Letu 2.5 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERI TIBBI URUNUN ADI

LETU 2,5 mg film kaplı tablet

2. KALITATIF VE KANTİTATIF BILEŞIM

2,5 mg

61,5 mg

Yardımcı maddelerin tam listesi için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTIK FORM

Film kaplı tablet.

Sarı renkte, yuvarlak, bikonveks, her iki yüzü düz film-kaplı tabletler

4. KLİNIK ÖZELLIKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Letrozol hormon reseptörü negatif hastalıkta endike değildir.

Letrozol aşağıdaki durumlarda endikedir:

• Postmenopozal, hormon reseptörü (estrojen (ER) ve/veya progesteron (PR) reseptörü)pozitif, erken evre invazif meme kanseri olan kadınların adjuvan tedavisinde,

• Postmenopozal, hormon reseptörü (ER ve/veya PR reseptörü) pozitif, daha öncestandart (5 yıl süre ile) tamoksifen kullanmış erken evre invazif meme kanserlihastalarda, uzamış adjuvan tedavide,

• Metastatik ve lokal, ileri meme kanserli, hormon reseptörü (ER ve/veya PR) pozitifpostmenopozal durumdaki kadın hastalarda ilk basamak tedavide endikedir.

• Ayrıca, tamoksifen tedavisinden sonra relaps ya da progresyon gösteren meme kanseribulunan postmenopozal durumdaki kadınların tedavisinde de endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji / Uygulama sıklığı ve süresi

Yetişkinlerde LETU'nun önerilen dozu, günde bir defa 2,5 mg'dır. Adjuvan ve uzatılmış adjuvan tedavide LETU tedavisine 5 yıl ya da hastalık nüksedinceye kadar (hangisi öncegerçekleşirse) devam edilmelidir. Adjuvan ortamda tamoksifene karşı letrozol ile yapılangeniş bir pilot çalışmada, 5 yıl boyunca sürekli letrozol uygulamasıyla karşılaştırıldığında butedavilerin ardışık uygulamasıyla etkililik ve güvenlilik açısından bir yarar elde edilememiştir.Metastatik hastalığı olan kadınlarda LETU ile tedaviye, tümörde progresyon görülene kadardevam edilmelidir.

Doktora danışmadan kullanılmamalıdır. Doktor tarafından başka bir şekilde tavsiye edilmediği takdirde yukarıda belirtilen dozda kullanılır.

Uygulama şekli

LETU ağız yoluyla alınmalıdır ve gıdanın emilim miktarı üzerinde bir etkisi olmadığı için aç ya da tok olarak alınabilir.

LETU, günde bir kez ve tercihen her gün aynı saatte kullanılmalıdır.

Unutulan doz hasta tarafından hatırlandığında en kısa zamanda alınmalıdır. Bununla birlikte, bir sonraki dozun zamanı çok yakın ise unutulan doz atlanmalı ve hasta düzenli doz şemasınageri dönmelidir. 2,5 mg olarak önerilen günlük dozların üzerine çıkıldığında sistemikmaruziyette orantılı olmayan bir artış olması nedeniyle dozlar ikiye katlanmamalıdır (bkz.Bölüm 5.1).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek yetmezliği:

Kreatinin klerensinin (KLkr) >10mL/dak olduğu böbrek yetmezliği hastalarında LETU dozunda bir ayarlama yapılması gerekli değildir. KLkr <10 mL/dak olanböbrek yetmezliği olgularıyla ilgili yeterli veri yoktur (bkz. Bölüm 4. ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Hafiften ortaya değişen düzeyde karaciğer yetmezliği (Child- Pugh skoru A ya da B) bulunan hastalarda LETU dozunda bir ayarlama yapılması gerekli değildir.Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarla ilgili yeterli veri yoktur, ancak ağır karaciğerbozukluğu (Child-Pugh skoru C) olan hastalar yakın takip altında tutulmalıdır (bkz. Bölüm4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklar ve adolesanlarda LETU kullanılması önerilmez. LETU'nun çocuklar ve 17 yaşına kadar olan adolesanlardaki güvenlilik ve etkililiği henüzortaya konmamıştır. Sınırlı veri vardır ve pozoloji açısından öneri yapılamamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:4.3. Kontrendikasyonlar

• Etkin madde letrozole ya da yardımcı maddelerinden herhangi birine karşı aşırıduyarlılığı olan hastalarda,

• Premenopozal endokrin durumundaki kadınlarda,

• Gebelik ve emzirme döneminde kontrendikedir. (bkz. Bölüm 4.6)

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Menopozal durum

Menopozal durumu belirsiz olan hastalarda LETU ile tedaviye başlamadan önce lüteinleyici hormon (LH), folikül stimüle edici hormon (FSH) ve/veya östradiol düzeyleri ölçülmelidir.Sadece postmenopozal endokrin durumunda olan kadınlar LETU almalıdır.

Böbrek yetmezliği

LETU kreatinin klerensi < 10 ml/dak olan hastalarda araştırılmamıştır. Muhtemel risk/yarar durumu bu tür hastalara LETU verilmeden önce dikkatle düşünülmelidir.

Karaciğer yetmezliği

Şiddetli hepatik bozukluğu (Child-Pugh skoru C) olan hastalarda, sistemik maruziyet ve terminal yarılanma ömrü sağlıklı gönüllülere kıyasla yaklaşık iki katıdır. Bundan dolayı, butür hastalar yakın gözetim altında tutulmalıdır (bkz. Bölüm 5.2).

Kemik etkileri

LETU güçlü bir östrojen düşürücü ajandır. Osteoporoz ve/veya kırık öyküsü olan ya da osteoporoz açısından daha yüksek risk altında olan kadınlar, adjuvan ve uzamış adjuvantedavisi başlamadan önce kemik mineral yoğunluğunu ölçtürmelidir ve letrozol ile tedavisırasında ve sonrasında izlem yapılmalıdır. Uygun şekilde osteoporoza yönelik tedavi veyaprofilaksiye başlanmalı ve dikkatle izlenmelidir. Adjuvan koşullarında, hastanın güvenlilikprofiline bağlı olarak ardışık bir tedavi planı da düşünülebilir (2 yıl letrozol, ardından 3 yıltamoksifen) (Bkz. Bölüm 4.8 ve Bölüm 5.1).

Tendonit ve tendon rüptürü

Tendonit ve tendon rüptürleri (seyrek) görülebilir. Etkilenen tendon için hastaların yakın takibi ve uygun önlemler (örn. immobilizasyon) başlatılmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

Diğer uyarılar

FEMARA'nın tamoksifen, diğer anti-östrojenler veya östrojen içeren terapilerle birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır, çünkü bu maddeler letrozolün farmakolojik etkisiniazaltabilir (Bkz. Bölüm 4.5).

