Janty 5 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

1. BEŞERI TIBBI URUNUN ADI

JANTY 5 mg film kaplı tablet

2. KALITATIF VE KANTİTATIF BILEŞIM

Etkin madde:

Her film kaplı tablet, 5 mg tofasitinibe eşdeğer 8,8 mg tofasitinib sitrat tuzu içerir.

Yardımcı madde(ler):

Her tablet ayrıca 61,3 mg laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı) içermektedir. Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTIK FORM

Film kaplı tablet.

Beyaz ya da beyazımsı, yuvarlak, bikonveks film kaplı tabletler.

4. KLİNIK ÖZELLIKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Romatoid artrit

Erişkinlerde bir veya daha fazla hastalık modifiye edici anti-romatizmal (DMARD) ilaca yetersiz yanıt veren ya da intoleransı olan orta veya şiddetli aktif romatoid artritte (RA) bir veyadaha fazla TNF (tümör nekroz faktörü) blokeri kullanımına yetersiz cevap olması veyaintolerans olması durumunda endikedir.

Monoterapi olarak veya metotreksat ile kombinasyon halinde kullanılabilir. Diğer JAK inhibitörleri, biyolojik DMARD'lar, azatioprin ve siklosporin gibi potent immünsüpresiflerlebirlikte kullanılması uygun değildir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Psöriatik artrit

Erişkinlerde bir veya birden fazla hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaca (DMARD) yetersiz yanıt veren ya da intoleransı olan aktif psöriatik artrit (PsA) tedavisinde bir veya dahafazla TNF blokeri kullanımına yetersiz cevap olması veya intolerans olması durumunda anti-endikedir.

Diğer JAK inhibitörleri, biyolojik DMARD'lar, azatioprin ve siklosporin gibi potent immünsüpresiflerle birlikte kullanılması uygun değildir (bkz. Bölüm 5.1).

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

JANTY tedavisi, JANTY'nin endike olduğu durumların teşhis ve tedavisinde deneyimli uzman hekimler tarafından başlatılmalı ve izlenmelidir.

Romatoid artrit ve psöriatik artrit

Yetişkinlerde tavsiye edilen doz, günde iki kez uygulanan 5 mg'dır. Orta ve şiddetli böbrek yetmezliği görülen hastalarda tavsiye edilen doz, günde tek doz 5 mg'dır. Bu dozaşılmamalıdır.

Tablo 1: Romatoid artrit ve psöriatik artrit tedavisi için hastalara tavsiye edilen dozlar

	JANTY
Yetişkin hastalarda	Günde 2 kez 5 mg
• Güçlü CYP3A4 inhibitörleri (örn.ketokonazol) alan hastalarda ya da, • Güçlü bir CYP2C19 (örn. flukonazol)inhibitörü/inhibitörleri ile orta düzeydebir CYP3A4 inhibitörü/inhibitörleri alanhastalarda	Günde 1 kez 5 mg
• Orta ve şiddetli derecede böbrekyetmezliği olan hastalarda, (bkz. Özelpopülasyonlara ilişkin ek bilgiler) * • Orta derecede karaciğer yetmezliği olanhastalarda (bkz. Özel popülasyonlarailişkin ek bilgiler) *	Günde 1 kez 5 mg
	Hemodiyaliz uygulanan hastalarda doz, diyaliz günlerinde diyaliz seansından sonrauygulanmalıdır. Diyaliz işleminden öncebir doz alınmışsa, diyaliz sonrası hastalardaek doz önerilmemektedir.
Mutlak Lenfosit Sayısı, ALC değeri 500 hücre/mm3 'ten düşük olan hastalarda (tekrartesti doğrulanmış)	Doza devam edilmemelidir.
Mutlak Nötrofil Sayısı, ANC değeri 500 ile 1000 hücre/mm3 aralığında olan hastalarda	Doz durdurulmalıdır. ANC değeri >1000 hücre/mm3 olduğunda günde 2 kez 5 mg olacak şekilde devamedilmelidir.
ANC değeri 500 hücre/mm3 'ten düşük olan hastalarda	Doza devam edilmemelidir.
Hemoglobin Değeri <8,0 g/dL veya önceki değere göre >2 g/dL düşüş görülen hastalarda	Hemoglobin değerleri normalleşene kadar doz durdurulmalıdır.
* JANTY'nin şiddetli karaciğer yetmezliği olan	hastalarda kullanımı önerilmemektedir.

İdame tedavi

İdame tedavi için önerilen doz günde 2 kere oral yoldan verilen JANTY 5 mg'dır.

JANTY ile tedaviye cevap veren hastalarda tedavi standardına göre kortikosteroidler azaltılabilir ve/veya kesilebilir.

Doza ara verilmesi veya kesilmesi

Hastada ciddi bir enfeksiyon ortaya çıkması durumunda enfeksiyon kontrol altına alınana kadar tedaviye ara verilmelidir.

Lenfopeni, nötropeni ve anemi gibi doz ile alakalı laboratuvar anormalliklerinin yönetilmesi için tofasitinibe ara verilmesi gerekebilir. Laboratuvar anormalliklerinin şiddetine bağlı olarakdoza geçici olarak ara verilmesi veya tamamen bırakılması önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Uygulama şekli:

JANTY, oral yoldan yemeklerle birlikte veya tek başına alınabilir.

Yutma güçlüğü çeken hastalar için JANTY 5 mg film kaplı tabletler ezilerek ve su ile alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği için doz ayarlaması aşağıdaki tabloda verilmiştir.

Tablo 2: Böbrek yetmezliği için doz ayarlaması

Böbrek Yetmezliği	Kreatinin Klirensi	Böbrek Yetmezliğinde Doz Ayarlaması
Hafif	50-80 mL/dak	Doz ayarlaması gerekli değildir.
Orta	30-49 mL/dak	Normal renal fonksiyon durumunda önerilen dozun günde iki kez 5 mg olduğu durumda, doz günde birkez 5 mg'a düşürülmelidir.
Şiddetli (hemodiyalizegiren hastaları dakapsamaktadır)	<30 mL/dak	Normal renal fonksiyon durumunda önerilen dozun günde iki kez 5 mg olduğu durumda, doz günde birkez 5 mg'a düşürülmelidir. Şiddetli böbrek yetmezliğiolan hastalar hemodiyaliz sonrasında bile azaltılmışdoz olan 5 mg'da kalmalıdır ve doz alındıktan sonradiyaliz yapılması durumunda doz tekrarlanmamalıdır(bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği için doz ayarlaması aşağıdaki tabloda verilmiştir. Tablo 3: Karaciğer yetmezliği için doz ayarlaması

Karaciğer yetmezliği Sınıflandırma Karaciğer Yetmezliğinde Doz Ayarlaması Hafif Child Pugh A Doz ayarlaması gerekli değildir. Orta Child Pugh B Normal karaciğer fonksiyon durumunda önerilen dozun günde iki kez 5 mg olduğunda, doz günde birkez 5 mg'a düşürülmelidir (bkz. Bölüm5.2). Şiddetli Child Pugh C JANTY şiddetli karaciğer yetmezliğinde kullanılmamalıdır (bkz.Bölüm 4.3).

Pediyatrik popülasyon: Tofasitinibin 0 yaşından 18 yaşa kadar olan çocuklarda güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Bu yaş grubu ile ilgili veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş ve üzeri hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. 75 yaş ve üzeri hastalarda sınırlı veri vardır.

Romatoid artrit Çalışma I ila V'e dahil edilmiş olan 3.315 hastadan toplam 505 romatoid artrit hastası 65 yaş ve üzerinde, bu hastaların da 71'I 75 ve üzeri yaştadır. Tofasitinib ile tedaviedilen 65 yaş ve üzeri hastalarda gözlenen ciddi enfeksiyon sıklığı, 65 yaş altı hastalardagörülenden daha yüksek olmuştur.

UC programında tofasitinib ile tedavi edilen 1.116 hastanın toplam 77'si (%7) 65 ve üzeri yaştadır. 65 yaş ve üstü hasta sayısı, 65 yaş altı hastalardan farklı yanıt verip vermediklerinibelirlemek için yeterli görülmemiştir.

Genel olarak yaşlı popülasyonda enfeksiyon insidansı daha yüksek olduğundan, bu grup hastaların tedavisi sırasında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

İlaç etkileşimi

Tofasitinib dozu sitokrom P450 (CYP) 3A4'ün potent inhibitörü (örn. ketokonazol) kullanan hastalardayarıya düşürülmelidir. Orta derecede CyP3A4 inhibisyonu ve aynı zamanda potentCYP2C19 inhibisyonu yapan (örn. flukonazol) bir veya daha fazla ilacı beraber kullananhastalarda tofasitinib dozu, günde iki kez 5 mg alanlarda günde bir kez 5 mg'a düşürülmelidir(bkz. Bölüm 4.5).

4.3 Kontrendikasyonlar

• Etkin maddeye ya da Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangibirinekarşı aşırı duyarlılık durumunda.

• Aktif tüberküloz (TB), sepsis veya fırsatçı enfeksiyonlar gibi ciddi enfeksiyonlarda(bkz. Bölüm 4.4).

• Ciddi karaciğer yetmezliğinde (bkz. Bölüm 4.2).

