Tagrisso 40 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BILGISI

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TAGRISSO 40 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her film kaplı tablet 40 mg osimertinibe eşdeğer 47,7 mg osimertinib mesilat içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Bir yüzünde “AZ” ve “40” baskısı bulunan, diğer yüzü düz, bej, 9 mm, yuvarlak, bikonveks tablet.

KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

TAGRISSO monoterapi olarak:

• Tam tümör rezeksiyonu ve adjuvan kemoterapi aldıysa adjuvan kemoterapisinintamamlanmasının ardından, tümörlerinde epidermal büyüme faktörü reseptörü(EGFR) ekson 19 delesyonu veya ekson 21 L858R mutasyon pozitifliği tespit edilmişolan Evre IB-IIIA küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) olan yetişkinhastaların adjuvan tedavisinde nükse dek veya maksimum 3 yıl süreyle,

• Epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) ekson 19 delesyonu ve/veya ekson 21mutasyon pozitifliği tespit edilmiş olan lokal ileri evre veya metastatik küçük hücrelidışı akciğer kanseri (KHDAK) olan yetişkin hastaların birinci basamak tedavisinde ve

• Epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) T790M mutasyon pozitifliği tespit edilmişolan, EGFR tirozin kinaz inhibitörü (TKI) tedavisinde veya sonrasında progreseolmuş lokal ileri veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK)olan yetişkin hastaların tedavisinde endikedir.

TAGRISSO kullanan hastalarda progresyon gelişmesi halinde diğer EGFR-TKI'lar kullanılamaz.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

TAGRISSO tedavisi, antikanser tedavilerinin kullanımında deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

TAGRISSO kullanılması düşünüldüğünde doğrulanmış bir test yöntemi kullanılarak, adjuvan tedavi için tümör numunelerinde ve lokal ileri veya metastatik hastalık için tümörveya plazma numunelerindeki EGFR mutasyonu durumu belirlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4):

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen doz, günde bir kez 80 mg osimertinibdir.

Adjuvan tedavi alan hastalar, hastalık tekrarlayana ya da kabul edilemez toksisiteye kadar tedavi görmelidir. 3 yılı aşan tedavi süresi incelenmemiştir.

Lokal ileri veya metastatik akciğer kanseri olan hastalar hastalık progresyonuna ya da kabul edilemez toksisiteye kadar tedavi görmelidir.

Eğer bir TAGRISSO dozu unutulursa, bir sonraki doza 12 saatten fazla bir süre olması durumunda doz telafi edilmelidir.

TAGRISSO, her gün aynı vakitte aç veya tok karnına alınabilir.

Doz ayarlamaları

Bireysel güvenlilik ve tolerabiliteye göre dozlamanın durdurulması ve/veya doz azaltılması gerekebilir.

Doz azaltılması gerekirse doz, günde bir kez 40 mg'ye azaltılmalıdır.

Advers reaksiyonlar/toksisiteler için doz azaltma rehberleri Tablo 1'de verilmiştir.

Tablo 1: TAGRISSO için önerilen doz değişiklikleri

Hedef organ Advers reaksiyon^ Doz değişikliği Pulmonerb İAH/Pnömonit TAGRISSO kesilir.(bkz. Bölüm 4.4.) Kardiyakb En az 2 ayrı EKG'de 500 milisaniye (msn)'den uzunQTc aralığı TAGRISSO tedavisine, QTc aralığı 481 milisaniye (msn)'nin altına inene kadarveya başlangıçtaki değere tekrar ulaşılanakadar (başlangıçtaki değer 481 msn veüzerinde ise) ara verilmeli, sonrasında isedüşük dozda (40 mg) tekrar başlanmalıdır. QTc aralığı uzaması ile birlikte ciddi aritmi bulguları/belirtileri TAGRISSO kalıcı olarak kesilir Kutanözb Stevens-Johnson Sendromu TAGRISSO kalıcı olarak kesilir Kan ve lenfatiksistem b Aplastik anemi TAGRISSO kalıcı olarak kesilir

Diğer	Derece 3 veya daha yüksek advers reaksiyon	TAGRISSO 3 hafta süreyle kullanılmaz
	Derece 3 veya daha yüksek advers reaksiyonda, 3 haftalık	TAGRISSO, aynı dozda (80 mg) veya daha düşük bir dozda (40 mg) yeniden
	Derece 3 v^c^a daha yiül^^^k ad'vers r'eaksiyonda, 3 haftaya	TAGRISSO kalıcı olarak kesilir

^a Not: Klinik ad'vers olayların şiddeti, Ulusal Kanser Enstitüsü (NCI) Advers Olaylar için Ortak TerminoloDi l<erite

0

leri (CT(^e^) versiyon 4.0 tarafından derecelendirilmiştir.^b Daha ayrıntılı bilgi için 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri bölümüne bakın.EKG:Elektrokardiyogram; QTc: Kalp hızına göre düzeltilmiş QT aralığı; İAH: İnterstisyel akciğerhastalığı

Uygulama şekli:

Bu tıbbi ürün oral yoldan kullanılır. Tablet, bütün olarak suyla yutulmalıdır ve ezilmemeli, bölünmemeli veya çiğnenmemelidir.

Hasta tableti yutamıyorsa, tablet öncelikle 50 ml karbonat içermeyen su içinde dağıtılabilir. Ezmeden suya atılmalı, dağılana kadar karıştırılmalı ve hemen yutulmalıdır. Herhangi birkalıntının kalmadığından emin olmak için bardağa ek olarak 50 ml su eklenmeli ve sonrasındahemen içilmelidir. Başka bir sıvı eklenmemelidir.

Nazogastrik tüp ile uygulama gerekiyorsa, yukarıdaki ile aynı işlem uygulanmalı ancak ilk dağıtma için 15 ml ve kalıntı yıkaması için 15 ml hacimleri kullanılmalıdır. Ortaya çıkan 30ml sıvı, nazogastrik tüp imalatçısının talimatlarına göre ve uygun yıkama suyu ileuygulanmalıdır. Dispersiyon ve kalıntılar, tabletlerin suya eklenmesinden sonraki 30 dakikaiçinde uygulanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Hastanın yaşı, vücut ağırlığı, cinsiyeti, etnik kökeni ve sigara içme durumuna göre dozaj ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği

Klinik çalışmalara göre, hafif hepatik yetersizlik (Child Pugh A) veya orta seviyeli hepatik yetersizlik (Child Pugh B) görülen hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir.Benzer şekilde hafif karaciğer yetmezliği (toplam bilirubin < normalin üst sınırı (NÜS) veaspartat aminotransferaz (AST) >NÜS ya da toplam bilirubin >1,0 ila 1,5x NÜS aralığında veherhangi bir AST) ya da orta düzeyde karaciğer yetmezliği (toplam bilirubin 1,5 ila 3 katNÜS aralığında ve herhangi bir AST) olan hastalar için doz ayarlaması önerilmemektedirancak bu hastalara TAGRISSO uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Bu tıbbi ürünün güvenliliğive etkililiği, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda gösterilmemiştir. Ek veriler eldeedilene kadar, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılması önerilmez (bkz.Bölüm 5.2).

Böbrek yetmezliği

Klinik çalışmalar ve popülasyon PK analizlerine göre hafif, orta ya da ağır böbrek bozukluğu olan hastalarda doz ayarlamaları gerekli değildir. Bu tıbbi ürünün güvenlilik ve etkililiği sonevre böbrek hastalığı bulunan [Cockcroft and Gault denklemi ile hesaplanan kreatinin klirensi(CLcr) 15 mL/dak'dan az] ya da diyaliz altındaki hastalarda ortaya konmamıştır. Ciddi ve sonevre böbrek bozukluğu bulunan hastalar tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm5.2).

Pediyatrik popülasyon

TAGRISSO'nun güvenliliği ve etkililiği, 18 yaş altı çocuklarda ve adölesanlarda gösterilmemiştir. Veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon

Yaşlı hastalar (>65yaş) derece 3 veya daha yüksek advers olaylar gelişmesi açısından daha yüksek risk altında olabilir. Bu hastalarda yakın takip önerilir (bkz. Bölüm 4.8).

4.3 Kontrendikasyonlar

Etkin madde veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

Sarı Kantaron otu (St. John's Wort), TAGRISSO ile birlikte kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

EGFR mutasyon durumunun değerlendirilmesi

KHDAK hastalarında tam tümör rezeksiyonundan sonra adjuvan tedavi olarak TAGRISSO kullanılması düşünüldüğünde, EGFR mutasyonu pozitif durumunun (ekson 19 delesyonları(Ex19del) ya da ekson 21 L858R ikame mutasyonları (L858R)) tedaviye uygunluğugöstermesi önemlidir. Biyopsi ya da cerrahi numunelerinden alınan tümör doku DNA'sıkullanılarak klinik laboratuvarda doğrulanmış bir test gerçekleştirilmelidir.

TAGRISSO'nun, lokal olarak ileri evre veya metastatik KHDAK tedavisi olarak kullanımını değerlendirirken, EGFR mutasyonu pozitif durumunun belirlenmesi önemlidir. Bir dokunumunesinden elde edilmiş bir tümör dokusu DNA'sı ya da bir plazma numunesinden eldeedilmiş dolaşımdaki tümör DNA'sı (ctDNA) kullanılarak, doğrulanmış bir testgerçekleştirilmelidir.

Doku bazlı veya plazma bazlı bir test kullanılarak EGFR mutasyon durumunun pozitif tespiti (birinci basamak tedavi için aktifleyici EGFR mutasyonları veya EGFR TKI tedavisiesnasında ya da sonrasında progresyonun ardından T790M mutasyonu) TAGRISSO ile tedaviiçin uygunluğu gösterir.

Ancak plazma-kaynaklı ctDNA testi kullanılırsa ve sonuç negatif ise, plazma-kaynaklı test kullanıldığında görülebilen yanlış negatif sonuçlar potansiyeli nedeniyle mümkün olduğundadoku testi ile tekrarlanması önerilir.EGFR mutasyon durumunun tespitinde yalnızca faydasıkanıtlanmış dayanıklı, güvenilir ve duyarlı testler kullanılmalıdır.

İnterstisyel akciğer hastalığı (İAH)

Klinik çalışmalarda TAGRISSO tedavisi alan hastalarda şiddetli, hayatı tehdit eden veya ölümcül interstisyel Akciğer Hastalığı (İAH) ya da İAH-benzeri advers reaksiyonlar (örn.,pnömonit) gözlenmiştir. Çoğu vakada tedavi kesildiğinde advers olaylarda gerileme veyaiyileşme görülmüştür. Geçmişte İAH, ilaca bağlı İAH, steroid tedavisi gereken radyasyonpnömoniti tıbbi öyküsü ya da klinik olarak aktif İAH belirtisi bulunan hastalar, klinikçalışmalardan dışlanmıştır (bkz. Bölüm 4.8).

İnterstisyel Akciğer Hastalığı (İAH) ya da İAH-benzeri advers reaksiyonlar ADAURA, FLAURA ve AURA çalışmalarında TAGRISSO alan 1479 hastanın %3,7'sinde bildirilmiştir.Lokal ileri veya metastatik tedavide beş ölümcül vaka bildirilmiştir. Adjuvan tedavideölümcül vakalar bildirilmemiştir. İAH insidansı Japon hastalarda %10,9, diğer Asyalıhastalarda %1,6 ve Asyalı olmayan hastalarda %2,5 olmuştur. (bkz. Bölüm 4.8)

Akut başlangıçlı ve/veya pulmoner belirtilerinde (dispne, öksürük, ateş) açıklanamayan kötüleşme olan hastaların tümünde, İAH'yi dışlamak için dikkatli değerlendirme yapılmalıdır.Bu tıbbi ürünle tedavi, bu belirtilerin araştırılması sürecinde durdurulmalıdır. İAH tanısıkonursa, TAGRISSO kesilmeli ve gereken uygun tedavi başlatılmalıdır. TAGRISSO'yayeniden başlanması, sadece her bir hastadaki yarar ve riskler dikkatlice değerlendirildiktensonra düşünülmelidir.

Stevens-Johnson sendromu

TAGRISSO tedavisi ile ilgili olarak nadiren Stevens-Johnson sendromu (SJS) olgu raporları bildirilmiştir. Tedaviye başlamadan önce hastalara SJS belirti ve semptomları hakkında bilgiverilmelidir. Eğer SJS düşündüren belirti ve semptomlar ortaya çıkarsa derhal TAGRISSO'yaara verilmeli ya da ilaç bırakılmalıdır.

