Opdivo 40 Mg/4 Ml İv İnfüzyonluk Çözelti Konsantresi İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

OPDIVO® 40 mg/4 mL IV infüzyonluk çözelti konsantresi içeren flakon Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her 1 mL konsantre 10 mg nivolumab içerir.

4 mL konsantre içeren 1 flakon 40 mg nivolumab içerir.

Nivolumab, rekombinant DNA teknolojisi ile Çin hamsteri over hücrelerinde üretilen tamamen insana özgü bir anti-PD-1 monoklonal antikordur (IgG4).

Yardımcı maddeler

Sodyum sitrat dihidrat Sodyum klorür

Sodyum hidroksit (pH ayarlaması için)

Her 1 mL konsantre 0,1 mmol (veya 2,5 mg) sodyum içerir.

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyonluk çözelti konsantresi (steril konsantre)

Az sayıda partikül içerebilen, berrak ila opak, renksiz ila açık sarı likittir. Çözeltinin pH değeri yaklaşık 6 ve ozmolaritesi yaklaşık 340 mOsm/kg'dır.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Melanomun Adjuvan Tedavisi

OPDIVO, monoterapi olarak tam rezeksiyon uygulanmış ve lenf düğümü tutulumu olan yetişkinlerde adjuvan tedavi için endikedir. OPDIVO ile tedavi edilmiş hastalar, hastalıkprogresyonu halinde PD-1, PDL-1 ve CTLA-4 inhibitörü kullanamazlar. Tedavi süresi 12 ayile sınırlıdır. (bkz. Bölüm 5.1)

Melanom

OPDIVO monoterapi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde ECOG performans durumu 0-1 olan yetişkinlerde ileri evre (rezeke edilemeyen veya metastatik) melanom tedavisindeendikedir.

Renal Hücreli Karsinom (RHK)

OPDIVO, berrak hücreli kanser içeren renal kanserli ileri evre yetişkin hastalarda endikedir. Hastaların karnofsky performans statüsü en az 70 olmalıdır. Daha önce bir veya iki basamak

1

OPDIVO, ipilimumab ile kombinasyon halinde IMDC risk kategorisi orta/kötü riskli, Karnofsky Performans Durumu 70 ve üzerinde olan ve 65 yaş ve altındaki ileri evre renalhücreli karsinomlu yetişkin hastaların birinci basamak tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm5.1).

Klasik Hodgkin Lenfoma (cHL)

OPDIVO, nüks veya refrakter klasik Hodgkin Lenfoma görülen yetişkin hastalarda; otolog kök hücre nakli (OKHN) ve brentuksimab vedotin tedavisinden sonra, veya OKHN de dahilolmak üzere en az 3 basamak sistemik tedavi sonrasında monoterapi olarak endikedir.

Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri (KHDAK)

OPDIVO, ipilimumab ve 2 kür platin bazlı kemoterapi ile kombinasyon halinde, EGFR mutasyonu veya ALK translokasyonu bulunmayan metastatik küçük hücreli dışı akciğerkanserli ECOG performans skoru 0-1 olan yetişkin hastaların birinci basamak tedavisindeendikedir.

OPDIVO, performans durumu ECOG 0-1 olan, ve bilinen EGFR, ALK, ROS mutasyonu ve/veya semptomatik beyin metastazı olmayan, lokal ileri/metastatik küçük hücreli dışıakciğer kanseri (KHDAK) olup, daha önce bir basamak kemoterapi kullanımından sonraprogresyon gelişen hastaların tedavisinde, tekrar progresyona kadar kullanımı endikedir. (Buhastaların tedavisinde tedavi öncesi veya sonrasında başka bir PD-1/PD-L1 inhibitörükullanılamaz.)

Rezeke Edilebilir Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserinin (KHDAK) Neoadjuvan Tedavisi

OPDIVO, yetişkin hastalarda platin bazlı ikili kemoterapi ile kombinasyon halinde maksimum 3kür olacak şekilde rezeke edilebilir evre 3A küçük hücreli dışı akciğer kanserinin (KHDAK)neoadjuvan tedavisinde endikedir. Yassı hücreli olmayan Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserinin(KHDAK) EGFR ya da ALK mutasyonları negatif olması gerekmektedir.

Malign Plevral Mezotelyoma (MPM)

OPDIVO, ipilimumab ile kombinasyon halinde, rezeke edilemeyen malign plevral mezotelyoması olan yetişkin hastaların birinci basamak tedavisinde endikedir.

Skuamöz Hücreli Baş ve Boyun Kanseri (SHBBK)

Opere edilemeyen lokal ileri evre kemoradyoterapi sonrası nüks gelişen veya metastatik baş boyun (oral kavite, farenks, larenks) yassı epitel hücreli kanserlerde birinci basamak platintemelli kemoterapi sonrası ilk 6 ay içerisinde nüks gelişen hastaların tedavisinde progresyonakadar kullanımı uygundur.

Mikrosatellit İnstabilitesi Yüksek (MSI-H) veya Uyumsuzluk Onarım Eksikliği (dMMR) olan Metastatik Kolorektal Kanser (mKRK)

Nivolumab, monoterapi olarak, bir fluoropirimidin, oksaliplatin ve irinotekan ile tedaviyi takiben progresyon gösteren mikrosatellit instabilitesi yüksek (MSI-H) ya da uyumsuzlukonarım eksikliği (dMMR) olan metastatik kolorektal kanseri (mKRK) olan yetişkin hastalarıntedavisinde endikedir.

Özofagus Skuamöz Hücreli Karsinom (ÖSHK)

OPDIVO, metastatik veya küratif tedaviye uygun olmayan lokal ileri özofagus skuamöz hücreli karsinomu bulunan yetişkin hastaların tedavisinde floropirimidin ve platin bazlıkombinasyon kemoterapisine progresyon gelişen hastalarda monoterapi olarak endikedir.

Özofagus Kanseri (ÖK) veya Gastroözofageal Bileşke Kanserinin (GEJC=GBK) Adjuvan Tedavisi

OPDIVO monoterapi olarak, önceki neoadjuvan kemoradyoterapi ve küratif cerrahi tedavileri sonrasında patolojik rezidüel hastalığı bulunan özofagus veya gastroözofageal bileşke kanseriolan yetişkin hastaların adjuvan tedavisinde nükse kadar veya maksimum 1 yıl süreyleendikedir. (bkz. Bölüm 5.1).

Mide Adenokanseri (MK), Gastroözofageal Bileşke (GEJ=GBK) Kanseri veya Özofagus Adenokarsinom (ÖAK)

OPDIVO, fluoropirimidin ve platin içeren kemoterapi rejimi ile kombinasyon halinde, PD-L1 kombine pozitif skoru (CPS) > 5 olup, HER2-negatif, ECOG 0-1, rezeke edilemeyen ilerievre/metastatik mide kanseri, gastroözofageal bileşke kanseri veya özofagus adenokarsinomuolan yetişkin hastaların birinci basamak tedavisi için endikedir. Hastalar eğerneoadjuvan/adjuvan tedavi aldılarsa en az 6 aylık hastalıksız süre geçmiş olmalıdır.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, kanser tedavisinde deneyimli uzman doktorlar tarafından başlatılmalı ve kontrol edilmelidir.

PD-L1 testi

Eğer endikasyonda belirtilmişse, OPDIVO tedavisi için hasta seçimi PD-Ll'in tümör ekspresyonuna dayalı olarak, valide edilmiş bir testle doğrulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.1, 4.4 ve5.1).

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi

OPDIVO'nun monoterapi olarak önerilen dozu 2 haftada bir 60 dakikalık intravenöz infüzyonla verilen 3 mg/kg'dir. Tedavi, klinik yarar gözlendiği sürece veya tedavi hastatarafından artık tolere edilemeyinceye kadar sürdürülmelidir.

MSI-H/dMMR mKRK için, monoterapi olarak önerilen OPDIVO dozu, hastalık progresyonu veya kabul edilemez toksisiteye kadar 30 dakika süreyle intravenöz infüzyon olarak 2 haftadabir uygulanan 240 mg'dır.

Özofagus Skuamöz Hücreli Karsinom (ÖSHK) için, monoterapi olarak önerilen OPDIVO dozu, 2 haftada bir 30 dakika süreyle intravenöz infüzyon olarak uygulanan 240 mg veya 2haftada bir 60 dakikalık intravenöz infüzyon olarak uygulanan 3 mg/kg'dir.

Adjuvan tedavi için OPDIVO ile tedavi süresi maksimum 12 aydır.

Ipilimumab ile kombinasyon halinde OPDIVOMelanom

Önerilen doz, ilk 4 doz için 3 haftada bir intravenöz yoldan uygulanan 3 mg/kg ipilimumab ile kombinasyon halinde 1 mg/kg nivolumab şeklindedir. Tablo 1'de gösterildiği üzere, bunu, her2 haftada bir 240 mg

veya

her 4 haftada bir 480 mg dozda intravenöz yoldan uygulanannivolumab monoterapisi fazı takip eder. Monoterapi fazında, ilk nivolumab dozu aşağıdagösterilen şekillerde uygulanmalıdır;

¦ Her iki haftada bir 240 mg uygulanıyor ise, nivolumab ve ipilimumab kombinasyonununson dozundan 3 hafta sonra ya da

¦ Her 4 haftada bir 480 mg uygulanıyor ise, nivolumab ve ipilimumab kombinasyonununson dozundan 6 hafta sonra.

Tablo 1: İpilimumab ile kombinasyon halinde intravenöz nivolumab uygulaması için

	Kombinasyon fazı, 4 doz döngüsü boyunca her 3haftada bir	Monoterapi fazı
Nivolumab	30 dakika boyunca 1 mg/kg	Her 2 haftada bir 30 dakika boyunca 240 mg ya da her 4haftada bir 60 dakikaboyunca 480 mg
İpilimumab	90 dakika boyunca 3 mg/kg	-

Malign plevral mezotelyoma

Önerilen doz, 6 haftada bir 30 dakika boyunca intravenöz yoldan uygulanan 1 mg/kg ipilimumab ile kombinasyon halinde her 3 haftada bir 30 dakika boyunca intravenöz yoldanuygulanan 360 mg nivolumab veya 2 haftada bir 30 dakikalık intravenöz infüzyonla verilen 3mg/kg nivolumabdır. Hastalık progresyonuna, kabul edilemez toksisiteye veya hastalıkprogresyonu olmayan hastalarda 24 aya kadar tedavi önerilir.

Renal Hücreli Karsinom

Önerilen doz; ilk 4 doz boyunca her 3 haftada bir intravenöz yoldan uygulanan 1 mg/kg ipilimumab ile kombinasyon halinde 3 mg/kg nivolumab şeklindedir. Tablo 2'de gösterildiğiüzere, bunu her 2 haftada bir 240 mg

veya

her 4 haftada bir 480 mg dozunda intravenözyoldan uygulanan nivolumab monoterapisi fazı takip eder. Monoterapi fazında, ilk nivolumabdozu aşağıda gösterilen şekillerde uygulanmalıdır;

¦ Her iki haftada bir 240 mg uygulanıyor ise, nivolumab ve ipilimumab kombinasyonununson dozundan 3 hafta sonra; veya

¦ Her 4 haftada bir 480 mg uygulanıyor ise, nivolumab ve ipilimumab kombinasyonununson dozundan 6 hafta sonra.

Tablo 2: İpilimumab ile kombinasyon halinde intravenöz nivolumab uygulaması için

	Kombinasyon fazı, 4 doz döngüsü boyunca her 3haftada bir	Monoterapi fazı
Nivolumab	30 dakika boyunca 3 mg/kg	Her 2 haftada bir 30 dakika boyunca 240 mg ya daher 4 haftada bir 60 dakikaboyunca 480 mg
İpilimumab	30 dakika boyunca 1 mg/kg	-

İpilimumab ve kemoterapi ile kombinasyon halinde OPDIVO Küçük hücreli dışı akciğer kanseri

Önerilen doz, 6 haftada bir 30 dakika boyunca intravenöz yoldan uygulanan 1 mg/kg ipilimumab ve her 3 haftada bir uygulanan platin bazlı kemoterapi ile kombinasyon halindeher 3 haftada bir 30 dakika boyunca intravenöz yoldan uygulanan 360 mg nivolumab'dır. 2

kür kemoterapi tamamlandıktan sonra tedaviye 6 haftada bir 1 mg/kg ipilimumab ile kombinasyon halinde 3 haftada bir intravenöz yoldan uygulanan 360 mg nivolumab ile devamedilir. Hastalık progresyonuna, kabul edilemez toksisiteye veya hastalık progresyonu olmayanhastalarda 24 aya kadar tedavi önerilir.

Rezeke edilebilir küçük hücreli dışı akciğer kanserinin neoadjuvan tedavisi

Önerilen doz, 3 kür için platin bazlı ikili kemoterapi ile kombinasyon halinde her 3 haftada bir aynı gün 30 dakika boyunca intravenöz olarak uygulanan 360 mg nivolumab'dır.

Özofagus veya Gastroözofageal Bileşke Kanserinin Adjuvan Tedavisi

Önerilen doz; ilk 16 hafta her 2 haftada bir 30 dakika intravenöz yoldan uygulanan 240 mg nivolumab veya her 4 haftada bir 30 dakika intravenöz yoldan uygulanan 480 mg nivolumabuygulamasını takip eden; 17. hafta itibariyle, 4 haftada bir 30 dakika uygulanan 480 mgnivolumab şeklindedir.

ÖK veya GBK hastalarının 2 haftada bir 240 mg dozdan, 4 haftada bir 480 mg'lık doz uygulamasına değiştirilmesi gerekiyorsa; ilk 480 mg doz, son 240 mg'lık dozdan 2 haftasonra uygulanmaya başlanmalıdır. Tam tersi durumda, 4 haftada bir 480 mg'lık dozuygulamasından, 2 haftada bir 240 mg'lık doz uygulamasına değiştirilmesi gerekiyorsa; ilk240 mg doz, son 480 mg'lık dozdan 4 hafta sonra uygulanmaya başlanmalıdır.

Kemoterapi ile kombinasyon halinde OPDIVO

Mide Kanseri, Gastroözofageal Bileşke Kanseri ya da Özofagus Adenokarsinom

Önerilen doz, her 3 haftada bir floropirimidin ve platin bazlı kemoterapi ile kombinasyon halinde 30 dakikada intravenöz olarak uygulanan 360 mg nivolumab veya her 2 haftada birfloropirimidin ve platin bazlı kemoterapi ile kombinasyon halinde 30 dakikada intravenözolarak uygulanan 240 mg nivolumab'dır (bkz. Bölüm 5.1). Hastalık progresyonuna, kabuledilemez toksisiteye veya progresyon olmayan hastalarda 24 aya kadar nivolumab tedavisiönerilmektedir.

Tedavi süresi

Monoterapi ya da ipilimumab ile kombinasyon halinde OPDIVO tedavisinden klinik yarar gözlendiği sürece ya da hasta artık tedaviyi tolere edemeyene dek ya da belirli bir endikasyoniçin belirtilmişse maksimum tedavi süresine kadar devam edilmelidir.

Atipik yanıtlar (yani ilk birkaç ay içinde tümörün boyutunda başlangıçta geçici bir artış veya küçük yeni lezyonlar ve ardından tümörün küçülmesi) gözlenmiştir. Klinik açıdan stabilhastalarda hastalığın ilerlediğine ilişkin ilk kanıtın ardından, hastalığın ilerlediği doğrulananakadar, nivolumab tedavisine devam edilmesi önerilir.

Dozun yükseltilmesi veya azaltılması önerilmez. Bireysel güvenlilik ve tolerabiliteye dayanarak dozun ertelenmesi veya kesilmesi gerekebilir.

Dozların kalıcı olarak kesilmesi veya askıya alınmasıyla ilgili kılavuzlar Tablo 3'te açıklanmaktadır. İmmün ilişkili advers reaksiyonların yönetimiyle ilgili ayrıntılı kılavuzlarBölüm 4.4'te yer almaktadır.

Immün ilişkili advers reaksiyonlar	Şiddet	Tedavi değişikliği
İmmün ilişkili pnömoni	Derece 2 pnömoni	Semptomlar iyileşene, radyografik anomaliler düzelene vekortikosteroidlerle tedavi tamamlananakadar OPDIVO dozuna ara verilir.
	Derece 3 veya 4 pnömoni	OPDIVO tedavisi kalıcı olarak kesilir.
İmmün ilişkili kolit	Derece 2 diyare veya kolit	Semptomlar iyileşene ve gerekirse kortikosteroidlerle tedavi tamamlananakadar OPDIVO tedavisine ara verilir.
	Derece 3 diyare veya kolit -OPDIVO monoterapisi -OPDIVO+ipilimumab^a	Semptomlar iyileşene ve kortikosteroidlerle tedavi tamamlananakadar OPDIVO tedavisine ara verilir.OPDIVO tedavisi kalıcı olarak kesilir.
	Derece 4 diyare veya kolit	OPDIVO tedavisi kalıcı olarak kesilir.
İmmün ilişkili hepatit	Aspartat Aminotransferaz (AST), Alanin Aminotransferaz(ALT) veya toplam Bilirubin'deDerece 2 yükselme	Laboratuvar değerleri başlangıç düzeylerine dönene ve gerekirsekortikosteroidlerle tedavi tamamlananakadar OPDIVO tedavisine ara verilir.
	AST, ALT veya toplam Bilirubin'de Derece 3 veya 4yükselme	OPDIVO tedavisi kalıcı olarak kesilir.
İmmün ilişkili nefrit ve renal fonksiyonbozukluğu	Kreatinin düzeylerinde Derece 2 veya 3 yükselme	Kreatinin başlangıç düzeylerine dönene ve gerekirse kortikosteroidlerletedavi tamamlanana kadar OPDIVOtedavisine ara verilir.
	Kreatinin düzeyinde Derece 4 yükselme	OPDIVO tedavisi kalıcı olarak kesilir.
İmmün ilişkili endokrinopatiler	Semptomatik Derece 2 veya 3 hipotiroidizm, hipertiroidizm,hipofizit Derece 2 adrenal yetmezlik Derece 3 diyabet	Semptomlar iyileşene ve (akut enflamasyon semptomları içingerekirse) kortikosteroidlerle tedavitamamlanana kadar OPDIVOtedavisine ara verilir. Herhangi birsemptom görülmediği sürece hormonreplasman tedavisi^b ile birlikteOPDIVO tedavisine devamedilmelidir.
İmmün ilişkili endokrinopatiler	Derece 4 hipotiroidizm Derece 4 hipertiroidizm Derece 4 hipofizit Derece 3 veya 4 adrenal yetmezlik Derece 4 diyabet	OPDIVO tedavisi kalıcı olarak kesilir.
İmmün ilişkili deri advers reaksiyonları	Derece 3 döküntü	Semptomlar iyileşene ve gerekirse kortikosteroidlerle tedavi tamamlanana

		kadar doza ara verilir.
	Derece 4 döküntü	OPDIVO tedavisi kalıcı olarak kesilir.
	Stevens-Johnson sendromu (SJS) veya toksik epidermalnekroliz (TEN)	Tedavi kalıcı olarak kesilir (bkz. Bölüm 4.4).
Diğer immün ilişkili advers reaksiyonlar	Derece 3 (ilk ortaya çıkış)	Doz(lar)a ara verilir.
	Derece 3 miyokardit	Tedavi kalıcı olarak kesilir.
	Derece 4 veya nüks eden Derece 3; tedavi modifikasyonunakarşın inatçı Derece 2 veya 3;kortikosteroid dozunun günde10 mg prednizon veyaeşdeğerine düşürülememesi	Tedavi kalıcı olarak kesilir.

Not: Toksisite dereceleri Advers Olaylar için Ulusal Kanser Enstitüsü Ortak Terminoloji Kriterleri, Versiyon 4'e (NCI CTCAE v4) uygundur.

^a Kombinasyon tedavisinin ardından tedavinin nivolumab monoterapisi uygulanması sırasında, Derece 3 diyare veya kolit meydana gelirse tedaviyi kalıcı olarak sonlandırınız.^b Hormon replasman tedavisinin kullanımı için öneriler, Bölüm 4.4'te sunulmaktadır.

OPDIVO monoterapisi ya da ipilimumab ile kombinasyon halinde OPDIVO aşağıdaki durumlarda kalıcı olarak kesilmelidir:

• Derece 4 ya da tekrarlayan Derece 3 advers reaksiyonlar;

• Tedaviye rağmen devam eden Derece 2 ya da 3 advers reaksiyonlar.

OPDIVO ile tedavi uygulanan hastalara hasta uyarı kartı verilmelidir ve hastalar OPDIVO'nun riskleri konusunda uyarılmalıdır (ayrıca bkz. Kısa Ürün Bilgisi).

OPDIVO ipilimumab ile kombinasyon halinde uygulandığında, ajanlardan birinin kesilmesi halinde, diğer ajan da kesilmelidir. Doz atlanması halinde doza yeniden başlandığı takdirde,hastanın bireysel değerlendirmesi temel alınarak OPDIVO yeniden başlatılabilir.

OPDIVO kemoterapi ile kombinasyon halinde uygulandığında, doz bilgisi ile ilgili olarak diğer kombinasyon tedavisi ajanlarının Kısa Ürün Bilgilerine bakın. OPDIVO için dozartırımı veya azaltılması önerilmez. Herhangi bir ajan tedaviden çekilirse, diğer ajanlar devamettirilebilir. Bir gecikmeden sonra doz alımına devam edilirse, hastanın bireyseldeğerlendirilmesine bağlı olarak kombinasyon tedavisi, OPDIVO monoterapisi veya tekbaşına kemoterapi devam ettirilebilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

OPDIVO'nun 18 yaşından küçük çocuklarda güvenlilik ve etkililiği gösterilmemiştir. Veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda (> 65 yaş) doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.1 ve 5.2).

Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri, Skuamöz Hücreli Baş ve Boyun Kanseri ve Adjuvan Melanom için 75 yaş ve üzeri yaşlı hastalardaki veriler bu popülasyonla ilgili bir kararverebilmek için yeterli değildir. mKRK hastalarından elde edilen veriler, daha genç

7Böbrek yetmezliği:

Popülasyon farmakokinetik (PK) sonuçlarına dayanarak, hafif ila orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda dozun ayarlanması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2). Şiddetliböbrek yetmezliği olan hastalardan elde edilen veriler, bu popülasyonla ilgili bir sonuççıkaramayacak kadar sınırlıdır.

Karaciğer yetmezliği:

PK sonuçlarına dayanarak, hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozun ayarlanması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2). Orta ila şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalardan eldeedilen veriler, bu popülasyonla ilgili bir sonuç çıkaramayacak kadar sınırlıdır. OPDIVO, orta(toplam bilirubin > 1,5 x ila 3 x üst normal sınır [ULN] ve herhangi bir AST) veya şiddetli(toplam bilirubin > 3 x ULN ve herhangi bir AST) karaciğer yetmezliği olan hastalardadikkatli şekilde uygulanmalıdır.

Uygulama şekli:

OPDIVO sadece intravenöz yolla uygulamaya yöneliktir. Tercih edilen doza bağlı olarak 30 veya 60 dakikalık intravenöz infüzyon ile uygulanır. İpilimumab ile OPDIVOkombinasyonun uygulama bilgisi için Tablo 1 ve 2'ye bakınız. İnfüzyon, steril, pirojenikolmayan, 0,2 - 1,2 mikrometre por boyutuna ve düşük protein bağlama oranına sahip bir inline filtre ile uygulanmalıdır.

OPDIVO intravenöz “push” veya bolus enjeksiyon olarak uygulanmamalıdır.

OPDIVO'nun gerekli toplam dozu, doğrudan 10 mg/mL çözelti olarak infüzyonla verilebilir veya enjeksiyonluk 9 mg/mL sodyum klorür çözeltisi (%0,9) veya enjeksiyonluk 50 mg/mLglukoz çözeltisi (%5) ile 1 mg/mL'ye kadar seyreltilebilir.

OPDIVO, ipilimumab ile veya ipilimumab ve kemoterapi ile kombinasyon halinde uygulandığında, aynı gün içerisinde, önce OPDIVO ardından ipilimumab ve sonrasındakemoterapi verilmelidir. Her bir infüzyon için ayrı infüzyon torbaları ve filtreleri kullanınız.

Uygulama öncesi tıbbi ürünü hazırlama talimatları için Bölüm 6.6'ya bakınız.

4.3 Kontrendikasyonlar

Etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir. (bkz. Bölüm 6.1)

OPDIVO 18 yaşın altındaki hastalarda kullanılmamalıdır.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

PD-L1 durumunun değerlendirilmesi

Tümörün PD-L1 durumunu değerlendirirken, iyi valide edilmiş ve güçlü bir metodolojinin kullanılması önemlidir.

Immün ilişkili advers reaksiyonlar

Nivolumab kombinasyon halinde uygulandığında, tedavinin başlangıcından önce diğer kombinasyon tedavisi bileşenlerinin Kısa Ürün Bilgisi'ne bakınız. İmmün ilişkili advers

8

reaksiyonlar, monoterapi olarak nivolumaba kıyasla ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab tedavisi ile daha fazla meydana gelmiştir. İmmün ilişkili advers reaksiyonlarınbirçoğu kortikosteroid tedavisinin başlatılması ve tedavi değişiklikleri dahil olmak üzereuygun yönetim adımları ile iyileşmiş ya da çözülmüştür (bkz. Bölüm 4.2).

Vücutta birden fazla sistemi etkileyen bağışıklıkla ilgili advers reaksiyonlar aynı anda meydana gelebilir.

Kombinasyon tedavisinde pulmoner emboli dahil olmak üzere kardiyak ve pulmoner advers olaylar da bildirilmiştir. Hastalar tedavi öncesinde ve tedavi sırasında periyodik olarakelektrolit bozukluklarının ve dehidratasyonun göstergesi olan klinik bulgular, semptomlar velaboratuvar anormalliklerinin yanı sıra, kardiyak ve pulmoner advers reaksiyonlar için sürekliizlenmelidir. İpilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab uygulaması yaşamı tehdit edenya da tekrarlayan şiddetli kardiyak ve pulmoner advers reaksiyonların meydana gelmesihalinde kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Nivolumab, immün ilişkili advers reaksiyonlarla ilişkilendirilmiştir.

Nivolumab tedavisi sırasında veya tedaviden sonraki herhangi bir zamanda bir advers reaksiyon meydana gelebileceğinden, hastalar sürekli olarak izlenmelidir (son dozu takiben enaz 5 ay).

Şüpheli immün ilişkili advers reaksiyonlar için, etiyolojiyi doğrulamak veya diğer nedenleri dışlamak için uygun değerlendirmeler yapılmalıdır. Advers reaksiyonun şiddetine dayanarak,nivolumab tedavisi kesilmeli ve kortikosteroidler uygulanmalıdır. Bir advers reaksiyonnedeniyle uygulanan kortikosteroid, iyileşme sonrasında en az 1 aylık sürede azaltılarakkesilmelidir. Dozun kısa sürede kesilmesi advers reaksiyonun kötüleşmesine veyatekrarlamasına yol açabilir. Kortikosteroid kullanımına rağmen kötüleşme görülen veyaiyileşme görülmeyen hastalarda kortikosteroid dışında bir immünosupresif tedavieklenmelidir.

Hasta, immünosupresif kortikosteroid dozlarını ya da diğer immünosüpresif tedavileri alırken nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab tedavisiyeniden başlatılmamalıdır. İmmünosüpresif tedavi alan hastalarda fırsatçı enfeksiyonlarınönlenmesi için profilaktif antibiyotikler kullanılmalıdır.

Herhangi bir şiddette immün ilişkili advers reaksiyonun tekrarlaması veya yaşamı tehdit eden herhangi bir immün ilişkili reaksiyon görülmesi durumunda, nivolumab monoterapisi veyaipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab tedavisi kalıcı olarak kesilmelidir.

İmmün ilişkili pnömonit

Nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab tedavisi sırasında şiddetli pnömonit veya ölümcül vakalar dahil olmak üzere interstisyel akciğerhastalığı gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar radyografik değişiklikler (örn., fokal buzlucam opasiteleri ve yama tarzında filtratlar), dispne ve hipoksi gibi pnömonit işaretleri vesemptomları açısından izlenmelidir. Enfeksiyöz ve hastalıkla ilişkili etiyolojiler dışlanmalıdır.

Derece 3 veya 4 pnömonit için nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab tedavisi kalıcı olarak kesilmeli ve 2 ila 4 mg/kg/gün metilprednizoloneşdeğeri dozda kortikosteroid tedavisine başlanmalıdır.

Derece 2 (semptomatik) pnömonit için, nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab tedavisine ara verilmeli ve 1 mg/kg/gün metilprednizolon

9

eşdeğeri kortikosteroid tedavisine başlanmalıdır. İyileşmeden sonra, kortikosteroid tedavisinin kademeli olarak kesilmesini takiben nivolumab tedavisi yeniden başlatılabilir. Kortikosteroidtedavisine başlanmasına rağmen kötüleşme olursa veya iyileşme görülmezse kortikosteroiddozu 2 ila 4 mg/kg/gün metilprednizolon eşdeğerine yükseltilmeli ve nivolumab monoterapisiveya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab tedavisi kalıcı olarak kesilmelidir.

İmmün ilişkili kolit

Nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab tedavisi ile şiddetli diyare ya da kolit gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar diyare ya da karın ağrısı vedışkıda mukus veya kan gibi ilave kolit semptomları için izlenmelidir. Kortikosteroideyanıtsız immün ilişkili kolit hastalarında sitomegalovirüs (CMV) enfeksiyonu/reaktivasyonubildirilmiştir. Enfeksiyöz ve hastalıkla ilişkili etiyolojiler dışlanmalıdır. Bu nedenle uygunlaboratuvar testleri ve ek incelemeler yapılmalıdır. Eğer kortikosteroide yanıtsız immünilişkili kolit tanısı doğrulanmışsa kortikosteroid tedavisine alternatif bir immünosüpresif ilaçeklenmesi ya da kortikosteroid tedavinin değiştirilmesi düşünülmelidir.

Derece 4 diyare ya da kolit için, nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab tedavisi kalıcı olarak kesilmeli ve 1 ila 2 mg/kg/gün metilprednizoloneşdeğeri dozda kortikosteroid tedavisine başlanmalıdır.

Derece 3 diyare ya da kolit için nivolumab monoterapi tedavisine ara verilmeli ve 1 ila 2 mg/kg/gün metilprednizolon eşdeğeri dozda kortikosteroid tedavisine başlanmalıdır.İyileşmeden sonra, kortikosteroid dozunun kademeli olarak kesilmesini takiben nivolumabtedavisi yeniden başlatılabilir. Kortikosteroid tedavisine başlanmasına rağmen kötüleşmeolursa veya iyileşme görülmezse, nivolumab monoterapi tedavisi kalıcı olarak kesilmelidir.Nivolumab monoterapisi ya da ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab tedavisinde,tedavinin kalıcı olarak kesilmesini ve 1 ila 2 mg/kg/gün metilprednizolon eşdeğeri dozlardakortikosteroidlerin başlatılmasını gerektiren Derece 3 diyare ya da kolit gözlemlenmiştir.

Derece 2 diyare ya da kolit için, nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab tedavisine ara verilmelidir. Persistan diyare veya kolit için, 0,5 ila 1mg/kg/gün metilprednizolon eşdeğeri dozda kortikosteroid tedavisi kullanılmalıdır.İyileşmeden sonra, kortikosteroid tedavisinin kademeli olarak kesilmesini takiben gerekirsenivolumab monoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab tedavisiyeniden başlatılabilir. Kortikosteroid tedavisine başlanmasına rağmen kötüleşme olursa veyaiyileşme görülmezse kortikosteroid dozu 1 ila 2 mg/kg/gün metilprednizolon eşdeğerineyükseltilmeli ve nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halindenivolumab tedavisi kalıcı olarak kesilmelidir.

İmmün ilişkili hepatit

Nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab tedavisi ile şiddetli hepatit gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar, transaminaz ve toplam bilirubindüzeylerinde yükselme gibi hepatit belirti ve semptomları için izlenmelidir. Enfeksiyöz vehastalıkla ilişkili etiyolojiler dışlanmalıdır.

Transaminaz ve toplam bilirubin düzeylerinde Derece 3 veya Derece 4 artış durumunda, nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab tedavisi kalıcıolarak kesilmeli ve 1 ila 2 mg/kg/gün metilprednizolon eşdeğeri dozda kortikosteroidtedavisine başlanmalıdır.

Derece 2 transaminaz veya toplam bilirubin artışı durumunda, nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab tedavisine ara verilmelidir. Bu laboratuvardeğerlerinde persistan artış için, 0,5 ila 1 mg/kg/gün metilprednizolon eşdeğeri dozda

10

kortikosteroid tedavisi kullanılmalıdır. İyileşmeden sonra, kortikosteroid dozunun kademeli olarak kesilmesini takiben gerekirse nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ilekombinasyon halinde nivolumab tedavisi yeniden başlatılabilir. Kortikosteroid tedavisinebaşlanmasına rağmen kötüleşme olursa veya iyileşme görülmezse kortikosteroid dozu 1 ila 2mg/kg/gün metilprednizolon eşdeğerine yükseltilmeli ve nivolumab monoterapisi veyaipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab tedavisi kalıcı olarak kesilmelidir.

İmmün ilişkili nefrit ve renal fonksiyon bozukluğu

Nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab tedavisi ile şiddetli nefrit veya böbrek fonksiyon bozukluğu gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar,nefrit ve böbrek fonksiyon bozukluğu belirti ve semptomları için izlenmelidir. Hastalarınçoğunda herhangi bir semptom olmadan serum kreatininde artış gözlenmiştir. Hastalıklailişkili etiyolojiler dışlanmalıdır.

Derece 4 serum kreatinin artışları için, nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab tedavisi kalıcı olarak kesilmeli ve 1 ila 2 mg/kg/günmetilprednizolon eşdeğeri dozunda kortikosteroid tedavisine başlanmalıdır.

Derece 2 veya Derece 3 serum kreatinin artışı için, nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab tedavisine ara verilmeli ve 0,5 ila 1 mg/kg/günmetilprednizolon eşdeğeri dozda kortikosteroid tedavisine başlanmalıdır. İyileşmeden sonra,kortikosteroid dozunun kademeli olarak kesilmesini takiben nivolumab monoterapisi veyaipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab tedavisi yeniden başlatılabilir. Kortikosteroidtedavisine başlanmasına rağmen kötüleşme olursa veya iyileşme görülmezse kortikosteroiddozu 1 ila 2 mg/kg/gün metilprednizolon eşdeğerine yükseltilmeli ve nivolumab monoterapisiveya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab tedavisi kalıcı olarak kesilmelidir.

İmmün ilişkili endokrinopatiler

Nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab tedavisi ile hipotiroidizm, hipertiroidizm, adrenal yetmezlik (sekonder adrenokortikal yetmezlik dahil),hipofizit (hipopitüitarizm dahil), diabetes mellitus ve diyabetik ketoasidoz dahil şiddetliendokrinopatiler gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Hastalar endokrinopatilerin klinik belirti ve semptomları, hiperglisemi ve tiroid fonksiyonundaki değişiklikler açısından dikkatli şekilde izlenmelidir (tedavinin başında,tedavi sırasında periyodik olarak ve klinik değerlendirmeye dayanarak gerekli olduğunda).Hastalarda yorgunluk, baş ağrısı, mental durum değişiklikleri, karın ağrısı, olağandışıbağırsak alışkanlıkları ve hipotansiyon veya beyin metastazları ya da altta yatan hastalık gibidiğer nedenlere benzeyen, spesifik olmayan semptomlar görülebilir. Alternatif etiyolojibelirlenene dek, endokrinopati belirti ve semptomlarının immün ilişkili olduğu kabuledilmelidir.

Semptomatik hipotiroidizm için, nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab tedavisine ara verilmeli ve gerektiği şekilde tiroid hormon replasmanınabaşlanmalıdır. Semptomatik hipertiroidizm için, nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ilekombinasyon halinde nivolumab tedavisine ara verilmeli ve gerektiği şekilde antitiroid ilaçtedavisine başlanmalıdır. Akut tiroid enflamasyonundan şüpheleniliyorsa, 1 ila 2 mg/kg/günmetilprednizolon eşdeğeri dozda kortikosteroid tedavisine başlanmalıdır. İyileşmeden sonra,kortikosteroid dozunun kademeli olarak kesilmesini takiben gerekirse nivolumabmonoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab tedavisi yenidenbaşlatılabilir. Uygun hormon replasmanının kullanıldığından emin olmak için tiroidfonksiyonu sürekli şekilde izlenmelidir.Yaşamı tehdit eden hipertiroidizm veya hipotiroidizm

Semptomatik Derece 2 adrenal yetmezlik için, nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab tedavisine ara verilmeli ve gerektiği şekilde fizyolojikkortikosteroid replasmanına başlanmalıdır. Ciddi (Derece 3) veya yaşamı tehdit eden (Derece4) adrenal yetmezlik durumunda, nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyonhalinde nivolumab tedavisi kalıcı olarak kesilmelidir. Uygun kortikosteroid replasmanınınkullanıldığından emin olmak için adrenal fonksiyon ve hormon düzeyleri sürekli şekildeizlenmelidir.

Semptomatik Derece 2 veya Derece 3 hipofizit için, nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab tedavisine ara verilmeli ve gerektiği şekilde hormonreplasmanına başlanmalıdır. Akut hipofiz bezi enflamasyonundan şüpheleniliyorsa,1 ila 2 mg/kg/gün metilprednizolon eşdeğeri dozda kortikosteroid tedavisine başlanmalıdır.İyileşmeden sonra, kortikosteroid dozunun kademeli olarak kesilmesini takiben gerekirsenivolumab monoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab tedavisiyeniden başlatılabilir. Yaşamı tehdit eden (Derece 4) hipofizit durumunda, nivolumabmonoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab tedavisi kalıcı olarakkesilmelidir. Uygun hormon replasmanının kullanıldığından emin olmak için hipofizfonksiyonu ve hormon düzeyleri sürekli şekilde izlenmelidir.

Semptomatik diyabet için, nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab tedavisine ara verilmeli ve gerektiği şekilde insülin replasmanına başlanmalıdır.Uygun insülin replasmanının kullanıldığından emin olmak için kan şekeri sürekli şekildeizlenmelidir. Yaşamı tehdit eden diyabet durumunda, nivolumab monoterapisi veyaipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab tedavisi kalıcı olarak kesilmelidir.

İmmün ilişkili deri advers reaksiyonları

İpilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab tedavisi ile ve daha seyrek olarak nivolumab monoterapisi ile immün ilişkili olabilen şiddetli döküntü gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8).Derece 3 döküntü görülürse OPDIVO dozuna ara verilmeli, Derece 4 döküntüde nivolumabmonoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab kesilmelidir. Şiddetlidöküntü için, 1 ila 2 mg/kg/gün metilprednizolon eşdeğeri dozda yüksek doz kortikosteroidtedavisi kullanılmalıdır.

Bazıları fatal sonuç gösteren seyrek SJS ve TEN olguları gözlenmiştir. SJS veya TEN belirti veya bulguları gelişirse, nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halindenivolumab tedavisi kesilmelidir ve hasta değerlendirme ve tedavi için uzman bir üniteyeyönlendirilmelidir. Hastada nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyonhalinde nivolumab kullanımına bağlı SJS veya TEN gelişmişse, nivolumabın kalıcı olarakkesilmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.2).

Diğer immün stimülatör antikanser ilaçları ile önceki tedavi sırasında ciddi veya yaşamı tehdit eden advers cilt reaksiyonları yaşayan bir hastada nivolumab kullanılması düşünülürkendikkatli olunmalıdır.