• Hamilelik ve emzirme döneminde (bkz. Bölüm 4.6).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

65 yaş üstü hastalarda kullanım

65 yaş üstü hastalarda tofasitinib ile artan ciddi enfeksiyonlar, miyokardiyal enfarktüs ve malignite riski göz önüne alındığında tofasitinib bu yaş grubu için yalnızca uygun başka biralternatif tedavi yoksa kullanılmalıdır (detaylı bilgi için Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.1'e bakınız)

Diğer tedaviler ile kombinasyon

Tofasitinib, artmış immünosüpresyon ve enfeksiyon riski olasılığı nedeni ile tümör nekrozu faktörü (TNF) antagonistleri, interlökin (IL)-1R antagonistleri, IL-6R antagonistleri, anti-CD20monoklonal antikorları, IL-17 antagonistleri, IL-12/IL-23 antagonistleri, anti-integrinler,selektif ko-stimülasyon modülatörleri gibi biyolojikler ve azatiyoprin, 6-merkaptopürin,siklosporin ve takrolimus gibi potent immünosüpresanlar ile birlikte çalışılmamıştır ve builaçlarla kombine kullanımından kaçınılmalıdır.

Romatoid artrit klinik çalışmalarında, tofasitinibin MTX kombinasyonu ile görülen advers olayların insidansı tofasitinib monoterapisine kıyasla daha yüksektir.

Tofasitinibin fosfodiesteraz 4 inhibitörleri ile kombinasyon halinde kullanımı klinik olarak çalışılmamıştır.

Venöz tromboembolizm (VTE)

Tofasitinib kullanan hastalarda pulmoner emboli (PE) ve derin damar trombozunun (DVT) da dahil olduğu ve bazılarının ölümle sonuçlandığı ciddi VTE olayları görülmüştür. TNFinhibitörleri ile karşılaştırıldığında tofasitinib ile yapılan randomize, ruhsatlandırma sonrasıgüvenlilik çalışmasında en az bir ek kardiyovasküler risk faktörü olan 50 yaş ve üzeri romatoidartritli hastalarda VTE riskinde doza bağlı artış gözlemlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).

Bu çalışmadaki bir araştırma sonrası analizinde bilinen VTE risk faktörü olan hastalarda sonraki VTE'nin ortaya çıkması tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda daha sık görülmüştür (12 aylıktedavide D-dimer düzeyi <2 x ULN olanlara karşı D-dimer düzeyi >2 x ULN olanlar). Budurum TNF inhibitörü ile tedavi edilen hastalarda kanıtlanmış değildir. Kısıtlı D-dimer testivarlığı (yalnızca başlangıçta, 12. ayda ve son çalışmada değerlendirilmiştir) ve az sayıdaki VTEolayları nedeniyle sınırlı yorum yapılabilmektedir. Çalışma sırasında, VTE'si olmayanhastalarda ortalama D-dimer düzeyi 12. ayda tüm tedavi kollarında başlangıç düzeyine göreönemli ölçüde azalmıştır. Bununla birlikte, 12. ayda yaklaşık %30 hastada sonradan VTEolayları olmaksızın D-dimer düzeyi >2 x ULN olarak gözlenmiştir. Bu durum bu çalışmadakiD-Dimer testinin duyarlılığının sınırlı olduğunu göstermektedir.

Tofasitinib endikasyon ve dozdan bağımsız olarak bilinen VTE riski olan hastalarda yalnızca uygun başka bir alternatif tedavi yoksa kullanılmalıdır.

VTE risk faktörleri; daha önce var olan VTE, majör bir ameliyat geçiren hastalar, immobilizasyon, miyokardiyal enfarktüsü (geçmiş 3 ay içinde), kalp yetmezliği, kombinehormonal kontraseptif veya hormon replasman tedavisi kullanılması, kalıtımsal koagülasyonbozukluğu, malignite olup ek VTE risk faktörleri olarak yaş, obezite (BMI> 30), diyabet,hipertansiyon, sigara içme durumu göz önünde bulundurulmalıdır. VTE riskindeki değişiklikleraçısından tofasitinib kullanan hastalar periyodik olarak tekrar değerlendirilmelidir.

VTE için bilinen risk faktörleri olan RA'lı hastalar için tedavinin yaklaşık 12. ayında D-dimer düzeylerini test etmek düşünülmelidir. Eğer D-dimer test düzeyi >2 x ULN ise, tofasitinib iletedaviye devam etme kararından önce klinik yararların risklere ağır bastığını onaylayınız.

Endikasyon ve dozdan bağımsız olarak VTE belirti ve bulguları olan hastalar hemen değerlendirilmeli ve VTE'den şüphelenildiği durumda tofasitinibe devam edilmemelidir.

Ciddi enfeksiyonlar

Tofasitinib tedavisi alan hastalarda bakteriyel, mikobakteriyel, invazif fungal, viral ya da diğer fırsatçı patojenlere bağlı ciddi ve bazı durumlarda fatal enfeksiyonlar bildirilmiştir. Fırsatçıenfeksiyon riski Asya coğrafyasında daha yüksektir (bkz. Bölüm 4.8). Kortikosteroid kullananRA hastaları enfeksiyona yatkınlık gösterebilir.

Tofasitinib, lokal enfeksiyonlar da dahil olmak üzere aktif enfeksiyonu olan hastalara başlanmamalıdır.

Aşağıdaki durumlarda tofasitinibe başlamadan önce tedavinin hastalar açısından faydaları ve riskleri göz önünde bulundurulmalıdır.

• Tekrarlayıcı enfeksiyonları olan hastalar,

• Ciddi ya da fırsatçı enfeksiyon geçmişi olan hastalar,

• Endemik mikoz bulunan yerlerde yaşamış ya da buralara seyahat etmiş olan hastalar,

• Enfeksiyona yatkınlığa neden olabilecek altta yatan koşulları bulunan hastalar,

Tofasitinib ile tedavi sırasında ya da tedaviden sonra hastalar enfeksiyon belirtileri ve semptomları açısından yakından izlenmelidir. Hastada ciddi bir enfeksiyon, fırsatçı enfeksiyonya da sepsis ortaya çıkması halinde ilaca ara verilmelidir. Tofasitinib tedavisi sırasında yeni birenfeksiyon görülen bir hastaya, immünitesi zayıflamış bir hasta için gerekli, tanısal testlerderhal ve eksiksiz olarak yapılmalı, uygun antimikrobiyal tedavi başlamalı ve hasta yakındanizlenmelidir.

Genel olarak yaşlı ve diyabeti olan popülasyonda enfeksiyon sıklığı daha yüksek olduğundan, bu gruptaki hastaların tedavisi sırasında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.8). 65 yaş üstühastalarda tofasitinib yalnızca uygun başka bir alternatif tedavi yoksa kullanılmalıdır (bkz.Bölüm 5.1).

Lenfopeni derecesindeki artış ile enfeksiyon riski daha yüksek olabilir. Bireysel hasta enfeksiyon riskini değerlendirirken lenfosit sayılarına dikkat edilmelidir. Tedavinindurdurulması ve lenfopeni için izlenme kriterleri Bölüm 4.2'de belirtilmiştir.

Tüberküloz

Tofasitinib tedavisinden önce hastalar risk ve yarar açısından değerlendirilmelidir:

• TB'ye maruz kalmış hastalar,

• Endemik TB bulunan yerlerde yaşamış ya da buralara seyahat etmiş olan hastalar.

Tofasitinib tedavisinden önce ve tedavi süresince periyodik olarak hastalar latent ya da aktif enfeksiyon açısından değerlendirilmeli ve tetkik edilmelidir.

Latent TB enfeksiyonu testi pozitif çıkan hastalar tofasitinib uygulaması öncesi standart bir antimikobakteriyel ajan ile tedavi edilmelidir.

Yeterli tedavi almış olduğu doğrulanamayan, TB testi negatif latent ya da aktif TB geçmişi olan hastalarda veya testi negatif olduğu halde TB enfeksiyonu açısından risk faktörleri bulunanhastalar için tofasitinib tedavisinden önceanti-tüberküloztedavi gerekliliği

değerlendirilmelidir. TB tedavisinde deneyimli bir uzman tarafından yapılan konsültasyon ile hastaların anti-tüberküloztedavisi için uygunluk kararının verilmesi önerilmektedir. Tedaviyebaşlamadan önce latent TBenfeksiyonu testi negatif çıkan hastalar da dahil olmak üzere hastalarTB belirtileri ve semptomlarının gelişimi açısından yakından izlenmelidir.

Viral reaktivasyon

Tofasitinib ile yapılan klinik çalışmalarda viral reaktivasyon ve herpes virüs reaktivasyonu (örneğin herpes zoster) gözlenmiştir. Tofasitinib ile tedavi edilen aşağıdaki hasta gruplarındaherpes zoster görülme insidansında artış görülmüştür:

• Japon ve Koreli hastalarda,

• ALC 1.000 hücre/mm³'den az olan hastalarda (bkz. Bölüm 4.2),

• Daha önceden 2 veya daha fazla biyolojik DMARD alan uzun süreli RA hastalarında,

• Günde 2 kere 10 mg kullanan hastalarda,

Tofasitinibin kronik viral hepatit reaktivasyonu üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Tarama sırasında Hepatit B ya da C için pozitif sonuç veren hastalar, klinik çalışmalardan çıkarılmıştır.Tofasitinib ile tedaviye başlanmadan önce klinik kılavuzlar doğrultusunda viral hepatit içintarama yapılmalıdır.

Major advers kardiyovasküler olaylar (miyokardiyal enfarktüsü dahil)

Tofasitinib alan hastalarda majör advers kardiyovasküler olaylar (MAKO) gözlenmiştir.

50 yaş ve üstü ve en az bir ek kardiyovasküler risk faktörüne sahip RA'lı hastalarda yapılan randomize ruhsat onayı sonrası güvenlilik çalışmasında, TNF inhibitörü alan hastalara kıyaslatofasitinib kullananlarda miyokardiyal enfarktüsü insidansında artış olduğu gözlenmiştir (bkz.Bölüm 4.8 ve 5.1). Tofasitinib 65 yaş üstü hastalarda, geçmişte ya da halen sigara içenhastalarda, başka kardiyovasküler risk faktörleri taşıyan hastalarda uygun başka alternatiftedavi seçeneği yoksa kullanılmalıdır.