QTc aralığı uzaması

TAGRISSO ile tedavi uygulanan hastalarda QTc aralığında uzama meydana gelmektedir. QTc aralığında uzama ventriküler taşiaritmi (örneğin torsade de pointes) veya ani ölümriskinin artmasına neden olabilir. ADAURA, FLAURA veya AURA çalışmalarında aritmikolay bildirilmemiştir (bkz. Bölüm 4.8). İstirahat sırasında elektrokardiyogram (EKG) ileölçüldüğü üzere ritim ve iletimde klinik olarak önemli anormallikler (örn. 470 ms'den büyükQTc aralığı) sergileyen hastalar bu çalışmalara dahil edilmemiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Mümkünse, osimertinibin konjenital uzun QT sendromu olan hastalarda kullanımından kaçınmak gerekir. Konjestif kalp yetmezliği, elektrolit anomalileri olan ya da QTc aralığınıuzattığı bilinen tıbbi ürünler kullanan hastalarda periyodik elektrokardiyogram (EKG) veelektrolit izlemi dikkate alınmalıdır. En az 2 ayrı EKG'de 500 msn'den uzun QTc aralığıgelişen hastalarda, QTc aralığı 481 msn'nin altına düşene ya da başlangıç QTc aralığı 481msn'ye eşit veya bundan uzunsa başlangıca dönüş görülene kadar tedavi bekletilmeli, dahasonra ise Tablo 1'de anlatılan şekilde azaltılmış dozda TAGRISSO'ya devam edilmelidir.Osimertinib, aşağıdakilerden herhangi biriyle birlikte QTc aralığı uzaması gelişen hastalardakalıcı olarak kesilmelidir: Torsade de pointes, polimorfik ventriküler taşikardi, ciddi aritmibulguları/belirtileri.

Kalp kasılmasında değişiklikler

Klinik çalışmalarda TAGRISSO ile tedavi edilen, başlangıçta ve en az bir takipte Sol Ventrikül Ejeksiyon Fraksiyonu (LVEF) değerlendirmesi yapılmış olan hastaların %3.2'sinde(40/1233), LVEF'te 10 yüzdelik puan'a eşit ya da daha fazla azalma ve %50'inin altına düşüşmeydana gelmiştir.Kardiyak risk faktörleri bulunan hastalarda ve LVEF'i etkileyebilecekkoşullara sahip olanlarda, başlangıçta ve tedavi sırasında LVEF değerlendirmesi de dahilolmak üzere kardiyak takip yapılması düşünülmelidir. Tedavi sırasında anlamlı kardiyakbulguları/belirtileri gelişen hastalarda LVEF değerlendirmesi de dahil olmak üzere kardiyakizlem dikkate alınmalıdır. Adjuvan plasebo kontrollü bir çalışmada (ADAURA), TAGRISSOile tedavi edilen hastaların %1,6'sında (5/312) ve plasebo ile tedavi edilen hastaların%1,5'inde (5/331) LVEF'te 10 yüzdelik puan'a eşit ya da daha fazla azalma ve %50'ininaltına düşüş görülmüştür.

Keratit

ADAURA, FLAURA ve AURA çalışmalarında TAGRISSO ile tedavi edilen 1479 hastanın %0.7'sinde (n=10) keratit bildirilmiştir. Akut ya da kötüleşen göz inflamasyonu, lakrimasyon,ışığa duyarlılık, bulanık görme, göz ağrısı ve/veya gözde kızarma gibi keratiti düşündürenbelirti ve bulguları olan hastalar derhal bir oftalmoloji uzmanına sevk edilmelidir. (bkz.Bölüm 4.2 Tablo 1).

Aplastik Anemi

Osimertinib tedavisi ile ilişkili olarak ölümcül olaylar da dahil olmak üzere nadir aplastik anemi vakaları bildirilmiştir. Tedaviye başlamadan önce hastalara, inatçı ateş, morarma,kanama, solgunluk, enfeksiyon ve yorgunluk dahil olmak üzere ancak bunlarla sınırlıolmaksızın aplastik aneminin belirti ve semptomları konusunda bilgi verilmelidir. Aplastikanemiyi düşündüren belirti ve semptomlar gelişirse, hastanın yakından izlenmesi ve ilaca araverilmesi veya osimertinib tedavisinin bırakılması düşünülmelidir. Doğrulanmış aplastikanemisi olan hastalarda osimertinib bırakılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Yaş ve vücut ağırlığı

Yaşlı hastalar (>65 yaş) veya vücut ağırlığı düşük olan hastalar (< 50 kg) derece 3 veya daha yüksek advers olaylar gelişmesi açısından daha yüksek risk altında olabilir. Bu hastalardayakın takip önerilir (bkz. Bölüm 4.8).

Bu tıbbi ürün, kapsül başına 1 mmol'den (23 mg) daha az sodyum içerir. Yani esasında sodyum içermez.”

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Farmakokinetik etkileşimler

Güçlü CYP3A4 indükleyiciler, osimertinib maruziyetini azaltabilir. Osimertinib, meme kanseri direnç protein (BCRP) ve P-glikoprotein substratlarının maruziyetini arttırabilir.

Osimertinib plazma konsantrasyonlarınıarttırabilen etkin maddeler

İn vitro

çalışmalarda, osimertinibin Faz I metabolizmasının ağırlıklı olarak CYP3A4 ve CYP3A5 aracılığıyla olduğu gösterilmiştir. Hastalarda yapılan bir klinik farmakokinetikçalışmasında, günde iki kez 200 mg itrakonazol (güçlü bir CYP3A4 inhibitörü) ilebirlikteuygulamanın osimertinib maruziyeti üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır(eğri altındaki alan (EAA) %24 artmış ve Cmaks %20 azalmıştır). Bu nedenle CYP3A4inhibitörlerinin, osimertinib maruziyetini etkileme ihtimali düşüktür. Başka katalizleyicienzim tanımlanmamıştır.

Osimertinib plazma konsantrasyonlarını azaltabilen etkin maddeler

Hastalarda yapılan bir klinik çalışmada, rifampisin (21 gün boyunca günlük 600 mg) ile birlikte uygulanan osimertinibin kararlı durum EAA'sı, %78 azalmıştır. Benzer şekildeAZ5104 metabolitine maruziyet, EAA için %82 ve Cmaks için %78 azalmıştır. Güçlü CYP3Aindükleyicilerinin (örn., fenitoin, rifampisin ve karbamazepin) TAGRISSO ile birliktekullanımından kaçınılması önerilir. Orta dereceli CYP3A4 indükleyicileri (örn., bosentan,efavirenz, etravirin, modafinil) de osimertinib maruziyetini azaltabilir ve dikkatlikullanılmalıdır ya da mümkünse birlikte kullanımdan kaçınılmalıdır. Bir TAGRISSO dozayarlaması önermek için klinik veri mevcut değildir. Sarı Kantaron otu ile birlikte kullanımkontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Gastrik asit azaltıcı etkin maddelerin Osimertinib üzerindeki etkisi

Klinik farmakokinetik bir çalışmada, omeprazol ile birlikte uygulama, osimertinib maruziyetlerinde klinik olarak önemli değişikliklere yol açmamıştır. Gastrik pH değiştiriciajanlar, TAGRISSO ile birlikte herhangi bir kısıtlama olmadan kullanılabilir.

Plazma konsantrasyonları TAGRISSO nedeniyle değişebilecek etkin maddeler

İn vitro

çalışmalara göre, osimertinib BCRP taşıyıcılarının yarışmalı inhibitörüdür.

Bir klinik farmakokinetik çalışmasında, TAGRISSO'nun rosuvastatin (duyarlı BCRP substratı) ile birlikte kullanılması rosuvastatinin EAA ve Cmaks değerlerini sırasıyla %35 ve%72 arttırmıştır. Dağılımı BCRP'ye bağlı ve terapötik indeksi dar olan ilaçları eş zamanlıkullanan hastalar, TAGRISSO kullanırken eş zamanlı kullanılan ilacın maruziyet artışındankaynaklanabilecek tolerabilite değişikliği bulguları açısından yakından izlenmelidir (bkz.Bölüm 5.2).

Bir klinik farmakokinetik çalışmasında, TAGRISSO'nun simvastatin (duyarlı CYP3A4 substratı) ile birlikte kullanılması simvastatinin EAA ve Cmaks değerlerini sırasıyla %9 ve %23azaltmıştır. Bu değişiklikler azdır ve klinik olarak anlamlı gözükmemektedir. CYP3A4substratları ile klinik farmakokinetik etkileşimleri olasılığı düşüktür. Hormonalkontraseptiflere maruziyet azalması riski hariç tutulamaz.

Klinik bir Pregnan X Reseptörü (PXR) etkileşimi çalışmasında, TAGRISSO'nun feksofenadin (P-gp substratı) ile birlikte uygulanması, feksofenadinin EAA ve Cmaks değerini tek bir dozunardından sırasıyla %56 (%90 GA 35, 79) ve %76 (%90 GA 49, 108), kararlı durumda ise %27(%90 GA 11, 46) ve %25 (%90 GA 6, 48) artırmıştır. Dağılımları Pgp'ye bağımlı olan ve darterapötik endekse sahip olan eşzamanlı ilaçlar (örneğin, digoksin, dabigatran, aliskiren) alanhastalar, TAGRISSO alırken eşzamanlı ilaca maruziyette artış meydana gelmesinin bir sonucuolarak değişen tolerabilite belirtileri açısından yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 5.2).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Pediyatrik popülasyon

Veri bulunmamaktadır.

4.6 Gebelik ve Laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Doğurganlık potansiyeline sahip kadınlara, TAGRISSO kullanırken gebe kalmaktan kaçınmaları tavsiye edilmelidir. Hastalara, bu tıbbi ürün ile tedavinin tamamlanmasındansonra aşağıdaki süreler boyunca etkili kontrasepsiyon kullanmaları tavsiye edilmelidir:kadınlar için en az 2 ay ve erkekler için en az 4 ay. Hormonal kontraseptiflerin maruziyetdüzeyinde azalma riski hariç tutulamamaktadır.

ejekülata geçebilir. Bu nedenle erkeklerin de etkili doğum kontrolü kullanması

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda osimertinib kullanımına ilişkin veri bulunmamaktadır ya da sınırlı miktardır. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin (embriyoletalite, azalmış fetalgelişme ve neonatal ölüm) bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). Etki mekanizmasınave klinik öncesi verilere göre osimertinib, gebe kadınlara uygulandığında fetal hasara yolaçabilir.

TAGRISSO kadının klinik durumu osimertinib tedavisini gerekli kılmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Osimertinib'in gebelik ve/veya fetüs/yenidoğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

Laktasyon dönemi

Osimertinibin veya metabolitlerinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Osimertinibin veya metabolitlerinin hayvan sütüne geçmesine ilişkin bilgiler yetersizdir.Ancak osimertinib ve metabolitleri, emzirilen yavrularda tespit edilmiştir ve yavru büyümesive sağkalımı üzerindeki advers etkiler görülmüştür (bkz. Bölüm 5.3). Emzirmenin bebeküzerindeki riski dışlanamaz. TAGRISSO tedavisi sırasında emzirme sonlandırılmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

TAGRISSO'nun insan fertilitesi üzerindeki etkilerine ilişkin veri yoktur. Hayvan çalışmalarının sonuçları, osimertinibin erkek ve kadın üreme organları üzerinde etkileriolduğunu ve fertiliteyi bozabileceğini göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

TAGRISSO'nun, araç ve makine kullanımı üzerinde etkisi yoktur ya da var olan etkisi ihmal edilebilir düzeydedir.

Güvenlilik profilinin özeti

EGFR mutasyonu pozitif KHDAK hastalarında yapılan çalışmalar.

