Forbulin 15 Mcg/2 Ml Nebülizasyon Çözeltisi Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

FORBULİN 15 mcg/2 mL Nebülizasyon Çözeltisi

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Arformoterol tartarat* 21,53 mcg

*Bir doz için 15 mcg arformoterole eşdeğer.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Tek dozluk flakon nebülizasyon için inhalasyon solüsyonu.

Alüminyum folyoya sarılmış tek kullanımlık yarı saydam düşük yoğunluklu polietilen vial içerisine doldurulmuş inhalasyon solüsyonu.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Orta ve ağır KOAH olgularında uzun etkili beta2 agonistler, hem semptomları kontrol altına almada hem de yaşam kalitesini düzeltmede ve alevlenme sıklığını azaltmada etkilidir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen FORBULİN dozu nebülizasyon aracılığı ile günde iki kez (sabah ve akşam) uygulanan 15 mcg doz içeren 1 flakondur. Toplam günlük doz olarak 30 mcg doz (günde iki kez 15 mcg)üzerindeki dozların kullanımı önerilmemektedir.

FORBULİN hava kompresörüne bağlı bir jet nebulizatör cihazı aracılığı ile oral inhalasyon yolu ile uygulanmalıdır.

FORBULİN inhalasyon solüsyonu yutulmamalıdır.

Önerilen tedavi rejimi, her zamanki yanıtı sağlamada başarısız olursa, hemen tıbbi yardıma başvurulmalıdır. Çünkü bu durum genellikle KOAH destabilizasyonunun belirtisidir. Budururumda tedavi rejimi yeniden değerlendirilmeli ve ilave tedavi seçenekleri göz önündebulundurulmalıdır.

FORBULİN, KOAH'ın akut alevlenmelerinin tedavisinde endike değildir.

Arformoterol inhalasyon solüsyonunun astım tedavisindeki etkililiği ve güvenliliği kanıtlanmadığından, FORBULİN inhalasyon solüsyonu astım tedavisinde endike değildir.

Uygulama şekli:

Doğru bir uygulama için, lütfen uygulama talimatını dikkatle okuyunuz (bkz. ekli talimat).

Tek dozluk flakonlar içinde bulunan solüsyon yalnızca, uygun nebülizatör cihazları ile inhalasyon şeklinde kullanılmak içindir ve oral yoldan alınmamalı ya da parenteral yoldanuygulanmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Bununla birlikte, karaciğer yetmezliği olan hastalarda arformoterol inhalasyon solüsyonunun klerensiuzadığından, karaciğer yetmezliği olan hastalar FORBULİN kullanımı sırasında yakından takipedilmelidir.

Pediyatrik popülasyon:

Kronik obstrüktif akciğer hastalığı pediyatrik hastalarda meydana gelmemektedir. Pediyatrik hastalarda arformoterol inhalasyon solüsyonunun etkililiği ve güvenliliği kanıtlanmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Arformoterol inhalasyon solüsyonunun etkililiği ve güvenliliği genç hastalar ile karşılaştırıldığında, yaşlı hastalar açısından fark görülmemiş olmakla birlikte bazı yaşlıhastaların daha duyarlı olabileceği göz önünde bulundurulmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Arformoterol tartarata, rasemik formoterole ve/veya ürünün içindeki yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

FORBULİN inhalasyon solüsyonu dahil tüm uzun etkili beta2 adrenerjik agonistler (LABA'lar), uzun vadeli astım kontrol ilacı kullanmayan astım hastalarında kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Astım ile ilişkili ölümler

Uzun etkili beta agonist preparatlarına bağlı olarak nadiren, ciddi ve bazen ölümcül olabilen astım ile ilgili solunum problemleri meydana gelebilir.

Astım hastaları ile gerçekleştirilen kapsamlı plasebo kontrollü bir klinik çalışmadan elde edilen veriler LABA'ların astım ile ilişkili ölüm riskini arttırdığını göstermiştir. Bu bulgu arformoteroldahil LABA'ların sınıf etkisi olduğunu düşündürmektedir. Arformoterol inhalasyonsolüsyonunun astım hastalarındaki etkililiği ve güvenliliği kanıtlanmamıştır. FORBULİNinhalasyon solüsyonu dahil bütün LABA'lar uzun vadeli astım kontrol ilacı kullanmayan astımhastalarında kontrendikedir.

Arformoterol ile tedavi edilen hastalarda astıma bağlı ölüm oranının artıp artmadığını belirlemek için yeterli sayıda çalışma yapılmamıştır. Rasemik formoterol ile yapılan klinikçalışmalar, rasemik formoterol alan hastalarda plasebo alanlara göre daha yüksek ciddi astımalevlenmeleri insidansı göstermiştir. Bu çalışmaların boyutları, tedavi grupları arasında ciddiastım alevlenme oranlarındaki farklılıkları kesin olarak ölçmek için yeterli değildir.