Malignite ve lenfoproliferatif hastalık

Tofasitinib, malignitelere karşı hastanın savunma sistemini etkileyebilir.

50 yaş ve üstü ve en az bir ek kardiyovasküler risk faktörüne sahip RA'lı hastalarda yapılan randomize ruhsat onayı sonrası güvenlilik çalışmasında, TNF inhibitörü alan hastalara kıyaslatofasitinib kullananlarda malignite (melanom dışı deri kanserleri hariç) özellikle akciğer kanserive lenfomaların insidansında artış göstermiştir (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).

Tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda akciğer kanseri ve lenfoma diğer klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası araştırmalarda gözlenmiştir.

Tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda meme kanseri, melanom, prostat kanseri ve pankreas kanseri dahil fakat bunlarla sınırlı olmamak üzere klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrasıaraştırmalarda diğer maligniteler gözlenmiştir.

Tofasitinib 65 yaş üstü hastalarda, geçmişte ya da halen sigara içen hastalarda, başka malignite risk faktörleri (örneğin, mevcut malignite veya tedavisi başarıyla sonuçlanmış melanom dışıcilt kanseri dışında malignite öyküsü) taşıyan hastalarda yalnızca uygun başka bir alternatiftedavi yoksa kullanılmalıdır.

Melanom dışı cilt kanseri

Tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda NMSC'ler rapor edilmiştir. Cilt kanseri için artmış risk taşıyan hastalar için periyodik cilt muayenesi önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.8).

Interstisyel akciğer hastalığı

Kronik akciğer hastalığı hikayesi olan hastalarda enfeksiyona daha yatkın olmaları nedeniyle dikkatli olunması önerilir. RA klinik çalışmalarında ve pazarlama sonrası araştırmalardatofasitinib ile tedavi gören hastalarda interstisyel akciğer hastalığı olayları (bazılarının ölümcülsonuçları olmuştur) bildirilmiştir. Bu olaylarda Janus kinaz (JAK) inhibisyonunun etkisibilinmemektedir. Asyalı RA hastalarının interstisyel akciğer hastalığı riskinin daha yüksekolduğu bilinmektedir. Bu sebeple bu hastaların tedavisi sırasında dikkatli olunmalıdır.

Gastrointestinal perforasyon

Tofasitinib ile yürütülen klinik çalışmalarda gastrointestinal perforasyon olguları rapor edilmiştir ancak bu olaylarda JAK inhibisyonunun rolü bilinmemektedir. Gastrointestinalperforasyon riski artmış olan (örneğin divertikülit geçmişi, kortikosteroidler ve/veya nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçlarla birlikte kullanım) hastalarda tofasitinib dikkatli bir şekildekullanılmalıdır. Yeni başlayan abdominal belirti ve bulgular ile hastaneye başvuran hastalar,gastrointestinal perforasyonunun erken tanısı için derhal değerlendirilmelidir.

Kemik kırıkları

Tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda kemik kırıkları gözlenmiştir.

Tofasitinib, yaşlı hastalar, kadın hastalar ve kortikosteroid kullanan hastalar gibi kemik kırığı için bilinen risk faktörleri olan hastalarda endikasyon ve dozajdan bağımsız olarak dikkatlikullanılmalıdır.

Karaciğer enzimleri

Tofasitinib ile tedavi bazı hastalarda karaciğer enzimlerinde yükselme insidansında artış ile ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 karaciğer enzim testleri). Bu sebeple alanin aminotransferaz(ALT) veya aspartat aminotransferaz (AST) değerleri yüksek olan hastalarda özelliklepotansiyel hepatotoksik bir ajan olan MTX ile birlikte tofasitinib tedavisine başlanmasıdüşünülüyorsa dikkatli olunmalıdır. Başlangıcı takiben potansiyel ilaca bağlı karaciğer hasarıolgularını belirleyebilmek için karaciğer testleri rutin olarak takip edilmeli ve karaciğerenzimlerindeki yükselmenin sebepleri hızlıca araştırılmalıdır. Eğer ilaca bağlı karaciğerhasarından şüphelenilirse, bu teşhis ortadan kalkana kadar tofasitinib tedavisine araverilmelidir.

Hipersensitivite

Pazarlama sonrası deneyimlerde tofasitinib kullanımı ile ilgili hipersensitivite olguları raporlanmıştır. Anjiyoödem ve ürtiker dahil ciddi alerjik reaksiyonlar görülmüştür. Herhangibir ciddi alerjik veya anaflaktik reaksiyonun görülmesi durumunda tofasitinib tedavisi derhalkesilmelidir.

Laboratuvar parametreleri Lenfositler

Tofasitinib tedavisi, plasebo ile karşılaştırıldığında artmış lenfopeni insidansı ile ilişkilendirilmiştir. ALC değerinin 750 hücre/mm³'ün altına inmesi, ciddi enfeksiyoninsidansında artış ile ilişkilendirilmiştir. A^C değerinin 750 hücre/mm³'ten daha düşük olduğudoğrulanan hastalarda tofasitinib tedavisine başlanması veya devam edilmesiönerilmemektedir. ALC seviyesi başlangıçta ve ardından her 3 ayda bir izlenmelidir. ALCdeğeri baz alınarak önerilen düzenlemeler için Bölüm 4.2'ye bakınız.

Nötrofiller Tofasitinib

insidansı ile ilişkilendirilmiştir. ANC değerinin 1.000 hücre/mm³'ten daha düşük olan hastalarda tofasitinib tedavisine başlanması önerilmemektedir. Tedavi başlangıcında, 4-8 haftasonra ve ardından her 3 ayda bir ANC izlenmelidir. ANC baz alınarak önerilen düzenlemeleriçin Bölüm 4.2'ye bakınız.

Hemoglobin

Tofasitinib tedavisi hemoglobin seviyesinde düşüş ile ilişkilendirilmiştir. Hemoglobin değeri 9 g/dL'nin altında olan hastalarda tofasitinib tedavisine başlanması önerilmemektedir.Hemoglobin seviyesi; başlangıçta, tedavi başlangıcından 4-8 hafta sonra veardından her 3 aydabir izlenmelidir. Hemoglobin seviyesi baz alınarak önerilen düzenlemeleriçin Bölüm 4.2'yebakınız.

Lipid değerlerinin izlenmesi

Tofasitinib tedavisi; total kolesterol, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol ve yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterol gibi lipid parametrelerindeki artışlar ileilişkilendirilmiştir. Maksimum etkiler genellikle 6 hafta içinde gözlenmiştir. Lipidparametrelerinin değerlendirilmesi tofasitinib ile tedavinin başlamasından 8 hafta sonragerçekleştirilmelidir. Hastalar, hiperlipidemi tedavisine yönelik klinik kılavuzlara göre tedaviedilmelidir. Tofasitinibile ilişkilendirilen total ve LDL kolesterolü artışları, statin tedavisi iletedavi öncesi seviyelere düşürülebilmektedir.

Aşılamalar

Tofasitinib tedavisine başlamadan tüm hastaların aşılarının güncel bağışıklama kılavuzlarına uygun olarak tamamlanması tavsiye edilmektedir. Canlı aşıların, tofasitinib ile birlikteuygulanması tavsiye edilmemektedir. Tofasitinib tedavisinden önce canlı aşı kullanımkararında hastanın önceden var olan immünosüpresyonu göz önünde tutulmalıdır.

Profilaktik zoster aşısı, aşılama kılavuzlarına uygun olarak düşünülmelidir. Uzun süredir RA'sı olan ve daha önce iki veya daha fazla biyolojik DMARD almış hastalara özel dikkatgösterilmelidir. Canlı zoster aşısı uygulanıyorsa, yalnızca bilinen suçiçeği öyküsü olan veyavarisella zoster virüsü (VZV) için seropozitif olan hastalara yapılmalıdır. Suçiçeği öyküsüşüpheli veya güvenilmez olarak kabul edilirse, VZV'ye karşı antikor testi yapılması önerilir.

Canlı aşı ile aşılama tofasitinib tedavisinin başlamasından en az 2 hafta ancak tercihen 4 hafta öncesinde veya immünomodülatör tıbbi ürünler için geçerli güncel aşılama kılavuzları uyarıncayapılmalıdır. Tofasitinib tedavisi alan hastalarda, canlı aşılar yoluyla enfeksiyonların sekonderolarak aktarımı konusunda veri bulunmamaktadır.

Bu tıbbi ürün, her tablette 61,3 mg laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, total laktoz eksikliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastalarınbu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer ilaçların JANTY'nin farmakokinetiğini (PK) etkileme potansiyelleri

Tofasitinib, CYP3A4 ile metabolize edildiğinden, CYP3A4'ü inhibe eden ya da indükleyenilaçlar ile etkileşimi olabilir. Tofasitinib maruziyeti, potent CYP3A4 inhibitörleri (ketokonazol)ya da orta derecede CYP3A4 ve potent CYP2C19 (örn. flukonazol) inhibisyonuna sebep olanbir veya birkaç ilacın beraber kullanılması ile artar (bkz. Bölüm 4.2).

Tofasitinib maruziyeti potent CYP indükleyicileri (örn. rifampin) ile birlikte uygulandığında azalmaktadır. Tek başına CYP2C19 ya da P-glikoprotein inhibitörlerinin tofasitinibfarmakokinetiğini belirgin bir şekilde değiştirmesi beklenmez.