Aşağıda tanımlanan veriler, EGFR mutasyonu pozitif küçük hücreli dışı akciğer kanseri bulunan 1479 hastada TAGRISSO maruziyetini yansıtmaktadır. Bu hastalar üç randomize Faz3 çalışmada (ADAURA- adjuvan; FLAURA - birinci basamak ve AURA3 - sadece ikincibasamak,) iki tek-kollu çalışmada (AURAex ve AURA2 - ikinci basamak veya sonrası) ve birFaz 1 çalışmada (AURA1, birinci basamak veya sonrası) günde 80 mg dozunda TAGRISSOalmıştır (bkz. Bölüm 5.1). Çoğu advers reaksiyon şiddeti Derece 1 veya 2'ydi. En yaygınbildirilen advers ilaç reaksiyonları (AİR) diyare (%47),döküntü (%45), paronişi (%33), ciltkuruluğu (%32) ve stomatit (%24) idi. Çalışmalar genelinde derece 3 ve derece 4 advers olaylarsırasıyla %10 ve %0.1'idi. Günde bir kez 80 mg TAGRISSO tedavisi alan hastalarda, adversreaksiyonlar nedeniyle doz azaltması hastaların %3.4' ünde yapıldı. Advers reaksiyonlarnedeniyle tedaviyi bırakma %4,8 oranındaydı.

Geçmişinde bir İAH, ilaç kaynaklı İAH, steroid tedavisi gerektiren radyasyon pnömoniti öyküsü olan ya da klinik açıdan aktif herhangi bir İAH kanıtı olan hastalar klinikçalışmalardan dışlanmıştır. İstirahat elektrokardiyogramında (EKG) ölçüldüğü üzere klinikaçıdan önemli ritim ve ileti anormallikleri olan hastalar (örn. 470 ms'den fazla QTc aralığı) buçalışmalardan dışlanmıştır. Hastalar tarama sırasında ve daha sonra 12 haftada bir LVEFaçısından değerlendirilmiştir.

Advers reaksiyonların listesi

Advers reaksiyonlar, mümkün olduğunda ADAURA, FLAURA, AURA3, AURAex, AURA 2 ve AURA1 çalışmalarında günde 80 mg dozunda TAGRISSO alan 1479 EGFR mutasyonupozitif KHDAK hastasını içeren havuzlanmış bir veri setindeki karşılaştırılabilir advers olaybildirimlerinin insidansı temel alınarak sıklık kategorilerine ayrılmıştır.

Advers reaksiyonlar MedDRA'daki sistem organ sınıfına (SOC) göre verilmiştir. Her sistem organ sınıfı içinde, advers ilaç reaksiyonları, en sık olan reaksiyonlar başta olacak şekildesıklıklarına göre sıralanmıştır. Her bir sıklık gruplaması içerisinde advers reaksiyonlar azalanciddiyet sırasında sunulmaktadır. Ek olarak her advers reaksiyon için ilgili sıklık kategorisiCIOMS III kurallarına dayalıdır ve aşağıdaki şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (> 1/10);yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 2: ADAURA, FLAURA ve AURAa çalışmalarında bildirilen advers reaksiyonlar

MedDRA Sistem Organ Sınıfı MedDRA terimi Tüm CTCAE derecelerinin sıklığı b CTCAE derece > 3 sıklığıb Kan ve lenf sistemi hastalıkları Aplastik anemi Seyrek (%0.07) %0.07 Metabolizma ve beslenme hastalıkları İştah azalması Çok yaygın (%19) %1.1 Göz hastalıkları Keratitc Yaygın olmayan (%0.7) %0.1 Kardiyak hastalıklar Kalp yetmezliği Yaygın olmayan (%0.3) %0.1 Solunum, göğüs hastalıkları vemediastinalhastalıklar Epistaksis Yaygın (%5) 0 İnterstisyel akciğer hastalığıd Yaygın (%3.7)e %1.1

MedDRA SOC	MedDRA term	CIOMS descriptor/ overall frequency (allCTCAE grades)b	Frequency of CTCAE grade 3 orhigherb
Gastrointestinal hastalıklar	Diyara	Çok yaygın (%47)	%1.4
	Stomatit^	Çok yaygın (%24)	%0.5
Deri ve deri altı bozuklukları hastalıkları	Döküntü®	Çok yaygın (%45)	%0.7
	Paronişih	Çok yaygın (%33)	%0.4
	Cilt kuruluğui	Çok yaygın (%32)	%0.1
	Kaşıntıj	Çok yaygın (%17)	%0.1
	Alopesi	Yaygın (%4.6)	0
	Ürtiker	Yaygın (%1.9)	%0.1
	Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu	Yaygın (%1.7)	0
	Eritema multiformek	Yaygın olmayan (%0.3)	0
	Kutanöz vaskülitl	Yaygın olmayan (%0.3)	0
	Stevens-Johnson sendromum	Seyrek (%0.02)
Araştırmalar	QTc aralığı uzamasın	Yaygın olmayan (%0.8)
	Kan kreatin fosfokinaz yüksekliği	Yaygın (%1.6)	%0.3
	Sol ventriküler ejeksiyon fonksiyonunda azalma°,p	Yaygın (%3.2)
Bulgular (CTCAE derece kaymalarışeklinde sunulan testsonuçlarına dayalıbulgular)	Lökosit azalması”	Çok yaygın (%65)	%1.2
	Lenfosit azalması”	Çok yaygın (%62)	%6
	Trombosit sayısında azalma”	Çok yaygın (%53)	%1.2
	Nötrofil azalmasıo	Çok yaygın (%33)	%3.2
	Kan kreatininin artmasıo	Yaygın (%9)	0
Kas-iskelet ve bağ dokusu hastalıkları	Miyozit	Seyrek (%0.07)

^a Veriler, ADAURA, FLAURA ve AURA (AURA3,AURA-ex, AURA2 ve AURA1) çalışmalarının birleştirilmiş verileridir; yalnızca randomize tedavi olarak en az bir doz TAGRISSO alan hastalardaki olaylar özetlenmiştir.^b Advers Olaylar için Ulusal Kanser Enstitüsü Ortak Terminoloji Kriterleri, Versiyon 4.0^c korneal epitelyum defekti, korneal erozyon, keratit, punktat keratiti kapsar^dİnterstisyel akciğer hastalığı, pnömoniti kapsar.

^e 5 CTCAE derece 5 (ölümcül) olay bildirilmiştir.

^fağız ülserasyonu, stomatiti kapsar.

^g akne, dermatit, akneiform dermatit, ilaç erüpsiyonu, eritem, follikülit, püstül, döküntü, eritematöz döküntü, folüküler döküntü, yaygın döküntü, maküler döküntü, makülo-papüler döküntü, papüler döküntü, pustülerdöküntü, prüritik döküntü, veziküler döküntü, cilt erozyonunu kapsar.
^h tırnak yatağı bozukluğu, tırnak yatağı enfeksiyonu, tırnak yatağı iltihabı, tırnakta renk değişikliği, tırnak bozukluğu, tırnak distrofisi, tırnak enfeksiyonu, tırnak pigmentasyonu, tırnak çizgilenmesi, tırnaktoksisitesi, onikalji, onikoklazi, onikoliz, onikomadezis, onikomalazi, paronişiyi kapsar.
' Kuru cilt, egzema, cilt çatlakları, kseroderma, kserozu kapsar. ^j gözkapağı kaşıntısı, kaşıntı, jeneralize kaşıntıyıkapsar.

^k ADAURA, AURA ve FLAURA çalışmalarındaki 1479 hastadan beşinde eritema multiforme bildirilmiştir. Pazarlama sonrası bir gözetim çalışmasından elde edilen (N = 3578) 7 rapor dahil olmak üzere, eritemamultiformenin pazarlama sonrası raporları da alınmıştır.
' Tahmini sıklık. Nokta tahmini için %95 GA üst sınırı 3/1142'dir (%0,3).

“Pazarlama sonrası bir çalışmada bir olay bildirilmiş ve sıklık ADAURA, FLAURA ve AURA çalışmalarından ve pazarlama sonrasıçalışmadan elde edilmiştir. (N=5057)ⁿ QTcF uzaması >500 msn olanhastaların insidansını temsil etmektedir.
^o Bildirilen advers olayların değil, laboratuvar bulgularının insidansını temsil etmektedir. ^p Yüzde 10 puana eşit veya daha büyük düşüşleri ve %50'nin altına düşüşü temsil etmektedir.

Seçilmiş olan advers reaksiyonların tanımı

İnterstisyel akciğer hastalığı(İAH)

ADURA, FLAURA ve AURA çalışmalarında, İAH insidansının Japon etnik kökenli hastalarda %10,9 Japon olmayan Asya etnik kökenli hastalarda %1,6, Asya kökenli olmayanhastalarda ise %2,5 olduğu görülmüştür. İAH veya İAH benzeri advers reaksiyonlarınbaşlangıcına kadar geçen medyan süre 84 gün olmuştur (bkz. Bölüm 4.4).

QTc aralığı uzaması

ADAURA, FLAURA ve AURA çalışmalarında yer alan ve TAGRISSO 80 mg ile tedavi uygulanan 1479 hastanın %0,8'unun (n = 12), 500 msn'den daha büyük bir QTc'ye sahipolduğu ve hastaların % 3,1'inde (n = 46) başlangıçtaki QTc'ye kıyasla 60 msn'nin üzerindeartış meydana geldiği bulunmuştur. TAGRISSO ile yapılan bir farmakokinetik /farmakodinamik analizde QTc aralığı uzamasında konsantrasyona bağımlı bir artışöngörülmüştür. ADAURA, FLAURA veya AURA çalışmalarında QTc ile ilişkili herhangi biraritmi bildirilmemiştir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

Gastrointestinal etkiler

ADAURA, FLAURA ve AURA çalışmalarında hastaların %47'sinde diyare bildirilmiştir ve bunların %38'inin Derece 1, %7,9'unun Derece 2 ve %1,4'ünün Derece 3 olaylar olduğubelirlenmiştir; Derece 4 veya 5 olay bildirilmemiştir. Hastaların %0,3'ünde dozun azaltılması,%2'sinde ise doza ara verilmesi gerekmiştir. Dört olay(%0,3) tedavinin bırakılmasına nedenolmuştur. ADAURA, FLAURA ve AURA3'te olayın başlamasına kadar geçen medyan süresırasıyla 22 gün, 19 gün ve 22 gün olmuştur ve Derece 2 olayların medyan süresi sırasıyla 11gün, 19 gün ve 6 gün olarak belirlenmiştir.

Hematolojik olaylar

TAGRISSO ile tedavi uygulanan hastalarda lökosit, lenfosit, nötrofil ve trombositlere ilişkin medyan laboratuvar sayımlarında erken azalmalar gözlenmiştir fakat bu azalmalar zamanlastabilize olmuş ve normalin alt sınırının üzerinde kalmıştır. Lökopeni, lenfopeni, nötropeni vetrombositopeni advers olayları bildirilmiştir, bunların çoğunun hafif veya orta şiddetli olduğuve doza ara verilmesine neden olmadığı görülmüştür. Osimertinib tedavisi ile ilişkili olarakölümcül olaylar da dahil olmak üzere nadir aplastik anemi vakaları bildirilmiştir. Doğrulanmışaplastik anemisi olan hastalarda osimertinib bırakılmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Yaşlılar

ADAURA, FLAURA ve AURA3'te (N = 1479), hastaların %43'ünün 65 yaş ve üstü, %12'sinin ise 75 yaş ve üstü olduğu belirlenmiştir. Daha genç gönüllülerle (<65)karşılaştırıldığında, 65 yaş ve üzeri daha fazla gönüllü ilaç dozunda değişikliklere (ara vermeveya azaltma) neden olan advers reaksiyonlar bildirmiştir (%16'ya karşılık %9). Bildirilenadvers olay tiplerinin yaştan bağımsız şekilde benzer olduğu gözlenmiştir. Yaşlı hastalar, gençhastalara kıyasla daha fazla Derece 3 veya üzeri advers reaksiyon bildirmiştir (%13 'e karşılık%8). Bu gönüllüler ile daha genç gönüllüler arasında etkililik açısından genel bir farkgözlenmemiştir. AURA Faz 2 çalışmalarının analizinde güvenlilik ve etkililik sonuçlarındatutarlı bir model gözlenmiştir.