Hastalığın kötüleşmesi ve akut epizotlar

FORBULİN inhalasyon solüsyonu KOAH'ın akut alevlenmelerinde ve gittikçe kötüleştiği durumlarda kullanılmamalıdır ve bronkospazmın akut epizotlarının tedavisinde endike değildir.Akut epizotların tedavisi için kurtarıcı ilaç olarak kullanılmamalı veya böyle durumlarda ilavedozlar alınmamalıdır. Akut semptomlar kısa etkili inhale beta2 agonist ile tedavi edilmelidir.FORBULİN inhalasyon solüsyonu ile tedaviye başlandığında, düzenli olarak kısa etkili inhalebeta2 bronkodilatörler kullanılıyorsa bu ilaçların kullanımı durdurulmalıdır. Bu ilaçlar sadeceakut solunum yolu semptomlarının ortaya çıkması halinde semptomatik rahatlama sağlamakiçin kullanılabilir. Hekim FORBULİN reçete edeceği zaman, aynı zamanda inhale kısa etkilibeta2 agonist de reçete etmelidir ve kullanımı konusunda hastayı bilgilendirmelidir.

Kısa etkili inhale beta2 agonist kullanımındaki artış hastalığın kötüleştiğinin belirtisidir, bu durumda tıbbi yardım göz önünde bulundurulmalıdır. Eğer kullanılmakta olan FORBULİNinhalasyon solüsyonu dozu ile bronkokonstriksiyon semptomları yeterli derecede kontroledilemiyorsa ya da hastanın kullanmakta olduğu kısa etkili inhale beta2 agonist daha az etkilioluyorsa veya hasta kullanmakta olduğu kısa etkili inhale beta2 agonist dozundan daha fazlasınaihtiyaç duyuyorsa, bu gibi durumlarda hastalığın kötüleşme olasılığı nedeni ile hastanın yenidendeğerlendirilmesi göz önünde bulundurulmalıdır. Böyle durumlarda önerilen günlükFORBULİN dozunun (günde iki kez 15 mcg) arttırılması önerilmemektedir.

FORBULİN inhalasyon solüsyonunun aşırı kullanımı ve diğer uzun etkili beta2 agonistler ile eş zamanlı kullanım

İnhale sempatomimetik ilaçların aşırı kullanımı ile ilişkili olarak ölümler bildirilmiştir. Diğer inhale beta2-adrenerjik ilaçlarda olduğu gibi, FORBULİN inhalasyon solüsyonu önerilen dozunüzerinde veya uzun etkili beta2-agonist içeren diğer ilaçlar ile birlikte kullanılmamalıdır.

Paradoksikal bronkospazm

Diğer inhale beta2 agonist tedavilerinde olduğu gibi FORBULİN kullanımı sırasında hayatı tehdit edici olabilen paradoksikal bronkospazm gelişme riski vardır. Böyle bir durum gelişirse,FORBULİN kullanımı derhal sonlandırılmalı ve alternatif tedavi uygulanmalıdır.

Kardiyovasküler etkiler

Diğer inhale beta2 agonist tedavilerinde olduğu gibi FORBULİN bazı hastalarda klinik olarak anlamlı kardiyovasküler etkilere (nabız atış hızında, sistolik/diyastolik kan basıncında artışve/veya semptomlar) neden olabilir. Böyle etkilerin meydana gelmesi durumunda ilaçkullanımı sonlandırılmalıdır. Beta2 agonistlerin T dalgasında düzleşme, QTc aralığında uzamave ST segment depresyonu gibi EKG değişikliklerine neden olduğu bildirilmiştir. Bu bulgularınklinik anlamlılığı bilinmemektedir. Diğer sempatomimetik aminler gibi, FORBULİNinhalasyon solüsyonu koroner yetmezliği, kardiyak aritmileri ve hipertansiyonu olan hastalardadikkatli kullanılmalıdır.

Eş zamanlı durumlar

Diğer sempatomimetik aminlerde olduğu gibi FORBULİN inhalasyon solüsyonu özellikle koroner yetmezlik, kardiyak aritmiler ve hipertansiyon gibi kardiyovasküler hastalığı olanlarda,konvülsif rahatsızlığı veya tirotoksikozu olan hastalarda ve sempatomimetik aminlere aşırıcıderecede duyarlı hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Arformoterol ile gerçekleştirilen kontrollüklinik çalışmalarda salmeterol ile karşılaştırıldığında sistolik veya diyastolik kan basıncında,nabız atış hızında ve EKG'de değişimler gözlenmiştir. Beta2-agonist albuterol dozlarıintravenöz olarak uygulandığında, daha önceden mevcut olan diabetes mellitusu ve ketoasidozualevlendirdiği bildirilmiştir.

Hipokalemi ve hiperglisemi

Beta agonist içeren ilaçlar bazı hastalarda, muhtemelen intraselüler şant (geçit) oluşturarak hipokalemiye neden olabilir. İntraselüler şant oluşumu advers kardiyovasküler etkileroluşturma potansiyeline sahiptir. Bu azalma genellikle geçicidir, potasyum ilavesi gerektirmez.Beta agonist içeren ilaçlar bazı hastalarda geçici olarak hiperglisemiye neden olabilir.

