Tartrazine (E 102)

BEYAZ SB-0007P mürekkebi Sodyum hidroksit (E 524)

Povidon (E 1201)

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

36 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

84 X 1, 56 X 1 ve 28 x 1 sert kapsül içeren kutularda Aclar/PVC/alüminyum folyoda delikli birim doz blisterler.

Tüm ambalaj boyutları pazara sunulmamış olabilir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

GlaxoSmithKline İlaçları San. ve Tic.A.Ş.

Büyükdere Cad. No.173, 1. Levent Plaza B Blok 34394 1. Levent/İstanbulTelefon: 0212 - 339 44 00Faks: 0212 - 339 45 00

8. RUHSAT NUMARASI

2022/464

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 17.08.2022 Ruhsat yenileme tarihi:-

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