Viprazol 40 Mg/ml Oral Süspansiyon Hazırlamak İçin Toz Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BILGISI

1. BEŞERI TIBBI ÜRÜNÜN ADI

VİPRAZOL 40 mg/ml oral süspansiyon hazırlamak için toz

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin maddeler:

Vorikonazol 3 g/şişe (sulandırıldıktan sonra 40 mg/ml)

Yardımcı maddeler:

Sükroz 40,77 g/şişe (sulandırıldıktan sonra 543,6 mg/ml)

Sodyum benzoat 0,18 g/şişe (sulandırıldıktan sonra 2,4 mg/ml)

Sodyum sitrat anhidrus 0,225 g/şişe (sulandırıldıktan sonra 3 mg/ml)

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

VİPRAZOL 40 mg/ml oral süspansiyon hazırlamak için tozdur.

Beyaz-beyazımsı renkte portakal aromalı homojen toz, su ile sulandırıldığında beyaz-beyazımsı renkte portakal aromalı süspansiyon elde edilir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1. Terapötik endikasyonlar

VİPRAZOL, geniş spektrumlu, triazol grubuna dahil antifungal bir ajandır ve aşağıda belirtilen mantar enfeksiyonlarının tedavisinde endikedir.

İnvazif aspergillozun tedavisinde,

Nötropenik olmayan hastalarda kandidemi tedavisinde,

C. kruseiCandidaCandidaScedosporium(S. apiospermum ve S. prolificans)Fusarium

türlerine bağlı ciddifungal enfeksiyonların tedavisinde,

Diğer tedavileri tolere edemeyen veya tedaviye direnen, yanıt vermeyen hastalardaki diğer ciddi fungal enfeksiyonların

(AspergillusC. albicans,kruseiC. glabrata], S. apiospermum, S. prolificansFusarium

türleri) tedavisinde,

Yüksek risk altındaki hematopoetik kök hücre nakli (HKHN) alıcısı hastaların, invazif mantar enfeksiyonu (İFE) profilaksisinde,

Tedaviye başlanmadan önce hastalığa sebep olan organizmanın izole edilmesi ve belirlenmesi amacıyla mantar kültürü için örnekler sağlanmalı ve diğer ilgili laboratuvar çalışmaları(seroloji, histopatoloji) yapılmalıdır. Kültür ve diğer laboratuvar çalışma sonuçları gelmedentedaviye başlanabilir, ancak sonuçlar gelir gelmez antifungal tedavi gerektiği şekildeayarlanmalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji:

Tedaviye başlanmadan önce hastalığa sebep olan organizmanın izole edilmesi ve belirlenmesi amacıyla mantar kültürü için örnekler sağlanmalı ve diğer ilgili laboratuvar çalışmaları(seroloji, histopatoloji) yapılmalıdır. Kültür ve diğer laboratuvar çalışma sonuçları gelmedentedaviye başlanabilir ancak, sonuçlar gelir gelmez, antiinfektif tedavi gerektiği şekildeayarlanmalıdır.

Gerekli görülürse hipokalemi, hipomagnezemi ve hipokalsemi gibi elektrolit bozuklukları tedavi öncesinde veya tedavi sırasında izlenmeli ve düzeltilmelidir.

VİPRAZOL'ün ayrıca 50 mg, 200 mg film tablet ve 200 mg infüzyon çözeltisi için toz formları bulunmaktadır.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinlerde kullanım

Kararlı duruma yakın olan plazma konsantrasyonlarının birinci günde elde edilebilmesi için, VİPRAZOL tedavisi intravenöz veya oral yoldan verilen özel yükleme doz rejimi ilebaşlatılmalıdır. Oral biyoyararlanımının yüksek (%96; Bkz. Bölüm 5.2) olması nedeniyleklinik olarak endike olduğunda intravenöz ve oral uygulamalar arasında geçiş yapmakmümkündür.

Önerilen dozlarla ilgili ayrıntılı bilgiler aşağıdaki tabloda verilmiştir:

	İntravenöz (IV)	Orala (Tablet ve Süspansiyon)
		40 kg ve üzerindeki hastalarda	40 kg'ın altındaki hastalarda*
Yükleme Doz Rejimi (ilk 24 saat)	6 mg/kg Her 12 saatte bir (ilk 24 saat için)	400 mg (10 ml) Her 12 saatte bir (ilk 24 saat için)	200 mg (5 ml) Her 12 saatte bir (ilk24 saat için)
İdame Dozu (ilk 24 saatten sonra)	4 mg/kg Her 12 saatte bir	200 mg (5 ml) Her 12 saatte bir	100 mg (2,5 ml) Her 12 saatte bir

* 15 yaş ve üstü hastalara da uygulanır.

a. Sağlıklı gönüllülerde yapılan çalışmalarda 12 saatte bir verilen 200 mg oral doz, 12 saatte bir verilen 3 mg/kg IV dozu ile benzer bir maruz kalma (EAAt) sağlamıştır. 12 saatte bir verilen 300 mg oral doz, 12 saatte birverilen 4 mg/kg IV dozu ile benzer bir maruz kalma (EAAt) sağlamıştır. (Bkz. Bölüm 5.2)

2 - < 12 yaş arasındaki çocuklarda ve 12-14 yaş arası (< 50 kg) genç adölesanlarda önerilen idame doz rejimi için Bölüm 4.2 “Pediyatrik Popülasyon” başlığı altına bakınız.

Tedavi süresi

Tedavi süresi hastaların klinik ve mikolojik cevabına bağlı olarak mümkün olduğunca kısa olmalıdır.

6 aydan uzun süreli tedavilerde, yarar-risk oranı dikkatli şekilde gözden geçirilmelidir. Bakınız bölüm 4.4 Özel Kullanım Uyarıları ve Önlemleri (Dermatolojik Reaksiyonlar) veBölüm 5.1 Farmakodinamik Özellikler (Tedavi süresi).

Doz ayarlaması (yetişkinlerde)

Eğer hastanın cevabı yetersiz ise, oral uygulama için idame dozu günde iki kez 300 mg'a yükseltilebilir. 40 kg'ın altındaki hastalar için oral doz günde iki kez 150 mg'a yükseltilebilir.

Yetişkin ve çocuklarda profilaksi

Profilaksi, kök hücre naklinin gerçekleştiği gün başlatılmalıdır ve 100 güne kadar uygulanabilir. Nötropeni veya bağışıklık sisteminin baskılanması ile belirlenen invazif fungalenfeksiyon gelişimi riskine bağlı olarak, profilaksi mümkün olduğunca kısa tutulmalıdır.Tedavi yalnızca, graft-konak uyumsuzluğu hastalığı (GvHD) olan hastalarda veyaimmünosüpresyonun devamı durumunda kök hücre naklinden sonra 180 güne kadar devamettirilebilir. (Bkz. Bölüm 5.1)

Doz:

Profilaksi için önerilen doz, belirtilen yaş aralıklarında diğer tedavi rejimi ile aynıdır. İlgili tabloları kullanınız.

Tedavi süresi:
Klinik çalışmalarda, vorikonazolün 180 günden uzun süreli kullanımında etkililik ve güvenliliği çalışılmamıştır.

Vorikonazolün profilaksi amaçlı olarak 180 günden (6 ay) daha uzun süre kullanımı söz konusu olduğunda risk yarar dengesi dikkatlice değerlendirilmelidir. (Bkz Bölüm 4.4 ve 5.1)

Aşağıdaki bilgiler hem tedavi hem de profilaksi için geçerlidir:

Doz ayarlanması:

Profilaksi amaçlı kullanımda, etkililik olmaması veya tedaviye bağlı yan etki ortaya çıkması durumunda doz ayarlanması önerilmez. Tedavi ile ilişkili yan etkilerin ortaya çıkmasıdurumunda, vorikonazol ile tedavinin durdurulması ya da alternatif bir antifungal ilaçkullanılması değerlendirilmelidir. (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8)

Eğer hasta bu kadar yüksek dozda (günde iki kez 300 mg oral gibi) tedaviyi tolere edemiyorsa, oral idame dozu 50 mg'lık kademelerle günde iki kez 200 mg'a (40 kg'dan azolan hastalar için günde iki kez 100 mg) düşürülmelidir.

Eğer vorikonazolün idame dozu oral olarak günde iki kez 200 mg'dan 400 mg'a yükseltilmişse (40 kg'ın altındaki hastalar için günde iki kez 100 mg'dan 200 mg'a),vorikonazolle beraber fenitoin de uygulanabilir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Fenitoin ile vorikonazol birlikte kullanılacaksa fenitoin seviyelerinin dikkatli takibi gereklidir. Fayda zarar ilişkisi fayda yönünde ağır basmadıkça birlikte kullanılmalarından kaçınılmalıdır.

Vorikonazol efavirenzle birlikte verildiğinde, vorikonazol dozu günde 2 kez 400 mg'a yükseltilmeli, efavirenz dozu ise %50, örneğin 300 mg' a (günde 1 kez) düşürülmelidir.Vorikonazol ile tedavi kesildiğinde, efavirenz başlangıç dozu düzeltilmelidir (Bkz. Bölüm4.4, Bölüm 4.5)

Uygulama şekli:

Ağızdan alınır.

VİPRAZOL oral süspansiyon, yemekten en az 1 saat önce veya 2 saat sonra alınmalıdır.

Şişe açılır ve çizgiye kadar su ilave edilir. Kapalı şişe yaklaşık 1 dakika kuvvetlice çalkalanır. Kapak açılır ve şırınga şişenin boynuna takılır. Hazırlanmış süspansiyon için 14 gün olan rafömrünü (oda sıcaklığında 25°C'de) dikkate alarak etikete son kullanma tarihi yazılmalıdır.

Her kullanımdan önce hazırlanmış süspansiyonun bulunduğu kapalı şişe yaklaşık 10 saniye çalkalanmalıdır. Hazırlanmış oral süspansiyon sadece her pakette bulunan oral doz şırıngasıile uygulanmalıdır.

VİPRAZOL 40 mg/mL'lik hazırlanmış oral süspansiyon başka bir ilaç veya ilave tatlandırıcı maddelerle karıştırılmamalıdır. Süspansiyonun su veya başka maddelerle daha dasulandırılmaması gerekmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerBöbrek yetmezliği

Oral yoldan verilmiş vorikonazolün farmakokinetiği böbrek yetmezliğinden etkilenmez. Bu nedenle hafiften ciddiye böbrek bozukluğu olan hastalarda oral dozun ayarlanması gereklideğildir (Bkz. Bölüm 5.2).

Vorikonazol hemodiyaliz yoluyla 121 mL/dak'lık klerens ile atılır. 4 saatlik bir hemodiyaliz doz ayarlaması gerektirecek miktarda vorikonazolün uzaklaştırılmasını sağlamaz. Konservatifhesaplamalar baz alınırsa (1. Dereceden hemodiyaliz ve minimal hepatik eliminasyon olduğuvar sayılıyor) 12 saatlik bir hemodiyaliz vorikonazolün yaklaşık %50'sini vücuttanuzaklaştırırken 24 saatlik bir hemodiyaliz %75'ini uzaklaştırır.

Karaciğer yetmezliği

Hafif (Child-Pugh sınıf A) ve orta (Child-Pugh sınıf B) şiddette karaciğer sirozu olan hastalarda, standart vorikonazol yükleme doz rejiminin kullanılması önerilir ancak idamedozu yarı yarıya azaltılmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2).

Ciddi (Child-Pugh sınıf C) kronik karaciğer sirozu olan hastalarda vorikonazol çalışılmamıştır.

Karaciğer fonksiyon testleri (aspartat transaminaz (AST), alanin transaminaz (ALT), alkalin fosfataz (AP) veya toplam bilirubin değerlerinin anormal (normal karaciğer fonksiyon testdeğerlerinin en üst limitinin 5 katı) olan hastalarda vorikonazolün güvenliliği ile ilgili sınırlıveri mevcuttur.

Vorikonazol, karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme ve sarılık gibi karaciğer hasarının klinik belirtileri ile ilişkilidir bu nedenle ciddi karaciğer bozukluğu olan hastalarda sadece

beklenen yarar potansiyel risklerden fazlaysa kullanılmalıdır. Hasta ilaç toksisitesi açısından dikkatle gözlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.8).

Pediyatrik popülasyon:

2 -< 12 yaş arasındaki çocuklarda ve 12-14 yaş arası (< 50 kg) genç adölesanlarda önerilen idame doz rejimi aşağıdaki gibidir:

Genç adölesanlar vorikonazolü yetişkinlerden ziyade çocuklar ile benzer bir şekilde metabolize edebileceği için bu yaş gurubunda vorikonazol çocuk dozu uygulanmalıdır.

