Rexulti 1 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini

sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

REXULTI 1 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Brekspiprazol

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (sığır sütü) 47,4 mg Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film tablet.

Açık sarı renkli, yuvarlak, yüzeyden konveks, eğik kenarlı, bir yüzünde “BRX” ve “1” yazılı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

REXULTI, yetişkin hastalarda şizofreni tedavisinde endikedir.

REXULTI, majör depresif bozukluk (MDD) tedavisinde antidepresanlara ek tedavi olarak kullanımda endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

Şizofreni

REXULTI için önerilen başlangıç dozu, aç veya tok karnına 1 ila 4. günler arasında günde bir kez 1 mg'dır.

Önerilen hedef doz aralığı günde bir kez 2 mg ila 4 mg arasındadır.

Hastanın klinik yanıtı ve tolerabilitesine bağlı olarak 5 ila 7. günler arasında günde bir kez 2 mg ve daha sonra 8. günde 4 mg olarak titre edilebilir.

Önerilen günlük maksimum doz 4 mg'dır.

Diğer antipsikotiklerden brekspiprazole geçiş

Diğer antipsikotiklerden brekspiprazole geçilirken aşamalı çapraz titrasyon düşünülmelidir. Brekspiprazol tedavisine başlanırken önceki tedavinin aşamalı olarak kesilmesi gerekir.

Brekspiprazolden diğer antipsikotiklere geçiş

Brekspiprazolden diğer antipsikotiklere geçilirken, kademeli bir çapraz titrasyon gerekmez. Brekspiprazol kesilirken yeni antipsikotik ilaca en düşük dozda başlanmalıdır.Brekspiprazolün plazma konsantrasyonunun kademeli olarak düşeceği ve 1 ila 2 hafta içindetamamen elimine edileceği dikkate alınmalıdır.

Majör Depresif Bozukluk

REXULTI için önerilen başlangıç dozu, aç veya tok karnına günde bir kez oral olarak alınan 0.5 mg veya 1 mg'dır.

Günde bir kez 1 mg'a titre edilir ve daha sonra günde bir kez 2 mg'lık hedef doza ulaşılır. Doz artışları hastanın klinik yanıtı ve ilacın tolerabilitesine bağlı olarak haftalık aralıklarlayapılmalıdır.

Önerilen maksimum günlük doz 3 mg'dır.

Tedavi için süregelen ihtiyaç ve uygun dozajı belirlemek için hasta düzenli olarak tekrar değerlendirilmelidir.

Uygulama şekli

Oral kullanım.

REXULTI tabletler aç karnına veya yiyeceklerle birlikte alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Orta ila şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalar için önerilen maksimum doz şizofreni hastaları için günde bir kez 3 mg'a ve MDD hastaları için günde bir kez 2 mg'adüşürülmelidir (bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:Pediyatrik popülasyon:

Şizofreni

Brekspiprazolün 18 yaşından küçük çocuk ve ergenlerde güvenlilik ve etkililiği kanıtlanmamıştır. Veri mevcut değildir.

Majör Depresif Bozukluk

Majör depresif bozukluğu olan pediyatrik hastalarda güvenlilik ve etkililik kanıtlanmamıştır. Pediyatrik hastalarda antidepresanlar intihar düşünce ve davranışları riskini artırmaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Brekspiprazolün, 65 yaş ve üstü şizofreni hastalarının tedavisindeki güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). Bu popülasyondaminimum etkili/güvenli bir doz önermek mümkün değildir.

CYP2D6 zayıf metabolizörler:

Bilinen CYP2D6 zayıf metabolizör durumu olan hastalar için önerilen dozun yarısına kadar doz modifikasyonu yapılması gerekir. Güçlü veya orta derecedeCYP3A4 inhibitörleri alırken bilinen CYP2D6 zayıf metabolizörleri için önerilen dozun dörttebirine kadar daha fazla doz modifikasyonu yapılması gerekir (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.2).

Etkileşimler nedeniyle doz ayarlamaları:

Doz ayarlamaları, eşzamanlı olarak güçlü CYP3A4 inhibitörleri/indüktörleri veya güçlü CYP2D6 inhibitörleri alan hastalarda yapılmalıdır.

CYP3A4 inhibitörü/indüktörleri veya CYP2D6 inhibitörü geri çekilirse, dozu orijinal doza geri döndürmek gerekebilir (bkz. Bölüm 4.5). REXULTI doz ayarlamalarına rağmen adversreaksiyon oluşması durumunda, REXULTI ve CYP2D6 veya CYP3A4 inhibitörünün birliktekullanılmasının gerekliliği yeniden değerlendirilmelidir.

Faktörleri Ayarlı doz CYP2D6 zayıf metabolizörleri Bilinen CYP2D6 zayıf metabolizörleri Önerilen dozun yarısı uygulanır Ciddi/orta CYP3A4 inhibitörlerini alan bilinen CYP2D6 zayıf metabolizörleri Önerilen dozun çeyreği uygulanır CYP2D6 inhibitörleri ve/veya CYP3A4 inhibitörleri alan hastalar Güçlü CYP2D6 inhibitörleri* Önerilen dozun yarısı uygulanır Güçlü CYP3A4 inhibitörleri Önerilen dozun yarısı uygulanır Güçlü/orta CYP3A4 inhibitörleri ile güçlü/orta CYP2D6 inhibitörleri Önerilen dozun çeyreği uygulanır

*MDD hastalarında güçlü CYP2D6 inhibitörü (örn., paroksetin, fluoksetin) antidepresanlarla birlikte kullanımında brekspiprazol doz ayalarlaması yapılmadan kullanılabilir.

Güçlü CYP3A4 indükleyici ilaçları kullanan hastalar:

Brekspiprazol, güçlü CYP3A4 indüktörleri (örn., rifampisin) ile birlikte kullanılıyorsa, brekspiprazol üzerinde stabilizeedilmiş bir hastada, günlük brekspiprazol dozunun 1-2 hafta boyunca aşamalı olarak önerilendozun iki katına kadar arttırılması gerekir. Sonrasında klinik yanıta göre ileri doz ayarlamalarıgerekir; önerilen günlük dozun maksimum üç katına kadar artttırılabilir. Brekspiprazol, güçlüCYP3A4 indüktörleri ile birlikte kullanılıyorsa günlük doz 12 mg'ı aşmamalıdır. Günde bir kezdozlama, en yüksek dalgalanmalara yol açtığı için, günde iki kez bölünmüş brekspiprazoldozunun verilmesi tercih edilir (bkz. Bölüm 4.5).

CYP3A4 indüktörleri etkilerini zamana bağlı bir şekilde ortaya çıkartır ve başlangıçtan sonra en yüksek etkiye ulaşmak için en az 2 hafta gerekebilir. Tersine, kesildiğinde, CYP3A4indüksiyonunun azalması en az 2 hafta sürebilir.

4.3 Kontrendikasyonlar

Brekspiprazole veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerin herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.

Bu reaksiyonlar; kaşıntı, anjiyoödem, yüzde şişlik, anafilaksi ve ürtikerdir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Antipsikotik tedavi sırasında, hastanın klinik durumunun düzelmesi birkaç günden birkaç haftaya kadar sürebilir. Bu dönem boyunca hastalar yakından gözlenmelidir.

İntihar düşüncesi ve davranışı

İntihar davranışının ortaya çıkışı, psikotik hastalıklar ve duygudurum bozukluklarının doğasında vardır ve bazı durumlarda, brekspiprazol tedavisi de dahil olmak üzere antipsikotiktedavinin başlatılmasından veya değiştirilmesinden hemen sonra bildirilmiştir (bkz. Bölüm4.8). Yüksek risk altındaki hastaların yakından gözlenmesi antipsikotik tedaviye eşlik etmelidir.

Kardiyovasküler bozukluklar

Brekspiprazol, klinik çalışmalarda miyokard enfarktüsü/iskemik kalp hastalığı veya klinik olarak anlamlı bir kardiyovasküler hastalık öyküsü olan hastalar, hariç tutulduğu için buhastalarda değerlendirilmemiştir.

Brekspiprazol, bilinen kardiyovasküler hastalığı (miyokard enfarktüsü veya iskemik kalp hastalığı, kalp yetmezliği veya iletim anormallikleri öyküsü), serebrovasküler hastalığı,hastaları hipotansiyona (dehidratasyon, hipovolemi ve antihipertansif tıbbi ürünlerle tedavi)veya hipertansiyona (hızlandırılmış veya malign dahil) yatkın hale getirecek koşullardakihastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

QT uzaması

Antipsikotiklerle tedavi edilen hastalarda QT uzaması gelişebilir. Klinik çalışmalarda, brekspiprazol ile sadece birkaç ciddi olmayan QT uzaması bildirilmiştir. Bilinenkardiyovasküler hastalığı, ailede QT uzaması öyküsü, elektrolit dengesizliği veya QT aralığınıuzattığı düşünülen diğer tıbbi ürünler ile birlikte kullanan hastalarda brekspiprazol reçeteedildiğinde dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).

Venöz tromboembolizm

Antipsikotik ilaçlar ile tedavide venöz tromboemboli (VTE) vakaları rapor edilmiştir. Antipsikotikler ile tedavi edilen hastalarda VTE riski oluşabileceğinden, brekspiprazol iletedavi sırasında ve öncesinde VTE için tüm olası risk faktörleri belirlenmeli ve koruyucuönlemler alınmalıdır.

