Actemra 80 Mg/4 Ml İnfüzyonluk Konsantre Çözelti Kısa Ürün BilgisiKISA ÜRÜN BILGISI'WBu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonlarıTÜFAM'a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasılraporlanır?1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADIACTEMRA 80 mg/4 mL infüzyonluk konsantre çözelti Steril 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM4 mL infüzyonluk çözelti konsantresi içeren her bir flakonda; Etkin madde:Tocilizumab* 80 mg *: Çin hamster over (CHO) hücrelerinde rekombinant DNA teknolojisiyle üretilen, insan interlökin-6 (IL-6) reseptörüne karşı hümanize IgG1 monoklonal antikorudur. Yardımcı madde(ler):
2,21 mg (0,1 mmol)
Sodyum Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız. 3. FARMASÖTİK FORMİnfüzyonluk çözelti konsantresi Berrak ve opelesan arası, renksiz veya açık sarı renkte sıvı. 4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1 Terapötik endikasyonlarRomatoid Artrit (RA)ACTEMRA'nın, orta veya ileri derecede aktif romatoid artriti bulunan, bir veya daha fazla hastalığı modifiye edici antiromatizmal ilaç (DMARDs) tedavisine karşı veya birveya daha fazla tümör nekrozis faktör (TNF) inhibitör tedavisine karşı hastalığı aktifkalan veya bu tedavilere intoleransı olan hastalarda kullanımı endikedir. ACTEMRAtek başına veya metotreksatla (MTX) ve/veya diğer DMARD'larla kombinasyonhalinde kullanılabilir. Poliartiküler Juvenil İdiopatik Artrit (pJIA)ACTEMRA'nın, daha önce MTX tedavisine yeterli yanıt alınamayan 2 yaşındaki ve 2 yaşından daha büyük aktif poliartiküler juvenil idiopatik artritli çocuklarda, MTX ilekombinasyon şeklinde kullanımı endikedir. ACTEMRA, MTX'a intoleransı olan veyaMTX kullanımı uygun olmayan vakalarda tek başına kullanılabilir. Sistemik Juvenil Idiopatik Artrit (sJIA)ACTEMRA'nın, aktif sistemik juvenil idiopatik artriti bulunan, daha önce NSAİİ ve sistemik kortikosteroid tedavisine yeterli yanıt alınamayan, 2 yaşındaki ve 2 yaşındandaha büyük çocuklarda kullanımı endikedir. Tocilizumab MTX intoleransı olan veyaMTX tedavisinin uygun olmadığı vakalarda tek başına veya MTX ile kombinasyonhalinde kullanılabilir. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekliTedavi, Romatoid Artrit, pJIA veya sJIA konusunda uzman bir doktor gözetiminde başlatılmalı ve devam ettirilmelidir. Pozoloji, uygulama sıklığı ve süresi:Romatoid Artrit (RA)Yetişkin hastalar için önerilen tocilizumab dozu dört haftada bir i.v. infüzyon şeklinde verilen 8 mg/kg'dır. Vücut ağırlığı 100 kg'ın üzerinde olan bireylerde, infüzyon başına 800 mg'ın geçilmemesi önerilmektedir. (bkz. Bölüm 5.2) Tocilizumab tek başına veya MTX ve/veya diğer DMARD'lar ile kombinasyon halinde kullanılabilir. RA için doz modifikasyon önerileri (bkz. Bölüm 4.4): • Karaciğer enzimi anormallikleri
Daha önce ACTEMRA tedavisi görmemiş, mutlak nötrofil sayısı (MNS) 2 x 109/l'den düşük olan hastalarda, tedaviye başlanması önerilmemektedir.
Poliartiküler Juvenil İdiopatik Artrit (pJIA)pJIA hastaları için tavsiye edilen tocilizumab dozu dört haftada bir i.v. infüzyon şeklinde verilen - 30 kg'ın altında olan hastalarda kg başına 10 mg'dır. - 30 kg veya üzerinde olan hastalarda kg başına 8 mg'dır. Doz değişikliği yalnızca, zaman içinde hastanın kilosunun düzenli olarak değişmesi nedeniyle yapılmalıdır. Tocilizumab tek başına veya MTX ile kombinasyon halindekullanılabilir. 2 yaşın altındaki çocuklarda etkililiği ve güvenliği bilinmemektedir. Sistemik Juvenil İdiopatik Artrit (sJIA)sJIA hastaları için tavsiye edilen tocilizumab dozu iki haftada bir i.v. infüzyon şeklinde verilen- 30 kg'ın altında olan hastalarda kg başına 12 mg'dır. - 30 kg veya üzerinde olan hastalarda kg başına 8 mg'dır. Doz değişikliği yalnızca, zaman içinde hastanın kilosunun düzenli olarak değişmesi nedeniyle yapılmalıdır. Tocilizumab tek başına veya MTX ile kombinasyon halindekullanılabilir. 2 yaşın altındaki çocuklarda etkililiği ve güvenliği bilinmemektedir. pJIA ve sJIA için doz modifikasyon önerileripJIA veya sJIA popülasyonunda tocilizumab doz azaltması çalışılmamıştır. pJIA veya sJIA hastalarında laboratuvar değerlerinde anormallik görülmesi durumunda,tocilizumabın kesilmesi önerilir ve RA hastaları için anlatılan durumla benzerlikgöstermektedir (Bkz. Bölüm 4.4). Uygun olduğunda, klinik durum değerlendirilenekadar, kombinasyon halinde kullanılan MTX ve/veya diğer ilaçlarda doz ayarlamasıyapılmalı veya kesilmeli ve tocilizumab dozu kesilmelidir. Laboratuvar değerlerindeanormallik görülmesi nedeniyle tocilizumab tedavisine devam etmeme kararı, her birpJIA veya sJIA hastasının medikal durumu ayrı ayrı değerlendirilerek verilmelidir. Uygulama şekli:RA hastaları ile 30 kg veya üzerinde olan pJIA ve sJIA hastaları Tocilizumab, bir sağlık uzmanı tarafından steril %0,9 a/h sodyum klorür çözeltisiyle aseptik teknik kullanılarak 100 ml'ye seyreltilmelidir (bkz. Bölüm 6.6). 30 kg'ın altında olan pJIA ve sJIA hastaları Tocilizumab, bir sağlık uzmanı tarafından steril %0,9 a/h sodyum klorür çözeltisiyle aseptik teknik kullanılarak 50 ml'ye seyreltilmelidir (bkz. Bölüm 6.6). Seyreltme sonrasında tocilizumabın, RA, pJIA ve sJIA hastalarına 1 saat içinde i.v. infüzyonla verilmesi önerilir. İnfüzyonla ilgili bir reaksiyon gözlenirse, infüzyonu yavaşlatın veya durdurun ve derhal uygun ilacı/destekleyici bakımı uygulayın (bkz. Bölüm 4.4). Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. ACTEMRA orta ila ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda çalışılmamıştır (bkz. Bölüm 5.2). Buhastalarda böbrek fonksiyonları dikkatle izlenmelidir. Karaciğer yetmezliği:ACTEMRA'nın karaciğer yetmezliği olan hastalardaki güvenliliği ve etkililiği çalışılmamıştır (bkz. Bölüm 4.4). Pediyatrik popülasyon:ACTEMRA'nın pJIA veya sJIA haricindeki rahatsızlıklar için çocuklardaki güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. 2 yaşından küçük çocuklarda çalışma yapılmamıştır. Geriyatrik popülasyon:65 yaş üzeri yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. 4.3 Kontrendikasyonlar• Tocilizumab veya ilacın içerdiği maddelerden herhangi birine karşı aşırıduyarlılığı olduğu bilinen kişilerde kontrendikedir (bkz. Bölüm 6.1). • Aktif, ciddi enfeksiyonu bulunanlarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.4). 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleriBiyolojik tıbbi ürünlerin izlenebilirliğini artırmak amacıyla, uygulanan ürünün adı ve seri numarası hasta dosyasına açıkça kaydedilmelidir. Tüm endikasyonlar:EnfeksiyonlarACTEMRA dahil immunosupresan ilaç kullanan hastalarda ciddi ve bazen ölümcül olabilen enfeksiyonlar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Aktif enfeksiyonu olan hastalardaACTEMRA tedavisi başlatılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3). Bir hastada ciddi birenfeksiyon geliştiği takdirde, enfeksiyon kontrol altına alınana kadar tocilizumabuygulaması kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.8). Hekimlerin, nükseden enfeksiyon hikayesiolan veya hastaları enfeksiyonlara açık hale getirebilen altta yatan sorunları (örn.divertikülit, diyabet ve interstisyel akciğer hastalığı) bulunan hastalarda tocilizumabkullanımını değerlendirirken dikkatli olmaları gerekmektedir. Akut faz reaksiyonunun bastırılmasına bağlı olarak akut inflamasyonun belirti ve semptomları azalmış olabileceğinden, ACTEMRA gibi immunosupresif ajanlarla tedavigören hastalarda, ciddi enfeksiyonu zamanında saptayabilmek için tetikte olunmasıönerilmektedir. Bir hastayı potansiyel enfeksiyon bakımından değerlendirirken,tocilizumabın C-reaktif protein, nötrofiller ve enfeksiyonun belirti ve semptomlarıüzerindeki etkileri göz önünde bulundurulmalıdır. Hızlı değerlendirme ve uygun tedaviyapılabilmesi amacıyla, enfeksiyon oluşumunu gösteren herhangi bir semptombelirdiğinde vakit kaybetmeden bir hekime başvurmaları konusunda (semptomlarıhakkında bilgi vermeleri mümkün olmayan aktif sJIA veya pJIA hastalığı olan küçükçocuklar dahil olmak üzere) hastalar ve aktif sJIA veya pJIA hastalarının bakımınıüstlenenler yönlendirilmelidir. TüberkülozRomatoid artritte, pJIA veya sJIA'da kullanılan diğer biyolojik tedaviler için önerildiği gibi, tocilizumab tedavisine başlamadan önce hastalarda latent tüberküloz enfeksiyonutaraması yapılmalıdır. Latent tüberkülozu olan hastalara tocilizumab tedavisinebaşlamadan önce, standart antimikobakteriyel tedavi uygulanmalıdır. Ciddi hastalığıolan veya bağışıklık sistemi baskılanmış hastaların tüberkülin deri testinde veinterferon-gamma TB kan testi sonuçlarında yalancı negatif sonuç alınabileceği riskigöz önünde bulundurulmalıdır. Hastalar, ACTEMRA ile tedavi sürecinde ya da sonrasında tüberküloz enfeksiyonu semptomları (örn; devamlı öksürük, kilo kaybı, hafif ateş, vb.) yaşamaları durumundadoktorlarına danışmaları için uyarılmalıdır. Viral reaktivasyonRomatoid artritin biyolojik tedavisi sırasında viral reaktivasyon (örn. Hepatit B virüsü) bildirilmiştir. Hepatit testi pozitif çıkan hastalar tocilizumabın klinik çalışmalarına dahiledilmemişlerdir. Divertikülit komplikasyonlarıACTEMRA ile tedavi edilen RA hastalarında divertikülit komplikasyonları olarak divertikül perforasyonu olayları rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). ACTEMRA, önceden intestinal ülserasyon veya divertikülit hikayesi bulunan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Komplike divertikülit belirtisi olabilecek karın ağrısı, hemorajive/veya