Düşük vücut ağırlığı

Düşük vücut ağırlığı (<50 kg) olan TAGRISSO 80 mg alan hastalarda daha yüksek vücut ağırlığı olan (>50 kg) hastalardan daha yüksek frekanslarda derece 3 veya daha yüksek adversolaylar (%46'ya karşı %31) ve QTc uzaması (%12'ye karşı %5) raporlanmıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirilmesi gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected]

; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

TAGRISSO klinik çalışmalarda, doz sınırlayıcı toksisiteler olmadan günlük 240 mg'ye kadar TAGRISSO tedavisi alan hastalar sınırlı sayıda olmuştur. Bu çalışmalarda, 160 ve 240 mggünlük TAGRISSO dozları ile tedavi edilen hastalarda, 80 mg doza kıyasla bir grup tipikEGFR-TKI'ya bağlı advers olayın (başlıca diyare ve cilt döküntüsü) sıklığında ve şiddetindeartış görülmüştür. İnsanlarda kazara doz aşımına ilişkin deneyim sınırlıdır. Tüm olgular,yanlışlıkla fazladan bir tane günlük TAGRISSO dozu alan izole hasta durumları olmuştur veherhangi bir klinik sonuç görülmemiştir.

TAGRISSO doz aşımı durumunda özgün bir tedavi yoktur. Doz aşımından şüphelenilmesi durumunda TAGRISSO bekletilmeli ve semptomatik tedavi başlatılmalıdır.

FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLERI

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, protein kinaz inhibitörleri;

ATC kodu: L01EB04.

Etki mekanizması

Osimertinib bir Tirozin kinaz İnhibitörüdür (TKI). Duyarlılaştırıcı mutasyonlar (EGFRm) ve TKI-direnç mutasyonu T790M taşıyan Epidermal Büyüme Faktörü Reseptörlerinin (EGFR)geri dönüşümsüz inhibitörüdür.

Farmakodinamik etkiler

İn vitroin vivo

oral uygulanması, EGFRm ve T790M KHDAK ksenogreft vetransgenik fare akciğer tümörü modellerinde tümör küçülmesi sağlamıştır.

Kardiyak elektrofizyoloji

TAGRISSO'nun QTc aralığını uzatma potansiyeli, AURA2'de günlük 80 mg osimertinib alan 210 hastada değerlendirilmiştir. Osimertinibin QTc aralıkları üzerindeki etkisinideğerlendirmek için tek dozu takiben ve kararlı durumda seri EKG'ler çekilmiştir. Yapılan birfarmakokinetik/farmakodinamik analizde, 80 mg'nin ilaç-ilişkili QTc aralığı uzatmasının 14msn ve üst sınırmın 16 msn (%90 GA) olduğu predikte edilmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Daha önceki adjuvan kemoterapi olsun ya da olmasın EGFR muta^^onu pozitif KHDAK'nin adjuvan tedavisi, - ADAURA

Önceden adjuvan kemoterapi ile veya olmadan tam tümör rezeksiyonu geçirmiş EGFR mutasyonu pozitif (Ex19del veya L858R) KHDAK hastalarının adjuvan tedavisi içinTAGRISSO'nun etkililiği ve güvenliliği, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmadakanıtlanmıştır (ADAURA).

Evre IB - IIIA rezeke edilebilir tümörleri bulunan uygun hastaların (Amerikan Ortak Kanser Komisyonu [AJCC] 7. baskıya göre), merkezi bir laboratuvarda biyopsi veya cerrahi numunekullanılarak prospektif olarak gerçekleştirilen cobas EGFR Mutasyon Testi ile tanımlananEGFR mutasyonlarının (Ex19del veya L858R) bulunması gerekiyordu.

Hastalar, ameliyattan ve uygulanması halinde standart adjuvan kemoterapiden sonra TAGRISSO (n = 339, günde bir defa 80 mg oral) veya plasebo (n = 343) alacak şekilde 1:1oranında randomize edilmiştir. Adjuvan kemoterapi almayan hastalar 10 hafta içinde veadjuvan kemoterapi alan hastalar cerrahiyi takip eden 26 hafta içinde randomize edilmiştir.Randomizasyon, EGFR mutasyon tipi (Ex19del veya L858R), etnik köken (Asyalı veyaAsyalı olmayan) ve AJCC 7. baskıya göre perkütan transtorasik iğne biyopsisine (pTNM) (IBveya II veya IIIA) dayalı evrelendirme yapılmıştır. Tedavi, hastalığın nüksetmesine, kabuledilemez toksisiteye kadar veya 3 yıl süreyle uygulanmıştır.

Ana etkililik sonuç ölçütü evre II-IIIA popülasyonunda araştırmacı değerlendirmesine göre hastalıksız sağkalımdır (DFS). Evre IB-IIIA popülasyonunda (genel popülasyon) araştırmacıdeğerlendirmesine göre DFS ek etkililik sonucu ölçütüdür. Diğer ek etkililik sonucu ölçütleriarasında DFS oranı, genel sağkalım (OS), OS oranı ve sağlıkla ilişkili yaşam kalitesindebozulmanın zamanına (HRQoL SF-36) kadar olansüre yer almaktadır.

Genel popülasyonun başlangıçtaki demografik özellikleri ve hastalık karakteristikleri şu şekildeydi: medyan yaş 63 (aralık 30-86), >75 yaş (%11), kadın (%70), Asyalı (%64), hiçsigara kullanmamış (%72), Dünya Sağlık Örgütü (WHO) performans durumu 0 (%64) veya 1(%36), evre IB (%31), evre II (%34) ve IIIA (%35). EGFR mutasyonu durumu açısından%55'i ekson 19 delesyonu ve %45'i ekson 21 L858R ikame mutasyonlarıydı; 9 (%1) hastadaaynı zamanda eşzamanlı de novo T790M mutasyonu vardı. Hastaların büyük çoğunluğu(%60) randomizasyondan önce adjuvan kemoterapi almıştır (%26 IB; %71 IIA; %73 IIB;%80 IIIA). Veri kesim tarihinde, 205 (%61) hasta halen aktif olarak tedavi görüyordu; 3 yıllıktedavi süresini tamamlama fırsatı bulan 73 (%11) hastadan 40'ı (%12) osimertinib kolunda ve33'ü (%10) plasebo kolundaydı.

TAGRISSO ile hastalığı nükseden 37 hasta vardı. Nüksün en sık bildirildiği bölgeler şunlardı: akciğer (19 hasta); lenf nodları (10 hasta) ve MSS (5 hasta). Plasebo ile hastalığı nükseden157 hasta vardı. En sık bildirilen bölgeler şunlardı: akciğer (61 hasta); lenf nodları (48 hasta)ve MSS (34 hasta).

ADAURA, evre II-IIIA popülasyonunda plasebo ile tedavi edilen hastalara kıyasla TAGRISSO ile tedavi edilen hastalar için hastalık nüksü veya ölüm riskinde istatistikselolarak anlamlı bir azalma göstermiştir. Evre IB-IIIA popülasyonunda da benzer sonuçlargözlenmiştir. DFS analizi sırasında genel sağkalım (OS) verileri olgun değildi. Araştırmacıdeğerlendirmesine göre ADAURA'dan elde edilen etkililik sonuçları Tablo 3'deözetlenmiştir.

Tablo 3: Araştırmacı değerlendirmesine göre ADAURA çalışmasından elde edilen etkililik sonuçları

Evre II-IIIA popülasyonu Evre IB-IIIA popülasyonu Etkililik Parametreleri TAGRISSO (N=233) Plasebo (N=237) TAGRISSO (N=339) Plasebo (N=343) Hastalıksız Sağkalım (DFS) Olay sayısı (%) 26 (11) 130 (55) 37 (11) 159 (46) Rekürren hastalık (%) 26 (11) 129 (54) 37 (11) 157 (46) Ölümler (%) 0 1 (0,4) 0 2 (0,6) Medyan, ay (%95 GA) NC (38,8, NC) 19,6 (16,6, 24,5) NC (NC, NC) 27,5 (22,0, 35,0) Evre II-IIIA popülasyonu Evre IB-IIIA popülasyonu Etkililik Parametreleri TAGRISSO (N=233) Plasebo (N=237) TAGRISSO (N=339) Plasebo (N=343) HR (%99,06 GA); P-değeri 0,17 (0,11, 0,26); < 0,0001a 0,20 (0,14, 0,30); < 0,0001b 12 ayda DFS oranı (%) (%95 GA) 97 (94, 99) 61 (54, 67) 97 (95, 99) 69 (63, 73) 24 ayda DFS oranı (%) (%95 GA) 90 (84, 93) 44 (37, 51) 89 (85, 92) 52 (46, 58) 36 ayda DFS oranı (%) (%95 GA)cd 78 (65, 87) 28 (19, 38) 79 (69, 86) 40 (32, 48)

HR = Tehlike Oranı; GA= Güven Aralığı, NC = Hesaplanamaz Araştırmacı değerlendirmesine dayanan DFS sonuçlarıHR <1 TAGRISSO lehinedir TAGRISSO alan hastalar için DFS medyan takip süresi 22,1 ay, plasebo alan hastalar (evre II-IIIA popülasyonu) için 14,9 ay ve plasebo alan hastalar (evre IB-IIIA popülasyonu) için 16,6 aydı. a Bir ara analiz (%33 olgunluk) için ayarlandığında, istatistiksel anlamlılığa ulaşmak için < 0,0094 p-değeri gereklidir. b Bir ara analiz (%29 olgunluk) için ayarlandığında, istatistiksel anlamlılığa ulaşmak için < 0,0088 p-değeri gereklidir. c 36 ayda risk altındaki hasta sayısı osimertinib kolunda 18 hasta ve plasebo kolunda 9 hastaydı (evre II-IIIA popülasyonu). d 36 ayda risk altındaki hasta sayısı osimertinib kolunda 27 hasta ve plasebo kolunda 20 hastaydı (evre IB-IIIA popülasyonu) 2.

Randomizasyondan itibaren geçen süre

TAGRISSO

Plasebo +Sansürlenen hastalar.

Şeklin altındaki değerler risk altındaki gönüllülerin sayısını göstermektedir. NC: Hesaplanabilir değil

+Sansürlenen hastalar.

Şeklin altındaki değerler risk altındaki gönüllülerin sayısını göstermektedir. NC: Hesaplanabilir değil

TAGRISSO'nun, plaseboya kıyasla faydası, etnik kökene, yaşa, cinsiyete ve EGFR mutasyon tipine (Ex19Del veya L858R) bakılmaksızın önceden belirlenmiş tüm alt gruplarda tutarlı birşekilde gözlemlendi.

Plasebo alan hastalara kıyasla TAGRISSO kullanan hastalar için MSS DFS'nin (MSS nüksüne veya ölüme kadar geçen süre) keşifsel bir analizinde genel popülasyon (evre IB-IIIA)için HR'nin 0,18 (%95 GA: 0,10, 0,33; p <0,0001) olduğu görülmüştür.

Hasta Tarafından Bildirilen Sonuçlar

ADAURA'da sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi (HRQL), Kısa Form (36) Sağlık Araştırması versiyon 2 (SF-36v2) anketi kullanılarak değerlendirilmiştir. SF-36v2, 12. haftada, 24. haftadave tedavi tamamlanana veya kesilene kadar randomizasyona göre her 24 haftada biruygulanmıştır. Genel olarak, HRQL her iki kolda da 30 aya kadar korunmuş olup, evre II-IIIApopülasyonundaki hastaların en az %70'inde SF-36'nın fiziksel bileşeninde klinik olarakanlamlı bir bozulma ya da ölüm (plasebo karşısında TAGRISSO için %76'ya karşılık %70)veya SF-36'nın zihinsel bileşeninde klinik olarak anlamlı bir bozulma ya da ölüm meydanagelmemiştir (plasebo karşısında TAGRISSO için %71'e karşılık %70).

Daha önce tedavi uygulanmamış EGFR mutasyonu pozitif lokal olarak ilerlemiş veya

metastatikKHDAK- FLAURA

Daha önce ilerlemiş hastalık için sistemik tedavi uygulanmamış EGFR mutasyonu pozitif lokal ileri, küratif cerrahi ya da radyoterapiye uygun olmayan, veya metastatik KHDAKgörülen hastaların tedavisinde TAGRISSO'nun etkililiği ve güvenliliği randomize, çift kör,aktif kontrollü bir çalışmada (FLAURA) ortaya konmuştur. Hastanın tümör dokusunumunelerinin yerel veya merkezi testlerle tespit edildiği üzere EGFR TKI duyarlılığı ileilişkili olduğu bilinen iki yaygın EGFR mutasyonundan birine (Ex19del veya L858R) sahipolması gerekmiştir.