Ketokonazol (güçlü bir CYP3A4 inhibitörü), flukonazol (orta derecede bir CYP3A4 ve potent CYP2C19 inhibitörü), takrolimus (hafif CYP3A4 inhibitörü) ve siklosporin (orta derecede birCYP3A4 inhibitörü) ile birlikte kullanımı tofasitinib EAA'sını arttırırken rifampisin (potentCYP indükleyicisi) tofasitinib EAA'sını düşürmektedir. Tofasitinibin potent CYPindükleyicileri (örn. rifampisin) ile birlikte kullanılması klinik cevap alınamamasına veya klinikcevabın azalmasına sebep olabilir (bkz. şekil 1). Tofasitinibin potent CYP3A4 indükleyicileriile birlikte kullanılması önerilmemektedir. Ketokonazol ve flukonazol ile birlikte kullanılmasıtofasitinibin Cmaks değerini arttırırken takrolimus, siklosporin ve rifampisin ile birliktekullanılması tofasitinibin Cmaks değerini azaltmaktadır. RA hastalarında MTX ile eşzamanlıolarak uygulamanın (haftada bir kez 15-25 mg MTX), tofasitinib farmakokinetiği üzerinde biretkisi olmamıştır (bkz. Şekil 1).

Şekil 1: Diğer İlaçların Tofasitinib Farmakokinetiği (PK) Üzerine Etkisi

Not: Referans gruba tofasitinib tek başına uygulanmıştır. ^a Tofasitinib dozu günde 5 mg'a düşürülmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

T ofasitinibin

diğer ilaçların PK'larını etkileme potansiyeli

Sağlıklı kadın gönüllülerde tofasitinibin birlikte uygulandığı oral kontraseptiflerin levonorgestrel ve etinil estradiol farmakokinetiği üzerinde bir etkisi olmamıştır.

RA hastalarında tofasitinibin haftada bir kez 15-25 mg MTX ile birlikte uygulanması, MTX EAA ve Cmaks değerlerini sırasıyla %10 ve %13 oranında düşürmüştür. MTX maruziyetindeki

10

düşüş miktarı, bireysel MTX dozunda ayarlama yapılmasını gerektirmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara tofasitinib tedavisi sırasında ve son dozdan 4 hafta sonrasına kadar etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmaları önerilmelidir.

Gebelik dönemi

Tofasitinibin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz.Bölüm 5.3).Tofasitinibin sıçanlarda ve tavşanlarda teratojenik olduğu ve doğum ile doğum sonrası gelişimietkilediği gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.Önlem olarak tofasitinib gebelik döneminde kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Laktasyon dönemi

Tofasitinibin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Fakat emzirilen bebeğe zararlı olabilme riski göz ardı edilemez. Tofasitinib emziren sıçanlarda süte geçmiştir (bkz. Bölüm5.3). Önlem olarak tofasitinib kullanımı laktasyon döneminde kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Üreme yeteneği/Fertilite

Tofasitinibin insan üremesi üzerine etkisini belirlemek için bir çalışma yapılmamıştır. Tofasitinib dişi sıçanların fertilitesini bozarken erkek sıçanların fertilitesi üzerine etkisi yoktur(bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Tofasitinibin araç ve makine kullanma yeteneği üzerine etkisi yoktur veya ihmal edilebilir düzeydedir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Romatoid artrit

En yaygın görülen ciddi advers reaksiyonlar, ciddi enfeksiyonlar olmuştur (bkz. Bölüm 4.4). Tüm maruziyet popülasyonunda uzun dönem güvenlilik verilerine göre tofasitinib kullanımıile en yaygın bildirilen ciddi enfeksiyonlar pnömoni (%1,7), herpes zoster (%0,6), idrar yoluenfeksiyonları (%0,4), selülit (%0,4), divertikülit (%0,3), apandisittir (%0,2). Fırsatçıenfeksiyonlar arasından TBve diğer mikobakteriyel enfeksiyonlar, kriptokok, histoplasmoz,özofageal kandidiyaz, multidermatomal herpes zoster, sitomegalovirüs, BK virüsüenfeksiyonları ve listeriyoz tofasitinib kullanımı ile bildirilmiştir. Bazı hastalar, lokalize yerineyayılmış enfeksiyonbulguları ile başvurmuştur. Klinik çalışmalarda bildirilmeyen diğer ciddienfeksiyonlar da ortaya çıkabilir (örn. koksidiyoidomikoz).

Çift kör, plasebo veya MTX kontrollü klinik çalışmaların ilk 3 ayında en yaygın rapor edilen advers reaksiyonlar; baş ağrısı (%3,9), üst solunum yolu enfeksiyonları (%3,8), viral üstsolunum yolu enfeksiyonları (%3,3), diyare (%2,9), mide bulantısı (%2,7) ve hipertansiyon

Çift-kör, plasebo veya MTX kontrollü çalışmaların ilk 3 ayında herhangi bir advers reaksiyona bağlı olarak tedaviyi bırakma oranı tofasitinib alan hastalar için %3,8'dir. Kontrollü klinikçalışmaların ilk 3 ayında tedavinin bırakılması ile sonuçlanan en yaygın enfeksiyonlar, herpeszoster (% 0,19) ve pnömonidir (% 0,15).

Psöriatik artrit

Genel olarak, tofasitinib ile tedavi edilen aktif PsA hastalarında gözlenen güvenlilik profili tofasitinib ile tedavi edilen RA hastalarında gözlenen güvenlilik profili ile uyumludur.

RA ve PsA hastalarında yapılan klinik çalışmalara göre advers ilaç reaksiyonları, sistem/organ sınıfı ve aşağıda belirtilen sisteme göre belirlenmiş sıklık kategorisine göre sınıflandırılmıştır;çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek(>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor). Her sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre yeralmaktadır.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın : İdrar yolları enfeksiyonu, bronşit, herpes zoster, influenza, sinüzit, farenjit,

pnömoni, nazofarenjit

Yaygın olmayan : Herpes simpleks, viral enfeksiyon, viral gastroenterit, selülit, piyelonefrit, divertikülit, tüberküloz

Seyrek :Ürosepsis, sitomegalovirus enfeksiyonu, ensefalit, nekrotizan fasiit,

dissemine tüberküloz,

Pnömosistis jiroveci

pnömonisi, stafilokokal bakteremi, atipik mikobakteriyel enfeksiyon, bakteriyemi, sepsis, bakteriyelartrit, bakteriyel pnömoni, pnömokokal pnömoniÇok seyrek :Merkezi sinir sistemi tüberkülozu, menenjit kriptokokal nekrotizan fasiit,

ensefalit, stafilokokal bakteriyemi,

micobacterium avium(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar

Yaygın olmayan : Akciğer kanseri, melanom dışı cilt kanseri Seyrek: Lenfoma

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın : Lenfopeni, anemi

Yaygın olmayan : Nötropeni, lökopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor : İlaca aşırı duyarlılık*, anjiyoödem*, ürtiker*

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan : Dehidratasyon, hiperlipidemi, dislipidemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan : Insomnia

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın : Baş ağrısı

Yaygın olmayan : Parestezi

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan : Miyokardiyal enfarktüsü

Vasküler hastalıklar

Yaygın : Hipertansiyon

Yaygın olmayan : Venöz tromboemboli

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın : Öksürük

Yaygın olmayan : Sinüs konjesyonu, dispne

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın : Diyare, bulantı, dispepsi, gastrit, kusma, abdominal ağrı

Hepato-biliyer hastalıklar

Yaygın olmayan : Hepatik steatoz, hepatik enzim artışı, transaminaz artışı, gama-

glutamiltransferaz artışı

Seyrek: Anormal karaciğer test sonuçları

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın : Döküntü

Yaygın olmayan : Pruritus, eri tem

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın :Artralji

Yaygın olmayan : Tendinit,eklemşişliği

Seyrek: Muskuloskeltal ağrı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın :Periferiködem

Yaygın olmayan: Pireksi, yorgunluk

Araştırmalar

Yaygın :Kan kreatin fosfokinaz düzeyi artışı

Yaygın olmayan : Kan kreatinin artışı, kan kolesterol düzeyi artışı, düşük yoğunluklu lipoprotein artışı, kilo artışı

Yaralanma ve zehirlenme

Yaygın olmayan : Ligamentte burkulma, kas gerilmesi

* Spontan raporlanan veri

** Venöz tromboemboli PE ve DVT'yi içerir.

Seçilmiş yan etkilerin açıklanması

Venöz tromboemboliRomatoid artrit

En az bir ek kardiyovasküler (KV) risk faktörü görülen, 50 yaşında veya daha büyük romatoid artrit hastalarıyla yapılan geniş, randomize, onay sonrası güvenlilik denetleme çalışmasında, TNFinhibitörlerine kıyasla tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda doza bağımlı olarak artan insidanstaVTE gözlenmiştir. Bu olayların çoğu ciddidir ve bazıları ölümle sonuçlanmıştır. Güvenlilik araanalizinde, günde iki kez 10 mg tofasitinib, günde iki kez 5 mg tofasitinib ve TNF inhibitörleriiçin PE insidans oranları (%95 GA) her 100 hasta yıl için sırasıyla 0,54 (0,32-0,87), 0,27 (0,120,52) ve 0,09 (0,02-0,26)'dur. TNF inhibitörleri ile karşılaştırıldığında PE risk oranı (HR), gündeiki kez 10 mg tofatinib ve günde iki kez 5 mg tofasitinib için sırasıyla 5,96 (1,75-20,33) ve 2,99(0,81-11,06)'dur (bkz. Bölüm 5.1).