Ani aşırı duyarlılık reaksiyonları

FORBULİN inhalasyon solüsyonu uygulamasından sonra ani aşırı duyarlılık reaksiyonları meydana gelebilir (ürtiker, anjiyoödem, döküntü, bronkospazm, ve anafilaktik reaksiyonlar)

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Adrenerjik ilaçlar

Adrenerjik ilaçlar arformoterolün etkisini güçlendirebileceğinden birlikte kullanımları sırasında dikkatli olunmalıdır.

Ksantin türevleri, steroidler veya diüretikler

Metilksantin (aminofilin, teofilin), steroidler veya diüretikler ile birlikte tedavi, FORBULİN dahil adrenerjik agonistlerin muhtemel hipokalemik etkisini kuvvetlendirebilir.

Potasyum tutucu olmayan diüretikler

Potasyum tutucu olmayan diüretiklerin (örneğin; loop (kıvrım) ya da tiyazid diüretikler) uygulanması ile meydana gelebilecek olası EKG değişiklikleri ve hipokalemi eş zamanlı olarakbeta agonist uygulanması ile akut olarak kötüleşebilir (özellikle önerilen beta-agonist dozuaşıldığında). Potasyum tutucu olmayan diüretikler ile eş zamanlı beta agonist uygulanacağızaman dikkatli olunmalıdır.

Monoamin oksidaz inhibitörleri, Trisiklik antidepresanlar ve QTc aralığını uzatan ilaçlar Monoamin oksidaz inhibitörleri, trisiklik antidepresanlar veya QTc aralığını uzattığı bilinenilaçlar ile tedavi edilen hastalarda FORBULİN kullanılırken oldukça dikkatli olunmalıdır.Çünkü beta2-agonistlerin kardiyovasküler sistem üzerindeki etkileri artabilir. QTc aralığınıuzattığı bilinen ilaçlar ventriküler aritmi riskini de arttırmaktadır.

Beta blokörler

Beta adrenerjik reseptör antagonistleri (beta blokörler) ve FORBULİN eş zamanlı kullanıldığında birbirlerinin etkilerini inhibe edebilirler. Beta blokörler beta agonistlerinterapötik etkisini bloke etmekle kalmaz aynı zamanda KOAH hastalarında şiddetlibronkospazma da neden olabilirler. Bununla birlikte KOAH hastalarında belirli durumlarda(örneğin miyokard enfarktüsü sonrası profilaksi gibi) beta blokörlerin kullanımına alternatifolarak kabul edilebilecek seçeneklerin olmadığı durumlarda, dikkatli kullanma koşuluyla,kardiyoselektif beta blokör kullanımı göz önünde bulundurulmalıdır.

Güçlü bir CYP2D6 inhibitörü olan paroksetin, kararlı durumda arformoterol inhalasyon solüsyonu ile birlikte uygulandığında, her iki ilaca maruz kalma değişmemiştir. İlaç, güçlüCYP2D6 inhibitörleri ile birlikte verildiğinde, FORBULİN inhalasyon solüsyonu dozununayarlanması gerekli değildir. Arformoterol, terapötik bir dozun ardından beklenen dorukplazma konsantrasyonlarından >1.000 kat daha yüksek konsantrasyonlarda CYP1A2,CYP2A6, CYP2C9/10, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 veya CYP4A9/11enzimlerini inhibe etmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınların tedavi süresince etkin doğum kontrol (kontrasepsiyon) yöntemleri uygulaması önerilmektedir.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda, arformoterol ile yapılmış yeterli ve iyi kontrollü çalışma bulunmamaktadır. Sıçanlar ve tavşanlar ile yapılan çalışmalarda, arformoterolün teratojenik olduğu gösterilmiştir.Arformoterol aynı zamanda sıçanlarda yenidoğan ölümlerine ve gelişme geriliğine nedenolmuştur.

Diğer beta2-adrenerjik uyarıcılar gibi arformoterol, uterus kasılmasına engel olabilir.

Hayvanlarda yapılan üreme çalışmaları insanlarda elde edilecek yanıtı her zaman öngörmediğinden, FORBULİN yararları risklerine göre kabul edilebilir olmadıkça gebelikdöneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Arformoterolün insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Sıçanlarla gerçekleştirilen üreme çalışmalarında arformoterolün sütle atıldığı gösterilmiştir. Birçok ilaç anne sütünegeçtiğinden FORBULİN emziren annelerde dikkatli kullanılmalıdır. Emzirmenin gelişimsel vesağlıkla ilgili yararları; annenin arformoterol için klinik ihtiyacı ve anne sütüyle beslenen bebeküzerinde arformoterolün veya anne ile ilişkili altta yatan durumun olası olumsuz etkileri ilebirlikte düşünülmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

10 mg/kg dozlarına kadar oral olarak uygulanan arformoterol sıçanlarda fertilite ve üreme performansı üzerinde herhangi bir etkiye neden olmamıştır (mg/m² temelinde yetişkinler içinönerilen günlük maksimum dozun yaklaşık 3200 katı).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

FORBULİN'in araç ve makine kullanma yeteneğini etkilemesi beklenmemektedir. FORBULİN kullanımı sırasında baş dönmesi veya buna benzer yan etkiler gelişen hastalaraaraç veya makine kullanmamaları önerilmelidir.