Hastalar TAGRISSO (n=279, günde bir defa oral yolla 80 mg) veya EGFR TKI karşılaştırma ilacı (n=277; günde bir defa oral yolla 250 mg gefitinib veya günde bir defa oral yolla 150 mgerlotinib) almak üzere 1/1 oranında randomize edilmiştir. Randomizasyon EGFR mutasyonutipine (Ex19del veya L858R) ve etnisiteye (Asyalı olanlar veya olmayanlar) görebasamaklandırılmıştır. Hastalar tedaviye intolerans ortaya çıkana veya araştırmacı tarafındanhastanın artık klinik yarar görmüyor olduğunda karar verilene kadar çalışma tedavisi almıştır.EGFR TKI karşılaştırma ilacı alan hastalarda tümör numunelerinin T790M mutasyonuaçısından pozitif sonuç vermesi koşuluyla progresyon sonrası açık etiketli TAGRISSO'yaçaprazlama yapılmasına izin verilmiştir. Primer etkililik sonlanım noktası araştırmacıtarafından değerlendirilen progresyonsuz sağkalım (PFS) olarak belirlenmiştir.

Genel çalışma popülasyonunun başlangıçtaki demografik özellikleri ve hastalık karakteristikleri şöyledir: medyan yaş 64 (aralık 26-93), >75 yaş (%14), kadın (%63), Beyaz(%36), Asyalı (%62), hiç sigara kullanmamış (%64), Dünya Sağlık Örgütü (WHO)performans durumu 0 veya 1 (%100), metastatik kemik hastalığı (%36), ekstra-torasik viseralmetastazlar (%35), MSS metastazları (%21, başlangıçta MSS lezyonu, tıbbi öykü ve/veyadaha önce MSS metastazları için cerrahi ve/veya daha önce radyoterapi uygulanmış olması iletanımlanan).

TAGRISSO, EGFR TKI komparatörüne kıyasla PFS'de klinik açıdan anlama sahip ve istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme ortaya koymuştur (sırasıyla medyan 18,9 ay ve 10,2ay, HR=0,46, %95 GA: 0,37,0,57; P<0,0001). Araştırmacı değerlendirmesine göreFLAURA'dan elde edilen etkililik sonuçları Tablo 3'de özetlenmiştir ve PFS'ye ilişkinKaplan-Meier eğrisi Şekil 3'de gösterilmektedir. Genel sağkalıma ilişkin nihai analizde (%58olgunluk) EGFR TKI komparatörüne kıyasla TAGRISSO'ya randomize edilen hastalarda0.799 HR (% 95,05 GA, 0,641, 0,997) ile istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme ve klinikolarak anlamlı daha uzun medyan sağkalım süresi gösterilmiştir. 12., 18., 24. ve 36. aydahayatta olanların oranının TAGRISSO ile tedavi uygulanan hastalarda (sırasıyla %89, %81,%74 ve %54) EGFR TKI komparatörü ile tedavi uygulanan hastalardakine kıyasla (sırasıyla%83, %71, %59 ve %44) daha yüksek olduğu belirlenmiştir. Progresyon sonrası sonlanımnoktaların analizi, PFS yararının takip eden tedavi basamaklarında da korunduğunugöstermiştir.

Tablo 4. Araştırmacının değerlendirmesine göre FLAURA'mn etkililik sonuçları

Etkililik Parametresi TAGRISSO (N=279) EGFR TKI karşılaştırma ilacı (gefitinib veyaerlotinib) (N=277) Progresyonsuz Sağkalım Olay sayısı (%62 olgunluk) 136 (49) 206 (74) Medyan, ay (%95 GA) 18.9 (15.2, 21.4) 10.2 (9.6, 11.1) HR (%95 GA); P değeri 0.46 (0.37, 0.57); P<0.0001 Genel Sağkalım Ölümlerin sayısı, (%58 olgunluk) 155 (56) 166 (60) Ay olarak medyan OS (%95 GA) 38.6 (34.5, 41.8) 31.8 (26.6, 36.0) HR (%95.05 GA); P değeri 0.799 (0.641, 0.997); P=0.0462 )^ Objektif Yanıt Oranı1 Yanıt sayısı (n), % Yanıt Oranı (%95 GA) 223 80 (75, 85) 210 76 (70, 81) Odds oranı (%95 GA); P değeri 1.3 (0.9, 1.9); P=0.2421

Etkililik Parametresi	TAGRISSO (N=279)	EGFR TKI karşılaştırma ilacı (gefitinib veyaerlotinib) (N=277)
Yanıt Süresi (DoR) *'
Medyan, Ay (%95 GA)	17.2 (13.8, 22.0)	8.5 (7.3, 9.8)
İlk takip eden tedavinin başlangıcından sonra ikinci PFS (PFS2)
İkinci progresyonun gözlendiği hastaların sayısı (%)	73 (26)	106 (38)
Medyan PFS2, Ay (%95 GA)	NC (23.7, NC)	20.0 (18.0 NC)
HR (%95 GA); P değeri	0.58 (0.44, 0.78); P=0.0004
Randomizasyondan takip eden ilk tedaviye veya ölüme kadar geçen süre (TFST)
Takip eden ilk tedaviyi gören veya ölen hastaların sayısı (%)	115(41)	175 (63)
Medyan TFST, ay (%95 GA)	23.5 (22.0, NC)	13.8 (12.3, 15.7)
HR (%95 GA); P değeri	0.51 (0.40, 0.64); P<0.0001
Randomizasyondan takip eden ikinci tedaviye veya ölüme kadar geçen süre (TSST)
Takip eden ikinci tedaviyi gören veya ölen hastaların sayısı (%)	75 (27)	110 (40)
Medyan TSST, ay (%95 GA)	NC (NC, NC)	25.9 (20.0, NC)
HR (%95 GA); P değeri	0.60 (0.45, 0.80); P=0.0005

HR=Tehlike oranı; GA=Güven aralığı, NC=Hesaplanabilir değil, PFS, ORR, DOR ve PFS2 sonuçları RECIST araştırmacı değerlendirmesini temel almaktadır.
Doğrulanmış olmayan yanıta göre

Medyan takip süresinin TAGRISSO alan hastalar için 15,0 ay, EGFR TKI karşılaştırma ilacı alan hastalar içinse 9,7 ay olduğu hesaplanmıştır.

TAGRISSO alan hastalarda medyan sağkalım takip süresi 35.8 ay ve EGFR TKI karşılaştırıcısı alan hastalar için 27.0 aydı.
PFS, ORR, DoR, PFS2, TFST ve TSST sonuçları 12 Haziran 2017 tarihli veri kesiminden alınmıştır. Genel sağkalım sonuçları 25 Haziran 2019 tarihli veri kesiminden alınmıştır.
< 1'lik bir HR TAGRISSO lehinedir, >1 'lik bir Göreceli olasılıklar oranı TAGRISSO lehinedir.

Şekil 4: FLAURA'da Genel Sağkalımm Kaplan-Meier Eğrileri

Randomizasyondan itibaren geçen süre (Ay)

+Sansürlenen hastalar.

Şeklin altındaki değerler risk altındaki gönüllülerin sayısını göstermektedir.

TAGRISSO'nun EGFR TKI karşılaştırma ilacına kıyasla PFS açısından sağladığı yararın etnisite, yaş, cinsiyet, sigara kullanımı öyküsü, çalışmaya girişteki MSS metastazı durumu veEGFR mutasyonu tipinin (Ekson 19 delesyonu veya L858R) de aralarında olduğu öncedentanımlanmış olan tüm analiz edilmiş alt gruplarda tutarlılık sergilediği görülmüştür.

Nörolojik durumları definitif tedavinin ve steroidlerin tamamlanmasını takip eden en az iki hafta süresince stabil olan steroid gerektirmeyen MSS metastazlı hastalar FLAURAçalışmasında randomize edilmek açısından uygun kabul edilmiştir. 556 hasta içinden 200hastanın başlangıçta beyin taramalarının mevcut olduğu görülmüştür. MSS metastazlarınasahip 128/556 (%23) hastadan oluşan bir alt grupta bu taramalar üzerinde yapılan bir BICRdeğerlendirmesi sonuçlanmıştır ve ilgili veriler Tablo 4'de özetlenmektedir. FLAURA'daRECIST v1.1'e göre MSS etkililiği, MSS PFS'de olarak istatistiksel açıdan anlamlı iyileşmeolduğunu ortaya koymuştur (HR=0,48, %95 GA 0,26, 0,86; P=0,014).

Tablo 5. FLAURA'da başlangıçtaki bir beyin taramasında MSS metastazları gözlenen hastalarda BICR ile MSS etkililiği

Etkililik Parametreleri TAGRISSO N = 61 EGFR TKI komparatörü(gefitinib veyaerlotinib) N=67 MSS progresyonsuz sağkalım1 Olay Sayısı (%) 18 (30) 30 (45) Medyan, Ay (%95 GA) NC (16,5, NC) 13,9 (8,3, NC) HR (%95 GA); P-değeri 0,48 (0,26, 0,86); P = 0,014 6. ayda MSS progresyonsuz ve hayatta (%) (%95 GA) 87 (74, 94) 71 (57, 81) 12. ayda MSS progresyonsuz ve hayatta (%) (%95 GA) 77 (62, 86) 56 (42, 68)

HR = Tehlike Oranı; GA= Güven Aralığı, NC = Hesaplanamaz HR < 1 TAGRISSO tedavisi lehine iken >1 Odds Oranı-ORTAGRISSO lehinedir.

¹ MSS BICR ile RECIST v1.1'e göre belirlenen MSS PFS, ORR ve DoR (BICR ile başlangıçta ölçülebilir olan ve olmayan MSS lezyonları) TAGRISSO için n=61, EGFR

TKI karşılaştırma ilacı için n=67; yanıtlar doğrulanmamıştır.

FLAURA'da çalışmaya girişte MSS metastazı durumuna (başlangıçtaki MSS lezyonu bölgesi, tıbbi öykü ve/veya MSS metastazları için uygulanan önceki cerrahi ve/veya öncekiradyoterapiye göre tanımlanmıştır) dayalı bir önceden belirlenmiş PFS alt grubuoluşturulmuştur ve Şekil 5'de gösterilmektedir. Çalışmaya girişteki MSS lezyonu durumundanbağımsız olarak, TAGRISSO kolundaki hastalar, EGFR TKI komparatörü kolundakilerekıyasla bir etkililik yararı ortaya koymuştur ve TAGRISSO kolunda yeni MSS lezyonlarıgörülen hastaların sayısının EGFR TKI komparatörü kolundakilere kıyasla daha az sayıdaolduğu belirlenmiştir (TAGRISSO, 11/279 [%3,9], EGFR TKI komparatörü, 34/277[%12,3]). Başlangıçta MSS lezyonu olmayan hastalardan oluşan alt grupta, TAGRISSOkolunda EGFR TKI komparatörü kolundakine kıyasla daha az sayıda yeni MSS lezyonugözlenmiştir (sırasıyla 7/226 [%3,1], 15/214 [%7,0]).

+Sansürlenen hastalar.

Şeklin altındaki değerler risk altındaki gönüllülerin sayısını göstermektedir.

Hasta Tarafından Bildirilen Sonuçlar(PRO)

Hasta tarafından bildirilen semptomlar ve sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi (HRQL) EORTC QLQ-C30 ve akciğer kanseri modülü (EORTC QLQ-LC13) kullanılarak elektronik olaraktoplanmıştır. LC13 başlangıçta ilk 6 hafta süresince haftada bir defa ve ardındanprogresyondan önce ve sonra 3 haftada bir defa uygulanmıştır. C30 progresyondan önce vesonra 6 haftada bir değerlendirilmiştir. Başlangıçta hasta tarafından bildirilen semptomlar,fonksiyon veya HRQL açısından TAGRISSO ile EGFR TKI karşılaştırma ilacı (gefitinib veyaerlotinib) kolları arasında hiçbir fark gözlenmemiştir. İlk 9 ayda hasta uyumu her iki koldagenel olarak yüksek (>%70) ve benzer olmuştur.