Yukarıda bahsedilen çalışmanın ara analizinde VTE risk faktörü görülen hastalarda yapılan bir alt grup analizinde, PE riski daha da yükselmiştir. TNF inhibitörleri ile karşılaştırıldında PE için HR,günde iki kez 10 mg tofasitinib için 9,14 (2,11-39,56) ve günde iki kez 5 mg tofasitinib için

3,92'dir (0,83-18,48).

Genel enfeksiyonlarRomatoid artrit

0-3 ay boyunca, kontrollü Faz 3 klinik çalışmalarında, günde iki kez 5 mg (toplam 616 hasta) ve günde iki kez 10 mg(toplam 642 hasta) tofasitinib monoterapi gruplarındaki enfeksiyonoranları sırasıyla %16,2 (100 hasta) ve %17,9 (115 hasta) iken, plasebo grubunda (toplam122 hasta) bu oran %18,9 (23 hasta) olmuştur. DMARD kombinasyon tedavisi içeren kontrollüFaz 3 klinik çalışmalarında, günde iki kez 5 mg (toplam 973 hasta) ve günde iki kez 10 mg(toplam 969 hasta) tofasitinib artı DMARD gruplarındaki ilk 3 aydaki enfeksiyon oranları,sırasıyla %21,3 (207 hasta) ve %21,8(211 hasta) iken plasebo artı DMARD grubunda (toplam559 hasta) bu oran %18,4 (103 hasta)olmuştur.

En yaygın rapor edilen enfeksiyonlar, üst solunum yolu enfeksiyonu ve nazofarenjit olmuştur (sırasıyla %3,7 ve %3,2).

Uzun süreli tüm güvenlilik maruziyet popülasyonunda (toplam 4.867 hasta) tofasitinib ile genel enfeksiyon oranı, 100 hasta yılı başına 46,1 olay olmuştur (günde iki kez 5 mg ve 10 mgiçinsırasıyla 43,8 ve 47,2 hasta). Monoterapi alan hastalar için (toplam 1.750), oran 100 hastayılıbaşına günde iki kez 5 mg ve 10 mg için sırasıyla 48,9 ve 41,9 olaydır. DMARD'lar ilekombinasyontedavisi alan hastalar için (toplam 3.117), enfeksiyon oranları 100 hasta yılı başınagünde iki kez 5 mg ve 10mg için sırasıyla 41,0 ve 50,3 olay olarak gerçekleşmiştir.

Ciddi enfeksiyonlarRomatoid artrit

6 ay ve 24 ay süreli 2 kontrollü klinik çalışmada, günde iki kez 5 mg tofasitinib monoterapisi grubundagözlenen ciddi enfeksiyon oranı, 100 hasta yılı başına 1,7 olaydır. Aynı oran; gündeiki kez 10 mg tofasitinib monoterapisi grubunda, 100 hasta yılı başına 1,6 olay iken, plasebogrubunda 100 hasta yılı başına 0 olay olarak gerçekleşmiştir. MTX grubunda ise bu oran 100hasta yılı başına 1,9 olay olmuştur.

6, 12 veya 24 ay süreli çalışmalarda, günde iki kez 5 mg ve 10 mg tofasitinib artı DMARD gruplarındaki ciddi enfeksiyon oranları 100 hasta yılı başına sırasıyla 3,6 ve 3,4 olay iken,plasebo ile birlikte DMARD uygulanan grupta 100 hasta yılı başına 1,7 olay olarakgerçekleşmiştir.

İlaca maruz kalan tüm popülasyonlardaki güvenlilik verilerinde, ciddi enfeksiyonların genel oranları günde iki kez 5 mg ve günde iki kez 10 mg tofasitinib tedavisi alan gruplar için 100hasta yılı başına sırasıyla 2,4 ve 3,0 olay olmuştur. En yaygın görülen ciddi enfeksiyonlararasında, pnömoni, herpes zoster,idrar yolu enfeksiyonu, selülit, gastroenterit ve divertikülit yeralmıştır. Fırsatçı enfeksiyonlar da bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Yaşlı hastalarda ciddi enfeksiyonlar

Çalışma I ila VI'ya dahil edilmiş olan 4.271 RA hastasının 608'i 65 yaş ve üzerinde, bu hastaların da 85'i 75 ve üzeri yaştadır. Tofasitinib ile tedavi edilen 65 yaş ve üzeri hastalardagözlenen ciddi enfeksiyon sıklığı, 65 yaş altı hastalarda görülenden daha yüksek olmuştur(sırasıyla 100 hasta yılı başına 4,8 olaya karşı 100 hasta yılı başına 2,4 olay). Genel olarak yaşlıpopülasyonda enfeksiyon insidansı daha yüksek olduğundan, bu grup hastaların tedavisisırasında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Girişimsel olmayan onay sonrası güvenlilik çalışmasından kaynaklanan ciddi enfeksiyonlar

Bir kayıttan (US Corrona) RA hastalarında tofasitinibi değerlendiren onay sonrası girişimsel

14

olmayan bir güvenlik çalışmasından elde edilen veriler, günde bir kez uygulanan 11 mg tofasitinib için günde iki kez uygulanan 5 mg tofasitinibe kıyasla oran olarak daha yüksek ciddienfeksiyon insidansı gözlemlendiğini göstermiştir.

Tedavinin başlangıcından 12 ay sonra her bir formülasyonun uygunluğundan elde edilen ham insidans oranları (%95 GA) (örneğin yaş ve cinsiyete göre ayarlanmamış) günde bir kez 11 mgtofasitinib ve günde iki kez 5 mg tofasitinib gruplarında sırasıyla 100 hasta yılı başına 3,45(1,93, 5,69) ve 2,78 (1,74, 4,21) ve 36. ayda 4,71 (3,08, 6,91) ve 2,79 (2,01, 3,77) olaydır.Günde iki kez 5 mg tofasitinibe kıyasla günde 1 kez 11 mg tofasitinib için ayarlanmamış tehlikeoranı 12. ayda 1,30 (%95GA:0,67, 2,50) ve 36. ayda 1,93 (%95GA: 1,15, 3,24)'tür. Veriler,nispeten büyük güven aralıkları ve sınırlı takip süresi ile gözlemlenen olaylara sahip az sayıdahastaya dayanmaktadır.

Viral reaktivasyon

Tofasitinib ile tedavi edilen Japon ve Koreli hastalarda veya daha önce iki veya dahafazla biyolojik DMARD almış olan uzun süreli RA hastalarında, ALC değeri 1.000 hücre/mm³'tenaz olan hastalarda ve günde iki kere 10 mg doz alan hastalarda herpes zoster riski daha yüksekolabilir (bkz. Bölüm 4.4).

En az bir ek kardiyovasküler risk faktörü olan 50 yaş ve üzerindeki RA hastalarında yapılan büyük (N=4,362) bir ruhsatlandırma sonrası güvenlilik çalışmasında, TNF inhibitörlerinekıyasla tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda herpes zoster olaylarında bir artış gözlenmiştir.Günde iki kez 5 mg tofasitinib, günde iki kez 10 mg tofasitinib ve TNF inhibitörleri ile100 hasta-yılı için herpes zoster vakalarının ortaya çıkış sıklığı (%95 CI), sırasıyla 3,75 (3,22,4,34), 3,94 (3,38, 4,57), ve 1,18 (0,90, 1,52) hastadır.

Laboratuvar testleri

Lenfositler

Kontrollü RA klinik çalışmalarında, günde iki kez hem 5 mg hem de 10 mg tofasitinib gruplarında yer alan hastaların %0,3 'ünde ALC değerleri 500 hücre/mm³ seviyesinin altına düşmüş ve %1,9hastada ise ALC değeri 500-750 hücre/mm³ arasında çıkmıştır.

Uzun dönem RA güvenlilik popülasyonunda, günde iki kez hem 5 mg hem de 10 mg tofasitinib gruplarında yer alan hastaların %1,3'ünde ALC değerleri 500 hücre/mm³ seviyesinin altınadüşmüş ve %8,4 hastada ise ALC değeri 500-750 hücre/mm³ arasında çıkmıştır.

ALC değerinin 750 hücre/mm³'ün altına inmesi, ciddi enfeksiyonların artışı ile ilişkili bulunmuştur (bkz. Bölüm 4.4).

Nötrofiller

Kontrollü RA klinik çalışmalarda, günde iki kez hem 5 mg hem de 10 mg tofasitinib gruplarında yer alan hastaların %0,08'inde ANC değerleri, 1.000 hücre/mm³ seviyesinin altına düşmüştür.Herhangi bir tedavi grubunda ANC değeri 500 hücre/mm³ değerinin altına düşmemiştir.Nötropeni ve ciddi enfeksiyonların oluşumu arasında net bir ilişki izlenmemiştir.

Uzun dönem RA güvenlilik popülasyonunda, ANC'deki doğrulanmış düşüş insidansı, kontrollü klinik çalışmalarda görülenle tutarlı bir şekilde seyretmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Trombositler

Faz 3 kontrollü klinik çalışmalarda kayıt adına uygun olmak için (RA, PsA) hastaların trombosit düzeyleri >100,000 hücre/mm³ olmalıdır. Bu nedenle, tofasitinib ile tedaviye başlamadan önce trombosit düzeyleri<100,000 hücre/mm³ olan hastalar için herhangi bir bilgi mevcut değildir.

Karaciğer enzimi testleri

RA hastalarinda, karaciğer enzimlerinde normalin üst limitinin (ULN) üç katından daha fazla artış (3xULN) nadiren gözlenmiştir. Karaciğer enzimi artışı görülen bu hastalarda, eşlik eden

DMARD dozunun azaltılması, tofasitinib tedavisine ara verilmesi ya da tofasitinib dozunun azaltılması gibi tedavi modifikasyonları, karaciğer enzimi seviyelerinin düşüşü ya da normalhale gelmesi ile sonuçlanmıştır.