4.8 İstenmeyen etkiler

FORBULİN inhalasyon solüsyonu ile ilişkili istenmeyen etkilerin diğer beta2-adrenerjik reseptör agonistleri ile meydana gelebilen istenmeyen etkiler ile benzer olacağı beklenmektedir;anjina, hipertansiyon veya hipotansiyon, taşikardi, aritmiler, sinirlilik, baş ağrısı, titreme, ağızkuruluğu, palpitasyon, kas krampları, mide bulantısı, baş dönmesi, yorgunluk, kırıklık,hipokalemi, hiperglisemi, metabolik asidoz ve insomnia.

1456 KOAH hastasının (860 erkek ve 596 kadın, yaşları 34 ile 89 arasında) katıldığı 12 haftalık, plasebo kontrollü 2 çalışmada, 288 hasta günde iki kez uygulanan 15 mcg arformoterolinhalasyon solüsyonu ile, 293 hasta ise plasebo ile tedavi edilmiştir. Aynı zamanda günde ikikez uygulanan 25 mcg, günde bir kez 50 mcg arformoterol ve günde iki kez 42 mcg salmeteroldozları da değerlendirilmiştir. Bu iki çalışmada ırk/etnik dağılım 1383 Beyaz, 49 Siyah, 10Asyalı ve 10 Hispanik ve 4 Diğer ırklardan hastayı içermiştir.

Günde iki kez uygulanan 15 mcg arformoterol inhalasyon solüsyonu ile %2 veya daha fazla sıklıkta gözlenen (plaseboya göre daha sık gözlenen) istenmeyen etkiler aşağıda verilmiştir.

İstenmeyen etkilerin görülme sıklığı aşağıda belirtilmektedir:

Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Göğüs ağrısı, dispne, akciğer rahatsızlıkları (akciğer veya göğüs tıkanıklığı), sinüzit

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Diyare

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Döküntü

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Sırt ağrısı, bacak krampları

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Ağrı, grip sendromu, periferal ödem

İstenmeyen etki bildiren hasta sayısı ve yüzdesi günde iki kez 15 mcg arformoterol inhalasyon solüsyonu ile tedavi edilen grupta ve plasebo grubunda sırası ile 202 (%70) ve 219 (%75)olmuştur. İstenmeyen etkilerden 10'u doz ile ilişkili olmuştur: asteni, ateş, bronşit, KOAH, başağrısı, kusma, hiperkalemi, lökositoz, sinirlilik ve tremor.

Günde iki kez uygulanan 15 mcg arformoterol inhalasyon solüsyonu ile %2 oranından daha düşük sıklıkta (plaseboya göre daha sık gözlenen) gözlenen istenmeyen etkiler;

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın/Yaygın: Apse, alerjik reaksiyon, dijitalis intoksikasyonu, ateş, herni, enjeksiyon bölgesi ağrısı, boyun rijiditesi, neoplazm, pelvik ağrı, retroperitoneal hemoraj

Kardiyak hastalıklar

Çok yaygın/Yaygın: Ateroskleroz, atrial flutter, atriyoventriküler blok, konjestif kalp yetmezliği, kalp bloğu, miyokard enfarktüs, QT aralığında uzama, supraventriküler taşikardi,ters T dalgaları

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın/Yaygın: Konstipasyon, gastrit, melena, oral moniliyazis , periodontal apse, rektal hemoraj

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın/Yaygın: Dehidrasyon, ödem, glukoz toleransında azalma, gut, hiperglisemi, hiperlipidemi, hipoglisemi, hipokalemi

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın/Yaygın: Artralji, artrit, kemik rahatsızlığı, romatoid artrit, tendon kontraktürü

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın/Yaygın: Ajitasyon, serebral enfarktüs, ağız çevresinde uyuşukluk (parestezi circumoral), hipokinezi, felç, somnolans, tremor

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın/Yaygın: Akciğer karsinomu, solunum yolu hastalığı, sesin değişmesi

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın/Yaygın: Derinin kuruması, herpes simplex virüsü enfeksiyonu, zona hastalığı, derinin renginin solması, deri hipertrofisi

Göz hastalıkları

Çok yaygın/Yaygın: Anormal görme, glokom

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok yaygın/Yaygın: Göğüs neoplazmı, kalsiyum kristalüri, sistit, glikozüri, hematüri, böbrek taşı, noktüri, prostat spesifik antijenlerinin (PSA) yükselmesi, piyüri, idrar yolu hastalıkları,idrar anormalliği

Bu çalışmalarda arformoterol inhalasyon solüsyonu için gözlenen tüm kardiyovasküler istenmeyen etkilerin sıklığı günde iki kez 15 mcg arformoterol inhalasyon solüsyonu uygulanangrupta % 6,9 oranında, plasebo grubunda %13,3 oranında olmuştur. 15 mcg arformoterolinhalasyon solüsyonu kullanımıyla sık oranda meydana gelen spesifik kardiyovasküleristenmeyen etkiler gözlenmemiştir (sıklığı >%1'in üzerinde ve plasebodan fazla olan). KOAHalevlenmelerinin oranı günde iki kez 15 mcg arformoterol inhalasyon solüsyonu uygulanangrup ve plasebo alan grup arasında karşılaştırılabilir olmuştur, sırasıyla %12,2 ve %15,1oranında.

Arformoterol inhalasyon solüsyonu, orta ila şiddetli KOAH'lı hastalarda yürütülen 52 haftalık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir güvenlilik çalışmasında değerlendirilmiştir.Çalışmanın amacı, arformoterol inhalasyon solüsyonu ile tedavi edilen hastalar için solunumhastalığı ile ilişkili ölüm riski veya KOAH alevlenmesine bağlı hastaneye yatış riskinin, plaseboile tedavi edilen hastaların riskinden %40 daha yüksek olmadığını göstermektir. KOAH'lıtoplam 841 hastadan (479 erkek ve 361 kadın, 41-94 yaşları arasında) 420 hasta günde iki kez15 mcg arformoterol inhalasyon solüsyonu almak üzere ve 421 hasta plasebo almak üzererandomize edilmiştir. Randomize edilen hastalardan 255'i (%61) arformoterol inhalasyonsolüsyonu grubundan ve 211'i (%50) plasebo grubundan bir yıllık tedaviyi tamamlamıştır.Arformoterol inhalasyon solüsyonu ile tedavi edilen KOAH hastalarının plaseboya kıyaslasolunum hastalığı ile ilişkili yüksek ölüm riski veya KOAH alevlenmesi ile ilişkili hastaneyeyatışta yüksek risk taşımadığını gösteren çalışma hedefine ulaşılmıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; Tel: 0 800 314 00 08; Faks: 0 312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

FORBULİN inhalasyon solüsyonunun aşırı dozda kullanımına bağlı olarak gözlenen belirti ve semptomlar, anjina, hipertansiyon veya hipotansiyon, kalp atım hızı 200 atım/dakika'ya kadarçıkan taşikardi, aritmiler, sinirlilik, baş ağrısı, tremor, ağız kuruluğu, palpitasyon, kaskrampları, mide bulantısı, baş dönmesi, yorgunluk, kırıklık, hipokalemi, hiperglisemi,metabolik asidoz ve insomnia'dır. Diğer tüm inhale sempatomimetik ilaçlarda olduğu gibiFORBULİN inhalasyon solüsyonunun aşırı dozda kullanılması kardiyak arreste ve ölüme yolaçabilir.

Doz aşımı durumda FORBULİN kullanımı derhal kesilmeli, destekleyici ve/veya semptomatik tedavi uygulanmalıdır. Kardiyoselektif beta blokörlerin kullanılması düşünülebilir, fakat beta2-adrenerjik blokör kullanımının bronkospazma neden olabileceği göz önündebulundurulmalıdır. Diyalizin aşırı doz FORBULİN kullanımındaki yararı konusuyla ilgili bilgiyoktur. Aşırı dozda kullanım durumunda kardiyak monitörizasyon önerilir.

5 FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Selektif Beta2 Adrenoseptör Agonistleri ATC kodu: R03AC

Formoterolün (R, R)-enantiomeri olan arformoterol selektif uzun etkili beta2-adrenerjik reseptör agonistidir (beta2-agonist) ve rasemik formoterolden [hem (S,S) hem de (R, R)-enantiomerlerini içermektedir] iki kat daha güçlü etkiye sahiptir. (S, S)-enantiomeri bir beta-2-agonisti olarak (R, R)-enantiomerinden yaklaşık 1000 kat daha az güçlüdür. Beta2-reseptörleribronşiyal düz kasta ve beta1-reseptörleri kalpte en baskın adrenerjik reseptörler olaraktanımlanmasına rağmen, veriler ayrıca beta2-reseptörlerin insan kalbinde toplam beta-adrenerjik reseptörlerin %10-%50'sini oluşturduğunu belirtmektedir. Bu reseptörlerin kesinfonksiyonu belirlenememiştir, fakat bu reseptörler oldukça selektif beta2-agonistlerin kardiyaketkilerinin olma olasılığını arttırmaktadır.

Arformoterol de dahil olmak üzere beta2-adrenoseptör agonist ilaçlarının farmakolojik etkileri en azından kısmen hücre içi adenil siklazın uyarılmasına bağlanabilir. Hücre içi adenil siklazenzimi adenozin trifosfatın (ATP) siklik-3',5'-adenozin monofosfata (siklik AMP) dönüşümünükatalizler. Hücre içi siklik AMP seviyelerinin artması, bronşiyal düz kasların rahatlamasına vehücrelerden özellikle de mast hücrelerinden ani aşırı duyarlılık mediyatörlerinin salınımınınengellenmesine neden olur.

İn vitroİn vitro

ve hayvansal bulguların insanlarla ilgili anlamlılığı bilinmemektedir.

Klinik çalışmalar

Arformoterol inhalasyon solüsyonu Amerika Birleşik Devletleri'nde yürütülen, çift-kör, plasebo ve aktif kontrollü, randomize, çok merkezli, 12 haftalık, birbiriyle aynı olan 2 paralelgrup çalışmada (Klinik Çalışma A ve Klinik Çalışma B) değerlendirilmiştir. İki klinikçalışmaya ortalama FEVı'i 1,3 L (öngörülen değerin %42'si) olan toplam 1456 yetişkin KOAHhastası (yaş aralığı: 34-89; ortalama yaş: 63; cinsiyet: 860 erkek ve 596 kadın) katılmıştır.KOAH tanısı sigara kullanım öyküsü (yılda 15 paketten fazla), yaş (en az 35), spirometrisonuçları (başlangıç FEV1 değeri öngörülen değerin <%65'i ve >0,7 L; FEV1/FVC oranı <%70)temel alınarak yapılmıştır. Bu çalışmalardaki hastaların yaklaşık %80'i, 2 aktüasyoninhalasyonu (ölçülü doz inhaler ile uygulanan 180 mcg rasemik albuterol) sonrasındaFEV1'deki %10'luk artış ile tanımlanılan bronkodilatör reversibiliteye sahip olmuştur. Her ikiçalışmada günde iki kez 15 mcg (288 hasta), günde iki kez 25 mcg (292 hasta) ve günde bir kez50 mcg arformoterol inhalasyon solüsyonu (293 hasta) uygulaması plasebo (293 kişi) ilekarşılaştırılmıştır. Her iki çalışmada da salmeterol inhalasyon aerosolü (günde iki kez 42 mcg)aktif komparatör olarak yer almıştır (290 hasta).

Her iki 12 haftalık klinik çalışmada da, günde iki kez uygulanan 15 mcg arformoterol inhalasyon solüsyonu plasebo ile karşılaştırıldığında ortalama FEV1'de yaklaşık %11 oranında,istatistiksel olarak anlamlı değişime yol açmıştır (primer sonlanım noktası).

Günde iki kez uygulanan 25 mcg ve günde bir kez uygulanan 50 mcg arformoterol inhalasyon solüsyonu, günde iki kez 15 mcg arformoterol inhalasyon solüsyonu uygulaması ilekarşılaştırıldığında FEV1 dahil diğer sonlanım noktalarında ek bir yarar sağlamamıştır. Gündeiki kez 15 mcg arformoterol inhalasyon solüsyonu uygulanan grup ve plasebo grubu için dozuygulamasından 12 saat sonra elde edilen ortalama FEV1'deki değişimler için Klinik ÇalışmaA'ya ait Şekil 1 ve 2'ye bakınız. Klinik Çalışma A'dan elde edilen veriler Klinik Çalışma B'denelde edilen sonuçlar ile benzer olmuştur.

Şekil 1: 0. Haftada (1. Gün) Klinik Çalışma A için zamanla FEV1'deki ortalama değişim

Şekil 2 : 12. Haftada Klinik Çalışma A için zamanla FEVı'de ortalama değişim

Günde iki kez uygulanan 15 mcg arformoterol inhalasyon solüsyonu plasebo ile karşılaştırıldığında doz uygulamasından 12 saat sonra (FEVı EAA0-12 sa) bronkodilatasyonuanlamlı oranda iyileştirmiştir. Bu iyileşme 12 haftalık tedavi boyunca devam etmiştir.

15 mcg arformoterol inhalasyon solüsyonunun ilk dozunun uygulamasını takiben, bronkodilatasyonun başlaması için geçen ortalama zaman, FEV1'deki %15 artış oranı iletanımlandığında, 6,7 dakika olmuştur. FEV1'deki %12 ve 200 mL artış olarak tanımlandığında,bronkodilatasyonun başlangıç zamanı, doz uygulamasından 20 dakika sonra olmuştur. Pikbronkodilatör etki, genel olarak doz uygulamasından sonraki 1-3 saat içerisinde görülmüştür.Her iki klinik çalışmada da arformoterol inhalasyon solüsyonu plasebo ile karşılaştırıldığında,arformoterol inhalasyon solüsyonu ile tedavi edilen hastalarda pik ekspiratuvar akış hızında,ilave ipratropium ve kurtarıcı albuterol kullanımında iyileşmeler meydana gelmiştir.

5.2 Farmakokinetik özellikleriGenel özellikler:

Arformoterolün farmakokinetiği, önerilen terapötik dozunun ve 96 mcg'a kadar olan dozlarının nebülizasyonunu takiben sağlıklı kişilerde, yaşlılarda, böbrek ve karaciğer yetmezliği olankişilerde ve KOAH hastalarında araştırılmıştır.

Emilim:

14 gün boyunca 12 saatte bir 15 mcg arformoterol uygulanan KOAH hastalarında, ortalama kararlı durum (R, R)-formoterol pik plazma konsantrasyonu (Cmaks) ve sistemik maruziyet(EAA0-12 sa) sırası ile 4,3 pg/ml ve 34,5 pgsa/ml olmuştur. Ortalama kararlı durum (R, R)-formoterol pik plazma konsantrasyon zamanı (tmaks) ilaç uygulamasından yaklaşık 1,5 saatsonra gözlenmiştir.

KOAH hastaları ile gerçekleştirilen bir çapraz geçiş çalışmasında, 15 mcg inhalasyon solüsyonu, 12 mcg ve 24 mcg formoterol fumarat dihidrat inhalasyon tozu 2 hafta süresincegünde iki kez uygulanmıştır, her üç tedavide de plazma (R, R)-formoterol plazmakonsantrasyonu temelinde birikim indeksi yaklaşık 2,5 olmuştur. 15 mcg arformoterol tartaratinhalasyon solüsyonu ve 12 mcg formoterol fumarat inhalasyon tozu uygulamasını takibenkararlı durumda, (R, R)-formoterole sistemik maruziyetin geometrik ortalaması (EAA0-12 sa)sırasıyla 39,33 pgsa/ml ve 33,93 pgsa/ml iken (oran 1,16; %90 GA 1, 1,35) Cmaks'ın geometrikortalaması sırasıyla 4,3 pg/ml ve 4,75 pg/ml olmuştur (oran 0,91; %90 GA 0,76, 1,09).

Astım hastaları ile gerçekleştirilen bir çalışmada tedavi öncesi ve tedavi sonrası aktif kömür uygulaması ile 50 mcg arformoterol tedavisi, tek başına 50 mcg arformoterol tedavisi ilekarşılaştırıldığında (R, R)-formoterol EAA0-6sa 'da %27 oranında ve Cmaks'ta %23 oranındaortalama düşüşe yol açmıştır. Bu veriler sistemik ilaç maruziyetinin önemli bir kısmınınpulmoner absorbsiyon ile olduğunu göstermektedir.

Dağılım:

İn vitro

çalışmalarda 0,25, 0,5 ve 1 ng/mL konsantrasyonlarında radyoaktif olarak işaretlenmiş arformoterol, insan plazma proteinlerine %52-65 oranında bağlanmıştır. Plazma proteinbağlanma oranının değerlendirilmesi için kullanılan arformoterol konsantrasyonları çoklu doz50 mcg arformoterol inhalasyonunu takiben plazmada elde edilenden daha fazla olmuştur.

Biyotransformasyon:

Hepatositler ve karaciğer mikrozomları ile gerçekleştirilen

i^n vitroİn vitro

arformoterol glukuronidasyonunu en az 5 insanüridin difosfoglukuronoziltransferaz (UGT) izoenzimi katalize etmektedir. İki sitokrom P450izoenzimi (CYP2D6 ve CYP2C19) arformoterolün O-demetilasyonunu katalize eder.

8 sağlıklı gönüllü ile gerçekleştirilen bir çalışmada radyoaktif olarak işaretlenmiş 35 mcg oralarformoterol uygulamasını takiben arformoterol tamamen metabolize olmuştur. Glukuronikasit ile arformoterolün direkt konjugasyonu başlıca metabolik yoldur. Plazma veya idrarda ilaçile ilişkili maddenin birçoğu arformoterolün glukuronid veya sülfat konjugatları formundasaptanmıştır. O-desmetilasyon ve O-desmetil metabolit konjugatları idrarda ve dışkıda dozun%17'sinden azı olarak atılan minör metabolitler olmuştur.

Eliminasyon:

8 sağlıklı gönüllü birey ile gerçekleştirilen bir çalışmada radyoaktif olarak işaretlenmiş oral arformoterol uygulamasından sonra, 48 saat içerisinde total radyoaktivitenin %63'ü idrarda,%11'i dışkıda atılmıştır. Total radyoaktif dozun %89'unun %67'si idrarda, %22'si dışkıdaolacak şekilde 14 günde atılmıştır. Dozun yaklaşık %1'i 14 gün sonunda değişmemişarformoterol olarak atılmıştır. Renal klerens değişmemiş arformoterol için 8,9 L/sa olmuştur.

14 gün boyunca günde iki kez 15 mcg inhale arformoterol uygulanan KOAH hastalarında, arformoterolün terminal yarı ömrü 26 saat olmuştur.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

KOAH hastalarında 2 hafta süresince günde iki kez 5 mcg, 15 mcg ve 25 mcg dozlarında veya 2 hafta süresince günde bir kez 15 mcg, 25 mcg veya 50 mcg dozlarında arformoteroluygulamasını takiben (R, R)-formoterole sistemik maruziyet doğrusal artış göstermiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Hafif, orta veya şiddetli böbrek yetmezliği olan 24 gönüllüde böbrek hastalığının arformoterol farmakokinetiği üzerindeki etkisi değerlendirilmiştir. Sağlıklı gönüllüler ile böbrek yetmezliğiolan gönüllülerde arformoterole sistemik maruziyet (EAA ve Cmaks) benzer bulunmuştur.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif, orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan 24 gönüllüde arformoterolün farmakokinetik profili değerlendirilmiştir. Demografik olarak eşleştirilen 16 sağlıklı gönüllü ilekarşılaştırıldığında karaciğer yetmezliği olan gönüllülerde arformoterole sistemik maruziyet(Cmaks ve EAA) 1,3'ten 2,4 katına artmıştır. İlaca maruz kalma ve karaciğer yetmezliği şiddetiarasında net bir ilişki gözlenmemiştir.

Pediyatrik:

Arformoterolün farmakokinetiği pediyatriklerde çalışılmamıştır.

Geriyatrik:

Arformoterolün farmakokinetik profili, 65 yaş ve üzeri 24 kişi ile vücut ağırlığı ve cinsiyet olarak eşleştirilen 18-45 yaş arası 24 kişi arasında karşılaştırılmıştır. İki grup karşılaştırıldığındasistemik maruziyette (EAA ve Cmaks) anlamlı farklılıklar gözlenmemiştir.

Cinsiyet:

Popülasyon farmakokinetiği analizi cinsiyetin arformoterol farmakokinetiği üzerinde etkisi olmadığını göstermiştir.

Irk:

Popülasyon farmakokinetiği analizi ve sağlıklı gönüllü bireylerden elde edilen veriler kullanılarak ırkın arformoterol farmakokinetiği üzerindeki etkisi değerlendirilmiştir. Irkınarformoterolün farmakokinetik profili üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkiye neden olmadığıgösterilmiştir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Arformoterolün karsinojenik potansiyelini değerlendirmek için farelerde (oral yol ile uygulama) ve sıçanlarda (inhalasyon yolu ile uygulama) uzun süreli çalışmalar yürütülmüştür.CD-1 fareleriyle gerçekleştirilen 24 aylık karsinojenite çalışmasında, 1 mg/kg üzerindeki oralarformoterol dozları dişi farelerde uterin ve servikal endometriyal stromal poliplerin ve stromalhücre sarkomlarının insidansında doz ile ilişkili artışa neden olmuştur (EAA maruziyeti,yetişkinler için önerilen günlük maksimum inhalasyon dozunun uygulanmasının ardındangözlenen maruziyetin yaklaşık 70 katı'dır).

Sprague-Dawley sıçanları ile gerçekleştirilen 24 aylık karsinojenite çalışmasında 200 mcg/kg inhale arformoterol dozu dişi sıçanlarda tiroid bezi hücre adenom ve karsinomların insidansındaistatistiksel olarak anlamlı artışa neden olmuştur (EAA maruziyeti, yetişkinler için önerilengünlük maksimum inhalasyon dozunun yaklaşık 130 katı'dır). 40 mcg/kg inhalasyon dozundatümör bulgularına rastlanmamıştır (EAA maruziyeti yetişkinler için önerilen günlük maksimuminhalasyon dozu uygulanmasının ardından gözlenen maruziyetin yaklaşık 55 katı'dır).Bakterilerde gerçekleştirilen mutajenite testlerinde, memeli hücrelerinde gerçekleştirilenkromozom aberasyon analizlerinde ve farelerde gerçekleştirilen mikronükleus testlerindearformoterolün mutajenik veya klastojenik olmadığı gösterilmiştir.

6 FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum klorür Sitrik asit monohidratSodyum sitrat dihidratSaflaştırılmış su

6.2 Geçimsizlikler

Bilinen geçimsizliği yoktur.

6.3 Raf ömrü

2° ila 8°C arasında buzdolabında 18 ay 25°C altındaki oda sıcaklığında 6 haftaya kadar.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

2°C ila 8°C arasında buzdolabında, koruyucu folyo poşette saklayınız.

25°C altındaki oda sıcaklığında 6 haftaya kadar saklayınız.

Direkt gün ışığından koruyunuz.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

30 ve 60 adet 2 mL'lik düşük yoğunluklu polietilen tek dozluk flakon şeklinde kullanma talimatı ile beraber ambalajlanır.

FORBULİN 15 mcg/2 mL Nebülizasyon Çözeltisi renksiz olmalıdır. Renksiz değilse FORBULİN atılmalıdır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7 RUHSAT SAHIBI

Neutec İnhaler İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Arifıye / Sakarya

Tel: 0850 201 23 23

Fax: 0212 481 61 11

e-mail: [email protected]

8 RUHSAT NUMARASI(LARI)

2023/348

9 İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 10.09.2023 Ruhsat yenileme tarihi:

10 KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİUygulama Talimatı

1. Nebülizatörü, imalatçısının ya da hekimin talimatları doğrultusunda kullanıma hazırlayınız.

2. Tek dozluk bir flakonu şeritten koparınız.

3. Tek dozluk flakonu, uç kısmını sertçe bükerek açınız.

4. Tek dozluk flakonun içeriğini, nebülizatörün rezervuarına (depo kısmına) sıkarak boşaltınız.

5. Nebülizatörün parçalarını birleştirip, önerildiği şekilde inhale ediniz

6. Kullandıktan sonra, rezervuarda kalmış olabilecek solüsyonu atınız ve nebülizatörü,imalatçısının talimatları doğrultusunda temizleyiniz.

Tek dozluk flakonlar koruyucu madde içermediğinden, mikroplarla bulaşmayı önlemek amacıyla, flakonun açıldıktan hemen sonra kullanılması ve her uygulamada yeni bir flakonunaçılması önem taşımaktadır. Kısmen kullanılmış, açılmış veya hasar görmüş tek dozlukflakonlar atılmalıdır.