ateşle birlikte bağırsak alışkanlığında açıklanamayan değişiklik gibi 5/34semptomlar sergileyen hastalar, gastrointestinal perforasyon açısından erken tanı konması için hemen değerlendirmelidir. Aşırı duyarlılık reaksiyonlarıACTEMRA infüzyonuyla ilişkili olarak ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Steroidler ve antihistaminikler ile premedikasyon almış olsalar bile,önceki infüzyonlar sırasında aşırı duyarlılık reaksiyonları yaşayan hastalarda bu türreaksiyonlar daha şiddetli ve potansiyel olarak ölümcül olabilir. ACTEMRA tedavisisırasında anafilaktik reaksiyon ortaya çıkması durumunda hemen kullanılmak üzerehazırda uygun tedavi bulundurulmalıdır. Eğer bir anafilaktik reaksiyon veya diğer birciddi hipersensitivite reaksiyonu meydana gelirse, ACTEMRA uygulanması derhaldurdurulmalı ve tocilizumab tamamen kesilmelidir. Aktif karaciğer hastalığı ve karaciğer yetmezliğiÖzellikle MTX ile eş zamanlı uygulandığında, ACTEMRA tedavisi karaciğer transaminazlarında artışlarla ilişkilendirilebilir. Bu nedenle, aktif karaciğer hastalığı vekaraciğer yetmezliği olan hastaların ACTEMRA ile tedavisi düşünülürken dikkatliolunmalıdır (bkz. Bölüm 4.2; Bölüm 4.8). HepatotoksisiteACTEMRA tedavisiyle karaciğer transaminazlarında hafif ve orta düzeyli yükselmeler gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Potansiyel hepatotoksik ilaçlar (örn. MTX) ACTEMRAile kombinasyon halinde kullanıldığında bu yükselmelerin sıklığında artış gözlenmiştir.Klinik belirtiler görüldüğünde, plazma bilirubin düzeyi de dahil olmak üzere diğerkaraciğer fonksiyon testlerinin yapılması da düşünülmelidir. ACTEMRA ile akut karaciğer yetmezliği, hepatit ve sarılık gibi ilaç kaynaklı ciddi karaciğer hasarı gözlemlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). ACTEMRA tedavisininbaşlangıcından 2 hafta ila 5 yıl sonrasında ciddi karaciğer hasarı meydana gelmiştir.Karaciğer transplantasyonu ile sonuçlanan karaciğer yetmezliği vakaları bildirilmiştir.Hepatik hasar belirtileri ve bulguları yaşayan hastalara hemen tıbbi yardım almalarıönerilmelidir. ALT veya AST > 1,5 x NÜS yüksek transaminazları olan hastalarda ACTEMRA tedavisinin başlatılması düşünülüyorsa dikkatli olunmalıdır. ALT veya AST > 5 x NÜSyüksek düzeyleri olan hastalarda bu tedavi önerilmez. RA, pJIA ve sJIA hastalarında, ALT / AST tedavinin ilk 6 ayında her 4 ila 8 haftada bir ve ardından her 12 haftada bir izlenmelidir. Transaminaz seviyelerine bağlı olarakACTEMRA'nın sonlandırılması dahil, önerilen doz modifikasyonları için bölüm 4.2'yebakınız. ALT veya AST yükselmeleri >3-5 x NÜS, tekrar testiyle onaylandığında,ACTEMRA tedavisi kesilmelidir. Hematolojik bozukluklarMTX ile kombinasyon halinde 8 mg/kg ACTEMRA tedavisini takiben nötrofil ve trombosit sayılarında düşüşler meydana gelmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Daha önce bir TNFantagonisti ile tedavi edilmiş hastalarda nötropeni riskinde artış olabilir. Daha önce tocilizumab tedavisi görmemiş, mutlak nötrofil sayısı (MNS) 2 x 109/L'den düşük olan hastalarda ACTEMRA tedavisine başlanması önerilmemektedir. Trombositsayısı 100 x 103/mikrolitre altında olan hastalarda ACTEMRA tedavisinin başlatılmasıdüşünülüyorsa dikkatli olunmalıdır. MNS<0,5 x 109/L veya trombosit sayısı<50 x103/mikrolitre'nin altına düşen RA, sJIA ve pJIA hastalarında bu tedaviye devam edilmesiönerilmemektedir. Bugüne kadar ACTEMRA ile yapılan klinik çalışmalarda nötrofillerdeki azalmalar ile ciddi enfeksiyonların ortaya çıkması arasında açık bir ilişki olmamasına rağmen,şiddetli nötropeni, ciddi enfeksiyon riskinde artış ile ilişkilendirilebilir. RA hastalarında, tedavinin başlangıcından sonra 4 ila 8. haftalar arası ve ondan sonra iyi klinik uygulamalarına göre nötrofil ve trombosit sayısına bakılmalıdır. MNS vetrombosit sayısı sonuçlarına göre önerilen doz modifikasyonları için, bölüm 4.2'yebakınız.
klinik
pJIA ve sJIA hastalarında; ikinci infüzyon sırasında ve sonrasında iyi uygulamalarına göre nötrofil ve trombosit sayımı yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2). Lipid parametreleriACTEMRA ile tedavi edilen hastalarda total kolesterol, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL), yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) ve trigliseridler gibi lipidparametrelerinde yükselmeler gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastaların çoğundaaterojenik belirteçlerde artış görülmemiş ve total kolesterol artışları lipid azaltıcıajanların tedavisine cevap vermiştir. Lipid parametrelerinin değerlendirmesi RA, pJIA ve sJIA hastalarında tocilizumab tedavisinin başlatılmasından sonra 4 ila 8 hafta süresince yapılmalıdır. Hastalar,hiperlipidemiye yönelik yerel klinik kılavuzlara göre tedavi edilmelidir. Nörolojik bozukluklarDoktorlar, yeni başlayan santral demiyelinizan bozuklukların belirtisi olabilecek muhtemel bulgulara karşı dikkatli olmalıdırlar. ACTEMRA ile oluşabilecek santraldemiyelinizasyonun potansiyeli bilinmemektedir. MalignensiRA hastası kişilerde malignensi riski artmıştır. İmmunomodülatör tıbbi ürünler malignensi riskini arttırabilir. AşılamaCanlı aşılar ve canlı atenüe aşılar, klinik güvenliliği belirlenmediğinden ACTEMRA ile eş zamanlı olarak verilmemelidir. ACTEMRA alan hastalara, canlı aşı ile aşılananhastalardan sekonder enfeksiyon bulaşmasıyla ilgili herhangi bir veri yoktur. Tüm hastalara ve özellikle pJIA veya sJIA hastalarına, mümkün olduğunda, ACTEMRA tedavisine başlamadan önce güncel aşılama kılavuzlarına uygun olarakgerekli tüm aşılar yapılmalıdır. Canlı aşı ile aşılanma ve tocilizumab tedavisine başlamaarasında bırakılacak süre, immunosupresif ajanlar için güncel aşılama kılavuzlarınauygun olmalıdır. Randomize, açık etiketli bir çalışmada, tocilizumab ve MTX ile tedavi gören yetişkin RA hastaları, yalnızca MTX tedavisi gören hastalarda alınan yanıtla karşılaştırılabilirşekilde 23-valent pnömokok polisakkarid ve tetanoz toksoid aşılarının her ikisine deefektif yanıt gösterebilmiştir. Kardiyovasküler riskRA hastalarında kardiyovasküler hastalık gelişme riski yüksektir ve risk faktörleri (örn.; hipertansiyon, hiperlipidemi) normal tedavi sürecinde düzenli olarak takip edilmelidir. TNF antagonistleriyle kombinasyon ACTEMRA'nın RA veya sJIA tedavisinde TNF antagonistleri veya diğer biyolojik tedavilerle birlikte kullanımına dair deneyim yoktur. ACTEMRA'nın diğer biyolojikmaddelerle birlikte kullanılması önerilmez. Sodyum ACTEMRA, ilacın maksimum dozu olan 1200 mg'da 1,17 mmol (veya 26,55 mg) sodyum içermektedir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için gözönünde bulundurulmalıdır. 1025 mg'ın altındaki dozları, 1 mmol'den (23 mg) azsodyum içermektedir; yani esasında “sodyum içermediği kabul edilebilir”. Pediyatrik popülasyonsJIA hastalarıMakrofaj aktivasyon sendromu (MAS), sJIA'lı çocuk hastalarda gelişmesi muhtemel hayatı tehdit edici ciddi bir rahatsızlıktır. Klinik çalışmalarda, aktif MAS episodusırasında tocilizumab kullanımı çalışılmamıştır. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriEtkileşim çalışmaları erişkin hastalarda gerçekleştirilmiştir. Popülasyon farmakokinetik analizleri ile, MTX, non-steroid antienflamatuvar ilaçlar (NSAİİ) veya kortikosteroidlerin tocilizumab klerensi üzerinde herhangi bir etkisisaptanmamıştır. Tek doz 10 mg/kg tocilizumabın haftada bir 10-25 mg/kg MTX ile eşzamanlı uygulanmasının MTX maruziyeti üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır. Tocilizumab, diğer biyolojik DMARD'larla kombinasyon halinde çalışılmamıştır. Karaciğer CYP450 enzimlerinin ekspresyonu, kronik inflamasyonu stimüle eden IL-6 gibi sitokinlerle baskılanmaktadır. Böylece, tocilizumab gibi bir potent sitokininhibitörü yolu ile CYP450 ekspresyonu tersine çevrilebilir. Kültürlenmiş insan hepatositleriyle yapılan in vitroçalışmalar IL-6'mn CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4 enzim ekspresyonunda düşüşe neden olduğunugöstermiştir. Tocilizumab bu enzimlerin ekspresyonunu normale çevirir.RA hastalarında, CYP3A4 ile metabolize olan simvastatin ile yapılan in vivo çalışmada tek tocilizumab dozundan bir hafta sonra maruziyet düzeyinde %57 azalma görülmüştür.Bu düzey, sağlıklı gönüllülerde gözlenen maruziyet düzeyiyle aynıdır veya onun birazüzerindedir. Tocilizumab ile tedavi başlatılırken veya durdurulurken, CYP450 3A4, 1A2 veya 2C9 ile metabolize olan tıbbi ürünler (örn. atorvastatin, kalsiyum kanal blokörleri, teofilin,varfarin, fenprokumon, fenitoin, siklosporin veya benzodiazepinler) alan hastalar, neetki görüleceğini (örn.; varfarin) ya da ilaç konsantrasyonunun nasıl değişeceğini (örn.;siklosporin veya teofilin) saptamak için terapötik olarak izlenmelidir, zira bu ürünlerinterapötik etkilerinin korunması için dozlarının tek tek ayarlanması gerekebilir. Uzuneliminasyon yarılanma ömrü (t^) göz önüne alındığında, tocilizumabın CYP450enziminin aktivitesi üzerine etkisi tedavi durdurulduktan sonra birkaç hafta sürebilir. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerHerhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır. Pediyatrik popülasyon:Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerde yapılmıştır. 4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:Gebelik kategorisi: C Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, tedavi süresince ve tedavi bitiminden 3 ay sonrasına kadar etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdırlar. Gebelik dönemi:ACTEMRA'nın gebe kadınlarda kullanımıyla ilgili yeterli veri yoktur. Maymunlar üzerinde yürütülen bir çalışma dismorfojenik bir potansiyele işaret etmemiştir, fakatyüksek dozda fazla sayıda spontan düşük/embriyo-fetal ölüm meydana gelmiştir (bkz.Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. ACTEMRA tıbbi gereklilik açıkça ortaya konmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Laktasyon dönemi:Tocilizumabın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Tocilizumabın bir murin analoğunun emziren sıçanın sütüne geçtiği gözlemlenmiştir. Murin analoğu ile tedavi,juvenil sıçanda toksisiteye yol açmamıştır. Özellikle, iskelet gelişimi, immün fonksiyonve cinsel olgunlaşmada herhangi bir bozukluk olmamıştır. Emzirmenin durdurulupdurdurulmayacağına ya da ACTEMRA tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocukaçısından faydası ve ACTEMRA tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkatealınmalıdır. Üreme yeteneği/Fertilite:Mevcut klinik dışı veriler, tocilizumab tedavisinin üreme yeteneği/fertilite üzerine etkisi olduğunu göstermemektedir. 4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerAraç ve makine kullanma yeteneği üzerine etkisi konusunda herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Ancak, baş dönmesi yaygın olarak bildirildiğinden, bu yan etkiyiyaşayan hastalar yan etki geçene kadar araç ve makine kullanmamalıdır. 4.8 İstenmeyen etkilerGüvenlilik profilinin özetiEn sık görülen advers ilaç reaksiyonları (monoterapi olarak veya DMARD'larla kombinasyon halinde tocilizumab alan hastaların > 5%'inde görülen) üst solunum yoluenfeksiyonları, nazofarenjit, baş ağrısı, hipertansiyon ve yükselmiş ALT değeridir. En ciddi advers ilaç reaksiyonları, divertikülit komplikasyonları ve aşırı duyarlılık reaksiyonlarıdır. Advers ilaç reaksiyonları, sistem organ sınıfı ve şu sıklık kategorilerine göre listelenmiştir: çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ile <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000) veya bilinmiyor(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). İstenmeyen etkiler her sıklık grubundaciddiyet sırasına göre sunulmuştur. RA hastalarıTocilizumabın güvenliliği 4 adet plasebo kontrollü çalışma (II, III, IV ve V numaralı çalışmalar), 1 adet MTX kontrollü çalışma (I numaralı çalışma) ve bunların uzatmaperiyotlarında çalışılmıştır (bkz. Bölüm 5.1). Çalışmaların 4 tanesinde kontrol periyodu 6 ay, 1 tanesinde 2 yıldır. Bu çift kör kontrollü çalışmalarda, 774 hasta MTX ile kombinasyon halinde 4 mg/kg tocilizumab,1870 hasta MTX/diğer DMARD'lar ile kombinasyon halinde 8 mg/kg tocilizumab ve288 hasta da 8 mg/kg tocilizumab monoterapisi almıştır. Uzun dönem maruziyet popülasyonu, ya çift kör kontrol periyodunda ya da açık etiketli uzatma fazında en az bir doz tocilizumab almış olan tüm hastaları kapsamaktadır. Bupopülasyondaki 4009 hastanın, 3577 tanesi en az 6 ay, 3296 tanesi en az bir yıl; 2806tanesi en az 2 yıl ve 1222 tanesi 3 yıl süresince tedavi görmüştür. Tablo 1: Tüm kontrol popülasyonunda monoterapi olarak veya MTX ya da diğer DMARD'larla kombinasyon halinde ACTEMRA tedavisi gören romatoid artritlihastalarda meydana gelen advers ilaç reaksiyonlarının listesi
yan etki pazarlama sonrası gözlem ile tespit edilmiştir. Kontrollü klinik çalışmalarda gözlenmemiştir. Sıklık kategorisi, klinik çalışmalarda TCZ'ye maruz kalantoplam hasta sayısına dayanarak hesaplanan %95 güven aralığının üst sınırı olarakbelirlenmiştir. Enfeksiyonlar6 aylık kontrollü çalışmalarda 8 mg/kg tocilizumab + DMARD tedavisiyle rapor edilen tüm enfeksiyonların oranı, plasebo + DMARD grubundaki 100 hasta yılı başına 112'yekıyasla, 100 hasta yılı başına 127 olay olmuştur. Tüm maruziyet popülasyonundatocilizumab tedavisi ile oluşan enfeksiyonların genel oranı 100 hasta yılı maruziyetibaşına 108 olay olmuştur. 6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda, 8 mg/kg tocilizumab + DMARD tedavisiyle görülen ciddi enfeksiyonların (bakteriyel, viral ve fungal) oranı, plasebo + DMARDgrubundaki 100 hasta yılı maruziyet başına 3,9 olaya kıyasla, 100 hasta yılı maruziyetbaşına 5,3 olay olmuştur. Monoterapi çalışmasında, ciddi enfeksiyonların oranı,tocilizumab grubunda 100 hasta maruziyet başına 3,6 olay, MTX grubunda ise 100hasta yılı maruziyet başına 1,5 olay olmuştur. Tüm maruziyet popülasyonunda tocilizumab + DMARD tedavisinde gözlenen ciddi enfeksiyonların genel oranı 100 hasta yılı başına 4,7 olay olmuştur. Rapor edilen ciddienfeksiyonlar arasında bazıları ölümcül olabilen, intrapulmoner ve ekstrapulmonerhastalık ile beraber olabilen aktif tüberküloz, kandidiyaz, aspergilloz, koksidioidomikoz,pnömosistis jirovesi, pnömoni, selülit, herpes zoster, gastroenterit, divertikülit, sepsis,bakteriyel artrit gibi invazif pulmoner enfeksiyonlar yer almıştır. Ayrıca fırsatçıenfeksiyon vakaları da bildirilmiştir. İnterstisyel akciğer hastalığıBozulmuş akciğer fonksiyonu, enfeksiyon gelişme riskini arttırabilir. Bazıları ölümcül sonuçlanan interstisyel akciğer hastalığına (pnömoni ve pulmoner fibroz dahil) dairpazarlama sonrası bildirimler olmuştur. Gastrointestinal hastalıklarGastrointestinal perforasyon: Tocilizumab tedavisinin uygulandığı altı aylık kontrollü klinik çalışmalarda gastrointestinal perforasyonun genel oranı 100 hasta yılı başına 0,26olaydır. Tüm maruziyet popülasyonunda gastrointestinal perforasyonun genel oranı 100hasta yılı başına 0,28 olaydır. Tocilizumab ile ilgili gastrointestinal perforasyonraporları özellikle genel iltihaplı peritoniti içeren divertikülit komplikasyonları, altgastrointestinal sistem perforasyonu, fistül ve apse şeklinde bildirilmiştir. İnfüzyon reaksiyonları6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda, infüzyonla ilişkili advers olaylar (infüzyon sırasında veya 24 saat içinde meydana gelen belirli olaylar) 8 mg/kg tocilizumab +DMARD grubundaki hastaların %6,9'u, plasebo + DMARD grubundaki hastalarınise %5,1'i tarafından rapor edilmiştir. İnfüzyon sırasında rapor edilen olaylar ilk olarakhipertansiyon epizodları olmuştur, infüzyon bitiminden sonraki 24 saat içinde raporedilen olaylar baş ağrısı ve cilt reaksiyonları olmuştur (döküntü, ürtiker). Bu olaylartedaviyi sınırlayıcı nitelikte olmamıştır. Anafilaksi oranı (toplam 4009 hastanın 8 tanesinde meydana gelen, %0,2) 8 mg/kg doz koluna göre 4 mg/kg kolunda birkaç kat yüksek bulunmuştur. Kontrollü ve açık etiketklinik çalışmalar sırasında tocilizumab ile tedavi edilen 4009 hastanın 56'sında (%1,4)tocilizumab ile ilişkili ve tedavinin kesilmesini gerektiren klinik olarak anlamlı aşırıduyarlılık reaksiyonları rapor edilmiştir. Bu reaksiyonlar genellikle tocilizumabın ikinciila beşinci infüzyonları sırasında gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4). Tocilizumab tedavisisırasında ruhsatlandırma sonrasında ölümcül anafilaksi bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4). İmmünojenisite6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda toplam 2876 hasta, anti-tocilizumab antikorları için test edilmiştir. Kırk altı hastada (%1,6) pozitif anti-tocilizumab antikorları gelişmiş,bunların 6'sında ilacın kesilmesini gerektiren medikal açıdan önemli aşırı duyarlılıkreaksiyonları meydana gelmiştir. Otuz hastada (%1,1) nötralizan antikorlar gelişmiştir. Hematolojik anormallikler:Nötrofiller: 6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda 8 mg/kg tocilizumab + DMARD alan hastaların %3,4'ünde, plasebo + DMARD alan hastaların <%0,1'ine kıyasla, nötrofilsayılarında 1x109/L'nin altında değerler görülmüştür. 1x109/L'nin altında görülen MNSdeğerlerinin yaklaşık yarısı başlangıç tedavisinden 8 hafta sonra görülmeye başlanmıştır.8 mg/kg tocilizumab + DMARD alan hastaların %0,3'ünde 0,5x109/L'nin altındadeğerler rapor edilmiştir. Nötropeniyle beraber görülen enfeksiyonlar raporlanmıştır. Ancak bu enfeksiyonların nötropeniyle ilişkili olup olmadığı net değildir. Tüm maruziyet popülasyonunda, nötrofil sayısındaki düşüşlerin insidansı ve paterni, 6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda görülenle aynı olmuştur. Trombositler 6 aylık kontrollü çalışmalarda, 8 mg/kg tocilizumab + geleneksel DMARD alan hastaların %1,7'sinde, plasebo + geleneksel DMARD alan hastaların <%1'ine kıyasla, trombosit sayılarında 100x103/mikrolitre'nin altında değerler görülmüştür. Bu azalmalar, ilişkili kanama olayları olmadan meydana gelmiştir. Tüm kontrol ve tüm maruziyet popülasyonunda, trombosit sayısındaki düşüşlerin insidansı ve paterni, 6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda görülenle aynı kalmıştır. Pazarlama sonrası dönemde, çok seyrek olarak pansitopeni görülmüştür. Karaciğer enzimlerinde yükselmeler:6 aylık kontrollü çalışmalarda, MTX alan hastaların %4,9'una kıyasla, 8 mg/kg tocilizumab alan hastaların %2,1'inde ve plasebo + DMARD alan hastaların %1,5'inekıyasla, 8 mg/kg tocilizumab + DMARD alan hastaların %6,5'inde, ALT/AST'de>3xNÜS düzeyinde geçici yükselmeler gözlenmiştir. Tocilizumab monoterapisine, hepatotoksik olma potansiyeli taşıyan ilaçların (örn. MTX) ilavesi bu yükselmelerin sıklığında artışla sonuçlanmıştır. Tocilizumabmonoterapisi hastalarının %0,7'sinde ve tocilizumab + DMARD alanhastaların %1,4'ünde, ALT/AST'de >5xNÜS düzeyinde yükselmeler gözlenmiş ve buhastaların çoğu ACTEMRA tedavisinden çıkarılmıştır (bkz. Bölüm 4.2; Bölüm 4.4).