RA Faz 3 monoterapi çalışmasının kontrollü bölümünde (0-3 ay) (Çalışma I, bkz. Bölüm 5.1), plasebo, tofasitinib günde iki kez 5 mg ve 10 mg alan hastaların sırasıyla %1,65, %0,41ve %0'ında >3xULN ALT artışı gözlenmiştir. Bu çalışmada, plasebo, tofasitinib günde iki kez5 mg ve 10 mg alan hastaların sırasıyla %1,65, %0,41 ve %0'ında >3x ULN AST artışıgözlenmiştir.

RA Faz 3 monoterapi çalışmasında (0-24 ay) (VI no.lu çalışma, (bkz. Bölüm 5.1), MTX, tofasitinib günde iki kez 5 mg ve 10 mg alan hastaların sırasıyla %7,1, %3,0 ve %3,0'ünde >3xU^NALT artışı gözlenmiştir. Bu çalışmada, MTX, tofasitinib günde iki kez 5 mg ve 10 mg alanhastaların sırasıyla %3,3, %1,6 ve %1,5'inde >3xULN AST artışı gözlenmiştir.

Eş zamanlı DMARD alan hastaların dahil edildiği RA Faz 3 çalışmalarının kontrollü bölümünde (0-3 ay) (Çalışma II-V, bkz. Bölüm 5.1) plasebo, tofasitinib günde iki kez 5 mg ve10 mg alan hastaların sırasıyla %0,9, %1,24 ve %1,14'ünde >3xULN ALT artışı gözlenmiştir.Bu çalışmalarda plasebo, tofasitinib günde iki kez 5 mg ve 10 mg alan hastaların sırasıyla%0,72, %0,5 ve %0,31'inde >3x U^N AST artışı gözlenmiştir.

Monoterapi ile yapılan uzun dönem RA uzatma çalışmalarında, tofasitinib günde iki kez 5 mg ve 10 mg alan hastaların sırasıyla %1,1 ve %1,4'ünde >3xULN ALT artışı gözlenmiştir.Tofasitinib günde iki kez 5 mg ve 10 mg gruplarının her ikisinde de <%1,0 oranında >3xü^NAST artışı gözlenmiştir.

Eş zamanlı DMARD alan hastaların dahil edildiği uzun dönem RA uzatma çalışmalarında, tofasitinib günde iki kez 5 mg ve 10 mg alan hastaların sırasıyla %1,8 ve %1,6'sında >3xü^NA^T artışıgözlenmiştir. Tofasitinib günde iki kez 5 mg ve 10 mg gruplarının ikisinde de <%1,0oranında >3xü^NAST artışı gözlenmiştir.

Lipidler

Lipid parametrelerindeki artışlar (toplam kolesterol, LDL kolesterol, HDL kolesterol, trigliseritler) ilk olarak kontrollü çift-kör RA klinik çalışmalarında tofasitinib başlanmasındansonraki birinci ayda değerlendirilmiştir. Bu zaman noktasında gözlenen artışlar ardından stabilseyretmiştir. Kontrollü RA klinik çalışmalarında çalışmanın başlangıcından sonuna kadar (624 ay) olan süredeki lipid parametrelerinde ortaya çıkan değişiklikler aşağıda özetlenmiştir:

En az bir ek kardiyovasküler risk faktörü olan 50 yaş ve üzerindeki RA hastalarında yapılan büyük bir (N=4,362) ruhsatlandırma sonrası güvenlilik çalışmasında, günde iki kez 5 mgtofasitinib, günde iki kez 10 mg tofasitinib ve TNF inhibitörleri alan hastaların sırasıyla %6,01,%6,54 ve %3,77'de 3x ü^N'ye eşit veya daha büyük ALT yükselmeleri gözlenmiştir. Gündeiki kez 5 mg tofasitinib, günde iki kez 10 mg tofasitinib ve TNF inhibitörleri alan hastalarınsırasıyla %3,21, %4,57 ve %2,38'inde 3x üLN'ye eşit veya daha büyük AST yükselmelerigözlendi.

• Ortalama LDL kolesterol değeri 12.ayda tofasitinib günde iki kez 5 mg kolunda %15

ve tofasitinib günde iki kez 10 mg kolunda %20 ve 24. ayda tofasitinib günde iki kez 5 mg kolunda %16 vetofasitinib günde iki kez 10 mg kolunda %19 artmıştır.

• Ortalama HDL kolesterol değeri 12.ayda tofasitinib günde iki kez 5 mg kolunda

%17 ve tofasitinib günde iki kez 10 mg kolunda %18 ve 24. ayda tofasitinib günde iki kez 5 mg kolunda %19 vetofasitinib günde iki kez 10 mg kolunda %20 artmıştır.

Tofasitinib tedavisinin bırakılmasını takiben lipid seviyeleri başlangıç düzeyine dönmüştür.

Tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda ortalama LDL/HDL kolestrol oranları ve Apolipoprotein B (ApoB)/ApoA1 oranları esasen değişmemiştir.

Kontrollü bir RA klinik çalışmasında, LDL kolestrol ve Apo B seviyelerindeki artışlar, statin tedavisi iletedavi öncesi seviyelere düşmüştür.

Uzun dönem RA güvenlilik popülasyonunda, lipid parametrelerdeki artışlar, kontrollü klinik çalışmalarda gözlenenler ile tutarlı bir şekilde seyretmiştir.

En az bir ek kardiyovasküler risk faktörü olan 50 yaş ve üzeri RA'lı hastalarda yapılan büyük (N=4,362) bir ruhsatlandırma sonrası güvenlilik çalışmasında, başlangıçtan 24 aya kadar lipidparametrelerindeki değişiklikler aşağıda özetlenmiştir:

• Ortalama LDL kolesterol, günde iki kez 5 mg tofasitinib, günde iki kez 10 mg tofasitinibve TNF inhibitörü alan hastalarda 12 ayda sırasıyla %13,80, %17,04 ve %5,50; 24 aydasırasıyla %12,71, %18,14 ve %3,64 artmıştır.

• Ortalama HDL kolesterol, günde iki kez 5 mg tofasitinib, günde iki kez 10 mg tofasitinibve TNF inhibitörü alan hastalarda 12 ayda sırasıyla %11,71, %13,63 ve %2,82; 24 aydasırasıyla %11,58, %13,54 ve %1,42 artmıştır.

Miyokardiyal enfarktüsü

Romatoid artrit

50 yaş ve üstü ve en az bir ek kardiyovasküler risk faktörüne sahip RA'lı hastalarda yapılan geniş (N=4,362) randomize ruhsat onayı sonrası güvenlilik çalışmasında, günde iki kez 5 mgtofasitinib, günde iki kez 10 mg tofasitinib ve TNF inhibitörleri için ölümcül olmayanmiyokardiyal enfarktüs insidans oranları (%95 GA) her 100 hasta yılı başına sırasıyla 0,37(0,22, 0,57), 0,33 (0,19, 0,53) ve 0,16 (0,07, 0,31) olaylı hastadır. tNf inhibitörlerine kıyaslatofasitinib ile tedavi edilen hastalarda az sayıda ölümcül miyokardiyal enfarktüsü benzeroranlarda raporlanmıştır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1). Bu çalışma, en az 1500 hastanın 3 yıl boyuncatakip edilmesini gerektirmiştir.

NMSC harici maligniteler

Romatoid artrit

50 yaş ve üstü ve en az bir ek kardiyovasküler risk faktörüne sahip RA'lı hastalarda yapılan geniş (N=4,362) randomize ruhsat onayı sonrası güvenlilik çalışmasında, günde iki kez 5 mgtofasitinib, günde iki kez 10 mg tofasitinib ve TNF inhibitörleri için akciğer kanseri insidansoranları (%95 GA) her 100 hasta yılı başına sırasıyla 0,23 (0,12, 0,40), 0,32 (0,18, 0,51) ve 0,13(0,05, 0,26) olaylı hastadır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1). Bu çalışma, en az 1500 hastanın 3 yılboyunca takip edilmesini gerektirmiştir.

Günde iki kez 5 mg tofasitinib, günde iki kez 10 mg tofasitinib ve TNF inhibitörleri için lenfoma insidans oranları (%95 GA) her 100 hasta yılı için sırasıyla 0,07 (0,02, 0,18), 0,11 (0,04, 0,24)ve 0,02 (0,00, 0,10) olaylı hastadır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TUFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı durumunda, hastanın advers reaksiyon belirti ve semptomları açısından izlenmesi tavsiye edilmektedir. Tofasitinib doz aşımı için spesifik bir antidot yoktur. Tedavi, semptomatikve destekleyici olmalıdır.

Sağlıklı gönüllülerde 100 mg'a kadar (100 mg dahil) tek doz uygulama sonucu elde edilen farmakokinetik verilere göre, uygulanan dozun %95'inden fazlasının 24 saat içinde elimineedilmesi beklenmektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar,Selektif

Etki mekanizması:

Tofasitinib, JAK ailesinin güçlü, selektif bir inhibitörüdür. Enzim tayinlerinde tofasitinib, JAK1, JAK2, JAK3 ve daha düşük oranda olmak üzere TyK2'yi inhibe eder. Buna karşılık,tofasitinib, insan genomundaki diğer kinazlara karşı yüksek derecede seçiciliğe sahiptir.Tofasitinib, insan hücrelerinde, tercihen fonksiyonel seçicilik göstererek JAK2 çiftleriolaraksinyal ileten sitokin reseptörleri yerine JAK3 ve/veya JAK1 ile ilişkili heterodimerik sitokinreseptörleri ile sinyal iletimini inhibe eder. Tofasitinib ile JAK1 ve JAK3'ün inhibisyonu,interlökinlerin (IL-2, -4, -7,- 9, -15 ve -21) ve tip I ve tip II interferonların ilettiği sinyalleriazaltır ve bu da immün ve inflamatuvar yanıtın modülasyonu ile sonuçlanır.

Farmakodinamik etkiler:

RA hastalarında 6 aya kadar olan tofasitinib tedavisi, dolaşımdaki CD16/56+ doğal öldürücü (NK) hücre sayısında doza bağlı düşüşler ile ilişkilidir, tahmini maksimum düşüşler tedavibaşlangıcından yaklaşık 8-10 hafta sonra gerçekleşir. Bu değişiklikler genellikle tedavininsonlandırılmasından 2-6 hafta sonra ortadan kalkar. Tofasitinib ile tedavi, B hücre sayılarındadoza bağlı artış ile ilişkilidir. Dolaşımdaki T-lenfosit sayıları ve T-lenfosit alt tiplerindeki(CD3+, CD4+, CD8+) değişiklikler az miktarda ve tutarsız karakterdedir.

Uzun süreli tedaviyi (tofasitinib tedavisinin ortalama süresi yaklaşık 5 yıl) takiben CD4+ ve CD8+ sayılarında ortalama azalma başlangıçtan itibaren sırasıyla %28 ve %27 oranındagözlenmiştir. Kısa süreli dozlamayı takiben gözlemlenen düşüşün aksine, CD16/56+ doğalöldürücü hücre sayılarında başlangıçtan itibaren ortalama %73'lük bir artış gözlenmiştir.CD19+B hücrelerinin sayısında uzun süreli tofasitinib tedavisinden sonra başka artışlargözlenmemiştir. Lenfosit alt tiplerindeki tüm değişiklikler, tedavinin geçici olarak kesilmesinitakiben başlangıç değerine doğru geri dönmüştür. Ciddi veya fırsatçı herpes zosterenfeksiyonları ve lenfosit alt tiplerinin sayısı arasında ilişki olduğuna dair bir kanıt yoktur (ALCdeğeri takibi için bkz. Bölüm 4.2).

RA hastalarına 6 aylık tofasitinib dozu sonrası toplam serum IgG, IgM ve IgA seviyelerindeki değişiklikler küçüktür, doz bağımlı değildir ve plaseboda görülenlerle benzerdir ki bu dasistemik humoral supresyonun yokluğuna işaret etmiştir.

RA hastalarında tofasitinib ile tedaviyi takiben, serum C-reaktif proteini seviyelerinde (CRP) hızlı bir düşüş gözlenmiş ve bu düşüş tedavi boyunca sürdürülmüştür. Tofasitinib tedavisi ilegözlenen CRP değişiklikleri, tedavi durdurulduktan sonraki 2 hafta içinde tam olarak eski halinedönmemiştir, bu da ilacın yarı ömrü ile karşılaştırıldığında daha uzun bir farmakodinamikaktivite süresini işaret etmektedir.

Aşı çalışmaları

Günde iki kez 10 mg tofasitinib veya plasebo ile tedavi başlatılan RA hastaları üzerinde gerçekleştirilen kontrollü bir klinik çalışmada, influenza aşısına yanıt verenlerin sayısı her iki

grupta benzerdir: Tofasitinib (%57) ve plasebo (%62). Pnömokokal polisakkarit aşısına yanıt verenlerin sayısı şöyledir: hem tofasitinib hem de MTX alan hastalarda %32; tofasitinibmonoterapisi alan hastalarda %62; MTX monoterapisi alan hastalarda %62 ve plasebo alanhastalarda %77'dir. Bunun klinik açıdan anlamı bilinmemekle beraber, uzun süre boyuncagünde iki kez 10 mg tofasitinib alan hastalarda influenza ve pnömokokal polisakkaritaşıları ileyapılan ayrı bir aşı çalışmasında da yine benzer sonuçlar alınmıştır.

RA hastalarında, günde iki kez 5 mg tofasitinib veya plasebo ile 12 haftalık tedavi başlatılmadan 2 ila 3 hafta öncesinde canlı atenüe bir herpes virüs aşısı ile immünize edilmişdaha önce MTX kullanan hastalar üzerinde kontrollü bir çalışma yapılmıştır. 6. haftadahemtofasitinib ve hem de plasebo ile tedavi edilen hastalarda VZV'ye humoral ve hücresel yanıtlaradair kanıtlar görülmüştür. Bu yanıtlar 50 yaş ve üzeri sağlıklı gönüllülerde gözlemlenmişolanlara benzerdir. Geçmişte varisella enfeksiyonu öyküsü ve başlangıç seviyesinde anti-varisella antikoru bulunmayan bir hastada aşılamadan 16 gün sonra varisellanın aşı suşununyayılımı gözlenmiştir. Tofasitinib tedavisi kesilmiş ve hasta standart antiviral ilaç tedavisisonrası iyileşmiştir. Bu hasta daha sonra aşıya gecikmiş olsa da sağlam, hümoral ve hücreselbir yanıt vermiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Klinik etkililik ve güvenlilik

Romatoid artrit

Tofasitinib film kaplı tabletin etkililik ve güvenliliği, 18 yaşından büyük ve Amerikan Romatoloji Derneğinin kriterlerine göre aktif RA tanısı konmuş hastaların dahil olduğu 6randomize, çift-kör, çok merkezli klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Tablo 4'te çalışmatasarımına ve popülasyonun özelliklerine dair bilgiler bulunmaktadır.

Tablo 4: RA'lı Hastalarda Günde İki Defa 5 ve 10 mg Tofasitinib Dozlarının Faz 3Klinik Çalışmaları

Çalışmalar	Çalışma I (ORALSolo)	Çalışma II (ORALSync)	Çalışma III (ORALStandard)	Çalışma IV (ORAL Scan)	Çalışma V (ORALStep)	Çalışma VI (ORAL Start)	Çalışma VII (ORALStrategy)
Popülasyon	DMARD- IR	DMARD-IR	MTX-IR	MTX-IR	TNFi-IR	MTX-naifa	MTX-IR
Kontrol	Plasebo	Plasebo	Plasebo	Plasebo	Plasebo	MTX	MTX ADA
Önceki tedavi	Yokb	csDMARD' lar	MTX	MTX	MTX	Yokb	3 Paralel kollu: • Tofasitinibmonoterapi • Tofasitinib +MTX • ADA+MTX

Önemli özellikler	Monoterapi	Çeşitli csDMARD' lar	Aktif kontrol (ADA)	X-Ray	TNFi-IR	Monoterapi, Aktif komperatör (MTX), X-Ray	MTX'li ve MTX'siztofasitinibinMTX'li ADAile karşılaştırılması
Tedavi alan hasta sayısı)	610	792	717	797	399	956	1.146
Toplam çalışma süresi	6 ay	1 yıl	1 yıl	2 yıl	6 ay	2 yıl	1 yıl
Koprimer etkililik sonlanım noktasıc	3. ay: ACR20HAQ-DIDAS28-4(ESR)<2,6	6. ay: ACR20DAS28-4(ESR)<2,63. ay: HAQ-DI	6. ay: ACR20DAS28-4(ESR)<2,63. ay:HAQ-DI	6. ay: ACR20mTSSDAS28-4(ESR)<2,63. ay:HAQ-DI	3. ay: ACR20 HAQ-DIDAS28-4(ESR)<2,6	6. ay: mTSSACR70	6. ay: ACR50
Günde 2 kez 5mgveya 10mg Tofasitinib için zorunlu plasebo kurtarma	3. ay	6. ay (3. ay'da tofasinitibe kıyasla şiş ve hassas eklem sayısında <%20gelişme görünen plasebo denekleri)			3. ay	NA	NA

a. <3 haftalık dozlar (MTX-naif).

b. Antimalariyallere izin verilmiştir.

c. Koprimer sonlanım noktaları: mTSS'de başlangıç noktasından ortalama değişim;ACR20 veya ACR70 cevabını başaran hasta oranı; HAQ-DI'de başlangıç noktasındanortalama değişim. DAS28-4(ESR) <2,6 (remisyon) cevabını başaran hasta oranı. mTSS=modifiye total sharp skoru, ACR20(70) =Amerikan Romatoloji Cemiyeti Romatolojiiyileşme >% 20 (>% 70), DAS28=Hastalık aktivite skoru 28 eklem, ESR=EritrositSedimentasyon Hızı, HAQ-DI=Sağlık Değerlendirme Anketi Engellilik İndeksi,DMARD=hastalık modifiye edici antiromatik ilaçlar IR=yetersiz yanıt,csDMARD=konvansiyonel sentetik DMARD, TNFi=tümör nekrozu faktörü inhibitörü,NA=bulunmamaktadır, ADA=adalimumab, MTx=metotreksat

Klinik yanıt:

ACR yanıtı

ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard, ORAL Scan, ORAL Step, ORAL Start ve ORAL Strategy çalışmalarında ACR20, ACR50 ve ACR70 yanıtları alınan tofasitinib ile tedavi görenhastaların yüzdeleri Tablo 5'te verilmiştir. Tüm çalışmalarda, günde iki kez 5 mg veya 10 mgtofasitinib ile tedavi gören hastalarda plasebo (veya ORAL Start çalışmasında MTX) ile tedaviedilen hastalara göre 3 ve 6. ayda istatistiksel olarak anlamlı ACR20, ACR50 ve ACR70 yanıtoranları görülmüştür.

ORAL Strategy süreci boyunca günde iki kez 5 mg tofasitinib+ MTX'e verilen yanıt, 40 mg adalimumab + MTX'e verilen yanıt ile karşılaştırıldığında sayısal olarak benzer olup, her ikiside günde iki kez 5 mg tofasitinibe verilen yanıttan sayısal olarak daha fazladır.