Diğer immün ilişkili advers reaksiyonlar

Aşağıdaki immün ilişkili advers reaksiyonlar çeşitli dozlarda ve tümör tiplerinde yapılan klinik çalışmalarda nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halindenivolumab ile tedavi edilen hastaların %1'inden azında bildirilmiştir: pankreatit, üveit,demiyelinasyon, otoimmün nöropati (fasiyal ve abdusens sinir parezisi dahil), Guillain-Barresendromu, miyastenia gravis, miyastenik sendrom, aseptik menenjit, ensefalit, gastrit,

12

sarkoidoz, duodenit, miyozit, miyokardit ve rabdomiyoliz. Pazarlama sonrasında Vogt-Koyanagi-Harada sendromu, hipoparatiroidizm ve infektif olmayan sistit vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

Şüpheli immün ilişkili advers reaksiyonlar için etiyolojiyi doğrulamak veya diğer nedenleri dışlamak için uygun değerlendirmeler yapılmalıdır. Advers reaksiyonun şiddetine dayanarak,nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab tedavisikesilmeli ve kortikosteroidler uygulanmalıdır. İyileşmeden sonra, kortikosteroid dozununkademeli olarak kesilmesini takiben nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ilekombinasyon halinde nivolumab tedavisi yeniden başlatılabilir. Herhangi bir şiddetli immünilişkili advers reaksiyonun tekrarlaması veya yaşamı tehdit eden herhangi bir immün ilişkilireaksiyon görülmesi durumunda nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyonhalinde nivolumab tedavisi kalıcı olarak kesilmelidir.

Nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab ile bazıları ölümcül olan nadir miyotoksisite (miyozit, miyokardit ve rabdomiyoliz) vakalarıbildirilmiştir. Bir hastada miyotoksisite belirtileri ve semptomları geliştiği takdirde yakıntakip uygulanmalıdır ve hasta gecikmeden değerlendirme ve tedavi uygulanması için biruzmana sevk edilmelidir. Miyotoksisitenin şiddetine bağlı olarak, nivolumab monoterapisiveya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab tedavisi duraklatılmalı veya kesilmelidir(bkz. Bölüm 4.2) ve uygun tedavi başlatılmalıdır.

Miyokardit tanısının konulabilmesi için kuvvetli şüphe gerekir. Kardiyak ya da kardiyopulmoner semptomlarıolan hastalar miyokardit olasılığı açısından

değerlendirilmelidir. Eğer miyokardit şüphesi varsa derhal yüksek doz steroid başlanmalı (prednizon 1 - 2 mg/kg/gün ya da metilprednizolon 1-2 mg/kg/gün) ve derhal kardiyolojikonsültasyonu istenerek güncel klinik rehberlere göre tanısal testlere başlanmalıdır.Miyokardit tanısı konulmasını takiben nivolumab ile tedavi kesilmeli ya da tamamenbırakılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Pazarlama sonrası PD-1 inhibitörleriyle tedavi uygulanan hastalarda solid organ nakli reddi bildirilmiştir. Solid organ nakli uygulanan kişilerde nivolumab tedavisi red riskini arttırabilir.Bu hastalarda nivolumabla uygulanan tedavinin olası organ transplantasyonu sonrasındaorgan reddi riski karşısındaki faydası değerlendirilmelidir.

Monoterapi olarak uygulanan nivolumab ve ipilimumabla kombinasyon halinde kullanılan nivolumabla birlikte hemofagositik lenfohistiyositoz (HLH) gözlenmiştir. Nivolumabmonoterapi olarak veya ipilimumabla kombinasyon halinde uygulanırken dikkatliolunmalıdır. HLH doğrulandığı takdirde nivolumab veya ipilimumabla kombinasyon halindenivolumab uygulaması durdurulmalıdır ve HLH tedavisi başlatılmalıdır.

İnfüzyon reaksiyonları

Nivolumab veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab ile yapılan klinik çalışmalarda ciddi veya yaşamı tehdit eden infüzyon reaksiyonları bildirilmiştir (bkz. Bölüm4.8). Ciddi ya da yaşamı tehdit edici infüzyon reaksiyonu durumunda, nivolumabmonoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab infüzyonu sonlandırılmalıve uygun tıbbi tedavi uygulanmalıdır. Hafif veya orta şiddetli infüzyon reaksiyonları görülenhastalara nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab yakıngözetim altında ve infüzyon reaksiyonlarının profilaksisine yönelik yerel tedavi kılavuzlarıuyarınca bir ön ilaç kullanılarak uygulanabilir.

Özel popülasyonlar Melanomİlerlemiş melanom

Başlangıç performans skoru > 2 olan, aktif beyin metastazları veya otoimmün hastalık görülen hastalar ve çalışmaya girmeden önce sistemik immünosupresif alan hastalar nivolumabmonoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab klinik çalışmalarınaalınmamıştır. Oküler/üveal melanomu olan hastalar melanom klinik çalışmasına dahiledilmemiştir. Ayrıca, CA209037 çalışmasına, anti-CTLA-4 tedavisi ile ilişkili Derece 4advers reaksiyon yaşamış olan hastalar dahil edilmemiştir (bkz. Bölüm 5.1). Yeterli veribulunmadığından, nivolumab, hastaya özgü dikkatli bir yarar-risk değerlendirmesininardından dikkatli şekilde kullanılmalıdır. Başlangıçtaki performans skoru 2 olan, tedaviedilmiş leptomenengeal metastazları olan, oküler/uveal melanomu olan, otoimmün hastalığıolan hastalar ve önceki anti-CTLA-4 tedavisine bağlı olarak Derece 3 ve Derece 4 adversreaksiyon gelişmiş olan hastalar CA209172 çalışmasına alınmıştır (bkz. Bölüm 5.1).Çalışmaya girmeden önce sistemik immünosüpresif tedavi alan hastalar ve aktif beyin ya daleptomenengeal metastazları olan hastalar hakkında veri bulunmaması nedeniyle bupopülasyonda nivolumabın olası yararı/riski bireysel bazda dikkatle değerlendirdikten sonrakullanılması gerekir.

Nivolumab monoterapisine kıyasla, nivolumab ve ipilimumab kombinasyonunda PFS artışı yalnızca düşük tümör PD-L1 ekspresyonuna sahip hastalarda gösterilmiştir. OS'deki iyileşmeyüksek tümör PD-L1 ekspresyonuna (PD-L1 > %1) sahip hastalarda ipilimumab ilekombinasyon halinde nivolumab ve nivolumab monoterapisi arasında benzer olmuştur.Kombinasyon tedavisini başlatmadan önce, hekimlere nivolumab monoterapisine kıyaslakombinasyon tedavisinin gözlemlenen yararlarını ve toksisitesini dikkate alarak hastayı vetümör özelliklerini bireysel olarak dikkatli bir biçimde değerlendirmeleri önerilir (bkz. Bölüm4.8 ve 5.1).

Hızla ilerleyen hastalığı bulunan melanom hastalarında nivolumab kullanımı

Hızla ilerleyen hastalığı bulunan hastalarda tedaviye başlamadan önce doktorlar nivolumab

etkisinin gecikmeli başlangıcını dikkate almalıdır (bkz. Bölüm 5.1).

Melanomun adjuvan tedavisi

Daha önce otoimmün hastalık ve kortikosteroidlerle (> 10 mg günlük prednizon veya eşdeğeri) veya diğer immünosüpresif ilaçlarla sistemik tedavi gerektiren herhangi bir hastalıkgörülen hastalar ve yanı sıra daha önce melanom için tedavi görmüş olan hastalar(randomizasyondan > 6 ay önce tamamlanmış olması koşuluyla daha önce adjuvan interferon,cerrahi, merkezi sinir sistemi lezyonlarının nörocerrahiyle rezeksiyonu sonrası adjuvanradyoterapi uygulanmış olan hastalar hariç), anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137veya anti-CTLA-4 antikoru (ipilimumab veya spesifik olarak T-hücre kostimulasyonu veyakontrol noktası mekanizmalarını hedef alan başka herhangi bir antikor veya ilaç dahil) iledaha önce tedavi uygulanmış hastalar ve 18 yaşın altındaki gönüllüler adjuvan melanomtedavisine ilişkin pivot çalışmaya dahil edilmemiştir (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1). Veri mevcutolmadığından nivolumab bu popülasyonlarda kişi bazında potansiyel yarar/riskdeğerlendirmesi yapılmasının ardından dikkatli şekilde kullanılmalıdır.

Hızlı ilerleyen hastalığın görüldüğü melanom hastalarında OPDIVO kullanımı

Doktorlar hastalığın hızlı şekilde ilerlediği hastalarda tedavi başlamadan önce nivolumabın
geç etki başlangıcını göz önünde bulundurmalıdır (bkz. Bölüm 5.1).

Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri

KHDAK'nin birinci basamak tedavisi

Aktif otoimmün hastalığı, semptomatik interstisyel akciğer hastalığı, sistemik immünosupresyon gerektiren tıbbi koşulları, aktif (tedavi edilmemiş) beyin metastazı olan,ilerlemiş hastalık için daha önce sistemik tedavi görmüş veya EGFR mutasyonları veya ALKtranslokasyonları olan hastalar, KHDAK'nin birinci basamak tedavisini araştıran kılavuzçalışmalara dahil edilmemiştir (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1). Yaşlı hastalarda (> 75 yaş) sınırlı verimevcuttur (bkz. Bölüm 5.1). Bu hastalarda, ipilimumab ve kemoterapi ile kombinasyonhalinde nivolumab, kişi bazında potansiyel yarar/risk değerlendirmesi yapılmasının ardındandikkatli şekilde kullanılmalıdır.

Kemoterapiden sonra KHDAK

Başlangıç performans skoru > 2 olan, aktif beyin metastazları veya otoimmün hastalık görülen, semptomatik interstisyel akciğer hastalığı olan ve çalışmaya girmeden önce sistemikimmünosupresan tedaviler alan hastalar KHDAK klinik çalışmalarına alınmamıştır (bkz.Bölüm 4.5 ve 5.1). Başlangıçtaki performans skoru 2 olan hastalar CA209171 çalışmasınaalınmıştır (bakınız Bölüm 5.1). Otoimmün hastalığı olan, semptomatik interstisyel akciğerhastalığı olan, aktif beyin metastazları olan hastalar ve çalışmaya girmeden önce sistemikimmünosüpresif tedavi alan hastalar, veri bulunmaması nedeniyle bu popülasyondanivolumabın olası yararı/riski bireysel bazda dikkatle değerlendirdikten sonra kullanılmasıgerekir.

Doktorlar nispeten kötü prognostik özelliklere ve/veya agresif hastalığa sahip hastalarda tedavi başlatmadan önce nivolumabın geç etki başlangıcını göz önünde bulundurmalıdır.Non-skuamöz KHDAK'de dosetaksele kıyasla nivolumabla 3 ay içinde daha yüksek sayıdaölüm gözlenmiştir. Daha kötü prognostik faktörler ve/veya daha agresif hastalık ile birliktetümör PD-L1 ekspresyonunun düşük olması veya hiç olmaması erken ölümlerle ilişkilifaktörler olmuştur (bkz. Bölüm 5.1).

KHDAK'nin neoadjuvan tedavisi

Başlangıç performans skoru > 2 olan, aktif otoimmün hastalığı, semptomatik interstisyel akciğer hastalığı, sistemik immünsupresyon gerektiren tıbbi durumları, rezeke edilemeyenveya metastatik hastalığı olan, rezeke edilebilir hastalık için önceden kanser tedavisi görmüşveya bilinen EGFR mutasyonları veya ALK translokasyonları olan hastalar rezeke edilebilirKHDAK'nin neoadjuvan tedavisindeki pivot çalışmanın dışında bırakılmıştır (bkz. Bölüm5.1). Veri mevcut olmadığından, kemoterapi ile kombinasyon halindeki nivolumab bupopülasyonlarda kişi bazında potansiyel fayda/risk değerlendirmesi yapılmasının ardındandikkatli şekilde kullanılmalıdır.

Malign plevral mezotelyoma

Primitif peritoneal, perikardiyal, testis veya tunika vajinalis mezotelyoması, interstisyel akciğer hastalığı, aktif otoimmün hastalığı, sistemik immünosupresyon gerektiren tıbbikoşulları ve beyin metastazı olan hastalar (cerrahi olarak rezeke edilmedikçe veya stereotaksikradyoterapi ile tedavi edilmedikçe ve tedaviye dahil edilmeden önceki 3 ay içinde herhangi birgelişme olmadıkça) MPM'nin birinci basamak tedavisini araştıran kılavuz çalışmalara dahiledilmemiştir (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1). Veri bulunmadığından, ipilimumab ile kombinasyonhalinde nivolumab bu popülasyonlarda kişi bazında potansiyel yarar/risk değerlendirmesiyapılmasının ardından dikkatli şekilde kullanılmalıdır.

Renal Hücreli Karsinom

Eş zamanlı beyin metastazı varlığı ya da beyin metastazı öyküsü olan, aktif otoimmün hastalığı ya da sistemik immünosupresyon gerektiren tıbbi durumları olan hastalar, pivotRHK çalışmalarına dahil edilmemiştir (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1). Verilerin olmadığıdurumlarda nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab, bupopülasyonlarda her hasta için bireysel olarak potansiyel risk-yararın dikkatlideğerlendirilmesinden sonra dikkatle kullanılmalıdır.

Klasik Hodgkin Lenfoma

Aktif otoimmün hastalığa ve semptomatik interstisyal akciğer hastalığına sahip hastalar,

Klasik Hodgkin lenfoma

klinik çalışmalarının dışında bırakılmıştır (bkz. Bölüm 5.1). İlgiliveri mevcut olmadığından OPDIVO bu popülasyonlarda dikkatli bir şekilde, potansiyelfayda/risk oranı bireysel bazda değerlendirildikten sonra kullanılmalıdır.

Klasik Hodgkin Lenfomada allojenik Hematopoietik Kök Hücre Naklinin (HKHN) Komplikasyonları

Nivolumaba maruz kalımın ardından allojenik HKHN uygulanan hastaların izleminden elde edilen ön bulgular, akut greft-versus-host hastalığı (aGVHD) ve transplantla ilişkili mortalite(TRM) vakalarının sayısının beklenenin üzerinde olduğunu göstermiştir. İlave veri eldeedilene kadar HKHN'nin potansiyel faydaları ve transplantla ilişkili komplikasyonlarda artışortaya çıkması potansyeli üzerinde vaka bazında dikkatli bir şekilde durulmalıdır (bkz. Bölüm4.8).

Allojenik HKHN sonrası nivolumab ile tedavi edilen hastalarda, pazarlama sonrası dönemde bazıları ölümle sonuçlanmış olan hızlı başlangıçlı ve ciddi GVHD bildirilmiştir. Nivolumabile tedavi, özellikle daha önce GVHD öyküsü olanlar olmak üzere önceden allojenik HKHNgeçirmiş olan hastalarda ciddi GVHD ve ölüm riskini artırabilir. Bu hastalarda nivolumab iletedavinin yararına karşılık muhtemel riskleri göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

Baş ve Boyun Kanseri

Başlangıç performans skoru >2 olan, aktif beyin metastazlarına veya leptomeninjel metastazlara sahip olan, aktif otoimmün hastalık, sistemik immünosupresyon gerektiren tıbbisorunlar görülen veya primer tümör bölgeleri nazofarenks ya da tükürük bezi karsinomu olankişiler SHBBK klinik çalışması dışında bırakılmıştır (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1). Veri mevcutolmadığından nivolumab bu popülasyonlarda kişi bazında potansiyel yarar/riskdeğerlendirmesi yapılmasının ardından dikkatli şekilde kullanılmalıdır.

Doktorlar daha kötü prognostik özelliklere ve/veya agresif hastalığa sahip hastalarda tedaviye başlamadan önce nivolumab etkisinin geç başlangıcını göz önünde bulundurmalıdır. Baş veboyun kanserinde dosetaksele kıyasla nivolumabla 3 ay içinde daha yüksek sayıda ölümgözlenmiştir. Erken ölümlerle ilişkili faktörlerin ECOG performans durumu, önceki platintedavisi sırasında hızlı progresyon sergileyen hastalık ve yüksek tümör yükü olduğubelirlenmiştir.

dMMR veya MSI-H Metastatik Kolorektal Kanser

Bazal performans skoru > 2, aktif beyin metastazları, aktif otoimmün hastalığı veya sistemik immünosüpresyon gerektiren tıbbi rahatsızlıkları olan hastalar, dMMR veya MSI-H mKRKiçin yapılan klinik çalışmalara dahil edilmemiştir (Bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1). Veri bulunmadığıdurumlarda, nivolumab bu popülasyonlarda potansiyel yarar/riskin bireysel olarak dikkatli birşekilde ele alınmasından sonra dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır.

Özofagus Skuamöz Hücreli Karsinom

Özofagus skuamöz hücreli karsinomla ilgili mevcut klinik verilerin çoğunluğu Asya kökenli hastalardan elde edilmektedir (bkz. Bölüm 5.1).

Başlangıç performans skoru > 2 olan, semptomatik veya tedavi gerektiren beyin metastazları, yemek borusuna bitişik organlarda (örn. aort veya solunum yolu) belirgin tümör invazyonu,aktif otoimmün hastalığı veya sistemik immünosüpresyon gerektiren tıbbi durumları bulunanhastalar ÖSHK hakkındaki klinik çalışmanın dışında bırakılmıştır (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).Veri bulunmadığından, nivolumab bu popülasyonlarda kişi bazında potansiyel yarar/riskdeğerlendirmesi yapılmasının ardından dikkatli şekilde kullanılmalıdır.

Doktorlar ÖSHK'li hastalarda tedaviye başlamadan önce nivolumabın geç etki başlangıcını göz önünde bulundurmalıdır. Kemoterapiye kıyasla, nivolumab ile randomizasyondan sonraki

2,5 ay içinde daha yüksek sayıda ölüm gözlenmiştir. Erken ölümlerle ilgili hiçbir spesifikfaktör belirlenememiştir (bkz. Bölüm 5.1).

Bir talidomid analoğu ve deksametazona OPDIVO eklendiğinde multipl miyelom hastalarında artan mortalite

Multipl miyelom hastaları üzerinde gerçekleştirilen randomize klinik çalışmalarda PD-1 veya PD-L1 bloke edici antikorun endike olmadığı bir kullanım olan talidomid analoğu +deksametazona, OPDIVO'nun da aralarında olduğu bir PD-1 bloke edici antikorun eklenmesimortalitede artışla sonuçlanmıştır. Multipl miyelom hastalarına bir talidomid analoğu +deksametazonla kombinasyon halinde bir PD-1 veya PD-L1 bloke edici antikorla tedaviuygulanması kontrollü klinik çalışmalar dışında önerilmemektedir.

Diğer tüm terapötik proteinlerde olduğu gibi OPDIVO için de potansiyel immunojenesite riski söz konusudur. Biyolojik tıbbi ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulananürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

Özofagus veya gastroözofageal bileşke kanserinin adjuvan tedavisi

Başlangıç performans skoru > 2 olup, cerrahi öncesinde eşzamanlı kemoradyoterapi (KRT) almamış, IV. evre rezeke edilebilir hastalığı, aktif otoimmün hastalığı ya da sistemikimmünosüpresyon gerektiren tıbbi durumları olan hastalar özofagus ve gastroözofagealbileşke kanseri için yapılan klinik çalışmaya dahil edilmemiştir (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1). Veribulunmadığında, nivolumab bu popülasyonlarda potansiyel fayda-risk oranının bireyselolarak ele alınmasından sonra dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır.

Mide, gastroözofageal bileşke ya da özofagus adenokarsinom

Başlangıç ECOG performans skoru > 2 olup, tedavi edilmemiş merkezi sinir sistemi metastazları olan, aktif, bilinen ya da şüphelenilen otoimmün hastalığı bulunan veya sistemikimmünosüpresyon gerektiren tıbbi durumları mevcut hastalar, mide, GBK ya da özofagusadenokarsinomu için yapılan klinik çalışmaya dahil edilmemiştir (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).Veri bulunmadığında, kemoterapi ile kombinasyon halindeki nivolumab bu popülasyonlardapotansiyel fayda-risk oranının bireysel olarak ele alınmasından sonra dikkatli bir şekildekullanılmalıdır.

Çalışma CA209649'da, bilinen HER-2 pozitif durumu olan hastalar hariç tutulmuştur. Belirsiz durumdaki hastaların çalışmaya katılmasına izin verilmiş olup; hastaların %40,3'ünütemsil ediyorlardı (bkz. Bölüm 5.1).

Kontrollü sodyum diyetindeki hastalar

Her 1 mL müstahzar 0,1 mmol (veya 2,5 mg) sodyum içerir. Kontrollü sodyum diyetinde olan hastaları tedavi ederken bu durum dikkate alınmalıdır.

Hasta Uyarı Kartı

OPDIVO reçeteleyen tüm uzmanlar Doktorlara Yönelik Bilgi ve Yönetim Kılavuzları konusunda bilgi sahibi olmalıdır. Reçeteyi yazan uzman OPDIVO tedavisinin risklerikonusunda hasta ile konuşmalıdır. Hastaya her reçete ile birlikte Hasta Uyarı Kartıverilecektir.

İzlenebilirlik

Biyolojik tıbbi ürünlerin izlenebilirliğini arttırmak için uygulanan ürünün adı ve seri numarası açık şekilde kaydedilmelidir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Nivolumab insana özgü bir monoklonal antikor olduğundan, farmakokinetik etkileşim çalışmaları gerçekleştirilmemiştir. Monoklonal antikorlar sitokrom P450 (CYP) enzimleriveya diğer ilaç metabolize eden enzimler tarafından metabolize edilmediğinden, eşzamanlıuygulanan ilaçlarla bu enzimlerin inhibisyonu veya indüksiyonunun nivolumabınfarmakokinetiğini etkilemesi beklenmez.

Diğer etkileşim formları

Sistemik immünosüpresyon

Farmakodinamik aktiviteyle etkileşim potansiyeli nedeniyle nivolumaba başlamadan önce, başlangıçta sistemik kortikosteroidlerin ve diğer immünosupresanların kullanımındankaçınılmalıdır. Yine de, immün ilişkili advers reaksiyonların tedavi edilmesi için nivolumababaşlandıktan sonra sistemik kortikosteroidler veya diğer immünosüpresanlar kullanılabilir.Başlangıçta alınan sonuçlar, OPDIVO tedavisine başlandıktan sonra sistemikimmünosüpresyon kullanımının, nivolumaba verilen yanıtı bozmadığını göstermektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve LaktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar /Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Klinik yararları olası risklerinden fazla olmadıkça etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmayan çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlarda nivolumab kullanımıönerilmemektedir. Kadınlara nivolumabın son dozunu takip eden en az 5 ay süresince etkilibir doğum kontrol yöntemi kullanmaları önerilmelidir.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda nivolumab kullanımına ilişkin herhangi bir veri mevcut değildir. Hayvanlarda yapılan çalışmalar embriyofetal toksisite kanıtı göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).İnsan IgG4'ünün plasenta bariyerini geçtiği bilinmektedir ve nivolumab bir IgG4 olduğundan;nivolumabın anneden gelişmekte olan fetusa taşınma potansiyeli vardır. Nivolumab, klinikyararları olası risklerinden fazla olmadıkça, gebelik sırasında kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Nivolumabın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Antikorlar dahil olmak üzere birçok tıbbi ürün anne sütüne geçtiğinden, yeni doğanda/bebekte oluşabilecek risk göz ardıedilemez. Emzirmenin bebeğe ve tedavinin anneye yararı dikkate alınarak, emzirmenin veyanivolumab tedavisinin kesilmesi konusunda bir karar verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Nivolumabın fertilite üzerindeki etkilerini değerlendiren çalışmalar yapılmamıştır. Bu durumda, nivolumabın erkek ve dişi fertilitesi üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Farmakodinamik özelliklerine dayanarak, nivolumabın araç ve makine kullanma becerisini etkilemesi beklenmez. Yorgunluk gibi potansiyel advers reaksiyonlara yol açabilmesinedeniyle (bkz. Bölüm 4.8), hastalara OPDIVO'nun kendilerini ters bir şekildeetkilemediğinden emin olana dek araç veya makine kullanmaları konusunda dikkatli olmalarıönerilmelidir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Monoterapi olarak nivolumab (bkz. Bölüm 4.2)

Güvenlilik profilinin özeti

Çeşitli tümör tiplerinde nivolumab monoterapisi ile yapılan çalışmaların (n = 4122) birleştirilmiş veri setinde minimum takip aralığı 2,3 ila 28 ay olup, en yaygın (> %10) yanetkiler yorgunluk (%45), kas iskelet ağrısı (%31), diyare (%26), bulantı (%23), öksürük(%24), döküntü (%24), dispne (%17), kaşıntı (%19), iştahsızlık (%18), kabızlık (%17), karınağrısı (%16), üst solunum yolu enfeksiyonu (%16), artralji (%14), pireksi (%14), kusma(%14), baş ağrısı (%13) ve ödem (%10) olmuştur.. Advers reaksiyonların çoğu hafif ila ortaşiddetliydi (Derece 1 veya 2). Derece 3 ve Derece 5 advers reaksiyonların insidansı, çalışmailacına bağlı olan %0,3 ölümcül advers reaksiyonlarla %44 şeklindeydi. KHDAK'deminimum 63 aylık bir izlemle herhangi yeni bir güvenlilik sinyali tespit edilmemiştir.

Yan etkilerin özeti

Nivolumab monoterapisi ile tedavi edilen hastalar için (n = 4122) birleştirilmiş veri setinde bildirilen advers reaksiyonlar Tablo 4'te listelenmiştir. Bu reaksiyonlar, sistem organ sınıfı vesıklık kategorilerine göre sunulmuştur. Sıklık terimleri aşağıdaki şekilde tanımlanmaktadır:çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100);seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor). Her sıklık derecesi grubunda advers reaksiyonlar azalanciddiyet sırasında göre sunulmaktadır.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Çok yaygın:	Üst solunum yolu enfeksiyonu
Yaygın:	Pnömoni^a, bronşit
Seyrek	Aseptik menenjit^h
(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu, kötü huylu ve belirlenemeyen neoplazma
Seyrek:	Histositik nekrotizan lenfadenit (Kikuchi lenfadenit)
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Çok Yaygın:	Lenfopeni ^b, anemi^b,i, lökopeni^b, nötropeni^a,b, trombositopeni^b
Yaygın olmayan	Eozinofili
Bilinmiyor:	Hemofagositik lenfohistiyositoz
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Yaygın:	İnfüzyonla ilişkili reaksiyon, aşırı duyarlılık (anafilaktik reaksiyonu içeren)
Yaygın olmayan:	Sarkoidozis
Bilinmiyor:	Solid organ nakli reddi^f
Endokrin hastalıkları
Yaygın:	Hipotiroidizm, hipertiroidizm, tiroidit
Yaygın olmayan:	Adrenal yetmezlik^j, hipopituitarizm, hipofizit, diyabet mellitus
Seyrek	Diyabetik ketoasidoz, hipoparatiroidiⁱ
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Çok yaygın:	İştah azalması, hiperglisemi^b, hipoglisemi^b
Yaygın:	Dehidratasyon, kilo kaybı
Yaygın olmayan:	Metabolik asidoz
Bilinmiyor:	Tümör lizis sendromu^g
Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın:	Baş ağrısı
Yaygın:	Periferik nöropati, sersemlik
Yaygın olmayan:	Polinöropati, otoimmün nöropati (fasiyal ve oküler sinir parezisi dahil)
Seyrek:	Guillain-Barre sendromu, demiyelinizasyon, miyastenik sendrom, ensefalit^a'^c,l
Göz hastalıkları
Yaygın:	Bulanık görme, göz kuruluğu
Yaygın olmayan:	Üveit
Bilinmiyor:	Vogt-Koyanagi-Harada sendromu^f
Kardiyak hastalıklar
Yaygın:	Taşikardi, atriyal fibrilasyon
Yaygın olmayan:	Miyokardit^a, perikardiyal bozukluklarh, aritmi (ventriküler aritmi dahil)
Vasküler hastalıklar
Yaygın:	Hipertansiyon
Seyrek:	Vaskülit
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Çok yaygın:	Dispne^a, öksürük
Yaygın:	Pnömoni^a, plevral efüzyon
Yaygın olmayan	Akciğer infiltrasyonu

Gastrointestinal hastalıklar
Çok yaygın:	Diyare, kusma, bulantı, karın ağrısı, kabızlık
Yaygın:	Kolit^a, stomatit, ağız kuruluğu
Yaygın olmayan:	Pankreatit, gastrit
Seyrek:	Duodenal ülser
Hepatobiliyer hastalıklar
Yaygın olmayan:	Hepatit^c, kolestazis
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Çok yaygın:	Döküntü^c, kaşıntı
Yaygın:	Vitiligo, kuru cilt, eritem, alopesi, ürtiker
Yaygın olmayan:	Eritema multiforme, psoriasis, rosacea
Seyrek:	Toksik epidermal nekroliz^a,d , Stevens-Johnson sendromu ^a
Bilinmiyor:	Liken sklerozus^g, diğer liken bozuklukları
Kas iskelet bozuklukları ve bağ doku hastalıkları
Çok yaygın:	Kas iskelet ağrısı^c, artralji
Yaygın:	Artrit
Yaygın olmayan:	Polimyalji romatika
Seyrek:	Sjogren's sendrom, miyopati, miyozit (polimiyozit dahil)^a, rabdomiyoliz^a,d
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Yaygın:	Böbrek yetmezliği (akut böbrek hasarı dahil)^a
Seyrek:	Tubulointerstisyel nefrit, infektif olmayan sistit
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Çok yaygın:	Yorgunluk, pireksi, ödem^l
Yaygın	Ağrı, göğüs ağrısı
Araştırmalar ^b
Çok yaygın:	AST artışı, hiponatermi, hipoalbuminemi, alkalen fosfataz artışı, kreatinin artışı, ALT artışı, lipaz artışı, hiperkalemi, amilaz artışı, hipokalsemi,hipomagnezemi, hipokalemi, hiperkalsemi
Yaygın:	Toplam bilirubin artışı, hipernatremi, hipermagnezemi
Tablo 4'te sunulan ac	vers reaksiyon sıklıkları, tam olarak tek başına nivolumaba bağlanamaz,

ancak altta yatan hastalığa katkıda bulunabilir.

a Tamamlanmış veya devam eden klinik çalışmalarda fatal olgular bildirilmiştir. b Laboratuvar öğelerinin sıklık dereceleri laboratuvar ölçümlerinde başlangıca kıyaslakötüleşme yaşayan hastaların oranını temsil eder. Aşağıda “Seçilen yan etkilerin açıklaması;laboratuvar anomalileri” bölümüne bakınız.

c Döküntü, makülopapüler döküntü, eritematöz döküntü, prürütik döküntü, foliküler döküntü, maküler döküntü, morbilliform döküntü, papüler döküntü, püstüler döküntü, vezikülerdöküntü, eksfoliyatif döküntü, dermatit, akneiform dermatit, alerjik dermatit, atopik dermatit,büllöz dermatit, eksfoliyatif dermatit, psöriyaziform dermatit, ilaç erüpsiyonu ve pemfigoidikapsayan birleşik bir terimdir.

d Ayrıca birleştirilmiş veri seti dışındaki çalışmalarda bildirilmiştir. Sıklığı, program çapındaki maruziyete dayanır.

e Kas iskelet sistemi ağrısı, sırt ağrısı, kemik ağrısı, kas iskelet sistemi göğüs ağrısı, kas iskelet sistemi rahatsızlığı, miyalji, interkostal miyalji, boyun ağrısı, ekstremitede ağrı vespinal ağrıyı kapsayan birleşik bir terimdir..f Pazarlama sonrası olay (ayrıca bkz. Bölüm 4.4).g Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası ortamda bildirilmiştir..

h Perikardiyal bozukluklar, perikardit, perikardiyal efüzyon, kardiyak tamponad ve Dressler sendromunu kapsayan birleşik bir terimdir.

i Anemi, diğer nedenlerin yanı sıra hemolitik anemi ve otoimmün anemiyi, hemoglobin azalmasını, demir eksikliği anemisini ve azalan kırmızı kan hücresi sayımını kapsayanbirleşik bir terimdir..

j Adrenal yetmezlik, akut adrenokortikal yetmezlik ve sekonder adrenokortikal yetmezliği kapsar.

k Ensefalit ve limbik ensefaliti kapsar.

l Ödem, genel ödem, periferik ödem, periferik şişlik ve şişliği kapsayan birleşik bir terimdir.

Rezeke Edilebilir Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserinin Neoadjuvan Tedavisi

Platin bazlı ikili kemoterapi ile kombinasyon halinde OPDIVO'nun güvenliliği, rezeke edilebilir KHDAK'li hastalarda randomize, açık etiketli, çok merkezli bir çalışma olanCheckMate-816 çalışmasında CheckMate-816 değerlendirilmiştir (bkz. Bölüm 5.1). Hastalara3 kür boyunca her 3 haftada bir platin bazlı ikili kemoterapi ile kombinasyon halindeuygulanan OPDIVO 360 mg, karşı kolda ise 3 kür boyunca her 3 haftada bir uygulanan platinbazlı ikili kemoterapi verilmiştir.

Platin bazlı ikili kemoterapi ile kombinasyon halinde OPDIVO veya karşı kolda uygulanan platin bazlı ikili kemoterapi alan hastaların medyan yaşı 65 idi (aralık: 34 - 84); hastaların%72'si erkek; %47'si Beyaz ırktan, %50'si Asyalı ve %2'si Siyah/Afro-Amerikalıydı.

Platin bazlı ikili kemoterapi ile kombinasyon halinde OPDIVO ile tedavi edilen hastaların %30'unda ciddi advers reaksiyonlar meydana gelmiştir. Hastaların >%2'sinde ciddi adversreaksiyonlar pnömoni ve kusmayı içermiştir. Platin bazlı ikili kemoterapi ile kombinasyonhalinde OPDIVO alan hastalarda ölümcül advers reaksiyon meydana gelmemiştir.

Platin bazlı ikili kemoterapi ile kombinasyon halinde OPDIVO ile çalışma tedavisi, hastaların %10'unda advers reaksiyonlar nedeniyle kalıcı olarak kesilirken hastaların %30'unda biradvers reaksiyon nedeniyle tedaviye en az bir kez ara verilmiştir. Platin bazlı ikili kemoterapiile kombinasyon halinde OPDIVO'nun kalıcı olarak kesilmesine neden olan en yaygın adversreaksiyonlar (> %1), anafilaktik reaksiyon (%1,7), akut böbrek hasarı (%1,1), döküntü (%1,1)ve yorgunluk (%1,1) olmuştur.

En yaygın (> %20) advers reaksiyonlar bulantı, kabızlık, yorgunluk, iştah azalması ve döküntüyü içermiştir. En yaygın Derece 3 veya Derece 4 laboratuvar anormallikleri (> %2)nötropeni, hiperglisemi, lökopeni, lenfopeni, amilaz artışı, anemi, trombositopeni vehiponatremi olmuştur.

Tablo 5 ve 6'da, sırasıyla CheckMate-816 çalışmasındaki seçili advers reaksiyonlar ve laboratuvar anormallikleri özetlenmektedir.

Tablo 5: CheckMate-816Çalışmasında Neoadjuvan OPDIVO ve Platin Bazlı İkili Kemoterapi Alan Erken EvreKHDAK'li Hastaların >%10'unda Meydana GelenAdvers Reaksiyonlar

Advers Reaksiyon	OPDIVO ve Platin Bazı İkili Kemoterapi (n = 176)		Platin Bazı İkili Kemoterapi (n = 176)
Advers Reaksiyon	Tüm Dereceler _	Derece 3 veya 4 (%)	Tüm Dereceler (%)	Derece 3 veya 4 (%)
Gastrointestinal
Bulantı	38	0,6	45	1,1
Kabızlık	34	0	32	1,1
Kusma	11	1,1	13	0,6
Genel
Yorgunluk^a	26	2,3	23	1,1
Kırıklık	15	0,6	14	0,6
Metabolizma ve Beslenme
İştah kaybı	20	1,1	23	2,3
Deri ve Deri Altı Doku
Döküntü^b	20	2,3	7	0
Alopesi	11	0	15	0
Sinir Sistemi
Periferik nöropati^c	13	0	6	0

Toksisite, NCI CTCAE v4 uyarınca derecelendirilmiştir. ^a Yorgunluk ve asteniyi içerir

^b Döküntü, dermatit, akneiform dermatit, atopik dermatit, büllöz dermatit, ilaç döküntüsü, makülopapüler döküntü ve kaşıntılı döküntüyü içerir.

^c Periferik nöropati, dizestezi, hipoestezi, periferik motor nöropati, periferik duyusal nöropatiyi içerir.

Tablo 6: CheckMate-816Çalışmasında Neoadjuvan OPDIVO ve Platin Bazı İkili Kemoterapi Alan Erken EvreKHDAK'li Hastaların >%20'sinda Meydana GelenBaşlangıçtan İtibaren® Görülen Seçili Laboratuvar Anormallikleri

Laboratuvar Anormalliği	OPDIVO ve Platin Bazı İkili Kemoterapi®		Platin Bazı İkili Kemoterapi^a
Laboratuvar Anormalliği	Tüm Dereceler _	Derece 3 veya 4 (%)	Tüm Dereceler (%)	Derece 3 veya 4 (%)
Hematoloji
Anemi	63	3,5	70	6
Nötropeni	58	22	58	27
Lökopeni	53	5	51	11
Lenfopeni	38	4,7	31	1,8
Trombositopeni	24	2,9	22	3
Laboratuvar
Hiperglisemi	37	6	35	2,9
Hipomagnezemi	25	1,2	29	1,2
Hiponatremi	25	2,4	28	1,8
Amilaz artışı	23	3,6	13	1,8
ALT artışı	23	0	20	1,2

^a Her test insidansı, hem başlangıçtaki hem de çalışma sırasında en az bir laboratuvar ölçümü mevcut olan hasta sayısına dayanmaktadır: OPDIVO ve platin bazlı ikili kemoterapi grubu(aralık: 73 ila 171 hasta) ve platin bazlı ikili kemoterapi grubu (aralık: 68 ila 171 hasta).

Diğer terapötik ajanlar ile kombinasyon halinde nivolumab (bkz. Bölüm 4.2)

Güvenlilik profilinin özeti

Nivolumab kombinasyon halinde uygulandığında, tedaviye başlamadan önce güvenlilik profili hakkında daha fazla bilgi için diğer terapötik ajanların KÜB'üne bakınız.

İpilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab (kemoterapi ile ya da kemoterapisiz)

Tümör tiplerinde (n = 2094) ipilimumab ile kombinasyon halinde (kemoterapi ile veya kemoterapisiz) uygulanan nivolumabın birleştirilmiş veri setinde, 6 ila 47 ay arasında değişenminimum takip süresinde en sık görülen advers reaksiyonlar (> %10) arasında yorgunluk(%50), döküntü (%38), diyare (%37), bulantı (%31), prürit (%29), kas-iskelet ağrısı (%28),pireksi (%25), öksürük (%24), iştah kaybı ( %23), kusma (%20), dispne (%19), konstipasyon(%19), artralji (%19), karın ağrısı (%18), hipotiroidizm (%16), baş ağrısı (%16), üst solunumyolu enfeksiyonu (%15), ödem (%13) ve baş dönmesi (%11) bulunuyordu. İpilimumab ilekombinasyon (kemoterapi ile ya da kemoterapisiz) için Derece 3 ve Derece 5 adversreaksiyonların insidansı çalışma ilacına bağlanan ölümcül advers reaksiyonlarla %0,7 idi.İpilimumab 3 mg/kg ile kombinasyon halinde nivolumab 1 mg/kg ile tedavi edilen hastalararasında yorgunluk (%62), döküntü (%57), diyare (%52), bulantı (%42), prürit (%40), pireksi(%36) ve baş ağrısı (%26), ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumabın (kemoterapi ileveya kemoterapisiz) birleştirilmiş veri setinde bildirilen oranlardan > %10 daha yüksek birinsidans oranında bildirilmiştir. İpilimumab 1 mg/kg ve kemoterapi ile kombinasyon halindenivolumab 360 mg ile tedavi edilen hastalar arasında anemi (%32) ve nötropeni (%15),ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumabın (kemoterapi ile veya kemoterapisiz)birleştirilmiş veri setinde bildirilen oranlardan > %10 daha yüksek bir insidans oranındabildirilmiştir.