İntravenöz Oral Yükleme dozu (ilk 24 saat) Her 12 saatte bir 9 mg/kg Önerilmez İdame dozu (ilk 24 saatten sonra) Günde 2 kere 8 mg/kg Günde 2 kere 9 mg/kg (maksimum doz günde 2 kere 350 mg)

Not: 2-<12 yaş arası bağışıklık sistemi baskılanmış 112 pediyatrik hastada ve 12-<17 yaş arası bağışıklık sistemi baskılanmış 26 adölesanda yapılan farmakokinetik analiz baz alınmıştır.

Tedavi intravenöz rejim ile başlanmalı ve oral tedavi sadece klinik olarak anlamlı bir düzelme görüldüğü taktirde düşünülmelidir. IV uygulanan 8 mg/kg vorikonazolün 9 mg/kg oral dozanazaran yaklaşık 2 kat daha fazla maruziyet yarattığı unutulmamalıdır.

Çocuklar için bu oral doz önerileri vorikonazol'ün oral süspansiyon için toz formunda uygulanması ile yapılan çalışmalara dayanmaktadır. Tablet ve oral süspansiyon için tozarasındaki biyoeşdeğerlik çocuk popülasyonunda araştırılmamıştır. Pediyatrik popülasyondatahmin edilen sınırlı gastro-enterik geçiş zamanı düşünüldüğünde tabletlerin emilimiyetişkinler ile karşılaştırıldığında farklı olabilir. Bu yüzden 2-<12 yaş arasındaki pediyatrikhastalarda oral süspansiyon formunun kullanılması önerilir.

2 yaşın altındaki hastalarda vorikonazolün etkililik ve güvenlilik çalışmaları yapılmamıştır (Bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1). Bu nedenle vorikonazolun 2 yaşından küçük çocuklardakullanılması önerilmez. Hepatik veya renal yetmezliği olan 2-<12 yaşındaki pediyatrikhastalarda kullanım çalışmaları yapılmamıştır (Bkz. Bölüm 4.8 ve 5.2).

Diğer tüm adölesanlarda (12-14 yaş arası (> 50 kg) ve ağırlık fark etmeksizin 15-17 yaş) yetişkin dozu uygulanır.

Doz ayarlaması (2'den 12 yaşa kadar çocuklar ve düşük vücut ağırlıklı genç adölesanlar [12 - 14 yaş arası ve <50 kg])

Eğer hastanın tedaviye cevabı yetersiz ise, doz 1 mg/kg'lık basamaklar halinde (veya başlangıçta kullanılan maksimum oral dozun 350 mg olması durumunda 50 mg'lıkbasamaklar halinde) arttırılmalıdır.

Eğer hasta tedaviyi tolere edemiyorsa doz 1 mg/kg'lık basamaklar halinde (veya başlangıçta kullanılan maksimum oral dozun 350 mg olması durumunda 50 mg'lık basamaklar halinde)azaltılmalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir (Bkz. Bölüm 5.2).

4.3 Kontrendikasyonlar

Vorikonazole veya VİPRAZOL'ün içeriğindeki herhangi bir bileşene aşırı hassasiyeti olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

2 yaşından küçük çocuklarda kontrendikedir.

Vorikonazolün CYP3A4 substratları, terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid veya kinidin ile birlikte uygulanması kontrendikedir, çünkü bu ilaçların yükselen plazma düzeyleri QTc'ninuzamasına ve seyrek olarak da

torsades de pointes

oluşumuna neden olabilir (Bkz. Bölüm4.5).

Vorikonazolün sağlıklı gönüllülerde sirolimus plazma düzeylerini önemli ölçüde yükseltmesi nedeniyle birlikte kullanılması kontrendikedir. (Bkz. Bölüm 4.5).

Rifampisin, karbamazepin ve fenobarbitalin vorikonazol ile birlikte kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaçlar vorikonazol ile birlikte kullanıldığında, vorikonazolünplazma düzeylerini önemli ölçüde düşürebilir (Bkz. Bölüm 4.5).

Rifabutinin vorikonazol ile birlikte kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaç vorikonazol ile birlikte kullanıldığında, vorikonazolün plazma düzeylerini önemli ölçüde düşürebilir (Bkz.Bölüm 4.5).

Yararı zararından fazla olmadığı sürece, rifabutin ile vorikonazolün birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

CYP3A4 substratları olan ergot alkaloidleri (örn; ergotamin, dihidroergotamin) ile birlikte vorikonazol kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaçların plazma düzeylerinin yükselmesiergotizme sebep olabilir (Bkz. Bölüm 4.5).

St. John's Wort ile birlikte kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5).

Yüksek doz Ritonavir (400 mg/gün ve üzeri) ile vorikonazolün birlikte kullanımı kontrendikedir. Bu dozda kullanılan ritonavir sağlıklı gönüllülerde vorikonazol plazmakonsantrasyonunu önemli derecede düşürmektedir. (Bkz. Bölüm 4.5, düşük doz için BkzBölüm 4.4)

Standart doz vorikonazol ile 400 mg/gün veya daha yüksek efavirenz dozunun birlikte kullanımı kontrendikedir. Bu dozda kullanılan efavirenz sağlıklı gönüllülerde vorikonazolplazma konsantrasyonunu önemli derecede düşürmektedir. (Bkz. Bölüm 4.5, düşük doz içinBkz Bölüm 4.4) Ayrıca vorikonazol efavirenz plazma konsantrasyonunu önemli ölçüdearttırır.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Aşırı duyarlılık

Diğer azollere aşırı duyarlılığı olan hastalar için VİPRAZOL reçetelenirken dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).

Kardiyovasküler istenmeyen etkiler

Vorikonazol QT aralığının uzamasıyla ilişkilendirilmiştir. Klinik geliştirme ve pazarlama sonrası gözlem çalışmalarında, vorikonazol kullanan hastalarda, nadir olarak

torsades depointes

vakaları görülmüştür. Bunlar kardiyotoksik kemoterapi, kardiyomiyopati, hipokalemive duruma katkıda bulunabilecek eş zamanlı ilaç kullanma öyküsü gibi çoklu karmaşık riskfaktörlerine sahip ciddi vakalardı.

Vorikonazol aşağıdaki gibi potansiyel proaritmik koşulları olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

- Konjenital veya konjenital olmayan QT aralığının uzaması

- Kardiyomiyopati, özellikle kalp yetmezliği olduğunda

- Sinüs bradikardisi

- Mevcut semptomatik aritmi- QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlar ile birlikte kullanım. Gerekli durumlarda,vorikonazol tedavisi öncesi ve sırasında hipokalemi, hipomagnezemi ve hipokalsemigibi elektrolit bozukları, gerekli ise tedavinin başlatılmasından önce ve vorikonazoltedavisi esnasında izlenmelidir ve düzeltilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2). Günlük dozun 4katına kadar uygulanan tek doz vorikonazolün, sağlıklı gönüllülerde QT aralığına olanetkisine bakılan bir çalışma yapılmıştır. Hastalardan hiçbirinde klinik olarak anlamlıolan eşik değer olan 500 msn' yi geçen bir aralık saptanmamıştır (Bkz. Bölüm 5.1).

Karaciğer toksisitesi:

Klinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisi sırasında ciddi karaciğer toksisitesine dair vakalar (klinik hepatit, kolestaz ve ölümle sonuçlanabilecek karaciğer yetmezliği) görülmüştür.Hepatik reaksiyonların tekrarı öncelikle altta yatan ciddi bir medikal durumu (çoğunluklahematolojik malignite) olan hastalarda ortaya çıktığı not edilmiştir. Teşhis edilebilir diğer riskfaktörleri olmayan hastalar arasında hepatit ve sarılık dahil geçici karaciğer reaksiyonlarıoluşmuştur. Karaciğer disfonksiyonu tedavinin kesilmesiyle geri dönüşlü olmuştur.

Karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi:

VİPRAZOL kullanan hastalar hepatik toksisite açısından dikkatli bir şekilde izlenmelidir. VİPRAZOL ile tedavinin başında, özellikle ilk ay en az haftada bir hepatik fonksiyonlar(özellikle AST ve ALT) değerlendirilmelidir. Tedavi mümkün olduğunca kısa olmalıdır ancaktedavinin getireceği yarar potansiyel zarardan fazla olduğunda tedaviye devam edilmelidir. Butür durumlarda karaciğer fonksiyon testlerinde bir değişiklik olmaz ise aylık olarak izlenebilir.

Karaciğer fonksiyon testleri belirgin bir şekilde yükselmiş ise tedavinin medikal olarak risk-yarar açısından değerlendirmesi tedaviye devam edilmesini desteklemiyorsa VİPRAZOL tedavisi durdurulmalıdır.

Karaciğer fonksiyonları hem çocuklar hem de erişkinlerde izlenmelidir.

Ciddi dermatolojik reaksiyonlar

• Fototoksisite

Vorikonazol, çillenme, lentigo, aktinik keratozis ve psödoporfiri gibi reaksiyonları fototoksisite ile ilişkilendirilmiştir. Vorikonazol tedavisi sırasında çocukların da dahilolduğu tüm hastaların doğrudan güneş ışığına maruz kalmaktan kaçınmaları vekoruyucu giysiler ve güneş ışınlarına karşı koruyucu koruma faktörü (SPF) yüksekolan güneş koruyucularla önlem almaları önerilir.

• Skuamoz hücreli karsinom (SHK)

Fototoksisite reaksiyonları göstermiş bazı hastalar dahil olmak üzere hastalarda deride skuamoz hücreli karsinom (SHK) bildirilmiştir. Fototoksik reaksiyonların ortayaçıkması halinde vorikonazol ile tedavinin kesilmesi multidisipliner olarakdeğerlendirilmeli ve hasta dermatoloğa yönlendirilmelidir. VİPRAZOL tedavisininsonlandırılması ve alternatif bir antifungal ajan kullanılması düşünülmelidir.Fototoksisite ile ilişkili lezyonlar oluşmasına rağmen VİPRAZOL tedavisi devamettiriliyorsa erken teşhisi mümkün kılmak ve premalignant lezyonları yönetebilmekiçin dermatolojik değerlendirme sistemik ve düzenli olarak yapılmalıdır. Eğer birhastada skuamoz hücreli karsinom veya premalignant deri lezyonları oluşursa,VİPRAZOL tedavisi sonlandırılmalıdır (Bkz. Aşağıda yer alan “Uzun süreli kullanım”kısmı).

• Eksfolyatif dermatit reaksiyonları

Hastalarda, vorikonazol tedavisi sırasında, Stevens-Johnson Sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN), eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaçreaksiyonu (DRESS) gibi hayatı tehdit edici veya ölümcül olabilen ciddi derireaksiyonları gelişmiştir. Eğer hastalarda döküntü gelişirse, hasta yakındanizlenmelidir, lezyonlar ilerlerse VİPRAZOL kesilmelidir.

Uzun süreli kullanım

180 günden (6 ay) daha uzun süreli kullanım (tedavi veya profilaksi) risk yarar dengesi bakımından dikkatli bir değerlendirme gerektirir. Hekim, VİPRAZOL tedavisine kısıtlamagerekip gerekmediğini göz önünde bulundurmalıdır (bkz. Bölüm 4.2, Bölüm 5.1- Tedavisüresi).

Uzun süreli vorikonazol tedavisinde skuamoz hücreli karsinom (SHK) bildirilmiştir.

Organ nakli olan hastalarda yükselmiş florür ve alkalin fosfataz seviyeleri ile birlikte enfeksiyonun sebep olmadığı periostit rapor edilmiştir. Eğer hastada iskelet sistemi ile ilgilibir ağrı ve periostiti destekleyen radyolojik bulgular mevcut ise multidisipliner değerlendirmesonrası vorikonazol tedavisi durdurulmalıdır.

Görme ile ilgili istenmeyen etkiler

Bulanık görme, optik nörit ve papilla ödemin dahil olduğu uzun süreli görsel advers etkiler bildirilmiştir. (Bkz. Bölüm 4.8).

Böbrekle ilgili istenmeyen etkiler

VİPRAZOL tedavisi gören ağır hastalarda, akut böbrek yetmezliği görülmüştür. Vorikonazol tedavisi gören hastalar muhtemelen buna ilişkin nefrotoksik ilaçlar da kullanmaktadırlar, bunabağlı olarak böbrek işlevlerinde azalma ile sonuçlanan klinik tablolar oluşma ihtimalibulunmaktadır (Bkz. Bölüm 4.8).

İntravenöz VİPRAZOL'in içeriğinde bulunan bir yardımcı madde olan siklodekstrin başlıca böbreklerden atıldığı için, serum kreatinin düzeyi > 220 mikromol/L (2,5 mg/dL) olanhastalara oral tedavi önerilir.

Eğer oral tedavi mümkün değilse ve yarar riskten fazlaysa, intravenöz VİPRAZOL uygulanmasına karar verilebilir.

Böbrek fonksiyonlarının izlenmesi

Hastalar anormal böbrek fonksiyonlarının ortaya çıkması açısından takip edilmelidir. Bu kontroller özellikle serum kreatinini gibi laboratuvar değerlendirmesini içermelidir. (Bkz.Bölüm 4.2).