Ortostatik hipotansiyon ve senkop

Ortostatik hipotansiyon ile ilgili advers reaksiyonlar baş dönmesi, sersemlik ve taşikardi olabilir. Genellikle, bu riskler antipsikotiklerle tedavinin başlangıcında ve doz artışı sırasındaen fazladır. Bu advers reaksiyon riski (örneğin yaşlı) veya hipotansiyon nedeniylekomplikasyon gelişme riski yüksek olan hastalar; dehidrasyon, hipovolemi, antihipertansif tıbbiürünler ile tedavi, kardiyovasküler hastalık öyküsü (örneğin kalp yetmezliği, miyokardenfarktüsü, iskemi veya iletim anormallikleri), serebrovasküler hastalık öyküsü, aynı zamandaantipsikotik tedaviye duyarlı olan hastalarda da bu risk vardır. Bu tür hastalarda daha düşükbaşlangıç dozu ve daha yavaş titrasyon düşünülmeli ve ortostatik hayati belirtiler izlenmelidir(bkz. Bölüm 4.2).

Nöroleptik Malign Sendrom (NMS)

Brekspiprazol dahil antipsikotik tedaviyle ilişkili olarak Nöroleptik Malign Sendrom (NMS) olarak adlandırılan potansiyel olarak ölümcül bir semptom kompleksi bildirilmiştir (bkz. Bölüm4.8). NMS'nin klinik belirtileri hiperpreksi, kas sertliği, değişmiş zihinsel durum ve otonomikinstabiliteye dair kanıtlardır (düzensiz nabız veya kan basıncı, taşikardi, diforez ve kardiyakaritmi). Ek bulgular artmış kreatin fosfokinaz, miyoglobinüri (rabdomiyoliz) ve akut böbrekyetmezliğini içerebilir. Bir hasta NMS'yi gösteren belirti ve semptomlar geliştirirse veyaNMS'in ek klinik belirtileri olmadan açıklanamayan yüksek ateşle hastaneye başvurursa, ohastada brekspiprazolün derhal kesilmesi gerekir.

Ekstrapiramidal semptomlar (EPS)

Ekstrapiramidal semptomlar (akut distoni dahil) antipsikotikler için bilinen sınıf etkileridir. Brekspiprazol, bilinen EPS geçmişi olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Tardif diskinezi

Antipsikotiklerle tedavi edilen hastalarda potansiyel olarak geri dönüşümsüz, istemsiz, diskinetik hareketler sendromu gelişebilir. Her ne kadar sendromun prevalansı yaşlılar,özellikle yaşlı kadınlar arasında en yüksek gibi görünse de, antipsikotik tedavininbaşlangıcında, hangi hastalarda sendromun gelişebileceğinin tahminlere dayandırılmasıimkansızdır. Brekspiprazol alan bir hastada geç dönem diskinezi belirti ve semptomlarıgörülürse, doz azaltımı veya kesilmesi düşünülmelidir. Bu semptomlar geçici olarakkötüleşebilir veya tedavinin kesilmesinden sonra bile ortaya çıkabilir.

Yaşlı hastalarda demansla ilişkili psikoz:

Brekspiprazol, demanslı yaşlı hastalarda klinik çalışma yapılmadığından ve genel mortalitenin artma riski nedeniyle demanslı yaşlı hastaların tedavisinde önerilmemektedir.

Serebrovasküler advers olaylar:

Demanslı yaşlı hastalarda bazı antipsikotiklerle yapılan plasebo kontrollü çalışmalarda, plasebo ile tedavi edilen deneklerle karşılaştırıldığında, ölümler de dahil olmak üzere, serebrovasküleradvers reaksiyonlar (serebrovasküler olaylar ve geçici iskemik ataklar) daha sık görülmüştür.

Hiperglisemi ve diabetes mellitus

Atipik antipsikotiklerle tedavi edilen hastalarda bazı durumlarda şiddetli ve ketoasidoz ya da hiperozmolar koma veya ölümle ilişkili hiperglisemi bildirilmiştir. Hastaları ağırkomplikasyonlara maruz bırakabilecek risk faktörleri arasında obezite ve ailede diyabet öyküsübulunur. Brekspiprazol de dahil olmak üzere herhangi bir antipsikotik ile tedavi edilen hastalar,hipergliseminin belirti ve semptomları (polidipsi, poliüri, polifaji ve zayıflık gibi) açısındangözlem altında tutulmalıdır. Açlık plazma glukoz seviyeleri, antipsikotik tedavininbaşlamasından önce veya hemen sonra değerlendirilmelidir. Uzun süreli tedavi sırasında,plazma glukoz seviyeleri, glukoz kontrolünün kötüleşmesi açısından düzenli olarakizlenmelidir.

Kilo alma ve dislipidemi

Brekspiprazol dahil antipsikotikler, kilo alımı ve dislipidemi dahil olmak üzere metabolik değişikliklerle ilişkilendirilmiştir. Brekspiprazol tedavisinin süresinin artmasıyla kilo almasıklığında artış gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Tedavinin başlangıcında lipid profilideğerlendirilmelidir. Tedavi başında ve sırasında ağırlık ve lipid profilinin klinik olarakizlenmesi önerilir.

Nöbetler

Diğer antipsikotiklerde olduğu gibi, brekspiprazol, nöbet bozukluğu öyküsü olan veya nöbet eşiğini potansiyel olarak düşüren diğer durumları olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.Brekspiprazol kullanımı sırasında nöbetler bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Vücut sıcaklığı düzenlenmesi

Antipsikotiklere bağlı olarak vücudun çekirdek vücut sıcaklığını düşürme kabiliyetinde bozulma görülebilir. Çekirdek vücut ısısında yükselmeye katkıda bulunabilecek durumlar(örneğin yorucu egzersiz, aşırı sıcağa maruz kalma, antikolinerjik aktiviteye sahip tıbbi ürünleribirlikte alma veya dehidrasyona maruz kalma) yaşayan hastalara brekspiprazol reçete edilirkenuygun bakım tavsiye edilir.

Disfaji

Antipsikotik ilaç kullanımı özofagus dismotilitesi ve aspirasyon, ile ilişkilendirilmiştir. Aspirasyon pnömonisi riski olan hastalarda brekspiprazol dikkatli kullanılmalıdır.

Dürtü kontrol bozuklukları

Brekspiprazol ile tedavi edilen hastalarda kumar oynama bozukluğu dahil dürtü kontrol bozuklukları bildirilmiştir. Brekspiprazol kullanırken hastalar, özellikle kumar oynamak içinartan dürtüler yaşayabilir ve bu dürtüleri kontrol edemeyebilir. Bildirilen diğer dürtüler şunlarıiçerir: kompulsif cinsel davranışlar, kompulsif alışveriş yapma, aşırı yemek yeme ve diğerdürtüsel ve kompulsif davranışlar. Önceden dürtü kontrol bozukluğu öyküsü olan hastalaryüksek risk altında olabilir ve dikkatle izlenmelidir. Hastalar bu davranışları anormal olaraktanımlamadıklarından brekspiprazol reçete eden hekimlerin hastalarına/hasta yakınlarına yenibaşlayan ya da artış gösteren dürtü kontrol bozuklukları veya diğer kompulsif davranışlarlailgili sorular sormaları önemlidir. Dürtü kontrol semptomlarının altta yatan bozuklukla ilişkiliolabileceği unutulmamalıdır; ancak, bazı durumlarda, doz azaltıldığında veya ilaç kesildiğindedürtülerin durduğu bildirilmiştir. Kompulsif davranışlar, fark edilmediği takdirde hastaya vebaşkalarına zarar verebilir. Brekspiprazol kullanırken bu tarz dürtüler gelişen hastalarda dozazaltılması veya tedavinin sonlandırılması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Lökopeni, nötropeni ve agranülositoz

Antipsikotik tedavisi sırasında lökopeni, nötropeni ve agranülositoz (ölümcül vakalar dahil) bildirilmiştir. Lökopeni / nötropeni için olası risk faktörleri arasında önceden var olan düşükbeyaz kan hücresi sayımı (WBC) ve ilaca bağlı lökopeni / nötropeni öyküsü yer alır. Öncedenvar olan düşük WBC veya ilaca bağlı lökopeni / nötropeni öyküsü olan hastaların tam kansayımı (CBC) tedavinin ilk birkaç ayında sık sık izlenmeli ve WBC'de düşüşün ilk belirtisinde,eğer diğer nedensel faktörler yoksa brekspiprazol kesilmelidir. Nötropenili hastalar ateş veyadiğer semptomlar veya enfeksiyon belirtileri açısından dikkatle izlenmeli ve bu tür semptomlarveya belirtiler ortaya çıkarsa derhal tedavi edilmelidir. Şiddetli nötropenisi olan hastalarda(mutlak nötrofil sayısı <1,000/mm³), brekspiprazol kesilmeli ve iyileşene kadar WBC'leri takipedilmelidir.

Prolaktin

Brekspiprazol prolaktin düzeylerini yükseltebilir. Brekspiprazol tedavisiyle ilişkili yükselmeler genellikle hafiftir ve uygulama sırasında düşebilir, ancak bazı nadir durumlarda etki uygulamasırasında devam edebilir (bkz. Bölüm 4.8).

Uyku apnesi sendromu

REXULTI kullanan hastalarda uyku apnesi sendromu rapor edilmiştir. Eş zamanlı olarak santral sinir sistemi depresanı kullanan hastalar ile uyku apnesi öyküsü olan ya da uyku apnesiriski taşıyan (örn; aşırı kilolu/obezler veya erkekler) hastalarda REXULTI kullanılırken dikkatliolunmalıdır.

Laktoz

İçeriğinde bulunan laktoz nedeniyle, nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Brekspiprazol, ağırlıklı olarak CYP3A4 ve CYP2D6 ile metabolize edilir.