Kemoterapi ile kombinasyon halinde nivolumab

Mide, GEJ ya da özofagus adenokarsinomu ya da ÖSHK'de, tümör türleri arasında kemoterapi ile kombinasyon halinde 2 haftada bir 240 mg veya 3 haftada bir 360 mgnivolumabın (n =1268) birleştirilmiş veri kümesinde 12,1 20 ay arasında değişen minimumtakip süresinde ya da rezeke edilebilir KHDAK için 3 kür tedavi sonrasında en sık görülen (>%10) advers reaksiyonlar bulantı (%51), periferik nöropati (%39), yorgunluk (%39), diyare(%33), iştah kaybı (%33), konstipasyon (%31), kusma (%27), stomatit (%22), karın ağrısı(%21), döküntü (%18), pireksi (%17), kas iskelet ağrısı (%16), öksürük (%13), ödem(periferik ödemi dahil) (%12) ve hipoalbuminanemi (%11) idi. Kemoterapi ile kombinasyonhalinde nivolumab için Derece 3 ve Derece 4 advers reaksiyonların insidansları kemoterapi ilekombinasyon halinde nivolumaba bağlı %1,2'lik ölümcül advers reaksiyonlarla %71şeklindeydi. Mide, GEJ ya da özofagus adenokarsinomu ya da ÖSHK'de medyan tedavisüresi kemoterapi ile kombinasyon halinde nivolumab için 6,44 ay (%95 GA: 5,95, 6,80) vekemoterapi için 4,34 ay (%95 GA: 4,04, 4,70) şeklindeydi. Rezeke edilebilir KHDAK içinhastaların yüzde doksan üçüne (%93) kemoterapi ile kombinasyon halinde 3 kür nivolumabverilmiştir.

Advers reaksiyonların tablo şeklindeki listesi

İpilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab ve (kemoterapi ile ya da kemoterapisiz) (n = 2094), kemoterapi ile kombinasyon halinde nivolumab (n = 1268) ile tedavi edilen hastalariçin birleştirilmiş veri kümesinde bildirilen advers reaksiyonlar Tablo 7'de sunulmuştur. Bureaksiyonlar sistem organ sınıfı ve sıklığa göre sunulmaktadır. Sıklıklar: çok yaygın (>1/10),yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan >1/1.000 ila <1/100), seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000), bilinmiyor (pazarlama sonrası mevcut verilerden hesaplanamıyor) şeklindetanımlanmaktadır. Her sıklık gruplandırmasında advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasınagöre sunulmaktadır.

Tablo 7: Diğer terapötik ajanlarla kombinasyon halindeki nivolumab ile görülen

	İpilimumab ile kombinasyon (kemoterapi ile ya da kemoterapisiz)	Kemoterapi ile kombinasyon
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Çok yaygın	üst solunum yolu enfeksiyonu
Yaygın	pnömoni, bronşit, konjunktivit	üst solunum yolu enfeksiyonu, pnömoni^a
Seyrek	aseptik menenjit
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Çok yaygın	anemi^b,i, trombositopeni^b, lökopeni^b, lenfopeni^b, nötropeni^b	nötropeni^b, anemi^b,i, lökopeni^b, lenfopeni^b, trombositopeni^b
Yaygın	eozinofili	febril nötropeni^a
Yaygın olmayan	febril nötropeni	eozinofili
Bilinmiyor	hemofagositik lenfohistiyositoz
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Yaygın	infüzyonla ilişkili reaksiyon, aşırı duyarlılık	aşırı duyarlılık, infüzyonla ilişkili reaksiyon
Seyrek	sarkoidoz
Bilinmiyor	solid organ nakli reddi^f
Endokrin hastalıkları

	ipilimumab ile kombinasyon (kemoterapi ile ya da kemoterapisiz)	Kemoterapi ile kombinasyon
Çok yaygın	hipotiroidizm
Yaygın	hipertiroidizm, tiroidit, adrenal yetmezlik, hipofizit, hipopitüitarizm, diabetes mellitus	hipotiroidizm, hepertiroidizm
Yaygın olmayan	diyabetik ketoasidoz	adrenal yetmezlik, tiroidit, hipopitüitarizm, diabetes mellitus
Seyrek	hipoparatiroidizm	hipofizit
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Çok yaygın	iştah kaybı, hipoglisemi^b, hipoglisemi^b	iştah kaybı, hipoalbuminemi, hiperglisemi ^b, hipoglisemi ^b
Yaygın	dehidrasyon, hipoalbuminemi, hipofosfatemi, kilo kaybı	hipofosfatemi
Yaygın olmayan	metabolik asidoz
Seyrek		tümör lizis sendromu
Bilinmiyor	tümör lizis sendromu^g
Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın	baş ağrısı, baş dönmesi	periferik nöropati
Yaygın	periferik nöropati	parestezi, sersemlik, baş ağrısı
Yaygın olmayan	polinöropati, peroneal sinir paralizisi, otoimmün nöropati (fasiyal ve abduktor sinirfelci dahil), ensefalit, miyastenia gravis
Seyrek	Guillain-Barre sendromu, nevrit	Guillain-Barre sendromu, ensefalit
Göz hastalıkları
Yaygın	bulanık görme, göz kuruluğu	göz kuruluğu, bulanık görme
Yaygın olmayan	üveit, episklerit	üveit
Seyrek	Vogt-Koyanagi-Harada sendromu
Kardiyak hastalıkları
Yaygın	taşikardi, atriyal fibrilasyon	taşikardi, atriyal fibrilasyon
Yaygın olmayan	miyokardit^a, aritmi (ventriküler aritmi dahil)^a, bradikardi	miyokardit
Bilinmiyor	perikardiyal bozukluklarh
Vasküler hastalıklar
Yaygın	hipertansiyon	tromboz^{a, j}, hipertansiyon, vaskülit
Solunum bozuklukları, torasik göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Çok yaygın	öksürük, dispne	öksürük
Yaygın	pnömonit^a, pulmoner embolizm^a, plevral efüzyon	pnömonit^a, dispne
Gastrointestinal hastalıklar

	ipilimumab ile kombinasyon (kemoterapi ile ya da kemoterapisiz)	Kemoterapi ile kombinasyon
Çok yaygın	diyare, kusma, bulantı, karın ağrısı, konstipasyon	diyare^a, stomatit, kusma, bulantı, karın ağrısı, konstipasyon
Yaygın	kolit^a, pankreatit, stomatit, gastrit, ağız kuruluğu	kolit, ağız kuruluğu
Yaygın olmayan	duodenit	pankreatit
Seyrek	intestinal perforasyon^a
Hepatobiliyer hastalıkları
Yaygın	hepatit
Yaygın olmayan		hepatit
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Çok yaygın	döküntü^c, prürit	döküntü^c
Yaygın	alopesi, vitiligo, ürtiker, cilt kuruluğu, eritem,	palmar-plantar eritrodizestezi sendromu, prürit, derihiperpigmentasyonu, alopesi, ciltkuruluğu, eritem
Yaygın olmayan	Stevens-Johnson sendromu, eritem multiform, sedef hastalığı
Seyrek	toksik epidermal nekroliz^a,d, liken skleroz, diğer liken bozuklukları
Kas- iskelet bozukluklar, bağ doku hastalıkları
Çok yaygın	kas iskelet ağrısı®, artralji	kas iskelet ağrısı^
Yaygın	kas spazmları, kas güçsüzlüğü, artrit	artralji, kas güçsüzlüğü
Yaygın olmayan	romatizmal polimiyalji, miyopati, miyozit (polimiyozit dahil)^a
Seyrek	spondiloartropati, Sjogren sendromu, rabdomiyoliz^a
Böbrek ve idrar hastalıkları
Yaygın	böbrek yetmezliği (akut böbrek hasarı dahil)^a	böbrek yetmezliği^
Yaygın olmayan	tübülointerstisyel nefrit, nefrit	bulaşıcı olmayan sistit
Seyrek	bulaşıcı olmayan sistit	nefrit
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Çok yaygın	yorgunluk, pireksi, ödem (periferik ödem dahil)	yorgunluk, pireksi, ödem (periferik ödem dahil)
Yaygın	göğüs ağrısı, ağrı, titremeler	halsizlik
Değerlendirmeler

	ipilimumab ile kombinasyon (kemoterapi ile ya da kemoterapisiz)	Kemoterapi ile kombinasyon
Çok yaygın	alkalin fosfataz artışı^b, AST artışı^b, ALT artışı^b, toplam bilirubin artışı^b, kreatininartışı^b, amilaz artışı^b, lipaz artışı^b,hiponatremi^b, hiperkalemi^b, hipokalemi^b,hiperkalsemi^b, hipokalsemi^b	hipokalsemi^b, transaminaz artışı^b, hiponatremi^b, amilaz artışı^b,hipomagnezemi^b, alkalin fosfatazartışı^b, hipokalemi^b,, kreatininartışı^b, lipaz artışı^b, hiperkalemi^b,toplam bilirubin artışı^b
Yaygın	hipernatremi^b, hipermagnezemi^b, tiroid uyarıcı hormonda artış, gama-glutamiltransferazdaartış	hipernatremi^b, hiperkalsemi^b, hipermagnezemi^b

Tablo 7'de sunulan advers reaksiyon sıklıkları, tam olarak tek başına ya da diğer terapötik ajanarla kombinasyon halindeki nivolumaba bağlanamaz, ancak altta yatan hastalık veya kombinasyon halinde kullanılan tıbbiürünlerin etkisi söz konusu olabilir.

a Tamamlanmış ya da devam eden klinik çalışmalarda yaşamı tehdit eden vakalar bildirilmiştir. b Laboratuvar terimlerinin sıklıkları, laboratuvar ölçümlerinde başlangıca göre kötüleşme yaşayan hastalarınoranını yansıtır. Aşağıda “Seçilen advers reaksiyonların tanımı; laboratuvar anomalileri” bölümüne bakınız.c Döküntü, makülopapüler döküntü, eritematöz döküntü, prürütik döküntü, foliküler döküntü, maküler döküntü,morbilliform döküntü, papüler döküntü, püstüler döküntü, veziküler döküntü, eksfoliyatif döküntü, dermatit,akneiform dermatit, alerjik dermatit, atopik dermatit, büllöz dermatit, eksfoliyatif dermatit, psöriyaziformdermatit, ilaç erüpsiyonu, nodüler döküntü ve pemfigoidi kapsayan birleşik bir terimdir.

d Ayrıca birleştirilmiş veri seti dışındaki çalışmalarda bildirilmiştir. Sıklığı, program genelindeki maruziyete dayanır.

e Kas iskelet sistemi ağrısı, sırt ağrısı, kemik ağrısı, kas iskelet sistemi göğüs ağrısı, kas iskelet sistemi rahatsızlığı, miyalji, interkostal miyalji, boyun ağrısı, ekstremitede ağrı ve spinal ağrıyı kapsayan birleşik birterimdir.

f Pazarlama sonrası olay (ayrıca bkz. Bölüm 4.4). g Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası ortamda bildirilmiştir.

h Perikardiyal bozukluklar, perikardit, perikardiyal efüzyon, kardiyak tamponad ve Dressler sendromunu kapsayan birleşik bir terimdir.

i Diğer nedenlerin yanı sıra hemolitik anemi ve otoimmün anemiyi, hemoglobin azalmasını, demir eksikliği anemisini ve azalan kırmızı kan hücresi sayımını kapsayan birleşik bir terimdir.

j Tromboz, portal ven trombozu, pulmoner ven trombozu, pulmoner tromboz, aortik tromboz, arteryel tromboz, derin ven trombozu, pelvik ven trombozu, vena kava trombozu, venöz tromboz, uzuv venöz trombozunukapsayan birleşik bir terimdir.

Seçilen yan etkilerin açıklaması;

Nivolumab veya diğer terapötik ajanlarla kombinasyon halindeki nivolumab immün ilişkili advers reaksiyonlarla ilişkilendirilmiştir. İmmün ilişkili advers reaksiyonlar çoğu vakadauygun tıbbi tedaviyle çözülmüştür. Nivolumab monoterapisi alanlara kıyasla diğer terapötikajanlarla kombinasyon halindeki nivolumab alan hastaların daha yüksek bölümündegenellikle tedavinin kalıcı olarak kesilmesi gerekmiştir. Tablo 8'de doz rejimine göretedavinin kalıcı olarak kesildiği immün ilişkili advers reaksiyonların yüzdesi sunulmaktadır.Ek olarak, olay deneyimleyen hastalar için, Tablo 8'de, doz rejimine göre yüksek dozdakortikosteroid gereken (en az 40 mg günlük prednizon eşdeğeri) hasta yüzdesi sunulmaktadır.Advers reaksiyonların yönetimine ilişkin kılavuzlar Bölüm 4.4'te tanımlanmaktadır.

	Nivolumab monoterapisi %	İpilimumab ile kombinasyonhalinde nivolumab(kemoterapi ile ya dakemoterapisiz) %	Kemoterapi ile kombinasyon halinde nivolumab %
Tedavinin kalıcı olarak kesilmesinigerektiren immünilişkili adversreaksiyonlar
Pnömonit	1,5	2,5	2,1
Kolit	1	6	2,1
Hepatit	0,9	5	1
Nefrit ve renal disfonksiyon	0,3	1,2	3
Endokrinopatiler	0,3	2	0,5
Deri	0,6	1	1,1
Aşırı duyarlılık/İnfüzyon reaksiyonu	0,1	0,3	2,3
Yüksek dozda kortikosteroidgerektiren immünilişkili adversreaksiyonlar^a,b
Pnömonit	65	59	59
Kolit	14	32	8
Hepatit	20	37	8
Nefrit ve renal disfonksiyon	22	27	9
Endokrinopatiler	6	20	5
Deri	4	8	6
Aşırı duyarlılık/İnfüzyon reaksiyonu	18	16	23

^a en az 40 mg günlük prednizon eşdeğerleri

^b sıklık, immün ilişkili advers reaksiyon yaşayan hasta sayısına dayanmaktadır.

İmmün ilişkili ^pnömonit

Nivolumab monoterapisi alan hastalarda, interstisyel akciğer hastalığı ve akciğer infiltrasyonu dahil pnömonit insidansı %3,6 idi (147/4122). Vakaların çoğunun şiddeti Derece 1 veyaDerece 2 olup sırasıyla hastaların %0,9 (38/4122) ve %1,8'inde (74/4122) bildirilmiştir.Derece 3 ve Derece 4 vakalar sırasıyla hastaların %0,8 (32/4122) ve <%0,1'inde (1/4122)bildirilmiştir. Derece 5 vakalar hastaların <%0,1'inde (2/4122) bildirilmiştir. Başlangıca kadargeçen medyan süre 14,4 haftaydı (aralık: 0,7 - 85,1). 100 hastada (%68) iyileşme gözlenmiştir

ve iyileşme ortaya çıkana kadar geçen medyan sürenin 6,6 hafta (aralık: 0,1+ - 109,1+) olduğu belirlenmiştir; + gizlenmiş bir gözleme işaret eder.

İpilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab ile (kemoterapi ile ya da kemoterapisiz) tedavi edilen hastalarda interstisyel akciğer hastalığı insidansı %6,9'du (145/2094). Hastalarınsırasıyla %3,5 (73/2094), %1,1 (24/2094) ve %0,4'ünde (8/2094) Derece 2, Derece 3 veDerece 4 vakalar bildirilmiştir. Dört hastada (%0,2) sonuç ölümcüldü. Başlangıca kadar geçenmedyan süre 2,7 aydı (aralık: 0,1 - 56,8). 119 hastada (%82,1) iyileşmeye kadar geçen 6,1haftalık medyan süre ile iyileşme meydana gelmiştir (aralık: 0,3 - 149,3+).

Kemoterapi ile kombinasyon halinde nivolumab ile tedavi edilen hastalarda interstisyel akciğer hastalığı dahil olmak üzere pnömoni insidansı %4.8'di (61/1268). Hastaların sırasıyla%2.4 (31/1268), %1 (13/1268) ve %0.2'sinde (3/1268) Derece 2, Derece 3 ve Derece 4vakalar bildirilmiştir. İki hastada (%0,2) sonuç ölümcüldü. Başlangıca kadar geçen medyansüre 24,1 haftaydı (aralık: 1,6 - 96,9). 42 hastada (%68,9) iyileşmeye kadar geçen 10,4haftalık medyan süre ile iyileşme meydana gelmiştir (aralık: 0,3+ - 121,3+).

İmmün ilişkili kolit

Nivolumab monoterapisi alan hastalarda diyare, kolit ya da sık bağırsak hareketlerinin insidansı %15.3 (631/4122) olmuştur. Vakaların çoğu Derece 1 veya 2 olup sırasıylahastaların %9,9 (409/4122) ve %3,9'u (160/4122) tarafından bildirilmiştir. Hastaların sırasıyla%1,5 (61/4122) ve <%0,1' inde (1/4122) Derece 3 ve Derece 4 vakalar bildirilmiştir.Başlangıca kadar geçen medyan süre 2,4 aydı (aralık: 0,1 - 124,4+). 565 hastada (%90,5)iyileşme gözlenmiştir ve iyileşme ortaya çıkana kadar geçen medyan sürenin 2,4 hafta (aralık:0,1 - 124,4+) olduğu belirlenmiştir.

İpilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab ile (kemoterapi ile ya da kemoterapisiz) tedavi edilen hastalarda diyare ya da kolit insidansı %27,7'ydi (580/2094). Hastalarınsırasıyla %8,8 (184/2094), %6,8 (142/2094) ve %0,1'inde (3/2094) Derece 2, Derece 3 veDerece 4 vakalar bildirilmiştir. Bir hastada (<%0,1) sonuç ölümcüldü. Başlangıca kadar geçenmedyan süre 1,4 aydı (aralık: 0 - 8,9). 577 hastada (%90,8) iyileşmeye kadar geçen 2,7haftalık medyan süre ile iyileşme meydana gelmiştir (aralık: 0,1- 159,4+). İpilimumab 3mg/kg ile kombinasyon halinde nivolumab 1 mg/kg ile tedavi edilen hastalar arasında diyareya da kolit insidansı Derece 2 (%13,6), Derece 3 (%15,8) ve Derece 4 (%0,4) dahil olmaküzere %46,7'ydi.

Kemoterapi ile kombinasyon halinde nivolumab ile tedavi edilen hastalarda diyare ya da kolit insidansı %26,4'tü (335/1268). Hastaların sırasıyla %8,2 (104/1268), %3,5 (45/1268) ve%0,5'inde (6/1268) Derece 2, Derece 3 ve Derece 4 vakalar bildirilmiştir. Bir hastada(<%0,1) sonuç ölümcüldü. Başlangıca kadar geçen medyan süre 4,3 aydı (aralık: 0,1 - 93,6).293 hastada (%88) iyileşmeye kadar geçen 1,4 haftalık medyan süre ile iyileşme meydanagelmiştir (aralık: 0,1 - 117,6+).

İmmün ilişkili hepatit

Nivolumab monoterapisi alan hastalarda karaciğer fonksiyon testi anomalilerinin insidansı %7,4 idi (306/4122). Vakaların çoğu Derece 1 veya 2 olup, sırasıyla hastaların %4 (165/4122)ve %1,7'si (70/4122) tarafından bildirilmiştir. Hastaların %1,4 (59/4122) ve %0,3'ünde(12/4122) sırasıyla Derece 3 ve Derece 4 vakalar bildirilmiştir. Başlangıca kadar geçenmedyan süre 10 haftaydı (aralık: 0,1 - 120,0). 240 hastada (%79,5) iyileşme gözlenmiştir veiyileşme ortaya çıkana kadar geçen medyan sürenin 6,1 hafta (aralık: 0,1 - 126,4+) olduğubelirlenmiştir.

İpilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab ile (kemoterapi ile ya da kemoterapisiz) tedavi edilen hastalarda karaciğer işlev testi anomalilerinin insidansı %19,2'ydi (402/2094).Hastaların sırasıyla %4,2 (88/2094), %7,8 (163/2094) ve %1,2'sinde (25/2094) Derece 2,Derece 3 ve Derece 4 vakalar bildirilmiştir. Başlangıca kadar geçen medyan süre 1,9 aydı(aralık: 0 - 36,6). 351 hastada (%87,8) iyileşmeye kadar geçen 5,3 haftalık medyan süre ileiyileşme meydana gelmiştir (aralık: 0,1 - 175,9+). İpilimumab 3 mg/kg ile kombinasyonhalinde nivolumab 1 mg/kg ile tedavi edilen hastalar arasında karaciğer işlev testianomalilerinin insidansı Derece 2 (%6,9), Derece 3 (%15,8) ve Derece 4 (%1,8) olmak üzere%30,1'di.

Kemoterapi ile kombinasyon halinde nivolumab ile tedavi edilen hastalarda karaciğer işlev testi anomalilerinin insidansı %20'ydi (253/1268). Hastaların sırasıyla %6,2 (78/1268), %2,9(37/1268) ve <%0,1'inde (1/1268) Derece 2, Derece 3 ve Derece 4 vakalar bildirilmiştir.Başlangıca kadar geçen medyan süre 7 haftaydı (aralık: 0,1 - 84,1). 202 hastada (%81,1)iyileşmeye kadar geçen 7,4 haftalık medyan süre ile iyileşme meydana gelmiştir (aralık: 0,4 -150,6+).

İmmün ilişkili nefrit ve renal fonksiyon bozukluğu

Nivolumab monoterapisi alan hastalarda nefrit veya renal fonskiyon bozukluğu insidansı %2,7 idi (112/4122). Vakaların çoğu Derece 1 veya 2 olup sırasıyla hastaların %1,6 (66/4122)ve %0,7'si (28/4122) tarafından bildirilmiştir. Hastaların sırasıyla %0,7'si (28/4122) ve<%0,1'inde (1/4122) Derece 3 ve Derece 4 vakalar bildirilmiştir. Başlangıca kadar geçenmedyan süre 11,3 haftaydı (aralık: 0,1 - 79,1). 74 hastada (%69,2) iyileşme gözlenmiştir veiyileşme ortaya çıkana kadar geçen medyan sürenin 8 hafta (aralık: 0,3 - 79,1+) olduğubelirlenmiştir.

İpilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab ile (kemoterapi ile ya da kemoterapisiz) tedavi edilen hastalarda nefrit ya da böbrek fonksiyon bozukluğu insidansı %6,1'di(128/2094). Hastaların sırasıyla %2,3 (49/2094), %1 (20/2094) ve %0,5'inde (10/2094)Derece 2, Derece 3 ve Derece 4 vakalar bildirilmiştir. İki hastada (<%0,1) sonuç ölümcüldü.Başlangıca kadar geçen medyan süre 2,5 aydı (aralık: 0 - 34,8). 97 hastada (%75,8)iyileşmeye kadar geçen 6,3 haftalık medyan süre ile iyileşme meydana gelmiştir (aralık: 0,1 -172,1+).

Kemoterapi ile kombinasyon halinde nivolumab ile tedavi edilen hastalarda nefrit ya da böbrek fonksiyon bozukluğu insidansı %8,8'di (112/1268). Hastaların sırasıyla %3,3(42/1268), %1 (13/1268) ve %0,2'sinde (2/1268) Derece 2, Derece 3 ve Derece 4 vakalarbildirilmiştir. Bir hastada (<%0,1) sonuç ölümcüldü. Başlangıca kadar geçen medyan süre 9,6haftaydı (aralık: 0,7 - 60,7). 72 hastada (%64,3) iyileşmeye kadar geçen 11,1 haftalık medyansüre ile iyileşme meydana gelmiştir (aralık: 0,1 - 191,1+).

İmmün ilişkili endokrinopatiler

Nivolumab monoterapisi alan hastalarda hipotiroidizm veya hipertiroidizm dahil tiroid bozukluklarının insidansı %12,5'dir (516/4122). Vakaların çoğu Derece 1 veya 2 olupsırasıyla hastaların %6,1 (253/4122) ve %6,2'si (256/4122) tarafından bildirilmiştir. Derece 34 tiroid bozuklukları hastaların %0,2'si (7/4122) tarafından bildirilmiştir. Hipofizit(3 Derece 1, 5 Derece 2, 7 Derece 3, 1 Derece 4), hipopitüitarizm (5 Derece 2 ve 1 Derece 3),adrenal yetmezlik (ikincil adrenokortikal yetmezlik ve akut adrenokortikal yetmezlik dahil)(1 Derece 1; 15 Derece 2 ve 8 Derece 3), diabetes mellitus (Tip 1 diabetes mellitus dahil) (1Derece 1, 4 Derece 2 ve 2 Derece 3) ve diabetik ketoasidoz (2 Derece 3) bildirilmiştir. Buendokrinopatilerin başlangıcına kadar geçen medyan süre 11,1 haftadır. (aralık: 0,1 - 126,7).

278 hastada iyileşme meydana gelmiştir (%49,8). İyileşme ortaya çıkana kadar geçen

medyan süre 44,1 hafta olduğu belirlenmiştir (aralık: 0,4-204,4+).

İpilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab ile (kemoterapi ile ya da kemoterapisiz) tedavi edilen hastalarda tiorid bozuklukları insidansı %22,99'du (479/2094). Hastalarınsırasıyla %12,5 (261/2094) ve %1'inde (21/2094) Derece 2 ve Derece 3 tiorid bozukluklarıbildirilmiştir. Hastaların sırasıyla %2 (42/2094) ve %1,6'sında (33/2094) Derece 2 ve Derece3 hipofizit (lenfositik hipofizit) meydana gelmiştir. Hastaların sırasıyla %0,8 (16/2094) ve%0,5'inde (11/2094) Derece 2 ve Derece 3 hipopitüitarizm meydana gelmiştir. Hastalarınsırasıyla %2,3 (49/2094), %1,5 (32/2094) ve %0,2'sinde (4/2094) Derece 2, Derece 3 veDerece 4 adrenal yetmezlik (sekonder ve adrenokortikal yetmezlik) meydana gelmiştir.Hastaların %0,1'inde (1/2094), %0,2'sinde (4/2094), < %0,1'inde (1/2094) ve 0,1'inde(3/2094) sırasıyla Derece 1, Derece 2, Derece 3 ve Derece 4 diabetes mellitus meydanagelmiş ve hastaların <%0,1'inde(2/2094) diyabetik ketoasidoz bildirilmiştir.

Endokrinopatilerin başlangıcına kadar geçen medyan süre 2,1 aydı (aralık: 0 - 28,1). 201 hastada (%40,7) iyileşme meydana gelmiştir. İyileşmeye kadar geçen süre 0,3 ila 257,1+ haftaarasında değişiyordu.

Kemoterapi ile kombinasyon halinde nivolumab ile tedavi edilen hastalarda tiroid bozukluklarının insidansı %10,8'di (137/1268). Hastaların %4,8'inde (61/1268) Derece 2tiorid bozukluğu bildirilmiştir. Hastaların <%0,1'inde (1/1268) Derece 2 hipofizit meydanagelmiştir. Hastaların sırasıyla %0,2 (3/1268) ve %0,2'sinde (3/1268) Derece 2 ve Derece 3hipopitüitarizm meydana gelmiştir. Hastaların sırasıyla %0,6 (8/1268), %0,2 (2/1268) ve<%0,1'inde (1/1268) Derece 2, Derece 3 ve Derece 4 adrenal yetmezlik meydana gelmiştir.Tip 1 diabetes mellitus ve ani gelişen Tip 1 diabetes mellitus (Derece 2, Derece 3 ve Derece4) dahil olmak üzere diabetes mellitus ile diyabetik ketoasidoz (Derece 4) bildirilmiştir.Endokrinopatilerin başlangıcına kadar geçen medyan süre 13 haftaydı (aralık: 2 - 124,3). 63hastada (%40,9) iyileşme meydana gelmiştir. İyileşmeye kadar geçen süre 0,4 ila 221,6⁺ haftaarasında değişiyordu.

İmmün ilişkili deri advers reaksiyonları

Nivolumab monoterapisi alan hastalarda döküntü insidansı %29,5'di (1215/4122). Vakaların çoğu Derece 1 olup, hastaların %22,4'ü (924/4122) tarafından bildirilmiştir. Hastaların%5,7'si (235/4122) ve %1,4'ünde (56/4122) sırasıyla, Derece 2 ve Derece 3 vakalarbildirilmiştir. Başlangıca kadar geçen medyan süre 6,3 haftaydı (aralık: 0 - 121,1). Medyan18,1 hafta iyileşme süresi ile (aralık: 0,1 - 192,7+) 779 hasta (%64,6) iyileşmiştir.

İpilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab ile (kemoterapi ile ya da kemoterapisiz) tedavi edilen hastalarda döküntü insidansı %46,2'ydi (968/2094). Hastaların sırasıyla %14,1(296/2094), %4,6 (97/2094) ve < 0,1'inde (2/2094) Derece 2, Derece 3 ve Derece 4 vakalarbildirilmiştir. Başlangıca kadar geçen medyan süre 0,7 aydı (aralık: 0 - 33,8). 671 hastada(%69,6) iyileşmeye kadar geçen 11,1 haftalık medyan süre ile iyileşme meydana gelmiştir(aralık: 0,1 - 268,7+). İpilimumab 3 mg/kg ile kombinasyon halinde nivolumab 1 mg/kg iletedavi edilen hastalar arasında döküntü insidansı Derece 2 (%20,3) ve Derece 3 (%7,8) dahilolmak üzere %65,2 şeklindeydi.

Kemoterapi ile kombinasyon halinde nivolumab ile tedavi edilen hastalarda döküntü insidansı %24,1'di (306/1268). Hastaların sırasıyla %6,4 (81/1268) ve %2,4'ünde (31/1268) Derece 2ve Derece 3 vakalar bildirilmiştir. Başlangıca kadar geçen medyan süre 6,6 haftaydı (aralık:0,1 - 97,4). 205 hastada (%67) iyileşmeye kadar geçen 13,6 haftalık medyan süre ile iyileşmemeydana gelmiştir (aralık: 0,1 - 188,1+).

Bazıları ölümcül olabilen SJS ve TEN vakaları nadiren gözlemlenmiştir. (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4)

İnfüzyon reaksiyonları

Nivolumab monoterapisi alan hastalarda, aşırı duyarlılık/infüzyon reaksiyonlarının insidansı, 7 hastadaki Derece 3 ve 3 hastadaki Derece 4 vaka dahil %3,9 idi (160/4122).

İpilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab ile (kemoterapi ile ya da kemoterapisiz) tedavi edilen hastalarda aşırı duyarlılık/infüzyon reaksiyonları insidansı %4,9'du (103/2094).Hastaların sırasıyla %2,1 (44/2094), %2,5 (53/2094), %0,2 (5/2094) ve < 0,1'inde (2094)Derece 1, Derece 2, Derece 3 ve Derece 4 vakalar bildirilmiştir. 1 mg/kg ipilimumab ilekombinasyon halinde 3 mg/kg nivolumab ile tedavi edilen MPM hastaları arasında aşırıduyarlılık/infüzyon reaksiyonları insidansı %12'ydi.

Kemoterapi ile kombinasyon halinde nivolumab ile tedavi edilen hastalarda aşırı duyarlılık/infüzyon reaksiyonları insidansı %9,8'di (124/1268). Hastaların sırasıyla %5,7(72/1268), %1,4 (18/1268) ve %0,2'sinde (3/1268) Derece 2, Derece 3 ve Derece 4 vakalarbildirilmiştir.

Klasik Hodgkin Lenfomada allojenik HKHN komplikasyonları

Nivolumab kullanımı ile allojenik HKHN öncesi ve sonrası hızlı başlangıçlı GVHD bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

İki cHL çalışmasında değerlendirilmiş 62 hastada, nivolumab monoterapisini bıraktıktan sonra allojenik HKHN uygulanmış 17/62 hastada (%27,4) Derece 3 veya 4 akut GVHDbildirilmiştir. Kök hücre infüzyonunu takip eden 14 gün içinde ortaya çıkan akut GVHDşeklinde tanımlanan hiperakut GVHD dört hastada (%6) bildirilmiştir. Nakilden sonraki ilk 6hafta içinde altı hastada (%12) steroid gerektiren ve tanımlanmış bir enfeksiyöz nedeniolmayan febril sendrom bildirilmiştir. Dört hastada steroidler kullanılmış ve üç hastasteroidlere yanıt vermiştir. Bir hastada hepatik veno-oklüzif hastalık ortaya çıkmıştır vebunlardan biri GVHD ve çoklu organ yetmezliği sonucu ölmüştür. 62 hastanın ondokuzu(%30,6) nivolumab sonrası allojenik HKHN komplikasyonları nedeniyle ölmüştür. Bu 62hastada takip eden allojenik HKHN'nin ardından medyan takip süresi 38,5 ay olmuştur(aralık: 0-68 ay).

Laboratuvar anomalileri

Nivolumab monoterapisi gören hastalarda, başlangıçtan Derece 3 veya 4 laboratuvar anomalisine sapma yaşayan hastaların oranı aşağıdaki gibidir: Anemi için %3,9 (tümü Derece3), trombositopeni için %0,7, lökopeni için %0,8, lenfopeni için %9,6, nötropeni için %1,0,alkalen fosfataz yükselmesi için %1,9, AST yükselmesi için %2,7, ALT yükselmesi için%2,4, toplam bilirubin yükselmesi için %0,9, kreatinin yükselmesi için %0,7, hiperglisemiiçin %2,7, hipoglisemi için %1,2, amilaz yükselmesi için %4,2, lipaz yükselmesi için %7,4,hiponatremi için %5,2, hiperkalemi için %1,7, hipokalemi için %1,4, hiperkalsemi için %1,2,hipermagnezemi için %0,7, hipomagnezemi için %0,4, hipokalsemi için %0,7,hipoalbuminanemi için %0,9 ve hipernatremi için %0,1.

İpilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab ile (kemoterapi ile ya da kemoterapisiz) tedavi edilen hastalarda, başlangıçtan Derece 3 veya Derece 4 laboratuvar anomaliliğinedoğrukötüleşen hastaların oranı aşağıdaki gibidir: anemi için %4,9, trombositopeni için %1,5,lökopeni için %2,3, lenfopeni için %7,3, nötropeni için %3,4, alkalin fosfataz artışı için %2,9,AST artışı için %7,3, ALT artışı için %8,4, toplam bilirubin artışı için %1,2, kreatinin artışıiçin %1,6, hiperglisemi için %5,8, amilaz artışı için %8,4, lipaz artışı için %16,7, hipokalsemiiçin %0,8, hipernatremi için %0,2, hiperkalsemi için %1 hiperkalemi için %1,9,hipermagnezemi için %0,5, hipokalemi için %3,4, hiponatremi için %9,8.

İpilimumab 3 mg/kg ile kombinasyon halinde nivolumab 1 mg/kg ile tedavi edilen hastalar arasında hastaların büyük bir bölümünde başlangıçtan Derece 3 veya Derece 4 ALT'ye(%15,3) kadar kötüleşme görülmüştür.

Kemoterapi ile kombinasyon halinde nivolumab ile tedavi edilen hastalarda, başlangıçtan Derece 3 veya Derece 4 laboratuvar anomalliğine doğru kötüleşen hastaların oranı aşağıdakigibidir: anemi için %14,5, trombositopeni için %5,4, lökopeni için %10,7, lenfopeni için%14,0, nötropeni için %25,7, alkalin fosfataz artışı için %2,4, AST artışı için %3,6, ALTartışı için %2,7, bilirubin artışı için %1,9, kreatinin artışı için %1,2, amilaz artışı için %4,6,lipaz artışı için %5,6, hipernatremi için %0,5, hiponatremi için %7,8, hiperkalemi için %1,6,hipokalemi için %6,4, hiperkalsemi için %0,9, , hipokalsemi için %1,8, hipomagnezemi için%1,7, hiperglisemi için %3,4 ve hipoglisemi için %0,6.

İmmünojenisite

2 haftada bir uygulanan 3 mg/kg ya da 240 mg nivolumab monoterapisi ile tedavi gören ve anti-ürün antikorlar açısından değerlendirilebilir olan 3529 hastanın 328'inde (%9,3)tedaviyle birlikte ortaya çıkan anti-ürün antikorlara yönelik testte pozitif sonuç elde edilmiştir,21 hasta ise (%0,6) nötralize edici antikorlar açısından pozitif sonuç vermiştir.

Kemoterapi ile birlikte uygulanması nivolumab immünojenisitesini etkilememiştir. Her 2 haftada bir 240 mg ya da her 3 haftada bir kemoterapi ile kombinasyon halinde 360 mgnivolumabla tedavi edilen ve anti-ürün-antikorları açısından değerlendirmeye uygunhastalardan %7,5'i tedaviyle ortaya çıkan anti-ürün-antikorları açısından pozitif bulunurken%0,5'i nötralize edici antikorlar açısından pozitif bulunmuştur.

İpilimumab ile kombinasyonda nivolumab ile tedavi edilen ve anti-nivolumab antikorları varlığı açısından incelenebilir olan hastalarda anti-nivolumab antikor görülme sıklığı 3haftada bir 3 mg/kg nivolumab ve 1 mg/kg ipilimumab alanlarda %26, 2 haftada bir 3 mg/kgnivolumab ve 6 haftada bir 1 mg/kg ipilimumab alanlarda %24,9 ve 3 haftada bir 1 mg/kgnivolumab ve 3 mg/kg ipilumumab alan hastalarda %37,8 idi. Nivolumab karşı nötralizanantikor görülme sıklığı 3 haftada bir 3 mg/kg nivolumab ve 1 mg/kg ipilimumab alanlarda%0,8, 2 haftada bir 3 mg/kg nivolumab ve 6 haftada bir 1 mg/kg ipilimumab alanlarda %1,5ve 3 haftada bir 1 mg/kg nivolumab ve 3 mg/kg ipilumab alan hastalarda %4,6 idi. Anti-ipililumab antikor varlığının incelenebilir olduğu hastalarda anti-ipililumab antikor görülmesıklığı %6,3 ile %13,7 arasında değişiyordu ve ipililumaba karşı nötralizan antikorlarıngörülme sıklığı %0 ila %0,4 idi.

İpilimumab ve kemoterapi ile kombinasyonda nivolumab ile tedavi edilen ve anti-nivolumab antikorları veya nivolumaba karşı nötralizan antikorların varlığı açısından incelenebilir olanhastalarda anti-nivolumab antikorlarının görülme sıklığı %33,8 ve nötralizan antikorlarıngörülme sıklığı %2,6 idi. İpilimumab ve kemoterapi ile kombinasyonda nivolumab ile tedaviedilen ve anti-ipilimumab antikorları veya ipilimumaba karşı nötralizan antikorların varlığıaçısından incelenebilir olan hastalarda anti-ipilimumab antikorlarının görülme sıklığı %7,5 venötralizan antikorların görülme sıklığı %1,6 idi.

Anti-nivolumab antikorlar mevcut olduğunda nivolumabın klirensi %20 artmış olmakla birlikte monoterapiye ilişkin farmakokinetik analiz ve maruz kalım-yanıt analizleri temelindenivolumab antikorlarının varlığında etkililik kaybı veya toksisite profilinde bir değişiklikolduğu yönünde kanıt ortaya çıkmamıştır.

Yaşlı hastalar

Yaşlı (> 65 yaş) ve daha genç (< 65 yaş) hastalar arasında genel bir güvenlilik farkı tespit edilmemiştir.

75 yaş ve üzeri KHDAK, SHBBK ve adjuvan melanom hastalarından elde edilen veriler bu popülasyonda sonuç çıkarmak açısından çok sınırlıdır (bkz. Bölüm 5.1). 65 yaş ve üzeri cHLhastalarından elde edilmiş olan veriler bu popülasyonla ilgili bir çıkarımda bulunmak içinyeterli değildir (bkz. Bölüm 5.1).

MPM hastalarında, ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab alan tüm hastalara (sırasıyla %54 ve %28) kıyasla 75 yaş ve üzeri hastalarda (sırasıyla %68 ve %35) ciddi adversreaksiyonların ve advers reaksiyonlara bağlı olarak tedaviyi bırakan hastaların oranı dahayüksekti.

dMMR veya MSI-H mKRK hastalarından elde edilen veriler 75 yaş ve üzeri ile sınırlıdır (bkz. Bölüm 5.1)

Karaciğer veya böbrek yetmezliği:

Non-skuamöz KHDAK çalışmasında (CA209057), başlangıçta karaciğer veya böbrek yetmezliği bulunan hastalardaki güvenlilik profilinin genel popülasyondaki ilekarşılaştırılabilir olduğu görülmüştür. Alt grupların örneklem boyutu düşük olduğundan busonuçlar dikkatli şekilde yorumlanmalıdır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; telefon: 0 800 314 00 08, faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı

Klinik çalışmalarda doz aşımı vakası bildirilmemiştir. Doz aşımı halinde, hastanın advers reaksiyon bulgu ve semptomları açısından yakından gözlemlenmesi ve uygun semptomatiktedaviye başlanması önerilir.

5.

FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLERI5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, monoklonal antikorlar, antikor ilaç PD-1/PDL-1 (Programlı hücre ölüm proteini 1/ölüm ligandı 1) inhibitörü ATC kodu: L01FF01.