Pankreatik fonksiyonların izlenmesi

Akut pankreatit risk faktörü olan hastaların, özellikle çocukların, (örn. yakın zamanda kemoterapi tedavisi uygulanmış hastaların, hematopoetik kök hücre nakli [HKHN] yapılmışhastaların), VİPRAZOL tedavisi boyunca pankreatit gelişimi için takip edilmelidir. Bu klinikdurumda, serum amilaz veya lipazın izlenmesi düşünülmelidir.

Pediyatrik kullanım

İki yaşın altındaki pediyatrik hastalarda etkililik ve güvenlilik çalışmaları yapılmamıştır (Bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1). Vorikonazol iki yaşındaki ve daha büyük pediyatrik hastalarda endikedir.Karaciğer enzimlerinde yükselme pediyatrik hastalarda daha yüksek sıklıkta gözlenmiştir(Bkz. Bölüm 4.8). Çocuklarda ve yetişkinlerde karaciğer fonksiyonları izlenmelidir. Oralbiyoyararlanım, 2 ila 12 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda malabsorpsiyon ve düşük vücutağırlığı nedeniyle kısıtlı olabilir. Bu vakalarda intravenöz uygulama önerilmektedir.

Ciddi dermatolojik reaksiyonlar (SHK dahil)

Pediyatrik popülasyonda fototoksisite reaksiyonlarının görülme sıklığı daha yüksektir. SHK'ya uzanan bir yayılma söz konusu olabileceğinden, bu hasta grubu için daha sıkıölçümler gereklidir. Çocuklarda lentijin veya çillenme gibi erken yaşlanma belirtilerinde,tedavi sonlandırıldıktan sonra bile güneşten korunma ve dermatolojik izleme önerilmektedir.

Profilaksi:

Tedavi ile ilişkili advers olaylar (hepatotoksisite, fototoksisite ve SKH dahil ciddi deri reaksiyonları, ciddi veya uzamış görme bozuklukları ve periostit) görüldüğü takdirde,vorikonazol tedavisi durdurulmalı ve alternatif antifungal ajan kullanımı değerlendirilmelidir.

Fenitoin (CYP2C9 substratı ve potent CYP450 indükleyici)

Fenitoin vorikonazolle birlikte verildiğinde fenitoin düzeylerinin dikkatle izlenmesi önerilmektedir. Beklenen yarar riskten fazla değilse, vorikonazol ve fenitoin birliktekullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Efavirenz (CYP450 indükleyici; CYP3A4 inhibitörü ve substratı)

Vorikonazol efavirenzle birlikte verildiğinde, vorikonazol dozu günde 2 kez (12 saatte bir) 400 mg'a yükseltilmeli, efavirenz dozu ise 300 mg'a (günde 1 kez) düşürülmelidir (Bkz.Bölüm 4.2; efavirenz ve vorikonazolün standart dozları için Bkz. Bölüm 4.5)

Rifabutin (potent CYP450 indükleyici)

Rifabutin vorikonazolle birlikte verildiğinde tam kan sayımı ve rifabutine bağlı advers olayların (örn. üveit) dikkatle izlenmesi önerilmektedir. Beklenen yarar riskten fazla değilse,vorikonazol ve rifabutin birlikte kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.5)

Ritonavir (potent CYP450 indükleyici, CYP3A4 inhibitörü ve substratı)

Vorikonazol ve düşük doz ritonavirin (günde 2 kez 100 mg) birlikte kullanımından, hasta için yarar/risk oranı, vorikonazol kullanımı lehine olmadıkça kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5,yüksek dozlar için Bkz. Bölüm 4.3).

Everolimus (CYP3A4 substratı, P-gp substratı)

Vorikonazolün everolimus ile birlikte kullanılması önerilmez. Çünkü vorikonazolün everolimusun konsantrasyonunu arttırması beklenir. Bu konu ile ilgili olarak doz önerisindebulunmak için eldeki veriler yetersizdir (Bkz. Bölüm 4.5).

Metadon (CYP3A4 substratı)

Vorikonazol ile metadonun birlikte kullanılması ile metadon seviyesi artar bu yüzden QT uzaması dahil olmak üzere metadon ile ilişkili toksik durumların ve yan etkilerin vorikonazolile birlikte kullanılması durumunda sıklıkla izlenmesi önerilmektedir. Metadon dozununazaltılması gerekebilir (Bkz. Bölüm 4.5).

Kısa etkili opiyatlar (CYP3A4 substratı)

Vorikonazolle birlikte verildiklerinde, alfentanil, fentanil ve yapısı alfentanile benzeyen ve CYP3A4 ile metabolize edilen kısa etkili diğer opiyatların (örn. sufentanil) dozununazaltılması düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.5). Alfentanil vorikonazol ile beraberkullanıldığında, alfentanilin yarı ömrünün 4 kat kadar uzamasından ve bağımsız yapılan birçalışmaya göre vorikonazolün fentanil ile birlikte kullanılmasının fentanilin ortalama EAAc-®değerinde artmaya sebep olduğundan dolayı opiyatlarla ilişkili istenmeyen etkilerin (hastanınsolunumunun daha uzun süre takip edilmesi de dahil) sık aralıklarla izlenmesi gerekebilir.

Uzun etkili opiyatlar (CYP3A4 substratı)

Vorikonazol ile birlikte kullanıldığında oksikodon ve CYP3A4 tarafından metabolize edilen diğer uzun etkili opiyatların (ör. hidrokodon) dozunun azaltılması düşünülmelidir. Opiyat-ilişkili advers olaylar için yakından takip gerekebilir. (Bkz. Bölüm 4.5)

Flukonazol (CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4 inhibitörleri)

Sağlıklı kişilerde oral vorikonazolün oral flukonazol ile birlikte uygulanması, vorikonazol Cmaks ve EAA'sında anlamlı bir artışa neden olmuştur. Vorikonazol ve flukonazolün bu etkiyiortadan kaldıracak olan azaltılmış dozu ve/veya sıklığı henüz saptanmamıştır. Flukonazolünardından ardışık olarak kullanıldığı takdirde, vorikonazol ile ilişkili istenmeyen etkilerinizlenmesi önerilir. (Bkz. Bölüm 4.5)

Bu tıbbi ürün sükroz içermektedir. Nadir kalıtımsal fruktoz intoleransı, glukoz-galaktoz malabsorpsiyon veya sükraz-izomaltaz yetmezliği problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

Bu tıbbi ürün her ml'sinde 6,75 g sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Vorikonazol, sitokrom P450 izoenzimleri CYP2C19, CYP2C9 ve CYP3A4 tarafından metabolize edilir ve bunların aktivitesini inhibe eder. Bu izoenzimlerin inhibitörleri ya daindükleyicileri vorikonazol plazma konsantrasyonlarını sırasıyla yükseltebilir ya dadüşürebilir; ayrıca vorikonazolün CYP450 izoenzimleri tarafından metabolize edilenmaddelerin plazma konsantrasyonlarını yükseltme potansiyeli de vardır.

Başka şekilde belirtilmediği takdirde, ilaç etkileşim çalışmaları sağlıklı erişkin erkek gönüllülerde, kararlı duruma kadar günde iki kez (BID) 200 mg oral vorikonazol ile çoklu dozuygulaması ile gerçekleştirilmiştir. Bu bulgular diğer popülasyonlar ve uygulama yolları ilebağlantılıdır.

Vorikonazol, QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlarla eş zamanlı alan hastalara dikkatle uygulanmalıdır. Vorikonazolün CYP3A4 izoenzimleri tarafından metabolize edilenmaddelerin (bazı antihistaminikler, kinidin, sisaprid, pimozid) plazma konsantrasyonlarınıyükseltme potansiyelinin de olduğu durumlarda, vorikonazolün bu maddelerle birliktekullanılması kontrendikedir (aşağıdaki kısma ve Bölüm 4.3'e bakınız).

Etkileşim tablosu

Vorikonazol ile diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler aşağıdaki tabloda listelenmiştir (günde bir kez “QD” ile, günde iki kez “BID” ile, günde üç kez uygulama “TID” ile,'belirlenmemiş' ise “ND” ile gösterilmiştir). Her bir farmakokinetik parametre için gösterilenokun yönü, geometrik ortalama oranın %90 güven aralığının %80-125 aralığının içinde (^),altında (|) ya da üstünde (|) olmasına dayanmaktadır. Yıldız işareti (*), iki yönlü biretkileşimi gösterir. EAAt, EAAt ve EAAc-®, sırasıyla bir doz uygulama zaman aralığıboyunca, sıfır zaman noktasından saptanabilir bir ölçümün elde edildiği zamana kadar ve sıfırzaman noktasından sonsuzluğa kadar eğri altındaki alanı temsil etmektedir.

Tablodaki etkileşimler şu sırayla sunulmuştur: kontrendikasyonlar, doz ayarlaması ve dikkatli klinik ve/veya biyolojik izleme gerektirenler ve son olarak anlamlı bir farmakokinetiketkileşimi olmayan, ancak bu terapötik alanda klinik açıdan ilgi konusu olabilecek olanlar.

Tıbbi Ürün [Etkileşim Mekanizması]	Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%)	Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler
Astemizol, sisaprid, pimozid, kinidin ve terfenadin [CYP3A4 substratları]	Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak bu tıbbi ürünlerin plazmakonsantrasyonlarının yükselmesiQTc uzamasına ve nadiren torsadesde pointes'e yol açabilir.	Kontrendike (Bkz. Bölüm 4.3)

Karbamazepin ve uzun etkili	Bu konuda çalışma yapılmamıştır;	Kontrendike (Bkz.
barbitüratlar (örn.	ancak karbamazepin ve uzun etkili	Bölüm 4.3)
fenobarbital, mefobarbital)	barbitüratların vorikonazol plazma
[güçlü CYP450	konsantrasyonlarını anlamlı
indükleyicileri]	düzeyde düşürme olasılığı vardır.
Efavirenz (non-nükleozid		Vorikonazolün standart
reverse transkriptaz inhibitörü)		dozları ve 400 mg QD
[CYP450 indükleyicisi;		veya daha yüksek
CYP3A4 inhibitörü ve		efavirenz ile kullanımı
substratı]	Efavirenz Cmaks | %38	kontrendikedir. (Bkz.
	Efavirenz EAAt | %44	Bölüm 4.3).
Efavirenz 400 mg QD,	Vorikonazol Cmaks | %61
Vorikonazol 200 mg BID ile	Vorikonazol EAAt | %77	Vorikonazolün idame
birlikte uygulama*	Efavirenz 600 mg QD'ye kıyasla,	dozu 400 mg BID'e çıkarılır ve efavirenz
	Efavirenz Cmaks ^	dozu 300 mg QD'ye
	Efavirenz EAAt | %17	düşürülürse vorikonazol efavirenz ile birlikte
Efavirenz 300 mg QD,	Vorikonazol 200 mg BID'e kıyasla,	uygulanabilir.
vorikonazol 400 mg BID ile	Vorikonazol Cmaks | %23	Vorikonazol tedavisi
birlikte uygulama*	Vorikonazol EAAt | %7	durdurulduktan sonra efavirenzin başlangıçdozuna geri dönülmelidir(Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).
Ergot alkaloidleri (örn.	Bu konuda çalışma yapılmamıştır;
ergotamin ve dihi droergotamin)	ancak vorikonazolün ergot alkaloidlerinin plazma	Kontrendike (Bkz. Bölüm 4.3)
[CYP3A4 substratları]	konsantrasyonlarını yükseltme ve ergotizme yol açma olasılığı vardır.
Rifabutin		Kontrendike (Bkz.
[güçlü CYP450 indükleyicisi]	Vorikonazol Cmaks | %69	Bölüm 4.3) Beklenen yarar riskten
300 mg QD	Vorikonazol EAAt | %78	fazla olduğu durumlar dışında vorikonazol verifabutin birlikte
300 mg QD (vorikonazol 350	Vorikonazol 200 mg BID'e kıyasla,	kullanılmamalıdır.
mg BID ile birlikte	Vorikonazol Cmaks | %4	Vorikonazolün idame
uygulama)*	Vorikonazol EAAt | %32	dozu intravenöz BID olarak 5 mg/kg'a veya
	Rifabutin Cmaks t %195	oral BID (40 kg altı
300 mg QD (vorikonazol 400	Rifabutin EAAt t %331	hastalarda 100 mg'dan
mg BID ile birlikte	Vorikonazol 200 mg BID'e kıyasla,	200 mg oral BID'e)
uygulama)*	Vorikonazol Cmaks t %104	olarak 200 mg'dan 350
	Vorikonazol EAAt t %87	mg'a arttırılabilir. Vorikonazol verifabutinin beraber