Yardımcı maddeler

Tabletler laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Letrozol metabolizmasına kısmen CYP2A6 ve CYP3A4 aracılık etmektedir. CYP450 enzimlerinin zayıf ve spesifik olmayan bir inhibitörü olan simetidin, letrozolün plazmakonsantrasyonlarını etkilememiştir. Güçlü CYP450 inhibitörlerinin etkisi bilinmemektedir.

LETU'nun östrojenler ve tamoksifen hariç diğer anti-kanser ajanları ile kombinasyon halinde kullanımına ilişkin günümüz itibariyle klinik deneyim bulunmamaktadır. Tamoksifen, diğeranti-östrojenler veya östrojen içeren tedaviler letrozolün farmakolojik aktivitesinihafifletebilirler. Ek olarak, tamoksifenin letrozol ile bir arada uygulanmasının, letrozolünplazma konsantrasyonlarını önemli ölçüde azalttığı gösterilmiştir. Letrozolün tamoksifen,diğer anti-östrojenler veya östrojenler ile bir arada uygulanmasından kaçınılmalıdır.

In vitro ortamda letrozol, sitokrom P450 izoenzimleri 2A6'yı ve orta dereceli olmak üzere 2C19'u inhibe eder fakat bunun klinik anlamı bilinmemektedir. Bu nedenle letrozol,eliminasyonu temelde bu izoenzimlere bağlı olan ve terapötik indeksi dar olan tıbbi ürünlerle(örn. fenitoin, klopidrogel) bir arada verilirken dikkatli olmak gerekir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

LETU sadece menopoz sonrası durumu açıkça belirlenmiş kadınlarda kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4). Tedavinin başlangıcında net bir postmenopozal duruma rağmen FEMARA iletedavi sırasında yumurtalık fonksiyonunun geri döndüğü kadınlara ilişkin raporlarbulunduğundan, hekimin gerekli hallerde yeterli doğum kontrolü konusunu hastaylagörüşmesi gerekir.

Gebelik dönemi

LETU, gebelik döneminde kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve Bölüm 5.3).

Pazarlama sonrası raporlarda LETU alan annelerle ilgili olarak spontan düşük ve bebeklerde konjenital anomaliler bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4). Hayvanlar üzerindeki çalışmalar üremetoksisitesi göstermiştir.

LETU'nun gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. LETU'ya maruz kalmış gebe kadınlarda izole doğum kusuru vakaları (labialfüzyon, belirsiz genitalya) bildirilmiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Laktasyon dönemi

LETU, emzirme döneminde kontrendikedir. (bkz. Bölüm 4.3). LETU'nun anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Yeni doğan/çocuklar için risk göz ardı edilmemelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Letrozolün farmakolojik etkisi, aromataz inhibisyonu yoluyla östrojen üretimini azaltmak şeklindedir. Premenopozal kadınlarda östrojen sentezinin inhibisyonu, ters etkiylegonadotropin (LH, FSH) düzeylerinde bir artışa yol açar. Artan FSH düzeyleri de folükülerbüyümeyi uyarır ve ovülasyonu tetikleyebilir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

LETU, araç ve makine kullanımı üzerinde minör etkiye sahiptir. FEMARA kullanımı ile yorgunluk ve sersemlik hali gözlemlenmiş ve yaygın olmayan sıklıkla uyuklama halibildirilmiş olduğundan, araç ve makine kullanırken dikkatli olunmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

LETU için advers reaksiyonların sıklıkları temelde klinik çalışmalardan toplanan verilere dayanmaktadır.

Metastatik hastalıkta LETU ile tedavi edilmiş olan hastaların üçte biri kadarı ve adjuvan koşullarda ve ayrıca uzatılmış adjuvan koşullarında hastaların yaklaşık %80'i advers olaylardeneyimlemiştir. Advers reaksiyonların çoğunluğu tedavinin ilk birkaç haftası sırasındameydana gelmiştir.

Klinik çalışmalarda en sık bildirilen advers reaksiyonlar sıcak basması, hiperkolesterolemi, artralji, yorgunluk, terlemede artış ve bulantı olmuştur.

LETU ile görülebilecek önemli ek advers reaksiyonlar şunlardır: osteoporoz ve/veya kemik kırıkları gibi kemik olayları ve kardiyovasküler olaylar (serebrovasküler ve tromboembolikolaylar dahil). Bu advers reaksiyonların sıklık kategorisi aşağıda tarif edilmektedir.

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila <1/100); seyrek > 1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

Yaygın olmayan: İdrar yolu enfeksiyonu

(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) benign ve malign neoplazmalar:

Yaygın olmayan: Tümör ağrısı¹

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Yaygın olmayan: Lökopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Bilinmiyor: Anafilaktik reaksiyon

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Çok yaygın: Hiperkolesterolemi Yaygın: İştah artışı, iştah azalması

Psikiyatrik hastalıklar:

Yaygın: Depresyon

Yaygın olmayan: Anksiyete (asabiyet dahil), irritabilite

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi

Yaygın olmayan: Somnolans, uykusuzluk, bellek bozukluğu, dizestezi (parestezi ve hipoestezi dahil), tat alma duyusu bozuklukları, serebrovasküler olay, karpal tünel sendromu

Göz hastalıkları:

Yaygın olmayan: Katarakt, göz irritasyonu, bulanık görme

Kardiyak hastalıklar:

Yaygın: Palpitasyonlar¹

Yaygın olmayan: Taşikardi, iskemik kardiyak olaylar (yeni ya da kötüleşen angina, cerrahi gerektiren angina, miyokard infarktüsü ve miyokardiyal iskemiyi içerir)

Vasküler hastalıklar:

Çok yaygın: Sıcak basmaları Yaygın: Hipertansiyon

Yaygın olmayan: Tromboflebit (yüzeyel ve derin tromboflebit dahil)

Seyrek: Akciğer embolisi, arter trombozu, serebrovasküler infarkt

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar:

Yaygın olmayan: Dispne, öksürük

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın: Bulantı, kusma, dispepsi¹, kabızlık, ishal, karın ağrısı Yaygın olmayan: Stomatit¹, ağız kuruması

Hepato-bilier hastalıklar:

Yaygın olmayan: Karaciğer enzimlerinde yükselme, hiperbilirübinemi, sarılık Bilinmiyor: Hepatit

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Çok yaygın: Terleme artışı
Yaygın: Alopesi, cilt kuruluğu, döküntü (eritematöz, makülopapüler, psoriaform ve veziküler döküntüler dahil)
Yaygın olmayan: Kaşıntı, ürtiker

Bilinmiyor: Anjiyoodem, toksik epidermal nekroliz, eritema multiforme

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Çok yaygın: Eklem ağrısı

Yaygın: Kas ağrısı, kemik ağrısı¹, osteoporoz, kemik kırıkları, artrit Yaygın olmayan: TendonitSeyrek: Tendon rüptürüBilinmiyor: Tetik parmak