Etki mekanizması

Nivolumab, programlanmış ölüm-1 (PD-1) reseptörüne bağlanan ve PD-L1 ve PD-L2 ile etkileşimi bloke eden insan immünoglobulin G4 (IgG4) monoklonal antikorudur (HuMAb).

PD-1 reseptörü, T-hücre immün yanıtlarının kontrolüne katıldığı gösterilmiş olan, T-hücre aktivitesinin negatif bir düzenleyicisidir. PD-1'in, antijen sunucu hücreler tarafından ve belkide tümör veya tümör mikroçevresindeki diğer hücreler tarafından da eksprese edilebilenPD-L1 ve PD-L2 ligandlarıyla bağlanması, T-hücre proliferasyonunun ve sitokin salımınıninhibisyonu ile sonuçlanır. Nivolumab, PD-1'in PD-L1 ve PD-L2 ligandlarına bağlanmasınıbloke ederek, anti-tümör yanıtlar dahil, T-hücresi yanıtlarını arttırır. Genetik olarak özdeş faremodellerinde, bloke edici PD-1 aktivitesi, tümör büyümesinin azalması ile sonuçlanmıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Doz/maruziyet etkililik ve güvenlilik ilişkilerinin modellenmesine dayanarak, her 2 haftada bir 240 mg veya her 2 haftada bir 3 mg/kg nivolumab arasında etkililik ve güvenlilikaçısından klinik olarak anlamlı bir fark bulunmamaktadır. Ek olarak, bu ilişkilere dayanarak,RHK'de 4 haftada bir 480 mg veya her 2 haftada bir 3 mg/kg nivolumab dozu arasında klinikolarak anlamlı bir fark görülmemiştir.

Melanom

İlerlemiş melanom tedavisi

Dakarbazin karşısında randomize faz 3 çalışma (CA209066)

Nivolumab 3 mg/kg'ın ilerlemiş (rezeke edilemeyen veya metastatik) melanom tedavisi için güvenliliği ve etkililiği bir faz 3, randomize, çift kör çalışmada (CA209066)değerlendirilmiştir. Çalışmaya doğrulanmış, tedavi uygulanmamış, Evre III veya IV BRAFvahşi tip melanomu olan ve ECOG performans durumu 0 veya 1 olan yetişkin hastalar (18 yaşve üzeri) dahil edilmiştir. Aktif otoimmün hastalığı, oküler melanomu veya aktif beyin ya daleptomeningeal metastazları bulunan hastalar çalışmaya alınmamıştır.

Toplam 418 hasta her 2 haftada bir 60 dakika süreyle intravenöz yoldan uygulanan 3 mg/kg dozunda nivolumab (n = 210) veya her 3 haftada bir 1000 mg/m² dozundadakarbazin (n = 208) almak üzere randomize edilmiştir. Randomizasyon, tümör PD-L1durumu ve M evresi (M1c karşısında M0/M1a/M1b) ile basamaklandırılmıştır. Tedavi, klinikyarar gözlendiği sürece veya tedavi hasta tarafından artık tolere edilemeyinceye kadarsürdürülmüştür. Hastalık progresyonundan sonra tedaviye, araştırmacı tarafından belirlendiğigibi klinik yarar gören ve çalışma ilacı ile önemli bir advers olay yaşamamış olan hastalardaizin verilmiştir. Tümör değerlendirmeleri, randomizasyondan 9 hafta sonra, ardından ilk yılher 6 haftada bir ve bunu takip eden yıllarda her 12 haftada bir, Solid Tümörlerde YanıtDeğerlendirme Kriterleri (RECIST), versiyon 1.1 uyarınca gerçekleştirilmiştir. Primeretkililik sonlanım noktası genel sağkalımdı (OS). Kilit sekonder etkililik sonlanım noktasıölçümleri, araştırmacı tarafından değerlendirilen progresyonsuz sağkalım (PFS) ve objektifyanıt oranı (ORR) idi.

İki grup arasında başlangıç özellikleri dengelenmişti. Yaş ortalaması 65 olup (aralık: 18 - 87) %59'u erkek ve %99,5'i beyazdı. Başlangıç ECOG performans durumu puanı 0 (%64) veya1 (%34) idi. Hastaların %61'i, çalışmaya girişte evre M1c hastalığa sahipti. %74'ü kutanözmelanom, %11'i mukozal melanom; %35'i ise PD-L1 pozitif melanoma sahipti (>%5 tümörhücresi membran ekspresyonu). Hastaların %16'sı, daha önce adjuvan tedavi görmüş olup enyaygın kullanılan adjuvan tedavi interferondu (%9). Hastaların %4'ünde çalışma girişindebeyin metastazı, %37'sinde ise ULN'den yüksek LDH düzeyi mevcuttu.

OS için Kaplan-Meier eğrileri Şekil 1'de gösterilmektedir.

>W)

ın

-S
'o

(/)

Ö
O

(/)

ÖO

2 PH

Riskli gönüHülerin sayısı

185	150	105	45	8	0
177	123	82	22	3	0

- Nivolumab (olaylar: 50/210), medyan ve %95 GA: geçerli değil.

---O---Dakarbazin (olaylar: 96/208), medyan ve %95 GA: 10,84 (9,33 - 12,09)

Nivolumab 210

Dakarbazin 208

-A-

Gözlenen OS yararı, başlangıç ECOG performans durumu, M evresi, beyin metastaz öyküsü ve başlangıç LDH düzeyi dahil hasta alt gruplarında tutarlı şekilde gösterilmiştir.

Tümörlerin PD-L1 negatif veya PD-L1 pozitif olarak sınıflandırılmasından bağımsız olarak sağkalım yararı gözlenmiştir (%5 veya %10'luk tümör membranı ekspresyonu eşik değeri).

Elde edilen veriler, nivolumabın geç etki başlangıcına sahip olduğunu ve kemoterapiden sonra nivolumab yararının ortaya çıkmasının 2-3 ay sürebileceğini göstermiştir.

Yanıt oranları, yanıta kadar geçen süre ve yanıt süreleri Tablo 9'da gösterilmektedir.

	nivolumab (n = 210)	dakarbazin (n = 208)
Genel sağkalım
Olaylar	50 (%23,8)	96 (%46,2)
Risk oranı	0,42
%99,79 GA	(0,25 - 0,73)
%95 GA	(0,3 - 0,6)
p-değeri	< 0,0001
Medyan (%95 GA)	Erişilmedi	10,8 (9,33 - 12,09)
Oran (%95 GA)
6. ayda	84,1 (78,3 - 88,5)	71,8 (64,9 - 77,6)
12.ayda	72,9 (65,5 - 78,9)	42,1 (33 - 50,9)
Progresyonsuz sağkalım
Olaylar	108 (%51,4)	163 (%78,4)
Risk oranı	0,43
%95 GA	(0,34 - 0,56)
p-değeri	< 0,0001
Medyan (%95 GA)	5,1 (3,48 - 10,81)	22 (2,1 - 2,4)
Oran (%95 GA)
6. ayda	48 (40,8 - 54,9)	18,5 (13,1 - 24,6)
12.ayda	41,8 (34 - 49,3)	NA
Objektif yanıt	84 (%40)	29 (%13,9)
(%95 GA)	(33,3 - 47)	(9,5 - 19,4)
Olasılık oranı (%95 GA)	4,06 (2,52 - 6,54)
p-değeri	< 0,0001
Tam yanıt (CR)	16 (%7,6)	2 (%1)
Kısmi yanıt (PR)	68 (%32,4)	27 (%13)
Stabil hastalık (SD)	35 (%16,7)	46 (%22,1)
Medyan yanıt süresi
Ay (aralık)	Erişilmedi (0+ - 12,5+)	6 (1,1 - 10+)
Yanıta kadar medyan süre
Ay (aralık)	2,1 (1,2 - 7,6)	2,1 (1,8 - 3,6)

gizlenen bir gözlemi gösterir.

Kemoterapi karşısında randomize faz 3 çalışma (CA209037)

Nivolumab 3 mg/kg'ın ilerlemiş (rezeke edilemeyen veya metastatik) melanom tedavisi için güvenliliği ve etkililiği bir faz 3, randomize, açık etiketli çalışmada (CA209037)değerlendirilmiştir. Çalışma ipilimumab tedavisi sırasında veya sonrasında progresyongörülen ve (BRAF V600 mutasyonu pozitif ise) BRAF kinaz inhibitörü tedavisi sırasındaveya sonrasında progresyon görülen hastaları içermiştir.

Aktif otoimmün hastalığı ve oküler melanomu, aktif beyin veya leptomeningeal metastazları olanlar veya iyileşmiş bulantı, yorgunluk, infüzyon reaksiyonları veya endokrinopatiler hariçönceden ipilimumab ile ilişkili yüksek dereceli (CTCAE v4.0 uyarınca Derece 4) adversreaksiyon yaşayan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir.

Toplam 405 hasta her 2 haftada bir 60 dakika süreyle intravenöz yoldan uygulanan 3 mg/kg dozunda nivolumab (n = 272) veya araştırmacının kararına göre dakarbazin (her 3 haftada bir1000 mg/m²) veya karboplatin (her 3 haftada EAA 6) ve paklitaksel (her 3 haftada bir175 mg/m²) içeren kemoterapi (n = 133) almak üzere randomize edilmiştir. Randomizasyon,BRAF ve tümör PD L1 durumu ve önceki ipilimumab tedavisine verilen en iyi yanıta görebasamaklandırılmıştır.

Yardımcı primer etkililik sonuç ölçümleri, nivolumab tedavisi gören ilk 120 gönüllüde RECIST versiyon 1.1 kullanılarak bağımsız bir radyolojik inceleme komitesi (IRRC)tarafından ölçüldüğü gibi doğrulanmış ORR ve nivolumab ile elde edilen OS'nin kemoterapiile karşılaştırılmasını içermiştir. İlave sonuç ölçümleri, yanıt süresi ve zamanıydı.

Hastaların medyan yaşı 60 idi (aralık: 23 - 88). Hastaların yüzde %64'ü erkekti ve %98'i beyazdı. ECOG performans skorları hastaların %61'i için 0 ve %39'u için 1 idi. Hastalarınçoğunluğu (%75) çalışmaya girişte evre M1c hastalığa sahipti. Hastaların %73'ü kutanözmelanom ve %10'u mukozal melanom idi.

Önceden alınan sistemik tedavi sayısı hastaların %27'sinde 1, %51'inde 2 ve %21'inde > 2 idi. Hastaların %22'sinin BRAF mutasyonu pozitifti ve %50'si PD-L1 pozitifti. Hastaların%64'ü, önceki ipilimumab tedavisinden klinik yarar (CR/PR ya da SD) görmemiştir.

Başlangıç özellikleri, beyin metastazı olan hastaların oranı (nivolumab grubu ve kemoterapi grubunda sırasıyla %19 ve %13) ve başlangıç LDH düzeyi ULN'den yüksek olan hastalarınoranı (sırasıyla %51 ve %35) hariç, gruplar arasında dengeliydi.

Bu nihai ORR analizi döneminde, en az 6 ay takip edilen nivolumab alan 120 hastadan ve kemoterapi alan 47 hastadan alınan sonuçlar analiz edilmiştir. Etkililik sonuçları Tablo 10'dasunulmuştur.

Tablo 10: En iyi genel yanıt, zaman ve yanıt süresi (CA209037)

	nivolumab (n = 120)	kemoterapi (n = 47)
Objektif yanıt (IRRC)	38 (%31,7)	5 (%10,6)
(%95 GA)	(23,5 - 40,8)	(3,5 - 23,1)
Tam yanıt (CR)	4 (%3,3)	0
Kısmi yanıt (PR)	34 (%28,3)	5 (%10,6)
Stabil hastalık (SD)	28 (%23,3)	16 (%34)
Medyan Yanıt Süresi
Ay (aralık)	Erişilmedi	3,6 (Mevcut değildir)
Yanıta kadar medyan süre
Ay (aralık)	2,1 (1,6 - 7,4)	3,5 (2,1 - 6,1)

Elde edilen veriler, nivolumabın geç etki başlangıcına sahip olduğunu ve kemoterapiden sonra nivolumab yararının ortaya çıkmasının 2-3 ay sürebileceğini göstermiştir.

Güncellenmiş analiz (24 aylık izlem)

Randomize edilmiş tüm hastalarda ORR nivolumab grubunda %27,2 (%95 GA: 22 - 32,9), kemoterapi grubunda ise %9,8 (%95 GA: 5,3 - 16,1) olarak belirlenmiştir. Medyan yanıt

süresinin sırasıyla 31,9 ay (aralık: 1,4+ - 31,9) ve 12,8 ay (aralık: 1,3+ - 13,6+) olduğu tespit edilmiştir. Nivolumab - kemoterapi karşılaştırmasına ilişkin PFS HR değerinin 1,03 (%95GA: 0,78 - 1,36) olduğu belirlenmiştir. ORR ve PFS, IRRC tarafından RECIST versiyon 1.1ile değerlendirilmiştir.

Nihai OS analizinde nivolumab ile kemoterapi arasında istatistiksel açıdan anlamlı fark gözlenmemiştir. Primer OS analizi, takip eden tedaviler hesaba katılacak şekildeayarlanmamıştır ve kemoterapi kolundaki hastaların 54'ü (%40,6) bir anti-PD1 tedavisigörmüştür. Tedaviyi bırakanlar, sonraki tedavilerin dengesizliği ve başlangıç faktörlerindekifarklılıklar OS'de karışıklığa neden olmuş olabilir. Kemoterapi kolundakilere kıyaslanivolumab kolunda bulunan daha fazla hastanın kötü prognostik faktörlere (yüksek LDH vebeyin metastazları) sahip olduğu belirlenmiştir.

BRAF durumuna göre etkililik:

BRAF mutasyonu-pozitif melanom görülen ve görülmeyen hastalarda nivolumaba objektif yanıtlar (eş primer sonlanım noktası tanımlamasına göre) gözlenmiştir. ORR'ler BRAFmutasyonu-pozitif alt grupta nivolumab için %17 (%95 GA: 8,4 - 29) kemoterapi için %11(%95 GA: 2,4 - 29,2), BRAF yabanıl tip alt grupta ise sırasıyla %30 (%95 GA: 24 - 36,7) ve%9 (%95 GA: 4,6 - 16,7) olarak belirlenmiştir.

Nivolumab-kemoterapi karşılaştırmasına ilişkin PFS HR değerleri BRAF mutasyonu-pozitif hastalar için 1,58 (%95 GA: 0,87 - 2,87), BRAF yabanıl tip hastalar içinse 0,82 (%95 GA: 0,6- 1,12) olarak belirlenmiştir. Nivolumab-kemoterapi karşılaştırmasına ilişkin OS HRdeğerleri BRAF mutasyonu-pozitif hastalar için 1,32 (%95 GA: 0,75 - 2,32), BRAF yabanıltip hastalar içinse 0,83 (%95 GA: 0,62 - 1,11) olarak belirlenmiştir.

Tümör PD-L1 ekspresyonuna göre etkililik:

Tümör PD-L1 ekspresyonundan bağımsız şekilde nivolumaba objektif yanıtlar gözlenmiştir. Bununla birlikte, bu biyobelirtecin (tümör PD-L1 ekspresyonu) rolü tam olarak açıklığakavuşturulmamıştır.

Tümör PD-L1 ekspresyonu >%1 olan hastalarda ORR nivolumab için %33,5 (n=179; %95 GA: 26,7 - 40,9) kemoterapi içinse %13,5 (n=74; %95 GA: 6,7 - 23,5) olarak belirlenmiştir.Tümör PD-L1 ekspresyonu <%1 olan hastalarda IRRC'ye göre ORR sırasıyla %13 (n=69;%95 GA: 6,1 - 23,3) ve %12 (n=25; %95 GA: 2,5 - 31,2) olarak belirlenmiştir.

Nivolumab-kemoterapi karşılaştırmasına ilişkin PFS HR değerleri tümör PD-L1 ekspresyonu >%1 olan hastalarda 0,76 (%95 GA: 0,54 - 1,07), tümör PD-L1 ekspresyonu <%1 olanhastalarda ise 1,92 (%95 GA: 1,05 - 3,5) olarak belirlenmiştir.

Nivolumab-kemoterapi karşılaştırmasına ilişkin OS HR değerleri tümör PD-L1 ekspresyonu >%1 olan hastalarda 0,69 (%95 GA: 0,49 - 0,96), tümör PD-L1 ekspresyonu <%1 olanhastalarda ise 1,52 (%95 GA: 0,89 - 2,57) olarak belirlenmiştir.

Alt grupların küçük boyutu ve randomize edilmiş olan tüm popülasyonda OS'de istatistiksel açıdan anlamlı fark bulunmadığı göz önünde bulundurulduğunda, bu alt grup analizleri dikkatlişekilde yorumlanmalıdır.

Açık etiketli faz 1 doz yükseltme çalışması (MDXU06-03)

Nivolumabın güvenliliği ve etkililiği, malign melanom dahil çeşitli tümör tiplerinde yapılan bir faz 1, açık etiketli, doz yükseltme çalışmasında değerlendirilmiştir. Çalışmaya alınan dahaönceden tedavi görmüş 306 hastanın 107'si melanom idi ve en fazla 2 yıl süreyle 0,1 mg/kg,0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg veya 10 mg/kg dozunda nivolumab almışlardır. Bu hastapopülasyonunda, medyan 22,9 aylık yanıt süresi ile (%95 GA:17, NR) %9 (%95 GA: 2,6 -22,1) 33 hastada (%31) objektif yanıt bildirilmiştir. Medyan PFS süresi 3,7 aydı (%95 GA:

1,9 - 9,3). Medyan OS 17,3 ay (%95 GA: 12,5 - 37,8), tahmini OS oranları ise 3 yılda %42(%95 GA: 32 - 51), 4 yılda %35 (%95 GA: 26 - 44), 5 yılda ise %34 (%95 GA: 25 - 43) olarakhesaplanmıştır (minimum izlem 45 ay).

İpilimumab monoterapisine karşı ipilimumabla kombinasyon halinde nivolumab ya da monoterapi olarak nivolumab ile randomize faz 3 çalışma (CA209067)

İpilimumab 3 mg/kg monoterapisine karşı ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab 1 mg/kg veya nivolumab 3 mg/kg monoterapisinin ileri evre (rezeke edilemeyen ya dametastatik) melanom tedavisindeki güvenliliği ve etkililiği faz 3, randomize, çift-kör birçalışmada değerlendirilmiştir (CA209067). Nivolumab içeren iki grup arasındaki farklartanımlayıcı bir biçimde değerlendirilmiştir. Çalışma, rezeke edilemeyen doğrulanmış Evre IIIveya Evre IV melanomu olan yetişkin hastaları içermiştir. Hastaların ECOG performansdurumu puanının 0 veya 1 olması gerekmiştir. Rezeke edilemeyen veya metastatik melanomiçin daha önce sistemik kanser tedavisi görmemiş olan hastalar çalışmaya kaydedilmiştir.Randomizasyondan en az 6 hafta önce tamamlandıysa, önceki adjuvan veya neoadjuvantedaviye izin verilmiştir. Aktif otoimmün hastalığı, oküler/üveal melanom veya aktif beyinveya leptomeningeal metastazı olan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir.

Toplam 945 hasta; ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab (n=314), nivolumab monoterapisi (n=316) ya da ipilimumab monoterapisi (n=315) almak üzere randomizeedilmiştir. Kombinasyon kolundaki hastalara ilk 4 doz boyunca her 3 haftada bir 60 dakikasüreyle nivolumab 1 mg/kg ve 90 dakika süreyle ipilimumab 3 mg/kg uygulanmış, bunutakiben her iki haftada bir monoterapi olarak nivolumab 3 mg/kg verilmiştir. Nivolumabmonoterapi kolundaki hastalara her 2 haftada bir nivolumab 3 mg/kg uygulanmıştır.Karşılaştırma kolundaki hastalara 4 doz boyunca her 3 haftada bir intravenöz yoldanipilimumab 3 mg/kg ve nivolumabla eşleştirilmiş plasebo uygulanmış, bunu her 2 haftada birplasebo takip etmiştir. Randomizasyon PD-L1 ekspresyonu (>% 5'e karşılık <% 5 tümörhücre membranı ekspresyonu), BRAF durumu ve Amerikan Ortak Kanser Komitesi (AJCC)evreleme sistemine göre aşama M'ye göre basamaklandırılmıştır. Tedaviye klinik yarargözlenene veya tedavi artık tolere edilemeyene kadar devam edilmiştir. Tümördeğerlendirmeleri randomizasyondan 12 hafta sonra, ardından ilk yıl için her 6 haftada bir vedaha sonra her 12 haftada bir yapılmıştır. Yardımcı primer sonuç ölçümleri progresyonsuzsağkalım ve OS idi. ORR ve yanıt süresi de değerlendirilmiştir.

Başlangıç özellikleri üç tedavi grubu arasında dengelenmiştir. Medyan yaş 61 yıl olup (aralık: 18 - 90), hastaların %65'i erkek ve %97'si beyazdı. ECOG performans durumu puanı 0 (%73)veya 1'di (%27). Hastaların çoğunda AJCC Evre IV hastalık (%93); çalışmaya girişte%58'inde M1c hastalık mevcuttu. Hastaların %22'si daha once adjuvan tedavi almıştı.Hastaların %32'sinde BRAF mutasyonu pozitif melanom; %26,5'inde PD-L1 > %5 tümörhücre membranı ekspresyonu mevcuttu. Hastaların %4'ü beyin metastazı öyküsüne vehastaların %36'sı çalışmaya girişte ULN'den daha yüksek bir başlangıç LDH seviyesinesahipti. Ölçülebilir tümör PD-L1 ekspresyonu olan hastalar arasında, hastaların dağılımı üçtedavi grubunda dengelenmiştir. Tümör PD-L1 ekspresyonu, PD-L1 IHC 28-8 pharmDxtayini kullanılarak belirlenmiştir.

Primer analizde (minimum takip 9 ay), nivolumab grubunda medyan PFS 6,9 ay iken ipilimumab grubunda 2,9 aydı (HR = 0,57, %99,5 GA: 0,43, 0,76; p< 0,0001). İpilimumablakombinasyon halindeki nivolumab grubunda medyan PFS 11,5 ay ile ipilimumab grubunda

2,9 aydı (HR = 0,42, %99,5 GA: 0,31, 0,57; p < 0,0001)

Şekil 2: Progresyonsuz sağkalım (CA209067)

Progresyonsuz sağkalım (aylar)

Risk altındaki gönüllülerin sayısı Nivolumab + ipilimumab

314 175138126112103999387847876706657331

Nivolumab

316 1511201069784787369666257545044210

Ipilimumab

315 7846343128211816151211109971

Nivolumab+ipilimumab (olaylar: 189/314), medyan ve %95 GA: 11,50 (8,90, 20,04).
12 ayda PFS oranı ve % 95 GA: %49 (44, 55), 60 ayda PFS oranı ve % 95 GA: %36 (32, 42), 90 ayda PFS oranı % 95 GA: %33 (27,39)

-A-

- - -O- - -

Nivolumab (olaylar: 208/316), medyan ve %95 GA: 6,93 (5,13; 10,18)
12 ayda PFS oranı ve % 95 GA: %42 (36, 47), 60 ayda PFS oranı ve % 95 GA: %29 (24, 35), 90 ayda PFS oranı % 95 GA: %27 (22,33)
İpilimumab (olaylar: 261/315), medyan ve %95 GA: 2,86 (2,79, 3,09).

12 ayda PFS oranı ve % 95 GA: %18 (14, 23), 60 ayda PFS oranı ve % 95 GA: %8 (5, 12), 90 ayda PFS oranı ve %95 GA CI: %7 (4,11)

İpilimumab karşısında nivolumab+ipilimumab -tehlike oranı ve %95 GA: 0,42 (0,35, 0,51) İpilimumab karşısında nivolumab -tehlike oranı ve %95 GA: 0,53 (0,44, 0,64)

Nivolumab karşısında nivolumab+ipilimumab - tehlike oranı ve %95 GA: 0,79 (0,65, 0,97)

İpilimumaba (primer analiz) karşı Nivolumab+İpilimumab - HR (%99,5 GA): 0,42 (0,32-0,56); p-değeri: < 0,0001
İpilimumaba karşı Nivolumab (primer analiz) - HR (%99,5 GA): 0,55 (0,42-0,73); p-değeri: < 0,0001 Nivolumaba karşı Nivolumab+İpilimumab (tanımlayıcı analiz) - HR (%95 GA): 0,76 (0,62-0,95)

)öp

ın

-S
'o

(/)

Ö
O

(/)

ÖO

2 PHPD L1 ekspresyonu < %5

Progresyonsuz sağkalım (aylar)

Risk altındaki gönüllülerin sayısı Nivolumab + ipilimumab

210 113	87	78	71	64	60	56	54	52	50	49	45	43	39	22	-
Nivolumab 208 91	73	66	60	51	49	46	42	40	38	33	31	29	27	12
ipilimumab 202 45	26	19	18	16	14	13	11	10	7	6	5	4	4	3

---*----Nivolumab+ipilimumab (olaylar: 127/210), medyan ve %95 GA: 11,17 (7,98, 17,51)

-A-Nivolumab (olaylar: 139/208), medyan ve %95 GA: 5,39 (2,96, 7,13)

---O---İpilimumab (olaylar: 171/202), ), medyan ve %95 GA: 2,79 (2,76, 3,02)

İpilimumab karşısında nivolumab+ipilimumab tehlike oranı ve %95 GA: 0,42 (0,33, 0,53) İpilimumab karşısında nivolumab - tehlike oranı ve %95 GA: 0,54 (0,43, 0,68)

Nivolumab karşısında nivolumab +ipilimumab tehlike oranı ve %95 GA: 0,77 (0,61, 0,98)

e

C/3

Ng

o

ÖD

p

Progresyonsuz sağkalım (aylar)

Risk altındaki gönüllülerin sayısı Nivolumab + ipilimumab

68 453735302929272423201917151381

Nivolumab

80 524136332926242423212120181470

Ipilimumab

75 21141010955555555541

---*----Nivolumab+ipilimumab (olaylar: 36/68), medyan ve %95 GA: 22,11 (9,72, 82,07)

-A-Nivolumab (olaylar: 48/80), medyan ve %95 GA: 22,34 (9,46, 39,13)

---O---İpilimumab (olaylar: 60/75), medyan ve %95 GA: 3,94 (2,79, 4,21)

İpilimumab karşısında nivolumab+ipilimumab tehlike oranı ve %95 GA: 0,38 (0,25, 0,58) İpilimumab karşısında nivolumab - tehlike oranı ve %95 GA: 0,43 (0,29, 0,64)

Nivolumab karşısında nivolumab +ipilimumab tehlike oranı ve %95 GA: 0,89 (0,58, 1,35)

PD-L1 ekspresyonu < %1

a

C/3

N

P

C/3

o

ÖD

p

Risk altındaki gönüHülerin sayısı Nivolumab + ipilimumab

Nivolumab

117 44353330262421

Ipilimumab

113 201299755

Nivolumab+ipilimumab (olaylar: 76/123), medyan ve %95 GA: 11,17 (6,93, 22,18) Nivolumab (olaylar: 85/117), medyan ve %95 GA: 2,83 (2,76, 5,62)

İpilimumab (olaylar: 94/113), medyan ve %95 GA: 2,73 (2,66, 2,83)

19 171511

3 332

11 99

1 00

5 0

0 0

_*__

-A-

- - -o- - -

İpilimumab karşısında nivolumab+ipilimumab - tehlike oranı ve %95 GA: 0,39 (0,28, 0,53) İpilimumab karşısında nivolumab - tehlike oranı ve %95 GA: 0,59 (0.44, 0,79)

Nivolumab karşısında nivolumab+ipilimumab - tehlike oranı ve %95 GA: 0,66 (0,48, 0,90)

)&p

ın

-S
'o

(/)

ÖO

2 PH

Risk altındaki gönüHülerin sayısı Nivolumab + ipilimumab

155 93	73	67	60	55	53	50	47	46	41	40	37	34	31	17	1	-
Nivolumab 171 99	79	69	63	54	51	49	47	46	44	43	40	38	32	14	0
Ipilimumab 164 46	28	20	19	18	14	13	13	12	9	9	9	9	9	7	1

Nivolumab+ipilimumab (olaylar: 90/155), medyan ve %95 GA: 16,13 (8,90, 45,08) Nivolumab (olaylar: 102/171), medyan ve %95 GA: 16,20 (8,11, 27,60)

Ipilimumab (olaylar: 137/164), medyan ve %95 GA: 3,48 (2,83, 4,17)

-A-

- - -O- - -

İpilimumab karşısında nivolumab+ipilimumab - tehlike oranı ve %95 GA: 0,42 (0,32, 0,55) İpilimumab karşısında nivolumab- tehlike oranı ve %95 GA: 0,45 (0,35, 0,59)

Nivolumab karşısında nivolumab+ipilimumab - tehlike oranı ve %95 GA: 0,92 (0,69, 1,22)

Nihai (birincil) OS analizi, tüm hastaların minimum 28 aylık takip süresi olduğunda gerçekleşmiştir. 28 ayda, ipilimumab grubundaki 19,98 aya (HR=0,63, %98 GA: 0,48, 0,81;p-değeri: < 0,0001) kıyasla nivolumab grubunda medyan OS'ye ulaşılmamıştır. İpilimumabgrubuyla (HR=0,55; %98 GA: 0,42; p-değeri: <0,0001) kıyaslandığında ipilimumablakombinasyon halindeki nivolumab grubunda medyan OS'ye ulaşılmamıştır.

Minimum 90 aylık takipte gerçekleştirilen ek bir tanımlayıcı analizdeki OS sonuçları, orijinal birincil analizle tutarlı sonuçları göstermektedir. Bu takip analizinden elde edilen OSsonuçları, Şekil 5'te (tümü randomize), Şekil 6 ve 7'de (tümör PD L1'de %5 ve %1 kesmede)gösterilmektedir.

OS analizi, alınan sonraki tedavileri hesaba katacak şekilde ayarlanmamıştır. Takip eden sistemik tedavi oranları kombinasyon, nivolumab monoterapisi ve ipilimumab kollarındakihastalarda sırasıyla %36,0, %49,1 ve %66,3 olmuştur. Takip eden immünoterapi (anti-PDltedavisi, anti-CTLA-4 antikoru veya diğer immünoterapi dahil), kombinasyon, nivolumabmonoterapisi ve ipilimumab kollarındaki hastaların sırasıyla %19,1, %34,2 ve %48,3'üneuygulanmıştır.

Risk altındaki gönüHülerin sayısı Nivolumab+ipilimumab

314 265	227	210	199	187	179	169	163	158	156	153	147	144	141	129	7	-
Nivolumab 316 266	231	201	181	171	158	145	141	137	134	130	126	123	120	107	4
Ipilimumab 315 253	203	163	135	113	100	94	87	81	75	68	64	63	63	57	5

---*----Nivolumab+ipilimumab (olaylar: 162/314), medyan ve %95 GA: 72,08 (38,18, N.A.)

12 ayda OS oranı ve %95 GA: %73 (68, 78), 24 ayda: %64 (59, 69), 36 ayda: 58% (52, 63), 60 ayda: %52 (46, 57) ve 90 ayda: %48 (42,53)

-A- Nivolumab (olaylar: 182/316), medyan ve %95 GA: 36,93 ay (28,25, 58,71)

12 ayda OS oranı ve %95 GA: %74 (69, 79), 24 ayda: %59 (53, 64), 36 ayda: %52 (46, 57), 60 ayda: %44 (39, 50) ve 90 ayda: % 42 (36.47)

---O---İpilimumab (olaylar: 230/315), medyan ve %95 GA: 19,94 ay (16,85, 24,61)

12 ayda OS oranı ve %95 GA: %67 (61, 72), 24 ayda: %45 (39, 50), 36 ayda: %34 (29, 39), 60 ayda: %26 (22, 31) ve 90 ayda: % 22 (18,27)

İpilumumab karşısında nivolumab+ipilimumab - HR (%95 GA): 0,53 (0,44, 0,65)

İpilumumab karşısında nivolumab- HR (%95 GA): 0,63 (0,52, 0,77)

Nivolumab karşısında nivolumab+ipilimumab - HR (%95 GA): 0,84 (0,68, 1,04)

PD-L1 ekspresyonu < %5

Risk altındaki gönüHülerin sayısı Nivolumab+ipilimumab

210 178	146	139	130	123	116	109	106	104	102	100	98	96	96	88	6	-
Nivolumab 208 169	144	123	112	108	102	92	90	88	86	84	83	80	79	70	3
ipilimumab 202 158	124	99	80	69	59	57	55	50	46	41	39	38	38	33	0

---*----Nivolumab+ipilimumab (olaylar: 109/210), medyan ve %95 GA: 65,94 (32,72, N.A.)

-A-Nivolumab (olaylar: 121/208), medyan ve %95 GA: 35,94 ay (23,06, 60,91.)

---O---İpilimumab (olaylar: 157/202), medyan ve %95 GA: 18,40 ay (13,70, 22,51)

İpilimumab karşısında nivolumab+ipilimumab - HR (%95 GA): 0,51 (0,40, 0,66) İpilimumab karşısında nivolumab - HR (%95 GA): 0,62 (0,49, 0,79)

Nivolumab karşısında nivolumab+ipilimumab - HR ((%95 GA): 0,83 (0,64, 1,07)

Risk altındaki gönüHülerin sayısı Nivolumab+ipilimumab

68 56 Nivolumab	52	45	45	43	43	41	40	37	37	36	33	32	30	27	1	-
80 76 ipilimumab	69	61	57	53	47	44	43	41	41	40	38	38	36	33	1	-
75 66	60	46	40	34	32	29	25	24	22	20	19	19	19	18	4	-

*---- Nivolumab+ipilimumab (olaylar: 33/68), medyan ve %95 GA: NA (39,06, N.A.)

A- Nivolumab (olaylar: 41/80), medyan ve %95 GA: 64,28 ay (33,64, NA)

O--- İpilimumab (olaylar: 50/75), medyan ve %95 GA: 28,88 ay (18,10, 44,16)

İpilimumab karşısında nivolumab+ipilimumab - HR (%95 GA): 0,61 (0,39, 0,94) İpilimumab karşısında nivolumab - HR (%95 GA): 0,61 (0,41, 0,93)

Nivolumab karşısında nivolumab+ipilimumab - HR (%95 GA): 0,99 (0,63, 1,57)

Risk altındaki gönüHülerin sayısı Nivolumab+ipilimumab

123 102 Nivolumab	82	79	74	70	65	63	62	62	62	60	59	57	56	50	5	-
117 86 ipilimumab	73	62	57	53	49	43	43	42	41	41	40	38	37	33	2	^-
113 87	71	57	44	36	33	32	31	28	27	22	22	22	22	18	0	-

PD-L1 ekspresyonu < %1

---*----Nivolumab+ipilimumab (olaylar: 66/123), medyan ve %95 GA: 61,44 (26,45, NA)

-A-Nivolumab (olaylar: 76/117), medyan ve %95 GA: 23,46 ay (13,01, 36,53)

---O---İpilimumab (olaylar: 87/113), medyan ve %95 GA: 18,56 ay (13,67, 23,20)

İpilimumab karşısında nivolumab+ipilimumab - HR (%95 GA): 0,55 (0,40, 0,76) İpilimumab karşısında nivolumab - HR (%95 GA): 0,77 (0,57, 1,05)

Nivolumab karşısında nivolumab+ipilimumab - HR (%9 GA): 0,71 (0,51, 0,99)

Risk altındaki gönüHülerin sayısı Nivolumab+ipilimumab

155 132	116	105	101	96	94	87	84	79	79	77	74	72	70	65	2	-
Nivolumab 171 159	140	122	112	108	100	93	90	87	86	83	81	80	78	70	2
ipilimumab 164 137	113	88	76	67	58	54	49	46	41	39	36	35	35	33	4

Nivolumab+ipilimumab (olaylar: 76/155), medyan ve %95 GA: 82,30 (39,06, NA)

-A- Nivolumab (olaylar: 86/171), medyan ve %95 GA: 85,09. (39, NA)

---O--- İpilimumab (olaylar: 121/164), medyan ve %95 GA: 21,49 ay (16,85, 29,08)

İpilimumab karşısında nivolumab+ipilimumab - HR (%95 GA): 0,52 (0,39, 0,70)

İpilimumab karşısında nivolumab - HR (%95 GA): 0,52 (0,39, 0,69)

Nivolumab karşısında nivolumab+ipilimumab - HR (%95 GA): 1,01 (0,74, 1,37)

ORR analizine ilişkin minimum takip süresi 90 aydı. Yanıtlar Tablo 11'de özetlenmektedir.

Tablo 11: Objektif yanıt (CA209067)

nivolumabnivolumab ipilimumab ipilimumabn=316) (n=315)(n=314)
Objektif yanıt	183 (%58)	142 (%45)	60 (%19)
(%95 GA)	(52,6 - 63,8)	(39,4- 50,6)	(14,9 - 23,8)
Risk oranı (ipilimumaba karşı)	6,35	3,54
(%99,5 GA)	(4,38 - 9,22)	(2,49 - 5,16)
Tam yanıt (CR)	71 (%23)	59 (%19)	19 (%6)
Kısmi yanıt (PR)	112 (%36)	83 (%26)	41 (%13)
Stabil hastalık (SD)	38 (%12)	29 (%9)	69 (%22)
Yanıt süresi
Medyan (aralık), ay	N.A (69,1- N.A.)	90,8 (45,7 - N.A.)	19,3 (8,8 - 47,4)
>12 ay olanların oranı	%68	%73	%44
>24 ay olanların oranı	%58	%63	%30
Tümör PD-L1 ekspresyonuna göre ORR (%95 GA)
<%5	%56 (48,7- 62,5) n=210	%43 (36- 49,8) n=208	%18 (12,8-23,8) n=202
>%5	%72 (59,9-82,3) n=68	%59 (47,2- 69,6) n=80	%21 (12,7- 32,3) n=75
<%1	%54 (44,4- 62,7) n=123	%36 (27,2 - 45,3) n=117	%18 (11,2- 26) n=113
>%1	%65 (56,4-72) n=155	%55 (47,2- 62,6) n=171	%20 (13,7- 26,4) n=164

“ "gizlenmiş gözlemi gösterir.

Her iki nivolumab içeren kol, tek başına ipilimumab ile karşılaştırıldığında anlamlı bir PFS ve OS yararı ve daha yüksek ORR göstermiştir. 18 aylık takipte gözlenen PFS ve 28 aylık takiptegözlenen ORR ve OS sonuçları, başlangıç ECOG performans durumu, BRAF durumu, Mevresi, yaş, beyin metastaz öyküsü ve başlangıç LDH düzeyi dahil hasta alt grupları arasındatutarlılık göstermiştir. Bu gözlem en az 90 aylık takipteki OS sonuçları için de geçerliolmuştur.

28 aylık takipten sonra advers reaksiyon nedeniyle kombinasyonu bırakan 131 hastada, ORR %71 (93/131) olup hastaların %20'si (26/131) bir tam yanıt elde etmiştir ve medyan OSdeğerine ulaşılamamıştır.

Her iki nivolumab içeren kol, PD-L1 ekspresyon seviyelerine bakılmaksızın ipilimumabdan daha yüksek objektif yanıt oranları göstermiştir. ORR değerleri, 90 aylık takipten sonra tümörPD-L1 ekspresyon düzeylerinde (Tablo 9) nivolumab monoterapisine kıyasla nivolumab veipilimumab kombinasyonu için daha yüksek olmuştur ve en iyi genel tam yanıt, iyileşmişsağkalım oranı ile ilişkili bulunmuştur90 aylık takip sonrasında, tümör PD-L1 ekspresyonu düzeyi >%5 olan hastalar için medyanyanıt sürelerine (aralık: 18,07 - N.A.) kombinasyon kolunda 78,19 ay, nivolumab monoterapikolunda 77,21 ay (aralık: 26,25 - NA) ve ipilimumab kolunda 31,28 ay (aralık: 6,8 - NA)olmuştur. Tümör PD-L1 ekspresyonu <%5 düzeyinde, medyan yanıt sürelerine (aralık: 61,93

Tümör yanıtı ve PFS ile OS ilgili sonlanma noktaları göz önüne alındığında, PD-L1 ekspresyonu için kesin bir eşik belirlenemez. Keşifsel çok değişkenli analizlerden elde edilensonuçlar, sağkalım sonucuna katkıda bulunabilecek hasta ve tümör özelliklerini (ECOGperformans durumu, M evresi, başlangıç LDH, BRAF mutasyon durumu, PD-L1 durumu vecinsiyet) tanımlamıştır.