		kullanılacağı durumlarda tam kan sayımı verifabutin ile ortayaçıkabilecek istenmeyenetkilerin (örn. üveit)dikkatlice izlenmesiönerilir.
Rifampisin (600 mg QD) [güçlü CYP450 indükleyicisi]	Vorikonazol Cmaks | %93 Vorikonazol EAAt | %96	Kontrendike (Bkz. Bölüm 4.3)
Ritonavir (proteaz inhibitörü) [güçlü CYP450 indükleyicisi; CYP3A4 inhibitörü vesubstratı] Yüksek doz (400 mg BID) Düşük doz (100 mg BID)*	Ritonavir Cmaks ve EAAt ^ Vorikonazol Cmaks | %66Vorikonazol EAAt | %82 Ritonavir Cmaks 1 %25 Ritonavir EAAt |%13Vorikonazol Cmaks | %24Vorikonazol EAAt | %39	Vorikonazol ve yüksek dozlarda ritonavirin (400mg ve üstü BID) birlikteuygulanmasıkontrendikedir (Bkz.Bölüm 4.3). Hasta için yarar/risk değerlendirmesivorikonazol kullanımıiçin gerekçe sağlamadığıtakdirde vorikonazol vedüşük dozda ritonavirin(100 mg BID) birlikteuygulanmasındankaçınılmalıdır.
St John's Wort [CYP450 indükleyicisi;P-gp indükleyicisi] 300 mg TID (tek doz vorikonazol 400 mg ilebirlikte uygulama)	Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Vorikonazol EAAo-® | %59	Kontrendike (Bkz. Bölüm 4.3)
Everolimus [CYP3A4 substratı, P-gP substratı]	Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak vorikonazolün everolimusplazma konsantrasyonunu anlamlıdüzeyde yükseltme olasılığı vardır.	Vorikonazol ve everolimusun birlikteuygulanması tavsiyeedilmez, çünküvorikonazolüneverolimuskonsantrasyonlarınıanlamlı düzeydeyükseltmesi beklenir(Bkz. Bölüm 4.4).
Flukonazol (200 mg QD) [CYP2C9, CYP2C19CYP3A4 inhibitörü]	Vorikonazol Cmaks | %57 Vorikonazol EAAt | %79Flukonazol Cmaks NDFlukonazol EAAt ND	Bu etkiyi yok edecek azaltılmış vorikonazol veflukonazol dozu ve/veyasıklığı belirlenmemiştir.Vorikonazolflukonazolden sonraardışık şekildekullanılıyorsavorikonazol ile ilişkiliadvers olaylar açısından

		izleme yapılması tavsiye edilir.
Fenitoin [CYP2C9 substratı ve güçlü CYP450 indükleyicisi] 300 mg QD	Vorikonazol Cmaks | %49 Vorikonazol EAAt | %69	Yarar riske göre ağır basmıyorsa vorikonazolve fenitoinin eş zamanlıkullanımındankaçınılmalıdır. Fenitoinplazma düzeylerinindikkatle izlenmesitavsiye edilir.
300 mg QD (vorikonazol 400 mg BID ile birlikteuygulama)*	Fenitoin Cmaks t %67 Fenitoin EAAt t %81Vorikonazol 200 mg BID'e kıyasla,Vorikonazol Cmaks t %34Vorikonazol EAAt t %39	Vorikonazolün idame dozu 5 mg/kg IV BID'eya da 200 mg'dan 400mg oral BID'e, (vücutağırlığı 40 kg'ın altındaolan hastalarda 100mg'dan 200 mg oralBID'e) çıkarılırsafenitoin vorikonazol ilebirlikte uygulanabilir(Bkz. Bölüm 4.2).
Antikoagülanlar
Varfarin (30 mg tez doz, 300 mg BID vorikonazol ile birlikte uygulama) [CYP2C9 substratı] Diğer oral kumarinler (örn. fenprokumon, asenokumarol) [CYP2C9CYP3A4 substratları]	Protrombin zamanındaki maksimum artış yaklaşık 2 katolmuştur. Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak, vorikonazol kumarinlerinplazma konsantrasyonlarınıyükseltebilir; bu da protrombinzamanında artışa neden olabilir.	Protrombin zamanının ya da diğer uygunantikoagülasyontestlerinin yakındanizlenmesi tavsiye edilir.Antikoagülan dozuuygun şekildeayarlanmalıdır.
Benzodiazepinler (örn. midazolam, triazolam,alprazolam) [CYP3A4 substratları]	Bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır; ancak vorikonazolünCYP3A4 tarafından metabolizeedilen benzodiazepinlerin plazmakonsantrasyonlarını yükseltme vesedatif etkide uzamaya yol açmaolasılığı vardır.	Benzodiazepinlerin dozunun azaltılmasıdüşünülmelidir.
İmmünosupresanlar [CYP3A4 substratları] Sirolimus (2 mg tek doz) Siklosporin (Kronik siklosporin tedavisi uygulananstabil renal transplantalıcılarında)	Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Sirolimus Cmaks t 6,6 katSirolimus EAAc-® t 11 kat Siklosporin Cmaks t %13 Siklosporin EAAt t %70	Vorikonazol ve sirolimusun birlikteuygulanmasıkontrendikedir (Bkz.Bölüm 4.3). Siklosporin kullanmakta olan hastalardavorikonazol tedavisine

Non-steroidal Antiinflamatuvar İlaçlar(NSAÜ'ler) [CYP2C9substratları] İbuprofen (400 mg tek doz) Diklofenak (50 mg tek doz)	S-İbuprofen Cmaks | %20 S-İbuprofen EAAc-® | %100 Diklofenak Cmaks | %114 Diklofenak EAAc-® t %78	NSAİİ'ler ile ilgili advers olaylar ve toksisiteaçısından sıklıkla izlemeyapılması tavsiye edilir.NSAİİ'lerin dozununazaltılması gerekebilir.
Omeprazol (40 mg QD)* [CYP2C19 inhibitörü;CYP2C19CYP3A4substratı]	Omeprazol Cmaks t %116 Omeprazol EAAt t %280Vorikonazol Cmaks t %15Vorikonazol EAAt t %41 Vorikonazol, CYP2C19 substratları olan diğer proton pompasıinhibitörlerini de inhibe edebilir vebu tıbbi ürünlerin plazmakonsantrasyonlarının yükselmesineneden olabilir.	Vorikonazolde doz ayarlaması tavsiyeedilmez. 40 mg ya da daha yüksek dozlarda omeprazolalmakta olan hastalardavorikonazol tedavisinebaşlanırken omeprazoldozunun yarıyaindirilmesi tavsiye edilir.
Oral Kontraseptifler* [CYP3A4 substratı; CYP2C19inhibitörü] Noretisteron/etinilöstradiol (1 mg/0,035 mg QD)	Etinilöstradiol Cmaks t %36 Etinilöstradiol EAAt t %61 Noretisteron Cmaks t %15 Noretisteron EAAt t %53 Vorikonazol Cmaks t %14 Vorikonazol EAAt t %46	Oral kontraseptifler ile ve ayrıca vorikonazol ileilgili advers olaylaraçısından izlemeyapılması tavsiye edilir.
Kısa Etkili Opiyatlar [CYP3A4 substratları] Alfentanil (20 gg/kg tek doz, eş zamanlı nalokson ilebirlikte) Fentanil (5 gg/kg tek doz)	Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Alfentanil EAAc-® t 6 kat Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Fentanil EAAc-® t 1,34 kat	Alfentanil, fentanil ve yapısal olarak alfentanilebenzeyen ve CYP3A4tarafından metabolizeedilen diğer kısa etkiliopiyatların (örn.sufentanil) dozununazaltılması düşünülmelidir. Solunum depresyonu ve opiyat ileilişkili diğer adversolaylar açısından uzunsüreli ve sık olarakizleme yapılması tavsiyeedilir.
Statinler (örn. lovastatin) [CYP3A4 substratları]	Bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır; ancak vorikonazolünCYP3A4 tarafından metabolizeedilen statinlerin plazmakonsantrasyonlarını yükseltme verabdomiyolize neden olma olasılığıvardır.	Statinlerin dozunun azaltılması düşünülmelidir.
Sülfonilüreler (örn. tolbutamid, glipizid, gliburid)	Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak vorikonazolün	Kan glukoz düzeyinin dikkatle izlenmesi

[CYP2C9 substratları]	sülfonilürelerin plazma konsantrasyonlarını yükseltme vehipoglisemiye neden olma olasılığıvardır.	tavsiye edilir. Sülfonilürelerin dozununazaltılmasıdüşünülmelidir.
Vinka Alkaloidleri (öm. vinkristin ve vinblastin) [CYP3A4 substratları]	Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak vorikonazolün vinkaalkaloidlerinin plazmakonsantrasyonlarını yükseltme venörotoksisiteye yol açma olasılığıvardır.	Vinka alkaloidlerinin dozunun azaltılmasıdüşünülmelidir.
Diğer HIV Proteaz İnhibitörleri (örn. sakinavir,amprenavir ve nelfinavir)* [CYP3A4 substratları veinhibitörleri]	Bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır. İn vitro çalışmalar,vorikonazolün HIV proteazinhibitörlerinin metabolizmasınıinhibe edebileceğini, ayrıcavorikonazolün metabolizmasınınHIV proteaz inhibitörleri tarafındaninhibe edilebileceğinigöstermektedir.	Tüm ilaç toksisitesi olayları ve/veyaetkisizlik açısındandikkatle izlemeyapılmalıdır ve dozayarlaması gerekebilir.
Diğer non-nükleozid reverse transkriptaz inhibitörü(NNRTI'ler) (örn. delavirdin,nevirapin)* [CYP3A4substratları, inhibitörleri yada CYP450 indükleyicileri]	Bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır. İn vitro çalışmalar,vorikonazolün metabolizmasınınNNRTI'ler tarafından inhibeedilebileceğini ve vorikonazolünNNRTI'lerin metabolizmasınıinhibe edebileceğinigöstermektedir. Efavirenzin vorikonazol üzerindeki etkisi hakkındaki bulgular,vorikonazolün metabolizmasının birNNRTI tarafındanindüklenebileceğinidüşündürmektedir.	Tüm ilaç toksisitesi olayları ve/veyaetkisizlik açısındandikkatle izlemeyapılmalıdır ve dozayarlaması gerekebilir.
Simetidin (400 mg BID) [spesifik olmayan CYP450inhibitörüdür ve mide pHderecesini artırır]	Vorikonazol Cmaks | %18 Vorikonazol EAAt | %23	Doz ayarlaması yok
Digoksin (0,25 mg QD) [P-gp substratı]	Digoksin Cmaks ^ Digoksin EAAt ^	Doz ayarlaması yok
İndinavir (800 mg TID) [CYP3A4 inhibitörü vesubstratı]	Indinavir Cmaks ^ Indinavir EAAt ^Vorikonazol Cmaks ^Vorikonazol EAAt ^	Doz ayarlaması yok
Makrolid antibiyotikleri Eritromisin (1 g BID) [CYP3A4 inhibitörü] Azitromisin (500 mg QD)	Vorikonazol Cmaks ve EAAt ^ Vorikonazol Cmaks ve EAAt ^ Vorikonazolün eritromisin ya da azitromisin üzerindeki etkisibilinmemektedir.	Doz ayarlaması yok

Mikofenolik asit (1 g tek doz) [UDP-glukuronil transferazsubstratı] Mikofenolik asit Cmaks ^ Mikofenolik asit EAAt ^ Doz ayarlaması yok Prednizolon (60 mg tek doz) [CYP3A4 substratı] Prednizolon Cmaks | %11 Prednizolon EAAc-® t %34 Doz ayarlaması yok Ranitidin (150 mg BID) [mide pH derecesini artırır] Vorikonazol Cmaks ve EAAt ^ Doz ayarlaması yok

Günde bir kez “QD” ile, günde iki kez “BID” ile, günde üç kez uygulama “TID” ile, 'belirlenmemiş' ise “ND” ile gösterilmiştir

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, tedavi boyunca etkili doğum kontrolü yöntemi uygulamalıdırlar.

Gebelik dönemi

VİPRAZOL'ün gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. VİPRAZOL gerekli olmadıkça (anneye olan yararı fetüse olan potansiyelriskten belirgin olarak fazla değilse) gebelik döneminde kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 5.3).

Laktasyon dönemi

Vorikonazolün insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. VİPRAZOL tedavisinin başlangıcında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Yapılan hayvan çalışmalarında dişi ve erkek sıçanlarda fertilitede bozulma görülmemiştir. (Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

VİPRAZOL'ün araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkisi olabilir.

Vorikonazol, geçici ve geri dönüşümlü bulanık görüş

,

görme duyusunda değişme/artma ve/veya fotofobi dahil görme değişikliklerine sebep olabilir. Bu semptomların oluşmaolasılığına karşı hastalar, araba veya makine kullanımından uzak durmalıdır.