Kilit akciğer kanseri semptomları analiz

Başlangıçtan 9. aya kadar toplanan veriler önceden belirlenmiş beş primer PRO semptomu (öksürük, dispne, göğüs ağrısı, bitkinlik ve iştah kaybı) açısından TAGRISSO ve EGFR TKIkarşılaştırma ilacı gruplarında benzer iyileşmeler ortaya koymuştur ve öksürüktekiiyileşmenin belirlenmiş olan klinik açıdan anlamlı eşiğe ulaştığı belirlenmiştir. TAGRISSOile EGFR TKI karşılaştırma ilacı grupları arasında hasta tarafından bildirilen semptomlarda 9.aya kadar klinik açıdan anlamlı fark ortaya çıkmamıştır (> 10 puanlık bir farkladeğerlendirildiği üzere).

HRQL ve fiziksel fonksiyonda iyileşme analizi

Hastaların genel sağlık durumunda iyileşme olduğuna işaret eder şekilde, fonksiyon alanlarının çoğunda ve genel sağlık durumu/HRQL'de her iki grupta benzer iyileşmelerbildirilmiştir. Fonksiyon veya HRQL açısından TAGRISSO ile EGFR TKI karşılaştırma ilacıgrupları arasında 9. aya kadar klinik açıdan anlamlı fark ortaya çıkmamıştır.

Önceden tedavi edilmiş T790M pozitif KHDAKhastaları - AURA3

EGFR TKI tedavisi sırasında ya da tedaviden sonra hastalığı ilerlemiş lokal ileri ya da metastatik T790M KHDAK hastalarının tedavisinde TAGRISSO'nun etkililik ve güvenliliği,randomize, açık etiketli, aktif kontrollü bir Faz 3 çalışmada (AURA3) ortaya konmuştur. Tümhastalarda randomizasyondan önce bir merkezi laboratuvarda gerçekleştirilen cobas EGFRmutasyonu testiyle belirlenmiş, EGFR T790M mutasyon pozitif KHDAK bulunmasıgerekmiştir. T790M mutasyonu durumu ayrıca, tarama sırasında elde edilen bir plazmaörneğinde ctDNA kullanılarak da değerlendirilmiştir. Birincil etkililik sonucu, araştırmacıtarafından değerlendirilen progresyonsuz sağkalım (PFS) olmuştur. İlave etkililik sonucuölçümleri, araştırmacı tarafından değerlendirilen ORR, DoR ve genel sağkalım (OS) olmuştur.

Hastalar 2:1 (TAGRISSO: platin-bazlı ikili kemoterapi) oranında TAGRISSO (n=279) ya da platin-bazlı ikili kemoterapi (n=140) almak üzere randomize edilmiştir. Randomizasyon etnikyapıya göre (Asyalı ve Asyalı-olmayan) sınıflanmıştır. TAGRISSO kolundaki hastalar,tedaviye intoleransa kadar ya da araştırmacı artık hastanın klinik yarar sağlamadığınıbelirleyinceye kadar oral olarak günde bir kez 80 mg TAGRISSO almıştır. Kemoterapi, 6siklusa kadar her 21 günlük siklusun 1. gününde karboplatin EAA5 ile birlikte pemetreksed500 mg/m² ya da sisplatin 75 mg/m² ile birlikte pemetreksed 500 mg/m²'den meydanagelmiştir. Dört siklus platin bazlı kemoterapiden sonra hastalığında ilerleme olmayan hastalarpemetreksed idame tedavisi alabilmiştir (21 günlük her siklusun 1. gününde pemetreksed 500mg/m²). Kemoterapi kolunda olup objektif radyolojik progresyon bulunan hastalara(araştırmacıya göre ve bağımsız merkezi görüntüleme incelemesinde doğrulandığı üzere)TAGRISSO ile tedaviye başlama seçeneği sunulmuştur.

Genel çalışma popülasyonunun başlangıç demografiği ve hastalık özellikleri şu şekilde olmuştur: medyan yaş 62, >75 yaş (%15), kadın (%64), beyaz (%32), Asyalı (%65), hiç sigaraiçmemiş (%68), DSÖ performans durumu 0 ya da 1 (%100). Hastaların yüzde ellidördünde(%54) toraks dışında viseral metastazlar saptanmış, bunların % 34'ü MSS metastazları(başlangıçta, tıbbi öyküde ve/veya daha önceki cerrahide MSS lezyonunun tanımlanmasıve/veya MSS metastazları için daha önce radyoterapi olarak tanımlanmıştır) ve %23'ükaraciğer metastazlarını içermiştir. Hastaların %42'sinde metastatik kemik hastalığısaptanmıştır.

AURA3, kemoterapi ile karşılaştırıldığında TAGRISSO ile tedavi edilen hastalarda istatistiksel olarak anlamlı PFS düzelmesini ortaya koymuştur. Araştırmacı değerlendirmesiile AURA3'ten elde edilen etkinlik sonuçları Tablo 6'de özetlenmekte ve PFS için Kaplan-Meier eğrisi Şekil 5'de gösterilmektedir. Nihai OS analizinde tedavi kolları arasındaistatistiksel olarak anlamlı bir fark gözlenmedi.

Tablo 6: Araştırmacı değerlendirmesine göre AURA3 çalışmasından elde edilen etkililik sonuçları

Etkililik Parametreleri	TAGRISSO (N=279)	Kemoterapi (Pemetrekset / Sisplatin veyaPemetrekset/Karboplatin)(N= 140)
Progresyonsuz Sağkalım
Olay Sayısı (% olgunluk)	140 (50)	110 (79)
Medyan, Ay (%95 GA)	10,1 (8,3, 12,3)	4,4 (4,2, 5,6)
HR (%95 GA); P-değeri	0,30 (0,23, 0,41); P<0,001
Genel Sağkalım1
Ölüm Sayısı (% olgunluk)	188	93
	(67.4)	(66.4)
Ay olarak medyan OS (%95 GA)	26.8 (23.5, 31.5)	22.5 (20.2, 28.8)
HR (%95.56 GA); P-değeri	0.87 (0.67, 1.13); P = 0,277
Objektif Yanıt Oranı2
Yanıt sayısı, Yanıt oranı (%95 GA)	197	44
	%71 (65, 76)	%31 (24, 40)
Odds oranı (%95 GA); P-değeri	5,4 (3,5, 8,5); P < 0,001
Yanıt Süresi (DoR)2
Medyan, Ay (%95 GA)	9,7 (8,3, 11,6)	4,1 (3,0, 5,6)

HR = Tehlike Oranı; GA= Güven Aralığı, NC = Hesaplanamaz
Tüm etkililik sonuçları RECIST araştırmacı değerlendirmesine dayanmaktadır
^Nihai OS analizi, % 67 olgunlukta gerçekleştirilmiştir. Tehlike oranı için güven aralığı
önceki ara analizler için ayarlanmıştır. OS analizi, çapraz geçişin olası karıştırıcı etkisi için
ayarlanmamıştır (kemoterapi kolundaki 99 [%17] hasta daha sonra osimertinib tedavisi
almıştır).
²Araştırmacmm değerlendirmesine göre ORR ve DoR sonuçları, Körleştirilmiş Bağımsız Merkezi İnceleme (BICR) ile bildirilenle uyumluydu; BICR değerlendirmesi ile ORRosimertinib kolunda %64,9 [%95 GA: 59,0, 70,5) ve kemoterapi kolunda %34,3 idi [%95GA:26,5, 42,8]; BICR değerlendirmesi ile DoR osimertinib kolunda 11,2 ay (%95 GA: 8,3,NC) ve kemoterapi kolunda 3,1 aydı (%95 GA: 2,9, 4,3).

Şekil 6: AURA3'te araştırmacı tarafından değerlendirilen Progresyonsuz Sağkalımın Kaplan-Meier Eğrileri

1".

Risk altındaki sayı

TAGRISSO

279

Kemoterapi

140

Onay işaretleri sansürlenmiş gözlemleri temsil etmektedir

Körleştirilmiş Bağımsız Merkezi İnceleme (BICR) aracılığıyla bir PFS duyarlılık analizi yürütülmüş ve kemoterapi ile 4.2 aya karşı TAGRISSO ile 11.0 aylık bir medyan PFS ortayakoymuştur. Bu analiz, araştırmacının değerlendirme gözlemleriyle tutarlı bir tedavi etkisiniortaya koymuştur (HR 0.28; %95 GA; 0.20, 0.38).

Etnik yapı, yaş, cinsiyet, sigara geçmişi, çalışmaya girişte MSS metastazı durumu EGFR mutasyonu (Ekson 19 delesyonu ve L858R) ve bir EGFR-TKI ile birinci basamak tedavisüresi de dahil olmak üzere analiz edilmiş tüm önceden tanımlı alt-gruplarda tutarlı biçimdekemoterapi alanlara kıyasla TAGRISSO alan hastalar lehine 0.50'den az HR'lerle birlikteklinik açıdan anlamlı PFS iyileşmeleri gözlenmiştir.

AURA3 çalışmasında MSS metastazları etkililik verileri

Çalışma tedavisinin başlamasından en az 4 hafta önce steroid gerektirmeyen asemptomatik, stabil beyin metastazı olan hastalar çalışmada randomize edildi. Başlangıçtaki beyintaramasında MSS metastazları saptanan 116/419 (%28) hastalık alt-grupta RECIST v1.1 ileMSS etkililiğinin BICR değerlendirmesi Tablo 7'de özetlenmiştir.

Tablo 7. AURA3'de başlangıçtaki beyin taramasında MSS metastazları olan hastalarda BICR ile MSS etkililiği

Etkililik parametresi TAGRISSO Kemoterapi (Pemetrekset / Sisplatin veyaPemetrekset/Karboplatin) MSS Objektif Yanıt Oranı1 MSS yanıt oranı % (n/N) (%95 GA) %70 (21/30) (51, 85) %31 (5/16) (%11, %59) Odds oranı (%95 GA); P değeri 5.1 (1.4, 21); 0.015 MSS Yanıt Süresi2 Medyan, Ay (%95 GA) 8.9 (4.3, NC) 5.7 (NC, NC) MSS Hastalık kontrol oranı MSS hastalık kontrolü oranı %87 (65/75) (77, 93) %68 (28/41) (52, 82) Odds oranı (%95 GA); P değeri 3 (1.2, 7.9); 0.021 MSS Progresyonsuz sağkalım3 N=75 N=41 Olayların sayısı (% olgunluk) 19 (25) 16 (39) Medyan, Ay (%95 GA) 11.7 (10, NC) 5.6 (4.2, 9.7) HR (%95 GA); P değeri 0.32 (0.15, 0.69); P = 0.004

'Yanıt açısından değerlendirilebilir popülasyonda RECIST v1.1'e göre BICR ile belirlenen MSS Objektif Yanıt Oranı ve Yanıt Süresi (başlangıçta BICR ile ölçülebilir MSS lezyonlan) TAGRISSO için n=30 ve Kemoterapiiçin n=16 2 Sadece hasta yanıtına dayanmaktadır; DoR ilk belgelenmiş yanıt tarihinden (tam yanıt ya da kısmi yanıt)ilerleme ya da ölüm olayına kadar olan süre şeklinde tanımlanır; DCR yanıt bulunan (tam yanıt ya da kısmi yanıtya da >6 hafta stabil hastalık) hastaların oranı şeklinde tanımlanır. 3 MSS Progresyonsuz Sağkalım RECIST v1.1'e göre BICR ile tam analiz seti popülasyonunda belirlenir(başlangıçta BICR ile ölçülebilen ve ölçülemeyen MSS lezyonları) TAGRISSO için n=75 ve Kemoterapi içinn=41 HR < 1 TAGRISSO lehinedir.

AURA3'te, çalışmaya girişte MSS metastazları durumuna dayanan önceden tanımlanmış bir PFS alt-grubu oluşturulmuş ve Şekil 7'de gösterilmiştir.

Şekil 7: Çalışmaya girişte MSS metastazları durumuna göre araştırmacı

değerlendirmesi ile genel PFS, AURA3'teki Kaplan-Meier grafiği (tam analiz seti)

18

AURA3, çalışmaya girişte MSS metastazı durumundan bağımsız olarak, kemoterapi alanlara kıyasla TAGRISSO alan hastalarda PFS açısından istatistiksel olarak anlamlı iyileşmesağlamıştır.

Hasta tarafından bildirilen sonuçlar

Hasta tarafından bildirilen semptomlar ve sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi (HRQL), EORTC QLQ-C30 ve akciğer kanseri modülü (EORTC QLQ-LC13) kullanılarak elektronik olaraktoplanmıştır. LC13, başlangıçta ilk 6 hafta için haftada bir kez ve ardından ilerlemeden önceve sonra 3 haftada bir uygulanmıştır. C30, ilerlemeden önce ve sonra 6 haftada biruygulanmıştır.