Çift-kör kontrollü periyod süresince 8 mg/kg tocilizumab + DMARD alan hastalardarutin laboratuvar takipleri sırasında, indirekt bilirubin insidansı %6,2 olup, normaldeğerin üst limitinden yüksektir. Hastaların toplamda %5,8'i, >1 ila 2xNÜS'lik indirektbilirubin artışı ve hastaların %0,4'lük bir bölümü >2xNÜS'lik indirekt bilirubin artışıyaşamıştır. Tüm maruziyet popülasyonunda, ALT/AST'deki düşüşlerin insidansı ve paterni, 6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda görülenle aynı kalmıştır. Lipid parametreleri:6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda rutin laboratuvar takipleri sırasında tocilizumab ile tedavi edilen hastaların lipid parametrelerinde (toplam kolesterol, LDL, HDL,trigliseridler) yükselmeler gözlenmiştir. Klinik çalışmalarda tocilizumab ile tedavi edilen hastaların yaklaşık % 24'ünün total kolesterol değerleri kararlı bir şekilde artarak, > 6,2 mmol/L (240 mg/dL) düzeylerineçıkmıştır. % 15'inin ise LDL seviyeleri kararlı bir şekilde artarak, > 4,1 mmol/L (160mg/dL) düzeylerine çıkmıştır. Hastaların çoğunda aterojenik indekslerde artış olmamış, toplam kolesteroldeki yükselmeler de lipid düşürücü ajanlarla yapılan tedaviye cevap vermiştir. Tüm maruziyet popülasyonunda, lipid parametrelerindeki düşüşlerin insidansı ve paterni, 6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda görülenle aynı kalmıştır. Malignensiler:Tocilizumab maruziyetini takiben potansiyel malignensi gelişimini değerlendirmek için klinik veriler yetersizdir. Uzun dönem güvenlilik değerlendirmeleri devam etmektedir. Pazarlama sonrası dönemde seyrek olarak Stevens-Johnson Sendromu vakaları bildirilmiştir. sJIA ve pJIA hastalarıPediyatrik popülasyonda tocilizumabın güvenlik profili, aşağıdaki pJIA ve sJIA bölümlerinde özetlenmiştir. Genel olarak, pJIA ve sJIA_ hastalarında görülen advers ilaçreaksiyonları genelde RA hastalarında görülenlerle çeşit olarak benzerdir (bkz. Bölüm4.8). Tocilizumab ile tedavi edilen pJIA ve sJIA hastalarında meydana gelen advers ilaç reaksiyonları Tablo 2'de listelenmiştir ve MedDRA sistem organ sınıflandırmasıtarafından sunulmuştur. Her bir advers ilaç reaksiyonu için karşılık gelen sıklıkkategorisi aşağıdaki kurala dayanmaktadır: çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10) veya yaygın değil (> 1/1.000 ila <1/100). Tablo 2: Monoterapi olarak veya MTX ile kombinasyon halinde ACTEMRA alan sJIA veya pJIA'lı klinik çalışma hastalarında meydana gelen advers ilaç reaksiyonlarınınlistesi
pJIA HastalarıIntravenöz ACTEMRA'nın pJIA hastalarındaki güvenliliği, 2 ila 17 yaş aralığındaki 188 hastada çalışılmıştır. Toplam hasta maruziyeti 184,4 hasta yılıdır. pJIA hastalarındagörülen advers ilaç reaksiyonların sıklığı Tablo 2'de gösterilmiştir. pJIA hastalarındagörülen advers ilaç reaksiyonları RA ve sJIA hastalarında görülenlerle benzerdir (bkz.Bölüm 4.8). Yetişkin RA popülasyonuyla karşılaştırıldığında, nazofarenjit, baş ağrısı,mide bulantısı ve nötrofil sayısında düşüş pJIA popülasyonunda daha sık raporlanmıştır.pJIA popülasyonunda kolesterol artışı yetişkin RA popülasyonuna göre daha seyrekraporlanmıştır. EnfeksiyonlarTocilizumab grubunda tüm enfeksiyonların oranı 163,7/100 hasta yılıdır. En sık görülen olaylar nazofarenjit ve üst solunum yolu enfeksiyonlarıdır. 30 kg'dan hafif olup kgbaşına 10 mg tocilizumab alan hastalarda (12,2/100 hasta yılı) ciddi enfeksiyonlarınoranı, 30 kg'dan ağır olup kg başına 8 mg tocilizumab alan hastalara (4,0/100 hasta yılı)göre rakamsal olarak daha yüksektir. Dozlamaya ara verilmesine yol açanenfeksiyonların görülme sıklığı da 30 kg'dan hafif olup kg başına 10 mg tocilizumabalan hastalarda (% 21,4), 30 kg'dan ağır olup kg başına 8 mg tocilizumab alan hastalara(% 7,6) göre daha yüksektir. İnfüzyon reaksiyonlarıpJIA hastaları için infüzyonla ilişkili reaksiyonlar, infüzyon sırasında veya infüzyonu takiben 24 saat içinde ortaya çıkan tüm olaylar olarak tanımlanmıştır. Tocilizumabgrubundaki 11 hasta (% 5,9) infüzyon sırasında infüzyon reaksiyonları yaşamıştır, 38hasta (%20,2) ise infüzyonu takiben 24 saat içinde bir reaksiyon yaşamıştır. İnfüzyonsırasında en sık görülen olaylar, baş ağrısı, bulantı ve hipotansiyondur. İnfüzyonutakiben 24 saat içinde en sık görülen olaylar ise baş dönmesi ve hipotansiyondur. Genelolarak, infüzyon sırasında veya infüzyonu takiben 24 saat içinde ortaya çıkan adversilaç reaksiyonları RA ve sJIA hastalarında görülenlerle çeşit olarak benzerdir (bkz.Bölüm 4.8). Tocilizumab ile alakalı olan ve tedavinin sonlanmasını gerektiren klinik olarak anlamlı aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmemiştir. İmmünojenisite30 kg'dan hafif olup kg başına 10 mg tocilizumab alan gruptaki bir hastada aşırı duyarlılık reaksiyonu görülmeden pozitif anti-tocilizumab antikorları gelişmiştir.Dolayısıyla bu hasta çalışmadan çıkarılmıştır. NötrofillerRutin laboratuvar takibi sırasında tocilizumab grubundaki hastaların % 3,7'sinde nötrofil sayısı 1x109/L altına düşmüştür. Nötrofil sayısının 1x109/L altına düşmesi veciddi enfeksiyonların ortaya çıkması arasında net bir ilişki bulunmamıştır. TrombositlerRutin laboratuvar takibi sırasında tocilizumab grubundaki hastaların % 1'inde trombosit sayısı 50 x 103/^L altına düşmüştür ancak ilişkili kanama olayları olmamıştır. Karaciğer enzimlerinde yükselmelerRutin laboratuvar takibi sırasında tocilizumab grubundaki hastaların % 3,7'sinde ve %1'den azında sırasıyla ALT veya AST >3xNÜS yükselmiştir. Lipid parametreleriRutin laboratuvar takibi sırasında tocilizumab grubundaki hastaların %3,4'ünde ve %10,4'ünde sırasıyla çalışma sırasında herhangi bir zamanda LDL > 130 mg/dL'ye vetoplam kolesterol > 200 mg/dL'ye yükselmiştir. sJIA hastalarıTocilizumabın sJIA hastalarındaki güvenliliği, 2 ila 17 yaş aralığındaki 112 pediyatrik hastada çalışılmıştır. Klinik çalışmanın 12 haftalık çift kör, kontrollü bölümünde, 75hasta tocilizumab tedavisi almıştır (vücut ağırlığına göre 8 veya 12 mg/kg). 12 haftanınsonrasında veya tedavi kesildiğinde, hastalığın kötüleşmesine bağlı olarak, hastalardevam etmekte olan açık etiketli uzatma fazında tedavi görmüşlerdir. sJIA hastalarında görülen advers ilaç reaksiyonları genelde RA hastalarında görülenlerle çeşit olarak benzerdir (bkz. Bölüm 4.8). sJIA hastalarında görülen advers ilaçreaksiyonların sıklığı Tablo 2'de gösterilmiştir. Yetişkin RA popülasyonuylakarşılaştırıldığında, nazofarenjit, nötrofil sayısında düşüş, hepatik transaminazlarda artışve diyare sJIA popülasyonunda daha sık raporlanmıştır. sJIA popülasyonunda kolesterolartışı yetişkin RA popülasyonuna göre daha seyrek raporlanmıştır. Enfeksiyonlar12 haftalık kontrollü çalışmada, tüm enfeksiyonların oranı tocilizumab grubunda 344,7/100 hasta yılı ve plasebo grubunda 287,0/100 hasta yılıdır. Devam eden açıketiketli uzatma çalışmasında (II. Kısım), enfeksiyonların genel oranı (306,6/100 hastayılı) benzer kalmıştır. 12 haftalık kontrollü çalışmada ciddi enfeksiyonların oranı tocilizumab grubunda 11,5/100 hasta yılıdır. Devam eden açık etiketli uzatma çalışmasında, ciddienfeksiyonların genel oranı stabil (11,3/100 hasta yılı) kalmıştır. Bildirilen ciddienfeksiyonlar varisella ve otitis media ilavesiyle RA hastalarındakine benzerdir. İnfüzyon reaksiyonlarısJIA hastaları için infüzyonla ilişkili reaksiyonlar, infüzyon sırasında veya infüzyonu takiben 24 saat içinde ortaya çıkan tüm olaylar olarak tanımlanmıştır. 12 haftalıkkontrollü çalışmada, tocilizumab grubundaki hastaların % 4'ü infüzyon sırasındareaksiyon yaşamıştır. Bunlardan birisi (anjiyoödem) ciddi ve yaşamı tehdit edicigörülmüştür ve hastanın çalışma tedavisi sonlandırılmıştır. 12 haftalık kontrollü çalışmada, tocilizumab grubundaki hastaların % 16 ve plasebo grubundaki hastaların % 5,4 kadarı infüzyonu takiben 24 saat içinde bir reaksiyonyaşamıştır. Tocilizumab grubundaki olaylar içinde deri döküntüsü, ürtiker, ishal,epigastrik rahatsızlık, artralji ve baş ağrısı vardır ancak tüm olaylar bunlarla sınırlıdeğildir. Bu olaylardan bir tanesi (ürtiker) ciddi olarak değerlendirilmiştir. Tocilizumab ile alakalı olan ve tedavinin sonlanmasını gerektiren klinik olarak anlamlı aşırı duyarlılık reaksiyonları, klinik çalışmanın kontrollü ve açık etiketli kısımlarındatocilizumab kullanan 112 hastadan bir tanesinde bildirilmiştir (<%1). İmmünojenisiteBaşlangıçta 112 hastanın hepsi anti-tocilizumab antikorları için test edilmişlerdir. İki hastada pozitif anti-tocilizumab antikorları gelişmiştir. Bu hastalardan birisinde ilacınbırakılmasına yol açan aşırı duyarlılık reaksiyonu gelişmiştir. Anti-tocilizumab antikorgelişiminin insidansı, tocilizumabın testle etkileşimi ve çocuklarda yetişkinlere kıyasladaha yüksek ilaç konsantrasyonu gözlenmesi nedeniyle olduğundan az tahmin edilebilir. Nötrofiller12 haftalıkkontrollüçalışmanın rutinlaboratuvartakibisırasındatocilizumab grubundaki hastaların % 7'sinde nötrofil sayısı 1x109/L altına düşmüştür. Plasebo grubundaki hastaların hiçbirinde bu durum ortaya çıkmamıştır. Devam eden açık etiketli uzatma çalışmasında tocilizumab grubundaki hastaların % 15 kadarında nötrofil sayısı 1^109/L altına düşmüştür. Nötrofil sayısının 1^109/L altına düşmesi ve ciddi enfeksiyonların ortaya çıkması arasında net bir ilişki bulunmamıştır. Trombositler12 haftalıkkontrollüçalışmanın rutinlaboratuvartakibisırasındatocilizumab grubundaki hastaların % 1'inde ve plasebo grubundaki hastaların %3'ünde trombosit sayısı < 100 x 103/pL olmuştur. Devam eden açık etiketli uzatma çalışmasında tocilizumab grubundaki hastaların %3 kadarında trombosit sayısı 100 x 103/pL altına düşmüştür ancak ilişkili kanama olaylarıolmamıştır. Karaciğer enzimlerinde yükselmeler12 haftalıkkontrollüçalışmanınrutinlaboratuvartakibisırasındatocilizumab grubundaki hastaların %5'inde ve %3'ünde sırasıyla ALT veya AST >3xNÜS yükselmiştir. Plasebo grubundaki hastaların hiçbirinde bu durum ortaya çıkmamıştır. Devam eden açık etiketli uzatma çalışmasında tocilizumab grubundaki hastaların %12 ve %4 kadarında sırasıyla ALT veya AST > 3xNÜS yükselmiştir. İmmunoglobulin GIgG seviyeleri tedavi süresince düşmektedir. Çalışmanın belirli bir noktasında 15 hastada normal seviyenin alt limitine düşüş olmuştur. Lipid parametreleri12 haftalıkkontrollüçalışmanınrutinlaboratuvartakibisırasındatocilizumab grubundaki hastaların %13,4 ve %33,3 kadarında sırasıyla LDL > 130 mg/dL'ye ve toplam kolesterol > 200 mg/dL'ye yükselmiştir. Açık etiketli uzatma çalışmasında, hastaların %13,2'si ve %27,7'sinde sırasıyla LDL > 130 mg/dL'ye ve toplam kolesterol > 200 mg/dL'ye yükselmiştir. Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesininsürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi birşüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmelerigerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08;faks: 0312 218 35 99). 4.9 Doz aşımı ve tedavisiTocilizumab ile doz aşımı üzerine sınırlı veri vardır. Multipl miyelomu olan bir hastanın tek doz 40 mg/kg aldığı bir adet kaza sonucu doz aşımı vakası rapor edilmiştir. Adversilaç reaksiyonları gözlenmemiştir. Tek dozda en fazla 28 mg/kg alan sağlıklı gönüllülerde doz sınırlayıcı nötropeni gözlenmiş olsa da, diğer ciddi bir advers ilaç reaksiyonu gözlenmemiştir. Pediyatrik popülasyonPediyatrik popülasyonda doz aşımı vakası yaşanmamıştır. 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özelliklerFarmakoterapötik grubu: İmmunosupresanlar, İnterlökin inhibitörleri; ATC kodu: L04AC07 Etki mekanizması:Tocilizumab, hem çözünen (solubl) hem de membrana bağlı IL-6 reseptörlerine (sIL-6R ve mIL-6R) spesifik olarak bağlanır. Tocilizumabın sIL-6R ve mIL-6R aracılı sinyalleriinhibe ettiği gösterilmiştir. IL-6, T ve B hücreleri, monositler ve fibroblastlar dahilolmak üzere çeşitli hücre tipleri tarafından üretilen bir pleiotropik proinflamatuarsitokindir. IL-6, immünoglobulin salgılanmasının indüksiyonu, T hücre aktivasyonu,hepatik akut faz proteinlerinin indüksiyonu ve hematopoiez stimülasyonu gibi çeşitlifizyolojik proseslerin rol oynar. IL-6, inflamatuvar hastalıklar, osteoporoz ve neoplazigibi hastalıkların patojenezinde rol oynadığı gösterilen bir sitokindir. Farmakodinamik etkiler:Tocilizumab ile yapılan klinik çalışmalarda C-reaktif proteini (CRP), eritrosit sedimantasyon hızı (ESR) ve serum amiloid A'da hızlı düşüşler gözlenmiştir.Tocilizumab, demir yararlanımını arttırmak amacıyla hepsidin üretimindeki IL-6kaynaklı etkileri azalttığından, hemoglobin düzeylerinde artışlar gözlenmiştir.Tocilizumab ile tedavi edilen hastalarda, CRP düzeylerinde normal aralıklara düşüşler 2.hafta kadar erken görülmüştür ve düşüşler tedavi sırasında devam etmiştir. 2 ila 28 mg/kg dozlarda tocilizumab uygulanan sağlıklı gönüllülerde, mutlak nötrofil sayısı, uygulamanın ardından 3 ila 5 gün sonra en düşük seviyesine inmiştir. Sonrasında, 19/34nötrofiller doza bağımlı bir şekilde taban seviyesine dönmüştür. Romatoid artrit hastaları tocilizumab uygulaması sonrasında benzer bir mutlak nötrofil paternigöstermişlerdir (bkz. Bölüm 4.8). RA HastalarıKlinik etkililik ve güvenlilikRA bulgularının ve belirtilerin azaltılmasında tocilizumabın etkililiği beş randomize, çift kör, çok merkezli çalışmada değerlendirilmiştir. Çalışma I-V, Amerikan RomatolojiBirliği (ACR) kriterlerine göre aktif RA tanısı koyulan ve başlangıçta en az sekiz adethassas ve altı adet şiş eklemi olan >18 yaşındaki hastaları kapsamıştır. Çalışma I'de, tocilizumab monoterapi olarak her dört haftada bir intravenöz yolla uygulanmıştır. Çalışma II, III ve V'te tocilizumab plasebo ve MTX'e karşı MTX ilekombinasyon olarak her dört haftada bir intravenöz yolla uygulanmıştır. Çalışma IV'te,tocilizumab plasebo ve diğer DMARD'lara karşı diğer DMARD'lar ile kombinasyonolarak her dört haftada bir intravenöz yolla uygulanmıştır. Beş çalışmanın her birininbirincil sonlanım noktası 24. haftada, bir ACR 20 yanıtına ulaşan hastaların oranıdır. Çalışma I'de, randomizasyondan önceki altı ay içinde MTX ile tedavi edilmemiş ve klinik olarak önemli toksik etkiler veya yanıt eksikliği nedeniyle önceki MTX tedavisinibırakmamış 673 hastayı değerlendirilmiştir. Hastaların çoğunluğu (%67) daha önceMTX almamıştır. Monoterapi olarak dört haftada bir 8 mg/kg tocilizumab dozlarıverilmiştir. Karşılaştırma grubu haftalık MTX almıştır (doz, sekiz haftalık bir süreboyunca haftalık olarak 7.5 mg'dan maksimum 20 mg'a titre edilmiştir). 24. hafta, 52. hafta ve 104. haftada planlanmış analizleri olan iki yıllık bir çalışma olan Çalışma II'de, MTX'e yetersiz klinik yanıtı olan 1.196 hastayı değerlendirilmiştir. Sabitdoz MTX (haftada 10 mg ila 25 mg) ile kombinasyon halinde 52 hafta boyunca körtedavi olarak her dört haftada bir 4 veya 8 mg/kg tocilizumab veya plasebo verilmiştir.52. haftadan sonra tüm hastalar 8 mg/kg tocilizumab ile açık etiketli tedavi alabilmiştir.Başlangıçta plasebo + MTX'e randomize edilen çalışmayı tamamlayan hastaların %86'sı2. yılda açık etiketli tocilizumab 8 mg/kg almıştır. 24. haftadaki birincil sonlanımnoktası, ACR 20 yanıtına ulaşan hastaların oranıdır. 52. haftada ve 104. haftada ortakbirincil sonlanım noktaları, eklem hasarının önlenmesi ve fiziksel işlevde iyileşmedir. Çalışma III'de, MTX'e yetersiz klinik yanıtı olan 623 hastayı değerlendirilmiştir. 4 veya 8 mg/kg tocilizumab veya plasebo dozları, sabit doz MTX (haftada 10 mg ila 25 mg) ilekombinasyon halinde dört haftada bir verilmiştir. Çalışma IV'de, bir veya daha fazla DMARD dahil olmak üzere mevcut romatolojik tedavilere yetersiz yanıt veren 1.220 hastayı değerlendirilmiştir. sabit doz DMARD'larile kombinasyon halinde her dört haftada bir 8 mg/kg tocilizumab veya plasebo dozlarıverilmiştir. Çalışma V'de, yetersiz klinik yanıtı olan veya bir veya daha fazla TNF antagonist tedavisine karşı toleransı olmayan 499 hastayı değerlendirilmiştir. TNF antagonisttedavisi, randomizasyondan önce kesilmiştir. 4 veya 8 mg/kg tocilizumab veya plasebodozları, sabit doz MTX (haftada 10 mg ila 25 mg) ile kombinasyon halinde dört haftadabir verilmiştir. Klinik yanıtTüm çalışmalarda, tocilizumab 8 mg/kg ile tedavi edilen hastalar, 6. ayda kontrol grubuna kıyasla istatistiksel olarak anlamlı daha yüksek ACR 20, 50, 70 yanıt oranlarıgöstermiştir (Tablo 3). Tedavi etkisi romatoid faktör durumu, yaş, cinsiyet, ırk, önceki tedavi sayısı veya hastalık durumundan bağımsız olarak hastalarda benzer bulunmuştur. Etkininbaşlamasına kadar geçen süre hızlıdır (2. hafta kadar erken) ve yanıtın büyüklüğü tedavisüresi boyunca artmaya devam etmiştir. Devam eden açık etiketli uzatma çalışması I -V'te 3 yılı aşkın süreyle aralıksız sürekli yanıtlar görülmüştür. Tocilizumab 8 mg/kg ile tedavi edilen hastalarda hassas ve şiş eklem sayısı, hasta ve hekimin genel değerlendirmesi, sakatlık indeksi skorları, ağrı değerlendirmesi veplasebo artı MTX veya diğer DMARD'lardan alan hastalarla karşılaştırılan CRP düzeyigibi her bir ACR yanıtı unsurunda anlamlı iyileşmeler tüm çalışmalarda fark edilmiştir. Çalışma I - V'deki hastalar, başlangıçta 6,5-6,8 ortalama Hastalık Aktivite Skoruna (DAS28) sahiptir. Kontrol hastalarına kıyasla (1.3-2.1) tocilizumab ile tedavi edilenhastalarda DAS28'de başlangıca göre (ortalama iyileşme) 3.1-3.4'lük anlamlı azalmagözlenmiştir. DAS28 klinik remisyona (DAS28 < 2.6) ulaşan hastaların oranı, 24haftada kontrol hastalarının %1-12'sine kıyasla tocilizumab alan hastalarda (%28-34)anlamlı derecede daha yüksektir. Çalışma II'de hastaların %65'i, 52. haftada %48 ve 24.haftada %33'e kıyasla 104. haftada DAS28 < 2.6'ya ulaşmıştır. Çalışma II, III ve IV'ün bir birleştirilmiş analizinde, ACR 20, 50 ve 70 yanıtına ulaşan hastaların oranı, tocilizumab 4 mg/kg artı DMARD grubuna (p< 0.03) kıyaslatocilizumab 8 mg/kg artı DMARD'da önemli ölçüde daha yüksektir (%59'a karşı %50,%37'ye karşı %27, %18'e karşı %11, sırasıyla). Benzer şekilde, 8 mg/kg tosilizumab artı DMARD alan hastalarda DAS28 remisyonuna (DAS28 < 2.6) ulaşan hastaların oranı, tosilizumab 4 mg/kg artı DMARD alan hastalaragöre anlamlı derecede daha yüksekti (sırasıyla %31'e karşı %16). 0.0001). Benzerşekilde, 8 mg/kg tosilizumab artı DMARD alan hastalarda DAS28 remisyonuna(DAS28 < 2.6) ulaşan hastaların oranı, tosilizumab 4 mg/kg artı DMARD (p< 0.0001)alan hastalara göre anlamlı derecede daha yüksektir (sırasıyla %31'e karşı %16). Tablo 3. Plasebo-/MTX-/DMARD kontrollü çalışmalardaki ACR yanıtları (% hasta)
- Tocilizumab - Metotreksat - Plasebo - Hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaç - p<0,01, PBO + MTX/DMARD'a karşı TCZ - p<0,0001, PBO + MTX/DMARD'a karşı TCZ Majör Klinik YanıtTocilizumab artı MTX ile tedaviden 2 yıl sonra, hastaların %14'ü majör klinik yanıta ulaşmıştır (ACR 70 yanıtının 24 hafta veya daha uzun süre sürdürülmesi). Radyografik yanıtÇalışma II'de, MTX'e yetersiz yanıt veren hastalarda, yapısal eklem hasarının inhibisyonu radyografik olarak değerlendirilmiş ve modifiye Sharp skorunda vebileşenlerinde değişim, erozyon skoru ve eklem boşluğu daralma skoru olarak ifadeedilmiştir. Eklem yapısal hasarının inhibisyonu, kontrol grubuna kıyasla tocilizumabalan hastalarda anlamlı olarak daha az radyografik progresyon ile gösterilmiştir (Tablo4). Çalışma II'nin açık etiketli uzatmasında yapısal eklem hasarının progresyonunun inhibisyonu tocilizumab artı MTX ile tedavi edilen hastalarda tedavinin ikinci yılında dadevam etmiştir. Total Sharp-Genant skorunda 104. haftadaki başlangıçtan itibarenortalama değişim, tocilizumab 8 mg/kg artı MTX grubuna randomize edilen hastalarda(p<0,0001) plasebo artı MTX grubuna randomize edilen hastalara kıyasla anlamlı olarakdaha düşük bulunmuştur. Tablo 4. Çalışma II'de 52 hafta boyunca görülen radyografik ortalama değişiklikler
Tocilizumab artı MTX ile 1 yıllık tedaviyi takiben hastaların %85'inde (n=348) yapısal eklem hasarında progresyona rastlanmamıştır. Bu durum Total Sharp Skorunda sıfırveya daha az değişim olarak tanımlanmıştır. Buna kıyasla plasebo artı MTX ile tedaviedilen hastalarda bu oran %67 bulunmuştur (n=290) (p<0,001). Bu durum tedavinintakip eden 2 yılında tutarlı bir şekilde değişmeyerek aynı kalmıştır (%83; n=353).Hastaların %93'ünde (%93; n=271) 52. hafta ve 104. hafta arasında progresyongörülmemiştir. Sağlıkla ilişkili bulgular ve yaşam kalitesi sonuçlarıTocilizumab ile tedavi edilen hastalar, tüm hasta bildirimli sonuçlarda (Sağlık Değerlendirme Anketi Sakatlık İndeksi - HAQ-DI), Kısa Form-36 ve Kronik HastalıkTedavisinin Fonksiyonel Değerlendirmesi anketinde iyileşme bildirmiştir. ACTEMRAile tedavi edilen hastalarda DMARD'lar ile tedavi edilen hastalara kıyasla HAQ-DIskorlarında istatistiksel olarak anlamlı iyileşme gözlenmiştir. Çalışma Il'nin açık etiketliperiyodu süresince, fiziksel fonksiyonda iyileşme 2 yıla kadar sürmüştür. 52. haftada,HAQ-DI'da ortalama değişim tocilizumab 8 mg/kg artı MTX grubunda -0,58, plasebo + MTX grubunda ise -0,39 olmuştur. HAQ-DI'da ortalama değişim tocilizumab 8 mg/kg artı MTX grubunda 104. haftada da sürmüştür (-0,61). Hemoglobin düz^^leriHemoglobin düzeylerinde tocilizumab ile DMARD'lara kıyasla 24. haftada istatistiksel olarak anlamlı iyileşme gözlenmiştir (p<0,0001). Ortalama hemoglobin düzeyleri 2.haftadan itibaren artmış ve 24. haftaya kadar normal aralık içinde kalmıştır. Adalimumab monoterapisine kıyasla tocilizumabTocilizumab monoterapisini adalimumab monoterapisi ile kıyaslayan, 24 haftalık çift kör bir çalışma olan Çalışma Vl'da (WA19924), MTX'e intoleransı olan veya MTX iledevam eden tedavisi yeterli bulunmayan RA'lı 326 hasta değerlendirilmiştir.Tocilizumab kolundaki hastalar dört haftada bir 8 mg/kg intravenöz tocilizumabinfüzyonu ve iki haftada bir subkutan plasebo enjeksiyonu almıştır. Adalimumabkolundaki hastalara iki ayda bir 40 mg adalimumab SC enjeksiyonu artı dört haftada birIV plasebo infüzyonu uygulanmıştır. Birincil sonlanım noktası olan DAS28'de değişimve tüm ikincil sonlanım noktaları için başlangıçtan 24. haftaya kadar hastalıkaktivitesini kontrol açısından adalimumaba göre tocilizumab grubunda istatistikselolarak anlamlı düzeyde daha üstün bir tedavi etkisi görülmüştür (Tablo 5). Tablo 5: Çalışma VI (WA19924) için Etkililik BulgularıADA* + Plasebo TCZ**(IV) Plasebo (SC)N = 162 N = 163+ p değeri'(a) Birincil Sonlanım Noktası - Başlangıçtan 24. Haftaya Kadar Ortalama Değişim-3,3<0,0001
p değeri tüm sonlanım noktaları için RA bölgesi ve süresi açısından düzeltilmiş olup, ek olarak tüm kesintisiz sonlanım noktaları için başlangıç değeri de düzeltilmiştir.b Kayıp veri için Tedaviye Cevap Vermeyen İthamı kullanılmıştır. Bonferroni-HolmProsedürü kullanılarak çeşitlilik kontrol edilmiştir.
* İki haftada bir 40 mg adalimumab SC ** Her dört haftada bir 8 mg/kg tocilizumab IV
aGenel klinik advers olay profili tocilizumab ve adalimumab arasında benzer bulunmuştur. Ciddi advers olay yaşayan hasta oranı tedavi grupları arasında dengelidir(adalimumab %9,9'a karşı tocilizumab %11,7). Tocilizumab kolundaki advers ilaçreaksiyonlarının tipleri tocilizumabın bilinen güvenlilik profili ile uyumludur ve benzersıklıkta bildirilen advers ilaç reaksiyonları Bölüm 4.8'de belirtilmiştir. Ciddienfeksiyonların insidansında (%3,1) fark bildirilmemekle birlikte tocilizumab kolundadaha yüksek insidansta enfeksiyon ve enfestasyon bildirilmiştir (%42'ye karşı %48).Her iki çalışma uygulaması da laboratuar güvenlilik parametrelerinde (nötrofil vetrombosit sayılarında düşüşler, ALT, AST ve lipid düzeylerinde yükselmeler) benzerdeğişiklik yapısına neden olmuş ancak değişimin büyüklüğü ve dikkat çekicianormalliklerin sıklığı adalimumaba kıyasla tocilizumab ile daha yüksek bulunmuştur.Tocilizumab kolunda dört (%2,5) hastada ve adalimumab kolundaki iki (%1,2) hastadanötrofil sayısında CTC derece 3 veya 4 düzeyinde bir azalma görülmüştür. Tocilizumabkolundaki on bir (%6,8) hastada ve adalimumab kolundaki beş (%3,1) hastada CTCderece 2 veya daha yüksek bir ALT artışı görülmüştür. Başlangıçtan itibaren ortalamaLDL yükselmesi tocilizumab kolundaki hastalar için 0,64 mmol/L (25 mg/dL) veadalimumab kolundaki hastalar için 0,19 mmol/L (7 mg/dL) olarak bulunmuştur.Tocilizumab kolunda gözlenen güvenlilik, tocilizumabın bilinen güvenlilik profili ileuyumludur ve yeni veya beklenmedik advers ilaç reaksiyonu gözlenmemiştir (bkz.Bölüm 4.8 Tablo 1). Daha önce MTX almamış, erken RA hastaları52. haftada planlanan birincil analize sahip 2 yıllık bir çalışma olan Çalışma VlI'de (WA19926), orta ila şiddetli, aktif erken RA'lı (ortalama hastalık süresi < 6 ay) 1162MTX almamış yetişkin hastayı değerlendirilmiştir. Hastaların yaklaşık %20'si öncedenMTX dışında DMARD'larla tedavi görmüştür. Bu çalışma, 4 haftada bir IV tocilizumab4 veya 8 mg/kg/MTX kombinasyon tedavisinin, IV tocilizumab 8 mg/kgmonoterapisinin ve MTX monoterapisinin, 104 hafta boyunca eklem hasarının ilerlemehızı ve belirti ve semptomlarını azaltmadaki etkinliğini değerlendirmiştir. Birincilsonlanım noktası, 24. haftada DAS28 remisyonuna (DAS28 < 2.6) ulaşan hastalarınoranıdır. Tocilizumab 8 mg/kg + MTX ve tocilizumab monoterapi gruplarındakihastaların önemli ölçüde daha yüksek bir oranı, tek başına MTX ile karşılaştırıldığındabirincil sonlanım noktasını karşılamaktadır. Tocilizumab 8 mg/kg + MTX grubu daönemli ikincil sonlanım noktalarında istatistiksel olarak anlamlı sonuçlar göstermiştir.Tocilizumab 8 mg/kg monoterapi grubunda, radyografik sonlanım noktaları dahil tümikincil sonlanım noktalarında tek başına MTX ile karşılaştırıldığında rakamsal olarakdaha büyük yanıtlar gözlenmiştir. Bu çalışmada, ACR/EULAR remisyonu (Boolean veİndeks) da önceden belirlenmiş keşif uç noktaları olarak analiz edilmiştir ve tocilizumabgruplarında daha yüksek yanıtlar gözlenmiştir. Çalışma VII'nin sonuçları Tablo 6'degösterilmektedir. Tablo 6: Daha önce MTX almamış, erken RA hastalarında Çalışma VII (WA19926) için Etkililik Sonuçları
mTSS - değiştirilmiş Toplam Keskin Puan JSN - Ortak boşluk daralması Plasebo + MTX'e karşı tüm etkinlik karşılaştırmaları. ***p<0,0001; **p<0,001; *p<0.05; +p değeri <0,05 ve Plasebo + MTX'e karşı, ancak son nokta keşif amaçlıydı (istatistiksel test hiyerarşisine dahil değildir ve bu nedenle çokluk için kontrol edilmemiştir) Pediyatrik popülasyon sJIA HastalarıKlinik etkililikAktif sJIA'nın tedavisi için tocilizumabın etkililiği 12 haftalık randomize, çift kör, plasebo kontrollü, paralel grup, iki kollu çalışmada değerlendirilmiştir. Araştırmayadahil edilen hastaların toplam hastalık süresi en az 6 aydı ve aktif hastalığı vardı, ancak0,5 mg/kg prednizon eşdeğerinden fazla kortikosteroid dozları gerektiren bir akutalevlenme yaşamamışlardı. Makrofaj aktivasyon sendromunun tedavisi için etkinlikaraştırılmamıştır. Hastalar (MTX ile veya MTX olmadan tedavi edilen) iki tedavi grubundan birine randomize edilmiştir (tocilizumab:plasebo = 2:1), 75 hasta iki haftada bir tocilizumabinfüzyonu almıştır, ya > 30 kg hastalar için 8 mg/kg ya da 12 mg/kg < 30 kg hastalariçin ve 37 hastaya iki haftada bir plasebo infüzyonu verilmiştir. JIA ACR70 yanıtınaulaşan hastalar için altıncı haftadan itibaren kortikosteroid azaltımına izin verilmiştir. 12hafta sonra veya kaçış anında, hastalığın kötüleşmesi nedeniyle hastalar açık etiketlifazda kiloya uygun dozda tedavi edilmiştir. Klinik yanıtBirincil sonlanım noktası, 12. haftada JIA ACR temel setinde (JIA ACR30 yanıtı) en az %30 iyileşme olan hastaların oranı ve ateşin olmamasıdır (son 7 gün içinde >37.5°Cateş kaydının olmaması). Tocilizumab ile tedavi edilen hastaların yüzde seksen beşi(64/75) plasebo ile tedavi edilen hastaların %24,3'ü (9/37) bu sonlanım noktasınaulaşmıştır. Bu oranlar son derece anlamlı olarak birbirlerinden farklıdır (p<0,0001). JIA ACR 30, 50, gösterilmektedir. 70 ve 90 yanıtlarına ulaşan hastaların yüzdesi Tablo 7'de
Sistemik EtkilerTocilizumab ile tedavi edilen hasta grubunda, sJIA nedeniyle başlangıçta ateşi olan hastaların %85'inde 12. haftada ateş görülmemiştir (son 14 gün içinde >37,5°C ateşkaydının olmaması) buna kıyasla plasebo grubunda bu oran %21 olarak bulunmuştur (p<0,0001). 12 haftalık tocilizumab tedavisinden sonra ağrı VAS'ında (görsel analog ölçek) düzeltilmiş ortalama değişiklik, plasebo hastaları (p<0.0001) için 1'lik bir azalmayakıyasla 0-100 ölçeğinde 41 puanlık bir azalmadır. Kortikosteroid dozunun azaltılmasıJIA ACR70 yanıtına ulaşan hastalara kortikosteroid dozunun azaltılmasına izin verilmiştir. Tocilizumab ile tedavi edilen on yedi hasta (%24), 1 plasebo hastasına (%3)karşı, 12. haftaya kadar (p=0.028) daha sonra JIA ACR30 alevlenmesi veya sistemiksemptomlar meydana gelmeden kortikosteroid dozları en az %20 azaltılabilmiştir. JIA ACR yanıtları korunurken 44 hastanın 44. haftada oral kortikosteroidleri keserek kortikosteroidlerdeki azalmalar devam etmiştir. Sağlıkla ilişkili bulgular ve yaşam kalitesi sonuçları12. haftada Çocukluk Çağı Sağlık Değerlendirme Anketi - İş Göremezlik İndeksinde (>0,13'lük bireysel toplam skor düşü olarak tanımlanmış) klinik olarak minimal biriyileşme gösteren tocilizumab ile tedavi edilen hastaların oranı plasebo ile tedavi edilenhastalardan anlamlı olarak yüksek bulunmuştur, %19'a karşı %77 (p<0,0001). Laboratuvar ParametreleriTocilizumab ile tedavi edilen yetmiş beş hastadan ellisinde (%67) başlangıçta hemoglobin seviyesi normalin altı sınırındaydı (NAS). Başlangıçta hemoglobin < NASolan plasebo ile tedavi edilen 29 hastadan 2'sine (%7) kıyasla, bu hastaların kırkının(%80) hemoglobinlerinde 12. haftada normal seviyeye doğru bir artış olmuştur (p<0.0001). pJIA HastalarıKlinik etkililikTocilizumabın etkililiği, aktif pJIA'lı çocuklarda açık etiketli bir uzantıyı içeren üç bölümlü bir WA19977 çalışmasında değerlendirilmiştir. Bölüm I, 16 haftalık aktiftocilizumab tedavisi başlangıç döneminden, ardından Bölüm II 24 haftalık randomizeçift kör, plasebo kontrollü geri çekilme döneminden ve ardından Bölüm III 64 haftalıkaçık etiketli dönemden oluşmaktadır. Bölüm 1'de, > 30 kg'lık uygun hastalar, 4 doz için4 haftada bir 8 mg/kg IV tocilizumab almıştır. 30 kg'ın altındaki hastalar, 4 doz için 4haftada bir tocilizumab 8 mg/kg veya 10 mg/kg IV almak üzere 1:1 oranında randomizeedilmiştir. Çalışmanın I. Kısmını tamamlayan ve başlangıca kıyasla 16. haftada en azbir JIA ACR30 yanıtına ulaşan hastalar, çalışmanın kör bırakılmış geri çekilmedönemine (II. Kısım) girmeye hak kazanmışlardır. Bölüm Il'de hastalar, eşzamanlıMTX kullanımı ve eş zamanlı kortikosteroid kullanımına göre sınıflandırılan 1:1oranında tocilizumab (Bölüm I'de alınan aynı doz) veya plaseboya randomize edilmiştir.Her hasta, 40. Haftaya kadar veya hasta JIA ACR30 alevlenme kriterlerini (16. Haftayagöre) karşılayana ve tocilizumab tedavisine geçmeye hak kazanana kadar (Bölüm I'dealınan aynı doz) çalışmanın II. Bölümünde devam etmiştir. Klinik yanıtPrimer sonlanım noktası, 16. haftaya göre 40. haftada JIA ACR30 alevlenme olan hastaların oranı olmuştur. Tocilizumab uygulanan hastaların %25,6'sına (21/82) kıyasla,plasebo uygulanan hastaların %48'inde (39/81) alevlenme olmuştur. Bu oranlaristatistiksel olarak anlamlı fark göstermiştir (p=0,0024). 1. kısmın sonunda JIA ACR 30/50/70/90 yanıtları sırasıyla %89,4, %83,0, %62,2 ve %26,1 olmuştur. Geri çekme aşaması sırasında (Bölüm II), 40. haftada başlangıca göre JIA ACR 30, 50 ve 70 yanıtlarına ulaşan hastaların yüzdesi Tablo 8'de gösterilmektedir. II. Bölüm veyageri çekilenler, yanıt vermeyenler olarak sınıflandırılmıştır. 40. Haftada gözlenenverileri göz önünde bulundurarak, alevlenme durumundan bağımsız olarak JIA ACRyanıtlarının ek bir analizi, 40. haftaya kadar sürekli TCZ tedavisi alan hastaların%95.1'inin JIA ACR30 veya daha yükseğine ulaştığını göstermiştir.
Plaseboya kıyasla tocilizumab alan hastalarda, aktif eklemlerin sayısı (uyarlanmış ortalama değişiklik -14,3'e kıyasla -11,4, p=0,0435) başlangıca göre anlamlı şekildeazalmıştır. Hekim tarafından yapılan 0-100 mm'lik bir ölçekte hastalık aktivitesineilişkin genel değerlendirme (uyarlanmış ortalama değişiklik -45,2'ye kıyasla -35,2,p=0,0031) plaseboya kıyasla daha fazla azalma göstermiştir. 40 haftalık tocilizumab tedavisinden sonra ağrı VAS'ındaki düzeltilmiş ortalama değişiklik, plasebo hastalarında 22.3 mm'lik bir azalmaya kıyasla 0-100 mm'lik birölçekte 32.4 mm idi (istatistiksel açıdan oldukça anlamlı; p=0.0076). ACR yanıt oranları, aşağıdaki Tablo 9'da gösterildiği gibi, ö nceden biyolojik tedavi görmüş hastalar için sayısal olarak daha düşüktür. Tablo 9: Önceki Biyolojik Kullanıma göre (ITT Popülasyonu - Çalışma Bölüm II) 40. Haftada JIA ACR30 Alevlenmesi Olan Hastaların Sayısı ve Oranı ve JIAACR30/50/70/90 Yanıtı Olan Hastaların Oranı, Önceki Biyolojik Kullanıma Göre (ITTPopülasyonu - Çalışma Bölüm II)
Önceki biyolojik kullanımından bağımsız olarak, plaseboya kıyasla, Tocilizumab'a randomize edilen hastalarda daha az ACR30 alevlenmesi ve daha yüksek genel ACRyanıtı görülmüştür. 5.2 Farmakokinetik özelliklerİntravenöz Kullanım RA HastalarıTocilizumabın farmakokinetiği, 24 hafta boyunca 4 haftada bir 4 veya 8 mg/kg dozda bir saatlik infüzyon ile tedavi edilen veya 24 hafta boyunca haftada bir veya iki haftadabir subkutan olarak 162 mg tocilizumab ile tedavi edilen 3552 romatoid artrithastasından oluşan bir veri tabanı üzerinde popülasyon farmakokinetik analizikullanılarak belirlenmiştir. EmilimDört haftada bir verilmek üzere 8 mg/kg tocilizumab dozu için öngörülen ortalama (± SD) parametreler şunlardır: Kararlı hal EAA = 38000 + 13000 saat mcg/ml, Cmin = 15,9 + 13,1 ^g/mlve Cmaks = 182 + 50,4 mcg/ml olmuş ve EAA ile Cmaks birikmeoranları küçük; sırasıyla 1,32 ve 1,09 olmuştur. Düşük konsantrasyonlarda doğrusalolmayan klerens katkısına dayanılarak beklenildiği gibi, Cmin (2,49) için birikme oranıdaha yüksek olmuştur. Sırasıyla Cmaks, EAA ve Cmin değerlerinde kararlı hale birinciuygulamanın ardından ve 8 ve 20 hafta sonra erişilmiştir. Vücut ağırlığı arttıkçatocilizumab EAA, Cmin ve Cmaks değerleri artmıştır. Vücut ağırlığı > 100 kg iken,öngörülen ortalama (± SD) kararlı hal EAA, Cmin ve Cmaks değerleri sırasıyla 50000 ±16800 saat.mcg/mL, 24,4 ± 17,5 mcg/mL ve 226 ± 50,3 gg /mL olmuştur, bu değerlerhasta popülasyonuna ait ortalama maruziyet değerlerinden düşüktür. Tocilizumab doz-yanıt eğrisi, daha yüksek maruziyetlerde düzleşir, ve her artan tocilizumab dozkonsantrasyonunda, daha küçük oranda etkililik elde edilir, örneğin 800 mg üzeritocilizumab ile tedavi edilen hastalarda klinik olarak anlamlı bir etkililik artışıgözlenmemiştir. Bu sebeple vücut ağırlığı > 100 kg o lan hastalarda tocilizumabdozunun infüzyon başına 800 mg'ı geçmemesi gerekir (bkz. Bölüm 4.2). DağılımRomatoid artrit hastalarında merkezi dağılım hacmi 3,72 L, periferal dağılım hacmi 3,35 L olmuştur, bu da kararlı halde 7,07 L dağılım hacmi sonucunu vermiştir. BiyotransformasyonBiyotransformasyon ile ilgili veri yoktur. Eliminasyonİntravenöz uygulamayı takiben tocilizumab dolaşımda bifazik eliminasyona uğrar. Tocilizumabın toplam klerensi konsantrasyona bağlı olmuştur ve doğrusal klerens iledoğrusal olmayan klerensin toplamını oluşturmuştur. Doğrusal klerens, popülasyonfarmakokinetik analizinde parametre olarak hesaplanmış ve 9,5 ml/saat olarakbelirlenmiştir. Konsantrasyona bağlı doğrusal olmayan klerens, düşük tocilizumabkonsantrasyonlarında büyük bir rol oynamaktadır. Doğrusal olmayan klerens yoludoyduğunda, yüksek tocilizumab konsantrasyonlarında, klerens büyük ölçüde doğrusalklerensle belirlenmektedir. Tocilizumabın t1/2 değeri konsantrasyona bağlıdır. 4 haftada bir verilen 8 mg/kg dozunu takiben kararlı halde, geçerli 11/2 değeri, 18 günden 6 güne kadar olan dozlamaaralığında, azalan konsantrasyonla birlikte azalmıştır. Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:Tocilizumabın farmakokinetik parametreleri zaman içinde değişmemiştir. Dört haftada bir verilen 4 ve 8 mg/kg dozlarında, eğri altı alan (EAA) ve en düşük konsantrasyonda(Cmin) dozla orantılı düzeyin üzerinde bir artış gözlenmiştir. Maksimum konsantrasyon(Cmaks) dozla orantılı olarak artmıştır. 8 mg/kg dozunda kararlı halde öngörülen EAA veCmin değerleri, 4 mg/kg doza kıyasla, sırasıyla 3,2 ve 30 kat yüksek olmuştur. sJIA Hastaları EmilimTocilizumab farmakokinetiği, 2 haftada bir 8 mg/kg IV (vücut ağırlığı > 30 kg olan hastalar) 2 haftada bir 12 mg/kg IV (vücut ağırlığı < 30 kg olan hastalar), haftada bir162 mg SC (> 30 kg olan hastalar), her 10 günde bir veya 2 haftada bir 162 mg SC (30kg'ın altındaki hastalar) ile tedavi edilen 140 sJIA hastasından oluşan bir veritabanındapopülasyon farmakokinetik analizi kullanılarak saptanmıştır. Tablo 10: sJIA'da IV dozlamadan sonra kararlı durumda tahmini ortalama ± SD PK parametreleri
IV dozlamadan sonra, hem 12 mg/kg (BW < 30 kg) hem de 8 mg/kg Q2W (BW > 30 kg) rejimleri için kararlı durumun yaklaşık %90'ına 8. haftada ulaşılmıştır. DağılımsJIA hastalarında, merkezi dağılım hacmi 1,87 L ve periferik dağılım hacmi 2,14 L olmuştur, bu da kararlı halde 4,01 L dağılım hacmi sonucunu vermiştir. Doğrusalklerens popülasyon farmakokinetik analizinde bir parametre olarak belirlenmiştir ve5.7ml/saat'dir. BiyotransformasyonBiyotransformasyon ile ilgili veri yoktur. Eliminasyon:sJIA hastalarında tocilizumabın yarı ömrü, 12. haftada iki vücut ağırlığı kategorisi (vücut ağırlığı > 30 kg için 8 mg/kg veya vücut ağırlığı < 30 kg için 12 mg/kg) için 16güne kadardır. pJIA HastalarıEmilimpJIA hastalarında tocilizumabın farmakokinetiği, 4 haftada bir 8 mg/kg IV (vücut ağırlığı > 30 kg olan hastalar), 4 haftada bir 10 mg/kg IV (vücut ağırlığı <30 kghastalar), 2 haftada bir 162 mg SC (vücut ağırlığı > 30 kg olan hastalar) veya 3 haftadabir 162 mg SC (vücut ağırlığı <30 kg hastalar) ile tedavi edilen 237 hastayı içeren birpopülasyon farmakokinetik analizi ile karakterize edilmiştir.
DağılımIV doz uygulamasından sonra, kararlı durumun yaklaşık %90'ına 10 mg/kg (vücut ağırlığı <30 kg hastalar) için 12. haftada ve 8 mg/kg (vücut ağırlığı >30 kg olanhastalar) için 16. haftada ulaşılmıştır. BiyotransformasyonBiyotransformasyon ile ilgili veri yoktur. Eliminasyon:pJIA hastalarında tocilizumabın yarılanma ömrü, kararlı durumda doz uygulama aralığı boyunca iki vücut ağırlığı sınıfı için (vücut ağırlığı > 30 kg için 8 mg/kg veya vücutağırlığı < 30 kg için 10 mg/kg) yaklaşık 16 gün olmuştur. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:Böbrek yetmezliğinin tocilizumabın farmakokinetiği üzerine etkisini araştıran bir çalışma yapılmamıştır. Popülasyon farmakokinetik analizindeki romatoid artrithastalarının çoğunda, normal böbrek fonksiyonları gözlenmiştir veya hafif böbrekyetmezliği oluşmuştur. Hafif böbrek yetmezliği (Cockcroft-Gault'a dayanarak kreatininklerensi <80 mL/dak ve >50 mL/dak) tocilizumabın farmakokinetiğini etkilememiştir. Karaciğer yetmezliği:Karaciğer yetmezliğinin tocilizumabın farmakokinetiği üzerine etkisini araştıran bir çalışma yapılmamıştır. Diğer:Yetişkin romatoid artrit hastalarında yapılan popülasyon farmakokinetiği analizleri, yaş, cinsiyet ve ırkın tocilizumabın farmakokinetiğini etkilemediğini göstermiştir. 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileriNon-klinik veriler, güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi ve genotoksiteye dair konvansiyonel çalışmalara dayanarak insanlar için özel bir zarar ortayakoymamaktadır. Karsinojenite:IgG1 monoklonal antikorlarının intrinsik karsinojenik potansiyeli olmadığı düşünüldüğünden tocilizumabın karsinojenisite çalışması yapılmamıştır. Me vcut klinik öncesi veriler, pleitropik sitokin IL-6'nın çeşitli kanser türlerinin kötü huyluprogresyonu ve apoptoza direnci üzerine etkisini göstermiştir. Bu veriler ACTEMRAtedavisi altındayken kanserin başlaması ve progresyonu için ilgili bir risk teşkil etmez.Bu nedenle, sinomolgus maymununda 6 aylık kronik toksisite çalışmasında proliferatiflezyonlar gözlenmemiş, ayrıca IL-6 yoksunluğu bulunan farelerde de gösterilememiştir. Fertilite bozukluğu:Preklinik veriler tocilizumabın bir analoğu ile tedavide doğurganlık üzerine bir etki düşündürmemektedir. Sinomolgus maymunlarındaki kronik toksisite çalışmasında,endokrin aktif organlar veya üreme sistemi organları üzerine etkiler görülmediği gibi,IL-6 yoksunluğu olan dişi ve erkek farelerde üreme performansı da etkilenmemiştir.Sinomolgus maymunlarda yapılan bir embriyo-fetal toksisite çalışmasında, plasebo vediğer düşük doz gruplarına kıyasla, 50 mg/kg/gün grubunda yüksek sistemik kümülatifmaruziyette (insan maruziyetinin >100 katı) abortus/embriyo-fetal ölümde hafif bir artışgözlenmiştir. IL-6, fetal gelişme veya maternal/fetal plasenta yatağının immünolojikkontrolü açısından kritik bir sitokin gibi görünmese de, bu bulgunun tocilizumab ileilişkisi göz ardı edilemez. Diğer:Tocilizumabın bir murin analoğunun emziren sıçanın sütüne geçtiği gözlemlenmiştir. Murin analoğu ile tedavi, juvenil sıçanda toksisiteye yol açmamıştır. Özellikle, iskeletgelişimi, immün fonksiyon ve cinsel olgunlaşmada herhangi bir bozukluk olmamıştır. 6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesiSukroz Polisorbat 80 Disodyum fosfat dodekahidrat Sodyum dihidrojen fosfat dihidratEnjeksiyonluk su 6.2 GeçimsizliklerBu tıbbi ürün, bölüm 6.6'da bahsedilenlerin dışında başka tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır. 6.3 Raf ömrüAçılmamış flakon: 30 ay Hazırlanan infüzyon çözeltisi için: Hazırlanan tocilizumab infüzyon çözeltisi, %0,9 a/h sodyum klorür çözeltisi içinde fiziksel ve kimyasal olarak stabildir. 30°C'de 24 saat ve2°C - 8°C'de buzdolabında 2 haftaya kadar saklanabilir. Mikrobiyolojik açıdan, hazırlanan infüzyon hemen kullanılmalıdır. Hemen kullanılmazsa, kullanım sırasındaki saklama süreleri ve kullanım öncesindeki koşullarkullanıcının sorumluluğundadır ve seyreltme kontrollü ve valide edilmiş aseptikkoşullarda yapılmadıkça normalde 2°C - 8°C'de 24 saatten daha uzun değildir. 6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler2-8 °C arasındaki sıcaklıklarda buzdolabında saklayınız. Dondurmayınız. Flakonları ışıktan korumak için karton kutusunun içinde tutunuz. Seyreltilmiş tıbbi ürünün saklama koşulları için 6.3 Raf ömrü bölümüne bakınız. 6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği4 mL içerisinde 80 mg tocilizumab (20 mg/mL) içeren, tek kullanımlık, butil kauçuk tıpalı, Tip I cam, 10 mL hacminde 1 ve 4 adet flakonluk ambalajlarda. 6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerACTEMRA, koruyucu içermeyen, apirojen tek kullanımlık flakonlarda sunulmaktadır.Uygulamadan önceki seyreltme talimatlarıParenteral ilaçlar, uygulanmadan önce partikül veya değişimi açısından görsel olarak incelenmelidir. Yalnızca berrak ila opalesan, renksiz ila açık sarı renkte olan ve görünürpartikül bulunmayan çözeltiler uygulanmalıdır. ACTEMRA'yı hazırlamak için steril biriğne ve şırınga kullanılmalıdır. RA hastaları:100 mL'lik infüzyon torbasından, hastanın dozu için gereken tocilizumab çözelti hacmine eşit miktarda %0,9 sodyum klorür çözeltisi çekilir. Gerekli miktardatocilizumab (0,4 mL/kg) aseptik koşullarda çekilir ve apirojen, steril %0,9 sodyumklorür çözeltisi içeren 100 mL'lik infüzyon torbası içinde hesaplanan tocilizumabkonsantrasyonuna seyreltilir. Köpüklenmeyi önlemek için torba yavaşça baş aşağıçevrilerek çözelti karıştırılır. Pediyatrik popülasyonda kullanım > 30 kg pJIA ve sJIA hastaları:100 mL infüzyon torbasından hastanın dozu için gerekli tocilizumab çözeltisi hacmine eşit %0,9 sodyum klorür hacmi çekiniz. Aseptik şartlarda gerekli tocilizumab (0,4mL/kg) miktarını çekiniz ve steril, nonpirojenik 0,9 sodyum klorür çözeltisi içeren 100mL infüzyon torbasında hesaplanan tocilizumab konsantrasyonuna seyreltiniz. Çözeltiyikarıştırmak için kabarcıkları önleyecek şekilde torbayı nazik bir biçimde çeviriniz. < 30 kg pJIA hastaları:50 mL infüzyon torbasından hastanın vücut ağırlığının 0,5 mL/kg< 30 kg sJIA hastaları:50 mL infüzyon torbasından hastanın vücut ağırlığının 0,6 mL/kg kadarına eşit %0,9 sodyum klorür hacmi çekiniz ve atınız. Bu hacim, aseptik şartlarda eşit hacimdekitocilizumab ile beraber salin torbasında yerleştirilecektir. Çözeltiyi karıştırmak içinkabarcıkları önleyecek şekilde torbayı nazik bir biçimde çeviriniz. Farmasötik ürünlerin çevreye bırakılmasından kaçınılmalıdır. İlaçlar, atık suları ve evsel atık ile imha edilmemelidir. Varsa bulunduğunuz yerdeki donanımlı atık toplamasistemlerini kullanınız. Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imhaedilmelidir. 7. RUHSAT SAHİBİRoche Müstahzarları Sanayi Anonim Şirketi, Uniq İstanbul, Ayazağa Cad. No:4, D/101 Maslak 34396, Sarıyer- İstanbulTel: (0212) 366 9000Faks: (0212) 285 2200 8. RUHSAT NUMARASI132/91 9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİİlk ruhsat tarihi: 12.03.2012 Ruhsat yenileme tarihi: 01.04.2019 10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ |
İlaç BilgileriActemra 80 Mg/4 Ml İnfüzyonluk Konsantre ÇözeltiEtken Maddesi: Tocilizumab Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri
Google Reklamları
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.