Hastaların vorikonazol kullanırken özellikle gece araç kullanmamaları önerilir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Vorikonazolün güvenliliği, 2000' den fazla yetişkin hastadan (terapötik çalışmalardan 1603 hasta dahil olmak üzere ve ek olarak profilaksi çalışmalarından 270 yetişkin hastadan eldeedilen güvenlilik verilerinin bütününe dayanmaktadır. Bu, hematolojik kanserli hastaları,özofajiyal kandidiyazisi ve tedaviye dirençli mantar enfeksiyonları olan HIV enfeksiyonluhastaları, kandidemisi veya aspergillozu olan non-nötropenik hastaları ve sağlıklı gönüllüleriiçeren heterojen bir topluluğu yansıtmaktadır.

En sık rapor edilen yan etkiler, görme bozukluğu, ateş, döküntü, kusma, bulantı, diyare, baş ağrısı, periferik ödem, karaciğer testlerinde anormallik, respiratuvar distres ve karın ağrısıolmuştur.

İstenmeyen etkilerin ciddiyeti genelde hafif ve orta şiddette olmuştur. Güvenlilik verileri analiz edildiğinde yaş, ırk veya cinsiyet açısından klinik olarak önemli farklılıklargörülmemiştir.

Aşağıdaki tabloda, çalışmaların çoğu açık etiketli olduğu için, tüm sebeplere bağlı yan etkiler ve bu yan etkilerin terapötik (1603) ve profilaksi (270) çalışmalarından toplanmış 1873yetişkin hastadaki sıklık kategorileri, sistem organ sınıfı açısından listelenmiştir.

Sıklık kategorileri şu şekilde belirtilmiştir: Çok yaygın (>1/10); Yaygın (>1/100 ila <1/10); Yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); Seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); Çok seyrek(<1/10.000) ve Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her bir sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre gösterilmiştir.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın :Sinüzit

Yaygın olmayan :Psödomembranöz kolit

İyi ve kötü huylu neoplazmalar (kist ve polipler de dahil olmak üzere)

Bilinmiyor :Skuamöz hücreli karsinom (SHK)*

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın :Agranülositoz¹, pansitopeni, trombositopeni², lökopeni, anemi

Yaygın olmayan :Kemik iliği yetmezliği, lenfadenopati, eozinofili

Seyrek :Disemine intravasküler koagülasyon

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan :Aşm duyarlılık

Seyrek :Anafilaktik reaksiyon

Endokrin hastalıklar

Yaygın olmayan :Adrenal korteks yetmezliği, hipotiroidizm

Seyrek :Hipertiroidizm

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın :Periferik ödem

Yaygın :Hipoglisemi, hipokalemi, hiponatremi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın :Depresyon, halüsinasyon, anksiyete, uykusuzluk, ajitasyon, konfüzyonel

durum

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın :Baş ağrısı

Yaygın :Konvülziyon, senkop, titreme, hipertoni³, parestezi, somnolans, baş

dönmesini içeren sersemlik hali

Yaygın olmayan :Beyin ödemi, ensefalopati⁴, ekstrapiramidal sendrom⁵, periferik nöropati, ataksi, hipoestezi, tat almada bozukluk

Seyrek :Hepatik ensefalopati, Guillain Barre Sendromu, nistagmus

Göz hastalıkları

Çok yaygın :Görmede bozukluk⁶

Yaygın :Retinal kanama

Yaygın olmayan :Optik sinir bozuklukları⁷, papilla ödemi⁸, okülogirasyon kriz, diplopi, siklerit, blefarit

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan :Hipoakuzi, vertigo, tinnitus

Kardiyak hastalıklar

Yaygın :Aritmi, supraventriküler taşikardi, bradikardi
Yaygın olmayan :Ventriküler fibrilasyon, ventriküler ekstrasistol, ventriküler taşikardi, elektrokardiyogramda QT uzaması, supraventriküler taşikardiSeyrek:Torsades de pointes, atrioventriküler (A-V) tam blok, yan dal bloğu,

nodalritim

Vasküler hastalıklar

Yaygın :Hipotansiyon, flebit

Yaygın olmayan:Tromboflebit, lenfanjit

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın : Solunum zorluğu⁹

Yaygın :Akut solunum zorluğu sendromu, pulmoner ödem,

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın :Diyare, kusma, abdominal ağrı, bulantı

Yaygın :Dudak iltihabı, dispepsi, kabızlık, diş eti iltihabı

Yaygın olmayan:Peritonit, pankreatit, dilde ödem, duodenit, gastroenterit, dil iltihabı

Hepato-biliyer hastalıklar

Çok yaygın :Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik Yaygın:Sarılık, kolestatik sarılık, hepatit¹⁰

Yaygın olmayan :Karaciğer yetmezliği, hepatomegali, kolesistit, kolelitiyazis

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın :Döküntü

Yaygın :Eksfolyatif dermatit, alopesi, makülo-papüler döküntü, prurit, eritem

Yaygın olmayan:Stevens Johnson sendromu, fototoksisite, purpura, ürtiker, alerjik dermatit,

papüler döküntü, maküler döküntü, egzema

Seyrek :Toksik epidermal nekroliz⁸, eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği

ilaç reaksiyonu (DRESS) ⁸, anjiyoödem, aktinik keratoz¹, psödoporfiri, eritema multiforme, psöriazis, ilaç döküntüsüBilinmiyor:Kutanöz lupus eritematozus¹, çillenme¹, lentigo¹

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın :Sırt ağrısı

Yaygın olmayan:Artrit Bilinmiyor:Periostit¹

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın :Akut böbrek yetmezliği, hematüri

Yaygın olmayan:Renal tübüler nekroz, proteinüri, nefrit

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın :Pireksi

Yaygın :Göğüs ağrısı, yüz ödemi¹¹, asteni, ürperme

Yaygın olmayan:İnfüzyon yeri reaksiyonları, grip benzeri hastalık

Araştırmalar

Yaygın :Kan kreatinin düzeyinin artışı

Yaygın olmayan :Kandaki üre miktarında artış, kandaki kolesterol miktarında artış

11. Periorbital ödem, dudak ödemi ve ağız ödemi dahil

Seçilen yan etkilerin tanımıTat alma duyusunda değişiklik

Oral süspansiyon formülasyonu için toz kullanılan üç biyoeşdeğerlik çalışmasında elde edilen kombine verilerde, 12 kişinin (%14) tedaviye bağlı tat alma duyusunda değişiklik yaşadığıbelirlendi.

Görme bozuklukları

Klinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisine bağlı görme yetersizlikleri (bulanık görme, fotofobi, kloropsi, kromatopsi, renk körlüğü, siyanopsi, göz bozukluğu, ışık etrafında halegörmek, gece körlüğü, dalgalı görme, fotopsi, kıvılcımlı skotom, görme keskinliğinde azalma,görsel parlaklık, görsel alan hasarı, gözde uçuşan cisimler ve sarı görme dahil) çok yaygındır.Görme yetersizlikleri geçici ve tamamiyle geri dönüşlüdür, büyük kısmı 60 dakika içindekendiliğinden düzelmiştir ve klinik olarak belirgin uzun süreli görsel etki gözlenmemiştir.Vorikonazolün tekrarlanan dozlarında azalma olduğuna dair kanıt vardır. Görmede bozukluk,genelde hafiftir, nadiren ilacın bırakılmasını gerektirir ve uzun dönemde sekeller görülmez.Görme bozuklukları yüksek plazma düzeyleri ve/veya dozları ile ilişkili olabilir.

Etki mekanizması bilinmemektedir, ancak etki bölgesinin retina içinde olması olasıdır.

Vorikonazolün retina fonksiyonları üzerindeki etkisini araştıran sağlıklı gönüllülerin katıldığı bir çalışmada, vorikonazol, elektroretinogram (ERG) dalgaboyu yüksekliğinde azalmaya yolaçmıştır. ERG retinada elektrik akımını ölçen bir testtir. 29 günlük vorikonazol uygulamasısüresince ERG'deki değişiklikler ilerlememiştir ve vorikonazol uygulamasının kesilmesiyletamamen geri dönüşlü olmuştur.

Pazarlama sonrası deneyimlerde, uzun süreli görsel advers etkiler bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Dermatolojik reaksiyonlar

Klinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisi alan hastalarda dermatolojik reaksiyonlar yaygındır ancak bu hastaların altta yatan ciddi hastalıkları vardır ve çok sayıda ilacı birliktekullanmaktadırlar. Döküntülerin çoğu, hafif ve orta şiddette olmuştur. Vorikonazol tedavisisırasında, hastalarda Stevens-Johnson Sendromu (SJS) (yaygın olmayan), toksik epidermalnekroliz (TEN) (seyrek), eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu(DRESS) (seyrek) ve eritema multiforme (seyrek) dahil ciddi kutanöz deri reaksiyonlarıgelişmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Eğer hastalarda döküntü görülürse, hasta yakından izlenmelidir, lezyonlar ilerlerse VİPRAZOL kesilmelidir.

Uzun süre vorikonazol tedavisi olan hastalarda, çillenme lentigo, aktinik keratoz gibi deride skuamoz hücreli karsinom bildirilmiştir. Mekanizması belirlenememiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Karaciğer fonksiyon testleri

Vorikonazol klinik programında üst normal limitin >3 katı transaminaz yükselmelerinin (bir advers olay oluşturması şart değil) toplam insidansı, terapötik ve profilaksi amaçlıvorikonazol ile tedavi edilen hastaların toplamında, yetişkin hastalarda %18,0 (319/1768) vepediyatrik hastalarda %25,8 (73/283) olmuştur. Karaciğer fonksiyon test anomalileri yüksekplazma düzeyleri ve/veya dozlarıyla ilişkili olabilir. Karaciğer fonksiyon testlerindekianormalliklerin çoğu tedavi sırasında doz ayarlaması yapılmadan veya tedavinin kesilmesinide içeren doz ayarlamalarıyla çözülmüştür.

Altta yatan diğer ciddi durumları olan hastalarda, vorikonazol ile beraber ciddi karaciğer toksisitesi vakaları görülmüştür. Buna sarılık, hepatit ve ölüme kadar giden karaciğeryetmezliği vakaları dahildir.

Profilaksi

Kanıtlanmış ya da muhtemel İFE öyküsü olmayan erişkin ve adölesan allojenik HKHN alıcılarında primer profilaksi olarak vorikonazol ile itrakonazolün karşılaştırıldığı açık etiketli,karşılaştırmalı, çok merkezli bir çalışmada, vorikonazol kolunda gönüllülerin %39,3'ündeadvers olaylar nedeniyle tedavinin kesildiği bildirilmiş, itrakonazol kolunda ise bu oran %39,6olmuştur. Tedavi sırasında ortaya çıkan hepatik advers olaylar, vorikonazol uygulanan 50gönüllüde (%21,4) ve itrakonazol uygulanan 18 gönüllüde (%7,1) çalışma ilacınınkesilmesine neden olmuştur.

Pediyatrik popülasyon

Vorikonazolün güvenliliği, klinik çalışmalarda 2-<12 (169) ve 12-<18 (119) yaşındaki profilaksi (183) ve terapötik (105) amaçla olmak üzere toplam 288 hastada araştırılmıştır.Vorikonazolün güvenliliği ayrıca 2-< 12 yaş arası tıbbi amaçlı ilaca erken erişim programında158 ek pediyatrik hastada araştırılmıştır. Genel olarak pediyatrik hastalarda vorikonazolün

güvenlilik profili yetişkin hastalar ile benzer olmuştur. Ancak, klinik çalışmalarda pediyatrik hastalarda yetişkin hastalara oranla karaciğer enzimlerinde artışın daha yüksek sıklıkta adversreaksiyon olarak raporlandığı gözlemlenmiştir (transaminaz yükselmesi pediyatrik hastalarda%14,2 iken yetişkin hastalarda %5,3'dür). Pazarlama sonrası deneyim verileri pediyatrikhastalardaderi reaksiyonlarının oluşumunun(özellikleeritem)yetişkinlerle

karşılaştırıldığında daha yüksek olabileceğini göstermektedir. 2 yaşından küçük olan vorikonazolalan22 hasta ile ilaca erken erişimprogramında,aşağıdakiyan etkiler

bildirilmiştir (vorikonazol ile ilişkisi ekarte edilemez): fotosensitivite reaksiyonu (1), aritmi (1), pankreatit (1), kan bilirubinde artma (1), hepatik enzimlerde artma (1), döküntü (1) vepapilödem (1).

Pazarlama sonrası deneyimlerde çocuk hastalarda pankreatit rapor edilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr;e- posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda kaza sonucu üç doz aşımı vakası görülmüştür. Bu vakalar, önerilen intravenöz vorikonazol dozunun 5 katı ilaç alan pediyatrik hastalarda olmuştur. 10 dakikasüreli tek bir fotofobi reaksiyonu rapor edilmiştir.

Vorikonazolün bilinen bir antidotu yoktur, doz aşımının semptomatik ve destekleyici tedavilerle iyileştirilmesi önerilir. Ayrıca gastrik lavaj düşünülebilir.

Vorikonazol 121 mL/dk'lık bir klerens ile hemodiyaliz yoluyla atılır. Doz aşımında hemodiyaliz uygulanması vorikonazolün vücuttan uzaklaştırılmasına yardımcı olabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan antimikotikler - Triazol türevleri ATC kodu: J02AC03

Etki mekanizması:

Vorikonazol, triazol grubu antifungal bir ajandır. Vorikonazolün birincil etki mekanizması, fungal ergosterol biyosentezindeki temel bir adım olan fungal sitokrom P-450 aracılı 14 alfa-sterol demetilasyonunun inhibisyonudur. 14 alfa-metil sterollerin birikmesi, fungal hücremembranında bunu takiben meydana gelen ergosterol sentezinin inhibisyonu ile bağlantılıdırve vorikonazolün antifungal aktivitesinden sorumlu olabilir. Vorikonazolün fungal sitokromP-450 enzimleri için, çeşitli memeli sitokrom P-450 enzim sistemleri için olduğundan dahaselektif olduğu gösterilmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Vorikonazol

in vitroCandidaC. kruseiC. glabrataC. albicansAspergillusScedosporiumFusariumin vitro

fungisidaktivite göstermektedir.

A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulansAspergillusC. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis ve sınırlı sayıda C dubliniensis,C. inconspicua ve C. guilliermondiiCandidaS. apiospermum, S. prolificansScedosporiumFusarium

türleri için klinik etkililiği (kısmi veya tam yanıtolarak tanımlanır) gösterilmiştir.

Tedavi edilen diğer mantar enfeksiyonları (genellikle kısmı veya tam yanıt ile) şunlardır;

AlternariaBlastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus,CladosporiumCoccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcusneoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurellamycetomatis, Paecilomyces lilacinus, P.marneffeiPenicillium türleri, Phialophorarichardsiae, Scopulariopsis brevicaulisT. beigeliiTrichosporon

türleri.

AcremoniumAlternariaBipolarisCladophialophoraHistoplasma capsulatum'unin vitro

aktivite gösterilmiştir. Bu suşlarınbüyük çoğunluğu 0,05 - 2 mcg/mL aralığındaki vorikonazol konsantrasyonlarında inhibeolmuştur.

CurvulariaSporothrixin vitro

etkinlik gösterilmiştir ancak klinik önemi bilinmemektedir.

Sınır Değerler

Tedaviye başlanmadan önce hastalığa sebep olan organizmanın izole edilmesi ve belirlenmesi amacıyla mantar kültürü için örnekler sağlanmalı ve diğer ilgili laboratuvar çalışmaları(seroloji, histopatoloji) yapılmalıdır. Kültür ve diğer laboratuvar çalışma sonuçları gelmedentedaviye başlanabilir, ancak sonuçlar gelir gelmez antifungal tedavi gerektiği şekildeayarlanmalıdır.

İnsanlarda enfeksiyonlara en sık neden olan türler

C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrataC. krusei'dir;

bunların tümünde vorikonazol için minimum inhibitörkonsantrasyonlar (MİK) genellikle 1 mg/L'nin altındadır.

Bununla birlikte, vorikonazolün

Candidain vitroC. glabrataCandida

tür ayrımınagitmek için her türlü çalışma yapılmalıdır. Antifungal duyarlılık testi mevcutsa, EUCAST(Avrupa Antimikrobiyal Duyarlılık Testleri Komitesi) tarafından belirlenen MİK bulgularısınır değer kriterleri kullanılarak yorumlanabilir.

Candida Türleri MİK sınır değeri (mg/L) <S (Duyarlı) >R (Dirençli) Candida albicans1 0,125 0,125 Candida tropicalis1 0,125 0,125 Candida parapsilosis1 0,125 0,125 Candida glabrata2 Yetersiz kanıt Candida krusei3 Yetersiz kanıt Diğer Candida spp.4 Yetersiz kanıt

1 MİK değerleri Duyarlı (S) sınır değerinin üzerinde olan suşlar nadirdir ya da henüz bildirilmemiştir. Buizolatların tümünde tanıma ve antimikrobiyal duyarlılık testleri tekrarlanmalı ve sonuç doğrulandığı takdirdeizolat bir referans laboratuara gönderilmelidir. 2 Klinik çalışmalarda,C glabrataenfeksiyonları olan hastalarda vorikonazole yanıtC. albicans, C. parapsilosisve C. tropicalis"ekıyasla %21 daha düşük bulunmuştur. Bununla birlikte, bu azalmış yanıt ile yükselmiş MIKdeğerleri arasında korelasyon saptamamıştır. 3 Klinik çalışmalarda,C. kruseienfeksiyonlarında vorikonazole yanıtC. albicans, C. parapsilosis ve C.tropicalis"ebenzer bulunmuştur. Bununla birlikte, EUCAST analizi için yalnızca 9 vaka mevcut olduğundan,C.kruseiiçin klinik sınır değerlerin belirlenmesi için kanıtlar halen yetersizdir. 4 EUCAST, vorikonazol için türle ilgili olmayan sınır değerleri belirlememiştir.

Klinik Deneyim

Başarılı sonuçlar bu bölümde tam ya da kısmi yanıt olarak tanımlanmaktadır.

Asperşillusenfeksiyonları - kötü prognozlu aspergilloz hastalarında etkililik:

Vorikonazolün primer akut invazif aspergilloz tedavisinde konvansiyonel amfoterisin B ile kıyaslamalıetkinliği ve sağkalım faydası, 12 hafta süreyle tedavi uygulanan 277 immün yetmezliği olanhastalar üzerinde yapılan açık, randomize ve çok merkezli bir çalışmayla gösterilmiştir.Vorikonazol, ilk 24 saat için 12 saatte bir 6 mg/kg yükleme dozu ve bunun ardından minimum7 gün boyunca 12 saatte bir 4 mg/kg idame dozu ile intravenöz yolla uygulanmıştır. Bununardından tedavide 12 saatte bir 200 mg dozda oral formülasyona geçilmesine izin verilmiştir.IV vorikonazol tedavisinin medyan süresi 10 gün (aralık: 2-85 gün) olmuştur. IV vorikonazoltedavisinden sonra, PO vorikonazol tedavisinin medyan süresi 76 gün (aralık: 2-232 gün)olmuştur.

Vorikonazol ile tedavi edilen hastaların %53'ünde tatminkar bir global yanıt (başlangıç noktasında mevcut olan tüm ilişkili olabilecek semptomların, işaretlerin,radyografik/bronkoskopik anormalliklerin tam ya da kısmi iyileşmesi) görülürken,karşılaştırma ilacı ile tedavi edilen hastalarda bu oran %31 olmuştur. Vorikonazol için 84günlük sağkalım oranı, karşılaştırma ilacı ile elde edilen sağkalım oranından istatistikselolarak anlamlı ölçüde yüksektir.

Bu çalışma, daha önce yapılmış prospektif tasarımlı bir çalışmanın bulgularını doğrulamaktadır.

Çalışmalar, kemik iliği ve solid organ transplantı, hematolojik malignite, kanser ve AİDS hastalarında serebral, sinüs, pulmoner ve yaygın aspergillozları içermektedir.

Non-nötropenik hastalarda kandidemi:

Vorikonazolün primer kandidemi tedavisinde

amfoterisin B ve ardından flukonazol rejimiyle kıyaslamalı etkinliği, açık ve karşılaştırmalı bir çalışmayla gösterilmiştir. Belgelenmiş kandidemisi bulunan 377 non-nötropenik hasta (12yaşından büyük) çalışmaya dahil edilmiş ve bu hastaların 248'ine vorikonazol tedavisiverilmiştir. Vorikonazol grubundaki 9 hasta ve amfoterisin B ve ardından flukonazolgrubundan 5 hastada da ayrıca mikolojik olarak kanıtlanmış derin doku enfeksiyonu vardır.Böbrek yetmezliği olan hastalar bu çalışma dışında bırakılmıştır. Her bir tedavi kolundamedyan tedavi süresi 15 gündür. Primer analizde çalışma görülmeden DRC (Verideğerlendirme komisyonu) tarafından değerlendirilen başarılı cevap tedavinin bitiminden(TTS) sonraki 12 haftada kan ve enfekte olmuş derin dokulardaki Candida eredikasyonu ileenfeksiyonun klinik belirti ve semptomlarında iyileşme/gelişme olarak tanımlanmıştır. TTSsonraki 12. haftada değerlendirilmeyen hastalar başarısız olarak değerlendirilmiştir. Tedavinintamamlanmasından sonraki (TTS) 12. haftada yapılan analizde, her iki tedavi kolundakihastaların %41'inde başarılı yanıt görülmüştür.

DRC değerlendirmesinin kullanıldığı vorikonazol ve flukonazolün takip ettiği amfoterisin B rejimi uygulanan ikinci bir analizde değerlendirilebilen en geç zaman noktasında (TTS, veyaTTS sonraki 2,6 veya 12 hafta) sırasıyla %65 ve %71 gibi başarılı cevaplar elde edilmiştir.Belirtilen zamanlarda elde edilen başarılı sonuçların araştırmacı tarafından değerlendirildiğitablo aşağıda verilmiştir.

Zaman	Vorikonazol (N=248)	Amfoterisin B ^flukonazol (N=122)
TTS	178 (% 72)	88 (% 72)
TTS'den sonra 2. hafta	125 (% 50)	68 (% 51)
TTS'den sonra 6. hafta	104 (%42)	55 (% 45)
TTS'den sonra 12. hafta	104 (%42)	51 (%42)

Ciddi refrakterCandidaenfeksiyonları:

Çalışma, önceden uygulanmış antifungal tedavilerin (özellikle flukonazol olmak üzere) etkili olmadığı ciddi refrakter sistemik

CandidaalbicansC. kruseienfeksiyonlarıC. glabrata

enfeksiyonları için ise 6/8 (5tam, 1 kısmi yanıt) başarılı sonuç elde edilmiştir. Klinik etkinlik verileri, sınırlı duyarlılıkverileriyle desteklenmiştir.

ScedosporiumveFusariumenfeksiyonları

Vorikonazolün aşağıdaki nadir fungal patojenlere karşı etkili olduğu gösterilmiştir.

ScedosporiumS. apiospermumS. prolificansScedosporium

türlerinin de dahil olduğubirden fazla organizma ile enfekte olmuş hastaların 1/3'ünde başarılı yanıt elde edilmiştir.

Fusarium

türleri: 17 hastanın yedisi (3 tam, 4 kısmi yanıt) vorikonazolle başarılı bir şekilde tedavi edilmiştir. Bu 7 hastadan 3 tanesinde göz enfeksiyonu, 1 tanesinde sinüs enfeksiyonu

ve 3 tanesinde dissemine enfeksiyon görülmüştür. Fusariosisi olan ilave 4 hasta birçok organizmanın sebep olduğu enfeksiyona sahiptir. 2'sinden başarılı sonuçlar alınmıştır.

Vorikonazol tedavisi verilen hastaların çoğunluğu, yukarıda belirtilen nadir enfeksiyonlar için daha önce uygulanan antifungal tedavileri tolere edememiştir ya da bu tedavilere yanıtvermemiştir.

İFE için Primer Profilaksi - Kanıtlanmış ya da muhtemel İFE öyküsü olmayan HKHN alıcılarında etkililik

Kanıtlanmış ya da muhtemel İFE öyküsü olmayan erişkin ve adölesan allojenik HKHN alıcılarında yapılan açık etiketli, karşılaştırmalı, çok merkezli bir çalışmada vorikonazol,primer profilaksi olarak itrakonazol ile karşılaştırılmıştır. Başarı, çalışma ilacı profilaksisineHKHN'den sonra 100 gün boyunca (14 günden uzun süreyle durdurulmaksızın) devamedilebilmesi ve HKHN'den sonra kanıtlanmış ya da muhtemel İFE olmaksızın 180 günboyunca sağkalım olarak tanımlanmıştır. Modifiye tedavi amaçlı (MITT) grup 465 allojenikHKHN alıcısını içermiş, hastaların %45'inin AML'sinin olduğu belirtilmiştir. Tüm hastaların%58'i miyeloablatif koşullandırma rejimlerine tabi tutulmuştur. Çalışma ilacıyla profilaksiuygulamasına HKHN'den hemen sonra başlanmıştır: 224'üne vorikonazol ve 241'ineitrakonazol uygulanmıştır. MITT grubunda çalışma ilacı profilaksisinin medyan süresivorikonazol için 96 gün, itrakonazol için 68 gün olmuştur.

Başarı oranları ve diğer ikincil sonlanım noktaları aşağıdaki tabloda sunulmuştur:

Çalışmanın Sonlanım Noktları Vorikonazol N=224 itrakonazol N=241 Oran farklılıkları ve %95 güven aralığı(GA) P Değeri 180. günde başarı* 109 (%48,7) 80 (%33,2) %16,4 (%7,7, %25,1)** 0,0002** 100. günde başarı 121 (%54,0) 96 (%39,8) %15,4 (%6,6, %24,2)** 0,0006** En az 100 günlük çalışma ilacı profılaksisini tamamlayanlar 120 (%53,6) 94 (%39,0) %14,6 (%5,6, %23,5) 0,0015 180. güne kadar sağ kalanlar 184 (%82,1) 197 (%81,7) %0,4 (-%6,6, %7,4) 0,9107 180. güne kadar kanıtlanmış ya damuhtemel İFE gelişenler 3 (%1,3) 5 (%2,1) -%0,7 (-%3,1, %1,6) 0,5390 100. güne kadar kanıtlanmış ya damuhtemel İFE gelişenler 2 (%0,9) 4 (%1,7) -%0,8 (-%2,8, %1,3) 0,4589 Çalışma ilacını 0 3 (%1,2) -%1,2 (-%2,6, %0,2) 0,0813

almaktayken kanıtlanmış ya da muhtemel İFE gelişenler

* Çalışmanın birincil sonlanım noktası

** Randomizasyona göre düzeltme yapıldıktan sonra elde edilen oran farklılıkları, %95 GA ve p değerleri

AML'si olan ve miyeloablatif koşullandırma rejimleri uygulanan hastalar için 180. güne kadar breakthrough İFE oranı ve çalışmanın birincil sonlanım noktası (180. günde başarı),aşağıdaki tabloda sunulmuştur:

AML

Çalışmanın sonlanım noktaları Vorikonazol (N=98) İtrakonazol (N=109) Oran farklılıkları ve %95 güven aralığı (GA) Breakthrough IFE - 180. gün 1 (%1,0) 2 (%1,8) -%0,8 (-%4,0, %2,4) ** 180. günde başarı* 55 (%56,1) 45 (%41,3) %14,7 (%1,7, %27,7)***

* Çalışmanın birincil sonlanım noktası ** %5 marj kullanılarak eşit etkililik gösterilmiştir *** Randomizasyona göre düzeltme yapıldıktan sonra elde edilen oran farklılıkları, %95 GA Miyeloablatif koşullandırma rejimleri

Çalışmanın sonlanım noktaları Vorikonazol (N=125) İtrakonazol (N=143) Oran farklılıkları ve %95 güven aralığı (GA) Breakthrough İFE - 180. gün 2 (%1,6) 3 (%2,1) -%0,5 (-%3,7, %2,7) ** 180. günde başarı* 70 (%56,0) 53 (%37,1) %20,1 (%8,5, %31,7)***

* Çalışmanın birincil sonlanım noktası ** %5 marj kullanılarak eşit etkililik gösterilmiştir

Randomizasyona göre düzeltme yapıldıktan sonra elde edilen oran farklılıkları, %95 GA

İFE'nin Sekonder Profilaksisi - Kanıtlanmış ya da muhtemel İFE öyküsü olan HKHN alıcılarındaki etkililik

Vorikonazol, kanıtlanmış ya da muhtemel İFE öyküsü olan erişkin allojenik HKHN alıcılarında yapılan açık etiketli, karşılaştırmasız, çok merkezli bir çalışmada sekonderprofilaksi olarak araştırılmıştır. Birincil sonlanım noktası, HKHN'den sonraki birinci yılsırasında kanıtlanmış ve muhtemel İFE'nin ortaya çıkma oranı olarak belirlenmiştir. MITTgrubu, İFE öyküsü olan 40 hasta içermiştir (31'inde aspergillozis, 5'inde kandidiyazis ve4'ünde başka İFE tipleri). MITT grubunda çalışma ilacı profilaksisinin medyan süresi 95,5gün olmuştur.

HKHN'den sonraki birinci yıl sırasında hastaların %7,5'inde (3/40) kanıtlanmış ya da muhtemel İFE'ler gelişmiştir (bir kandidemi, bir skedosporiyozis (her ikisi de önceki İFE'ninrelapsları) ve bir zigomikozis). Sağkalım oranı 180. günde %80 (32/40), 1. yılda ise %70(28/40) olmuştur.

Tedavinin süresi

Klinik çalışmalarda, 705 hastaya 12 haftadan uzun sürelerle vorikonazol tedavisi uygulanmış, 164 hastaya ise 6 ay süreyle vorikonazol verilmiştir.

Pediyatrik hastalarda deneyim

2 prospektif, açık etiketli, karşılaştırmasız, çok merkezli klinik çalışmada, yaşları 2 ila < 18 arasındaki 53 pediyatrik hasta tedavi edilmiştir. Çalışmaların birinde, 14'ü kanıtlanmış veyaolası invazif aspergillozlu (İA) ve MITT etkililik analizine katılmış olmak üzere 31kanıtlanmış veya olası invazif aspergillozlu (İA) hasta kaydedilmiştir. İkinci çalışmada 17'siMITT etkililik analizine katılmış olmak üzere kandidemi dahil invazif kandidiyazisli veprimer veya kurtarma tedavisi gerekli olmuş özofajiyal kandidiyazisli 22 hasta kaydedilmiştir.İA'lı hastalar için 6 haftada global yanıtın toplam oranı %64,3 (9/14) olmuştur. 2- < 12 yaşarası hastalarda global yanıt oranı %40 (2/5), 12- < 18 yaş arasındaki hastalarda ise %77,8(7/9)'dir. İnvazif kandidiyazisli hastalarda toplam global yanıt oranı tedavinin sonunda %85,7(6/7) ve özofajiyal kandidiyazisli hastalar için global yanıt oranı tedavinin sonunda %70(7/10)'dir. Toplam yanıt oranı (invazif kandidiyazis ve özofajiyal kandidiyazis birlikte) 2 - <12 yaş için %88,9, 12- < 18 yaş için %62,5 olmuştur.

QT Aralığının İncelendiği Klinik Çalışmalar

Sağlıklı gönüllülerdeki QT aralığının etkisini değerlendirmek üzere, vorikonazol ve ketokonazolün üç oral dozuyla plasebo kontrollü, randomize, tek dozlu, çapraz bir çalışmagerçekleştirilmiştir. 800, 1200 ve 1600 mg vorikonazol için başlangıç noktasına kıyaslaplaseboya göre ayarlanmış ortalama maksimum QTc artışları sırasıyla 5,1; 4,8 ve 8,2milisaniye, 800 mg ketokonazol için ise 7,0 milisaniye olmuştur. Grupların herhangi birindeve herhangi bir gönüllüde başlangıca kıyasla 60 milisaniye ya da üzerinde bir QTc artışıgörülmemiştir. Hiçbir gönüllüde klinik açıdan potansiyel olarak anlamlı kabul edilen 500milisaniyelik eşik değerinin üstünde bir aralık görülmemiştir.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Vorikonazolün farmakokinetiği sağlıklı bireylerde, özel topluluklarda ve hastalarda araştırılmıştır. Aspergilloz riski olan hastalarda (özellikle lenfatik veya hematopoietikdokuların malign neoplazmı olan hastalar) 14 gün süreyle günde iki kere 200 mg veya 300 mgoral uygulama sırasında görülen farmakokinetik özellikler, sağlıklı gönüllülerde görülen ileuyumlu olarak, hızlı ve uygun absorpsiyon, birikim ve non-lineer farmakokinetiktir.Vorikonazolün farmakokinetiği, metabolizmasının doygunluğuna bağlı olarak non-lineerdir.Artan dozla maruziyetteki artış oransal olarak daha fazladır.

Emilim:

Oral uygulamanın ardından, vorikonazol, hızla ve tamamına yakın oranda emilir, maksimum plazma konsantrasyonlarına (Cmaks) uygulamadan 1-2 saat sonra erişilir. Vorikonazolün oralbiyoyararlanımının %96 olduğu tahmin edilmektedir. Çok yağlı yemeklerle birliktetekrarlanan dozlarda vorikonazol oral süspansiyon uygulandığında, Cmaks ve EAAt sırasıyla%34 ve %24 oranlarında azalır.

Oral dozun günde iki kez 200 mg'dan günde iki kez 300 mg'a yükseltilmesi, etkiyi (EAA), yaklaşık olarak ortalama 2,5 kat arttırmıştır. 200 mg (ya da vücut ağırlığı 40 kg'ın altında olanhastalar için 100 mg) oral idame dozu, 3 mg/kg IV uygulamaya benzer bir vorikonazolmaruziyeti sağlamaktadır. 300 mg (ya da vücut ağırlığı 40 kg'ın altında olan hastalar için 150mg) oral idame dozu, 4 mg/kg IV uygulamaya benzer bir maruziyet sağlamaktadır.

Önerilen oral veya intravenöz yükleme doz rejimleri uygulandığında, kararlı duruma yakın plazma konsantrasyonlarına dozu takip eden ilk 24 saat içinde ulaşılır. Hastaların çoğunda,yükleme dozu olmadan, günde iki kez tekrarlanan dozla, kararlı durum plazma vorikonazolkonsantrasyonlarına 6. günde ulaşılmıştır.

Gastrik pH'nın değişmesi, vorikonazol emilimini değiştirmez.

Dağılım:

Vorikonazolün kararlı durum dağılım hacmi 4,6 L/kg olarak tahmin edilmektedir, bu da dokulara yaygın dağılımı olduğunu göstermektedir. Plazma proteinlerine bağlanmanın %58olduğu tahmin edilmektedir.

Tıbbi amaçlı ilaca erken erişim programlarında yer alan sekiz hastada serebrospinal sıvıda (SSS) vorikonazol konsantrasyonları tespit edilmiştir.

Biyotransformasyon:

İn vitro

çalışmalar vorikonazolün karaciğer sitokrom P450 izoenzimleri olan CYP2C19, CYP2C9 ve CYP3A4 ile metabolize olduğunu göstermiştir.

Vorikonazol farmakokinetiğinin bireyler arası değişkenliği yüksektir.

In vivo

çalışmalar, vorikonazol metabolizmasında CYP2C19'un etkili olduğunu göstermiştir. Bu enzim genetik polimorfizm gösterir. Örneğin, Asyalı toplulukların %15-20'sinin zayıfmetabolize ediciler olması beklenir. Beyaz ve siyah ırkta zayıf metabolize edicilerinprevalansı %3-5'dir. Beyaz ve Japon sağlıklı gönüllülerde yapılan çalışmalar, zayıfmetabolize edicilerin, homozigot yaygın metabolize ediciler karşılaştırma grubuna göreortalama olarak 4 kat daha fazla vorikonazole (EAA) maruz kaldıklarını göstermiştir.Heterozigot yaygın metabolize ediciler, homozigot yaygın metabolize ediciler karşılaştırmagrubuna oranla ortalama olarak 2 kat daha fazla vorikonazole maruz kalmaktadır.

Vorikonazolün ana metaboliti N-oksit'tir, bu, plazmada sirküle eden, radyoaktif olarak işaretlenmiş metabolitlerin %72'sini oluşturur. Bu metabolitin çok az antifungal etkinliğivardır ve vorikonazolün genel etkinliğine bir katkısı olmaz.

Eliminasyon:

Vorikonazol karaciğer yoluyla metabolize edilir, uygulanan dozun %2'den azı idrarla değişmeden atılır.

Vorikonazolün radyoaktif olarak işaretlenmiş dozunun, tekrarlanan dozlar halinde intravenöz uygulanmasından sonra, radyoaktivitenin yaklaşık %80'ine, tekrarlanan dozlar halinde oraluygulanmasından sonra ise %83'üne idrarda rastlanmıştır. Hem oral, hem de intravenözuygulamanın ardından toplam radyoaktivitenin büyük bölümü (>% 94) ilk 96 saat içindeatılmıştır.

Vorikonazolün terminal yarılanma ömrü doza bağlıdır ve 3 mg/kg intravenöz veya 200 mg oral uygulama durumunda yaklaşık 6 saattir. Non-lineer farmakokinetiği yüzünden, terminalyarı ömrü, vorikonazolün birikmesi veya atılımı için bir tahminde bulunma konusunda faydalıolmaz.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Aspergilloz riski olan hastalarda (özellikle lenfatik veya hematopoietik dokuların malign neoplazmı olan hastalar) 14 gün süreyle günde iki kere 200 mg veya 300 mg oral uygulamasırasında görülen farmakokinetik özellikler, sağlıklı gönüllülerde görülen ile uyumlu olarak,hızlı ve uygun absorpsiyon, birikim ve non-lineer farmakokinetiktir.

Vorikonazolün farmakokinetiği, metabolizmasının doygunluğuna bağlı olarak non-lineerdir. Artan dozla maruziyetteki artış oransal olarak daha fazladır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

Bir çoklu oral doz çalışmasında, sağlıklı genç kadınlarda Cmaks ve EAA, sağlıklı genç erkeklere (18-45 yaş) oranla sırasıyla %83 ve %113 daha yüksek olmuştur. Aynı çalışmada,sağlıklı yaşlı erkekler ve sağlıklı yaşlı kadınlar (>65 yaş) arasında Cmaks ve EAA'ında hiçbiranlamlı değişiklik görülmemiştir.

Klinik programda, cinsiyete bağlı olarak herhangi bir doz ayarlaması yapılmamıştır. Erkek ve kadınlarda görülen güvenilirlik profili ve plazma konsantrasyonları benzerdir. Bu sebeplecinsiyete bağlı doz ayarlaması gerekmez.

Yaşlılar:

Bir çoklu oral doz çalışmasında, sağlıklı yaşlı erkeklerde (>65 yaş) Cmaks ve EAA, sağlıklı genç erkeklerdekinden (18-45 yaş) sırasıyla, %61 ve %86 daha yüksek olmuştur. Sağlıklıyaşlı kadınlarla (> 65 yaş), sağlıklı genç kadınlar (18-45 yaş) arasında Cmaks ve EAA'ındaönemli farklılıklar gözlenmemiştir.

Terapötik çalışmalarda yaşa bağlı hiçbir doz ayarlaması yapılmamıştır. Yaş ile plazma konsantrasyonları arasında bir ilişki gözlenmiştir ancak vorikonazolün güvenilirlik profiliyaşlı ve genç hastalarda benzer olmuştur ve bu nedenle yaşlılar için herhangi bir dozayarlamasına gerek yoktur.

Çocuklar:

Çocuk ve adölesan hastalarda tavsiye edilen dozlar, 2-<12 yaş aralığındaki 112 immun yetmezliği olan pediyatrik hastanın ve 12-<17 yaş aralığındaki 26 immun yetmezliği olanadölesan hastanın yer aldığı popülasyonun farmakokinetik analiz verilerine dayanmaktadır.Günde iki kez 3, 4, 6, 7 ve 8 mg/kg olarak uygulanan çoklu intravenöz dozlar ve günde iki kez4 mg/kg, 6 mg/kg ve 200 mg olarak uygulanan çoklu oral dozlar (oral süspansiyon için tozformülasyonu kullanılarak), 3 pediyatrik farmakokinetik çalışmasında değerlendirilmiştir.Günde iki kez olmak üzere 1. günde 6 mg/kg IV olarak uygulanan intravenöz yüklemedozlarının ardından günde iki kez 4 mg/kg intravenöz doz ve günde iki kez 300 mg oral tabletuygulaması, bir adölesan farmakokinetik çalışmasında değerlendirilmiştir. Pediyatrikhastalarda gözlenen gönüllüler arası değişkenlik erişkinlere kıyasla daha büyük olmuştur.

Pediyatrik ve erişkin popülasyonda elde edilen farmakokinetik verilerin karşılaştırması, çocuklarda 9 mg/kg IV yükleme dozunu takiben öngörülen toplam maruziyetin (EAAt)erişkinlerde 6 mg/kg IV yükleme dozunu takiben öngörülen toplam maruziyet ilekarşılaştırılabilir düzeyde olduğunu göstermiştir. Çocuklarda günde iki kez uygulanan 4 ve 8mg/kg IV idame dozlarını takiben öngörülen toplam maruziyetler, erişkinlerde günde iki kez 3ve 4 mg/kg IV olarak yapılan uygulamadaki ile (sırasıyla) karşılaştırılabilir düzeyde olmuştur.Çocuklarda günde iki kez 9 mg/kg (maksimum 350 mg) olarak uygulanan oral idame dozunutakiben öngörülen toplam maruziyet, erişkinlerde günde iki kez 200 mg oral uygulamayıtakiben öngörülenle karşılaştırılabilir düzeyde olmuştur. 8 mg/kg intravenöz dozun sağladığıvorikonazol maruziyeti, 9 mg/kg oral dozun yaklaşık 2 katı olmaktadır.

IV idame dozunun yetişkinlere kıyasla pediyatrik hastalarda daha yüksek olması pediyatrik hastalarda eliminasyon kapasitesinin daha yüksek olduğunu gösterir. Bunun sebebi pediyatrikhastalardaki karaciğer kütlesi / vücut kütlesinin daha büyük olmasıdır.

Oral biyoyararlanım, çocuklarda malabsorpsiyon ve bu yaş grubu için düşük vücut ağırlığı sebebiyle sınırlı olabilir. Bu durumda intravenöz uygulama önerilmektedir.

Adölesan hastaların büyük kısmındaki vorikonazol maruziyetleri, aynı doz uygulama rejimlerinin verildiği erişkinlerdeki ile karşılaştırılabilir düzeyde olmuştur. Bununla birlikte,vücut ağırlığı düşük olan bazı genç adölesanlarda erişkinlere kıyasla daha düşük vorikonazolmaruziyetleri gözlenmiştir. Bu gönüllülerde vorikonazol metabolizmasının erişkinlerden çokçocuklara benzer olma olasılığı vardır. Popülasyon farmakokinetiği analizine göre, vücutağırlığı 50 kg'ın altında olan 12 ila 14 yaş arası adölesanların çocuklar için belirlenen dozlarıalmaları gerekmektedir (Bkz. Bölüm 4.2).

Böbrek bozukluğu:

Bir oral tek doz (200 mg) çalışmasında, normal böbrek fonksiyonu ve hafif (kreatinin klerensi 41-60 mL/dk.) - ciddi (kreatinin klerensi <20 mL/dk) böbrek yetmezliği olan hastalarda,vorikonazol farmakokinetiği böbrek bozukluğundan önemli ölçüde etkilenmemiştir. Değişikderecelerde böbrek bozukluğu olan hastalarda vorikonazolün plazma proteinlerine bağlanmasıbenzer olmuştur. Bu nedenle hafiften ciddiye böbrek bozukluğu olan hastalarda oral doz içinherhangi bir ayarlama gerekmez (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Karaciğer bozukluğu:

Oral tek bir dozun (200 mg) ardından, hafif (Child-Pugh A) ve orta (Child-Pugh B) şiddette karaciğer sirozu olan hastalarda EAA, normal karaciğer fonksiyonu olan hastalara göre %233daha yüksek olmuştur. Bu hastalarda standart doz rejiminin ardından idame dozunun yarıyarıya azaltılması önerilir. Vorikonazolün proteine bağlanması karaciğer fonksiyonubozukluğundan etkilenmez.

Çoklu bir oral doz çalışmasında, günde iki kez 100 mg idame dozu alan ve orta şiddette karaciğer sirozu (Child-Pugh B) olan hastalarda, EAA, günde iki kez 200 mg kullanan vekaraciğer fonksiyonu normal olan hastalarla benzer bulunmuştur. Ciddi karaciğer sirozu(Child-Pugh C) olan hastalar için herhangi bir farmakokinetik veri mevcut değildir (Bkz.Bölüm 4.2 ve 4.4).

Farmakokinetik/Farmakodinamik ilişkiler

10 terapötik çalışmanın tümünde tek tek gönüllülerdeki ortalama ve maksimum plazma konsantrasyonlarının medyan değeri sırasıyla 2425 ng/mL(kartiller arası aralık 1193 ila 4380ng/ml) ve 3742 ng/ml (kartiller arası aralık 2027 ila 6302 ng/ml) olarak bulunmuştur.Terapötik çalışmalarda ortalama, maksimum ya da minimum plazma vorikonazolkonsantrasyonu ile etkililik arasında pozitif bir ilişki saptanmamıştır ve bu ilişki profilaksiçalışmalarında araştırılmamıştır.

Klinik çalışma verilerinin farmakokinetik-farmakodinamik analizlerinde, plazma vorikonazol konsantrasyonları ile hem karaciğer fonksiyon testi anormallikleri hem de görme bozukluklarıarasında pozitif ilişkiler saptanmıştır. Profilaksi çalışmalarında doz ayarlamasıaraştırılmamıştır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Vorikonazolün tekrarlanan doz toksisitesi çalışmaları, karaciğerin hedef organ olduğunu göstermiştir. Diğer antifungal ilaçlarda olduğu gibi, insanda terapötik dozlarda elde edilenebenzer düzeyde meydana gelen plazma maruziyetinde hepatotoksisite gelişmiştir. Sıçan, fareve köpeklerde vorikonazol ayrıca minimal adrenal değişikliklere neden olmuştur.Konvansiyonel güvenlilik farmakolojisi, genotoksite ve karsinojenik potansiyelçalışmalarından elde edilen preklinik veriler, klinik çalışmalarda tanımlanamayan insanayönelik özel herhangi bir zarara işaret etmemiştir.

Üreme çalışmalarında, insanda terapötik dozlarda elde edilene eşit dozlarda sistemik maruziyetlerde, sıçanlarda vorikonazolün teratojenik ve tavşanlarda embriyotoksik olduğugösterilmiştir. Sıçanlarda pre ve post natal gelişim çalışmalarında, insanlarda terapötikdozlarla elde edilenden daha düşük maruziyetlerde, vorikonazol gestasyon ve doğum süresiniuzatmış, maternal mortalite ile sonuçlanan distosiye neden olmuş ve sıçan yavrularınınperinatal sağ kalım oranlarını düşürmüştür. Doğum üzerindeki etkileri, estradiol düzeylerindeazalmayı da içeren olasılıkla türe spesifik mekanizmalar aracılığı ile olmaktadır ve diğer azolantifungal ilaçlarla gözlenen etkilerle uyumludur.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Susuz Koloidal Silika Sükroz

Titanyum Dioksit Xanthan GumSodyum Sitrat AnhidrusSusuz Sitrik AsitSodyum BenzoatDoğal Portakal Aroması

6.2 Geçimsizlikler

VİPRAZOL Oral Süspansiyon ve 40 mg/ml'lik hazırlanmış oral süspansiyon başka bir ilaç veya ilave tatlandırıcı maddelerle karıştırılmamalıdır. Süspansiyonun su veya başkamaddelerle daha da sulandırılmaması gerekmektedir.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

VİPRAZOL oral süspansiyon için toz: Sulandırılmadan önce buzdolabında 2-8°C'de saklanır. Hazırlanmış süspansiyon ise 25°C'nin altındaki sıcaklıklarda saklanması koşulu ile 14 güniçinde tüketilmelidir.

Sulandırıldıktan sonra 14 gün içerisinde kullanılmayan süspansiyon atılmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Her karton kutu, ladet kullanma talimatı, beyaz plastik kapak ile kapatılmış, 125 ml'lik amber renkli 1 adet şişe ve 1 adet LDPE adaptörü monte edilmiş üzerinde (1,0-2,0-3,0-4,0-5,0 ml) ve(50-100-150-200 mg) ölçüleri bulunan şırınga içerir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

Kullanım şekli

Şişe üzerindeki 75 ml hacmini gösteren çizgiye kadar süspansiyon olacak şekilde su ile sulandırılır. Kapalı şişeyi yaklaşık 1 dakika kuvvetlice çalkalayınız. Kapağı açınız ve şırınğayışişenin şişenin boynuna takınız. Hazırlanmış süspansiyon için 14 gün olan raf ömrünü (odasıcaklığında) dikkate alarak etikete son kullanma tarihini yazınız.

Her kullanımdan önce hazırlanmış süspansiyonun bulunduğu kapalı şişeyi yaklaşık 10 saniye çalkalayınız. Hazırlanmış oral süspansiyon sadece her pakette bulunan oral uygulayıcı ileuygulanmalıdır

VİPRAZOL Oral Süspansiyon ve 40 mg/ml'lik hazırlanmış oral süspansiyon başka bir ilaç veya ilave tatlandırıcı maddelerle karıştırılmamalıdır. Süspansiyonun su veya başkamaddelerle daha da sulandırılmaması gerekmektedir.

7. RUHSAT SAHIBI

World Medicine İlaç San ve Tic. A.Ş.

Bağcılar / İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

2023/356

9. İLK RUHSAT TARIHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

10.09.2023

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ
¹

Bu yan etkiler pazarlama sonrası deneyimlerde bildirilmiştir.

1. Febril nötropeni ve nötropeni dahil

2. İmmün trombositopenik purpura dahil

3. Nukal rijidite ve tetani dahil

4. Hipoksik iskemik ensefalopati ve metabolik ensefalopati dahil

5. Akatizi ve parkinsonizm dahil

6. Bölüm 4.8'deki “Görme Bozuklukları” paragrafına bakınız

7. Pazarlama sonrası deneyimlerde uzamış optik nörit bildirilmiştir. Bkz. Bölüm 4.4.

8. Bkz. Bölüm 4.4

9. Dispne ve efor dispnesi dahil

10. İlaç sonucu karaciğer zedelenmesi, toksik hepatit, hepatoselüler zedelenme vehepatotoksisite dahil