BRAF durumuna göre etkililik.

90 aylık takip süresinden sonra, ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab koluna randomize edilen BRAF [V600] mutasyon durumu pozitif ve BRAF mutasyon durumunegatif tip hastalar için medyan PFS 16,76 ay (%95 GA: 8,28-32) ve 11,7 ay (%95 GA: 719,32) iken, nivolumab monoterapi kolundaki hastalar için medyan PFS sırasıyla 5,62 ay(%95 GA: 2,79- 9,46) ve 8,18 ay (% 95 GA: 5,13-19,55) olarak belirlenmiştir. İpilimumabmonoterapisine randomize edilen BRAF [V600] mutasyonu pozitif ve BRAF yabanıl tiphastalarda medyan PFS sırasıyla 3,09 ay (%95 GA: 2,79; 5,19) ve 2,83 aydı (%95 GA: 2,76;3,06).

90 aylık takip süresinden sonra, ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab grubuna randomize edilmiş BRAF [V600] mutasyonu pozitif ve BRAF mutasyon durumu negatifhastalarda ORR %67 (%95 GA: 57-75,9; n = 103) ve %54 (%95 GA: 47,1- 60,9; n = 211)olurken nivolumab monoterapi kolundaki hastalarda sırasıyla % 37,87 (%95 GA: 28,2- 48,1;n = 98) ve %48,2 (%95 GA: 41,4-55,0; n = 218) olmuştur. İpilimumab monoterapisinerandomize edilen BRAF[V600] mutasyonu pozitif ve BRAF yabanıl tip hastalarda ORR %23(%95 GA: 15,2, 32,5; n = 100) ve %17,2 idi (%95 GA: 12,4, 22,9; n = 215).

90 aylık takip sonrasında, BRAF[V600] mutasyonu pozitif hastalarda, kombinasyon kolunda medyan OS'ye ulaşılmamıştı ve nivolumab monoterapisi kolunda 45,5 aydı. İpilimumabtedavi kolundaki BRAF[V600] mutasyonu pozitif hastalarda medyan OS 24,6 aydı. BRAFyabanıl tip hastalarda medyan OS kombinasyon kolunda 39,06 ay, nivolumab monoterapisikolunda 34,37 ay ve ipilimumab monoterapisi kolunda 18,5 aydı. Nivolumab monoterapisinekarşı ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab için OS HR değerleri, BRAF [V600]mutasyon pozitif hastalar için 0,66 (%95 GA: 0,44- 0,98) ve BRAF mutasyon durumu negatifhastalar için 0,95 (%95 GA: 0,74- 1,22) olarak belirlenmiştir.

İpilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab ve ipilimumab ile randomize faz 2 çalışma (CA209069)

CA209069 Çalışması, ileri evre (rezeke edilemeyen ya da metastatik) melanomlu 142 hastada tek başına ipilimumab ile nivolumab ve ipilimumab kombinasyonunu karşılaştıran,CA209067 çalışması ile benzer dahil etme kriterlerine sahip ve BRAF mutasyon durumunegatif melanom hastalarında (hastaların %77'si) primer analiz yapılan bir randomize, Faz 2,çift kör alışmadır. Araştırmacı tarafından değerlendirilen ORR ipilimumab kolunda (n = 37)%11'e (%95 GA: 3- 25,4) kıyasla kombinasyon kolunda (n = 72) %61'di (%95 GA: 48,972,4). Tahmini 2 ve 3 yıllık OS oranları kombinasyon kolu (n = 73) için sırasıyla %68 (%95GA: 56-78) ve %61 (%95 GA: 49- 71) ve ipilimumab (n = 37) için sırasıyla %53 (%95 GA:36-68) ve %44 (%95 GA: 28-60) idi.

Adjuvan melanom tedavisi

Nivolumab 3mg/kg ile ipilimumab 10 mg/kg'nin karşılaştırıldığı randomize faz 3 çalışma (CA209238)

Tamamen rezeke edilmiş melanom hastalarının tedavisi için tek ajan olarak kullanılan 3 mg/kg nivolumabın güvenliliği ve etkililiği faz 3, randomize, çift kör bir çalışmada

53

(CA209238) değerlendirilmiştir. ECOG performans durumu skoru 0 veya 1 olan, cerrahi yolla tamamen rezeke edilmiş histolojik olarak doğrulanmış Amerikan Birleşik Kanser Komitesi(AJCC), 7. basım Evre IIIB/C veya Evre IV melanom görülen yetişkin hastalar çalışmayadahil edilmiştir. AJCC 8. basıma göre bu, lenf düğümü tutulumu veya metastazlarıngörüldüğü hastalara karşılık gelmektedir. Hastalar tümör PD-L1 durumundan bağımsızşekilde çalışmaya kaydedilmiştir. Daha önce otoimmün hastalık ve kortikosteroidlerle (> 10mg günlük prednizon veya eşdeğeri) veya diğer immünosüpresif ilaçlarla sistemik tedavigerektiren herhangi bir hastalık görülen hastalar ve yanı sıra daha önce melanom için tedavigörmüş olan hastalar (randomizasyondan > 6 ay önce tamamlanmış olması koşuluyla dahaönce adjuvan interferon, cerrahi, merkezi sinir sistemi lezyonlarının nörocerrahiylerezeksiyonu sonrası adjuvan radyoterapi uygulanmış olan hastalar hariç), anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 veya anti-CTLA-4 antikoru (ipilimumab veya spesifik olarak T-hücre kostimulasyonu veya kontrol noktası mekanizmalarını hedef alan başka herhangi birantikor veya ilaç dahil) daha önce tedavi uygulanmış hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir.Toplam 906 hasta her 2 haftada bir uygulanan 3 mg/kg nivolumab (n = 453) veya 4 dozboyunca 3 haftada bir, ardından 24. haftadan itibaren 1 yıla kadar 12 haftada bir uygulanan 10mg/kg ipilimumab (n = 453) almak üzere randomize edilmiştir. Randomizasyon, tümör PD-L1 ekspresyonuna (> %5 veya < %5/belirsiz) ve AJCC evreleme sistemine uygun hastalıkevresine göre basamaklandırılmıştır. Tümör değerlendirmeleri ilk 2 yıl boyunca 12 haftada birve sonrasında 6 ayda bir gerçekleştirilmiştir. Primer sonlanım noktası rekürrenssiz sağkalım(RFS) olarak belirlenmiştir. Araştırmacı tarafından değerlendirilen RFS, randomizasyon tarihiile ilk rekürrens (lokal, bölgesel veya uzak metastazlar), yeni primer melanom veya herhangibir nedenden kaynaklanan ölümün meydana geldiği tarih arasındaki süre olaraktanımlanmıştır.

Başlangıç özelliklerinin iki grupta genel olarak dengeli olduğu gözlenmiştir. Medyan yaşın 55 (aralık: 18-86), hastaların %58'inin erkek ve %95'inin beyaz olduğu belirlenmiştir.Başlangıçtaki ECOG performans durumu skoru 0 (%90) veya 1'dir (%10). Hastalarınçoğunda AJCC Evre III hastalık (%81), %19'unda ise Evre IV hastalık tespit edilmiştir.Hastaların %48'inde makroskobik lenf düğümleri tespit edilmiştir, %32'sinde ise tümörülserasyonu gözlenmiştir. Hastaların yüzde 42'sinin BRAF V600 mutasyonu pozitif olduğubelirlenmiştir, %45'inde ise yabanıl tip BRAF gözlenmiştir; hastaların %13'ünün BRAFdurumu bilinmemektedir, %34'ünün ise tümör PDL1 ekspresyonunun > %5 ve %62'sinde <%5 klinik çalışma tayini ile belirlendiği üzere > tespit edilmiştir. Ölçülebilir tümör PDL1ekspresyonu gözlenen hastalar tedavi grupları arasında dengeli bir dağılım sergilemiştir.Tümör PD-L1 ekspresyonu PD-L1 IHC 28-8 pharmDx tayini kullanılarak belirlenmiştir.

Önceden belirlenmiş bir birincil ara analizde (minimum 18 aylık takip), ipilimumab ile karşılaştırıldığında nivolumab ile RFS'de 0,65 HR (%97,56 GA: 0,51, 0,83; basamaklılogrank p<0,0001) ile istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme göstermiştir. Güncellenmiş birtanımlayıcı RFS analizinde, minimum 24 aylık takip ile RFS iyileşmesi 0,66 HR (%95 Cl:0,54, 0,81; p<0,0001) ile doğrulandı ve OS olmamıştır. 36 aylık (RFS önceden belirlenmişson analiz) ve 48 aylık (OS önceden belirlenmiş son analiz) minimum takipli etkinliksonuçları Tablo 12 ve Şekil 8 ve 9'da (tümü randomize popülasyon) gösterilmektedir.

Tablo 12: Etkililik sonuçları (CA209238)

	nivolumab (n = 453)	ipilimumab 10 mg/kg (n = 453)
	Önceden tanımlı nihai analiz Minimum 36 aylık takiple nükssüz sağkalım
Olaylar	188 (%41,5)	239 (%52,8)
Risk oranı^a	0,68
%95 GA	(0,56 - 0,82)
p-değeri	p<0,0001
Medyan (%95 GA) ay	Ulaşılmadı (38,67, Ulaşılmadı)	24,87 (16,62 - 35,12)
	Minimum 48 aylık takiple nükssüz sağkalım
Olaylar	212 (%46,8)	253 (%55,8)
Risk oranı^a	0,71
%95 GA	(0,60- 0,86)
Medyan (%95 GA) ay	52,37 (42,51, Ulaşılmadı)	24,08 (16,56 - 35,09)
12. aydaki (%95 GA) oran	70,4 (65,9 - 74,4)	60 (55,2 - 64,5)
18. aydaki (%95 GA) oran	65,8 (61,2 - 70)	53 (48,1 - 57,6)
24. aydaki (%95 GA) oran	62,6 (57,9 - 67)	50,2 (45,3 - 54,8)
36. aydaki (%95 GA) oran	57,6 (52,8 - 62,1)	44,4(39,6 - 49,1)
48. aydaki (%95 GA) oran	51,7 (46,3 - 56,3)	41,2 (36,4 - 45,9)
	Önceden tanımlı nihai analiz Minimum 48 aylık takiple genel sağkalım
Olaylar	100 (%22,1)	111 (%24,5)
Risk oranı^a	0,87
%95,03 GA	(0,66- 1,14)
p-değeri	0,3148
Medyan (%95 GA) ay	Ulaşılmadı	Ulaşılmadı
12. aydaki (%95 GA) oran	96,2 (93,9 - 97,6)	95,3 (92,8 - 96,9)
18. aydaki (%95 GA) oran	91,9 (88,9 - 94,1)	91,8 (88,8 - 94)
24. aydaki (%95 GA) oran	88 (84,6 - 90,7)	87,8 (84,4 - 90,6)
36. aydaki (%95 GA) oran	81,7 (77,8 - 85,1)	81,6 (77,6 - 85)
48. aydaki (%95 GA) oran	77,9 (73,7 - 81,5)	76,6 (72,2 - 80,3)
^a Basamaklandırılmış orantısal ris	c modelinden elde edilmiştir.

En az 36 aylık takip ile çalışma, nivolumab koluna randomize edilen hastalar için RFS'de, ipilimumab 10 mg/kg koluna kıyasla istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme göstermiştir. Altgruplar arasındaki RFS yararı, tümör PD-L1 ekspresyonu, BRAF durumu ve hastalığın evreside dahil olmak üzere, tutarlı bir şekilde gösterilmiştir. En az 48 aylık takip ile Şekil 8'degösterilen çalışma ipilimumab koluna kıyasla nivolumab kolunda RFS'de iyileşmegöstermeye devam etmiştir. RFS yararı tüm alt gruplarda sürdürülmüştür.

)&p

-S
'o

s

VI

N

VI

Nükssüz Sağkalım (Ay)

Risk Taşıyan Gönüllü Sayısı Nivolumab

453 395 354 332 311 293 283 271 262 250 245 240 233 224 218 206 147 37 11 0 Ipilimumab

453 366 316 273 253 234 220 208 201 191 185 177 171 168 163 154 113 32 10 0

---A---Nivolumab-?-Ipilimumab

Şekil 9: Genel sağkalım (CA209238)

Genel Sağkalım (Ay)

o

ıs

)&C

Ü

Risk Taşıyan GönüHü Sayısı Nivolumab

453 450447438427416405388383373366359350341337332324237451

İpilimumab

453 447442430416407395382373363350345340333322316315218400

---A---Nivolumab-?-Ipilimumab

Şekil 9'da gösterilen şekilde minimum 48 aylık takip süresi ile, her iki grupta da medyan OS'ye ulaşılamamıştır (Risk Oranı: 0,087, %95,03 GA: 0,66-1,14; p değeri: 0,3148). Genelsağkalım verileri, sonraki etkili kanser tedavilerinin etkileriyle karışmıştır. Nivolumab veipilimumab kollarındaki hastaların sırasıyla %33'ü ve %42'si daha sonra sistemik tedavialmıştır. Nivolumab ve ipilimumab kollarındaki hastaların sırasıyla %23 ve %34'ü daha sonraimmünoterapi (anti-PD1 tedavisi, anti-CTLA-4 antikoru veya diğer immünoterapiler dahil)almıştır.

Nivolumab ile yaşam kalitesi (QoL), Avrupa Kanser Araştırma ve Tedavi Organizasyonu (EORTC) QLQ-C30 ve EQ-5D yararlılık indeksi ve görsel analog ölçek (VAS) gibi geçerli vegüvenilir ölçeklerle değerlendirildiği üzere, tedavi sırasında stabil ve başlangıç değerlerineyakın kalmıştır.

Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri KHDAK'nin birinci basamak tedavisi

4 kür platin bazlı kemoterapiye karşı nivolumabın ipilimumab ve 2 kür platin bazlı kemoterapi ile kombinasyonun araştırıldığı randomize faz 3 çalışma (CA2099LA)

Her 6 haftada bir 1 mg/kg ipilimumab ve 2 kür platin bazlı kemoterapi ile kombinasyon halinde 3 haftada bir 360 mg nivolumabın güvenliliği ve etkililiği, bir faz 3, randomize, açıketiketli çalışmada (CA2099LA) değerlendirilmiştir. Çalışmaya histolojik olarak teyit edilmişskuamöz olmayan veya skuamöz Evre IV veya rekürren KHDAK (7. Uluslararası AkciğerKanseri Çalışmaları Derneğinin sınıflandırmasına göre), ECOG performans durumu 0 veya 1olan ve daha önce hiçbir kanser tedavisi görmemiş (EGFR ve ALK inhibitörleri dahil)hastalar (18 yaş ve üzeri) dahil edilmiştir. Hastalar tümör PD-L1 durumlarına bakılmaksızınçalışmaya kaydedilmiştir.

EGFR mutasyonları veya ALK translokasyonları, aktif (tedavi edilmemiş) beyin metastazları, karsinomatöz menenjit, aktif otoimmün hastalık veya sistemik immünosüpresyon gerektirentıbbi koşullara sahip hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir. Tedavi edilen beyin metastazlarıolan hastalar, kayıttan en az 2 hafta önce nörolojik olarak başlangıç seviyesinedönmüşlerse ve kortikosteroidleri kesmişlerse veya günde < 10 mg prednizon eşdeğeri olanstabil veya azalan bir doz alıyorsa çalışmaya alınmıştır. Randomizasyon, histolojiye(skuamöze karşı skuamöz olmayan), tümör PD-L1 ekspresyon düzeyine (> %1'e karşı < %1)ve cinsiyete (erkek ve kadın) göre basamaklandırılmıştır.

Toplam 719 hasta, ipilimumab ve platin bazlı kemoterapi ile kombinasyon nivolumab (n= 361) veya platin bazlı kemoterapi (n= 358) alacak şekilde randomizeedilmiştir. İpilimumab ve platin bazlı kemoterapi ile kombinasyon nivolumab kolundakihastalar, 6 haftada bir 30 dakika boyunca intravenöz yoldan uygulanan 1 mg/kg ipilimumabve 2 kür için her 3 haftada bir uygulanan platin bazlı kemoterapi ile kombinasyon halinde her3 haftada bir 30 dakika boyunca intravenöz yoldan uygulanan 360 mg nivolumab almıştır.Kemoterapi kolundaki hastalara 4 kür boyunca her 3 haftada bir platin bazlı kemoterapiuygulanmıştır; skuamöz olmayan hastaların isteğe bağlı pemetrekset idame tedavisi almasınaizin verilmiştir.

Platin bazlı kemoterapi skuamöz olmayan KHDAK için karboplatin (EAA 5 ya da 6) ve pemetrekset 500 mg/m² ya da sisplatin 75 mg/m²ve pemetrekset 500 mg/mm² veya

KHDAK için karboplatin (EAA 6) ve paklitaksel 200 mg/m² ajanlarını içermiştir.

Tedavi, hastalık progresyonuna, kabul edilemez toksisiteye veya 24 aya kadar devam etmiştir. Hasta klinik olarak stabilse ve araştırmacı tarafından klinik fayda sağladığı kabuledilirse, hastalığın ilerlemesinden sonra devam eden tedaviye izin verilmiştir. İpilimumab'aatfedilen bir advers olay nedeniyle kombinasyon tedavisini bırakan hastaların nivolumabmonoterapisine devam etmelerine izin verilmiştir. Tümör değerlendirmeleri, çalışmatedavisinin ilk dozundan sonra ilk 12 ay boyunca 6 haftada bir, daha sonra hastalıkprogresyonuna veya çalışma tedavisi kesilene kadar her 12 haftada bir yapılmıştır.

CA2099LA başlangıç özellikleri genel olarak tüm tedavi gruplarında dengelenmişti. Medyan yaş 65 (aralık: 26-86) olup, %51'i > 65 yaşında ve %10'u > 75 yaşındaydı. Hastalarınçoğunluğu beyaz (%89) ve erkekti (%70). Başlangıç ECOG performans durumu 0 (%31) veya1 (%68) iken hastaların %57'sinde PD-L1> %1 ve %37'sinde PD-L1 < %1 idi, % 31'indeskuamöz ve %69'unda skuamöz olmayan histoloji vardı, %17'sinde beyin metastazı vardı ve%86'sı daha önce/halen sigara içiyordu. Hiçbir hasta daha önce immünoterapi almamıştır.

CA2099LA çalışmasının primer etkililik sonuç ölçüm OS idi. İlave etkililik sonlanım noktaları, BICR ile belirlenen ORR, PFS ve yanıt süresi idi.

Çalışma, 351 olay gözlemlendiğinde önceden belirlenmiş ara analizde tek başına platin bazlı kemoterapiye kıyasla ipilimumab ve platin bazlı kemoterapi ile kombinasyonhalinde nivolumab koluna randomize edilen hastalarda OS, PFS ve ORR'de istatistikselolarak anlamlı bir yarar olduğunu göstermiştir (son analiz için planlanan olay sayısınınbunların %87'si). OS için minimum takip süresi 8,1 aydı.

Etkililik sonuçları Şekil 10'da (minimum 12,7 aylık takip ile güncellenmiş OS analizi) ve Tablo 13'te (minimum 8.1 aylık takip ile birincil analiz) gösterilmektedir. Tüm hastalar en az12,5 ay takip edildikten sonra güncellenmiş bir etkililik analizi yapılmıştır (Bkz. Şekil 10). Buanaliz sırasında, OS için risk oranı 0,66 (%95 GA: 0,55-0,80) ve PFS için risk oranı 0,68(%95 GA: 0,57-0,82) idi.

Nivolumab + ipilimumab + kemoterapi

361 32629225022715386331010
Kemoterapi

358 31926020816611667261100

Nivolumab + ipilimumab + kemoterapi (olaylar: 190/361), medyan ve %95 GA: 15,64 (13,93-19,98) Kemoterapi (olaylar: 242/358), medyan ve %95 GA: 10,91 (9,46 - 12,55)

Tablo 13: Etkililik sonuçları (CA2099LA)

	nivolumab + ipilimumab + kemoterapi(n = 361 )	kemoterapi (n = 358 )
Genel sağkalım
Olaylar	156 (%43,2)	195 (%54,5)
Risk oranı (%96.71 GA)^a	0,69 (0,55-0,87)
Basamaklandırılmış log-sıralı p- değeri^b	0,0006
Medyan (ay) (%95 GA)	14,1 (13,24-16,16)	10,7 (9,46-12,45)
6 ayda oran (%95 GA)	80,9 (76,4-84,6)	72,3 (67,4-76,7)
Progresyonsuz sağkalım
Olaylar	232 (%64,3)	249 (%69,6)
Risk oranı (%97,48 GA)^a	0,70 (0,57-0,86)
Basamaklandırılmış log-sıralı p-değeri^c	0,0001

Tablo 13: Etkililik sonuçları (CA2099LA)

	nivolumab + ipilimumab + kemoterapi(n = 361 )	kemoterapi (n = 358 )
Medyan (ay)^d(%95 GA)	6,83 (5,55-7,66)	4,96 (4,27-5,55)
6 ayda oran (%95 GA)	51,7 (46,2-56,8)	35,9 (30,5-41,3)

Genel yanıt oranı®	136 (%37,7)	90 (%25,1)
(%95 GA)	(32,7-42,9)	(20,7-30)
Basamaklandırılmış CMH testi p-değeri^f	0,0003
Tam yanıt (CR)	7 (%1,9)	3 (%0,8)
Kısmi yanıt (PR)	129 (%35,7)	87 (%24,3)

Yanıt süresi
Medyan (ay) (%95 GA) ^d	10,02 (8,21-3,01)	5,09 (4,34-7)
> 6 ay süre ile %^g	74	41

Basamaklandınlmış Cox orantısal tehlike modeline dayanır.

Bu ara analiz için p değeri tahsis edilen alfa 0,0329 ile karşılaştırılmıştır.

Bu ara analiz için p değeri tahsis edilen alfa 0,0252 ile karşılaştırılmıştır. Kaplan-Meier tahmini.

Tam veya kısmi yanıt verenlerin oranı, GA Clopper ve Pearson Yöntemine dayalıdır. Bu ara analiz için p değeri tahsis edilen alfa 0,025 ile karşılaştırılmıştır.

Kaplan-Meier yanıt süresi tahminlerine dayalıdır.

b

d

CMH = Cochran-Mantel-Haenszel

Kombinasyon ve kemoterapi kollarındaki hastaların sırasıyla %28,8'i ve %41,1'i daha sonar sistemik tedavi almıştır. Kombinasyon ve kemoterapi kollarındaki hastaların sırasıyla %3,9 ve%27,9'u daha sonra immünoterapi (anti-PD-1, anti-PD-L1 ve anti-CTLA4 dahil) almıştır.

CA2099LA çalışmasında, kemoterapiye göre bir tanımlayıcı alt grup analizinde, ipilimumab ve kemoterapi ile kombinasyon halinde nivolumab ile tedavi edilenskuamöz histolojiye sahip hastalarda (HR [%95 GA] 0,65 [0,46-0,93], n = 227) ve skuamözolmayan histolojiye sahip hastalarda (HR [%95 GA] 0,72 [0,55-0,93], n = 492) OS yararıgösterilmiştir.

Tablo 14'te, önceden tanımlanmış alt grup analizlerinde tümör PD-L1 ekspresyonuna göre OS, PFS ve ORR etkililik sonuçları özetlenmektedir.

Tablo 14: Tümör PD-L1 ekspresyonuna göre etkililik sonuçları (CA2099LA)

nivolumab

+

ipilimumab + kemoterapi

kemot

erapi

nivolumab

+

ipilimumab + kemoterapi

kemot

erapi

nivolumab

+

ipilimumab

+

kemoterapi

kemot

erapi

nivolumab

+

ipilimuma

b

+ kemoter api

kemot

erapi

PD-L1 < %1 (n = 264)

PD-L1 > %1 (n = 406)

PD-

L1 > %1 ile 49% (n = 233)

PD-L1 > %50 (n = 173)

OS risk oranı

0,65

(0,46-0,92)

0,67

(0,51-0,89)

0,69

(0,48-0,98)

0,64

(0,41-1,02)

(%95 GA)^a

PFS risk oranı

(%95 GA)^a

0,77

(0,57-1,03)

0,67

(0,53-0,85)

0,71

(0,52-0,97)

0,59

(0,40-0,86)

% ORR

31,1 20,9

41,9 27,6

37,8 24,5

48,7 30,9

CA2099LA çalışmasına > 75 yaşında toplam 70 KHDAK hastası dahil edilmiştir (ipilimumab ve kemoterapi ile kombinasyon halinde nivolumab kolundaki 37 hasta vekemoterapi kolundaki 33 hasta). Bu çalışma alt grubunda kemoterapiye kıyasla ipilimumab vekemoterapi ile kombinasyon halinde nivolumab için OS'de 1,36 HR (%95 GA: 0,74-2,52)ve PFS'de 1,12 HR (%95 GA: 0,64-1,96) gözlenmiştir. ORR, ipilimumab ve kemoterapi ilekombinasyon halinde nivolumab kolunda % 27 ve kemoterapi kolunda %15,2 idi. Yetmiş beşyaş ve üzeri hastaların %43'ü, ipilimumab ve kemoterapi ile kombinasyonhalinde nivolumab tedavisini bırakmıştır. Bu hasta popülasyonunda ipilimumab vekemoterapi ile kombinasyon halinde nivolumabın etkililik ve güvenlilik verileri sınırlıdır.

Bir alt grup analizinde, daha önce hiç sigara içmemiş olan hastalarda kemoterapiye kıyasla ipilimumab ve kemoterapi ile kombinasyon nivolumab alan hastalarda halinde bir azalansağkalım yararı gözlenmiştir. Ancak düşük hasta sayısından dolayı bu verilerden kesin birsonuç çıkarılamaz.

Önceki kemoterapiden sonra KHDAK tedavisi Skuamöz KHDAK

Dosetaksel ile karşılaştırmalı randomize faz 3 çalışma (CA209017)

Aktif otoimmün hastalığa, semptomatik interstisyal akciğer hastalığına veya aktif beyin metastazlarına sahip hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir. Çalışmaya katılımdan en az 2hafta önce nörolojik açıdan başlangıç noktasına dönmüş oldukları takdirde tedavi edilmişbeyin metastazlarına sahip olan ve kortikosteroid kullanmayan veya günde <10 mg prednizoneşdeğeri ile stabil veya azalan doz rejiminin uygulandığı hastalar çalışmaya katılım açısındanuygun kabul edilmiştir.

Toplam 272 hasta 2 haftada bir 60 dakikalık bir sürede intravenöz yolla uygulanan 3 mg/kg nivolumab (n = 135) veya 3 haftada bir 75 mg/m² dosetaksel (n = 137) almak üzererandomize edilmiştir.Klinik fayda gözlendiği veya tedavinin artık tolere edilemediği durumakadar tedaviye devam edilmiştir. Randomizasyondan 9 hafta sonra ve ardından 6 haftada birRECIST, versiyon 1.1'e göre tümör değerlendirmeleri yapılmıştır. Primer etkililik sonucuölçütü OS'dir. Kilit sekonder etkililik sonucu ölçüleri araştırmacı tarafından değerlendirilenORR ve PFS'dir. Ek olarak, Akciğer Kanseri Semptom Skoru (LCSS) ortalama semptomyükü endeksi ve EQ-5D Görsel Analog Ölçek (EQ-VAS) kullanılarak sırasıylasemptomlardaki düzelme ve genel sağlık durumu değerlendirilmiştir.

İki grupta başlangıçtaki özelliklerin genel olarak dengeli olduğu görülmüştür. Medyan yaşın 63 olduğu (aralık: 39 - 85) ve hastaların %44'ünün >65 yaşında, %11'inin ise >75 yaşında olduğubelirlenmiştir. Hastaların çoğunun beyaz (%93) ve erkek (%76) olduğu tespit edilmiştir.Hastaların %31'inin önceki son rejimlerine verdikleri en iyi yanıt hastalıkta ilerleme şeklindebildirilmiştir ve %45'i önceki son rejimlerini tamamlamalarını takip eden 3 ay içindenivolumab almıştır. Başlangıç ECOG performans durumu skoru 0 (%24) veya 1 (%76) olarakbelirlenmiştir.

OS'ye ilişkin Kaplan-Meier eğrileri Şekil 11'de sunulmaktadır.

Şekil 11: OS'ye ilişkin Kaplan-Meier eğrileri (CA209017)

Risk altında olan Hasta Sayısı

Nivolumab

113	86	69	52	31	15	7	0
103	68	45	30	14	7	2	0

135

Dosetaksel

137

-A-Nivolumab 3 mg/kg (olay: 86/135), medyan ve %95 GA: 9,23 (7,3 - 13,27)

—?— Dosetaksel (olay: 113/137), medyan ve %95 GA: 6,01 (5,13 - 7,33)

Gözlenen OS faydası hasta alt gruplarında tutarlı şekilde ortaya konmuştur. Sağkalım faydası hastaların PD-L1 negatif veya PD- L1 pozitif (tümör membranı ekspresyonu eşik değeri %1,%5 veya %10) olarak tanımlanmış tümörlere sahip olup olmamasından bağımsız şekildegözlenmiştir. Bununla birlikte, bu biyobelirtecin (tümör PD-L1 ekspresyonu) rolü tam olarakaçıklığa kavuşturulmamıştır. Minimum 24,2 aylık bir izlemle, OS faydası alt gruplarda tutarlışekilde ortaya konmaya devam etmektedir.

Çalışma CA209017'ye > 75 yaşında sınırlı sayıda hasta dahil edilmiştir (11'i nivolumab grubuna, 18'i ise dosetaksel grubuna). Nivolumab OS (HR 1,85; %95 GA : 0,76 - 4,51),PFS (HR=1,76; %95 GA: 0,77 - 4,05) ve ORR (%9,1'e karşılık %16,7) üzerinde sayısalolarak daha az etki ortaya çıkarmıştır. Örneklem grubunun küçük olması nedeniyle bu

verilerden net sonuçlar elde etmek mümkün değildir. Etkililik sonuçları Tablo 17'de sunulmaktadır.

Tablo 15: Etkililik sonuçları (CA209017)

	nivolumab (n = 135)		dosetaksel (n = 137)
Primer analiz Minimum izlem: 10,6 ay
Genel sağkalım(OS)
Olaylar	86 (%63,7)		113 (%82,5)
Tehlike oranı	0,59
%96,85 GA	(0,43 - 0,81)
p-değeri	0,0002
Medyan (%95 GA) ay	9,23 (7,33 - 13,27)		6,01 (5,13 - 7,33)
12 aylık oran (%95 GA)	42,1 (33,7 - 50,3)		23,7 (16,9 - 31,1)
Doğrulanmış objektif yanıt	27 (%20)		12 (%8,8)
(%95 GA)	(13,6 - 27,7)		(4,6 - 14,8)
Olasılık oranı (%95 GA)	2,64 (1,27 - 5,49)
p-değeri	0,0083
Tam yanıt (CR)	1 (%0,7)		0
Kısmi yanıt (PR)	26 (%19,3)		12 (%8,8)
Stabil hastalık (SD)	3 9 (%28,9)		47 (%34,3)
Medyan yanıt süresi
Ay (aralık)	Eri şil m em i ştir (2,9 - 20,5+)		8,4 (1,4+ - 15,2+)
Yanıt gözlenene kadar geçen medyansüre
Ay (aralık)	2,2 ( 1 , 6 - 11,8)		2,1(1,8 - 9,5)
Progresyonsuz sağkalım (PFS)
Olaylar	105 (%77,8)		122 (%89,1)
Tehlike oranı		0,62
%95 GA		(0,47 - 0,81)
p-değeri		< 0,0004
Medyan (%95 GA) (ay)	3,48 (2,14 - 4,86)		2,83 (2,10 - 3,52)
12 aylık oran (%95 GA)	20,8 (14 - 28,4)		6,4 (2,9 - 11,8)
Güncellenmiş analiz Minimum takip: 24,2 ay
Genel sağkalım^a
Olaylar	110 (%81,4)		128 (%93,4)
Tehlike oranı		0,62

%95 GA			(0,47 - 0,8)
24 aylık oran (%95 GA)	22,9 (16,2 - 30,3)				8 (4,3 - 13,3)
Doğrulanmış objektif yanıt	%20				%8,8
(%95 GA)	(13,6 - 27,7)				(4,6 - 14,8)
Medyan yanıt süresi
Ay (aralık)	25,2 (2,9 - 30,4)				8,4 (1,4+ - 18+)
Progresyonsuz sağkalım
24 aylık oran (%95 GA)	15,6 (9,7 - 22,7)				Tüm hastalar ya ilerleme sergilemiş, ya gizlenmişya da izlemdekaybedilmiştir.
Güncellenmiş Analiz Minimum takip: 62,6 ay
Genel Sağkalım
Olaylar		118 (%87,4)		133 (%97,1)
Tehlike oranı %95 GA		0,62 (0,48 - 0,79)
60 aylık oran (%95 GA)		12,3 (7,4 - 18,5)		3,6 (1,4 - 7,8)
Doğrulanmış objektif yanıt		%20		%8,8
(%95 CI)		(13,6 - 27,7)		(4,6 - 14,8)
Medyan yanıt süresi
Ay (aralık)		25,2 (2,9 - 70,6+)		7,5 (0+ - 18+)
Progresyonsuz sağkalım
60 aylık oran (%95 GA)		9,4 (4,8 - 15,8)		Tüm hastalar ya ilerleme sergilemiş, ya gizlenmiş ya da izlemdekaybedilmiştir.

a Dosetaksele randomize edilmiş olan altı hasta (%4) herhangi bir anda nivolumab tedavisi almak üzere çaprazlanmıştır.

“+” Gizlenmiş bir gözlemi gösterir.

Hastalıkla ilişkili semptomlarda LCSS ile ölçülen düzelmenin nivolumab grubu (%18,5) ve dosetaksel grubunda (%21,2) benzer olduğu görülmüştür. Tedaviye devam eden hastalarıngenel sağlık durumunun daha iyi olduğuna işaret eder şekilde, ortalama EQ-VAS her ikigrupta zaman içinde artmıştır.

Tek kollu faz 2 çalışma (CA209063)

Çalışma CA209063, iki veya daha fazla tedavi basamağının ardından lokal ileri veya metastatik skuamöz KHDAK görülen 117 hasta üzerinde gerçekleştirilmiş olan bir tek kollu,açık etiketli çalışmadır; bunun dışında çalışma CA209017 ile benzer dahil etme kriterleriuygulanmıştır. Nivolumab 3 mg/kg %14,5'lik bir genel yanıt oranı (%95 GA: %8,7 - 22,2),8,21 aylık bir medyan OS (%95 GA: 6,05 - 10,9) ve 1,87 aylık bir medyan PFS (%95 GA1,77 - 3,15) ortaya koymuştur. PFS ölçümü, RECIST, versiyon 1.1 ile gerçekleştirilmiştir.Tahmini 1 yıllık sağkalım oranı %41 olarak belirlenmiştir.

Tek kollu faz 2 çalışma (CA209171)

CA209171 çalışması, daha önce tedavi görmüş lokal ileri veya metastatik skuamöz KHDAK'li hastalarda nivolumab monoterapisini değerlendiren tek kollu, açık etiketli birçalışmaydı.

Güvenlilik birincil sonlanma noktası ve etkililik ikincil sonlanma noktasıydı. Tedavi edilen 811 hastadan 103'ünün (%13) ECOG performans skoru 2 idi, hastaların 686'i (%85) < 75yaşındaydı ve 125'i (%15) > 75 yaşındaydı. Tedavi edilen tüm hastalarda herhangi bir yenigüvenlilik sinyali tanımlanmazken, nivolumabın genel güvenlik profili alt gruplar arasındabenzerdi. Araştırmacı tarafından değerlendirilen ORR'ye dayalı etkililik sonuçları aşağıdakiTablo 16'da sunulmaktadır.

Tablo 16: Değerlendirilebilir yanıta sahip hastalara dayalı ORR- toplam ve alt gruba

göre

Sonuçlar	Toplam	ECOG PS 2	< 75 yaş	> 75 yaş
N yanıt verenler/	66/671	1/64	55/568	11/103
N değerlendirilebilir^ (%)	(9,8)	(6,1)	(9,7)	(10,7)
%95 GA^b	(7,7-12,3)	(0-8,4)	(7,4-12,4)	(5,5-18,3)

^a doğrulanmış ve teyit edilmemiş yanıtları içerir, taramalar yalnızca 8/9. hafta ve 52. haftada zorunluydu ^b CR+PR, Clopper and Pearson yöntemine dayalı güven aralığı

Non-skuamöz KHDAK

Dosetaksel ile karşılaştırmalı randomize faz 3 çalışma (CA209057)

Nivolumab 3 mg/kg'nin lokal ileri veya metastatik non-skuamöz KHDAK tedavisinde tek ajan olarak güvenliliği ve etkililiği bir faz 3, randomize, açık etiketli çalışmada (CA209057)değerlendirilmiştir. Çalışmaya idame tedavisini de içerebilen bir kür ikili platin bazlıkemoterapi rejimi sırasında veya sonrasında hastalık progresyonu yaşayan ve ECOGperformans durumu skoru 0 veya 1 olan hastalar (18 yaş ve üstü) dahil edilmiştir. BilinenEGFR mutasyonu veya ALK translokasyonuna sahip hastalarda bir ilave TKI tedavisibasamağına izin verilmiştir. Hastalar tümör PD-L1 durumundan bağımsız şekilde çalışmayadahil edilmiştir. Aktif otoimmün hastalık, semptomatik interstisyel akciğer hastalığı veya aktifbeyin metastazları görülen hastalar çalışma dışında bırakılmıştır. Tedavi uygulanmış vekortikosteroidleri bırakmış ya da stabil veya azalan günlük <10 mg prednizon eşdeğeridozları almakta olan beyin metastazlarına sahip hastalar çalışmaya kayıttan en az 2 hafta öncenörolojik açıdan başlangıca dönmüş olmaları durumunda uygun kabul edilmiştir.

Toplam 582 hasta her 2 haftada bir 60 dakika sürede intravenöz yolla uygulanan 3 mg/kg nivolumab (n = 292) veya her 3 haftada bir 75 mg/m² dozunda dosetaksel (n = 290) almaküzere randomize edilmiştir. Klinik fayda gözlendiği sürece veya tedavi tolere edilemez halegelene kadar tedaviye devam edilmiştir. Tümör değerlendirmeleri, RECIST 1.1'e göregerçekleştirilmiştir. Primer etkililik sonlanma noktası OS olarak belirlenmiştir. Kilit sekonderetkililik sonucu ölçütleri araştırmacı tarafından değerlendirilen ORR ve PFS'dir. Öncedentanımlanmış %1, %5 ve %10'luk tümör PD-L1 ekspresyonu düzeylerine göre etkililiğideğerlendirmek üzere önceden belirlenmiş ilave alt grup analizleri gerçekleştirilmiştir.Aralıklar içindeki örnek grubu boyutunun küçük olması nedeniyle ayrı PD-L1 ekspresyonuaralıklarına göre yapılan değerlendirmeler önceden belirlenmiş analize dahil edilmemiştir.

Randomizasyondan önce, tümör PD-L1 ekspresyonuna göre önceden planlanmış analizlerin gerçekleştirilmesi amacıyla sistematik olarak çalışma öncesi tümör doku örnekleritoplanmıştır. Tümör PD-L1 ekspresyonu PD-L1 IHC 28-8 pharmDx tayini kullanılarakbelirlenmiştir.

Medyan yaşın 62 olduğu (aralık: 21 - 85) ve hastaların %34'ünün > 65 yaşında, %7'sinin ise > 75 yaşında olduğu belirlenmiştir. Çalışmadaki hastaların çoğu beyaz (%92) ve erkektir(%55). Başlangıçtaki ECOG performans durumu 0 (%31) veya 1'dir (%69). Hastaların%79'unun geçmişte sigara kullandığı/halen sigara kullanmakta olduğu görülmüştür.

OS'ye ilişkin Kaplan-Meier eğrileri Şekil 12'de gösterilmektedir.