Diğer tıbbi ürünlerin REXULTI üzerindeki etkisi:

CYP3A4 inhibitörleri

Güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazolün (7 gün boyunca günde iki kez 200 mg) 2 mg oral tek doz brekspiprazol ile birlikte uygulanması, brekspiprazolün EAA'sını %97 oranındaartırmış ve Cmaks'da değişiklik olmamıştır. Etkileşim çalışmalarının sonuçlarına göre, güçlüCYP3A4 inhibitörleri (itrakonazol, ketokonazol, ritonavir ve klaritromisin) ile birlikteuygulandığında brekspiprazol dozunun yarıya kadar azaltılarak doz ayarlaması yapılmasıönerilir.

CYP3A4 indükleyiciler

Güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisinin (12 gün boyunca günde iki kez 600 mg), oral tek doz 4 mg oral brekspiprazol ile birlikte uygulanması, brekspiprazolün Cmaks ve EAAdeğerlerinde sırasıyla yaklaşık %31 ve %73 düşüşle sonuçlanmıştır. Brekspiprazol, güçlüCYP3A4 indükleyicileri (örn. Rifampisin) ile birlikte kullanılırsa, brekspiprazolün toplamgünlük doz gereksinimi, önerilen günlük dozun yaklaşık üç katı kadar artar (bkz.Bölüm 4.2).CYP3A4 indükleyicileri uygulanırken günde bir kez dozlama yüksek pik düzeylerine ulaşmave ani düşüş şeklinde dalgalanmaya neden olur, bu nedenle günde iki kez bölünmüş dozlamatercih edilir.

CYP2D6 inhibitörleri

Güçlü bir CYP2D6 inhibitörü olan kinidin (7 gün süreyle 324 mg / gün) ile oral 2 mg tek doz brekspiprazolün birlikte uygulanması, brekspiprazolün EAA'sını %94 artırmış ve Cmaks'tadeğişiklik olmamıştır. Etkileşim çalışmalarının sonuçlarına göre, güçlü CYP2D6 inhibitörleri(kinidin, paroksetin ve fluoksetin) ile birlikte uygulandığında, brekspiprazolün dozun yarısınaayarlanması önerilir.

Popülasyon farmakokinetik analizinden elde edilen tahminlere göre, hem CYP3A4 hem de CYP2D6 inhibitörleri alan CYP2D6 hızlı metabolizörleri veya güçlü CYP3A4 inhibitörleri alanCYP2D6 zayıf metabolizörleri, brekspiprazol konsantrasyonlarında yaklaşık 4 kat ila 5 katartışa sebp olabilir ve bu hastalarda brekspiprazol dozunun dörtte birine ayarlanması önerilir(bkz. Bölüm 4.2).

REXULTI'nin diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkisi:

İn vitro

çalışmaların sonuçlarına dayanarak, brekspiprazolün sitokrom P450 enzimleri tarafından metabolize edilen tıbbi ürünlerle klinik olarak önemli farmakokinetik etkileşimlereneden olma olasılığı yoktur. Brekspiprazol, Meme Kanseri Dirençli Protein taşıyıcısı (BCRP)ve P-glikoprotein (P-gp) taşıyıcısının substratı olan tıbbi ürünlerin emilimini etkilemez.

Brekspiprazol, QT uzamasına veya elektrolit dengesizliğine neden olduğu bilinen tıbbi ürünlerle birlikte dikkatli kullanılmalıdır.

Brekspiprazol, kreatin fosfokinazını (CPK) arttırdığı bilinen tıbbi ürünlerle birlikte uygulanırsa, brekspiprazolün indüklediği CPK artışı ile olası ilave etki göz önüne alınmalıdır.Farmakodinamik etkileşimler

Şu anda brekspiprazolün farmakodinamik etkileşimleri hakkında hiçbir bilgi mevcut değildir. Diğer tıbbi ürünler ile birlikte reçetelendirilirken dikkatli olunmalıdır. Brekspiprazolün primerMerkezi Sinir Sistemi (CNS) etkileri göz önüne alındığında, brekspiprazol alkol veya sedasyongibi örtüşen advers reaksiyonlara sahip diğer CNS tıbbi ürünleri ile birlikte alındığında dikkatliolunmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik Kategorisi: C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

REXULTI, doğum kontrol yöntemi kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda önerilmez.

Gebelik dönemi:

Brekspiprazolün gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Gebeliğin üçüncü trimesterinde antipsikotik ilaçlara maruz kalan yeni doğanlar, doğumu takiben şiddeti değişebilen, anormal kas hareketleri (ekstrapiramidal işaretler/ ekstrapiramidalsemptomlar) ve/veya yoksunluk semptomları dahil olmak üzere advers reaksiyon riskialtındadırlar. Bu semptomlar, ajitasyon, hipertoni, hipotoni, tremor, somnolans, respiratuardistres veya beslenme bozukluklarını içermektedir. Sonuç olarak yenidoğan bebekler dikkatleizlenmelidir.

REXULTI kullanımı hamilelikte önerilmez.

Laktasyon dönemi:

Brekspiprazolün veya metabolitlerinin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda mevcut farmakodinamik/toksikolojik veriler,sıçanlarda brekspiprazolün veya metabolitlerinin sütle atıldığını göstermektedir (bkz. Bölüm5.3). Yenidoğan ve bebekler için risk göz ardı edilemez. Emzirmenin durdurulupdurdurulmayacağına ya da REXULTI tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına ilişkin kararverilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve REXULTI tedavisinin emziren anneaçısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite:

Brekspiprazolün üreme üzerindeki etkisi değerlendirilmemiştir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar kadınlarda fertilitenin azaldığını göstermektedir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Brekspiprazol, sedasyon ve baş dönmesi gibi potansiyel sinir sistemi etkileri nedeniyle araç ve makine kullanma yetisi üzerinde minör ya da orta düzeyde bozulmalara neden olabilir (bkz.Bölüm 4.8).

4.8 İstenmeyen etkiler

Şizofreni

Güvenlik profili özeti

En sık gözlenen advers reaksiyonlar (ADR'ler); akatizi (%5,6) ve kilo alımı (%3,9) olmuştur.

Advers Reaksiyon Tablosu

Brekspiprazol tedavisi ile ilişkili advers ilaç reaksiyonları sıklıkları aşağıdaki tabloda verilmektedir. Tabloda verilen advers reaksiyonlar kısa süreli plasebo kontrollü Faz 2 ve 3klinik çalışmalar sonrası raporlanmıştır.

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor). Her sıklık grubunda istenmeyen etkiler daha ciddi istenmeyen etkilerlebaşlanıp istenmeyen olayın ciddiyeti azalacak şekilde devam edilmiştir.

Tablo 1-Şizofreni Endikasyonu İçin Advers Reaksiyon Tablosu

Çok Yaygın Yaygın Yaygın Olmayan Bilinmiyor Bağışıklık sistemi hastalıkları Döküntü Anjiyoödem ÜrtikerYüz şişmesi Metabolizma ve beslenme hastalıkları Kilo artışı Psikiyatrik hastalıkları İntihar girişimi İntihar düşüncesi Kumar oynama Dürtüsel davranış Aşırı yeme Kompulsif alışveriş yapma Kompulsif cinsel davranış Sinir sistemi hastalıkları Akatizi Baş dönmesiTremorSedasyon Parkinsonizm Nöbetler Nöroleptik malign sendrom (NMS) Kardiyak hastalıklar QT uzaması Vasküler hastalıkları Venöz tromboemboli (pulmoner embolive derin ventrombozu dahil)Ortostatikhipotansiyon Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıkları Öksürük Gastrointestinal hastalıkları Diyare Bulantı Abdominal ağrı Diş çürüğü Midede gaz Kas-iskelet bozukluklar, bağdoku ve kemikhastalıkları Sırt ağrısı Ekstremitede ağrı Miyalji Rabdomiyoliz Gebelik, puerperiyumdurumları veperinatal hastalıkları Neonatal yoksunluk sendromu

Çok Yaygın Yaygın Yaygın Olmayan Bilinmiyor Araştırmalar Artmış kan prolaktini* Artmış kan kreatin fosfokinaz Artmış kan basıncıArtmış kantrigliseridiArtmış karaciğerenzimleri * Artan kan prolaktin kategorizasyonu > 1 x üst normal sınır (ULN) Potansiyel K inik Olarak İlgili

(PCR) kriterlerine dayanmaktadır.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımları

Ekstrapiramidal bulgular (EPS)

Brekspiprazol 2 mg/gün ila 4 mg/gün grubunda (%5,6), plasebo %4,5 ile karşılaştırıldığında en sık bildirilen EPS ile ilişkili advers reaksiyon akatizidir, ardından tremor (%2,7)'ye karşıplaseboda %1,2'ye ulaşmıştır. Kısa süreli, kontrollü çalışmalarda bildirilen EPS ile ilişkili diğeradvers reaksiyonların insidansı diskinezi (%0,4), ekstrapiramidal bozukluk (%1,8) veParkinsonizm (%0,4) olmuştur.

Akatizi

Sabit doz çalışmalarında, brekspiprazol ile tedavi edilen hastalarda akatizi için bir doz-yanıt ilişkisinin daha yüksek dozlarla artan bir sıklıkta olduğu görülmektedir. Akatizi insidansı,brekspiprazol 1 mg/gün, 2 mg/gün ve 4 mg/gün gruplarında, plasebo grubundaki deneklerin%5,2'si ile karşılaştırıldığında sırasıyla %3,0, %4,6 ve %6,5 olmuştur.