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:

Yaygın olmayan: Sık idrara çıkma

Üreme sistemi ve meme hastalıkları:

Yaygın: Vajinal kanama

Yaygın olmayan: Vajinal akıntı, vajinada kuruma, meme ağrısı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Çok yaygın: Yorgunluk (asteni ve kırıklık dahil)
Yaygın: Periferik ödem, göğüs ağrısı

Yaygın olmayan: Genel ödem, pireksi, mukoza kuruması, susama hissi

Araştırmalar:

Yaygın: Kilo artışı Yaygın olmayan: Kilo kaybı

¹ Sadece metastatik evrede raporlanmış istenmeyen etkiler

Adjuvan tedavi sırasında özellikle farklı frekanslarda bazı yan etkiler bildirilmiştir. Aşağıdaki tablolar, letrozole karşı tamoksifen monoterapisi ve Letrozol - Tamoksifen ardışık tedaviterapisinde önemli farklılıklar hakkında bilgi vermektedir:

Tablo 1 Tamoksifen monoterapisine karşı adjuvan letrozol monoterapi - önemli farklılıklara sahip istenmeyen olaylar

	Letrozol, etki oranı		Tamoksifen, etki oranı
	N=2448		N=2447
	Tedavi sırasında(Medyan 5y)	Randomizasyondan sonra herhangş birzaman (Medyan 8y)	Tedavi sırasında(Medyan 5y)	Randomizasyondan sonra herhangş birzaman (Medyan8y)
Kemik kırığı	%10,2	%14,7	%7,2	%11,4

Osteoporoz	%5,1	%5,1	%2,7	%2,7
Tromboembolik olaylar	%2,1	%3,2	%3,6	%4,6
Miyokard enfarktüsü	%1	%1,7	%0,5	%1,1
Endometrial hiperplazi/ Endometrial kanser	%0,2	%0,4	%2,3	%2,9

“Tedavi sırasında” son dozdan 30 gün sonra oluşur. “Herhangi bir zaman”, tamamlandıktan ya da çalışma tedavisinin kesilmesinden sonraki takip süresini içerir. Farklılıklar riskoranlarına ve %95 güven aralığına dayanıyordu.

Tablo 2 Letrozol monoterapiye karşı sıralı tedavi - önemli farklılıklara sahip istenmeyen olaylar

	Letrozol mono terapi	Letrozol> Tamoksifen	Tamoksifen > Letrozol
	N=1535	N=1527	N=1541
	5 yıl	2 yıl >3 yıl	2 yıl >3 yıl
Kemik kırığı	%10	%7,7*	%9,7
Endometrial proliferatif bozukluklar	%0,7	%3,4**	%1,7**
Hiperkolesterolemi	%52,5	%44,2*	%40,8*
Ateş basması	%37,6	%41,7**	%43,9**
Vajinal kanama	%6,3	%9,6**	%12,7**

* Letrozol monoterapisinden önemli ölçüde daha az

** Letrozol monoterapisinden önemli ölçüde daha fazla

Raporlama süresi tedavi sırasında veya tedaviyi durdurmanın 30 günü içindedir.

Seçilmiş advers ilaç reaksiyonlarının tanımı

Kardiyak advers reaksiyonlar

Adjuvan ortamda, Tablo 2'de sunulan verilere ek olarak letrozol ve tamoksifen için sırasıyla şu advers olaylar bildirilmiştir (medyan tedavi süresi 5 yıl): cerrahi gerektiren angina (%1,0vs. %1,0); kalp yetmezliği %1,1 vs. %0,6); hipertansiyon %5,6 vs. %5,7); serebrovaskülerolay/geçici iskemik atak (%2,1 vs. %1,9).

Uzatılmış adjuvan tedavide letrozol (medyan tedavi süresi 5 yıl) ve plasebo (medyan tedavi süresi 3 yıl) için sırasıyla şunlar bildirilmiştir: cerrahi gerektiren angina (%0,8 vs. %0,6); yeniya da kötüleşen angina (%1,4 vs. %1,0); miyokard infarktüsü (%1,0 vs. %0,7),tromboembolik olay* (%0,9 vs. %0,3); inme/geçici iskemik atak* (%1,5 vs. %0,8).

*

ile işaretlenmiş olaylar iki tedavi kolu arasında istatistiksel açıdan anlamlı düzeyde farklılık göstermiştir.

İskelet ile ilgili advers reaksiyonlar

Adjuvan ortamdaki iskelet güvenliliği verileri için lütfen Tablo 2'ye bakınız. Uzatılmış adjuvan ortamda, kemik kırıkları ya da osteoporoz yaşayan hastaların oranı plasebo kolundakihastalara (sırasıyla %5,8 ve %6,4) kıyasla letrozol ile tedavi edilen hastalarda anlamlı biçimdedaha fazla olmuştur (kemik kırıkları %10,4 ve osteoporoz %12,2). Medyan tedavi süresiletrozol için 5 yıl ve plasebo için 3 yıl olmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr[email protected]:4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Çok ender olgularda letrozol ile aşırı doz bildirilmiştir. Aşırı doz için spesifik tedavi bilinmemektedir; tedavi semptomatik ve destekleyici olmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Hormon antagonistleri ve ilgili ajanlar: Aromataz inhibitörü (estrojen biyosentezinin inhibitörü); antineoplastik ilaçATC kodu: L02BG04

Etki mekanizması:

Tümör dokusundaki büyümenin östrojenin varlığına bağlı olduğu durumlarda östrojen aracılı tümör dokusunun büyümesini elimine eder veya durdurur. Postmenopozal kadınlarda,östrojenler esas olarak adrenal androjenleri (öncelikle androstenedion ve testosteron), östron(E1) ve östradiole (E2) dönüştüren aromataz enzimiyle. Bu nedenle spesifik olarak aromatazenzimini inhibe ederek periferik dokularda ve kanser dokusunda östrojen biyosentezibaskılanabilir.

Letrozol steroid olmayan bir aromataz inhibitörüdür. Enzimin sitokrom P450 altünitesinde heme yarışmalı biçimde bağlanarak aromataz enzimini inhibe eder ve bunun sonucunda tümdokularda östrojen biyosentezi azalır.

Farmakodinamik:

Sağlıklı postmenopozal kadınlarda, tek 0,1 mg mg, 0,5 mg ve 2,5 mg dozlarda letrozol serum estron ve estradiol seviyelerini başlangıç değerine oranla sırasıyla % 75-78 ve % 78 baskılar.Maksimum baskılanma 48-78 saat içerisinde gerçekleşir.