Şekil 12: Kaplan-Meier OS eğrileri (CA209057)

Genel sağkalım (Ay) Risk Altındaki Gönüllülerin Sayısı

Nivolumab 3 mg/kg 292232194

169 146

123

Dosetaksel 290244

194 150

111

-A-Nivolumab 3 mg/kg (olaylar:190/292), medyan ve %95 GA: 12,19 (9,66 - 14,98)

---O Dosetaksel (olaylar: 223/290), medyan ve %95 GA: 9,36 (8,05 - 10,68)

Çalışma 413 olay (nihai analiz için planlanan olay sayısının %93'ü) gözlendiğinde gerçekleştirilen önceden belirlenmiş ara analizde nivolumaba randomize edilen hastalardadosetaksel alanlardakine kıyasla genel sağkalımda (OS) istatistiksel açıdan anlamlı iyileşmeolduğunu ortaya koymuştur.

Etkililik sonuçları Tablo 17'de sunulmaktadır.

	nivolumab (n = 292)	dosetaksel (n = 290)
Önceden belirlenmiş ara analiz
Minimum takip: 13,2 ay
Genel sağkalım
Olaylar	190 (%65,1)	223 (%76,9)
Tehlike oranı^a	0,73
(%95,92 GA)	(0,59	- 0,89)
p değeri^b	0,0015
Medyan (%95 GA) ay	12,19 (9,66 - 14,98)	9,36 (8,05 - 10,68)
12 aylık oran (%95 GA)	50,5 (44,6 - 56,1)	39 (33,3 - 44,6)
Doğrulanmış objektif yanıt	56 (%19,2)	36 (%12,4)
(%95 GA)	(14,8 - 24,2)	(8,8 - 16,8)
Olasılık oranı (%95 GA)	1,68 (1,07 - 2,64)
p değeri	0,0246
Tam yanıt (CR)	4 (%1,4)	1 (%0,3)
Kısmi yanıt (PR)	52 (%17,8)	35 (%12,1)
Stabil hastalık (SD)	74 (%25,3)	122 (%42,1)
Medyan yanıt süresi
Ay (aralık)	17,15 (1,8 - 22,6+)	5,55 (1,2+ - 15,2+)
Yanıt elde edilene kadar geçen
medyan süre
Ay (aralık)	2,1 (1,2 - 8,6)	2,61 (1,4 - 6,3)
Progresyonsuz sağkalım
Olaylar	234 (%80,1)	245 (%84,5)
Tehlike oranı	0,92
%95 GA	(0,77	- 1,11)
p değeri	0,3932
Medyan(%95 GA) (ay)	2,33 (2,17 - 3,32)	4,21 (3,45 - 4,86)
12 aylık oran (%95 GA)	18,5 (14,1 - 23,4)	8,1 (5,1 - 12)
Güncellenmiş analiz
Minimum takip: 24,2 ay
Genel sağkalım^c
Olaylar	228 (%78,1)	247 (%85,1)
Tehlike oranı^a	0,75
(%95 GA)	(0,63	- 0,91)
24 aylık oran (%95 GA)	28,7 (23,6 - 34)	15,8 (11,9 - 20,3)
Doğrulanmış objektif yanıt	%19,2	%12,4
(%95 GA)	(14,8 - 24,2)	(8,8 - 16,8)
Medyan yanıt süresi
Ay (aralık)	17,2 (1,8 - 33,7+)	5,6 (1,2+ - 16,8)
Progresyonsuz sağkalım
24 aylık oran (%95 GA)	11,9 (8,3 - 16,2)	1 (0,2 - 3,3)
Güncellenmiş Analiz
Minimum takip: 62,7 ay
Genel Sağkalım
Olaylar	250 (%85,6)	279 (%96,2)
Tehlike oranı	0,70
%95 GA	(0,58	- 0,83)

60 aylık oran (%95 GA)	14 (10,2 - 18,3)	2,1 (0,9 - 4,4)
Doğrulanmış objektif yanıt	%19,5	%12,4
(% 95 CI)	(15,1 - 24,5)	(8,8 - 16,8)
Medyan yanıt süresi
Ay (aralık)	17,2 (1,8 - 70,4+)	5,6 (0+ - 33,4)
Progresyonsuz sağkalım
60 aylık oran (%95 GA)	7,5 (4,5 - 11,4)	Tüm hastalar ya ilerleme sergilemiş, ya gizlenmiş yada izlemde kaybedilmiştir.

^a Basamaklandınlmış orantılı tehlikeler modelinden türetilmiştir.

^b P değeri bir önceki idame tedavisine ve tedavi basamağına göre basamaklandırılmış log-sıra

testinden elde edilmiştir; karşılık gelen O'Brien-Fleming etkililik sınır anlamlılık düzeyi 0,0408'dir. ^c Dosetaksele randomize edilmiş 16 hasta (%6) nivolumab tedavisi almak üzere herhangi birzamanda çaprazlanmıştır.

Gizlenmiş bir gözleme işaret eder.

Ölçülebilir tümör PD-L1 ekspresyonu nivolumab grubundaki hastaların %79'unda, dosetaksel grubundaki hastaların ise %77'sinde belirlenmiştir. Tümör PD-L1 ekspresyonu düzeylerinin >%1 (%53'e karşılık %55), > %5 (%41'e karşılık %38) veya > %10'luk (%37'ye karşılık %35)önceden tanımlanmış tümör PD-L1 ekspresyonu düzeylerinin her birinde iki tedavi grubu(nivolumaba karşılık dosetaksel) arasında dengeli olduğu görülmüştür.

Önceden belirlenmiş tüm düzeylerde tümör PD-L1 ekspresyonu sergileyen nivolumab grubu hastaları dosetaksel grubundaki hastalara kıyasla daha yüksek iyileşmiş sağkalım olasılığıortaya koymuştur, tümör PD-L1 ekspresyonu düşük olan veya hiç olmayan hastalarda isesağkalımın dosetaksel ile benzer olduğu görülmüştür. ORR açısından bakıldığında, PD-L1ekspresyonunun artmasıyla birlikte daha fazla ORR gözlenmiştir. Genel popülasyonlakarşılaştırılabilir şekilde, medyan yanıt süresinin PD-L1 ekspresyonu görülmeyen hastalarda(5,6 aya karşılık 18,3 ay) ve PD-L1 ekspresyonu görülenlerde (5,6 aya karşılık 16 ay)dosetaksele kıyasla nivolumabla artmış olduğu gözlenmiştir.

Tablo 18'de tümör PD-L1 ekspresyonuna göre ORR ve OS sonuçları özetlenmektedir. Tablo 18: Tümör PD-L1 ekspresyonuna göre ORR ve OS (CA209057)

PD-L1 Ekspresyonu	nivolumab	dosetaksel
Tümör PD-L1 ekspresyonuna göre ORR Minimum takip: 13,2 ay
			Olasılık Oranı (%95 GA)
< %1	10/108 (%9,3) %95 GA: 4,5 - 16,4	15/101 (%14,9) %95 GA: 8,6 - 23,3	0,59 (0,22 - 1,48)
> %1	38/123 (%30,9) %95 GA: 22,9 - 39,9	15/123 (%12,2) %95 GA: 7 - 19,3	3,22 (1,6 - 6,71)
> %1 ila < %10^a	6/37 (%16,2) %95 GA: 6,2 - 32	5/ 44 (%11,4) %95 GA: 3,8 - 24,6	1,51 (0,35 - 6,85)
> %10 ila < %50^a	5/20 (%25) %95 GA: 8,7 - 49,1	7/33 (%21,2) %95 GA: 9 - 38,9	1.24 (0,26 - 5,48)
> %50^a	27/66 (%40,9) %95 GA: 29 - 53,7	3/46 (%6,5) %95 GA: 1,4 - 17,9	9,92 (2,68 - 54,09)
Tümör PD-L1 ekspresyonuna göre genel sağkalım (OS) Minimum takip: 13,2 ayOlay sayısı (hasta sayısı)BasamaklandırılmamışTehlike Oranı (%95 GA)
< %1	77 (108)	75 (101)	0,90 (0,66 - 1,24)
> %1	68 (123)	93 (123)	0,59 (0,43 - 0,82)
> %1 ila < %10^a	27 (37)	30 (44)	1,33 (0,79 - 2,24)
> %10 ila < %50^a	11 (20)	26 (33)	0,61 (0,3 - 1,23)
> %50^a	30 (66)	37 (46)	0,32 (0,2 - 0,53)
Güncellenı Minimum ta		niş analiz dp: 24,2 ay
< %1	91 (108)	86 (101)	0,91 (0,67 - 1,22)
>_%1	87 (123)	103 (123)	0,62 (0,47 - 0,83)
Güncellenı Minimum ta		niş analiz dp: 62,7 ay
< %1	100 (109)	96 (101)	0,87 (0,66 - 1,16)
>_%1	96 (122)	119 (123)	0,55 (0,42 - 0,73)

^a Post-hoc analiz; alt grupların örnek grubu boyutu küçük olduğundan ve analizin yapılmış olduğu tarihte PD-L1 IHC 28-8 pharmDx tayini %10 veya %50'lik ekspresyon düzeylerinde analitik olarak valide edilmiş olmadığından, sonuçlar dikkatli şekilde yorumlanmalıdır.

İlk 3 ay içinde ölen hastaların oranının nivolumab kolunda (59/292, %20,2) dosetaksel kolundakine kıyasla (44/290, %15,2) daha yüksek olduğu belirlenmiştir. Bir post-hoc, keşifselçok değişkenli analizin sonuçları daha kötü prognostik özelliklere ve/veya agresif hastalığa

Alt grup analizlerinde hiç sigara kullanmamış veya tümörleri EGFR aktive eden mutasyonlar barındıran hastalar için dosetaksele kıyasla sağkalım faydası ortaya konmamıştır; fakat hastasayısının düşük olması nedeniyle bu verilerden herhangi bir kesin sonuç çıkarılamamaktadır.

Rezeke Edilebilir Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserinin (KHDAK) Neoadjuvan Tedavisi

Checkmate-816, rezeke edilebilir KHDAK'li hastalarda yapılan randomize, açık etiketli bir çalışmaydı. Çalışma, rezeke edilebilir, histolojik olarak doğrulanmış Evre IB, Evre II veyaEvre IIIA (> 4 cm) KHDAK (Amerikan Ortak Kanser Komitesi/Uluslararası KanserKontrolü Birliği (AJCC/UICC) evreleme kriterleri 7. Baskıya göre), ECOG performansdurumu 0 veya 1 ve ölçülebilir hastalığa (RECIST sürüm 1.1'e göre) sahip hastalarıiçermiştir. Rezeke edilemeyen veya metastatik KHDAK, bilinen EGFR mutasyonları veyaALK translokasyonları, Derece 2 veya daha yüksek periferik nöropati, aktif otoimmünhastalığı veya sistemik immünosupresyon gerektiren tıbbi koşullara sahip hastalar çalışmadanhariç tutulmuştur.

Hastalar aşağıdakilerden birini alacak şekilde randomize edilmiştir:

• 3 küre kadar her 3 haftada bir 30 dakika boyunca intravenöz yoldan uygulanan 360 mgOPDIVO ve intravenöz olarak uygulanan platin bazlı ikili kemoterapi veya

• Karşı kolda 3 küre kadar her 3 haftada bir uygulanan platin bazlı ikili kemoterapi.

Platin bazlı ikili kemoterapi paklitaksel 175 mg/m² veya 200 mg/m² ve karboplatin EAA 5 veya EAA 6 (herhangi bir histoloji); pemetrekset 500 mg/m² ve sisplatin 75 mg/m² (skuamözolmayan histoloji) veya gemsitabin 1000 mg/m² veya 1250 mg/m² ve sisplatin 75 mg/m²(skuamöz histoloji) seçeneklerini içermiştir. Platin bazlı ikili kemoterapi kolunda, iki ilavetedavi rejimi seçeneği vinorelbin 25 mg/m² veya 30 mg/m² ve sisplatin 75 mg/m² ya dadosetaksel 60 mg/m² veya 75 mg/m² ve sisplatin 75 mg/m² (herhangi bir histoloji) olmuştur.

Randomizasyon için basamaklandırma faktörleri, tümör PD-L1 ekspresyon seviyesi (> %1'e karşı < %1 veya ölçülemeyen), hastalık evresi (IB/II'ye karşı IIIA) ve cinsiyetti (erkek vekadın). Tümör değerlendirmeleri başlangıçta, ameliyattan sonraki 14 gün içinde, ameliyattansonra 2 yıl boyunca 12 haftada bir, daha sonra 3 yıl boyunca 6 ayda bir ve hastalık nüksüneveya progresyonuna kadar 5 yıl boyunca her yıl gerçekleştirilmiştir. Başlıca etkililik sonuçölçütleri, BICR değerlendirmesine dayalı olaysız sağkalım (EFS) ve körlenmiş bağımsızpatoloji incelemesi (BIPR) ile değerlendirildiği üzere patolojik tam yanıt (pCR) idi. İlaveetkililik sonuç ölçütleri OS'yi içermiştir.

Toplam 358 hasta, platin bazlı ikili kemoterapi ile kombinasyon halinde OPDIVO (n=179) veya platin bazlı ikili kemoterapi (n=179) almak üzere randomize edilmiştir. Medyan yaş 65yıl olurken (aralık: 34 ila 84) hastaların %51'i > 65 yaş ve %7'si > 75 yaş, %50'si Asyalı,%47'si Beyaz Irk, %2'si Siyahi ve %71'i erkekti. Başlangıç ECOG performans durumu 0(%67) veya 1 (%33) idi; hastaların %50'sinde PD-L1 ekspresyonu > %1 olan tümörler vardı;%35'inde evre IB/II ve %64'ünde evre IIIA hastalık vardı; %51'inde skuamöz histolojilitümörler ve %49'unda skuamöz olmayan histolojili tümörler vardı ve %89'u geçmişte/halensigara içiyordu.

Platin bazlı ikili kemoterapiyle kombinasyon halinde OPDIVO kolundaki hastaların %83'ü, karşı kolda ise platin bazlı ikili kemoterapi alan hastaların %75'ine kıyasla kesin cerrahigeçirmiştir.

Çalışma, EFS ve pCR'de istatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler göstermiştir. Etkililik sonuçları Tablo 19 ve Şekil 13'te sunulmaktadır.

Tablo 19: Etkililik Sonuçları - Checkmate-816

	OPDIVO ve Platin Bazı ikili Kemoterapi(n=179)	Platin Bazı İkili Kemoterapi(n=179)
BICR uyarınca Olaysız Sağkalım (EFS)
Olaylar (%)	64 (35,8)	87 (48,6)
Medyan (ay)^a	31,6	20,8
(%95 GA)	(30,2 -NR)	(14,0 - 26,7)
Tehlike Oranı^b	0,63
(%95 GA)	(0,45	0,87)
Basamaklandırılmış log-sıra p-	0,0052
değeri^c
BIPR uyarınca Patolojik Tam yanıt (pCR)
pCR'li hasta sayısı	43	4
pCR Oranı (%), (%95 GA)^d	24 (18-31)	2,2 (0,5-5,6)
Tahmini tedavi farkı (%95 GA)^e	21,6 (15,1-28,2)
p-değeri^f	< 0,0001

EFS için minimum takip süresi 21 ay olmuştur. ^a Kaplan-Meier tahmini.

^b Basamaklandırılmış Cox orantısal tehlike modeline dayanır.

^c Basamaklandırılmış log-sıra testine dayanır. İstatistiksel önem sınırı: p-değeri < 0,0262. ^d Clopper ve Pearson yöntemine dayanır.

^e Ağırlık için Cochran-Mantel-Haenszel yöntemine dayalı basamağa göre ayarlanmış fark. ^f Basamaklandırılmış CMH testinden.

cd

13 )bD

cd

co
N

C/3

cd
S
pi

03691215182124273033363942

BICR uyarınca Olaysız Sağkalım (Ay)

Riskli Hasta Sayısı

OPDIVO + platin bazlı ikili kemoterapi

179 151 136 124 118 107 102 87 74 41 34 13 6 3 0

Platin bazlı ikili kemoterapi

179 144 126 109 94 83 75 61 52 26 24 13 11 4 0

EFS analizi sırasında, hastaların %26'sı ölmüştür. OS için önceden belirlenmiş bir ara analiz, istatistiksel anlamlılık sınırını geçmeyen 0,57'lik bir HR (%95 GA: 0,38 - 0,87) ilesonuçlanmıştır.

Malign plevral mezotelyoma

Kemoterapiye karşı ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumabın araştırıldığı randomize faz 3 çalışma (CA209743)

Her 6 haftada bir 1 mg/kg ipilimumab ile kombinasyon halinde 2 haftada bir 3 mg/kg nivolumabın güvenliliği ve etkililiği bir faz 3, randomize, açık etiketli çalışmadadeğerlendirilmiştir (CA209743). Çalışma, histolojik olarak teyit edilmiş ve daha önce tedaviedilmemiş epiteloid veya epiteloid olmayan histolojiye sahip malign plevral mezotelyomabulunan, ECOG performans durumu 0 veya 1 olan ve ilk çalışma tedavisinden önceki14 gün içinde palyatif radyoterapi uygulanmamış hastaları (18 yaş veya üzeri)içermiştir. Hastalar, tümörPD-L1durumlarına bakılmaksızın çalışmaya

kaydedilmiştir.

Primitif peritoneal, perikardiyal, testis veya tunika vajinalis mezotelyoması, interstisyel akciğer hastalığı, aktif otoimmün hastalığı, sistemik immünosüpresyon gerektiren tıbbikoşullar ve beyin metastazı olan hastalar (cerrahi olarak rezeke edilmedikçe veya stereotaksik

72

radyoterapi ile tedavi edilmedikçe ve çalışmaya dahil edilmeden önceki 3 ay içinde herhangi bir gelişme olmadıkça) çalışmaya dahil edilmemiştir. Randomizasyon, histolojiye (epitelioidekarşı sarkomatoid veya karışık histoloji alt tipleri) ve cinsiyete (erkek ve kadın) görebasamaklandırılmıştır.

Toplam 605 hasta, ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab (n = 303) veya kemoterapi (n = 302) almak üzere randomize edilmiştir. İpilimumab ile kombinasyon halinde nivolumabkolundaki hastalar, 2 yıla kadar 6 haftada bir 30 dakika boyunca intravenöz yoldan uygulanan1 mg/kg ipilimumab ile kombinasyon halinde her 2 haftada bir 30 dakika boyunca intravenözyoldan uygulanan 3mg/kg nivolumab almıştır. Kemoterapi kolundaki hastalar 6 küre kadarkemoterapi almıştır (her kür 21 gündü). Kemoterapi sisplatin 75 mg/m² ve pemetrekset 500mg/m² veya karboplatin 5 EAA ve pemetrekset 500 mg/m² terapilerini içermiştir.

Tedavi, hastalık progresyonuna, kabul edilemez toksisiteye veya 24 aya kadar devam etmiştir. Hasta klinik olarak stabilse ve araştırmacı tarafından klinik fayda sağladığı kabuledilirse, hastalığın ilerlemesinden sonra tedaviye izin verilmiştir. İpilimumab'a atfedilen biradvers reaksiyon nedeniyle kombinasyon tedavisini bırakan hastaların nivolumabmonoterapisine devam etmesine izin verilmiştir. Tümör değerlendirmeleri, çalışmatedavisinin ilk dozundan sonra ilk 12 ay boyunca 6 haftada bir, daha sonra hastalıkprogresyonuna veya çalışma tedavisi kesilene kadar her 12 haftada bir yapılmıştır.

CA209743 başlangıç özellikleri genel olarak tüm tedavi gruplarında dengeliydi. Medyan yaş 69 (aralık: 25-89) olup, hastaların %72'si > 65 ve %26'sı > 75 yaşındaydı. Hastalarınçoğunluğu beyaz (%85) ve erkekti (%77). Başlangıç ECOG performans durumu 0 (%40) veya1 (%60), hastaların %80'inde PD-L1 > %1 ve hastaların %20'sinde PD-L1 < %1 idi,% 75'inde epiteloid ve %25'inde epiteloid olmayan histoloji mevcuttu.

CA209743 primer etkililik sonuç ölçümü OS idi. Kilit ikincil etkililik sonlanım noktaları, plevral mezotelyoma için modifiye RECIST kriterleri kullanılarak Körlenmiş BağımsızMerkezi İnceleme (BICR) ile belirlenen PFS, ORR ve yanıt süresiydi. Bu ikincil sonlanımnoktaları için tanımlayıcı analizler Tablo 18'de sunulmuştur.

Çalışma, 419 olay gözlemlendiğinde (nihai analiz için planlanan olay sayısının %89'u) önceden belirlenmiş ara analizde kemoterapiye kıyasla ipilimumab ile kombinasyonhalinde nivolumab koluna randomize edilen hastalarda OS'de istatistiksel olarak anlamlı biriyileşme göstermiştir. OS için minimum takip süresi 22 aydı.

Etkililik sonuçları Şekil 14 ve Tablo 20'de gösterilmektedir.

Risk Altındaki Hasta Sayısı Nivolumab + ipilimumab

303 273

251

226

200

173

143

124

101

65

30

11

2

0 Kemoterapi 302 268

233

190

162

136

113

95

62

38

20

11

1

0

-0-- Nivolumab + ipilimumab (olaylar: 200/303), medyan ve %95 GA: 18,07 (16,82-21,45) --+-- Kemoterapi (olaylar: 219/302), medyan ve %95 GA: 14,09 (12,45-16,23)

Tablo 20: Etkililik sonuçları (CA209743)

	nivolumab + ipilimumab (n = 303)	kemoterapi (n = 302)
Genel Sağkalım
	200 (%66)	219 (%73)
Risk oranı (%96,6 GA)^a	0,74 (0,60-0,91)
Basamaklandırılmış log-sıralı p- değeri^b	0,002
Medyan (ay)^c (%95 GA)	18,1 (16,8-21,5)	14,1 (12,5-16,2)
24 ayda oran (%95 GA)^c	%41 (35,1-46,5)	%27 (21,9-32,4)
Progresyonsuz sağkalım
Olaylar	218 (%72)	209 (%69)
Risk oranı (%95 GA) ^bir	1,0 (0,82-1,21)
Medyan (ay)^c (%95GA)	6,8 (5,6-7,4)	7,2 (6,9-8,1)
Genel yanıt oranı	%40	%43
(%95 GA)	(34,1-45,4)	(37,1-48,5)
Tam yanıt (CR)	%1,7	0
Kısmi yanıt (PR)	%38	%43
Yanıt süresi
Medyan (ay)^c(%95 GA)	11 (8,1-16,5)	6,7 (5,3-7,1)

^a Basamaklandırılmış Cox orantılı tehlike modeli.

^b p değeri, bu ara analiz için tahsis edilen 0,0345 alfa ile karşılaştırılır. ^c Kaplan-Meier tahmini.

Kombinasyon ve kemoterapi kollarındaki hastaların sırasıyla %44,2 ve %40,7'si daha sonra sistemik tedavi almıştır. Kombinasyon ve kemoterapi kollarındaki hastaların sırasıyla %3,3 ve%20,2'si daha sonra immünoterapi (anti-PD-1, anti-PD-L1 ve anti - CTLA - 4 dahil) almıştır.

Tablo 21'de, önceden belirlenmiş alt grup analizlerinde histolojiye göre OS, PFS ve ORR etkililik sonuçları özetlenmektedir.

Tablo 21: Histolojiye göre etkililik sonuçları (CA209743)

	Epiteloid (n = 471)		Epiteloid olmayan (n = 134)
	nivolumab + ipilimumab (n = 236)	kemoterapi (n = 235)	nivolumab + ipilimumab _⁽ⁿ = ⁶⁷⁾_	kemoterapi (n = 67)
Genel sağkalım
Olaylar	157	164	43	55
Risk oranı	0,85		0,46
(%95 GA)^a	(0,68- 1,06)		(0,31-0,70)
Medyan (ay) (%95 GA)	18,73 (17,05-21,72)	16,23 (14,09-19,15)	16,89 (11,83-25,20)	8,80 (7,62-11,76)
24 ayda oran (%95 GA)	41,2 (34,7-47,6)	31,8 (25,7-38,1)	39,5 (27,5-51,2)	9,7 (3,8-18,9)
Progresyonsuz sağkalım
Risk oranı	1,14		0,58
(%95 GA)^a	(0,92-	1,41)	(0,38-0,	90)
Medyan (ay) (%95 GA)	6,18 (5,49-7,03)	7,66 (7,03-8,31)	8,31 (3,84-11,01)	5,59 (5,13-7,16)

Genel yanıt oranı	%38,6	%47,2	%43,3	%26,9
(%95 GA)^b	(32,3-45,1)	(40,7-53,8)	(31,2-56,0)	(16,8-39,1)
Yanıt süresi	8,44	6,83	24,02	4,21
Medyan (ay) (%95 GA)^c	(7,16-14,59)	(5,59-7,13)	(8,31-NA)	(2,79-7,03)

^a Basamaklandırılmamış Cox orantılı risk modeline dayalı risk oranı. ^b Clopper ve Pearson yöntemine dayalı güven aralığı^c Kaplan-Meier yöntemi kullanılarak hesaplanan medyan

Tablo 22'de, önceden belirlenmiş alt grup analizlerinde başlangıç tümör PD-L1 ekspresyonuna göre OS, PFS ve ORR etkililik sonuçları özetlenmektedir.

Tablo 22: Tümör PD-L1 ekspresyonuna göre etkililik sonuçları (CA209743)

	PD-L1 ⁽ⁿ =	< %1 135)	PD-L1 > %1 (n = 451)
	nivolumab + ipilimumab (n = 57)	kemoterapi (n = 78)	nivolumab + ipilimumab (n = 232)	kemoterapi (n = 219)
Genel sağkalım
Olaylar	40	58	150	157
Risk oranı	0,94		0,69

(%95 GA)^a	(0,62-1,40)		(0,55-0,87)
Medyan (ay) (%95 GA) ^b	17,3 (10,1-24,3)	16,5 (13,4-20,5)	18 (16,8-21,5)	13,3 (11,6-15,4)
24 ayda oran (%95 GA)	38,7 (25,9-51,3)	24,6 (15,5-35)	40,8 (34,3-47,2)	28,3 (22,1-34,7)

Progresyonsuz sağkalım
Risk oranı (%95 GA)^a	1,79 (1,21-2,64)		0,81 (0,64-1,01)
Medyan (ay) (%95 GA) ^b	4,1 (2,7-5,6)	8,3 (7-11,1)	7 (5,8-8,5)	7,1 (6,2-7,6)

Genel yanıt oranı	%21,1	%38,5	%43,5	%44,3
(%95 GA) ^c	(11,4-33,9)	(27,7-50,2)	(37,1-50,2)	(37,6-51,1)

^a Basamaklandınlmamış Cox orantılı risk modeline dayalı risk oranı. ^b Kaplan- Meier yöntemi kullanılarak hesaplanlanan medyan.^c Clopper ve Pearson yöntemine dayalı güven aralığı.

CA209743 çalışmasına 75 yaş ve üzeri toplam 157 MPM hastası kaydedilmiştir (ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab kolunda 78 ve kemoterapi kolunda 79). Buçalışma alt grubunda kemoterapiye kıyasla ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumabkolunda OS'de 1,02'lik risk oranı (% 95 GA: 0,70-1,48) gözlenmiştir. İpilimumab ilekombinasyon halinde nivolumab alan tüm hastalara kıyasla 75 yaş ve üstü hastalarda dahayüksek ciddi advers reaksiyon ve advers reaksiyonlara bağlı olarak tedaviyi bırakma oranıgörülmüştür (bkz. Bölüm 4.8). Ancak, bu alt grup analizinin keşifsel doğası nedeniyle, kesinsonuçlara varılamaz.

Renal Hücreli Karsinom

Everolimusa karşı nivolumab monoterapisi ile randomize faz 3 çalışma (CA209025)

Nivolumab 3 mg/kg'ın, berrak hücre bileşeni olan, ileri evre RHK tedavisi için tek ajan olarak güvenliliği ve etkililiği bir Faz 3, randomize, açık etiketli çalışmada (CA209025)değerlendirilmiştir. Çalışmaya, 1 veya 2 önceki anti-anjiyogenik tedavi rejimi ve en fazlatoplamda 3 önceki sistemik tedavi rejimi sırasında ya da sonrasında hastalık progresyonuyaşamış hastalar (18 yaş ve üzeri) dahil edilmiştir. Hastalarda, Karnofsky PerformansSkorunun (KPS) >%70 olması zorunlu kılınmıştır. Hastalar bu çalışmaya, tümör PD-L1durumlarından bağımsız olarak dahil edilmiştir. Eş zamanlı beyin metastazı ya da beyinmetastazı öyküsü, rapamisinin memeli hedefi (mTOR) inhibitörü ile tedavi öyküsü, aktifotoimmün hastalığı yada sistemik immünosupresyon gerektiren tıbbi durumları olan hastalarçalışmaya dahil edilmemiştir.

Toplamda 821 hasta, her 2 haftada bir 60 dakikada intravenöz yoldan uygulanan nivolumab 3 mg/kg (n=410) ya da günlük oral yoldan uygulanan everolimus (n=411) 10 mg alacakşekilde randomize edilmiştir. Tedavi, klinik yarar gözlendiği sürece veya tedavi hastatarafından tolere edilemez hale gelene kadar sürdürülmüştür. İlk tümör değerlendirmeleri,randomizasyondan 8 hafta sonra yapılmış ve bundan sonra ilk yıl için 8 haftada bir vesonrasında hangisi daha sonra görülürse hastalık progresyonuna ya da tedavi kesilmesinekadar 12 haftada bir devam etmiştir. Progresyondan başka nedenlerle tedaviyi bırakmışhastalarda, tedavi kesilmesinden sonra tümör değerlendirmelerine devam edilmiştir.

Araştırmacının değerlendirmesine göre RECIST 1.1-tanımlı progresyon sonrasında tedaviye, araştırmacıya göre hastanın klinik yarar görmesi ve çalışma ilacını tolere etmesi durumunda

izin verilmiştir. Birincil etkililik sonuç ölçümü OS'ydi. İkincil araştırmacı tarafından değerlendirilen ORR ve PFS idi.

etkililik ölçümleri,

İki grup arasında başlangıç özellikleri genel olarak dengelenmişti. Medyan yaş 62 olup (aralık: 18 - 88) hastaların %40'ı >65 yaşında ve %9'u >75 yaşındaydı. Hastaların çoğu erkek(%75) ve beyazdı (%88), tüm Memorial Sloan Kettering Kanser Merkezi (MSKCC) riskgrupları temsil edildi ve hastaların %34'ünün ve %66'sının başlangıç KPS değeri sırasıyla%70 ila 80 ve %90 ila 100 aralığındaydı. Hastaların çoğu (%72) önceden bir anti-anjiyogeniktedavi ile tedavi edilmiştir. Başlangıç tanısından randomizasyona kadar geçen medyan süre,hem nivolumab hem de everolimus grubunda 2,6 yıldı. Medyan tedavi süresi nivolumabtedavisi alan hastalarda 5,5 ay (aralık: 0 - 29,6+ ay) ve everolimus tedavisi alan hastalarda 3,7aydı (aralık: 6 gün -25,7+ ay).

Hastaların %44'ünde progresyon sonrasında nivolumaba devam edilmiştir. OS için Kaplan-Meier eğrileri Şekil 15'te gösterilmiştir.

Şekil 15: Kaplan-Meier OS eğrileri (CA209025)

Risk altında olan Hasta Sayısı Nivolumab

410

389

359

337

305

275

213

139

Everolimus

411

366

324

287

265

241

187

115

- -0 - - Everolimus 10 mg (olaylar: 215/411), medyan ve %95 GA: 19,55 (17,64 - 23,06)

Çalışmada, 398 olay gözlendiğinde (final analiz için planlanan olay sayısının %70'i) yapılan ön tanımlı ara analizde everolimusa kıyasla nivolumaba randomize edilen hastalar içinistatistiksel olarak anlamlı OS iyileşmesi görülmüştür (Tablo 21 ve Şekil 14). OS yararı,tümör PD-L1 ekspresyon düzeyinden bağımsız olarak gözlenmiştir.

Etkililik sonuçları Tablo 23'de gösterilmiştir.

Tablo 23: Etkililik sonuçları (CA209025)

Genel sağkalım(OS)	nivolumab (n = 4 1 0)		everolimus (n = 4 1 1)
Olaylar	183 (%45)		215 (%52)
Risk oranı		0,73
%98,52 GA		(0,57 - 0,93)
p-değeri		0,0018
Medyan (%95 GA)	25 (21,7 - TE)		19,6 (17,6 - 23,1)
Oran (%95 GA)
(6 ayda)	89,2 (85,7 - 91,8)		81,2 (77 - 84,7)
(12 ayda)	76 (71,5 - 79,9)		66,7 (61,8 - 71)
Objektif yanıt
(%95 GA)	103 (%25,1)		22 (%5,4)
Olasılık oranı (%95 GA)	(21 - 29,6)		(3,4 - 8)
p-değeri		5,98 (3,68 - 9,72)
		< 0,0001
Tam yanıt (CR)	4 (%1)		2 (%0,5)
Kısmi Yanıt (PR)	99 ( %24,1)		20 (%4,9)
Stabil hastalık (SD)	141 (%34,4)		227 (55,2)
Medyan yanıt süresi
Ay (aralık)	11,99 (0 - 27,6+)		11,99 (0+ - 22,2+)
Yanıta kadar medyan süre
Ay (aralık)	3,5 (1,4 - 24,8)		3,7 (1,5 - 11,2)
Progresyonsuz sağkalım
Olaylar	318 (%77,6)		322 (%78,3)
Risk oranı		0,88
%95 GA		(0,75 - 1,03)
p-değeri		0,1135
Medyan (%95 GA)	4,6 (3,71 - 5,39)		4,4 (3,71 - 5,52)

TE = Tahmin edilemeyen

= Gizlenmiş bir gözlemi belirtmektedir.

Fonksiyonel Kanser Tedavisi Değerlendirmesi-Böbrek Semptom İndeksi-Hastalık İlişkili Semptomlar (FKSI-DRS) ve EuroQoL EQ-5D'deki valide edilmiş ve güvenilir ölçeklerkullanılarak değerlendirilen şekilde genel sağkalıma, zaman içinde hastalık ilişki belirtilerdeve hastalığa özgü olmayan yaşam kalitesinde (QoL) iyileşme eşlik edebilir. Belirgin orandaanlamlı belirti iyileşmesi (MID=FKSI-DRS puanında 2 puanlık değişim; p<0,001) veiyileşmeye kadar geçen süre (HR= 1,66 (1,33 - 2,08), p <0,001) nivolumab kolundaki hastalariçin anlamlı oranda daha iyiydi. Her iki çalışma koluna da aktif tedavi verilmiş olsa da, QoLverileri, açık-etiketli çalışma tasarımı bağlamında yorumlanmalı ve bu nedenle dikkatle elealınmalıdır.

Sunitinibe karşı ipilimumabla kombinasyon halinde nivolumabla randomize faz 3 çalışma (CA209214)

İleri evre/metastatik RHK tedavisi için ipilimumab 1 mg/kg ile kombinasyon halinde nivolumab 3 mg/kg'nin güvenliliği ve etkililiği faz 3, randomize, açık etiketli bir çalışmada(CA209214) değerlendirilmiştir. Çalışmaya, daha önce tedavi edilmemiş, berrak hücrelikomponenti olan ileri evre veya metastatik renal hücreli karsinom hastaları dahil edilmiştir(18 yaş ve üzeri). Primer etkililik popülasyonu, Uluslararası Metastatik RHK Veri TabanıKonsorsiyumu (IMDC) kriterlerine göre en az 1 veya daha fazla prognostik risk faktörü olanorta/kötü riskli hastaları içermiştir (ilk renal hücreli karsinom teşhisi zamanındanrandomizasyona kadar bir yıldan az, Karnofsky performans durumu <% 80, normal altsınırdan daha düşük hemoglobin, 10 mg/dL'den yüksek kalsiyum, normal üst sınırdan yüksektrombosit sayımı ve normal üst sınırdan yüksek mutlak nötrofil sayımı). Hastalar buçalışmaya tümör PD-L1 durumlarından bağımsız olarak dahil edilmiştir. Karnofskyperformans durumunun <% 70 olduğu ve herhangi bir geçmiş veya mevcut beyin metastazıolan, aktif otoimmün hastalığa sahip veya sistemik immünosüpresyon gerektiren tıbbikoşulları olan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir. Hastalar IMDC prognostik skoru vebölgeye göre basamaklandırılmıştır.

Çalışmaya toplam 1096 hasta randomize edilmiş olup, bunlardan 847'si orta/kötü riskli RHK'ye sahipti ve 4 doza kadar her 3 haftada 30 dakika boyunca intravenöz yoldanuygulanan ipilimumab 1 mg/kg ile kombinasyon halinde 60 dakika boyunca intravenözyoldan uygulanan nivolumab 3 mg/kg ve bunu takiben 2 haftada bir nivolumab 3 mg/kgmonoterapisi almış (n=425) veya her kürde 4 hafta boyunca oral yoldan günde 50 mgsunitinib (n=422) almış ve bunu 2 haftalık tedavisiz dönem izlemiştir. Tedaviye klinik yarargözlendiği sürece veya hasta tedaviyi artık tolere edemeyene dek devam edilmiştir. İlk tümördeğerlendirmesi randomizasyondan 12 hafta sonra yapılmış ve değerlendirmeler, ilk yıl için 6haftada bir ve daha sonra progresyona veya tedavinin kesilmesine kadar her 12 haftada birdevam etmiştir. Araştırmacı tarafından değerlendirilen RECIST, versiyon 1.1'de tanımlı ilkprogresyondan sonra tedaviye, araştırmacı tarafından belirlenen şekilde hastanın klinik yararelde etmesi ve çalışma ilacını tolere etmesi durumunda izin verilmiştir. Primer etkililik sonuçölçümleri, orta/kötü riskli hastalarda Körlenmiş Bağımsız Merkezi İnceleme (BICR) ilebelirlenen OS, ORR ve PFS idi.

Başlangıç karakteristikleri iki grup arasında genellikle dengeli olmuştur. Medyan yaş 61 (aralık: 21-85) olup, %38'i > 65 yaşında ve %8'i > 75 yaşındaydı. Hastaların çoğunluğu erkek(%73) ve beyazdı (%87) ve hastaların %31 ve %69'unda başlangıç KPS değeri sırasıyla %70ila 80 ve %90 ila 100 olarak belirlenmiştir. İlk tanıdan randomizasyona kadar geçen medyansüre hem ipilimumab 1 mg/kg ile kombinasyon halindeki nivolumab 3 mg/kg hem de

sunitinib gruplarında 0,4 yıldı. Medyan tedavi süresi nivolumab ve ipilimumab ile tedavi edilen hastalarda 7,9 ay (aralık: 1 gün-21,4+ ay) ve sunitinib ile tedavi edilen hastalarda 7,8 ay(aralık: 1 gün-20,2+ ay) olmuştur. İpilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab tedavisialan hastaların %29'unda progresyondan sonra da devam etmiştir.

Orta/kötü riskli hastalardan elde edilen etkililik sonuçları Tablo 24'te (minimum 17,5 aylık takip ve minimum 60 aylık takiple primer analiz) ve Şekil 16'da (minimum 60 aylık takip)gösterilmektedir.

Minimum 60 aylık takiple yapılan tanımlayıcı analizden elde edilen OS sonuçları, orijinal primer analizden elde edilen sonuçlarla uyumlu idi.