Akatizi görülme sıklığı, kısa süreli, kontrollü çalışmalarda (%5,4) uzun süreli açık etiketli çalışmalarda (%5,7) görülme sıklığına benzer olmuştur.

İntihar eğilimi

Kısa süreli, kontrollü çalışmalarda, intihar ile ilgili Tedavide Ortaya Çıkan Advers Olaylar (TEAE), tüm brekspiprazol tedavi grubunda 8 denek (%0,5, 2 ciddi olay, 1'inin kesilmesine yolaçan) ve plasebo grubunda 3 denekte (%0,4, hiçbiri ciddi değil) ortaya çıkmıştır. Uzun dönemaçık etiketli çalışmalarda, 23 denek için (%1,6) intiharla ilgili TEAE'ler bildirilmiştir. Genelolarak şizofreni için brekspiprazol klinik gelişim programında, araştırmacı tarafından ilaçlailgili olmadığı düşünülen intihar nedeniyle bir ölüm meydana gelmiştir. Pazarlama sonrasıortamda tamamlanmış intihar ve intihar girişimi bildirilen spontan vakalar bildirilmiştir.

QT uzaması

Brekspiprazol ile yapılan kısa süreli kontrollü çalışmalarda, 2 mg - 4 mg grubunda (%0,3) QT uzamasına bağlı 3 TEAE'ye karşı, plasebodaki deneklerde 3 TEAE (%0,5) bildirilmiştir. Uzunsüreli çalışmalardaki TEAE insidansı, kısa dönemli çalışmalardakilere benzer olmuştur.Brekspiprazolün terapötik (4 mg) ve supra-terapötik (12 mg) dozlarda QT aralığına etkisi,randomize, çift kör, plasebo ve pozitif kontrollü (meksifloksasin) paralel kol çalışmadakişizofreni veya şizoaffektif bozukluğu olan deneklerde değerlendirilmiştir. Bu çalışmanın altgrup analizleri, QTc uzamasının kadın deneklerde erkeklere göre daha büyük olduğunugöstermiştir (bkz. Bölüm 5.1).

Kilo alma

Kısa süreli, kontrollü çalışmalarda, klinik olarak anlamlı kilo alımı (vücut ağırlığında başlangıç düzeyinden > %7 artış) olan deneklerin yüzdesi, brekspiprazol 2 mg/gün ila 4 mg/gün grubunda%9,1, plasebo grubunda ise %3,8 olmuştur.

Uzun dönem, açık etiketli çalışmada, klinik olarak anlamlı kilo artışı olan hastaların yüzdesi (vücut ağırlığında >%7 artış) herhangi bir ziyarette %20,7 gözlenmiştir ve hastaların %0,4'ükilo alımı nedeniyle tedaviyi kesmiştir. Başlangıca göre >%7 kilo artışı olan hastalarda, kilozamanla giderek artmış ve 52. haftada ortalama kilo artışı 10,2 kg olmuştur. Uzun dönem, açıketiketli çalışmada brekspiprazol grubu için vücut ağırlığındaki ortalama değişiklik 52. haftada2,1 kg olmuştur.

Prolaktin

Kısa süreli ve kontrollü çalışmalarda kan prolaktin insidansı 2 mg - 4 mg brekspiprazol grubunda %0,9 iken, plaseboda %0,5 olmuştur. Kısa dönem çalışmalarda kadınlarda erkekleregöre prolaktin sıklığı artışı (%1,5'e karşı %0,60), daha fazla gözlenmiştir. Ayrıca, 2 mg - 4 mgbrekspiprazol grubunda prolaktin artışı sıklığı > 1 x ULN, kadınlarda %13,7, erkeklerde %6,4iken, plasebo grubunda kadınlarda %10,3, erkeklerde %11,1 olmuştur.

Nöroleptik malign sendrom

Brekspiprazol ile birlikte Nöroleptik Malign Sendromu (NMS) olarak adlandırılan potansiyel olarak ölümcül bir semptom kompleksi bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Bulantı

Bulantı için, 2 mg - 4 mg brekspiprazol grubundaki insidans, kısa süreli kontrollü çalışmalarda genel olarak %2,3 iken; plasebo grubunda bu oran %2,0'dır; kusma için bu insidanslarbrekspiprazol ile tedavi edilen grupta %1,0 iken plasebo grubunda %1,2 idi.

Cinsiyet farklılıkları açısından, kısa süreli çalışmalarda, plasebo alan deneklerde, brekspiprazol ile tedavi edilen deneklerdeki erkeklere kıyasla bulantı (%4,8'e karşı %2,8) ve kusma (%4,6'yakarşı %1,4) görülmüştür; bulantı sıklığı erkeklerde %2,8 iken, kadınlarda %3,2, kusma isekadınlarda %3,0 iken kadınlarda %2,6'dır (bkz. Bölüm 5.2).

Majör Depresif Bozukluk

Plasebo'dan daha sık gözlenen ve 1-3 mg brekspiprazol + ADT uygulanan hastaların en az %2'sinde gözlenen kısa dönem plasebo kontrollü klinik çalışmalarda raporlanan adversreaksiyonlar Tablo2'de sunulmaktadır.

Advers reaksiyonlar sistem-organ sınıfı ve sıklığa göre listelenmiştir; çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila<1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 2- Majör Depresif Bozukluk Endikasyonu İçin >%2 gözlenen Advers Reaksiyon Tablosu

Çok Yaygın Yaygın Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Nazofarenjit Metabolizma ve beslenme hastalıkları İştah artışı Psikiyatrik hastalıkları Anksiyete İnsomni Huzursuzluk Sinir sistemi hastalıkları Akatizi Baş dönmesiSomnolansTremor Göz hastalıkları Bulanık görme

	Çok Yaygın	Yaygın
Gastrointestinal hastalıkları		Kabızlık Ağız kuruluğu
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları		Yorgunluk
Araştırmalar		Kilo artışı

Tablo 3'de yer alan advers reaksiyonlar <%2 gözlenen ve kısa-dönem, plasebo kontrollü MDD ek tedavi klinik çalışmalarında brekspiprazol ile plasebo arasındaki fark >%0,5 olanreaksiyonlardır.

Tablo 3 - <%2 gözlenen ve kısa-dönem, plasebo kontrollü MDD ek tedavi klinik çalışmalarında brekspiprazol ile plasebo arasındaki fark >%0,5 olan advers reaksiyonlar

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	İdrar yolu enfeksiyonu
Psikiyatrik hastalıkları	Tansiyon
Göz hastalıkları	Blefarospazm
Kardiyak hastalıkları	Palpitasyon
Vasküler hastalıkları	Hipertansiyon
Gastrointestinal hastalıkları	Tükürük hipersekresyonu Diş ağrısı
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Gece terlemeleri
Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları	Kas spazmları
Araştırmalar	Kan prolaktin artışı Kan kortizol düşüşüAspartat aminotransferaz artışı

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımları

Ekstrapiramidal bulgular (EPS)

3 adet 6 haftalık plasebo-kontrollü sabit-doz ve 1 adet 6 haftalık plasebo kontrollü esnek dozlu MDD çalışmalarında brekspiprazol uygulanan hastalarda, raporlanan EPS ile ilişkili ADRinsidansı, akatizi harici, %5 iken plasebo uygulanan hastalarda %3'dür. Akatizi insidansı isebrekspiprazol uygulanan hastalarda %8 iken plasebo uygulanan hastalarda %3'dür.

Kilo alma

Uzun dönem açık etiket MDD çalışmasında başlangıçtan son kontrole kadar kilo değişimi 2,6 kg (N= 2232)'dır. Son ziyarette vücut ağırlığında >%7 artış olan hasta oranı %22,12 (494/2232)iken vücut ağırlığında >%7 düşüş olan hasta oranı %3,2 (72/2232)'dir. 52. haftada vücutağırlığında >%7 artış olan hasta oranı %28,2 (286/1013) iken vücut ağırlığında >%7 düşüş olanhasta oranı %3,7 (37/1013)'dir. Hastaların %3,8 (84/2240)'inde olan kilo artışı, tedavininkesilmesine yol açmıştır.

Klinik Kimyasal Bulgular Açlık şekeri

Uzun dönem açık etiket MDD çalışmasında, hastaların normal açlık şekerine sahip %5,22'si brekspiprazol kullanırken normalden yükseğe ve sınır açlık şekerine sahip %24,35'i sınırdanyükseğe artış deneyimlemiştir. Uzun dönem MDD çalışmalarında karma hasta grubundanormal ve sınır açlık şekerine sahip %9,06'sı yüksek açlık şekeri deneyimlemiştir. Açık etiketliçalışmalarda başlangıçtan son ziyarete kadar ortalama açlık şekeri değişimi 3,53 (2.00)mg/dL'dir.

Açlık lipid

Uzun dönem açık etiket çalışmalarında brekspiprazol alan hastalarda açlık kolesterolünün normalden yükseğe artışı %8,65 (toplam kolesterol), %3,20 (LDL kolesterol) olarak venormalden düşüğe geçiş ise %13,30 (HDL kolesterol) olarak raporlanmıştır. Normaltrigliseridli hastalardan %17,26'sında yükselme ve %0,22'sinde çok yükselme gözlenmiştir.Uzun dönem MDD çalışmalarında karma hasta grubunda normal ve sınır açlık trigliseride sahip%0,61'i yüksek açlık trigliserid deneyimlemiştir. Uzun dönem açık etiketli çalışmalardabaşlangıçtan son ziyarete kadar ortalama açlık HDL kolesterol, açlık LDL kolesterol, açlıkkolesterol ve açlık trigliserdi değişimi sırasıyla -2,13 (-2,00) mg/dL, 1,36 (1,00) mg/dL, 0,05(0,00) mg/dL ve 11,46 (8,00) mg/dL'dir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonların raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.trposta:[email protected]:04.9 Doz aşımı ve tedavisi

Aşırı dozdan hemen sonra gastrik yıkama ve emetik ile tedavi faydalı olabilir. Doz aşımı durumunda bir elektrokardiyogram alınmalı ve QT aralığı uzaması mevcutsa kardiyak izlemeyapılmalıdır.