İleri evre kanseri olan postmenopozal hastalarda, 0,1 mg ila 5 mg'lık günlük dozlar tedavi edilen tüm hastalarda östradiol, östron ve östron sülfat plazma konsantrasyonlarını başlangıcagöre %75-95 oranında baskılamıştır. 0,5 mg veya daha yüksek dozlarla, birçok östron veöstron sülfat değerinin analizlerde belirleme sınırının altında olması, bu dozlarla daha yükseköstrojen baskılanmasının sağlandığına işaret etmektedir. Östrojen baskılanması bu hastalarıntümünde tedavi boyunca korunmuştur.

Letrozol aromataz aktivitesinin inhibisyonunda yüksek spesifiteye sahiptir. Adrenal steroidogenez bozukluğu gözlenmemiştir. 0,1 ila 5 mg'lık günlük letrozol dozları ile tedaviedilen postmenopozal kadınlar arasında plazma kortizol, aldosteron, 11- deoksikortizol, 17-hidroksiprogesteron ve ACTH konsantrasyonlarında veya plazma renin aktivitesinde klinikaçıdan ilgili bir değişiklik tespit edilmemiştir. Günlük 0,1 mg, 0,25 mg, 1 mg, 2,5 mg ve 5mg'lık dozlarla tedavinin 6 ve 12 haftasından sonra yapılan ACTH stimülasyonu testi,aldosteron veya kortizol üretiminde bir azalmaya işaret etmemiştir. Bu nedenle,glukokortikoid ve mineralokortikoid takviyesi gerekli değildir.

Sağlıklı postmenopozal kadınlarda 0,1 mg, 0,5 mg ve 2,5 mg'lık tekli letrozol dozlarını takiben plazma androjen konsantrasyonlarında (androstenedion ve testosteron) ya da 0,1 mgila 5 mg'lık günlük dozları ile tedavi edilen postmenopozal hastalarda plazma androstenedionkonsantrasyonlarında bir değişiklik not edilmemiş olup, bu durum östrojen biyosenteziblokajının androjenik prekürsörlerin birikimine yol açmadığı anlamına gelmektedir. PlazmaLH ve FSH düzeyleri hastalarda letrozolden etkilenmez, aynı durum TSH, T4 ve T3 uptaketesti ile değerlendirilen tiroid fonksiyonu için de geçerlidir.

Klinik çalışmalar:

Adjuvan tedavi

Çalışma BIG1-98

BIG 1-98, hormon reseptörü pozitif erken meme kanseri olan 8.000'in üzerinde postmenopozal kadının aşağıdaki tedavilerden birine randomize edildiği çok merkezli, çift-kör bir çalışma olmuştur: A. 5 yıl süreyle tamoksifen; B. 5 yıl süreyle letrozol; C. 2 yıl süreyletamoksifenin ardından 3 yıl süreyle letrozol; D. 2 yıl süreyle letrozolün ardından 3 yıl süreyletamoksifen.

Primer sonlanma noktası hastalıksız sağkalım (DFS olayları: Bölgesel nüks, uzak metastaz, invazif kontralateral meme kanseri, ikinci (meme dışı) primer malignite, daha önce bir kanserolayı olmadan herhangi bir nedene bağlı ölüm) olurken, sekonder etkililik sonlanım noktalanuzak metastaza kadar geçen süre (TDM), uzak hastalıksız sağkalım (DDFS), genel sağkalım(OS), sistemik hastalıksız sağkalım (SDFS), invazif kontralateral meme kanseri ve memekanseri nüksüne kadar geçen süre olmuştur.

26 ve 60 aylık bir medyan takipte etkililik bulguları

Aşağıdaki veriler, monoterapi kolları ve (A ve B) ve medyan tedavi süresi 24 ay ve medyan takip süresi 26 ay olan ve medyan tedavi süresi 32 ay ve medyan takip süresi 60 ay olan ikigeçiş kolundan (C ve D) elde edilen verilere dayanan Primer Çekirdek Analiz (PCA)bulgularını yansıtmaktadır.

5 yıllık DFS oranlan letrozol için %84 ve tamoksifen için %81,4 olmuştur.

Tablo 3 Birinci Temel Analiz: 26 aylık medyan takip ve 60 aylık medyan takip sürelerinde hastalıksız ve genel sağkalım (ITT popülasyonu)

	Birinci Temel Analiz
	M	edyan takip 26 ay		M	edyan takip 60 ay
	Letrozol N=4003	Tamoksifen N=4007	HR1 (%95 GA)P	Letrozol N=4003	Tamoksifen N=4007	HR1 (%95 GA)P
Hastalıksız sağkalım(birincil) -olaylar	351	728	0,81 (0,70, 0,93) 0.003	585	664	0,86 (0,77, 0,96)0,008

(protokol tanımlı2)
Genel sağkalım (ikincil) Ölüm sayısı	166	192	0,86 (0,70, 1,06)	330	374	0,87 (0,75, 1,01)
HR = Tehlike oranı; GA= Güven Aralığı 1 Log sıra testi, randomizasyon seçeneğine ve kemoterapi kullanımına (evet/hayır) göregruplandırılmış 2 DFS olayları: loko-bölgesel rekürens, uzak metastaz, invazif kontralateral meme kanseri,ikinci (meme harici) primer malignite, önceden bir kanser olayı olmadan herhangi bir sebebebağlı ölüm.

96 aylık bir medyan takibin bulguları (sadece monoterapi kolları)

Tamoksifen monoterapisiyle karşılaştırmalı olarak letrozol monoterapisinin (adjuvan tedavinin medyan süresi: 5 yıl) etkililiği ile ilgili Monoterapi Kolları Analizinin (MAA) uzun-vadeli güncellemesi Tablo 4'te sunulmaktadır.

Tablo 4 Monoterapi Kolları Analizi: 96 aylık medyan takip süresinde hastalıksız ve genel sağkalım (ITT popülasyonu)

	Letrozol N=2463	Tamoksifen N=2459	Tehlike Oranı 1 (%95 GA)	PDeğeri
Hastalıksız sağkalım olayları (birincil)2	626	698	0,87 (0,78, 0,97)	0,01
Uzak metastaza kadar geçen süre(ikincil)	301	342	0,86 (0,74, 1,01)	0,06
Genel sağkalım (ikincil) -ölümler	393	436	0,89 (0,77, 1,02)	0,08
DSF3'ün sansürlü analizi	626	649	0,83 (0,74, 0,92)
OS3'ün sansürlü analizi	393	419	0,81 (0,7)
1 Log sıra testi, randomizasyon seçeneğine ve kemoterapi kullanımına (evet/hayır) göregruplandırılmış 2 DFS olayları: loko-bölgesel rekürens, uzak metastaz, invazif kontralateral meme kanseri,ikinci (meme harici) primer malignite, önceden bir kanser olayı olmadan herhangi bir sebebebağlı ölüm. 3 Tamoksifen kolunda gözlemler, letrozole selektif geçiş tarihinde sansürlemiştir

Ardışık Tedaviler Analizi (STA)

Ardışık Tedaviler Analizinde (STA), BIG 1-98'in ikinci primer sorusu, yani tamoksifen ile letrozolün ardışık uygulanmasının monoterapiye üstün olup olmadığı ele alınmıştır. DFS, OS,

SDFS ya da DDFS'de monoterapiye ile karşılaştırıldığında tedavi geçişinden kaynaklanan anlamlı farklılıklar söz konusu olmamıştır (bkz. Tablo 5).