Tablo 24: Orta/kötü riskli hastalarda etkililik sonuçları (CA209214)

nivolumab + ipilimumab (n = 425)			sunitinib (n = 422)
Primer analiz* Minimum takip: 17,5 ay
Genel sağkalım
Olaylar	140 (%33)		188 (%45)
Risk oranı^a		0,63
%99,8 GA		(0,44- 0,89)
P değeri^{b, c}		< 0,0001
Medyan (%95 GA)	NE (28,2-NE)		25,9 (22,1- NE)
Oran (%95 GA)
6. ayda	89,5 (86,1- 92,1)		86,2 (82,4- 89,1)
12.ayda	80,1 (75,9-83,6)		72,1 (67,4-76,2)
Progresyonsuz sağkalım
Olaylar	228 (%53,6)		228 (%54)
Risk oranı^a		0,82
%99,1 GA		(0,64-1,05)
P değeri^b,h		0,0331
Medyan (%95 GA)	11,6 (8,71-15,51)		8,4 (7,03-10,81)
Doğrulanmış objektif yanıt (BICR)	177 (%41,6)		112 (%26,5)
(%95 GA)	(36,9-46,5)		(22,4-31)
ORR farkı (%95 GA)^d		16 (9,8- 22,2)
P değeri^e,f		< 0,0001
Tam yanıt (CR)	40 (%9,4)		5 (%1,2)
Kısmi yanıt (PR)	137 (%32,2)		107 (%25,4)
Stabil hastalık (SD)	133 (%31,3)		188 (%44,5)
Medyan yanıt süresi^g
Ay (aralık)	NE (1,4+-25,5+)		18,17 (1,3+-23,6+)
Yanıta kadar geçen medyan süre
Ay (aralık)	2,8 (0,9-11,3)		3 (0,6-15)
Güncellenmiş analiz* Minimum takip: 60 ay
Genel sağkalım
Olaylar	242 (%57)		282 (%67)
Risk oranı^a		0,68
%95 GA		(0,58- 0,81)

Medyan (%95 GA)	46,95 (35,35-57,43)		26,64 (22,08- 33,54)
Oran (%95 GA)
24.ayda	66,3 (61,5-70,6)		52,4 (47,4-57,1)
36. ayda	54,6 (49,7-59,3)		43,7 (38,7-48,5)
48. ayda	49,9 (44,9-54,6)		35,8 (31,1-40,5)
60. ayda	43 (38,1-47,7)		31,3 (26,8-35,9)
Progresyonsuz sağkalım
Olaylar	245 (%57,6)		253 (%60)
Risk orant^a		0,73
%95 GA		(0,61-0,87)
Medyan (%95 GA)	11,6 (8,44-16,63)		8,3 (7,03-10,41)
Doğrulanmış objektif yanıt (BICR)	179 (%42,1)		113 (%26,8)
(%95 GA)	(37,4-47)		(22,6-31,3)
ORR farkı (%95 GA)^d		16,2 (10- 22,5)
Tam yanıt (CR)	48 (%11,3)		9 (%2,1)
Kısmi yanıt (PR)	131 (%30,8)		104 (%24,6)
Stabil hastalık (SD)	131 (%30,8)		187 (%44,3)
Medyan yanıt süresi^g
Ay (aralık)	NE (50,89-NE)		19,38 (15,38-25,10)
Yanıta kadar geçen medyan süre
Ay (aralık)	2,8 (0,9-35)		3,1 (0,6-23,6)

^a Basamaklandınlmış orantısal tehlike modeline dayanır. ^b Basamaklandınlmış log-sıra testine dayanır.

^c İstatistiksel anlamlılığa ulaşmak için p değeri alfa 0,002 ile karşılaştırılmıştır. ^d Basamağa göre ayarlanmış fark.^e Basamaklandınlmış DerSimonian-Laird testine dayanır.^f İstatistiksel anlamlılığa ulaşmak için p değeri alfa 0,001 ile karşılaştırılmıştır.^g Kaplan-Meier yöntemi kullanılarak hesaplanmıştır.

^h İstatistiksel anlamlılığa ulaşmak için p değeri alfa 0,009 ile karşılaştırılmıştır. “+”gizlenmiş gözlemi ifade eder.

NE = hesaplanamaz

*26 Şubat 2021 veri kesim tarihine dayalı tanımlayıcı analiz

332	306	270	241	220	207	196	181	163	79	2	0
291	237	206	184	169	151	137	125	112	58	3	0

Nivolumab + ipilimumab 425372

Sunitinib

422 353

Nivolumab + ipilimumab (olaylar: 242/425), medyan ve %95 GA: 46,95 (35,35-57,43) Sunitinib (olaylar: 282/422), medyan ve %95 GA: 26,64 (22,08-33,54)

Tüm hastalar minimum 24 ay süreyle takip edildiğinde güncellenmiş bir tanımlayıcı OS analizi yapılmıştır. Bu analiz sırasında, kombinasyon kolunda 166/425 olay ve sunitinibkolunda 209/422 olay ile HR 0,66 (%99,8 GA 0,48-0,91) idi. Orta/kötü riskli hastalarda,tümör PD-L1 ekspresyonundan bağımsız şekilde sunitinib koluna kıyasla ipilimumab ilekombinasyon halinde nivolumab için OS yararı gözlenmiştir. Tümör PD-L1 ekspresyonu>%1 olan hastalarda ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab için medyan OS'yeerişilmemiş ve sunitinib kolu için 19,61 ay olmuştur (HR=0,52; %95 GA: 0,34-0,78). TümörPD L1 ekpsresyonu <%1 olan hastalarda, medyan OS ipilimumab ile kombinasyon halindenivolumab için 34,7 ay iken sunitinib kolunda 32,2 ay olmuştur (HR=0,70; %95 GA: 0,540,92).

CA209214 çalışmasında ayrıca IMDC kriterlerine göre iyi riskli 249 hasta nivolumab artı ipilimumab (n = 125) veya sunitinib (n = 124) kollarına randomize edilmiştir. Bu hastalarprimer etkililik popülasyonunun bir parçası olarak değerlendirilmemiştir. 24 aylık takiptesunitinibe kıyasla nivolumab artı ipilimumab alan iyi riskli hastalarda OS için risk oranı 1,13(%95 GA: 0,64-1,99; p = 0,6710) idi. 60 aylık takipte OS için HR 0,94 idi (%95 GA: 0,651,37).

Birinci basamak RHK'de sadece berrak hücreli olmayan histolojiye sahip hastalarda ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumabın kullanımına ilişkin veri mevcut değildir.

>75 yaşındaki hastalar CA209214'teki tüm orta/kötü riskli hastaların %8'ini temsil etmiştir ve nivolumab ve ipilimumab kombinasyonu, minimum 17,5 aylık takiple bu alt grupta toplamdagenel popülasyona kıyasla OS sonuçları üzerinde sayısal olarak daha az etki göstermiştir (HR0,97, %95 GA: 0,48-1,95). Bu alt grubun küçük olmasından dolayı, bu verilerden kesin birsonuç çıkarılamamaktadır.

Klasik Hodgkin Lenfoma

Nivolumab 3 mg/kg'nin ASCT'yi takiben relaps sergilemiş veya refrakter cHL tedavisi için tek ajan olarak güvenliliği ve etkililiği iki çok merkezli, açık etiketli, tek kollu çalışmada(CA209205 ve CA209039) değerlendirilmiştir.

CA209205 devam etmekte olan Faz 2, açık etiketli, çok kohortlu, tek kollu bir cHL konulu nivolumab çalışmasıdır. Çalışma ASCT uygulanmış 243 hastayı içermektedir; Kohort Abrentuksimab vedotin naif 63 (%26) hasta içermiştir; Kohort B ASCT başarısızlığınınardından brentuksimab vedotin almış 80 (%33) hasta içermiştir; Kohort C ASCT öncesindeve/veya sonrasında brentuksimab vedotin almış 100 (%41) hasta içermiştir ve bunların 33'ü(%14) yalnızca ASCT'den önce brentuksimab vedotin almıştır. Tüm hastalar intravenöz yolla

2 haftada bir 60 dakikalık bir sürede uygulanan 3 mg/kg nivolumab monoterapisi almıştır. İlktümör değerlendirmeleri tedavinin başlatılmasından 9 hafta sonra gerçekleştirilmiştir vesonrasında hastalık progresyonuna veya tedavinin kesilmesine kadar devam ettirilmiştir.Primer etkililik sonlanım ölçütü bir IRRC tarafından belirlenen ORR olmuştur. İlave etkililikölçütleri yanıt süresi, PFS ve OS'yi içermiştir.

CA209039 nüks eden/refrakter hematolojik malinitelerde nivolumabı konu alan ve nivolumab

3 mg/kg monoterapisiyle tedavi uygulanmış olan cHL'li 23 hastayı (bu hastaların 15'iCA209205 çalışmasındaki Kohort B'ye benzer şekilde ASCT'yi takiben kurtarma tedavisiolarak daha önce brentuksimab vedotin tedavisi almıştır) içeren bir Faz 1b açık etiketli, çokmerkezli, doz yükseltmeli, çoklu doz çalışmasıdır.

İlk tümör değerlendirmeleri tedavinin başlangıcından 4 hafta sonra gerçekleştirilmiştir ve sonrasında hastalık ilerleyene veya tedavi kesilene kadar devam etmiştir. Etkililikdeğerlendirmeleri bir IRRC tarafından retrospektif olarak değerlendirilen araştırmacıtarafından değerlendirilmiş ORR ve yanıt süresini içermiştir.

Daha önce ASCT'nin ardından brentuksimab vedotin tedavisi almış olan CA209205 Kohort B'de yer alan 80 hastadan ve CA209039'da yer alan 15 hastadan elde edilen veriler bir arayagetirilmiştir. İki çalışmanın başlangıç özellikleri benzerlik sergilemiştir (aşağıda bulunanTablo 25'e bakınız).

Tablo 25: CA209205 Kohort B, Kohort C ve CA209039'da başlangıçtaki hasta özellikleri

CA209205 Kohort B veCA209039(n = 95)

CA209205 Kohort B ^a(n = 80)

CA209039

⁽ⁿ = i⁵⁾

CA209205 Kohort C^b(n = 100)

Medyan yaş, yıl (aralık)

37 (18 - 72)

40 (24 - 54)

32 (19 - 69)

Cinsiyet

61 (%64)E / 34 (%36)K

51 (%64)E / 29 (%36)K

10 (%67)E / 5 (%33)K

56 (%56) E / 44 (%44) K

ECOG durumu
0	49 (%52)	42 (%52,5)	7 (%47)	50 (%50)
1	46 (%48)	38 (%47,5)	8 (%53)	50 (%50)
Daha önce >5 sistemik tedavi basamağı	49 (%52)	39 (%49)	10 (%67)	30 (%30)
Daha önce radyasyon tedavisi	72 (%76)	59 (%74)	13 (%87)	69 (%69)
Daha önce ASCT
1	87 (%92)	74 (%92,5)	13 (%87)	100 (%100)
>2	8 (%8)	6 (%7,5)	2 (%13)	0 (%0)
En son nakilden çalışma tedavisinin ilkdozuna kadar geçensüre, yıl, medyan(min-maks)	3,5 (0,2 - 19)	3,4 (0,2 - 19)	5,6 (0,5 - 15)	1,7 (0,2 - 17)

^a CA209205 Kohort B'deki hastaların 18/80'i (%22,5) başlangıç noktasında B-Semptomlar sergilemiştir. ^b CA209205 Kohort C'deki hastaların 25/100'ü (%25) başlangıç noktasında B-Semptomlar sergilemiştir.

Her iki çalışmada etkililik aynı IRRC tarafından değerlendirilmiştir. Sonuçlar Tablo 28'de gösterilmektedir.

Tablo 26: Nüks eden/refrakter klasik Hodgkin lenfoma hastalarında etkililik sonuçları

	CA209205 Kohort B^a ve CA209039(n = 95) (min takip: 12 ay)	CA209205 Kohort B^a(n = 80)(min takip: ^{12 a}y⁾	CA209039 ⁽ⁿ = ¹⁵⁾(min takip:12 ay)
Objektif Yanıt Oranı;	63 (%66);	54 (%68);	9 (%60);
(%95 GA)	(56 - 76)	(56 - 78)	(32 - 84)
Tam Remisyon Oranı;	6 (%6);	6 (%8);	0 (%0);
(%95 GA)	(2 - 13)	(3 - 16)	(0 - 22)
Kısmi Remisyon Oranı;	57 (%60);	48 (%60);	9 (%60);
(%95 GA)	(49 - 70)	(48 - 71)	(32 - 84)
Stabil hastalık, n (%)	22 (23)	17 (21)	5 (33)
Medyan Yanıt Süresi (ay)^b	13,1	13,1	12
(%95 GA)	(9,5 - TE)	(8,7 - TE)	(1,8 - TE)
Min, Maks	0+ - 23,1+	0+ - 14,2+	1,8 - 23,1+
Yanıta Kadar Geçen Medyan Süre	2	2,1	0,8
^(ay⁾ Min, Maks	0,7 - 11,1	1,6 - 11,1	0,7 - 4,1
Medyan İzlem Süresi (ay)	15,8	15,4	21,9
Aralık (ay)	1,9 - 27,6	1,9 - 18,5	11,2 - 27,6
12 ayda PFS oranı	57	55	69
(%95 GA)	(45 - 68)	(41 - 66)	(37 - 88)

^a Veriler sunulduğunda izlem devam etmekteydi.

^b Gizleme nedeniyle Kohort B'de yanıt süresi sınırlı olduğundan veriler stabil değildir.

TE = Tahmin edilemeyen

“+” = Gizlenmiş bir gözlemi belirtmektedir.

CA209205 çalışmasındaki Kohort B'ye ait daha uzun takip verileri (en az 20,5 ay) ve Kohort C'ye ait etkililik verileri aşağıda bulunan Tablo 26'da sunulmaktadır.

Tablo 26: CA209205 çalışmasının daha uzun olan takip periyodunda relaps sergileyen/refrakter klasik Hodgkin lenfoma görülen hastalarda güncellenmiş etkililiksonuçları

	CA209205 Kohort B	CA209205 Kohort C
Sayı (n) / minimum takip ^(ay⁾	(n = 80/68,7)	(n = 100/61,9)^a
Objektif yanıt, n (%); (%95 GA)	57 (%71); (60 - 81)	75 (%75); (65 - 83)
Tam remisyon (CR), n (%); (%95 GA)	11 (%14); (7 - 23)	21 (%21); (14 - 30)
Kısmi remisyon (PR), n (%); (%95 GA)	46 (%58); (46,69)	54 (%54); (44 - 64)
Stabil hastalık, n (%)	14 (%18)	12 (%12)
Tüm yanıt verenlerde yanıt süresi (ay)^b
Medyan (%95 GA)	16,6 (9,3 - 25,7)	18,2 (11,6 - 30,9)
Aralık	0+ - 71+	(0+ - 59,8+)
CR'de yanıt süresi (ay)
Medyan (%95 GA)	30,3 (2,4 - TE)	26, (7,1- TE)
Aralık	0,7+- 50+	(0+ - 55,7+)
PR'de yanıt süresi (ay)
Medyan (%95 GA)	10,6 (7,5 - 25,3)	14,7 (9,4 - 30,4)
Aralık	0+ - 67,9+	(0+ - 55,9+)
Yanıta kadar geçen medyan süre
Ay (aralık)	2,2 (1,6 - 11,1)	2,1 (0,8 - 17,9)
Medyan takip süresi
Ay (aralık)	58,5 (1,9 - 74,3)	53,5 (1,4 - 70,4)
Progresyonsuz sağkalım
Medyan (%95 GA)	14,8 (11-19,8)	15,1 (11,1-19,1)
12. aydaki aralık (%95 GA)	52 (39 - 63)	53 (42 - 64)
24. aydaki aralık (%95 GA)	36 (24 - 48 )	37 (25 - 48)
60. aydaki aralık (%95 GA)	16 (6 - 29)	15 (6 - 28)
Genel sağkalım
Medyan	Ulaşılamadı	Ulaşılamadı
12. aydaki aralık (%95 GA)	95 (87 - 98)	90 (82 - 94)
24. aydaki aralık (%95 GA)	87 (77 - 93)	86 (77 - 91)
60. aydaki aralık (%95 GA	72 (60 - 81)	67 (56 - 75)

“+” Gizlenmiş bir gözleme işaret eder.

a ASCT'nin yalnızca öncesinde brentuksimab vedotin alan Kohort C'deki (n = 33) hastaların ORR'si %73 (%95 GA: 55 - 87), CR'si %21 (%95 GA: 9 - 39), PR'si %52 (%95 GA: 34 - 69) olarak belirlenmiştir. Medyanyanı süresinin 13,5 ay olduğu tespit edilmiştir (%95 GA: 9,4 - 30,9)b CR veya PR görülen gönüllüler için belirlenmiştir.

TE = tahmin edilebilir değildir.

CA209205 Kohort B'deki hastaların %22'sinde (53/243) başlangıçta B-semptomlar mevcuttu. Nivolumab tedavisi hastaların %88,7'sinde(47/53) B-semptomların hızla iyileşmesini

sağladı ve iyileşmeye kadar geçen medyan süre 1,9 aydı.

CA209205 Cohort B'deki 80 hasta üzerinde yürütülen bir post-hoc analizde 37 hastanın önceki brentuksimab vedotin tedavisine yanıt vermemiş olduğu belirlenmiştir. Bu 37 hastadanivolumab tedavisi %62,2'lik (23/37) bir ORR ortaya çıkarmıştır. Önceki brentuksimabvedotin tedavisine yanıt vermemiş olan ve nivolumaba yanıt veren 23 hastada medyan yanıtsüresi 25,6 aydır (10,6; 56,5).

Ayrıca, OKHN sonrasında relaps ya da progrese olan klasik Hodgkin lenfoma hastalarında nivolumabın etkililiği CA209205 ve CA209039 çalışmalarındaki toplam 258 hastadadeğerlendirilmiştir. Medyan yaş 34 bulunmuştur (aralık: 18-72). Hastaların çoğunluğuerkektir (%59) ve beyazdır (%86). Hastalar daha önce medyan 4 (aralık 2-15) sistemik rejimalırken %85'i daha önce 3 ya da daha fazla sistemik rejim almış ve %76'si daha öncebrentuksimab vedotin kullanmıştır. Daha önce brentuksimab vedotin kullanmış olan 195hastanın %17'si bu ilacı yalnızca OKHN'den önce, %78'i yalnızca OKHN'den sonra ve %5'ihem OKHN'den önce hem de OKHN'den sonra almıştır. Hastalar medyan 21 doz OPDIVOalmıştır (aralık:1- 48) ve medyan tedavi süresi 10 aydır (aralık: 0-23 ay).

Etkililik sonuçları Tablo 27'de gösterilmektedir.

Tablo 27: Klasik Hodgkin Lenfoma'da OKHN'den Sonra Etkililik

CHECKMATE-205 ve CHECKMATE-039
(n=258)
Genel Yanıt Oranı, n (%)	179 (%69)
(%95 GA)	(63-75)
Tam Remisyon Oranı	37 (%14)
(%95 GA)	(10-19)
Kısmi Remisyon Oranı	142 (%55)
(%95 GA)	(49- 61)
Yanıtın Süresi (ay)
Medyan®'^	TE
(%95 GA)	(12-TE)
Aralık	0+-23,1+
Yanıta kadar geçen süre (ay)
Medyan	2
Aralık	0,7-11,1

“Kaplan-Meier tahmini. Yanıt verenler arasında ilk yanıt tarihinden itibaren ölçülen DOR için ortalama takip süresi 6,7 ay olmuştur.

^bMedyan PR süresi 13,1 ay (%95GA: 9,5-TE) olmuştur. Medyan CR süresine ulaşılamamıştır.

TE: Tahmin Edilemedi

Skuamöz Hücreli Baş ve Boyun Kanseri

Nivolumab 3 mg/kg'nin metastatik veya rekürren SHBBK tedavisi için tek ajan olarak güvenliliği ve etkililiği bir faz 3, randomize, açık etiketli çalışmada (CA209141)değerlendirilmiştir. Çalışmaya, histolojik olarak teyit edilmiş rekürren veya metastatikSHBBK (oral kavite, farenks, larenks), evre III/IV ve küratif amaçlı lokal tedaviye uygunolmayan (cerrahi veya kemoterapi ile birlikte veya kemoterapi olmaksızın radyasyon tedavisi)ve platin bazlı tedavi rejimini alırken veya aldıktan sonraki 6 ay içinde hastalık progresyonuyaşamış ve ECOG performans durumu skoru 0 veya 1 olan (18 yaş ve üstü) hastalar dahiledilmiştir.

Önceki platin bazlı tedavi adjuvan, neo-adjuvan, primer, rekürren veya metastatik ortamda uygulanmıştır. Hastalar tümör PD-L1 veya insan papilloma virüsü (HPV) durumundanbağımsız şekilde çalışmaya kaydedilmiştir. Deri ve tükürük bezinden kaynaklanan rekürrenveya metastatik nazofarenks karsinomu, primer bölgesi bilinmeyen, tükürük bezi veyaskuamöz olmayan histolojilerden kaynaklanan karsinom (örneğin mukozal melanom) veyaaktif beyin metastazı ya da leptomeningeal metastazlar sergileyen hastalar çalışma dışındabırakılmıştır. Tedavi uygulanmış ve kortikosteroidleri bırakmış ya da stabil veya azalangünlük < 10 mg prednizon eşdeğeri dozları almakta olan beyin metastazlarına sahip hastalarçalışmaya kayıttan en az 2 hafta önce nörolojik açıdan başlangıca dönmüş olmalarıdurumunda uygun kabul edilmiştir.

Toplam 361 hasta 2 haftada bir 60 dakikalık sürede intravenöz yolla 3 mg/kg nivolumab (n = 240) veya araştırmacının seçimine bağlı 400 mg/m² yükleme dozu ve takiben haftada 250mg/m² setuksimab (n = 15) veya haftada 40 ila 60 mg/m² metotreksat (n = 52) veya haftada30 ila 40 mg/m² dosetaksel (n = 54) almak üzere randomize edilmiştir. Randomizasyon,önceki setuksimab tedavisine göre basamaklandırılmıştır. Klinik fayda gözlendiği sürece veyatedavi tolere edilemez hale gelene kadar tedaviye devam edilmiştir. RECIST versiyon 1.1'egöre tümör değerlendirmeleri randomizasyondan 9 hafta sonra gerçekleştirilmiştir vesonrasında 6 haftada bir gerçekleştirilmeye devam etmiştir. Nivolumab alan hastalarda,araştırmacı tarafından değerlendirildiği üzere hastanın klinik fayda elde etmesi ve çalışmailacını tolere etmesi durumunda, araştırmacı tarafından değerlendirilen RECIST versiyon 1.1ile tanımlanmış ilk progresyondan sonra tedaviye devam edilmesine izin verilmiştir. Primeretkililik sonlanma noktası OS olarak belirlenmiştir. Kilit sekonder etkililik sonucu ölçütleriaraştırmacı tarafından değerlendirilen PFS ve ORR'dir. Önceden tanımlanmış %1, %5 ve%10'luk tümör PD-L1ekspresyonu düzeylerine göre etkililiği değerlendirmek üzere öncedenbelirlenmiş ilave alt grup analizleri gerçekleştirilmiştir.

Başlangıç özelliklerinin iki grupta genel olarak dengeli olduğu gözlenmiştir. Medyan yaşın 60 olduğu (aralık: 28 - 83) ve hastaların %31'inin > 65 yaşında, %5'inin > 75 yaşında, %83'ününerkek, %83'ünün ise beyaz olduğu belirlenmiştir. Başlangıç ECOG performans durumuskorunun 0 (%20) veya 1 (%78) olduğu, hastaların %77'sinin önceden sigara kullanmış/halenkullanmakta olduğu, %90'mın Evre IV hastalığa sahip olduğu, %66'smın iki veya daha fazla

87

lezyona sahip olduğu, %45, %34 ve %20'sinin sırasıyla daha önce 1, 2 veya 3 ya da daha fazla basamak sistemik tedavi görmüş olduğu, %25'inin ise HPV-16 durumunun pozitifolduğu belirlenmiştir.

Minimum izlem süresinin 11,4 ay olduğu çalışmada araştırmacının seçimine kıyasla nivolumaba randomize edilmiş olan hastalarda OS açısından istatistiksel olarak anlamlıiyileşme gözlendiği ortaya konmuştur. OS'ye ilişkin Kaplan-Meier eğrileri Şekil 17'tegösterilmektedir.

Etkililik sonuçları Tablo 28'de sunulmaktadır.

Şekil 17: Kaplan-Meier OS Eğrileri (CA209141)

Nivolumab

240 169

Araştırmacının seçimi 12188

132	98	76	45	27	12	3
51	32	22	9	4	3	0

—¦— Nivolumab 3 mg/kg (olay: 184/240), medyan ve %95 GA: 7,72 (5,68 - 8,77) --Ar--Araştırmacının seçimi (olay: 105/121), medyan ve %95 GA: 5,06 (4,04 - 6,24)

Tablo 28: Etkilik Sonuçları (CA209141)

	nivolumab (n = 240)		araştırmacının seçimi(n = 121)
Genel sağkalım Olaylar	184 (%76,7)		105 (%86,8)
Tehlike oranı^a		0,71
(%95 GA)		(0,55 - 0,9)
p-değeri^b		0,0048
Medyan(%95 GA) (ay)	7,72 (5,68 - 8,77)		5,06 (4,04 - 6,24)
6 aylık oran (%95 GA)	56,5 (49,9 - 62,5)		43 (34 - 51,7)
12 aylık oran (%95 GA)	34 (28 - 40,1)		19,7 (13 - 27,3)

18 aylık oran (%95 GA)	21,5 (16,2 - 27,4)		8,3 (3,6 - 15,7)
Progresyonsuz sağkalım Olaylar	204 (%85)		104 (%86)
Tehlike oranı		0,87
%95 GA		(0,69 - 1,11)
p-değeri		0,2597
Medyan(%95 GA) (ay)	2,04 (1,91 - 2,14)		2.33 (1,97 - 3,12)
6 aylık oran (%95 GA)	21 (15,9 - 26,6)		11,1 (5,9 - 18,3)
12 aylık oran (%95 GA)	9,5 (6 - 13,9)		2,5 (0,5 - 7,8)
Doğrulanmış objektif yanıt^c	32 (%13,3)		7 (%5,8)
(%95 GA)	(9,3 - 18,3)		(2,4 - 11,6)
Olasılık oranı (%95 GA)		2,49 (1,07 - 5,82)
Tam yanıt (CR)	6 (%2,5)		1 (%0,8)
Kısmi yanıt (PR)	26 (%10,8)		6 (%5)
Stabil hastalık (SD)	55 (%22,9)		43 (%35,5)
Yanıta kadar geçen medyan süre Ay (aralık)	2,1 (1,8 - 7,4)		2 (1,9 - 4,6)
Medyan yanıt süresi Ay (aralık)	9,7 (2,8 - 20,3+)		4 (1,5+ - 8,5+)

a Basamaklandmlmış orantılı tehlikeler modelinden türetilmiştir.
b P değeri bir önceki setuksimab kullanımına göre basamaklandmlmış log-sıra testinden elde edilmiştir; karşılık gelen O'Brien-Fleming etkililik sınır anlamlılık düzeyi 0,0227'dir.cNivolumab grubunda tümör PD-L1 ekspresyonu < %1 olan 2 katılımcıda CR, 7 katılımcıda ise

PR gözlenmiştir.

Ölçülebilir tümör PD-L1 ekspresyonu nivolumab grubundaki hastaların %67'sinde araştırmacının seçimi grubundaki hastaların ise %82'sinde belirlenmiştir. Tümör PD-L1ekspresyonu düzeylerinin > %1 (%55'e karşılık %62), > %5 (%34'e karşılık %43) veya >%10'luk (%27'ye karşılık %34) önceden tanımlanmış tümör PD-L1 ekspresyonu düzeylerininher birinde iki tedavi grubu (nivolumaba karşılık araştırmacının seçimi) arasında dengeliolduğu görülmüştür.

Nivolumab grubundaki önceden belirlenmiş tüm düzeylerde tümör PD-L1 ekspresyonuna sahip hastalar araştırmacının seçimi grubundaki hastalara kıyasla daha yüksek iyileşmişsağkalım olasılığı ortaya koymuştur. OS yararının boyutu > %1, > %5 veya > %10 tümör PD-L1 ekspresyonu düzeylerinde tutarlılık sergilemiştir (bkz. Tablo 29).

Tablo 29: Tümör PD-L1 ekspresyonuna göre OS (CA209141)

PD-L1

Ekspresyonu

Tümör PD-L1 ekspresyonuna göre OS Olay sayısı (hasta sayısı)

nivolumab

araştırmacının

seçimi

Basamaklandırılmamış Tehlike Oranı(%95 GA)

< %1

56 (73)

32 (38)

0,83

(0,54 - 1,29)

> %1

66 (88)

55 (61)

0,53

(0,37 - 0,77)

> %5

39 (54)

40 (43)

0,51

(0,32 - 0,8)

> %10

30 (43)

31 (34)

0,57

(0,34 - 0,95)

Valide edilmemiş bir yöntemin kullanıldığı bir keşifsel post-hoc analizde hem tümör hücresi PD-L1 ekspresyonu hem de tümörle ilişkili bağışıklık hücresi (TAIC) PD-L1 ekspresyonu,araştırmacının seçimine kıyasla nivolumabla elde edilen tedavi etkisinin boyutu açısındananaliz edilmiştir. Bu analiz yalnızca tümör hücresi PD-L1 ekspresyonunun değil, aynızamanda TAIC PD-L1 ekspresyonunun da araştırmacının tercihine kıyasla nivolumabdanyarar elde edilmesi ile ilişkili gibi göründüğünü göstermiştir (bkz. Tablo 30). Alt gruplardakihasta sayılarının az olması ve analizin keşifsel yapısı nedeniyle bu verilerden yola çıkılarakherhangi bir kesin sonuca varılması mümkün değildir.

Tablo 30: Tümör hücresi ve TAIC PI		)-L1 ekspresyonuna göre etkililik (CA209141)
	Medyan OS^a (ay)	Medyan PFS^a (ay)	ORR (%)
	HR^b (%95 GA)	HR^b (%95 GA)	(%95 GA)^c
	nivolumab araştırmacının seçimi	nivolumab araştırmacının seçimi	nivolumab araştırmacının seçimi
PD-L1 >%1, PD-L1+TAIC bol^d (61 nivolumab, 47 araştırmacın ın seçimi)	9,1 4,6 0,43 (0,28 - 0,67)	3,19 1,97 0,48 (0,31 - 0,75)	19,7 0 (10,6 -31,8) (0 - 7,5)
PD-L1 >%1, PD-L1+ TAIC seyrek^d (27 nivolumab, 14 araştırmacın ın seçimi)	6,67 4,93 0,89 (0,44 - 1,8)	1 ,99 2,04 0,93 (0,46 - 1,88)	11,1 7,1 (2,4 - 29,2) (0,2 - 33,9)
PD-L1 < %1, PD-L1+ TAIC bol^d (43 nivolumab, 25	11,73 6,51 0,67 (0,38 - 1,18)	2,1 2,73 0,96 (0,55 - 1,67)	18,6 12 (8,4 - 33,4) (2,5 - 31,2)

araştırmacın ın seçimi)

PD-L1 <

%1,

PD-L1+

TAIC

seyrek^d

(27

nivolumab,

araştırmacın ın seçimi)

3,71 4,85 1,09 (0,5 - 2,36)

1,84 2,12 1,91 (0,84 - 4,36)

3,7 10 (<0,1 - 19) (0,3 - 44,5)

a OS ve PFS Kaplan-Meier yöntemi kullanılarak hesaplanmıştır.

b Alt grupların her birindeki tehlike oranı tedavinin tek eşdeğişken olduğu bir Cox orantılı tehlikeler

modelinden elde edilmiştir.

c Clopper-Pearson yöntemi kullannılarak hesaplanan ORR'ye ilişkin güven aralığı.

d Tümör mikro-ortamındaki PD-L1+ TAIC kalitatif şekilde değerlendirilmiştir ve patolog değerlendirmeleri temelinde “çok sayıda”, “orta” ve “seyrek” şeklinde nitelenmiştir. “Çok sayıda” ve “orta”grupları “bol” grubu altında bir araya getirilmiştir.

Araştırmacı tarafından değerlendirilen primer hastalığın orofarengeal kanser olduğu hastalar HPV açısından test edilmiştir (p16 immünohistokimya [IHC] ile belirlenmiştir). OS yararıHPV durumundan (HPV-poziti^: HR = 0,63; %95 GA: 0,38 - 1,04, HPV-negati^: HR = 0,64;%95 GA: 0,4 - 1,03 ve HPV-bilinmiyor: HR = 0,78; %95 GA: 0,55 - 1,1) bağımsız şekildegözlenmiştir.

Hasta tarafından bildirilen sonuçlar (PRO'lar) EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-H&N35 ve 3 seviyeli EQ-5D kullanılarak değerlendirilmiştir. Nivolumabla tedavi uygulanan hastalar 15haftalık izlem sırasında stabil PRO'lar sergilerken, araştırmacının seçimi grubuna ayrılanlarişlev görme (örneğin fiziksel, görev, sosyal) ve sağlık durumu açısından anlamlı düşüşler veyanı sıra semptomatolojide (örneğin bitkinlik, dispne, iştah kaybı, ağrı, duyusal problemler,sosyal temas problemleri) artış sergilemiştir. PRO verileri açık etiketli çalışma tasarımıbağlamında yorumlanmalıdır ve dolayısıyla dikkatli şekilde değerlendirilmelidir.

Mikrosatellit İnstabilitesi Yüksek (MSI-H) veya Uyumsuzluk Onarım Eksikliği (dMMR) olan Metastatik Kolorektal Kanser (mKRK)

CA209142 çalışması, lokal olarak tespit edilmiş dMMR veya MSI-H mKRK görülen ve floropirimidin bazlı, oksaliplatin bazlı veya irinotekan bazlı kemoterapi ile uygulanan tedavisırasında veya sonrasında hastalık progresyonu yaşamış hastalar üzerinde gerçekleştirilmişolan çok merkezli, randomize olmayan, çoklu paralel kohortlu, açık etiketli bir çalışmadır.Kilit uygunluk kriterleri metastatik hastalık için daha önce en az bir basamak tedaviuygulanmış olması, ECOG performans durumunun 0 veya 1 olması ve şunlarıngözlenmemesidir:aktif beyin metastazları, aktif otoimmün hastalık veya sistemik

immünosupresyon gerektiren tıbbi durumlar.

Tek ajanlı OPDIVO MSI-H mKRK kohortuna kaydedilen hastalar 2 haftada bir intravenöz infüzyonla (IV) 3 mg/kg OPDIVO almıştır. OPDIVO + ipilimumab MSI-H mKRK kohortunakaydedilen hastalar 4 doz süresince 3 haftada bir IV yolla 3 mg/kg OPDIVO ve 1 mg/kgipilimumab ve bunu takiben 2 haftada bir tek ajan olarak IV yolla 3 mg/kg OPDIVO almıştır.

Tümör değerlendirmeleri ilk 24 hafta süresince 6 haftada bir ve sonrasında 12 haftada bir gerçekleştirilmiştir. Etkililik sonucu ölçütleri bağımsız bir radyografik inceleme komitesi(IRRC) tarafından Solid Tümörlerde Yanıt Değerlendirme Kriterleri (RECIST v1.1)kullanılarak belirlenen genel yanıt oranını (ORR) ve yanıt süresini (DOR) içermiştir.

Toplam 74 hasta tek ajanlı MSI-H mKRK OPDIVO kohortuna kaydedilmiştir. Medyan yaşın 53 olduğu (aralık: 26-79) ve hastaların %23'ünün >65 yaşında, %5'inin >75 yaşında,%59'unun erkek, %88'inin ise beyaz olduğu belirlenmiştir. Başlangıçtaki ECOG performansdurumu 0 (%43), 1 (%55) veya 3 (%1,4) olarak belirlenmiştir ve hastaların %36'sında LynchSendromu görüldüğü bildirilmiştir. 74 hastanın %72'sine daha önce bir floropirimidin,oksaliplatin ve irinotekan tedavisi uygulanmıştır ve hastaların %7, %30, %28, %19 ve %16'sıdaha önce metastatik hastalık için sırasıyla 0, 1, 2, 3 veya >4 basamak tedavi görmüştür vehastaların %42'si bir anti-EGFR antikor almıştır.

Toplam 119 hasta OPDIVO + ipilimumab MSI-H mKRK kohortuna kaydedilmiştir. Medyan yaşın 58 olduğu (aralık: 21-88) ve hastaların %32'sinin >65 yaşında, %9'unun >75 yaşında,%59'unun erkek, %92'sinin ise beyaz olduğu belirlenmiştir. Başlangıçtaki ECOG performansdurumu 0 (%45) ve 1 (%55) olarak belirlenmiştir ve hastaların %29'unda Lynch Sendromugörüldüğü bildirilmiştir. 119 hastanın %69'una daha önce bir floropirimidin, oksaliplatin veirinotekan tedavisi uygulanmıştır ve hastaların %10, %40, %24 ve %15'i daha öncemetastatik hastalık için sırasıyla 1, 2, 3 veya >4 basamak tedavi görmüştür ve hastaların%29'u bir anti-EGFR antikor almıştır.

Bu tek kollu kohortların her birine ait etkililik sonuçları Tablo 31 'de sunulmaktadır.

Tablo 31: Etkililik Sonuçları - CA209142

	OPDIVO MSI-H/dMMR Kohortu
	Tüm Hastalar (n=74)	Önceki Tedavi (Floropirimidin, Oksaliplatin ve İrinotekan) (n=53)
Objektif Yanıt Oranı (IRRC); n (%)	24 (%32)	15 (%28)
(%95 GA)a	(22 - 44)	(17 - 42)
Tam Yanıt (%)	2 (%2,7)	1 (%1,9)
Kısmi Yanıt (%)	22 (%30)	14 (%26)
Yanıt Süresi
Yanıt süresi >6 ay olanların oranı	%63	%67
Yanıt süresi >12 ay olanların oranı	%38	%40

a Clopper-Pearson yöntemi kullanılarak hesaplanmıştır.

b Monoterapi kohortunda yanıt sergilemeye devam eden 20 hastanın %55'i yanıtın başladığı tarihten itibaren 12 aydan daha kısa süre takip edilmiştir.

Özofagus Skuamöz Hücreli Karsinom

Nivolumab 240 mg monoterapisinin, rezeke edilemeyen, ilerlemiş, rekürren ya da metastatik özofagus skuamöz hücreli karsinom (ÖSHK) tedavisindeki güvenliliği ve etkililiği, randomizeaktif kontrollü, açık etiketli faz 3 çalışmada (ONO-4538-24/CA209473) değerlendirilmiştir.Çalışmaya, en az bir floropirimidin ve platin bazlı kombinasyon rejimine refrakter veyaintoleransı olan yetişkin hastalar (20 yaş veya üstü) dahil edilmiştir ve hastalar, tümör PD-L1ekspresyon düzeyinden bağımsız olarak kaydedilmiştir. Taksan tedavisine refrakter ya da

92

intoleransı olan hastalar, semptomatik ya da tedavi gerektiren beyin metastazları, otoimmün hastalığı, sistemik immünosupresyon gerektiren tıbbi durumları bulunanlar ile yemekborusuna bitişik organlarda (örn. aort veya solunum yolu) belirgin tümör invazyonu bulunanhastalar çalışmaya dahil edilmemiştir.

Toplam 419 hasta, ya her 2 haftada bir 30 dakika boyunca intravenöz yoldan uygulanan 240 mg nivolumab tedavisine (n=210) ya da araştırmacının tercih edeceği bir taksankemoterapisine [her 3 haftada bir intravenöz yoldan 75 mg/m² dosetaksel (n=65) veya her 6hafta boyunca haftada bir kez intravenöz yoldan 100 mg/m² paklitaksel uygulaması veardından 1 hafta ara şeklinde] 1:1 oranında randomize edilmiştir. Randomizasyon, lokasyona(dünyanın geri kalanı veya Japonya), metastazlı organ sayısına (<1 veya >2) ve tümör PD-L1ekspresyonuna (>%1 veya <%1 veya belirsiz) göre katmanlandırılmıştır. Tedaviye,araştırmacı tarafından RECIST versiyon 1.1'e göre değerlendirilen hastalık progresyonunaveya kabul edilemez toksisiteye kadar devam edilmiştir. 1 yıl boyunca her 6 haftada bir,bundan sonra her 12 haftada bir tümör değerlendirmeleri gerçekleştirilmiştir. Hızlı progresyonolmayan, araştırmacı tarafından değerlendirilen fayda, tedaviye tolerans, stabil performansdurumu ve progresyondan sonraki tedavinin hastalık progresyonu ile ilişkili ciddikomplikasyonların (örn. beyin metastazı) önlenmesine yönelik herhangi bir acil müdahaleyigeciktirmeyeceği nivolumab alan hastalarda araştırmacı tarafından değerlendirilen ilkprogresyondan sonra tedaviye izin verilmiştir. Primer etkililik sonucu ölçütü OS idi. Kilitsekonder etkililik sonucu ölçütleri araştırmacı tarafından değerlendirilen ORR ve PFS idi.Önceden belirlenmiş %1 düzeyindeki tümör PD-L1 ekspresyonuna göre etkililiğideğerlendirmek üzere önceden tanımlanmış ek alt grup analizleri gerçekleştirilmiştir. TümörPD-L1 ekspresyonu PD- L1 IHC 28-8 pharmDx tayini kullanılarak belirlenmiştir.

Başlangıç özellikleri iki grup arasında genellikle dengeliydi. Medyan yaş 65 yaştı (aralık: 33 ila 87 yaş), %53'ü >65 yaşında, %10'u >75yaşında, %87'si erkek, %96'sı Asyalı ve %4'übeyazdı. Başlangıç ECOG performans durumu 0 (%50) ya da 1'di (%50).

Minimum 17,6 ay takipte, çalışma araştırmacının tercih ettiği taksan kemoterapisine kıyasla nivolumaba randomize edilen hastalar için OS'de istatistiksel açıdan anlamlı iyileşmesergilemiştir. Etkililik sonuçları Tablo 32'de ve Şekil 18'de gösterilmiştir.

Kemoterapi koluna (15/209, %7,2) kıyasla nivolumab kolundaki hastalarda ilk 2,5 ayda daha yüksek oranda (32/210, %15,2) ölüm meydana gelmiştir. Erken ölümlerle ilişkili hiçbirspesifik faktör tanımlanamamıştır.

Tablo 32: Etkililik sonuçları (ONO-4538-24/CA209473

	nivolumab (n = 210)	araştırmacının seçimi(n = 209)
Genel sagkalım^a
Olaylar (%)	160 (%76)	173 (%83)
Tehlike oranı (%95 GA)^b	0,77 (0,62; 0,96)
p-değeri^c	0,0189
Medyan (%95 GA) (months)	10,9 (9,2; 13,3)	8,4 (7,2; 9,9)
Obj ektif Y anıt Or am^d,e	33 (%19,3)	34 (%21,5)
(%95 GA)	(13,7; 26)	(15,4; 28,8)
Tam yanıt	1 (%0,6)	2 (%1,3)
Kısmi yanıt	32 (%18,7)	32 (%20,3)
Stabil hastalık	31 (%18,1)	65 (%41,1)

Medyan yanıt süresi (%95 GA) (aylar)	6,9 (5,4; 11,1)	3,9 (2,8; 4,2)
Progresyonsuz Sağkalım^a
Olaylar (%)	187 (%89)	176 (%84)
Medyan (%95 GA) (aylar)	1,7 (1,5; 2,7)	3,4 (3; 4,2)
Tehlike oranı (%95 GA)^b	1,1 (0,9; 1,3)

^a ITT analizine dayanarak.

^b Basamaklandırılmış orantılı tehlikeler modeline dayanarak. ^c Basamaklandırılmış log sıra testine dayanarak.

^d Yanıtı Değerlendirilebilir Grup (RES) analizine dayanarak; nivolumab grubunda n=171 ve araştırmacının seçimi olan grupta n=158.^e Anlamlı değil, p-değeri 0,6323.

Şekil 18: Kaplan-Meier OS eğrileri (ONO-4538-24/CA209473)

Risk Altındaki Gönüllülerin Sayısı Nivolumab

210 182167147 126 1119582 70604325171374300

Araştırmacının seçimi

209 196169126 105 846857 4940271712621110

Nivolumab ------ Araştırmacının seçimi

419 hastanın %48'inde tümör PD-L1 ekspresyonu >% 1'di. Hastaların kalan %52'sinde tümör PD-L1 ekspresyonu <%1'di. OS için tehlike oranı (HR), tümör PD-L1 pozitif alt grubunda,nivolumab ve araştırmacının seçimi olan taksan kemoterapi kolları için sırasıyla 10,9 ve 8,1ay medyan sağkalım süresi ile 0,69'du (%95 GA: 0,51; 0,94). Tümör PDL-1 negatif ÖSHK altgrubunda, nivolumab ve kemoterapi kolları için sırasıyla 10,9 ve 9,3 ay medyan sağkalımlarlaOS için HR 0,84 (%95 GA: 0,62; 1,14) idi.

Yaşlı hastalarda güvenlilik ve etkililik

Yaşlı hastalarla (> 65 yaş) daha genç hastalar (< 65 yaş) arasında güvenlilik veya etkililik yönünden genel bir fark bildirilmemiştir. 75 yaş ve üzeri KHDAK, SHBBK ve Adjuvan

Melanom hastalarından elde edilen veriler bu popülasyonda sonuç çıkarmak açısından çok sınırlıdır. 65 yaş ve üzeri cHL hastalarından elde edilmiş olan veriler bu popülasyonla ilgilibir çıkarımda bulunmak için yeterli değildir. mKRK hastalarından elde edilen veriler, dahagenç hastalardan farklı yanıt verip vermediklerini belirlemek amacıyla yeterli sayıda 65 yaşve üzerindeki hastayı içermemektedir.

MPM hastalarından elde edilen veriler, ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab alan tüm hastalara kıyasla (sırasıyla %54 ve %28) 75 yaş ve üzeri hastalarda daha yüksek ciddiadvers reaksiyon ve advers reaksiyonlara bağlı tedaviyi bırakma oranları (sırasıyla %68 ve%35) göstermiştir.

Özofagus Kanseri veya gastroözofageal bileşke kanserinin adjuvan tedavisi

Özofagus Kanseri veya gastroözofageal bileşke kanserinin adjuvan tedavisinde nivolumab monoterapisinin güvenliliği ve etkililiği faz 3, çok merkezli, randomize, plasebo kontrollü,çift kör çalışmada (CA209577) değerlendirilmiştir. Çalışmaya, randomizasyondan önceki 16hafta içinde KRT ve ardından karsinomun tam cerrahi rezeksiyonu uygulanan ve araştırmacıtarafından en az ypN1 veya ypT1 ile rezidüel patolojik hastalığı olan yetişkin hastalar dahiledilmiştir. Başlangıç performans skoru > 2 olup, cerrahi öncesinde eşzamanlı KRT almamış,evre 4 rezeke edilebilir hastalığı, aktif otoimmün hastalığı veya sistemik immünosüpresyongerektiren tıbbi durumları olan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir. Hastalar, PD-L1ekspresyonu düzeyinden bağımsız şekilde çalışmaya dahil edilmiştir.

Toplam 794 hasta nivolumab tedavisi (n=532) veya plasebo (n=262) alacak şekilde 2:1 oranında randomize edilmiştir. Hastalara 16 hafta süresince 2 haftada bir 30 dakika intravenözolarak nivolumab uygulanmış ve ardından 17. haftadan itibaren 4 haftada bir 30 dakikaboyunca 480 mg infüzyon uygulanmıştır. Hastalara nivolumabla aynı dozlama ile 30 dakikaboyunca plasebo uygulanmıştır. Randomizasyon, tümör PD-L1 durumuna (>%1 ve <%1 veyabelirsiz ya da değerlendirilemez), patolojik lenf nodülü durumuna (pozitif >ypN1 ve negatifypN0) ve histolojiye (skuamöz ve adenokarsinom) göre katmanlandırılmıştır. Tedavi, toplam1 yıl süresince, hastalık rekürrensine veya kabul edilemez bir toksisiteye kadar devametmiştir. Primer etkililik sonuç değerlendirmesi araştırmacı tarafından ölçülebildiği gibi,randomizasyon tarihi ile ilk rekürrens tarihi (lokal, bölgesel veya primer rezeke edilenbölgeden uzak) veya herhangi bir nedene bağlı ölüm tarihinden önce meydana gelen olayarasındaki süre olarak tanımlanan hastalıksız sağkalımdı (DFS=Disease Free Survival).Tedavi gören hastalara 2 yıl boyunca her 1 2 haftada bir tümör rekürrensi için görüntüleme ve3 ila 5 yıl boyunca her 6 ila 12 ayda bir minimum tarama uygulanmıştır.

İki grup arasında başlangıç özellikleri dengeli randomize edildi. Medyan yaş 62 olup (aralık: 26-86), %36'sı >65 yaşında ve %5'i > 75 yaşındaydı. Hastaların çoğu beyaz (%82) ve erkekti(%85). Başlangıç ECOG performans durumu 0 (%58) veya 1 (%42) idi.

Önceden belirlenmiş primer ara analizde (minimum 6,2 ay ve medyan 24,4 aylık takip), çalışma, nivolumab tedavisi plaseboya kıyasla, randomize edilen hastalarda DFS'deistatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme göstermiştir. Araştırmacı tarafından belirlendiği gibimedyan DFS nivolumab tedavisi için 22,41 ay (%95 GA: 16,62, 34) ve plasebo için 11,04 ay(%95 GA: 8,34, 14,32), HR 0,69 (%96,4 GA: 0,56, 0,86; p-değeri <0,0003. DFS'nin primeranalizi, yeni kanser tedavisi için sansürlemeyi içeriyordu. Yeni kanser tedavisi için sansüriçeren ve içermeyen DFS sonuçları tutarlıydı. Minimum 14 aylık ve medyan 32,2 aylıktakiple güncellenmiş tanımlayıcı analizde DFS iyileşmesi doğrulanmıştır. Bu tanımlayıcısekonder analizden elde edilen etkililik bulguları Tablo 33 ve Şekil 19'da gösterilmiştir.

	nivolumab (n = 532)	plasebo (n = 262)
14 aylık minimum takip süresi ile Hastalıksız Sağkalım^c
Olaylar	268 (%50)	171 (%65)
Tehlike oranı (% 96,4 GA)^b	0,67 (0,55, 0,81)
Medyan (%95 GA) (ay)	22,4 (17; 33,6)	10,4 (8,3; 13,9)
6. aydaki (%95 GA) oran	72,6 (68,5; 76,3)	61,5 (55,3; 67,1)
12. aydaki (%95 GA) oran	61,8 (57,4; 65,8)	45,5 (39,3; 51,4)
24. aydaki (%95 GA) oran	48,3 (43,7; 52,8)	36,0 (29,9; 42)

^a Tüm randomize hastalar esas alınmıştır. ^b Katmanlandırılmış cox orantısal risk modeli esas alınmıştır.^c 18 Şubat 2021 veri kesme tarihini esas alan tanımlayıcı analiz.

Şekil 19: Kaplan-Meier DFS eğrileri (CA209577)

Risk Altındaki Gönüllü Sayısı Nivolumab

532 433 371 342 307 272 228 194 160 137 106 84 57 3419 440

Plasebo

262 211 158134114107 88736250333018115310

—•—Nivolumab (olaylar: 268/532), medyan ve %95 GA: 22,41 (16,95; 33,64)

' Plasebo (olaylar: 171/262), medyan ve %95 GA: 10,35 (8,31; 13,93)

18 Şubat 2021 veri kesme tarihine dayanarak 14 aylık minimum takip süresi.

Histolojiden ve PD-L1 ekspresyonundan bağımsız olarak DFS faydası gözlenmiştir.

Kemoterapi ile kombinasyon halinde 2 haftada bir 240 mg ya da 3 haftada bir 360 mg nivolumabın güvenliliği ve etkililiği (nivolumab dozu ve programı kullanılan kemoterapirejimine bağlı olarak seçilmiştir, aşağıya bakınız) faz 3, randomize, açık etiketli çalışmada(CA209649) değerlendirilmiştir. Çalışmaya, daha önce tedavi edilmemiş ileri evre veyametastatik mide, gastroözofageal bileşke (GBK) ya da özofagus adenokarsinomu olan, dahaönce sistemik tedavi (HER2 inhibitörleri dahil olmak üzere) görmemiş ve ECOG performansdurumu skoru 0 ya da 1 olan yetişkin hastalar (18 yaş ve üzeri) dahil edilmiştir. Hastalar,tümör hücresi PD-L1 durumuna bakılmaksızın dahil edilmiş ve tümör hücresi PD-L1ekspresyonu PD-L1 IHC 28-8 pharmDx tayini kullanılarak belirlenmiştir. CPS kullanılarakbir hastanın tümör PD-L1 durumunun retrospektif yeniden puanlaması, randomizasyon içinkullanılan PD-L1 boyalı tümör numuneleri kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Bilinen HER2-pozitif tümörleri bulunan, başlangıç ECOG performans skoru > 2 olup, tedavi edilmemişmerkezi sinir sistemi metastazları, aktif, bilinen veya şüphelenilen otoimmün hastalığı veyasistemik immünosüpresyon gerektiren tıbbi durumları olan hastalar çalışmaya dahiledilmemiştir. Çalışmaya HER-2 durumu belirsiz toplam 643 hasta (çalışma popülasyonunun%40,3'ü) dahil edilmiştir. Randomizasyon tümör hücresi PD-L1 durumu (>%1 veya < %1 yada belirsiz), bölge (Asya veya ABD veya Dünyanın Diğer Bölgeleri), ECOG performansdurumu (0 veya 1) ve kemoterapi rejimine göre katmanlandırılmıştır. Kemoterapi, FOLFOX(florourasil, lökovorin ve oksiplatin) ya da CapeOX'tan (kapesitabin ve oksiplatin)oluşuyordu.

Toplam 1581 hasta kemoterapi ile kombinasyon halinde nivolumab veya kemoterapi alacak şekilde randomize edilmiştir. Bunlar arasında nivolumab artı kemoterapi kolunda 473 vekemoterapi kolunda 482 hasta olmak üzere 955 hastada PD-L1 CPS > 5'ti. Nivolumab artıkemoterapi kolundaki hastalar, her 2 haftada bir FOLFOX (1. gün intavenöz olarak uygulananoksaliplatin 85 mg/m² + lökovorin 400 mg/m² ve florourasil 400 mg/m² ile 1. ve 2. gün 24saatlik sürekli infüzyonla veya lokal standarda göre uygulanan florourasil 1200 mg/m²) ilekombinasyon halinde 30 dakika boyunca intravenöz infüzyon yoluyla nivolumab 240 mgveya her 3 haftada bir CapeOX (1. Gün intravenöz olarak oksaliplatin 130 mg/m² ve 1. ve 14.gün aralığında günde iki kez oral yolla kapesitabin 1000 mg/m2) ile kombinasyon halinde 30dakika boyunca intravenöz infüzyon yoluyla 360 mg nivolumab almıştır. Tedavi, hastalıkprogresyonuna, kabul edilemez toksisiteye kadar veya yalnızca nivolumab için toplam 24 ayboyunca devam etmiştir. Nivolumab artı kemoterapi alan ve kemoterapinin sonlandırıldığıhastalar, tedavi başladıktan sonra 24 aya kadar nivolumab monoterapisinin 2 haftada bir 240mg, 3 haftada bir 360 mg ya da 4 haftada bir 480 mg şeklinde verilmesine izin verilmiştir.Tümör değerlendirmeleri 48 haftaya kadar her 6 haftada bir; ardından da 12 haftada birgerçekleştirilmiştir.

Tedavi grupları arasında başlangıç özellikleri genel olarak dengeliydi. PD-L1 CPS > 5 olan hastalarda medyan yaş 62 (aralık: 18-90) idi, %11'i > 75 yaşında, %71'i erkek, %25'i Asyalıve %69'u beyazdı. Başlangıç ECOG performans durumu 0 (%42) veya 1 (%58) idi. Tümörlokasyonları mide (%70), GBK (%18) ve özofagus (%12) olarak dağılım göstermiştir.

Primer etkililik sonucu ölçümleri, PD-L1 IHC 28-8 pharmDX'e dayanarak PD-L1 CPS > 5 olan hastalarda değerlendirilen PFS (BICR ile) ve OS idi. Önceden belirlenmiş hiyerarşik testbaşına sekonder sonlanım noktaları, PD-L1 CPS > 1 olan hastalarda ve tüm randomizehastalarda OS idi; diğer sonlanım noktaları, PD-L1 CPS > 5 ve tüm randomize hastalardaORR'yi (BICR) kapsıyordu. Minimum 12,1 aylık takiple önceden belirlenmiş primer analizde,çalışma PD-L1 CPS > 5 olan hastalarda OS ve PFS'de kemoterapi ile kombinasyon halindekinivolumab, kemoterapi koluna kıyasla istatistiksel açıdan önemli bir iyileşme göstermiştir.Medyan OS, kemoterapi ile kombinasyon halindeki nivolumab için 14,4 ay (%95 GA: 13,1,

97

16,2) ve kemoterapi için 11,1 aydı (%95 GA: 10, 12,1) (HR = 0,71; %98,4 GA: 0,59, 0,86; p-değeri <0,0001). Medyan PFS, kemoterapi ile kombinasyon halindeki nivolumab için 7,69 ay iken (%95 GA: 7,03, 9,17), kemoterapi kolunda ise 6,05 aydı (%95 GA: 5,55, 6,90) (HR =0,68; %98 GA: 0,56, 0,81; p-değeri <0,0001). ORR, kemoterapi ile kombinasyon halindekinivolumab için %60 iken (%95 GA: 55, 65); bu oran kemoterapi için %45'ti (%95 GA: 40,50).

19,4 aylık minimum takip süresi ile güncellenmiş tanımlayıcı analizde OS iyileşmeleri primeranalizle tutarlıydı. Etkililik bulguları Tablo 34 ile Şekil 20 ve 21'de sunulmaktadır.

Tablo 34: PD-L1 CPS > 5 olan hastalarda etkililik sonuçları (CA209649)

	nivolumab + kemoterapi(n = 473)	kemoterapi (n = 482)
19,4 aylık minimum takip süresi^a
Genel sağkalım (OS)
Olaylar	344 (%73)	397 (%82)
Tehlike oranı (%95 GA)^b	0,69 (0,60, 0,81)
Medyan (%95 GA) (ay)^c	14,4 (13,1; 16,3)	11,1 (10; 12,1)
12. aydaki (%95 GA) oran	57,3 (52,6; 61,6)	46,4 (41,8; 50,8)
Progresyonsuz sağkalım^d (PFS)
Olaylar	342 (%72,3)	366 (%75,9)
Tehlike oranı (% 95 GA)^b	0,68 (0,59; 0,79)
Medyan (%95 GA) (ay)^c	8,31 (7,03; 9,26)	6,05, (5,55; 6,90)
12. aydaki (%95 GA) oran	36,3 (31,7; 41)	21,9 (17,8; 26,1)
Objektif yanıt oranı, n^d,e (ORR)	227/378 (%60)	176/390 (%45)
(%95 GA)	(54,9; 65)	(40,1; 50,2)
Tam yanıt	%12,2	%6,7
Kısmi yanıt	%47,9	%38,5
Yanıt süresi^d,e (DOR)
Medyan (%95 GA) (ay)^c	9,69 (8,25; 12,22)	6,97 (5,62; 7,85)

^a Aşağıdaki veri kesme tarihini esas alan tanımlayıcı analiz. 4 Ocak 2021. ^b Katmanlandırılmış uzun cox orantısal risk modeli esas alınmıştır.^c Kaplan-Meier tahmini.^d BICR ile doğrulanmıştır.

^e Başlangıçta ölçülebilir hastalığı olan hastalar esas alınmıştır.

Genel sağkalım (ay)

Risk Altındaki Gönüllü Sayısı Nivolumab + kemoterapi

473 439378314263223187155118785637231340

Kemoterapi

482 42135027221315212292684428168200

^

Nivolumab + kemoterapi (olaylar: 344/473), medyan ve %95 GA: 14,42 (13,14; 16,26)

- -9 - Kemoterapi (olaylar: 397/482), medyan ve %95 GA: 11,10 (10,02; 12,09)

19,4 aylık minimum takip süresi.

259	186	1 43	115	88	67	47	31	20	11	4	1	0
202	114	81	58	46	30	20	16	12	7	3	0	0

Nivolumab + kemoterapi (olaylar: 342/473), medyan ve %95 GA: 8,31 (7,03; 9,26)

¦ ¦ 'Kemoterapi (olaylar: 397/482), medyan ve %95 GA: 6,05 (5,55; 6,90)

19,4 aylık minimum takip süresi.

Risk Altındaki GönüHü Sayısı Nivolumab + kemoterapi473386

Kemoterapi 482328

-t

Pediatrik popülasyon

Avrupa İlaç Kurumu, malignant solid tümörlerde, malignant lenfoid doku neoplazmalarında ve malignant merkezi sinir sistemi neoplazmalarında pediatrik popülasyonun tüm altgruplarında nivolumab ile yapılan çalışmalardan elde edilen bulguların sunulmasızorunluluğunu ötelemiştir (pediatrik kullanıma ilişkin bilgiler için bkz. Bölüm 4.2).

5.2 Far mako kinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Yeterli veri mevcut değildir.

Dağılım:

Yeterli veri mevcut değildir.

Biyotransformasyon:

Nivolumabın metabolik yolağı karakterize edilmemiştir. Tamamen insan IgG4 monoklonal antikoru olan nivolumabın, endojen IgG ile aynı şekilde katabolik yolaklar aracılığıyla küçükpeptidlere ve amino asitlere bozunması beklenmektedir.

Eliminasyon:

Nivolumabın klirensi (CL) zaman içinde azalmaktadır ve başlangıç değerlerine göre meydana gelen ortalama maksimal azalma (% varyasyon katsayısı [%CV]) %26'dır (%32,6) ve bu,metastatik tümörlere sahip hastalarda 7,91 mL/saatlik (%46) bir geometrik ortalama kararlıdurum klirensi (CLss) (%CV) ortaya çıkarmaktadır; CLss'deki düşüş klinik açıdan anlamlıkabul edilmemektedir. Kararlı durumda metastatik melanom hastalarındakine kıyaslamelanomun tamamen rezeke edilmiş olduğu hastalarda geometrik ortalama popülasyonklirensi %24 daha düşük olduğundan, bu hastalarda nivolumabın klirensi zaman içindeazalmamaktadır. Kararlı durumda geometrik ortalama dağılım hacmi (Vd) (%CV) 6,6 L'dir(%24,4), geometrik ortalama eliminasyon yarı ömrü ise (t1/2) 25 gündür (%55,4). 2 haftadabir 3 mg/kg dozunda uygulandığında nivolumabın kararlı durum konsantrasyonlarına 1 2.haftada ulaşılmıştır ve sistemik birikim yaklaşık 4 kat olmuştur.

30 dakikalık bir infüzyonun ardından öngörülen nivolumab maruziyeti 60 dakikalık bir infüzyonun ardından gözlenenle karşılaştırılabilir niteliktedir.

Nivolumabın klirensi (CL) artan vücut ağırlığı ile birlikte artmıştır. Vücut ağırlığına göre normalize edilmiş doz, geniş bir vücut ağırlığı aralığında (34-162 kg), aşağı yukarı tek düzebir kararlı durum dip konsantrasyonu ortaya çıkarmıştır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Nivolumabın farmakokinetiği 0,1 ila 10 mg/kg'lık doz aralığında doğrusaldır.

cHL hastalarında nivolumab CL, KHDAK'ne göre yaklaşık %32 daha düşük olmuştur. Adjuvan Melanom hastalarında, ilerlemiş melanoma kıyasla nivolumab başlangıç CL yaklaşık%40 daha düşüktü ve kararlı durum CL yaklaşık %20 daha düşüktü. Mevcut güvenlilikverilerine göre, CL'deki bu azalmalar klinik olarak anlamlı değildi.

İpilimumab ile kombinasyon halinde OPDIVO:

Nivolumab 1 mg/kg, ipilimumab 3 mg/kg ile kombinasyon halinde uygulandığında, nivolumab CL değeri %29, ipilimumab CL değeri %9 artmış ve bu artış klinik olarak anlamlıkabul edilmemiştir. Nivolumab 3 mg/kg, ipilimumab 1 mg/kg ile kombinasyon halindeuygulandığında, nivolumab CL değeri %1 artmış ve ipilimumab CL değeri %1,5 azalmış vebu değişiklikler klinik olarak anlamlı görülmemiştir.

İpilimumab ile kombinasyon halinde uygulandığında, nivolumabın CL değeri anti-nivolumab antikorlarının varlığında %20 artmış ve ipilimumabın CL değeri anti-ipilimumabantikorlarının varlığında %5,7 artmıştır. Bu değişiklikler klinik olarak anlamlı kabuledilmemiştir.

İpilimumab ve kemoterapi ile kombinasyon halinde OPDIVO:

3 haftada bir nivolumab 360 mg, 6 haftada bir ipilimumab 1 mg/kg ve 2 kür kemoterapi ile kombinasyon halinde uygulandığında, nivolumab CL değeri yaklaşık %10 düşmüş veipilimumab CL değeri yaklaşık %22 artmış ve bu artış klinik olarak anlamlı kabuledilmemiştir.

Popülasyon FK analizinde nivolumab CL'sinde yaş, cinsiyet, ırk, solid tümör tipi, tümör boyutu ve hepatik yetmezliğe dayanarak herhangi bir fark tespit edilmemiştir. ECOG durumu,başlangıç glomerüler filtrasyon hızı (GFR), albümin, kilo ve hafif karaciğer yetmezliğinivolumab CL'sini etkilese de, bu etki klinik olarak anlamlı değildi.

Nivolumabın klasik Hodgkin lenfoma hastalarındaki CL'sinin KHDAK'li hastalardakine kıyasla yaklaşık %32 daha düşük olduğu belirlenmiştir. Mevcut güvenlilik verileri gözönünde bulundurulduğunda CL'deki bu azalma klinik açıdan anlamlı görülmemiştir.

Böbrek yetmezliği

Popülasyon FK analizlerinde böbrek yetmezliğinin nivolumab CL'si üzerindeki etkisi normal böbrek fonksiyonuna sahip olan hastalara kıyasla (GFR > 90 mL/dakika/1,73 m²; n = 342)hafif (GFR < 90 ve > 60 mL/min/1,73 m²; n = 379), orta (GFR < 60 ve > 30 mL/min/1.73 m²;n = 179) veya şiddetli (GFR < 30 ve > 15 mL/dak/1,73 m²; n = 2) böbrek yetmezliği olanhastalarda değerlendirilmiştir. Hafif veya orta şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarlanormal böbrek fonksiyonuna sahip hastalar arasında nivolumab CL'sinde klinik olarakanlamlı farklar tespit edilmemiştir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalardan elde edilenveriler, bu popülasyonla ilgili bir sonuç çıkaramayacak kadar sınırlıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği

Bir popülasyon FK analizinde karaciğer yetmezliğinin nivolumab CL'si üzerindeki etkisi normal karaciğer fonksiyonuna sahip hastalara kıyasla (toplam bilirubin ve AST < ULN;n = 804) hafif karaciğer yetmezliği (Ulusal Kanser Enstitüsünün hepatik fonksiyon bozukluğukriterleri kullanılarak tanımlandığı şekilde toplam bilirubin > 1 x ila 1,5 x ULN veyaAST > ULN; n = 92) olan hastalarda değerlendirilmiştir. Hafif karaciğer yetmezliği olanhastalarla normal karaciğer fonksiyonuna sahip hastalar arasında nivolumab CL'sinde klinikolarak anlamlı farklar tespit edilmemiştir. Nivolumab, orta (toplambilirubin > 1,5 x ila 3 x üst normal sınır [ULN] ve herhangi bir AST) veya şiddetli (toplambilirubin > 3 x ULN ve herhangi bir AST) karaciğer yetmezliği olan hastalardaaraştırılmamıştır (bkz. Bölüm 4.2).

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Nivolumabın karsinojenisitesinin veya genotoksisitesinin değerlendirilmesi için herhangi bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. Nivolumabla üreme çalışmaları yapılmamıştır. Maymunlarüzerinde gerçekleştirilen 1 aylık veya 3 aylık tekrarlı doz toksikolojisi çalışmalarında erkek vedişi üreme organları üzerinde dikkat çekici etkiler ortaya çıkmamıştır; fakat bu çalışmalardakihayvanların çoğu cinsel açıdan olgun değildir.

PD-L1 sinyal blokajının, murin gebelik modellerinde fetüste toleransı bozduğu ve fetal kaybı arttırdığı gösterilmiştir. Nivolumabın prenatal ve postnatal gelişim üzerindeki etkileri, ilktrimesterdeki organogenez başlangıcından doğuma kadar haftada iki kez nivolumab alanmaymunlarda, 3 mg/kg nivolumab klinik dozu alanlarda gözlemlenenden 8 veya 35 kat dahafazla maruziyet düzeylerinde değerlendirilmiştir (EAA'ya göre). Fetal kayıplarda doza bağlıbir artış ve üçüncü trimesterdan başlayarak neonatal mortalitede artış olmuştur.

Nivolumab tedavisi alan dişilerin kalan yavruları planlanmış bitişe kadar sağ kalmış olup, tedaviyle ilişkili klinik belirtiler, normal gelişimde değişiklik, organ-ağırlık etkileri veya gözlegörülür veya mikroskopik patolojik değişiklikler olmamıştır. Büyüme indekslerinin sonuçlarıile teratojenik, nörodavranışsal, immünolojik ve klinik patoloji parametreleri 6 aylık postnataldönem boyunca kontrol grubuyla benzer olmuştur. Ancak, etki mekanizmasına dayanarak,

nivolumaba fetal maruziyet, immün ilişkili bozukluklar geliştirme veya normal immün yanıtı değiştirme riskini arttırabilir, PD-1 nakavt farelerde immün ilişkili bozukluklar bildirilmiştir.

Hayvan modellerinde, PD-1 sinyallemesinin inhibisyonu, bazı enfeksiyonların şiddetini ve enflamatuvar yanıtları arttırmıştır. M. tuberculosis ile enfekte PD-1 reseptörü devre dışıbırakılmış fareler, yabanıl tip kontrollere kıyasla, bu hayvanlarda artan bakteriyelproliferasyon ve enflamatuvar yanıtlarla korelasyon gösteren belirgin şekilde azalmışsağkalım sergilemektedir. PD-1 reseptörü devre dışı bırakılmış farelerde de lenfositikkoriyomenenjit virüsüyle enfeksiyonu takiben sağkalımın azaldığı görülmüştür.

Nivolumab ile fertilite çalışmaları yapılmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum sitrat dihidrat Sodyum klorürMannitol (E421)

Pentetik asit Polisorbat 80

Sodyum hidroksit (pH ayarlaması için)

Hidroklorik asit (pH ayarlaması için)

Enjeksiyonluk su

6.2 Geçimsizlikler

Geçimlilik çalışmaları yapılmadığından, bu tıbbi ürün diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır. OPDIVO, diğer ajanlarla aynı intravenöz hatta aynı zamanda infüzeedilmemelidir.

6.3 Raf ömrü

Açılmamış flakon:

36 ay

Açıldıktan sonra:

¦ Mikrobiyolojik nedenlerle, açılan tıbbi ürün derhal infüze edilmeli ya da seyreltilerek infüze edilmelidir.

Hemen kullanılmaması halinde OPDIVO'nun ışıktan korunduğunda 2°C ila 8°C'de kimyasal ve fiziksel kullanım içi stabilitesinin 24 saat, oda ışığı altında 20°C-25°C'de ise en fazla 8 saatolduğu gösterilmiştir (toplam 24 saatlik sürenin bu 8 saatlik periyoduna ürünün uygulandığıperiyod dahildir).

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

Buzdolabında saklayınız (2°C - 8°C).

Dondurmayınız.

Işıktan korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

Hazırlanan çözeltinin saklama koşulları için Bölüm 6.3'e bakınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Bir tıpası (bütil kauçuk) ve koyu mavi geçme kapağı (alüminyum) olan 10 mL flakonda (Tip 1 cam) 4 mL konsantre. Ambalaj boyutu 1 flakon.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

Hazırlama aşaması, özellikle asepsi ile ilgili, iyi uygulamalara ilişkin kurallara uygun olarak, eğitimli personel tarafından gerçekleştirilmelidir.

Hazırlama ve uygulamaDozun hesaplanması

Nivolumab monoterapisi:

Hasta için reçete edilen doz mg/kg cinsinden verilir. Reçete edilen bu doza dayanılarak uygulanacak toplam doz hesaplanır. Hastaya tam doz uygulanabilmesi için birden fazlaOPDIVO flakonu gerekli olabilir.

¦ Mg olarak toplam OPDIVO dozu = kg olarak hastanın ağırlığı x mg/kg olarak reçeteedilen doz.

¦ Dozun hazırlanması için OPDIVO konsantresinin hacmi (ml) = 10'a bölünmüş olarak,toplam doz (mg) (OPDIVO konsantresinin dozu 10 mg/mL'dir).

Nivolumab monoterapisi (sadece metastatik kolorektal kanser için) veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab (monoterapi fazı için):

Hasta için reçete edilen doz, endikasyona bağlı olarak vücut ağırlığından bağımsız olarak verilen 240 mg veya 480 mg'dır (bkz. Bölüm 4.2).

MPM'de ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab

Hasta için reçete edilen doz kilodan bağımsız şekilde verilen 360 mg'dır.

İpilimumab ve kemoterapi ile kombinasyon halinde nivolumab Hasta için reçete edilen doz kilodan bağımsız şekilde verilen 360 mg'dır.

İnfüzyonun hazırlanması

İnfüzyon hazırlanırken aseptik koşullar sağlanmalıdır.

OPDIVO, aşağıda belirtildiği şekliyle intravenöz uygulama için kullanılabilir:

¦

Seyreltme yapılmaksızın uygun bir steril enjektör kullanılarak bir infüzyon kabına

aktarıldıktan sonra; veya

¦ 1 mg/mL kadar düşük konsantrasyonlara seyreltildikten sonra. Nihai infüzyonkonsantrasyonu 1 ila 10 mg/mL arasında olmalıdır. OPDIVO konsantresi aşağıdakilerleseyreltilebilir:

¦ 9 mg/mL (%0,9) enjeksiyonluk sodyum klorür çözeltisi veya

¦ 50 mg/mL (%5) enjeksiyonluk glukoz çözeltisi

AŞAMA 1:

¦ OPDIVO konsantresi partikül veya renk bozukluğu bakımından incelenir. Flakonlarıçalkalamayın. OPDIVO konsantresi, berrak ila opak, renksiz ila açık sarı bir sıvıdır.Çözelti bulanıksa, rengi bozulmuşsa veya birkaç yarı saydam ila beyaz partikül dışındapartikül madde içeriyorsa flakonu atın.

¦ Uygun steril bir şırınga kullanılarak gerekli hacimde OPDIVO konsantresi alınır.

AŞAMA 2:

¦ Konsantreyi, steril, havası alınmış cam bir şişeye ya da IV poşetine (PVC veya polyolefin)aktarın.

¦ Uygun durumda, gerekli hacimde 9 mg/mL (%0,9) enjeksiyonluk sodyum klorür çözeltisiveya 50 mg/mL (%5) enjeksiyonluk glukoz çözeltisi ile seyreltilir. Hazırlarken kolaylıksağlaması açısından konsantre materyal uygun miktarda 9 mg/mL (%0,9) sodyum klorürenjeksiyonluk çözeltisi veya 50 mg/mL (%5) glukoz enjeksiyonluk çözeltisi içerenönceden doldurulmuş kullanıma hazır bir torba içine doğrudan aktarılabilir.

¦ Elinizde döndürülerek infüzyonu nazikçe karıştırın. Çalkalamayın.

Uygulama

OPDIVO infüzyonu intravenöz “push” veya bolus enjeksiyon olarak uygulanmamalıdır. OPDIVO infüzyonu 60 dakikalık bir periyotta intravenöz yoldan uygulanır.

OPDIVO infüzyonu, diğer ajanlarla aynı intravenöz hatta aynı zamanda infüze edilmemelidir. İnfüzyon için farklı bir infüzyon hattı kullanılır.

Bir infüzyon seti ve in-line, steril, pirojenik olmayan, proteinlere bağlanma oranı düşük bir filtre kullanılır (por boyutu 0,2 mikrometre ila 1,2 mikrometre).

OPDIVO infüzyonu aşağıdakiler ile geçimlidir:

¦ PVC kaplar

¦ Polyolefin kaplar

¦ Cam şişeler

¦ PVC infüzyon setleri

¦ Por boyutu 0,2 mikrometre ila 1,2 mikrometre olan polietersülfon membranlara sahip inline filtreler

OPDIVO dozunu uyguladıktan sonra, infüzyon hattı 9 mg/mL (%0,9) enjeksiyonluk sodyum klorür çözeltisi veya 50 mg/mL (%5) enjeksiyonluk glukoz çözeltisi ile yıkanır.

Bertaraf:

İnfüzyon çözeltisinin kullanılmayan herhangi bir bölümünü tekrar kullanmak üzere saklamayınız.

7. RUHSAT SAHİBİ

Bristol-Myers Squibb İlaçları Inc. İstanbul Şubesi

Maslak Mah. Dereboyu Cad. Bilim Sok. Sun Plaza No:5 Kat: 17

Sarıyer-İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2017/257

9. ILK RUHSAT TARTHT/RUHSAT YENILEME TARIHI

İlk ruhsat tarihi: 19.04.2017 Ruhsat yenileme tarihi: 05.04.2022

Opdivo 40 Mg/4 Ml İv İnfüzyonluk Çözelti Konsantresi İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Yardımcı maddeler

3. FARMASÖTİK FORM

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Melanomun Adjuvan Tedavisi

Melanom

Renal Hücreli Karsinom (RHK)

1

Klasik Hodgkin Lenfoma (cHL)

Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri (KHDAK)

Rezeke Edilebilir Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserinin (KHDAK) Neoadjuvan Tedavisi

Malign Plevral Mezotelyoma (MPM)

Skuamöz Hücreli Baş ve Boyun Kanseri (SHBBK)

Mikrosatellit İnstabilitesi Yüksek (MSI-H) veya Uyumsuzluk Onarım Eksikliği (dMMR) olan Metastatik Kolorektal Kanser (mKRK)

Özofagus Skuamöz Hücreli Karsinom (ÖSHK)

Özofagus Kanseri (ÖK) veya Gastroözofageal Bileşke Kanserinin (GEJC=GBK) Adjuvan Tedavisi

Mide Adenokanseri (MK), Gastroözofageal Bileşke (GEJ=GBK) Kanseri veya Özofagus Adenokarsinom (ÖAK)

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi

Ipilimumab ile kombinasyon halinde OPDIVOMelanom

veya

Tablo 1: İpilimumab ile kombinasyon halinde intravenöz nivolumab uygulaması için

Kombinasyon fazı, 4 doz döngüsü boyunca her 3haftada bir

Monoterapi fazı

Malign plevral mezotelyoma

Renal Hücreli Karsinom

veya

Tablo 2: İpilimumab ile kombinasyon halinde intravenöz nivolumab uygulaması için

Kombinasyon fazı, 4 doz döngüsü boyunca her 3haftada bir

Monoterapi fazı

Nivolumab

İpilimumab

İpilimumab ve kemoterapi ile kombinasyon halinde OPDIVO Küçük hücreli dışı akciğer kanseri

Rezeke edilebilir küçük hücreli dışı akciğer kanserinin neoadjuvan tedavisi

Özofagus veya Gastroözofageal Bileşke Kanserinin Adjuvan Tedavisi

Kemoterapi ile kombinasyon halinde OPDIVO

Mide Kanseri, Gastroözofageal Bileşke Kanseri ya da Özofagus Adenokarsinom

Immün ilişkili advers reaksiyonlar

Şiddet

Tedavi değişikliği

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Geriyatrik popülasyon:

7Böbrek yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği:

Uygulama şekli:

4.3 Kontrendikasyonlar

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

8

İmmün ilişkili pnömonit

9

İmmün ilişkili kolit

İmmün ilişkili hepatit

10

İmmün ilişkili nefrit ve renal fonksiyon bozukluğu

İmmün ilişkili endokrinopatiler

İmmün ilişkili deri advers reaksiyonları

Diğer immün ilişkili advers reaksiyonlar

12

İnfüzyon reaksiyonları

Özel popülasyonlar Melanomİlerlemiş melanom

Hızla ilerleyen hastalığı bulunan melanom hastalarında nivolumab kullanımı

Melanomun adjuvan tedavisi

Hızlı ilerleyen hastalığın görüldüğü melanom hastalarında OPDIVO kullanımı

Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri

Malign plevral mezotelyoma

Renal Hücreli Karsinom

Klasik Hodgkin Lenfoma

Klasik Hodgkin lenfoma

Klasik Hodgkin Lenfomada allojenik Hematopoietik Kök Hücre Naklinin (HKHN) Komplikasyonları

Baş ve Boyun Kanseri

dMMR veya MSI-H Metastatik Kolorektal Kanser

Özofagus Skuamöz Hücreli Karsinom

Bir talidomid analoğu ve deksametazona OPDIVO eklendiğinde multipl miyelom hastalarında artan mortalite

Kontrollü sodyum diyetindeki hastalar

İzlenebilirlik

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Platin Bazı İkili Kemoterapi^a