Kilit akciğer kanseri semptomlarının analizi

TAGRISSO, Tablo 8'de gösterildiği gibi randomizasyondan 6 aya kadar olan zaman sürecinde önceden belirlenmiş 5 birincil PRO semptomu için (iştah kaybı, öksürük, göğüsağrısı, dispne ve yorgunluk) başlangıca göre ortalama değişimde kemoterapiye karşıistatistiksel açıdan anlamlı fark ortaya koyarak, kemoterapiye kıyasla hasta tarafındanbildirilen akciğer kanseri semptomlarını iyileştirmiştir.

Tablo 8. Karışık Model Tekrarlanan Ölçümler - Anahtar akciğer kanseri semptomları -kemoterapi ile karşılaştırıldığında TAGRISSO hastalarında başlangıca göre ortalama değişim

	İştah kaybı		Öksürük		Göğüs ağrısı		Dispne		Yorgunluk
Kollar	TAGRISSO (279)	Kemo- terapi (140)	TAGRISSO (279)	Kemo- terapi (140)	TAGRISSO (279)	Kemo- terapi (140)	TAGRISSO (279)	Kemo- terapi (140)	TAGRISSO (279)	Kemo- terapi (140)
N	239	97	228	113	228	113	228	113	239	97
Düzeltilmiş ortalama	-5.51	2.73	-12.22	-6.69	-5.15	0.22	-5.61	1.48	-5.68	4.71
Hesaplanan fark (%95GA)	-8.24 (-12.88, 3.60)		-5.53 (-8.89, -2.17)		-5.36 (-8.20, -2.53)		-7.90 (-9.86, -4.43)		-10.39 (-14.55, -6.23)
p değeri	p < 0.001		p=0.01		p<0.001		p<0.001		p<0.001

Bir karışık Model Tekrarlanan Ölçüm (MMRM) analizinden elde edilen düzeltilmiş ortalama ve hesaplanan farklar. Model, hasta, tedavi, vizit, vizite göre tedavi etkileşimi, başlangıçtakisemptom skoru ve başlangıçtaki semptom skoru-vizit etkileşimini içermiştir veyapılandırılmamış bir kovaryans matriksi kullanılmıştır.

HRQL ve fiziksel düzelmesi analizi

Çalışma periyodu boyunca kemoterapi ile karşılaştırıldığında TAGRISSO alan hastaların EORTC-C30 anketindeki genel sağlık durumu ve fiziksel fonksiyonda 10 puana eşit ya dadaha yüksek klinik açıdan anlamlı düzelmeye ulaşma olasılığı anlamlı biçimde daha fazlaolmuştur. Odds oranı (OR), genel sağlık durumu: 2,11 (%95 GA1,24, 3,67, p=0.007); VEYAfiziksel fonksiyon 2,79 (%95 GA 1,50, 5,46, p=0.002).

Önceden tedavi edilmiş T790M pozitif KHDAK hastalar-AURAex ve AURA2

Bir EGFR TKI dahil olmak üzere önceki bir veya daha fazla sistemik tedavilerde progresyon yaşamış EGFR T790M mutasyonu pozitif akciğer kanseri olan hastalarda iki tane tek kollu,açık etiketli klinik çalışma, AURAex (Faz 2 Uzatma kohortu, (n=201)) ve AURA2 (n=210)yürütülmüştür. Tüm hastalarda, tedavi öncesinde bir merkez laboratuvarda gerçekleştirilencobas EGFR mutasyonu testiyle tanımlanan EGFR T790M mutasyonu pozitif KHDAK olmasızorunlu kılınmıştır. Tarama sırasında alınan bir plazma örneğinden ctDNA kullanılarak geriyedönük olarak T790M mutasyonu durumu da değerlendirilmiştir. Tüm hastalarda günde bir kez80 mg dozda TAGRISSO almıştır. Bu iki çalışmanın birincil etkililik sonuç ölçümü, KörBağımsız Merkezi İnceleme (BICR) tarafından RECIST v1.1'e göre değerlendirilen objektifyanıt oranı olmuştur (ORR). İkincil etkililik sonuç ölçümleri arasında Yanıt Süresi (DoR), veProgresyonsuz Sağkalım (PFS) vardır.

Genel çalışma popülasyonunun (AURAex ve AURA2) başlangıç özellikleri aşağıdaki şekildeydi: medyan yaş 63, hastaların %13'ü >75 yaşında, kadın (%68), Beyaz (%36), Asyalı(%60). Tüm hastalar daha önceden en az bir basamak tedavi almıştır. Yüzde 31'i (%31)(N=129) önceden 1 basamak tedavi (yalnızca EGFR-TKI tedavisi) almıştır, %69'u (N=282)önceden 2 ya da daha fazla basamak almıştır. Hastaların yüzde yetmiş ikisi (%72) hiç sigaraiçmemiştir. Hastaların %100'ünün Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) performans durumu 0 veya1'di. Hastaların yüzde ellidokuzunda (%59) toraks dışında viseral metastazlar saptanmış,bunların % 39'u MSS metastazları (başlangıçta, tıbbi öyküde ve/veya daha önceki cerrahideMSS lezyonu ve/veya MSS metastazları için daha önce radyoterapi olarak tanımlanmıştır) ve%29'unda karaciğer metastazlarını içermiştir. Hastaların yüzde kırkyedisinde (%47)metastatik kemik hastalığı saptanmıştır. PFS için medyan takip süresi 12.6 ay olmuştur.

Daha önceden tedavi edilmiş 411 EGFR T790M mutasyon pozitif hastada, Körleştirilmiş Bağımsız Merkezi İncelemeye (BICR) göre toplam ORR %66 (%95 GA: 61, 71) olmuştur.BICR'a göre doğrulanmış yanıt bulunan hastalarda medyan DoR 12.5 ay olmuştur (%95 GA:11.1, NE). AURAex'de BICR'a göre ORR %62 (%95 GA: 55, 68) ve AURA2'de %70 (%95GA: 63, 77) olmuştur. Medyan PFS 11.0 ay olmuştur (%95 GA: 9.6, 12.4).

Tedavi basamağı, etnik köken, yaş ve bölge dahil olmak üzere önceden tanımlanmış tüm alt gruplarda BICR'a göre %50'nin üzerinde objektif yanıt oranları gözlenmiştir.

Yanıt açısından değerlendirilebilir popülasyonda, ilk tarama zamanında (6 hafta) %85'inde (223/262) yanıt dokümantasyonu ve ikinci tarama zamanında (12 hafta) %94'ünde (247/262)yanıt dokümantasyonu vardı.

Faz 2 çalışmalarda (AURAex ve AURA2) MSSmetastazları etkililik verileri

Başlangıçta yapılan beyin taramasında ölçülebilir MSS metastazları saptanan 50 hastalık (411hasta içinden bir alt-grupta RECIST v.1.1 ile bir MSS etkililik BICR değerlendirmesiyapılmıştır. %54'lük bir MSS ORR (27/50 hasta, %95 GA: 39.3, 68.2) gözlenmiş, buyanıtların %12'si tam yanıt olmuştur.

De novo (Başlangıçta TKI tedavisi almadan) olarak EGFR T790M mutasyonu pozitifleşen KHDAK hastalarında klinik çalışma yürütülmemi ştir.

5.2 Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Osimertinib farmakokinetik parametreleri, sağlıklı gönüllülerde ve KHDAK hastalarında karakterize edilmiştir. Popülasyon farmakokinetiği analizine göre, osimertinibin belirginplazma klirensi 14,3 L/sa, belirgin dağılım hacmi 918 L ve terminal yarı ömrü yaklaşık 44saattir. EAA ve Cmaks, 20 ila 240 mg doz aralığında dozla orantılı artış göstermiştir.Osimertinibin günde bir kez uygulanması, yaklaşık 3 kat birikime neden olur ve kararlı durummaruziyetlerine 15 günlük dozlama ile ulaşılır. Kararlı durumda, dolaşımdaki plazmakonsantrasyonları 24 saatlik dozlama aralığında tipik olarak 1,6 kat aralığında tutulur.

Emilim:

TAGRISSO'nun oral uygulanmasını takiben osimertinibin pik plazma konsantrasyonlarına 6 (3-24) saatlik medyan (min-maks) Tmaks süresinde ulaşılmıştır ve bazı hastalarda ilk 24 saattebirkaç pik gözlenmiştir. TAGRISSO'nun mutlak biyoyararlanımı 70% (90% GA 67, 73).Hastalardaki klinik farmakokinetik çalışmasına göre 80 mg düzeyinde, besinler osimertinibinbiyoyararlanımını klinik olarak anlamlı derecede değiştirmemektedir. (EAA artışı %6 (%90GA -5, 19) ve Cmaks azalması %7 (%90 GA-19, 6)). Gastrik pH'nin 5 günlük omeprazoldozlamasıyla yükseltildiği ve 80 mg tablet uygulanan sağlıklı gönüllülerde osimertinibmaruziyeti etkilenmemiştir (EAA ve Cmaks artışları sırasıyla %7 ve %2) ve maruziyet oranı için%90 GA, %80-125 sınırları dahilinde tutulmuştur.

Dağılım:

Osimertinibin, kararlı durumda hesaplanan popülasyon ortalama dağılım hacmi (Vss/F) 918 L olup, dokuya geniş bir dağılıma işaret etmektedir. Osimertinibin plazma protein bağlanması,%94,7'dir. (% 5.3'i serbest).Osimertinibin aynı zamanda, sıçan ve insan plazma proteinlerine,insan serum albumini , sıçan ve insan hepatositlerine kovalan bağlandığı gösterilmiştir.

Biyotransformasyon:

İn vitroİn vitro

çalışmalara göre, klinik öncesi türlerin plazmasında veinsanlarda oral osimertinib dozlamasından sonra 2 tane farmakolojik olarak aktif metabolit(AZ7550 ve AZ5104) tanımlanmıştır; AZ7550, TAGRISSO'ya benzer bir farmakolojik profilgöstermiş, buna karşılık AZ5104, mutant ve doğal-tip EGFR için daha yüksek potensgöstermiştir. Her iki metabolit de, TAGRISSO'nun hastalara uygulanmasından sonraplazmada yavaşça ortaya çıkmıştır ve medyan (min-maks) Tmaks süreleri sırasıyla 24 (4-72) ve24 (6-72) saat olmuştur. İnsan plazmasında toplam radyoaktivitenin %0,8'inden ana osimertinibsorumlu olmuştur, 2 metabolit %0,08 ve %0,07 oranlarında katkı göstermiştir veradyoaktivitenin büyük çoğunluğu kovalan olarak plazma proteinlerine bağlanmıştır. AZ5104ve AZ7550'nin her ikisinin EAA'ya göre maruziyetlerinin geometrik ortalaması, kararlıdurumdaki osimertinib maruziyetinin yaklaşık %10'u olmuştur.

Osimertinibin ana metabolik yolağı, oksidasyon ve dealkilasyondu. İnsanlarda toplu idrar ve fekal numunelerde 5 bileşen dozun >%1'ini oluşturacak şekilde en az 12 bileşen gözlenmiştir;dozun yaklaşık %1,9, %6,6 ve %2,7'sinden değişmemiş osimertinib, AZ5104 ve AZ7550sorumlu olmuştur ve ayrıca bir sisteinil katılma ürünü (M21) ve bilinmeyen bir metabolit(M25) sırasıyla dozun %1,5 ve %1,9'undan sorumlu olmuştur.

İn vitroİn vitro

çalışmalara göre osimertinib, hepatik olarak klinik önemli konsantrasyonlardaUGT1A1 ve UGT2B7'nin inhibitörü değildir. UGT1A1'in intestinal inhibisyonu olasıdırancak klinik etki bilinmemektedir.

Eliminasyon:

20 mg'lik tek oral dozu takiben dozun %67,8'i feçeste geri kazanıldı (%1,2'si ana bileşik olarak), buna karşılık 84 günlük numune alımında uygulanan dozun %14,2'si idrarda bulundu(%0,8 ana bileşik olarak). Değişmemiş osimertinib, %0,8'i idrarda ve %1,2'si feçeste olmaküzere eliminasyonun yaklaşık %2'sinden sorumlu olmuştur.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

EAA ve Cmaks, 20 ila 240 mg doz aralığında dozla orantılı artış göstermiştir.