Tablo 5 Başlangıç endokrin ajanı olarak letrozol ile hastalıksız sağkalımın ardışık tedavi analizi (STA geçiş popülasyonu)

N Olay sayısı 1 Tehlike 2 oranı 2 (%97,5 güven aralığı) Cox modeliP-değeri [Letrozol Tamoksifen 1460 254 1,03 (0,84, 1,26) 0,72 Letrozol 1464 249 1 Protokol tanımı, geçiş sonrasında / iki yılın ötesinde ikinci meme harici primer maligniteleri içerir 2 Kemoterapi kullanımına göre ayarlı

Randomizasyon iki karşılaştırmalarından hiçbir STA'da DFS, OS, SDFS ya da DDFS'de anlamlı farklılıklar söz konusu olmamıştır (bkz. Tablo 6).

Tablo 6 Hastalıksız sağkalımın randomizasyondan itibaren Ardışık Tedaviler Analizi (STA-R) (ITT STA-R popülasyonu)

	[Letrozol Tamoksifen	Letrozol
Hasta sayısı	1540	1546
DFS olayları olan hasta	330	319
sayısı (protokol tanım)	1,04 (0,85, 1,27)
Tehlike oranı1 (%99 GA)
	[Letrozol Tamoksifen	Letrozol 2
Hasta sayısı	1540	1548
DFS olayları olan hasta	330	353
sayısı (protokol tanım)
Tehlike oranı1 (%99 GA)	0,92 (0,75, 1,12)

¹ Kemoterapi kullanımına (evet/hayır) göre ayarlanmış

² 626 (%40) hasta, 2005'te tamoksifen kolunda körlük kaldırıldıktan sonra selektif olarakletrozole geçmiştir

Çalışma D2407

Çalışma D2407, letrozol ve tamoksifen ile adjuvan tedavinin kemik mineral yoğunluğu (KMY) ve serum lipid profilleri üzerindeki etkilerini karşılaştırmak için tasarlanan açık-etiketli, randomize, çok merkezli onay sonrası güvenlilik çalışması olmuştur. Toplam 263hasta 5 yıl süreyle letrozol almak üzere ya da 2 yılı süreyle tamoksifen ve ardından 3 yılsüreyle letrozol almak üzere ayrılmıştır.

24. ayda primer sonlanma noktası açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark olmuş, lomber omur KMY düzeyi (L2-L4) letrozol ile %4,1'lik medyan azalma gösterirken, tamoksifen ile%0,3'lük bir medyan artış görülmüştür.

Başlangıçta normal KMY bulunan hiç bir hasta 5 yıllık tedavi sırasında osteoporotik hale gelmemiş ve sadece başlangıçta osteopenisi olan 1 hastada (T skoru -1,9) tedavi sırasındaosteoporoz gelişmiştir (merkezi inceleme ile değerlendirme).

Kırık oranı bakımından tedaviler arasında anlamlı fark söz konusu olmamıştır: Letrozol kolunda %15 ve tamoksifen kolunda %17.

Tamoksifen kolunda medyan total kolesterol düzeyleri, 16 ay sonra başlangıca kıyasla %16 azalmıştır ve bu azalma takip eden vizitlerde 24 aya kadar korunmuştur. Letrozol kolundatoplam kolesterol düzeyleri zaman içinde nispeten stabil seyrederek her bir zaman noktasındatamoksifen için istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık vermiştir.

Uzatılmış adjuvan tedavi (MA-17)

Çok-merkezli, çift-kör, randomize, plasebo-kontrollü bir çalışmada (MA-17), reseptör- pozitif ya da bilinmeyen primer meme kanseri olan ve tamoksifen ile adjuvan tedaviyi tamamlamışolan (4,5 ila 6 yıl) 5100'ün üzerindeki postmenopozal kadın 5 yıl süreyle letrozol ya daplasebo almak üzere randomize edilmiştir.

Primer sonlanma noktası olan hastalıksız sağkalım, randomizasyon ile en erken bölgesel nüks, uzak metastaz ya da kontralateral meme kanseri oluşumu arasındaki interval şeklindetanımlanmıştır.

Yaklaşık 28 aylık medyan takipte (hastaların %25'i en az 38 ay takip edilmiştir) yapılan ilk planlanmış ara analiz, plasebo ile karşılaştırıldığında letrozolün meme kanseri nüksü riskini%42 gibi anlamlı biçimde azalttığını göstermiştir (HR 0,58; %95 GA 0,45, 0,76; /'=0.00003).Nodal durumdan bağımsız olarak letrozol lehine yarar gözlenmiştir. Genel sağkalım açısındananlamlı fark ortaya çıkmamıştır: (letrozol 51 ölüm; plasebo 62; HR 0,82; %95 GA 0,56, 1,19).

Sonuç olarak, ilk ara analizin ardından çalışmanın körlüğü kaldırılmış, açık-etiketli olarak devam etmiş ve plasebo kolundaki hastaların 5 yıla kadar letrozole geçmelerine izinverilmiştir. Uygun hastaların (körlük kaldırıldığı sırada hastalıksız) %60'ından fazlasıletrozole geçmeyi tercih etmiştir. Son analiz, tamoksifen adjuvan tedavisini tamamladıktansonra medyan 31 ayda (aralık 12 ila 106 ay) plasebodan letrozole geçen 1551 kadınıiçermiştir. Geçişten sonra medyan letrozol süresi 40 ay olmuştur.

62 aylık medyan takiplerinde yapılan son analiz, letrozol ile meme kanseri nüksü riskinde anlamlı azalmayı doğrulamıştır.

Tablo 7 Hastalıksız ve genel sağkalım (Modifiye edilmiş ITT popülasyonu)

	Medyan 28 ay takipte			Medyan 62 ay takipte
	Letrozol N= 2582	Plasebo N=2586	HR (%95 GA)2 Pdeğeri	Letrozol N= 2582	Plasebo N=2586	HR (%95 GA)2 Pdeğeri
Sağkalım 3
Olaylar	92 (%3,6)	155 (%6)	0,58 (0,45, 0,76) 0,00003	209 (%8,1)	286 (%11,1)	0,75 (0,63, 0,89)
4-yıllık	%94,4	%89,8		%94,4	%91,4

DFS oranı
Sağkalım3, herhangi bir sebepten ölümü içerir
Olaylar	122 (%4,7)	193(%7,5)	0,62 (0,49, 0,78)	344 (%13,3)	402(%15,5)	0,89 (0,77, 1,03)
5-yıllık DFS oranı	%90,5	%80,8		%88,8	%86,7
Uzak metastazlar
Olaylar	57 (%2,2)	93 (%3,6)	0,61 (0,44, 0,84)	142 (%5,5)	169 (%6,5)	0,88 (0,70, 1,10)
Genel sağka	ım
Ölümler	51 (%2)	62 (%2,4)	0,82 (0,56, 1,19)	236 (%9,1)	232 (%9,0)	1,13 (0,95, 1,36)
Ölümler				2365 (%9,1)	1706 (%6,6)	0,78 (0,64, 0,96)

HR: Risk oranı GA: Güven aralığı

¹ Çalışma 2003 yılında körleştirildiğinde, randomize plasebo kolundaki 1551 hasta (%50'si -yani hastalığı olmayan) geçişi, randomizasyondan sonra ortalama 31 ayda letrozole geçmiştir.Burada sunulan analizler seçici geçişi göz ardı eder.

² Reseptör durumu, nodal durumu ve önceki adjuvan kemoterapisi ile tabakalanır.

³ Hastalıksız sağkalım olaylarının Protokol tanımı: loko-bölgesel rekürrens, uzak metastazveya kontralateral meme kanseri.

⁴ Keşif analizi, plasebo kolunda anahtarın (eğer oluşmuşsa) takip zamanlarını sansürleme.

⁵ Medyan takip 62 ay.

⁶ Medyan takibe kadar (eğer gerçekleşirse) 37 ay.

Eşzamanlı olarak kalsiyum ve D vitamini verilen MA-17 kemik alt-çalışmasında, plaseboya kıyasla letrozol ile başlangıç ile karşılaştırıldığında daha fazla KMY azalmaları ortayaçıkmıştır. Tek istatistiksel açıdan anlamlı fark 2. yılda görülmüş ve total kalça KMYdüzeyinde meydana gelmiştir (plasebo ile %2,0'lık medyan azalmaya karşı letrozol ile%3,8'lik medyan azalma).

MA-17 lipid alt-çalışmasında total kolesterol ya da herhangi bir lipid fraksiyonu açısından letrozol ve plasebo arasında anlamlı farklılıklar olmamıştır.

Güncellenmiş yaşam kalitesi alt-çalışmasında SF-36 ölçeğindeki fiziksel bileşen özet skoru veya mental bileşen özet skoru ya da herhangi bir alan skoru açısından tedaviler arasındaanlamlı farklılıklar olmamıştır. MENQOL ölçeğinde, plasebo koluna kıyasla letrozolkolundan anlamlı sayıda daha fazla kadın östrojen eksikliğine bağlı olarak ortaya çıkan busemptomlardan (sıcak basmaları ve vaginal kuruluk) rahatsız olmuştur (genellikle tedavininilk yılında). Her iki tedavi kolundaki çoğu hastayı rahatsız eden semptom, plasebo lehineistatistiksel açıdan anlamlı fark sergileyen kas ağrıları olmuştur.

Neoadjuvan tedavi

Dört ay süreyle letrozol 2,5 mg ya da yine 4 ay süreyle tamoksifen gruplarına randomize bir şekilde ayrılan 337 postmenopozal meme kanseri hastasında çift kör bir çalışmagerçekleştirilmiştir (P024). Başlangıçta tüm hastalarda aşama T2-T4c, N0-2, M0, ER ve/veyaPgR pozitif tümörler olduğu görülmüştür ve hastaların hiçbiri meme koruyucu ameliyatauygun bulunmamıştır. Klinik değerlendirmeye dayalı olarak, letrozol kolunda %55 objektifyanıt elde edilirken aynı oran tamoksifen kolunda %36 olmuştur (P<0,001). Bu bulgu ultrason(letrozol %35 karşısında tamoksifen %25, P=0,04) ve mamografi (letrozol %34 karşısındatamoksifen %16, P<0,001) ile istikrarlı bir şekilde doğrulanmıştır. Toplamda, letrozolgrubundaki hastaların %45'i ve tamoksifen grubundaki hastaların %35'i meme koruyucuameliyata girmiştir (P=0,02). Dört aylık pre-operatif tedavi periyodu sırasında letrozol iletedavi edilen hastaların %12'si ve tamoksifen ile tedavi edilen hastaların %17'sinde klinikdeğerlendirmede hastalık progresyonu görülmüştür.

İlk-basamak tedavi

İlerlemiş meme kanseri bulunan postmenopozal kadınlarda ilk-basamak tedavi olarak letrozol 2,5 mg'ı (letrozol, N=453) tamoksifen 20 mg (N=454) ile karşılaştıran bir kontrollü çift-körçalışma yürütülmüştür. 907 kadında letrozol, ilerlemeye kadar olan süre (primer sonlanmanoktası) ve toplam objektif yanıt, tedavi başarısızlığına kadar olan süre ve klinik yararaçılarından tamoksifenden üstün olmuştur.

Tablo 8 32 aylık takipte medyan sonuçları

Değişken	İstatistik	Letrozol N= 453	Tamoksifen N= 454
Progresyona kadar geçen zaman	Medyan	9,4 ay	6 ay
	(Medyan için %95 GA)	(8,9, 11,6 ay)	(5,4, 6,3 ay)
	Risk oranı (HR)	0,72
	(Risk oranı için 95%GA)	(0,62, 0,83)
		P<0,0001
Objektif yanıt oranı (ORR)	Tam yanıt + Kısmi Yanıt	145 (%32)	95 (%21)
	(95% GA için oran)	(28, %36)	(%17, 25)
	Olasılık oranı	1,78
	(%95 GA için olasılık oranı)	(1,32, 2,40)
		P=0,0002

Adjuvan anti-östrojen tedavisinin verilmiş olup olmadığına bakılmaksızın letrozol için progresyona kadar geçen süre anlamlı ölçüde daha uzun ve yanıt oranı anlamlı düzeyde dahayüksek olmuştur. Hastalığın dominant bölgesi fark etmeksizin progresyona kadar geçen süreletrozol için anlamlı ölçüde daha uzun bulunmuştur. Progresyona kadar geçen medyan süresadece yumuşak doku hastalığı olan kişilerde letrozol için 12,1 ay ve tamoksifen için 6,4 ayve visseral metastazları olan hastalarda letrozol için 8,3 ay ve tamoksifen için 4,6 ay olmuştur.

Çalışma tasarımı hastalara, progresyon olduğunda başka bir tedaviye geçme veya çalışmadan ayrılma imkânı tanımıştır. Hastaların yaklaşık %50'si karşı tedavi koluna geçiş yapmış veçapraz geçişler 36 ay itibariyle tamamen tamamlanmıştır. Çapraz geçişe kadar geçen medyansüre 17 ay (letrozolden tamoksifene) ve 13 ay (tamoksifenden letrozole) olmuştur.

İleri evre meme kanserinin birinci basamak tedavisi olarak letrozol tedavisi, tamoksifen için 30 ay karşısında 34 aylık bir medyan genel sağkalım ile sonuçlanmıştır (log sıra testi P=0,53,anlamlı değil). Letrozolün genel sağkalım üzerinde bir avantajının olmayışı, çalışmanınçapraz geçiş tasarımı ile açıklanabilmektedir.

İkinci basamak tedavi

Daha önce anti-östrojenlerle tedavi edilmiş ilerlemiş meme kanserli postmenopozal kadınlarda iki letrozol dozunu (0,5 mg ve 2,5 mg) sırasıyla megestrol asetat veaminoglutetimid ile karşılaştıran iki iyi-kontrollü klinik çalışma yapılmıştır.

İlerlemeye kadar olan süre letrozol 2,5 mg ve megestrol asetat arasında anlamlı biçimde farklı bulunmamıştır (P=0.07).

Genel objektif tümör yanıt oranı (%16'ya karşı %24, P=0.04) ve tedavi başarısızlığına kadar olan süre (P=0.04) açısından megestrol asetat ile karşılaştırıldığında letrozol 2,5 mg lehineistatistiksel açıdan anlamlı farklılıklar gözlenmiştir. Genel sağkalım 2 tedavi kolu arasındaanlamlı bir fark göstermemiştir (P=0.2).

İkinci çalışmada yanıt oranı letrozol 2,5 mg ve aminoglutetimid arasında anlamlı bir fark ortaya koymamıştır (P=0,06). İlerlemeye kadar olan süre (P=0,08), tedavi başarısızlığınakadar geçen süre (P=0,003) ve genel sağkalım (P=0,002) açısından letrozol 2,5 mg,aminoglutetimidden istatistiksel olarak üstün bulunmuştur.

Erkeklerde meme kanseri

Erkeklerdeki meme kanserinde letrozol kullanımı çalışılmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

LETU (Letrozol), non-steroidal aromataz inhibitörüdür ve antineoplastik bir ajandır. Letrozol, beyaz-sarımsı renkte kristal tozdur. Letrozol, diklorometanda tamamen, etanolde ise kısmençözünmektedir. Letrozolün pratik olarak suda çözünürlüğü yoktur.

Emilim:

Letrozol gastrointestinal kanaldan hızla ve tamamen emilir (ortalama mutlak biyoyararlanımı: %99,9). Besinler emilim hızını biraz azaltır (ortalama tmaks: aç karnına 1 saat olmasına karşıntok karnına 2 saat; ortalama Cmaks: aç karnına 129 ± 20,3 nmol/L olmasına karşın tok karnına98,7±18,6 nmol/l). Fakat emilen miktar [EAA (Eğri altında kalan alan)] değişmez. Emilimhızına olan düşük etkisinin klinik olarak ilişkisi kabul edilmemektedir ve bundan dolayıyemek zamanları dikkate alınmadan letrozol kullanılabilir.

Dağılım:

Letrozolün plazma proteinlerine bağlanması başlıca albümine (%55) olmak üzere yaklaşık %60'dır. Letrozolün eritrositlerdeki konsantrasyonu, plazmadakinin yaklaşık %80'idir. 2,5mg ¹⁴C işaretli letrozolün uygulanmasından sonra plazmadaki radyoaktivitenin yaklaşık%82'sinin değişmemiş bileşik olduğu görülmüştür. Dolayısıyla metabolitlere sistemikmaruziyet düşüktür. Letrozol dokulara hızla ve geniş ölçüde dağılır. Kararlı durumda görünendağılım hacmi yaklaşık 1,87 ± 0,47 L/kg'dır.

Biyotransformasyon:

Farmakolojik olarak aktif olmayan karbinol metabolitine metabolik klirens, letrozol için ana eliminasyon yoludur (CLm=2,1 L/saat), fakat hepatik kan akımı (yaklaşık 90 L/saat) ilekarşılaştırıldığında nispeten daha yavaştır. Sitokrom P450 (CYP) izoenzimleri CYP3A4 veCYP2A6'nm letrozolü bu metabolite dönüştürebildiği bulunmuştur. Minör tanımlanmamışmetabolitlerinin oluşumu ve direkt olarak böbrek ve feçesten atılımı letrozolün geneleliminasyonunda sadece küçük bir rol oynar. Sağlıklı postmenopozal gönüllülerde 2,5 mg14C işaretli letrozolün verilmesini takip eden 2 hafta içinde radyoaktivitenin %88,2 ± 7,6'sıidrarda ve %3,8 ± 0,9'u feçeste tespit edilmiştir. İdrarda 216 saate kadar bulunanradyoaktivitenin en az %75'i (dozun %84,7 ± 7,8'i) karbinol metabolitin glukuronatına,yaklaşık %9'u tanımlanmamış iki metabolite ve %6'sı değişmemiş letrozole atfedilmiştir.

Eliminasyon:

Plazmadaki terminal eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 2 ila 4 gündür. Günlük 2,5 mg uygulamasından sonra kararlı durum düzeylerine 2 ila 6 hafta içinde ulaşır. Kararlı durumdaplazma konsantrasyonları, 2,5 mg'lık tek dozdan sonra ölçülen konsantrasyonlardan yaklaşıkolarak 7 kat daha yüksek, tek bir dozdan sonra ölçülen konsantrasyonlardan yola çıkılaraköngörülen kararlı durum değerlerinden ise 1,5 ila 2 kat daha yüksek olarak günlük 2,5 mguygulama ile letrozolün farmakokinetiğinin hafif ölçüde doğrusal olmadığına işaretetmektedir. Kararlı durum düzeyleri uzun zaman içinde devam ettiğinden, letrozolün devamlıbirikimi olmadığı sonucuna varılabilmektedir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum

:

l0 mg'a kadarki tek oral dozlar (doz aralığı: 0,01 ila 30 mg) ve 1 mg'a kadarki günlük dozlardan (doz aralığı: 0,1 ila 5 mg) sonra letrozolün farmakokinetiği dozla orantılı olmuştur.30 mg'lık tekli oral dozun ardından EAA değerinde dozla orantılı artışın hafif üzerinde birartış görülmüştür. Dozla orantılı artışın üzerindeki bu artış olasılıkla metabolik eliminasyonsüreçlerinin satürasyonunun bir sonucudur. Test edilen tüm dozaj rejimlerinde (günlük 0,1-5mg) 1 ila 2 ay sonra kararlı durumlara ulaşılmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Değişen derecelerde böbrek fonksiyonuna sahip (24-saatlik kreatinin klerensi 9 ila 116 mL/dak) 19 gönüllünün yer aldığı bir çalışmada 2,5 mg'lık tek bir dozun ardından letrozolünfarmakokinetiği üzerinde bir etki görülmemiştir. Böbrek bozukluğunun letrozol üzerindekietkisinin değerlendirildiği yukarıdaki çalışmaya ek olarak, iki pivot çalışmanın (ÇalışmaAR/BC2 ve Çalışma AR/BC3) verileri üzerinde bir eşdeğişken analizi gerçekleştirilmiştir.Hesaplanan kreatinin klirensi (CLcr) [Çalışma AR/BC2 aralık: 19 ila 187 mL/dk; ÇalışmaAR/BC3 aralık: 10 ila 180 mL/dk] kararlı durumda letrozol plazma dip düzeyleri (Cmin)arasında istatistiksel anlama sahip bir ilişki göstermemiştir. Ayrıca, ikinci basamak metastatikmeme kanserindeki Çalışma AR/BC2 ve Çalışma AR/BC3'ün verileri de letrozolün CLcrüzerinde advers etkisi yönünde bir kanıt veya böbrek fonksiyonunda bir bozulmagöstermemiştir.

Bu nedenle böbrek bozukluğu olan hastalarda (CLcr>10mL/dak) doz ayarlaması gerekli değildir. Ağır böbrek bozukluğu (CLcr <10mL/dak) bulunan hastalarda az miktarda bilgimevcuttur.

Karaciğer yetmezliği:

Hepatik fonksiyonları çeşitli derecelerde değişkenlik gösteren gönüllülerle yapılan bir çalışmada, orta derecede hepatik bozukluğu (Child-Pugh skoru B) olan gönüllülerin ortalamaEAA değerleri normal hastalarınkinden % 37 daha yüksek, fakat yine de fonksiyon bozukluğuolmayan hastalarda görülen sınırlar içerisinde bulunmuştur. Karaciğer sirozu ve şiddetlihepatik bozukluğu (Child-Pugh skoru C) olan sekiz hasta ile sekiz sağlıklı gönüllüde tek oraldozdan sonra letrozolün farmakokinetiğinin karşılaştırıldığı bir çalışmada, EAA değerleri vet1/2 sırasıyla % 95 ve % 187 artmıştır. Bundan dolayı, şiddetli hepatik bozukluğu olan memekanserli hastaların, şiddetli hepatik fonksiyon bozukluğu olmayan hastalardan daha yüksekletrozol düzeylerine maruz kalacağı beklenir.

Bu nedenle, letrozol şiddetli hepatik bozukluğu olan hastalara dikkatle ve her bir hasta için risk/fayda profili değerlendirildikten sonra uygulanmalıdır.

Pediyatrik popülasyon

:

LETU, çocuklarda kullanılmaz.

Geriyatrik popülasyon

:

Yaşın letrozolün farmakokinetiği üzerine etkisi görülmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Standart hayvan türleri üzerinde yapılan çeşitli klinik öncesi güvenlilik çalışmalarında, sistemik veya hedef organ toksisitesi ile ilgili herhangi bir bulgu yoktur.

Letrozol, 2000 mg/kg'a kadar doza maruz kalan kemirgenlerde düşük derecede akut toksisite göstermiştir. Köpeklerde 100 mg/kg dozda letrozol orta şiddette toksisite belirtilerine sebepolmuştur.

Sıçanlarda ve köpeklerde yapılan 12 aya kadar sürdürülen tekrarlanan dozda toksisite çalışmalarında gözlenen başlıca bulgular bileşiğin farmakolojik etkisine atfedilebilir. Her ikitürde yan etkinin görülmediği düzey 0,3 mg/kg olmuştur.

Dişi sıçanlara oral olarak letrozol uygulanması çiftleşme ve gebelik oranlarında azalma ve implantasyon öncesi kayıpta artışla sonuçlanmıştır.

Letrozolün mutajenik potansiyeli üzerine

in vitroin vivo

olarak yapılan araştırmalar genotoksisite ile ilgili herhangi bir belirti ortaya çıkarmamıştır.

104 haftalık sıçan karsinojenisite çalışmasında, erkek sıçanlarda tedavi ile ilgili tümör bildirilmemiştir. Dişi sıçanlarda letrozolün bütün dozlarında benign ve malign memetümörlerinin oluş sıklığında azalma bulunmuştur.

104 haftalık bir fare karsinojenisite çalışmasında, erkek farelerde tedaviyle ilişkili tümörler saptanmamıştır. Dişi farelerde, test edilen tüm letrozol dozlarında genellikle dozla ilişkiliolarak benign över granüloza teka hücreli tümör insidansında artış gözlenmiştir. Bu tümörleröstrojen sentezinin farmakolojik inhibisyonuyla ilişkili kabul edilmiştir ve dolaşımdakiöstrojenin azalması sonucunda artmış LH düzeyine bağlı olabilir.

Letrozol gebe sıçanlarda ve tavşanlarda, klinik olarak anlamlı dozlarda oral uygulama sonrasında embriyotoksik ve fetotoksik etki göstermiştir. Canlı fetüsleri olan sıçanlarda kubbeşekilli kafa ve servikal/sentrum vertebra füzyonu dahil fetal malformasyon insidansı dahayüksek olmuştur. Tavşanlarda fetal malformasyon insidansında bir artış görülmemiştir. Bununfarmakolojik özelliklerinin (östrojen biyosentezinin inhibisyonu) dolaylı bir sonucu mu, yoksadoğrudan bir ilaç etkisi mi olduğu bilinmemektedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6).

Klinik öncesi gözlemler, hayvan çalışmalarından elde edilen ve insanda sadece emniyetle kullanımı ile ilgili bilinen farmakolojik etki ile sınırlıdır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesiTablet çekirdeği:

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı)

Mısır nişastası Hipromelloz (E464)

Mikrokristalin selüloz (E460)

Sodyum nişasta glikolat Koloidal silikon dioksit (E551)

Magnezyum stearat (E572)

Film kaplama (Opadry 03B82927 sarı):

Hipromelloz (E464)

Titanyum dioksit (E171)

Demir oksit sarı (E172)

Makrogol Talk (E553b)

6.2. Geçimsizlikler

Yeterli veri yoktur.

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C' nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Nemden koruyunuz.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Poliviniliden klorür (PVDC) ile kaplanmış şeffaf polivinil klorür (PVC) film kaplama ve düz alüminyum folyodan oluşan blisterler içinde 30 film kaplı tablet içeren kutularda

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği” ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Onko İlaç San. Ve Tic. A.Ş.

Gebze OSB2 Mah. 1700.sok. No:1703/2 Çayırova KocaeliTelefon: 0850 250 66 56

8. RUHSAT NUMARASI

2016/597

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 18.08.2016 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