Diğer taraftan, doz aşımı yönetimi destekleyici tedaviye, yeterli hava yolu, oksijenasyon ve ventilasyon sürdürülmeli ve semptomların yönetimine odaklanmalıdır. Hasta iyileşene kadaryakın tıbbi izlem ve gözlem devam etmelidir.

2 mg oral brekspiprazol dozunun alınmasından bir saat sonra uygulanan oral aktif kömür ve sorbitol (50 g / 240 mL), sırasıyla brekspiprazol Cmaks ve EAA'yı yaklaşık %5 ila %23 ve %31ila %39 azaltmıştır; bununla birlikte, aktif kömürün, brekspiprazol ile aşırı dozun tedaviedilmesinde terapötik potansiyeli hakkında yeterli bilgi yoktur.

Hemodiyalizin brekspiprazol doz aşımı tedavisindeki etkisi hakkında bilgi bulunmamasına rağmen, hemodiyalizin doz aşımı tedavisinde yararlı olması muhtemel değildir, çünkübrekspiprazol plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Psikoleptikler, diğer antipsikotikler ATC kodu: N05AX16

Etki mekanizması:

Brekspiprazol, atipik bir antipsikotik ajandır. Brekspiprazolün farmakolojisinin, serotonerjik 5-HT1A ve dopaminerjik D2 reseptörlerinde kısmi agonist aktiviteyi serotonerjik 5-HT2a reseptörlerinde antagonist aktiviteyle benzer düzeyde yüksek reseptör afinitesi (Ki: 0.1 nM ila0.5 nM) ile birleştirerek serotonin ve dopamin sistemlerinde modüle edici bir aktiviteninaracılık ettiğine inanılmaktadır. Brekspiprazol ayrıca benzer sub-nanomolar Ki aralığında (Ki:0.2 nM ila 0.6 nM) afinite ile noradrenerjik a1B/2C reseptörlerinde antagonist aktivite gösterir.

Farmakodinamik etkiler:

Genetik varyasyonun brekspiprazole verilen farmakodinamik yanıtlar üzerindeki etkileri araştırılmamıştır.

QT Üzerine Etkileri

Şizofreni veya şizoaffektif bozukluğu olan hastalarda brekspiprazol'ün QT aralığı üzerindeki etkileri değerlendirilmiştir. Genel analizde, brekspiprazol, QTc aralığını, terapötik ve supra-terapötik dozları (4 mg / gün; n = 62 veya 12 mg / gün; n = 53) takiben klinik olarak anlamlıölçüde uzatmamış ve brekspiprazol konsantrasyonları ve QTc uzaması arasında bir ilişkigözlenmemiştir.

Kapsamlı QTc çalışmasından elde edilen alt grup analizleri, QTc uzamasının kadın deneklerde erkeklere göre daha büyük olduğunu göstermiştir. Brekspiprazol 4 mg/gün grubunda, QTcaralığında başlangıçtan itibaren plasebo ile ayarlanan maksimum ortalama değişim erkeklerde(n = 48) ve 15.0 ms (%90 GA: 7.7, 22.3) kadınlarda (n = 14) dozlamadan sonra 6 saatte 5.2 msolmuştur (%90 GA: 1.5, 8.9). Brekspiprazol 12 mg/gün grubunda, QTc aralığında tabançizgisinden elde edilen maksimum plasebo-uyarlanmış ortalama değişim, dozlamadan 12 saatsonra erkeklerde (n = 40) 2.9 ms (%90 GA: -1.2, 6.9) ve dozlamadan sonra 24 saatte kadınlarda(n=13) 10.4 ms (%90 GA: 2.7, 18.2) olmuştur.

Çalışmaya katılan kadın denek sayısının erkek denek sayısından az olması nedeniyle kesin sonuçlara varabilmek mümkün olmamaktadır.

Klinik etkililik ve güvenlilikŞizofreni

Brekspiprazolün şizofreni hastalarının tedavisindeki etkililiği ve güvenliliği iki çok uluslu ve bir bölgesel (Japonya), 6 haftalık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü, sabit dozlu klinikçalışma (çalışmalar 1-3), çok uluslu bir 6 haftalık randomize, çift kör, plasebo kontrollü, aktifreferans (ketiapin), esnek doz klinik çalışma (çalışma 4) ve birçok uluslu, plasebo kontrollü 52haftalık bakım deneyi (çalışma 5) ile çalışılmıştır. Çalışmalar 18-65 yaşları arasındaki 2.690hastayı içermiştir.

1, 2 ve 3 numaralı çalışmalarda brekspiprazol, Bölüm 4.2'de açıklandığı üzere 4 gün boyunca

1 mg, ardından 5-7 günlerde 2 mg'a titre edilmiştir. 8. günde, tedavi kollarının bazıları için doz4 mg'a yükseltilmiştir.

Kısa süreli çalışmalar

Üç sabit dozlu, kısa süreli çalışmada (1, 2 ve 3 numaralı çalışmalarda), denekler günde bir kez

2 mg, günde bir kez 4 mg veya plasebo olmak üzere brekspiprazole randomize edilmiştir.

Çalışma 4, test duyarlılığı için 2 mg/gün ila 4 mg/gün ve 400 mg ila 800 mg ketiapin uzatılmış salımlı (XR) esnek bir dozda brekspiprazolün etkililiğini, güvenliliğini ve tolere edilebilirliğinideğerlendirmiştir. Kısa dönem çalışmalarda, primer etkililik sonlanım noktası, Pozitif veNegatif Sendrom Ölçeği (PANSS) toplam puanlarında başkangıç düzeyinden 6 haftaya kadarolan ortalama değişim, pozitif semptomları değerlendirmek için beş faktörden oluşan çokmaddeli bir envanter, negatif semptomlar düzensiz düşünceler, kontrolsüz düşmanlık/heyecanve kaygı/depresyon olarak tanımlanmıştır.

1, 2 ve 4 numaralı çalışmalarda kilit sekonder sonlanım noktası, 7 noktalı bir klinisyenin hastalığın ciddiyetini değerlendirdiği klinik şizofreninin Klinik Global İzlenimi (CGI-S)olmuştur. CGI-S ayrıca Çalışma 3 ve 5'te sekonder sonlanım noktası olarak değerlendirilmiştir.

Brekspiprazolün etkileri ayrıca önceden belirlenmiş birçok sekonder sonlanım noktası boyunca değerlendirilmiştir; şizofreni semptomlarının spesifik yönleri (PANSS Pozitif Abone skoru,PANSS Negatif Abone skoru, PANSS Uyarılmış Bileşen [PEC] puanı, PANSS Marderfaktörleri pozitif, negatif, dağınık düşünceler, kontrolsüz düşmanlık/heyecan veendişe/depresyon faktörleri) (başlangıç değerine kıyasla PANSS toplam puanında% 30iyileşme veya 1 [çok fazla iyileştirilmiş] veya 2 [çok iyileştirilmiş] CGI-I skoru olaraktanımlanır).

Hem brekspiprazol 2 mg/gün hem de 4 mg/gün için çalışma 1'de etkililik gösterilmiştir ve çalışma 2'de sadece brekspiprazol 4 mg/gün için ve çalışma 3'te sadece brekspiprazol 2 mg/güniçin replikasyon yapılmıştır.

Esnek doz çalışmasında 4, 6. haftada, brekspiprazol tedavi grubundaki denekler, PANSS toplam puanında plasebo grubundaki deneklerden sayısal olarak daha büyük gelişmelererağmen, 6. haftadaki fark primer etkililik analizi için istatistiksel olarak anlamlı olmamıştır (p= 0.0560) (bkz. Tablo 4). Aynı çalışmada, aktif referans, ketiapin XR, sadece test duyarlılığıiçin, plasebodan ayrılmış olarak ilave edilmiştir.