Taşıyıcı proteinlerle etkileşimler:

İn vitroİn vitro

ortamda osimertinib, klinik olarak geçerli konsantrasyonlarda P-g (P-glikoprotein),OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, OCT2 ve MATE2K'yi inhibe etmez. (bkz.Bölüm 4.5)

İn vitro

çalışmalara göre osimertinib, P-gp ve BCRP'nin bir substratı dır, ancak klinik dozlarda klinik olarak anlamlı ilaç etkileşimleri olası değildir.

İn vitro

verilere göre osimertinib, BCRP ve P-gp'nin inhibitörüdür.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Popülasyon tabanlı bir farmakokinetik analizinde (n=1367), predikte edilen kararlı-durum maruziyeti (EAAss) ve hastanın yaşı (aralık: 25 ila 91 yaş), cinsiyeti (%65 kadın), etnik kökeni

(Beyaz, Asyalı, Japon, Çinli ve Asyalı-olmayan-Beyaz-olmayan hastalar) tedavi basamağı ve sigara içme durumu (n=34 sigara içenler, n=419 daha önceden sigara içmiş olanlar) arasındaklinik olarak anlamlı ilişki tanımlanmamıştır. Popülasyon FK analizi, vücut ağırlığınınanlamlı eş değişken olduğuna işaret etmiş, ve 61 kg medyan vücut ağırlığı için EAAss'yekıyasla 88 kg ve 43 kg (%95 ila %5'lik dilimler) vücut ağırlığı aralığı genelinde beklenenosimertinib EAAss değişikliği %20'den az olmuştur. Vücut ağırlığının uç noktaları, <43 kg ile>88 kg aralığı, açısından AZ5104 metabolit oranları sırasıyla %11,8 ila %9,6 aralığında, bunakarşılık AZ7550 için sırasıyla %12,8 ila %8,1 aralığında olmuştur. Popülasyon PK analizinegöre, 39 g/L şeklindeki medyan başlangıç albümini için EAAss ile karşılaştırıldığında, 29 ila46 g/L albümin aralığında beklenen osimertinib EAAssdeki değişimin <%30 olmasıyla serumalbümini anlamlı bir değişken olarak belirlenmiştir. Vücut ağırlığı farklıkları ya dabaşlangıçtaki albüminden kaynaklanan bu maruziyet değişikliklerinin klinik olarak önemliolmadığı değerlendirilmektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Osimertinib daha çok karaciğer yoluyla eliminasyona uğramaktadır. Yapılan bir klinik çalışmada, tek bir 80 mg TAGRISSO dozundan sonra normal karaciğer fonksiyonuna sahiphastalara kıyasla (n=10) farklı türde ileri evre solid tümörleri olan ve hafif (Child Pugh A,ortalama skor = 5,3, n=7) veya orta karaciğer yetmezliğine sahip (Child Pugh B, ortalamaskor= 8,2, n=5) hastalarda maruziyette artış gözlenmemiştir. Normal karaciğer fonksiyonunasahip hastalardaki maruziyete kıyasla, osimertinib EAA ve Cmaks için geometrik ortalama oran(%90 GA) hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda %63,3 (47,3; 84,5) ve %51,4 (36;6;72,3) ve orta şiddetli karaciğer yetmezliği olanlar hastalarda %68,4 (49,6; 94,2) ve %60,7(41,6; 88,6) idi; AZ5104 metabolit için EAA ve Cmaks hafif karaciğer yetmezliği olanhastalarda %66,5 (43,4; 101,9) ve %66,3 (45,3; 96;9) ve orta şiddetli karaciğer yetmezliğiolanlar hastalarda %50,9 (31,7; 81,6) ve %44,0 (28,9; 67,1) idi. Popülasyon FK analizinedayanarak, hepatik fonksiyon belirteçleri (ALT, AST, bilirubin) ve osimertinib maruziyetiarasında herhangi bir ilişki yoktu. Hepatik yetmezlik belirteci serum albümin, osimertinibfarmakokinetiğinde bir etki göstermiştir. Yapılan klinik çalışmalarda AST veya ALT değerleriüst normal sınırın (ULN) 2,5 katından yüksek olan hastaları veya altta yatan bir maligniteyebağlı ise, >1,5x ULN toplam bilirubin değeri ile >5,0 x ULN olan hastalar hariç tutulmuştur.Hafif karaciğer yetmezliğine sahip 134 hastanın, orta karaciğer yetmezliğine sahip 8 hastanınve normal karaciğer fonksiyonuna sahip 1216 hastanın farmakokinetik analizine dayanarak,osimertinib maruziyetleri benzerdi. Şiddetli karaciğer yetmezliğine sahip hastalarda verimevcut değildir (bkz. Bölüm 4.2).

Böbrek yetmezliği:

Bir klinik çalışmada, tek bir oral 80 mg'lık TAGRISSO dozunun ardından ciddi böbrek yetmezliği olan hastalar (CLcr 15 ila < 30 mL/dak; n=7) normal böbrek fonksiyonu olanlarla(CLcr > 90 mL/dak; n=8) karşılaştırıldığında AUC'de 1.85 katlık (%90 GA; 0.94, 3.64) veCmax'da 1.19 katlık (%90 GA: 0.69, 2.07) bir artışı ortaya koymuştur. Ayrıca hafif böbrekbozukluğu olan 593 hasta (CLcr 60 ila < 90 mL/dak), orta düzeyde böbrek bozukluğu olan254 hasta (CLcr 30 ila < 60 mL/dak), ciddi böbrek bozukluğu olan 5 hasta (CLcr 15 ila <30 mL/dak) ve normal böbrek fonksiyonuna sahip 502 hastanın (CLcr > 90 mL/dak)popülasyon farmakokinetik analizine göre, osimertinib maruziyetleri benzer olmuştur. CLcr <10 mL/dak olan hastalar klinik çalışmalara dahil edilmemiştir.

Beyin metastazları olan hastalar:

Beyin metastazı olan EGFR mutasyonu pozitif KHDAK hastalarında (n=4) ve sağlıklı gönüllülerde (n=7)[¹¹C]osimertinib mikrodozlarının uygulanmasından sonraki PET

görüntüleri beyin/plazma oranının (Kp) benzer olduğunu ve [¹¹C] osimertinibin kan beyin bariyerini hızla geçtiğini ve hem hastalarda hem de sağlıklı gönüllülerde beynin tümbölgelerine homojen bir şekilde dağıldığını kanıtlamıştır.

5.3 Klinik Öncesi Güvenlilik Verileri

Sıçanlarda ve köpeklerde yapılan tekrarlı doz toksisitesi çalışmalarında gözlenen ana bulgular; dalaktaki sekonder değişiklikler ile birlikte, kornea epitelini (oftalmolojimuayenesinde köpeklerde korneal translüsensilerin ve opasitelerin eşlik ettiği),gastrointestinal sistem (dil dahil), cilt ve erkek ve dişi reprodüktif sistemlerini etkileyenatrofik, inflamatuvar ve/veya dejeneratif değişikliklerden oluşuyordu. Bu bulgular, 80 mgterapötik dozdaki hastalarda görülenlerin altındaki plazma konsantrasyonlarında görüldü.Dozlamanın 1 ayını takiben ortaya çıkan bulgular 1 aylık dozlama kesilmesi uygulandığında,bazı korneal değişikliklerde kısmi iyileşme görülmesi haricinde büyük oranda geridönüşümlüydü.

Sıçanlarda yapılan 104 haftalık bir karsinojenisite çalışmasında, günde bir kez 80 mg'lık önerilen klinik dozda, insan EAA'sının 0,2 katı maruziyetlerde lens lifi dejenerasyonu tespitedilmiştir. Lens opasiteleri ilk olarak bu çalışmanın 52. haftasından itibaren fark edilmiş veartan doz süresi ile insidans ve şiddette kademeli bir artış göstermiştir. Bu bulgunun klinikönemi göz ardı edilemez.

Osimertinib, sinomolgus maymunu (i.v. dozlama), sıçan ve farenin (oral uygulama) sağlam kan-beyin bariyerine nüfuz etmiştir.

Klinik dışı veriler, osimertinib ve metabolitinin (AZ5104) h-ERG kanalını inhibe ettiğine işaret etmektedir ve QTc uzatıcı etki hariç tutulamaz.

Karsinojenite ve mutajenite:

Osimertinib, in vitro ve in vivo analizlerde genetik hasara neden olmamıştır. Osimertinib, 26 hafta boyunca Tg rasH2 transgenik farelere oral yoldan uygulandığında hiçbir karsinojenikpotansiyel göstermemiştir.

Sıçanlarda yapılan 104 haftalık karsinojenisite çalışmasında, önerilen günde bir kez 80 mg klinik dozda EAA'nın 0,2 katı maruziyetlerde mezenterik lenf düğümünde proliferatifvasküler lezyonların (anjiyomatöz hiperplazi ve hemanjiyom) insidansında artış gözlenmiştir;bunun insanlar için anlamlı olması muhtemel değildir.

Üreme toksisitesi:

>1 ay boyunca osimertinibe maruz kalan sıçanların ve köpeklerin testislerinde dejeneratif değişiklikler mevcuttu ve sıçanlarda, 3 aylık osimertinib maruziyetini takiben erkekfertilitesinde bir azalma vardı. Bu bulgular, klinik olarak geçerli plazma konsantrasyonlarındagörüldü. 1 aylık dozlamayı takiben görülen testislerdeki patoloji bulguları, sıçanlarda geridönüşümlüydü ancak köpekler için bu lezyonların geri dönüşümlü olduğuna ilişkin kesin biraçıklama yapılamamaktadır.

Hayvanlarda yapılan araştırmalara göre, dişi fertilitesi osimertinib tedavisi ile bozulabilir.

Tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında, klinik olarak ilgili plazma konsantrasyonlarında osimertinibe >1 ay boyunca maruz kalan sıçanlarda yumurtalıklarda anöstrus, korpus luteumdejenerasyonu ve uterus ile vajinada epitel incelmesi insidansında artış görülmüştür. 1 aylıkdozlamayı takiben yumurtalıklarda görülen bulgular geri dönüşümlüdür. Sıçanlarda yapılanbir dişi fertilite çalışmasında, 20 mg/kg/gün osimertinib uygulamasının (önerilen günlük 80mg'lık klinik doza yaklaşık olarak eşit) östrus döngüsü veya gebe kalan dişilerin sayısıüzerinde hiçbir etkisi olmamış, ancak erken embriyonik ölümlere neden olmuştur.Bu bulgular,

1 aylık doz kesilmesinin ardından geri dönüşümlü olduğuna dair kanıtlar gösterdi.

Sıçanlarda yapılan bir modifiye embriyofetal gelişim çalışmasında osimertinib, embriyonik implantasyon öncesinde gebe sıçanlarda uygulandığında embriyoletaliteye neden olmuştur.Bu etkiler, annenin tolere edebildiği 20 mg/kg'lik dozda görülmüştür, bu dozun maruziyetiinsanlarda önerilen günlük 80 mg'nin maruziyetine (toplam EAA'ya göre) eşdeğerdir.Organogenez sırasında 20 mg/kg ve üzerindeki dozlarda maruziyet, fetal ağırlıklarınazalmasına yol açmıştır ancak eksternal veya visseral fetal morfoloji üzerinde advers etkigörülmemiştir. Osimertinib, gestasyon döneminde ve sonrasında erken laktasyon döneminekadar gebe dişi sıçanlara uygulandığında, emzirilen yavrularda osimertinib ve metabolitlerinegösterilebilir maruziyet ve ilaveten yavru sağkalımında azalma ve yavru büyümesinde gerikalma (20 mg/kg ve üzerindeki dozlarda) görülmüştür.

FARMASOTIK ÖZELLİKLER

6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol

Mikrokristalin selüloz

Düşük substitüsyonlu hidroksipropil selüloz

Sodyum stearil fumarat

Polivinil alkol

Titanyum dioksit (E 171)

Makrogol 3350 Talk

Sarı demir oksit (E 172)

Kırmızı demir oksit (E 172)

Siyah demir oksit (E 172)

Saf su

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 Raf ömrü

36 ay.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

30 °C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği