Mufines 100 Mg I.v. İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Liyofilize Toz Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

MUFINES® 100 mg I.V. infüzyonluk çözelti hazırlamak için liyofilize toz Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Anidulafungin............ 100 mg

Çözündürülerek hazırlanan çözelti 3,33 mg/mL anidulafungin, seyreltilmiş çözelti ise 0,77 mg/mL anidulafungin içerir.

Yardımcı maddeler:

Fruktoz 100 mg

Sodyum hidroksit k.m.

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Infüzyonluk çözelti için toz

Toz: Beyaz veya beyaza yakın renkte liyofilize kek Çözündürülen çözeltinin pH'sı 5,0 ile 7,0 arasındadır.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Yetişkin ve 1 ay-18 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda kandidemi dahil invazif kandidiyazis tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji / uygulama sıklığı ve süresi

MUFINES tedavisi invazif fungal enfeksiyonlarının tedavisinde daha önceden deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

Tedavi öncesinde mantar kültürü örnekleri alınmalıdır. Tedavi, kültür sonuçları bilinmeden başlatılabilir ve sonuçlar alındığında buna göre düzenlenebilir.

Yetişkin popülasyon (dozlama ve tedavi süresi)

Birinci gün tek bir 200 mg yükleme dozu, ardından da günde 100 mg doz uygulanmalıdır. Tedavi süresi hastanın klinik yanıtına bağlı olmalıdır. Genelde, antifüngal tedavi son pozitif kültürdensonra en az 14 gün süreyle devam ettirilmelidir. 35 günden fazla süren tedaviler için 100 mg dozudestekleyen yeterli veri yoktur.

Pediyatrik popülasyon (1 ay-18 yaş arası) (dozlama ve tedavi süresi)

Birinci günde 3 mg/kg'lık (200 mg'ı aşmamalıdır) tek bir yükleme dozu uygulanmalı, ardından da günde 1,5 mg/kg'lık (100 mg'ı aşmamalıdır) idame dozu uygulanmalıdır.

Tedavi süresi hastanın klinik yanıtına bağlı olmalıdır.

Genelde, antifungal tedavi son pozitif kültürden sonra en az 14 gün süreyle devam ettirilmelidir.

MUFINES'in güvenliliği ve etkililiği yenidoğanlarda (1 aydan küçüklerde) belirlenmemiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Uygulama şekli:

Yalnızca intravenöz kullanım içindir.

MUFINES enjeksiyonluk su ile ilk önce 3,33 mg/mL konsantrasyona sulandırılmalı ve ardından kullanılmadan önce nihai infüzyon çözeltisi için 0,77 mg/mL'ye seyreltilmelidir. Pediyatrikhastalar için, dozun uygulanması için gerekli olan infüzyon çözeltisi hacmi, çocuğun kilosuna görefarklılık gösterecektir. MUFINES sulandırılarak hazırlanmalı, ardından infüzyon amacıylaSADECE 9 mg/mL (%0,9) sodyum klorür ya da infüzyon amaçlı 50 mg/ mL (%5) glukoz ileseyreltilmelidir. Sulandırılarak hazırlanan anidulafunginin infüzyon amaçlı 9 mg/mL (%0,9)sodyum klorür veya infüzyon amaçlı 50 mg/mL (%5) glukozdan farklı ilaçlarla, intravenözmaddelerle veya katkı maddeleriyle geçimliliği saptanmamıştır. Infüzyon çözeltisidondurulmamalıdır.

MUFINES kesinlikle bolus enjeksiyon olarak uygulanmamalıdır.

Sulandırarak hazırlama

Her bir flakonu 3,33 mg/mL'lık bir konsantrasyon sağlayacak şekilde 30 mL enjeksiyonluk su ile aseptik bir şekilde sulandırınız. Sulandırma işlemi en fazla 5 dakika sürmelidir. Ardından yapılanseyrelti sonrasında, eğer partikül ya da renk değişimi saptanırsa çözeltinin atılması gerekir.

Derhal seyreltilerek kullanılması gerekmiyorsa, sulandırılan çözelti 2-25°C arasında saklanmalıdır. 1 saat içerisinde seyreltilmelidir.

Seyreltme ve infüzyon

Çözelti ve kabın imkan verdiği ölçüde parenteral medikal ürünler kullanım öncesi görsel olarak partikül madde ve renk değişimi için kontrol edilmelidir. Partikül madde ya da renkdeğişimi varsa, çözeltiyi atınız.

Yetişkin Hastalar

Sulandırılarak hazırlanan flakonun içeriğini infüzyon amaçlı 9 mg/ mL (%0,9) sodyum klorür veya infüzyon amaçlı 50 mg/mL (%5) glukoz içeren bir IV torbasına (veya şişesine) aseptik bir şekildeaktararak, uygun bir anidulafungin konsantrasyonu elde ediniz. Aşağıdaki tablo nihai infüzyonçözeltisi için 0,77 mg/mL konsantrasyona seyreltmeyi ve her doz için infüzyon talimatlarınıgösterir.

Tablo 1: MUFİNES kullanımı için seyreltme gereklilikleri

Doz Flakon Sayısı Sulandırılara k OluşturulanHacim İnfüzyon Hacmi A Toplam İnfüzyonHacmi B İnfüzyon Hızı Minimum İnfüzyon Süresi 100 mg 1 30 mL 100 mL 130 mL 1,4 mL/dk veya 84 mL/saat 90 dk 200 mg 2 60 mL 200 mL 260 mL 1,4 mL/dk veya 84 mL/saat 180 dk

A İnfüzyon amaçlı 9 mg/mL (%0,9) sodyum klorür veya infüzyon amaçlı 50 mg/ mL (%5) glukoz. B İnfüzyon çözeltisinin konsantrasyonu 0,77 mg/mL'dır.

İnfüzyon hızı 1,1 mg/dakikayı (talimatlara göre sulandırıldığında ve seyreltildiğinde 1,4 mL/dk'yaeşdeğer) geçmemelidir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

İnfüzyon ile ilgili reaksiyonlar infüzyon hızı 1,1 mg/dakikayı geçmediği sürece seyrektir.

Pediyatrik Hastalar

1 ay-18 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda, dozun uygulanması için gereken infüzyon çözeltisi hacmi, hastanın kilosuna göre farklılık gösterecektir. Nihai infüzyon çözeltisi için sulandırılmışçözelti 0,77 mg/mL konsantrasyona seyreltilmelidir. Programlanabilir bir şırınga veya infüzyonpompası önerilir.

İnfüzyon hızı 1,1 mg/dakikayı (talimatlara göre sulandırıldığında veseyreltildiğinde 1,4 mL/dk'ya veya 84 mL/saat'e eşdeğer) geçmemelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

1. Hasta dozunu hesaplayınız ve 3,33 mg/mL'lik bir konsantrasyon sağlamak için gerekliflakonu/ları sulandırma talimatlarına göre sulandırınız (Bkz. Bölüm 2).

2. Gereken sulandırılmış anidulafungin hacmini (mL) hesaplayınız:

• Anidulafungin hacmi (mL) = Anidulafungin dozu (mg) ^ 3,33 mg/mL

3. 0,77 mg/mL'lik nihai konsantrasyon sağlamak için gereken doz çözeltisinin toplam hacmini (mL)hesaplayınız:

• Toplam doz çözeltisi hacmi (mL) = Anidulafungin dozu (mg) ^ 0,77 mg/mL

4. Doz çözeltisini hazırlamak için gereken seyrelticinin hacmini [%5 Dekstroz Enjeksiyonu veya%0,9 Sodyum Klorür Enjeksiyonu] hesaplayınız:

• Seyreltici hacmi (mL) = Toplam doz çözeltisi hacmi (mL) - Anidulafungin hacmi (mL)

5. Gereken anidulafungin ve %5 Dekstroz Enjeksiyonu veya %0,9 Sodyum Klorür Enjeksiyonuhacimlerini (mL), uygulama için gereken bir infüzyon şırıngasına veya intravenöz infüzyontorbasına aseptik olarak aktarınız.

Seyreltilmiş infüzyon çözeltisi derhal kullanılmayacak ise 2-8°C'de saklanmalıdır. 24 saat içerisinde kullanılmalıdır.

Sadece tek kullanımlıktır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/karaciğer yetmezliği:

Hafif, orta veya ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Diyalize girenler de dahil herhangi bir derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gereklideğildir. Anidulafungin hemodiyaliz zamanına bakılmaksızın verilebilir (Bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

1 ay-18 yaş arası pediyatrik popülasyonda birinci günde 3 mg/kg'lık (200 mg'ı aşmamalıdır) tek bir yükleme dozu uygulanmalı, ardından da günde 1,5 mg/kg'lık (100 mg'ı aşmamalıdır) idamedozu uygulanmalıdır.

MUFINES'in güvenliliği ve etkililiği yenidoğanlarda (1 aydan küçüklerde) belirlenmemiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda doz ayarlaması gerekli değildir.

Diğer:

Hastanın cinsiyeti, kilosu, ırkı, HIV pozitif olması durumuna bağlı doz ayarlaması gerekli değildir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye ya da yardımcı maddelerin herhangi birine aşırı duyarlılık.

Ekinokandin sınıfı diğer tıbbi ilaçlara (örn. kaspofungin) aşırı duyarlılık.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Anidulafungin,

Candida

endokardit, osteomiyelit ya da menenjiti olan hastalarda çalışılmamıştır. Nötropenik hastalarda MUFINES'in etkililiği limitli sayıda hastada çalışılmıştır (bkz. Bölüm 5.1).

Pediyatrik popülasyon

Yenidoğanlarda (1 aydan küçüklerde) MUFINES ile tedavi önerilmemektedir. Yenidoğanların tedavisinde, merkezi sinir sistemi (MSS) dahil olmak üzere dissemine kandidiyazis kapsamıdeğerlendirilmelidir; klinik dışı enfeksiyon modelleri yeterli MSS penetrasyonu elde edilmesi içinformülasyonun bir yardımcı maddesi olan polisorbat 80'in daha yüksek dozları ile sonuçlanan dahayüksek anidulafungin dozları gerektiğini gösterir (Bkz. Bölüm 5.3). Literatürde bildirildiği gibi,yüksek doz polisorbatlar, yenidoğanlarda potansiyel olarak yaşamı tehdit eden toksisitelerleilişkilendirilmiştir.

Bölüm 4.2'de önerilenlerden daha yüksek anidulafungin dozlarının etkililiğini ve güvenliliğini destekleyecek klinik veriler yoktur.Hepatik etkiler

Hepatik enzimlerde artış sağlıklı gönüllülerde ve anidulafungin ile tedavi edilen hastalarda görülmüştür. Anidulafungin ile eş zamanlı olarak birden fazla ilaçla tedavi gören, altta yatan cidditıbbi rahatsızlıkları olan bazı hastalarda klinik açıdan anlamlı hepatik anormallikler ortayaçıkmıştır. Anlamlı karaciğer fonksiyon bozukluğu, hepatit ya da karaciğer yetmezliği gibi vakalarklinik çalışmalarda seyrek olarak görülmüştür. Anidulafungin tedavisi sırasında karaciğerenzimlerinde artış görülen hastalar, kötüleşen hepatik fonksiyon bulgusu açısından takip edilmelive anidulafungin tedavisine devam etmenin riskleri/faydalarını saptamak üzeredeğerlendirilmelidir.

Anafilaktik reaksiyonlar

Anidulafungin kullanımı ile anaflaktik reaksiyonlar (şok dahil) bildirilmiştir. Bu reaksiyonların görülmesi durumunda anidulafungin kullanımı durdurulmalı ve uygun tedavi uygulanmalıdır.

Infüzyon ile ilişkili reaksiyonlar

Anidulafungin kullanımı ile kaşıntı, döküntü, kızarma, prurit, dispne, bronkospazm ve hipotansiyon gibi yan etkiler bildirilmiştir. Infüzyon ile alakalı yan etkiler anidulafungin infüzyonhızının 1,1 mg/dak'yı geçmediği durumlarda seyrektir (Bkz. Bölüm 4.8).

Anestezikler ile birlikte uygulandığında sıçanlarla yapılan klinik dışı çalışmalarda infüzyon ile ilişkili reaksiyonların şiddetlenmesi görülmüştür (Bkz. Bölüm 5.3). Bunun klinik yansımasıbilinmemektedir. Buna rağmen anidulafungin anestezik ajanlar ile birlikte kullanılırken dikkatliolunmalıdır.

Bu tıbbi ürünün her dozu 100 mg fruktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal fruktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Bebeklere ve küçük yaştaki çocuklara (2 yaşın altındaki) henüz kalıtımsal fruktoz intolerans tanısı konmamış olabilir. İntravenöz yoldan verilen ilaçlar (fruktoz içeren) yaşamı tehdit edici olabilir.Çok yoğun klinik ihtiyacın olduğu ve alternatiflerin mevcut olmadığı durumlar hariç bupopülasyonda kullanılmamalıdır.

Bu tıbbi ürün verilmeden önce, her hasta için kalıtımsal fruktoz intolerans semptomlarıyla ilgili ayrıntılı öykü alınmalıdır.

Bu tıbbi ürünün her dozu 1 mmol (23 mg)'dan az sodyum ihtiva eder; yani esasında sodyum içermez.

MUFİNES sodyum içeren çözeltilerle seyreltilebilir ve bu durum, hastaya uygulanacak tüm kaynaklardaki toplam sodyum ile bağlantılı şekilde değerlendirilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Anidulafungin sitokrom p450 izoenzimlerinin (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A) klinik açıdan anlamlı bir substratı, indükleyicisi veya inhibitörü değildir. İn vitro çalışmalar olası in vivoetkileşimleri tamamen gösteremeyebilir.

İlaç etkileşimi çalışmaları, anidulafungin ile birlikte uygulanması olası olan tıbbi ürünler ile gerçekleştirilmiştir. Anidulafungin siklosporin, vorikonazol veya takrolimus ile birlikteuygulandığında herhangi bir tıbbi ürün için doz ayarlaması önerilmemektedir. Anidulafungin için,amfoterisin B veya rifampisin ile birlikte uygulandığında doz ayarlaması önerilmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Doğurma potansiyeli olan kadınlarda etkili doğum kontrol yöntemleri kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

Anidulafunginin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

Anneye yararı fetusun potansiyel riskini açıkça aşmadığı sürece, hamilelik sırasında MUFINES kullanımı önerilmemektedir.

Laktasyon dönemi

Anidulafunginin insanlarda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlarda mevcut farmakodinamik/toksikolojik veriler sütte anidulafunginin atılımını göstermiştir.

Emzirilme dönemindeki bebek için risk göz ardı edilemez. Emzirmeye devam edip etmeme ya da anidulafungin ile tedaviye devam edip etmeme kararı, emzirmenin bebeğe sağladığı fayda veanidulafunginin anneye sağladığı fayda göz önüne alınarak verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Dişi ve erkek sıçanlarda yapılan çalışmalarda fertilite üzerinde anidulafunginin bir etkisi gözlenmemiştir. (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Geçerli değildir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Döküntü, prurit, dispne, bronkospazm, hipotansiyon (yaygın), kızarma, sıcak basması ve ürtiker (yaygın olmayan) gibi infüzyon ile alakalı yan etkiler anidulafunginin kullanıldığı klinikçalışmalarda bildirilmiş olup aşağıda özetlenmektedir (Bkz. Bölüm 4.4).

Aşağıdaki listede, 100 mg anidulafungin alan 840 hastada ilaçla bağlantılı tüm advers olaylar (MedDRA terimleri), cok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).karşılık gelen sıklıklarda bildirilmiştir. Her sıklık grubunda,istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasıyla sunulmaktadır.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan : Koagülopati

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor : Anaflaktik şok, anaflaktik reaksiyonlar*

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın :Hipokalemi

Yaygın :Hiperglisemi

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın :Konvülsiyon, baş ağrısı

Vasküler hastalıklar

Yaygın :Hipertansiyon, hipotansiyon

Yaygın olmayan :Yüz kızarması, sıcak basması

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın :Bronşiyal spazm, dispne

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın :Diyare, mide bulantısı

Yaygın :Kusma

Yaygın olmayan :Üst karın bölgesinde ağrı

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın :Kandaki alkalin fosfatazda artış, aspartat aminotransferazda artış, alanin

aminotransferazda artış, kandaki bilirubin artışı, kolestaz Yaygın olmayan:Gama-glutamiltransferazda artış

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Yaygın : Döküntü, kaşıntı

Yaygın olmayan :Ürtiker

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın :Kan kreatinin düzeyinde artış

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan :İnfüzyon yerindeağrı

*Bkz. Bölüm 4.4

Pediyatrik popülasyon

Prospektif, açık etiketli, karşılaştırmalı olmayan bir pediyatrik çalışmada, kandidemi dahil olmak üzere invazif kandidiyazisli 68 pediyatrik hastada (1 ay-18 yaş arasındaki) anidulafunginin

güvenliliği araştırılmıştır (Bkz. Bölüm 5.1). Alanin aminotransferaz (ALT) ve aspartat aminotransferaz (AST) artışı da dahil olmak üzere belirli hepatobiliyer advers olayların sıklığı, bupediyatrik hastalarda yetişkinlerde gözlenenden (% 2) daha yüksek bir sıklıkta (% 7-10) ortayaçıkmıştır. Her ne kadar altta yatan hastalık şiddetindeki farklılıklar veya şansın bu duruma katkıdabulunma ihtimali var olsa da, hepatobiliyer advers reaksiyonların pediyatrik hastalarda yetişkinleregöre daha sık görülmesi göz ardı edilemez.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi' ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Tüm doz aşımlarında olduğu gibi, gerektiğinde genel destekleyici önlemlerden faydalanılmalıdır. Doz aşımı durumunda bölüm 4.8 istenmeyen etkiler bölümünde bahsedilen yan etkiler görülebilir.

Klinik çalışmalar sırasında, yükleme dozu olarak yanlışlıkla bir kez 400 mg anidulafungin dozu kullanılmıştır. Klinik advers olay bildirilmemiştir. 260 mg'lık bir yükleme dozunun ardındangünde 130 mg alan 10 sağlıklı gönüllü üzerinde yapılan bir çalışmada, anidulafungin doz-sınırlayıcı toksisite olmaksızın iyi tolere edilmiş; 10 gönüllüden üçünde geçici, asemptomatiktransaminaz yükselmeleri (<3 x Normal Üst Sınır) görülmüştür.

Bir pediyatrik klinik çalışma sırasında, iki doz anidulafungin alan bir gönüllüye beklenen dozun %143'ü miktarında anidulafungin uygulanmıştır. Hiçbir klinik advers reaksiyon bildirilmemiştir.

MUFINES diyaliz edilemez.

5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu:ATC kodu:

J02AX06

Etki mekanizması

Anidulafungin yarı sentetik bir ekinokandin,

Aspergillus nidulans"ın

bir fermantasyon ürününden sentezlenen bir lipopeptittir.

Anidulafungin memeli hücrelerinde bulunmayan, ama fungal hücrelerde bulunan bir enzim olan 1,3-P-D glukan sentazı seçici olarak inhibe eder. Bu durum fungal hücre duvarının temel bileşeniolan 1,3-P-D-glukanm oluşumunun inhibisyonu ile sonuçlanır. Anidulafungin

CandidaAspergillus fumigatus

hiflerinin aktif hücre üreme bölgelerine karşıetkinlik göstermiştir.

İn vitroetkililik

Anidulafungin

C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. kruseiC. tropicalis'ain vitro

aktivite sergilemiştir. Bu bulguların klinik anlamlılığı için bkz. “Klinik etkililik ve güvenlilik”.

Hedef genin etkin noktalarındaki mutasyonlu izolatlar, klinik başarısızlık veya alevlenmiş enfeksiyonlar ile ilişkili bulunmuştur. Pek çok klinik olgu, kaspofungin tedavisini kapsamaktadır.Ancak hayvanlarla yapılan deneylerde bu mutasyonlar, tüm ekinokandinlere çapraz dirençgöstermiş ve bu yüzden bu tip izolatlar, anidulafungin ile daha fazla klinik deneyim elde edilenekadar ekinokandine dirençli olarak sınıflandırılmıştır.

Anidulafunginin,

Kandidain vitroC. parapsilosisKandida

türlerindekinden daha yüksektir.

Kandida türlerinin anidulafungine karşı duyarlılığını ve ilgili açıklayıcı kırılma noktalarını test etmek için Avrupa Antimikrobik Duyarlılık Testleri Komitesi (EUCAST) tarafından standardizebir teknik belirlenmiştir.

Tablo 2. EUCAST Kırılma Noktaları

Kandida türleri MİK kırılma noktası (mg/L) <S (Duyarlı) >R (Dirençli) Candida albicans 0,03 0,03 Candida glabrata 0,06 0,06 Candida tropicalis 0,06 0,06 Candida krusei 0,06 0,06 Candida parapsilosis 4 4 Diğer Kandida türleri1 Kanıtlar yetersiz ^Türle ilgili olmayan kırılma noktaları ağırlıklı olarak, PK/PD verileri temelinde belirlenmiştir ve belirli Candida türlerinin MİK dağılımlarından bağımsızdır. Bunlar yalnızca spesifik kırılma noktalarıolmayan organizmalar için kullanıma yöneliktir.

İn vivoetkililik

Parenteral olarak uygulanan anidulafungin immünkompetan ve immünokompromize olan fare ve tavşan modellerinde

CandidaCandida

türlerinin organ yükünü azaltmıştır.

Deneysel enfeksiyonlar arasında nötropenik tavşanlarda yaygın

C. albicansC. albicans'lıC. glabrata'lıKlinik etkililik ve güvenlilik

Kandidemi ve diğer invasif kandidiyazis formları

Anidulafunginin güvenilirlik ve etkinliği kandidemisi olan nötropenik olmayan hastalarda ve derin doku kandida enfeksiyonu veya apse oluşturan bir hastalığı

(CandidaC. kruseiCandida

türleri için negatif olması koşuluyla en az 10 günlük intravenöz tedavi sonrasında oralflukonazole geçmesine izin verilmiştir.

Çalışma ilacından en az bir doz alan ve çalışmaya dahil edilmeden önce normalde steril bir yerden

Candida

türleri için kültürü pozitif çıkmış olan hastalar (modifiye edilmiş tedavi-amaçlı (MITT)popülasyona dahil edilmiştir. İntravenöz tedavinin sonunda MITT popülasyonlarında genel yanıtıölçen birincil etkililik analizinde, anidulafungin önceden belirlenmiş iki aşamalı bir istatistikselkarşılaştırmada flukonazol ile kıyaslanmıştır (superiorite ile devam eden non-inferiorite).

Genel yanıtın başarılı olması için klinik iyileşme ve mikrobiyolojik eradikasyon gerekmekteydi. Hastalar tüm tedavi sona erdikten sonra altı hafta süreyle takip edilmiştir.

İki yüz elli altı (16 ile 91 yaşları arasında) hasta tedavi görecek şekilde randomize edilmiş ve en az bir doz çalışma ilacı almıştır. Anidilafungin grupta, başlangıçta en çok izole edilen tür

C. albicansC. glabrataC. parapsilosis

(%10,2, %13,6) ve C. tropicalis (%11,8, %9,3)(son üç türün izolatları sırasıyla 20, 13 ve 15)
olmuştur. Hastaların çoğunda APACHE II puanları 20'ye eşit ya da 20'den azdır ve çok azı nötropeniktir.

Genel ve çeşitli alt grupları kapsayan aşağıda tablo 3'de verilmiştir.

Tablo 3. MITT popülasyonunda genel başarı: primer ve sekonder sonlanım noktaları

Anidulafungin Flukonazol Grup farkı a ( 95% CI) IV Tedavi sonu (1° sonlanım noktası) 96/127 (%75,6) 71/118 (%60,2) 15,42 (3,9, 27,0) Sadece Kandidemi 88/116 (%75,9) 63/103 (% 61,2) 14,7 (2,5, 26,9) Diğer steril alanlar b 8/11 (% 72,7) 8/15 (% 53,3) - Peritonal sıvı /IAc apseler 6/8 5/8 Diğer 2/3 3/7 C. albicans^ 60/74 (% 81,1) 38/61 (% 62,3) - Albicans olmayan türler d 32/45 (% 71,1) 27/45 (% 60,0) - Apache II skoru < 20 82/101 (%81,2) 60/98 (% 61,2) - Apache II skoru > 20 14/26 (% 53,8) 11/20 (% 55,0) - Nötropenik olmayan (ANC, hücre/mm3 > 500) 94/124 (%75,8) 69/114 (%60,5) - Nötropenik (ANC, hücre/mm3 < 500) 2/3 2/4 - Diğer sonlanım noktalarında Tüm tedavilerin sonunda 94/127 (%74,0) 67/118 (%56,8) 17,24 (2,9, 31,6)e 2 haftalık takip 82/127 (%64,6) 58/118 (%49,2) 15,41 (0,4, 30,4)e 6 haftalık takip 71/127 (%55,9) 52/118 (%44,1) 11,84 (-3,4, 27,0)e

^a Anidulafungin eksi flukonazol olarak hesaplanmıştır. ^b Eş zamanlı kandidemi ile birlikte veya ayrı^c Intra-abdominal
^d Tek temel patojenli hastaları gösteren veriler

^e %98,3 güven aralığı, ikincil zaman noktalarının çoklu karşılaştırılması için ayarlanmış post hoc

Hem anidulafungin hem de flukonazol kolları ile görülen ölüm oranları aşağıdaki tablo 4'te verilmiştir.

Tablo 4. Mortalite

Anidulafungin Flukonazol Tüm çalışma mortalitesi 29/127 (% 22,8) 37/118 (% 31,4) Çalışma tedavisi sırasında mortalite 10/127 (% 7,9) 17/118 (%14,4) Candida enfeksiyonuna bağlı mortalite 2/127 (% 1,6) 5/118 (% 4,2)

Nötropenik Hastalarda Ek Veriler

Mikrobiyolojik olarak doğrulanmış invazif kandidiyazisi bulunan yetişkin nötropenik hastalarda (mutlak nötrofil sayısı < 500 hücre/mm³ ve beyaz kan hücresi (BKH) < 500 hücre/mm³ olaraktanımlanmış veya araştırmacı tarafından başlangıçta nötropenik olarak sınıflandırılmış)anidulafunginin (200 mg intravenöz yükleme dozu ve ardından intravenöz yoldan günde 100 mg)etkililiği, 5 prospektif çalışmadan (kaspofungin ile karşılaştırmalı bir çalışma ve karşılaştırmalıolmayan 4 açık etiketli çalışma) gelen birleştirilmiş verilerin bir analizinde değerlendirilmiştir.

Hastalar, en az 14 gün boyunca tedavi edilmiştir. Klinik açıdan stabil olan hastalarda, anidulafungin ile en az 5 ila 10 gün tedaviden sonra oral azol tedavisine geçişe izin verilmiştir. Analiz e toplam46 hasta dahil edilmiştir. Hastaların birçoğunda sadece kandidemi görülmüştür (% 84,8; 39/46).Başlangıçta izole edilen en yaygın patojenler

C. tropicalisC. kruseiC. parapsilosisC. albicansC. glabrata

(%15,2; 7/46) olmuştur.Başarılı global yanıt oranı intravenöz tedavi sonunda (primer sonlanım noktası) 26/46 olurken(%56,5) tüm tedavilerin sonunda 24/46 olmuştur (%52,2). Çalışma sonuna kadar (6 haftalık takipviziti) tüm nedenlere bağlı mortalite 21/46 (%45,7) olarak saptanmıştır.

İnvazif kandidiyazis görülen yetişkin nötropenik hastalarda (başlangıçta mutlak nötrofil sayısı <500 hücre/mm³ olarak tanımlanmıştır) anidulafunginin etkililiği prospektif, çift kör, randomize,kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Uygun hastalara anidulafungin (200 mg intravenözyükleme dozu ve ardından her gün intravenöz yoldan 100 mg) veya kaspofungin (70 mg intravenözyükleme dozu ve ardından her gün intravenöz yoldan 50 mg) verilmiştir (2:1 randomizasyon).Hastalar, en az 14 gün boyunca tedavi edilmiştir.

Klinik açıdan stabil hastalarda, en az 10 gün çalışma tedavisinden sonra oral azol tedavisine geçişe izin verilmiştir. Çalışmaya, mikrobiyolojik olarak invazif kandidiyazisi (MITT popülasyonu)doğrulanmış toplam 14 nötropenik hasta kaydedilmiştir (11 hasta anidulafungin; 3 hastakaspofungin). Hastaların çoğunda sadece kandidemi mevcuttur. Başlangıçta izole edilen en yaygınpatojenler

C. tropicalisC. parapsilosisC. kruseiC. ciferrii

(2 anidulafungin, 0kaspofungin) olmuştur. İntravenöz tedavi sonunda başarılı global yanıt oranı (primer sonlanımnoktası), anidulafungin için 8/11 (%72,7) ve kaspofungin için 3/3 (%100) olarak saptanmıştır (fark-27,3, %95 GA -80,9, 40,3). Tüm tedavilerin sonunda başarılı global yanıt oranı ise anidulafunginiçin 8/11 (%72,7) ve kaspofungin için 3/3 (%100) olmuştur (fark -27,3, %95 GA -80,9, 40,3). Altıhaftalık takip vizitine kadar tüm nedenlere bağlı mortalite anidulafungin için (MITT popülasyonu)4/11 (%36,4) ve kaspofungin için 2/3 (%66,7) olarak saptanmıştır.

İnvazif kandidiyazisi (MITT popülasyonu) ve nötropenisi mikrobiyolojik olarak doğrulanmış hastalar benzer şekilde tasarlanmış 4 prospektif, açık etiketli, karşılaştırmalı olmayançalışmalardan elde edilen birleştirilmiş verilerin bir analizinde tanımlanmıştır. Anidulafunginin(200 mg intravenöz yükleme dozu ve ardından her gün intravenöz yoldan 100 mg) etkililiği, mutlaknötrofil sayısı < 500 hücre/mm³ veya BKH < 500 hücre/mm³ olarak tanımlanmış 22 hasta veyaaraştırmacı tarafından başlangıçta nötropenik olarak sınıflandırılmış 13 hasta olmak üzere 35yetişkin nötropenik hastada değerlendirilmiştir. Tüm hastalar en az 14 gün tedavi edilmiştir. Klinikaçıdan stabil hastalarda, anidulafungin ile en az 5 ila 10 gün tedaviden sonra oral azol tedavisinegeçişe izin verilmiştir. Hastaların birçoğunda sadece kandidemi görülmüştür (% 85,7). Başlangıçtaizole edilen en yaygın patojenler

C. tropicalisC. albicansC. glabrataC. kruseiC. parapsilosisDerin Doku Enfeksiyonu Olan Hastalarda Ek Veriler

Anidulafungin'in (200 mg IV yükleme dozunu takip eden günlük 100 mg IV dozu) mikrobiyolojik olarak kesinleşmiş derin doku kandidiyazisi bulunan erişkin hastalardaki etkililiği, (1'ikarşılaştırmalı, 4'ü ise açık etiketli olmak üzere) 5 prospektif çalışmadan elde edilen toplu verilerinanalizinde değerlendirilmiştir. Hastalar, en az 14 gün süreyle tedavi edilmiştir. 4 açık etiketliçalışmada oral azol terapisine geçişe, en az 5 ila 10 gün süreli anidulafungin tedavisinin ardındanizin verilmiştir. Analize toplam 129 hasta dahil edilmiştir. Hastaların yirmi birinde (%16,3) eşzamanlı kandidemi mevcuttur. Ortalama APACHE II skoru 14,9'dur (aralık: 2 - 44). En yaygınenfeksiyon bölgeleri arasında peritoneal kavite (%54,3; 129'da 70), hepatobiliyer kanal (%7,0;129'da 9), plevral kavite (%5,4; 129'da 7) ve böbrek (%3,1; 129'da 4) yer almaktadır. Derin dokubölgesinden izole edilen en yaygın patojenler temelde, C. albicans (%64,3; 129'da 83), C. glabrata(%31,0; 129'da 40), C. tropicalis (%11,6; 129'da 15) ve C. krusei (%5,4; 129'da 7)'dir. İntravenöztedavinin bitimindeki başarılı global yanıt (birincil sonlanım noktası); 6 haftalık takip vizitinekadarki tüm tedavilerin sonu ve tüm nedenlere bağlı mortalite oranları Tablo 5'te sunulmuştur.

Tablo 5. Derin Doku Kandidiyazis Hastalarında Başarılı Global Yanıt^a ve Tüm Nedenlere Bağlı Mortalite Oranı - Toplu Analiz ve Tüm Nedenlere Bağlı Mortalite Oranı - Toplu Analiz

EOIVTb'de Global Başarı Yanıtı	MITT Popülasyonu
Genel	102/129 (%79,1)
Peritoneal kavite	51/70 (%72,9)
Hepatobiliyer kanal	7/9 (%77,8)
Plevral kavite	6/7 (%85,7)

Böbrek	3/4 (%75,0)
EOTb'de Global Başarı Yanıtı	94/129 (%72,9)
Tüm Nedenlere Bağlı Mortalite	40/129 (%31,0)
a Başarılı global yanıt, hem klinik, hem de mikrobiyolojik yanıt olarak tanımlanmıştır. b EOIVT, İntravenöz Tedavi Sonu; EOT, Tüm Tedavilerin Sonu

Pediyatrik popülasyon

Prospektif, açık etiketli, karşılaştırmalı olmayan, çok uluslu bir çalışmada kandidemi dahil olmak üzere invazif kandidiyazisli 1 ay-18 yaş arası 68 pediyatrik hastada anidulafunginin güvenliliği veetkililiği değerlendirilmiştir. Hastalar yaşa göre (1 ay-2 yaş arası, 2-5 yaş arası ve 5-18 yaş arası)sınıflara ayrılmış ve 35 güne kadar intravenöz yoldan anidulafungin (birinci günde 3 mg/kgyükleme dozu ve ardından 1,5 mg/kg günlük idame dozu) almış, ardından isteğe bağlı olarak oralyolla alınan flukonazole (6-12 mg/kg/gün, maksimum 800 mg/gün) geçmiştir. Hastalar EOT'densonra 2. ve 6. haftalarda izlenmiştir.

Anidulafungin alan 68 hastanın 64'ünde mikrobiyolojik olarak doğrulanmış Candida enfeksiyonu vardı ve bu hastalar modifiye edilmiş tedavi-amaçlı (MITT) popülasyonda etkililik içindeğerlendirildi. Genel olarak 61 hastada (%92,2) Candida yalnızca kandan izole edilmiştir.

İzole edilen en yaygın patojenler

Candida albicansCandidaparapsilosisCandida tropicalis

(9 [%14,1] hasta) olmuştur. Başarılı global yanıt, hem başarılıklinik yanıt (tedavi veya düzelme) hem de başarılı mikrobiyolojik yanıt (eradikasyon veya farzedilen eradikasyon) elde edilmesi olarak tanımlanmıştır. MITT popülasyonunda başarılı globalyanıta dair genel oranlar Tablo 6'da verilmektedir.

Tablo 6. Yaş Grubuna Göre Başarılı Global Yanıt Özeti, MITT Popülasyonu

Başarılı Genel Yanıt, n (%) Zaman noktası Global yanıt 1 ay-2 yaş arası (N=16)n (n/N,%) 2-5 yaş arası (N=18)n (n/N,%) 5-18 yaş arası (N=30)n (n/N,%) Genel (N=64)n (n/N,%) EOIVT Başarılı 11 (68,8) 14 (77,8) 20 (66,7) 45 (70,3) %95 GA (41,3, 89) (52,4, 93,6) (47,2, 82,7) (57,6, 81,1) EOT Başarılı 11 (68,8) 14 (77,8) 21 (70) 46 (71,9) %95 GA (41,3, 89) (52,4, 93,6) (50,6, 85,3) (59,2, 82,4) 2 hafta TKP Başarılı 11 (68,8) 13 (72,2) 22 (73,3) 46 (71,9) %95 GA (41,3, 89) (46,5, 90,3) (54,1, 87,7) (59,2, 82,4) 6 hafta TKP Başarılı 11 (68,8) 12 (66,7) 20 (66,7) 43 (67,2) %95 GA (41,3, 89) (41, 86,7) (47,2, 82,7) (54,3, 78,4)

%95 GA = Clopper-Pearson metodu kullanılarak binominal oranlar için tam %95 güven aralığı;

EOIVT = İntravenöz tedavi sonu; EOT = Tüm tedavilerin sonu; TKP = Takip; MITT = Modifiye edilmiş tedavi-amaçlı; N = Popülasyondaki gönüllü sayısı; n = Yanıt veren gönüllü sayısı

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Anidulafunginin farmakokinetiği sağlıklı denekler, özel popülasyonlar ve hastalarda tanımlanmıştır. Sistemik maruz kalmada denekler arasında düşük bir değişkenlik (varyasyonkatsayısı ~%25) saptanmıştır. Kararlı duruma yükleme dozundan (günlük idame dozunun iki katı)sonra birinci günde ulaşılmıştır.

Emilim:

IV uygulanan bir preparat olduğundan farmakokinetik özellikleri arasında “emilim” bir inceleme konusu değildir.

Dağılım:

Anidulafunginin farmakokinetiği, hızlı bir dağılım yarı-ömrü (0,5-1 saat) ve total vücut sıvısı volümüne benzer bir şekilde 30-50 L'lik bir dağılım hacmi ile tanımlanır. Anidulafungin insanplazma proteinlerine büyük oranda (>99%) bağlanır. İnsanlarda anidulafunginin belirgin birdokuya dağılımı ile ilgili çalışma yapılmamıştır. Bu yüzden anidulafunginin serebrosipinal sıvıya(CFS) penetrasyonu ve/veya kan-beyin bariyerini geçmesi konusunda bir bilgi yoktur.

Biyotransformasyon:

Anidulafunginin hepatik metabolizması gözlenmemiştir. Anidulafungin sitokrom P450 izoenzimleri ile klinik açıdan önemli bir substrat, indükleyici ya da inhibitör değildir.Anidulafunginin sitokrom P450 izoenzimleri tarafından metabolize edilen ilaçların metabolizmasıüzerinde klinik açıdan önemli etki yaratması olası değildir.

Anidulafungin fizyolojik ısıda ve pH'da, yavaş bir kimyasal bozunmaya uğrayarak antifungal etkinliği olmayan açık halkalı bir peptit haline gelir. Anidulafungin'in fizyolojik koşullar altında

in vitroIn vi'vo

ortamda açık-halkalı ürün daha sonrabozunmuş peptidik ürünlere dönüşür ve ağırlıklı olarak biliyer sistem yoluyla vücuttan dışarı atılır.

Eliminasyon:

Anidulafunginin klerensi yaklaşık 1 L/s'tir. Anidulafunginin plazma konsantrasyon-zaman profilinin büyük bir çoğunluğunu karakterize eden yaklaşık 24 saatlik baskın bir eliminasyon yarıömrü ile profilin son eliminasyon aşamasını karakterize eden 40-50 saatlik bir son yarı-ömrü vardır.

Tek-dozlu bir klinik çalışmada, sağlıklı deneklere işaretlenmiş (¹⁴C) anidulafungin (~88 mg) uygulanmıştır. Uygulanan radyoaktif dozun yaklaşık %30'u 9 günde dışkıyla atılmış, bunun%10'dan azı bozulmamış ilaçtır. Uygulanan radyoaktif dozun %1'den azı vücuttan idrarla atılmışolup göz ardı edilir bir renal klirens göstermektedir. Anidulafungin konsantrasyonları doz sonrası

6. günde miktarın alt sınırlarına düşmüştür. Doz sonrası 8. haftada, kan, idrar ve dışkıda ihmaledilebilir miktarlarda ilaç-kaynaklı radyoaktivite görülmüştür.

Doğrusallık/ Doğrusal olmayan durum

Anidulafungin geniş bir günlük doz aralığında (15-130 mg) doğrusal farmakokinetik göstermektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Mantar enfeksiyonu olan hastalar:

Mantar enfeksiyonu olan hastalarda anidulafunginin farmakokinetiği, popülasyon farmakokinetik analizlerine dayanarak sağlıklı deneklerde gözlenene benzerdir. 1,1 mg/dk'lık bir infüzyon hızındagünlük 200/100 mg'lık bir dozla, kararlı durum tepe (Cmaks) ve çukur konsantrasyonları (Cmin)sırasıyla yaklaşık 7 ve 3 mg/L'ye ulaşabilir ve ortalama kararlı durum EAA değeri yaklaşık 110mg-saat/L'dir.

Vücut ağırlığı:

Her ne kadar ağırlık popülasyon farmakokinetik analizinde klirens açısından değişkenlik kaynağı olarak tanımlansa da, ağırlığın anidulafunginin farmakokinetiği üzerinde düşük oranda klinikönemi vardır.

Cinsiyet:

Sağlıklı erkek ve kadınlarda anidulafunginin plazma konsantrasyonları benzerdir. Çoklu doz hasta çalışmalarında, ilaç klirensi erkeklerde biraz daha hızlı olmuştur (yaklaşık %22).

Yaşlılar:

Popülasyon farmakokinetik analizi medyan klirens değerinin yaşlı grubu (hastalar > 65 yaş, medyan CL = 1.,7 L/s) ile yaşlı-olmayan grup (hastalar < 65 yaş, medyan CL = 1,22 L/s) arasındabiraz farklılık gösterdiğini, ama klirens aralığının benzer olduğunu göstermiştir.

Köken:

Anidulafunginin farmakokinetiği beyaz, siyah, Asyalı ve Hispanik ırkta birbirine yakındır.

HIV pozitiflik:

Eş zamanlı anti-retroviral tedaviye bakılmaksızın HIV pozitifliğe bağlı doz ayarlaması gerektirmez.

Karaciğer yetmezliği:

Anidulafungin karaciğerde metabolize edilmez. Anidulafunginin farmakokinetiği Child-Pugh sınıfı A, B ya da C karaciğer yetmezliği olan hastalarda incelenmiştir. Anidulafunginkonsantrasyonları herhangi bir şiddette karaciğer yetmezliği olan deneklerde artış göstermemiştir.Her ne kadar Child-Pugh sınıfı C karaciğer yetmezliği olan hastalarda EAA değerinde hafif birazalma gözlenmiş olsa da, bu azalmanın sağlıklı denekler için gözlenen popülasyon aralığıtahminlerinin içerisinde olduğu bildirilmiştir.

Böbrek yetmezliği:

Anidulafunginin ihmal edilebilir bir renal klirensi vardır (<%1). Hafif, orta, şiddetli derecede ya da son dönem (diyalize-bağımlı) böbrek yetmezliği olan hastalarla yapılan klinik bir çalışmada,anidulafunginin farmakokinetiği böbrek fonksiyonları normal olan deneklerde gözlenene benzerolmuştur. Anidulafungin diyaliz edilebilir değildir ve hemodiyaliz zamanına bakılmaksızınkullanılabilir.

Pediyatrik popülasyon:

En az 5 günlük dozdan sonra anidulafunginin farmakokinetiği nötropenisi olan 24 immünkompromize pediyatrik (2 ile 11 yaş arası) ve adolesan (12 ile 17 yaş arası) hastalardaaraştırılmıştır. Kararlı duruma yükleme dozundan (idame dozunun iki katı) sonraki birinci gündeulaşılmış ve kararlı durum Cmaks ve EAAss dozla orantılı bir şekilde artış göstermiştir. 2 ile 17 yaşarası hastalarda 0,75 ve 1,5 mg/kg/gün'lük günlük idame dozlarının ardından sistemik maruzkalma, sırasıyla 50 ve 100 mg/gün sonrasında yetişkinlerde gözlenenle benzer olmuştur. Her ikitedavi rejimi de bu hastalar tarafından iyi tolere edilmiştir.

Prospektif, açık etiketli, karşılaştırmalı olmayan bir pediyatrik çalışmada 3 mg/kg yükleme dozu ve 1,5 mg/kg idame dozunun ardından kandidemi dahil olmak üzere invazif kandidiyazisli 66pediyatrik hastada (1 ay-18 yaş arası) anidulafunginin farmakokinetikleri araştırılmıştır (Bkz.Bölüm 5.1). Kandidemi dahil olmak üzere invazif kandidiyazisli yetişkin ve pediyatrik hastalardanelde edilen birleşik verilerin popülasyon farmakokinetik analizine dayalı olarak, yaş gruplarında (1ay-2 yaş arası, 2-5 yaş arası ve 5-18 yaş arası) genel pediyatrik hastalardaki kararlı halde, ortalamamaruziyet parametreleri (EAA0 -24,ss ve Cmin,ss), 200 mg yükleme dozu ve 100 mg/gün idame dozualan gönüllülerdeki parametrelerle benzer olmuştur. Yaş grupları arasında, vücut ağırlığına göredüzeltilmiş CL (L/sa/kg) ve kararlı haldeki dağılım hacmi (L/kg) benzer olmuştur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Üç aylık çalışmalarda, sıçan ve maymunlarda öngörülen klinik terapötik maruz kalmanın 4 ila 6 katı yükseği dozlarda, enzimlerde yükselme ve morfolojik değişimler içeren karaciğer toksisitesibulgusuna rastlanmıştır. Anidulafungin ile yapılan in vitro ve in vivo genotoksisite çalışmalarındagenotoksik potansiyel bulgusu görülmemiştir. Hayvanlarda yapılan uzun dönemli çalışmalaranidulafunginin karsinojenik potansiyelini değerlendirmek amacıyla yapılmamıştır.

Sıçanlara anidulafungin verilmesi, erkek ve kadın fertilitesi dahil üreme üzerinde herhangi bir etki göstermemiştir.

Anidulafungin sıçanlarda plasenta duvarını aşmış ve fetal plazmada tespit edilmiştir. Embriyo-fetus gelişim çalışması 100 mg/gün olarak önerilen terapötik idame dozunun 0,2-2 katıdozlarda sıçanlarda, 1-4 katı dozlarda da tavşanlarda gerçekleştirilmiştir. Test edilen en yüksekdozda anidulafungin sıçanlarda ilaç ile alakalı gelişimsel toksisiteye sebep olmamıştır. Tavşanlardagözlenen gelişimsel etkiler (fetus kilolarında biraz azalma) yüksek doz grubunda oluşmuştur, Budoz aynı zamanda maternal toksisite de yaratmıştır.

Enfekte olmamış yetişkinlerde ve yenidoğan sıçanlarda tek dozdan sonra anidulafünginin beyindeki konsantrasyonu düşüktür (beyin plazma oranı yaklaşık 0,2). Bunun yanında enfekteolmamış yenidoğan sıçanlarda 5 günlük dozdan sonra beyindeki konsantrasyon artmıştır (beyinplazma oranı yaklaşık 0,7). Yaygın kandidiyazisli tavşanlarda ve merkezi sinir sistemi (MSS)kandida enfeksiyonu olan farelerde yapılan çoklu doz çalışmaları anidulafunginin beyindeki fungalyükü azalttığını göstermiştir. Yaygın kandidiyazisli ve hematojen

Candida

meningoensefalitintavşan modelleri üzerindeki farmakokinetik-farmakodinamik çalışmalarının sonuçları, MSS dışıdokulara kıyasla MSS dokularındaki enfeksiyonların optimum şekilde tedavi edilmesi için dahayüksek dozlarda anidulafungin gerektiğini göstermiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Sıçanlara 3 doz seviyesinde anidulafungin verilmiş ve 1 saat içinde ketamin ve ksilizin kombinasyonu kullanılarak uyutulmuşlardır. En yüksek doz alan sıçan grubu anestezi ileşiddetlenmiş infüzyon ile ilişkili reaksiyonlar deneyimlemişlerdir. Orta doz alan sıçan grubunda dabenzer reaksiyonlar görülmüş fakat sadece anestezi uygulanmasından sonra bu reaks iyonlar ortayaçıkmıştır. Anestezi varlığında veya yokluğunda en düşük doz alan grupta herhangi bir yan etkigörülmemiştir. Ayrıca orta doz alan grupta da anestezi yokluğunda infüzyon ile ilgili yan etkilerortaya çıkmamıştır.

Genç sıçanlar üzerinde yapılan çalışmalar, yetişkin hayvanlara kıyasla anidulafungin hepatotoksisitesine daha yüksek duyarlılık göstermemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Fruktoz

Mannitol (E421)

Polisorbat 80 (E433)

Tartarik asit (E334)

Sodyum hidroksit veya hidroklorik asit (pH-ayarı için)

Enjeksiyonluk su

6.2 Geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün, Bölüm 4.2 Uygulama Şekli'nde belirtilenler dışında diğer tıbbi ürünler ya da elektrolitler ile karıştırılmamalı ya da birlikte verilmemelidir.

6.3 Raf ömrü

36 ay

Toz, 25°C'ye kadar olan sıcaklıklara 96 saate kadar maruz kalabilir ve sonrasında buzdolabına geri konulabilir.

Sulandırılmış çözelti

Sulandırılmış çözeltinin kullanım sırasındaki kimyasal ve fiziksel stabilitesi 25°C'de 24 saat boyunca ortaya konmuştur.

Mikrobiyolojik açıdan, iyi aseptik uygulamaları takiben, sulandırılmış çözelti 25°C'de saklandığında 24 saate kadar kullanılabilir.

İnfüzyon çözeltisi

Dondurmayınız.

İnfüzyon çözeltisinin kullanım sırasındaki kimyasal ve fiziksel stabilitesi 25°C'de 48 saat boyunca ortaya konmuştur.

Mikrobiyolojik açıdan, iyi aseptik uygulamaları takiben, infüzyon çözeltisi hazırlandıktan sonra 25°C'de saklandığında 48 saate kadar kullanılabilir.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

2°C-8°C'de buzdolabında saklayınız.

Tıbbi ürünün sulandırılmasından ve seyreltilmesinden sonraki saklama koşulları için Bölüm 6.3.'e bakınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Her bir ticari kap kapak sistemi aşağıdaki bileşenlerden oluşur: 100 mg infüzyonluk çözelti için toz içeren, bromobutil tapa ve şeffaf flip-off kapaklı Tip I cam şişe

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği“ ve “Ambalaj ve Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği” ne uygun olarak imha edilmelidir.

7- RUHSAT SAHİBİ

POLİFARMA İLAÇ SAN. VE TİC. AŞ.

Vakıflar OSB Mahallesi,

Sanayi Caddesi, No:22/1 Ergene/TEKİRDAĞTel : 0282 675 14 04Faks : 0282 675 14 05

8- RUHSAT NUMARASI

2019/269

9- İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 23.05.2019 Ruhsat yenileme tarihi:

10- KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