Tablo 4_Şizofrenide 6 hafta ık çalışmalar için primer etkililik sonuçları

Çalışma Tedavi grubu n Primer etkinlik ölçümü: PANSS Ortalama başlangıç düzeyiskoru (SS) Başlangıç düzeyinden LSortalamadeğişim (SH) LS ortalama farkab(%95 GA) p-değeri 1 Brekspiprazol (2 mg/gün)* 180 95.85 (13.75) -20.73 (1.55) -8.72 (-13.1,-4.37) < 0.0001 Brekspiprazol (4 mg/gün)* 178 94.7 (12.06) -19.65 (1.54) -7.64 (-12.0,-3.30) 0.0006 Plasebo 178 95.69 (11.46) -12.01 (1.6) -- -- 2 Brekspiprazol (2 mg/gün) 179 96.3 (12.91) -16.61 (1.49) -3.08 (-7.23,1.07) 0.1448 Brekspiprazol (4 mg/gün)* 181 94.99 (12.38) -20 (1.48) -6.47 (-10.6,-2.35) 0.0022 Plasebo 180 94.63 (12.84) -13.53 (1.52) -- -- 3 Brekspiprazol (2 mg/gün)* 113 96.55 (19.2) -14.95 (2) -7.32 (-13.04,-1.59) 0.0124 Brekspiprazol (4 mg/gün) 109 96.39 (15.73) -11.49 (2.10) -3.86 (-9.71,2) 0.1959 Plasebo 113 97.19 (19.27) -7.63 (2.11) -- -- 4 Brekspiprazol (2 mg/gün - 4mg/gün) 150 97.82 (10.25) -19.99 (1.51) -4.1 (-8.2,0.1) 0.056 Plasebo 159 98.38 (10.3) -15.93 (1.49) -- -- SS: Stanc art sapma

SH: Standart hata
LS Ortalama: En küçük kareler ortalaması.
GA: Güven aralığı
*: Tedavi, plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı derecede üstün
a: Fark (brekspiprazol eksi plasebo), en az karelerde ortalamadan 6. haftada ortalama değişim b: Bireysel çalışmalar için LS Ortalaması, % 95 GA ve p değerleri, bir MMRM (karışık etkili tekrar

ölçüm modeli) analizinden aşağıdaki gibi elde edilmiştir: tesis, tedavi, vizit ve vizit başına tedavi etkileşiminin, başlangıç düzeyi ile etkileşimle değişkenler olarak sabit etkileri. Yapısal olmayanvaryans-kovaryans matris yapısı kullanılmıştır.

Primer istatistiksel analiz, MAR (rastgele kayıp) imitasyonuna sahip bir MMRM modeli kullanılarak yapıldı. Plasebo bazlı çoklu imputasyon (PMI) kullanan bir duyarlılık analizininsonuçları, primer analizle tutarlı olmuştur.

(Anahtar) sekonder sonuç parametresi ve ek sonlanım noktaları için sonuçlar primer sonlanım noktasını desteklemiştir.

Çalışma 1'de, 6. haftadaki temel sekonder etkililik ölçüsü olan CGI-S'de, plasebo doz gruplarına kıyasla 2 mg/gün ve 4 mg/gün için istatistiksel olarak anlamlı daha büyük bir gelişmegösterilmiştir. Test hiyerarşisi nedeniyle, CGI-S'de hem 2 mg/gün hem de 4 mg/gün içingösterilen daha büyük iyileşme sadece 2, 3 ve 4. çalışmalar için destekleyici olarak kabuledilebilir (bkz. Tablo 5).

Tablo 5 Şizofrenide 6 lafta ık çalışmalar için anahtar sekonder etkililik sonuçları Çalışma Tedavi grubu n Anahtar sekonder etkililik ölçüsü: CG t-S Ortalama başlangıçdüzeyi skoru(SS) Başlangıç düzeyinden LSortalamadeğişim (SH) LS ortalama farka (%95 GA) p-değeri 1 Brekspiprazol (2 mg/gün)* 181 4.9 (0.64) -1.15 (0.08) -0.33 (-0.56,-0.1) 0.0056 Brekspiprazol (4 mg/gün)* 178 4.81 (0.64) -1.2 (0.08) -0.38 (-0.61, 0.15) 0.0012 Plasebo 181 4.84 (0.66) -0.82 (0.09) -- -- 2 Brekspiprazol (2 mg/gün) 180 4.96 (0.65) -0.99 (0.09) -0.19 (-0.42,0.05) 0.1269 Brekspiprazol (4 mg/gün)* 183 4.85 (0.64) -1.19 (0.08) -0.38 (-0.62, 0.15) 0.0015 Plasebo 181 4.87 (0.61) -0.81 (0.09) -- -- 3 Brekspiprazol (2 mg/gün)* 113 4.80 (0.78) -0.84 (0.11) -0.35 (-0.67, 0.03) 0.0308 Brekspiprazol (4 mg/gün) 109 4.71 (0.75) -0.64 (0.12) -0.16 (-0.48,0.17) 0.3461 Plasebo 113 4.73 (0.71) -0.48 (0.12) -- -- 4 Brekspiprazol * (2 mg/gün -4 mg/gün)b 150 4.96 (0.59) -1.21 (0.08) -0.27 (-0.49, 0.06) 0.0142 Plasebo 159 4.94 _(0^57)_ -0.93 (0.08) -- --

SS: Standart sapma SH: Standart hata LS Ortalama: En küçük kareler ortalaması.

GA: Güven aralığı

*: Tedavi, plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı derecede üstün

a: Fark (brekspiprazo eksi plasebo), en az karelerde ortalamadan 6. haftada ortalama değişim b: Ortalama doz 3.5 mg/gün

Etkililik çalışmasının idamesi

Çalışma 5'te, şizofreni relapsını geciktirmek için zaman gecikmesini değerlendirerek brekspiprazolün etkisinin sürdürülmesini değerlendirmek amacıyla, 1 mg/gün - 4 mg/günbrekspiprazol ile tedaviye cevap veren şizofreni hastaları üzerinde tasarlanmış uzun süreli birçalışmadır, bu çalışmada 12-36 hafta boyunca denekler stabilize edilmiştir, ve brekspiprazolünstabilizasyon dozu (n = 96) ile tedaviye devam etmek veya 52 hafta boyunca plasebo (n = 104)almak için veya relaps gerçekleşene kadar çift kör olarak randomize edilmişlerdir.

Relaps zamanının primer analizinde, brekspiprazol hastalarında plasebo hastalarına göre relaps için anlamlı olarak daha uzun süre gösterilmiştir (p <0.0001). 52. haftada, brekspiprazol(%13,5), plaseboya (%38,5) kıyasla relaps riskini %71 azaltmıştır. Stabilizasyon sırasında,brekspiprazol klinik semptomu (PANSS, CGI-S ve CGI-I [ANCOVA (Kovaryans Analizi)LOCF (Yapılan Son Gözlem)] tarafından değerlendirildiği şekilde) ve işleyişini (FonksiyonelGlobal Değerlendirme (GAF) [ANCOVA LOCF] tarafından değerlendirildiği şekilde)iyileştirmiştir. Bu gelişmeler, brekspiprazol hastalarında 52 haftalık çift kör idame fazı boyuncasürdürülürken, plaseboya randomize edilen hastalar PANSS, CGI-S ve CGI-I ve GAFskorlarında bozulma göstermiştir [ANCOVA LOCF]). Brekspiprazol plasebo ilekarşılaştırıldığında semptom kontrolü ve işleyişini sürdürmüştür.

Majör Depresif Bozuklukta Kısa Süreli Ekleme Tedavisi

REXULTI'nin MDD için antidepresan tedaviye ilave tedavi olarak etkisi 4 adet faz 3, 6 haftalık, çift-kör, plasebo kontrollü çalışmalarla değerlendirilmiştir: 3 adet sabit-doz deneme (331-10228, 331-10-227, 331-13-214) ve 1 adet aktif referanslı esnek-dozlu deneme (331-12-282). Buçalışmalar Tablo 6'da Deneme 6, 7, 8 ve 9 olarak refere edilmiştir.

Bu çalışmalarda yer alan yetişkin hastalar anksiyete semptomları olsun veya olmasın, MDD için DSM-IV-TR kriterini karşılamışlardır ve mevcut bölümde önceki 1-3 antidepresantedavinin (hasta tarafından bildirildi) ve denemeler sırasında 8-10 hafta boyunca prospektifantidepresan tedaviye (esitolpram, fluoksetin, kontrollü serbest bırakılan paroksetin, sertralin,duloksetin veya uzatımış salımlı venlafaksin) yetersiz yanıt göstermişlerdir. Çalışma 6 ve 7'deprospektif antidepresan tedaviye yetersiz yanıt, Hamilton Depresyon ölçeğinde (HAMD-17)başlangıca göre <%50 iyileşme, HAMD-17 değeri >14 ve 8. haftada Klinik Global Etki (CGI-I) >3 olarak tanımlanmıştır. Rastgele seçilen hastaların prospektif antidepresan tedaviyeyetersiz yanıt verdiğinden emin olmak için Çalışma 6 ve 7 sırasında bu tanımlama aşağıdakigibi düzeltilmiştir:

HAMD-17 değerinde başlangıca göre <%50 iyileşme, 8. haftada HAMD-17 değeri >14, CGI-I >3 ve 2, 4, 6 ve 8. haftalarda (ve 10. hafta, var ise) Montgomery-Asberg DepresyonDeğerlendirme Ölçeği (MADRS) Toplam Değerinde başlangıca göre <%50 iyileşmegörülmüştür. Prospektif antidepresan tedaviye yetersiz yanıtın bu tanımı, Çalışma 8'deuygulanmıştır. Çalışma 6 ve 7'de yer alan hastaların yaklaşık %6'sı harici, kısa süreli klinikçalışma 6, 7 ve 8'de randomize edilen tüm hastalar prospektif antidepresan tedaviye yetersizyanıt olarak tanımlanmışlardır.

Çalışma 9'da, HAMD-17 uygulanmadığından, prospektif antidepresan tedavinin sonunda HAMD-17 değeri > 14 yerine MADRS toplam değeri > 18 kullanılmıştır.

Herbir çalışma süresince hastalar aynı antidepresan tedavisinde bırakılmıştır. 1. hafta süresince tüm hastalar, 0,5 mg/gün olan başlangıç tedavisinde REXULTI sabit dozunda randomizeedilmiştir (Çalışma 6, 7 ve 8). Tüm doz gruplarında 2. hafta süresince REXULTI dozu 1mg/gün'e arttırılır ve atanan tedavi doğrultusunda 3. hafta sonrasında doz ya 1 mg/gün olaraksabitlenir veya 3 mg/gün'e (Çalışma 7) arttırılır veya 2 mg/gün'e (Çalışma 6 ve 8) arttırılır.Kalan 4 hafta süresince doz, atanan doza sabitlenir. Esnek doz çalışmasında (Çalışma 9), 1.hafta süresince hastalar REXULTI başlangıç tedavisi 1mg/gün olarak randomize edilir ve 2.hafta süresince hedef doz olan 2 mg/gün'e arttırılır. Çalışma 9'da, dozun 3 mg/gün'e arttırılmasıkararı alınmadığı sürece hastalar 2 mg/gün dozunda bırakılır.

Montgomery Asberg Depresyon Değerlendirme Ölçeği (MADRS) Toplam Skorunda baseline (randomizasyon)dan 6. haftaya ortalama değişiklik, tüm çalışmalardaki birincil etkililiksonlanım noktasıdır; depresif semptomatoloji derecesini (belirgin üzüntü, raporlanmış üzüntü,iç tansiyon, uyku azalması, iştah azalması, konsantrasyon zorluğu, halsizlik, isteksizlik,karamsar düşünceler ve intihar düşünceleri) belirlemede 10 adet klinik değerlendirme ölçeğidir.Herbiri 0'dan (normal/semptom yok) 6'ya (şiddetli semptomlar) kadar değerlendirilir ve toplamskor için aralık 0-60 arasıdır.

İkincil araç ise herbirinin 0'dan (bozunma yok) 10'a (aşırı bozunma) kadar hesaplandığı işlevin 3 tanımının (iş/okul, sosyal hayat ve aile hayatı) değerlendirilmesi için 3 adet self-değerlendirme Sheehan Disabilite Ölçeği (SDS)'dir.

Tablo 6 Majör Depresif Bozuklukta İlave Tedavisine REXULTI'nin Etkisini DestekleyiciKlinik Çalışmalar

Çalışma Dizayna Oral Doz Denek Sayısı (N)b Cinsiyet [Erkek/Kadın (M/F)lb Yaş Ortalama (SD)b 331-10-228 (Deneme 6) Faz A (8 hafta): Tek-kör plasebo+ADT Faz B (6 hafta): Çift-kör, plasebo-kontrollü+ ADT 2 mg/gün Breks+ADT N=187 (58E/129K) 44.1 (11.6) Plasebo+ADT N=191 (54E/137K) 45.2 (11.3) 331-10-227 (Deneme 7) 1 mg/gün Breks+ADT N=225 (67E/158K) 45.7 (11.6) 3 mg/gün Breks+ADT N=226 (71E/155K) 44.6 (11.2) Plasebo+ADT N=218 (75E/143K) 46.6 (11.1) 331-13-214 (Deneme 8) 2 mg/gün Breks+ADT N=191 (45E/146K) 43.2 (12.6) Plasebo+ADT N=202 (58E/144K) 42.7 (12.5) 331-12-282 (Deneme 9) Faz A (8-10 hafta): Çift-kör plasebo+ADT Faz B (6 hafta): Çift-kör, plasebo-kontrollü ve aktif-refere+ ADT 2 - 3 mg/gün Breks+ADT N=191 (68E/123K) 43.8 (11.5) Plasebo+ADT N=205 (56E/149K) 41.8 (11.7)

Breks: Brekspiprazol; ADT: antidepresan; SD: standart sapma a: 8-10 haftalık tek- veya çift-kör plasebo + ADT (Faz A), takibinde 6 haftalık çift-kör

randomizasyon fazından oluşan ve mevcut depresif episod sırasında ADT tedavisinin 1-3 kursuna retrospektif hata gerektiren 14-16 haftalık denemelerdir.

^b: Faz B sırasında en az bir doz çalışma tedavisi alan ve randomizasyon ziyaretinde ve en az bir randomizasyon sonrası ziyaretinde MADRS Toplam Skoru alan randomize edilmiş deneklerindemografik karakteristikleri (Faz B).

Çalışma Sonuçları

Çalışma 6-9'de yer alan randomize hastalarda mevcut majör depresyonun ortalama süresi 12 ile 18 ay arasında değişiklik göstermiştir ve çalışmalar sırasında 8-10 haftalık prospektifantidepresan tedavisinden önce hastaların çoğunda (yaklaşık %79-%84) bir önceki antidepresantedaviye yetersiz yanıt raporlanmıştır. 8-10 haftalık prospektif antidepresan tedavisi sonrasında,randomizasyondaki ortalama MADRS Toplam Değeri, 25 ila 27 arasındadır.Randomizasyondaki ortalama SDS değeri 5,6 ila 6,3 arasındadır.

Çalışma 6, 8 ve 9'da plasebo + ADT (p<0,05)'ye kıyasla REXULTI (2 mg/gün veya 2-3 mg/gün) + ADT'li MADRS Toplam Skoru ortalaması daha iyi gelişme göstermiştir. 2mg/gün'den daha yüksek dozlarda ilave yarar görülmemiştir (Tablo 7). Çalışma 9'da, hastalarınçoğu 2 mg/gün dozluk REXULTI ile tedavi edilmiştir ve sonlanım noktasında REXULTIortalama günlük dozu 2,2 mg/gün'dür.

Tablo 7 Majör Depresif Bozuklukta İlave Tedavi için Çalışma 6, 7, 8 ve 9'da

Faz A BaselineSonu Faz B OrtalamaDeğişiklikSonu Plaseboya Karşı Tedavi Karşılaştırması Deneme Tedavi Grubu N Ortalama _(SD)_ LS Ortalama (SE)a LSMDb %95 CIa P-değeria Deneme 6c 2 mg Breks+ADT 187 26.61 (5.79) -8.27 (0.61) -3.12 (-4.7, -1.54) 0.0001 Plasebo+ADT 191 27.14 (5.6) -5.15 (0.63) - - - Deneme 7c 1 mg Breks+ADT 225 26.69 (5.61) -7.65 (0.5) -1.19 (-2.58, 0.20) 0.0925 3 mg Breks+ADT 226 26.31 (5.24) -7.98 (0.51) -1.52 (-2.92, -0.13) 0.0327 Plasebo+ADT 218 26.23 (5.27) -6.45 (0.51) - - - Deneme 8 2 mg Breks+ADT 191 27.05 (5.67) -10.4 (0.63) -2.30 (-3.97, -0.62) 0.0074 Plasebo+ADT 202 26.20 (6.2) -8.07 (0.61) - - - Deneme 9 2-3 mg Breks+ADT 191 25.28 (5.02) -6.04 (0.43) -1.48 (-2.56, -0.39) 0.0078 Plasebo+ADT 205 25.39 (5.19) -4.57 (0.41) - - -

ADT: Antidepresan Not: Baseline, randomizasyon öncesi 8. hafta veya 10. hafta ölçümüne eşittir. a: Faz A (8. Hafta) sonunda MADRS Toplam Skorundaki baselineda değişken olarak tedavi,tesis, ziyaret, ziyaretle tedavi ve ziyaretle baseline etkileşimli model terimlerle MMRM.Tanımlanmayan değişken kullanılmıştır. Çalışma 7'de 2 dozun testi için Tip 1 hatasını kontrol

etmek amacıyla brekspiprazol - plasebo tedavisi farkı sadece 2 p-değeri <0,05 veya küçük p-değeri <0,025 olduğunda istatistik olarak anlamlıdır. ^b: LSMD, brekspiprazol ve plasebo LS ortalamalarının farkıdır.

^c: Çalışma 6 ve 7 için primer analiz popülasyonları sonuçları mevcuttur ve prospektif antidepresan tedavinin 8 haftalık döneminde yetersin cevap gerektiren, yetersiz cevabın revizetanımlama öncesinde randomize edilen hastaların %6'sını içerir.

Çalışma 6'da ortalama SDS değeri REXULTI (2 mg/gün) + ADT'de, plasebo + ADT (p<0,05)'den daha iyi gelişme göstermiştir.

5.2 Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

Emilim:

Brekspiprazol tablet uygulamasından sonra, en yüksek plazma konsantrasyonları tekli doz uygulamalarından 4 saat sonra ortaya çıkar; tablet formülasyonunun mutlak oralbiyoyararlanımı %95,1'dir. Brekspiprazol sabit durum konsantrasyonları, dozlamanın 10-12gününde elde edilir. 4 mg'lık bir brekspiprazol tabletin standart olarak yüksek yağlı bir yemeklebirlikte verilmesi, brekspiprazolün Cmaks veya EAA'sını önemli ölçüde etkilememiştir. Tekli veçoklu günde bir kez doz uygulamasından sonra, brekspiprazol maruziyeti (Cmaks ve EAA)uygulanan doz ile orantılı olarak artar.

İn vitro

çalışmalara dayanarak, brekspiprazol, ne birsubstrat ne de Çoklu İlaç Direnci (MDR1) (P-gp) ve BCRP gibi bir atım transportör inhibitörüdeğildir.

Dağılım:

İntravenöz uygulamayı takiben brekspiprazolün dağılım hacmi yüksektir (1,56 L/kg ± 0,418 L/kg), bu da ekstravasküler dağılımı gösterir. Brekspiprazol, plazmada (%99'dan fazla) serumalbümin ve al-asit glikoproteine yüksek oranda protein bağlıdır ve protein bağlanması böbrekveya karaciğer yetmezliğinden etkilenmez.

İn vitro

çalışmaların sonuçlarına dayanarakbrekspiprazol protein bağlanması warfarin, diazepam ve digitoksinden etkilenmez.

Biyotransformasyon:

Rekombinant insan sitokrom P450'nin kullanıldığı

in vitroİn vitroİn vivo,

brexpiprazol'ün metabolizmasına esas olarak CYP3A4 ve CYP2D6, plazma maruziyetinin%10'undan fazlası ile plazmada bulunan tek metabolit DM-3411 ile oksidatif metabolitlerinoluşumuna aracılık eder.

Kararlı haldeki DM-3411, plazma içindeki brekspiprazol maruziyetinin (EAA) %23,1-%47,7'sini temsil eder.

İn vivo

preklinik çalışmalarında brekspiprazolün klinik olarak ilgili plazma maruziyetlerinde, DM-3411 beyin maruziyetlerinin tespit limitinin altında olduğunadikkat edilmelidir. Bu nedenle, DM-3411'in brekspiprazolün terapötik etkilerine katkıdabulunmadığı düşünülmektedir.

Eliminasyon:

Tek bir oral [¹⁴C] etiketli brekspiprazol dozunu takiben, uygulanan radyoaktivitenin yaklaşık olarak %24,6'sı ve %46'sı idrar ve dışkıda geri kazanılmıştır. Değişmeyen brekspiprazolün%1'inden azı idrarla atılır ve oral dozun yaklaşık %14'ü dışkıda değişmeden geri kazanılır.Günde bir kez uygulamadan sonra brekspiprazol tabletin belirgin oral klirensi 19,8 (± 11,4)mL/s/kg'dır. Günde birden fazla kez brekspiprazol uygulamasından sonra, brekspiprazolün veana metaboliti DM-3411'in terminal eliminasyon yarı ömrü sırasıyla 91,4 saat ve 85,7 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Brekspiprazolün farmakokinetiği, günde bir kez uygulama kullanılarak tek dozdan (0,2 mg-8 mg) ve çoklu dozdan (0,5 mg-4 mg) sonra doz orantılı ve zamanla değişmezdir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaş:

Brekspiprazolün (2 mg) tekli doz uygulamasından sonra, yaşlı denekler (65 yaşından büyük), yetişkin deneklere kıyasla (18-45 yaş) benzeri breksipiprazol sistemik maruziyeti (Cmaks veEAA) göstermiştir (bkz. Bölümler 4.2 ve 4.4).

Cinsiyet:

Nüfus farmakokinetik değerlendirmesinde cinsiyet, istatistiksel olarak anlamlı değişken olarak belirlenmiştir. Kadınlarda brekspiprazol maruziyetinin (EAA) erkeklere göre %25 daha yüksekolduğu tahmin edilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Irk:

Spesifik farmakokinetik bir çalışma yapılmamasına rağmen, popülasyon farmakokinetik değerlendirmesinde, brekspiprazolün farmakokinetiğinde klinik olarak anlamlı ırkla ilişkilifarklılıkların kanıtı bulunmamıştır.

CYP2D6 genotip:

Popülasyon farmakokinetik değerlendirmesi, CYP2D6 zayıf metabolizörlerin, geniş metabolizörlere kıyasla brekspiprazol maruziyet oranlarının %47 daha yüksek olduğunugöstermektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Sigara kullanımı:

İnsan karaciğer enzimlerini

in vitro

kullanan çalışmalar temelinde, brekspiprazol, CYP1A2 için bir substrat değildir; bu nedenle, sigara içmenin brekspiprazolün farmakokinetiği üzerinde biretkisi olmamalıdır.

Böbrek yetmezliği:

Şiddetli böbrek yetmezliği (CLcr <30 mL / dak) olan deneklerde (n=10), oral brekspiprazolün EAA değeri (3 mg tek doz), sağlıklı deneklere kıyasla %68 artarken, Cmaks değerideğişmemiştir. Orta ila şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar için (kreatinin klirensi CLcr<60 mL/dakika), önerilen maksimum doz günde bir kez 3 mg'a düşürülür (bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği:

Değişik derecelerde karaciğer yetmezliği olan deneklerde (n = 22) (Child-Pugh Sınıf A, B ve C), oral brekspiprazolün EAA'sı (2 mg tek doz), eşleşmiş sağlıklı deneklere kıyasla, hafifkaraciğer yetmezliğinde %24 artarken, orta derecede karaciğer yetmezliğinde %60 artmış veciddi karaciğer yetmezliğinde değişmemiştir. Orta ila şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalariçin (Child-Pugh Sınıf B ve C) önerilen maksimum doz günde bir kez 3 mg'a düşürülür (bkz.Bölüm 4.2).

Pediyatrik popülasyon: Brekspiprazolün 18 yaşından küçük çocuk ve ergenlerde güvenlilik ve etkililiği kanıtlanmamıştır (bkz. Bölüm 4.2).

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçan ve maymunlarda tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında gözlemlenen etkiler, esas olarak, brekspiprazolün aşırı farmakolojik aktivitesi ile ilgilidir. Hem dişi hem de erkeksıçanlarda ve maymunda, 4 mg/gün Maksimum Önerilen İnsan Dozunda (MRHD) EAA 0-24saate dayalı hiçbir güvenlik payı elde edilememiştir.

Kardiyovasküler toksisite

Oral uygulamanın ardından, brekspiprazol, bilinçli erkek köpeklerde yapılan güvenlik farmakoloji çalışmasında, erkek ve dişi maymunlarda yapılan tekrarlanan doz toksisiteçalışmalarında ve erkek ve dişi köpeklerde yapılan jüvenil toksisite çalışmasında kan basıncınıdüşürmüş ve QT aralığını uzatmıştır. Brekspiprazolün kan basıncını düşürme üzerindeki etkisi,periferik kan damarlarında beklenen al-adrenoseptör blokajına atfedilebilir.

Genotoksi site, kanseroj eni site

Brekspiprazol, klinik olarak ilgili maruziyetler kullanarak hem

in vitroin vivo

çalışmalarda herhangi bir genotoksik potansiyel göstermemiştir. Oral olarak uygulananbrekspiprazol, hem erkek hem de dişi sıçanlarda ve erkek farelerde 2 yıllık karsinojenisiteçalışmasında, önerilen Maksimum İnsan Dozunun sırasıyla 4.4 katına ve 3.1 katına kadarmaruziyetlerde tümör insidansını artırmamıştır. Dişi farelerde, benzer veya daha düşük klinikolarak anlamlı maruziyetlerde meme bezi adenokarsinomu ve adeno-skuamöz karsinom ilehipofiz bezinin pars distalis adenomu insidansında artış gözlenmiştir: bu prolaktin aracılıendokrin tümörler, kemirgenlerde diğer antipsikotiklerle de gözlenmiş olup bu durumun klinikönemi bilinmemektedir.

Üreme toksisitesi

Oral uygulamanın ardından, brekspiprazol, erkek sıçanlarda fertiliteyi etkilememiştir, fakat uzun süren diestrus ve MRHD'de klinik olarak elde edilenlere benzer veya daha düşükmaruziyet seviyelerinde dişi sıçanlarda doğurganlığı azaltmıştır. MRHD'deki klinikmaruziyetin 4,1 katında belirgin artmış pre-implantasyon kayıpları gözlenmiştir. Embriyo-fetalgelişimsel toksisite çalışmalarında, brekspiprazol, MRHD'de klinik olarak elde edilenmaruziyet seviyelerine kadar oral yolla tedavi edilen sıçanlarda (hamile olmayan sıçanlardakiverilere dayanarak) teratojen değildir.

Tavşanda, MRHD'de klinik maruziyetin yaklaşık 16.5 katına karşılık gelen maternal toksik brekspiprazol oral dozda 2 yavrulamada 3 fetüste vertebral malformasyonlar görüldü.

Sıçanlarda doğum öncesi/sonrası gelişimsel toksisite çalışmasında, oral yoldan uygulanan maternal olarak toksik brekspiprazol dozlarında gecikmiş büyüme, fiziksel gelişme veyavruların yaşama kabiliyetinde bozulma gözlenmiştir.

Gebe sıçanlarda oral yoldan uygulamanın ardından, brekspiprazolün fetüs ve süte geçişi, genellikle maternal kanda görülen seviyelerle karşılaştırılabilir konsantrasyonlardagösterilmiştir.

Çevresel risk değerlendirme

Brekspiprazol çevrede çok kalıcıdır ve biyobirikim gösterir. Ancak çevre için toksik değildir. Toprakta yetişen (tarımsal) besin zincirinde birikmesi sorun yaratabilir (bkz. Bölüm 6.6).

6.FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (sığır sütü)

Mısır nişastası

Mikrokristalin selüloz

Düşük yoğunluklu hidroksipropil selüloz

Hidroksipropil selüloz

Magnezyum stearat

Opadry 03A420002 Yellow*

*Opadry 03A420002 Yellow içeriği: hipromelloz 2910 (6cP), talk, titanyum dioksit, sarı demir oksit6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değil.6.3 Raf ömrü

36 ay6.4 Saklamaya yönelik özel uyarılar

30°C altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklayınız.6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

PVC/Al folyo blisterde ve 28 adet6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrol Yönetmeliği" "Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği"ne uygun olarak imha edilmelidir.

ve

7.RUHSAT SAHIBI

Otsuka Pharmaceutical Co.Ltd/Japonya lisansıyla Abdi İbrahim Otsuka İlaç San. ve Tic. A.Ş.Reşitpaşa Mah. Eski Büyükdere Cad. No: 434467 Maslak / Sarıyer / İstanbul8. RUHSAT NUMARASI

2023/3669.

ILK RUHSAT TARIHI/RUHSAT YENILEME TARIHI

İlk ruhsat tarihi: 10.09.2023 Ruhsat yenileme tarihi:10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