Tedavinin etkisi hastalarda romatoid faktör durumu, yaş, cinsiyet, ırk veya hastalık statüsünden bağımsız olarak benzerdir. Klinik yanıta kadar geçen süre kısadır (ORAL Solo, ORAL Sync ve

ORAL Step çalışmalarında 2. hafta) ve yanıtın büyüklüğü tedavinin süresi ile iyileşmeyi sürdürmüştür. Günde iki kez 5 mg veya 10 mg tofasitinib ile tedavi gören hastalardaki genelACR yanıtı için olduğu gibi, ACR yanıtının bileşenlerinin her biri aşağıdakiler de dahil olmaküzere başlangıçtan itibaren istikrarlı olarak iyileşmiştir: tüm çalışmalarda plasebo artı MTX

ORAL Sync: DMARD Yetersiz Yanıt Verenler

Sonlanım noktası Zaman Plasebo + DMARD(s) N=158 Günde İki Kez 5 mg Tofasitinib +DMARD(s) N=312 Günde İki Kez 10 mg Tofasitinib +DMARD(s) N=315 ACR20 3. ay 27 56*** 63*** 6. ay 31 53*** 57*** 12. ay NA 51 56 ACR50 3. ay 9 27*** 33*** 6. ay 13 34*** 36*** 12. ay NA 33 42 ACR70 3. ay 2 8** 14*** 6. ay 3 13*** 16*** 12. ay NA 19 25

veya diğer DMARD'lar alan hastalara kıyasla hassas ve şiş eklem sayıları; hasta ve hekim global değerlendirmesi, engellilik indeks skorları; ağrı değerlendirmesi ve CRP.

Tablo 5: ACR Yanıtı Elde Edilen Hastaların Oranı (%)

Sonlanım noktası	Zaman	Plasebo N=122	Günde İki Kez 5 mg TofasitinibMonoterapiN=241	Günde İki Kez 10 mg TofasitinibMonoterapiN=243
ACR20	3. ay	26	60***	65***
	6. ay	NA	69	71
ACR50	3. ay	12	31***	37***
	6. ay	NA	42	47
ACR70	3. ay	6	15*	20***
	6. ay	NA	22	29

ORAL Standard: MTX Yetersiz Yanıt Verenler

Sonlanım noktası Zaman Plasebo Günde İki Kez Tofasitinib + MTX Adalimumab 40 mg QOW + MTX ACR20 N=105 5 mg N=198 10 mg N=197 N=199 3. ay 26 59*** 57*** 56*** 6. ay 28 51*** 51*** 46** 12. ay NA 48 49 48 ACR50 3. ay 7 33*** 27*** 24*** 6. ay 12 36*** 34*** 27** 12. ay NA 36 36 33 ACR70 3. ay 2 12** 15*** 9* 6. ay 2 19*** 21*** 9* 12. ay NA 22 23 17

ORAL Scan: MTX Yetersiz Yanıt Verenler
Sonlanım noktası	Zaman	Plasebo + MTXN=156	Günde İki Kez 5 mg Tofasitinib +MTXN=316	Günde İki Kez 10 mg Tofasitinib + MTXN=309
ACR20	3. ay	27	55***	66***
	6. ay	25	50***	62***
	12. ay	NA	47	55
	24. ay	NA	40	50
ACR50	3. ay	8	28***	36***
	6. ay	8	32***	44***
	12. ay	NA	32	39
	24. ay	NA	28	40
ACR70	3. ay	3	10**	17***
	6. ay	1	14***	22***
	12. ay	NA	18	27
	24. ay	NA	17	26

ORAL Step: TNF Inhibitor Yetersiz Yanıt Verenler
Sonlanım noktası	Zaman	Plasebo+MTX N=132	Günde İki Kez 5 mg Tofasitinib +MTXN=133	Günde İki Kez 10 mg Tofasitinib +MTXN=134
ACR20	3. ay	24	41*	48***
	6. ay	NA	51	54
ACR50	3. ay	8	26***	28***
	6. ay	NA	37	30
ACR70	3. ay	2	14***	10*
	6. ay	NA	16	16

ORAL Start: MTX-naif
			Günde İki Kez 5	Günde İki Kez 10
Sonlanım noktası	Zaman	MTX	mg Tofasitinib	mg Tofasitinib
		N=184	Monoterapi N=370	Monoterapi N=394
	3. ay	52	69***	77***
ACR20	6. ay	51	71***	75***
	12. ay	51	67**	71***
	24. ay	42	63***	64***
	3. ay	20	40***	49***
ACR50	6. ay	27	46***	56***
	12. ay	33	49**	55***
	24. ay	28	48***	49***
	3. ay	5	20***	26***
ACR70	6. ay	12	25***	37***
	12. ay	15	28**	38***
	24. ay	15	34***	37***

ORAL Strategy: MTX Yetersiz Yanıt Verenler

Sonlanım noktası Zaman Günde İki Kez 5 mg TofasitinibN=384 Günde İki Kez 5 mg Tofasitinib + MTX N=376 Adalimumab + MTX N=386 ACR20 3. ay 62,5 70,48+ 69,17 6. ay 62,84 73,14+ 70,98 12. ay 61,72 70,21+ 67,62 ACR50 3. ay 31,51 40,96+ 37,31 6. ay 38,28 46,01+ 43,78 12. ay 39,31 47,61+ 45,85 ACR70 3. ay 13,54 19,41+ 14,51 6. ay 18,23 25+ 20,73 12. ay 21,09 28,99+ 25,91

*p<0,05

**p<0,001

***p<0,0001 plasebo oram (ORAL Start için MTX'e oram)

tp<0,05- ORAL Strategy için 5 mg tofasitinibe karşı 5 mg tofasitinib + MTX (çoklu karşılaştırma ayarı olmayan normal p değerleri)

QOW=her bir sonraki hafta N=analiz edilen hasta sayısı

ACR20/50/70= Amerikan Romatoloji Koleji >%20, %50, %70 gelişim NA=bulunmamaktadır.

MTX=metotreksat

DAS28-4(ESR) yanıtı

Faz 3 çalışmalardaki hastaların başlangıçtaki ortalama Hastalık Aktivite Skoru (DAS28-4[ESR]) 6,1-6,7'dir. Başlangıçtan itibaren, DAS28-4(ESR) açısından 3. ayda plasebo ile tedavi edilen hastalara (0,7-1,1) kıyasla günde 2 kere 5 mg ve 10 mg dozları ile tedavi edilen hastalardasırasıyla 1,8-2 ve 1,9-2,2'lik anlamlı düşüşler gözlenmiştir.

ORAL Step, ORAL Sync ve ORAL Standard çalışmalarında bir DAS28 klinik düzelmesi (DAS28-4(ESR) <2,6) görülen hastaların oranı Tablo 6'da sunulmuştur.

Tablo 6: 3. ve 6. Aylarda DAS28-4(Esr) <2,6 Oranında Düzelme Görülen Gönüllülerin Sayısı

Zaman Noktası N % ORAL Step: TNF Inhibitörüne Yetersiz Yanıt Verenler Günde 2 Kez 5 mg Tofasitinib + MTX 3. ay 133 6 Günde 2 Kez 10 mg Tofasitinib + MTX 3. ay 134 8* Plasebo + MTX 3. ay 132 2 ORAL Sync : DMARD'a Yetersiz Yanıt Verenler Günde 2 Kez 5 mg Tofasitinib 6. ay 312 8* Günde 2 Kez 10 mg Tofasitinib 6. ay 315 11*** Plasebo 6. ay 158 3 ORAL Standard : MTX'e Yetersiz Yanıt Verenler Günde 2 Kez 5 mg Tofasitinib + MTX 6. ay 198 6* Günde 2 Kez 10 mg Tofasitinib + MTX 6. ay 197 11*** 40 mg Adalimumab SC QOW + MTX 6. ay 199 6* Plasebo + MTX 6. ay 105 1

Plaseboya karşılık *p <0,05,***p<0,0001, SC=deri altı, QOW=iki haftada bir, N=analiz edilen gönüllülerin sayısı, DAS28=Hastalık Aktivite Ölçeği 28 eklem, ESR=Eritrosit SedimantasyonHızı.

Radyografik yanıt

ORAL Scan ve ORAL Start çalışmalarında, yapısal eklem hasarının ilerlemesinin inhibisyonu radyolojik olarak değerlendirilmiş ve mTSS ve bileşenleri, erozyon skoru ve eklem boşluğudaralması (JSN) skorunda 6. ve 12. aylarda başlangıçtan itibaren ortalama değişiklik olarakifade edilmiştir.

ORAL Scan çalışmasında, günde 2 kez 10 mg tofasitinib artı daha önce MTX kullanımı ile yapısal hasarın ilerlemesinin inhibisyonu 6. ve 12. aylarda plasebo artı MTX'e kıyasla dahafazla olmuştur. Günde 2 kez 5 mg dozda uygulandığında, tofasitinib artı MTX yapısal hasarınortalama ilerlemesi üzerinde (istatistiksel olarak anlamlı değildir) benzer etkiler göstermiştir.Erozyon ve JSN skorlarının analizi genel sonuçlar ile uyumludur.

25

Plasebo artı MTX grubunda, 6. ayda hastaların %78'inde radyolojik olarak ilerleme görülmezken (mTSS'de 0,5'e eşit veya bundan az değişiklik) günde 2 kez 5 veya 10 mgtofasitinib (artı MTX) ile tedavi edilen hastalarda bu oranlar sırasıyla %89 ve %87 olmuştur(her ikisi de plasebo artı MTX'e karşı anlamlıdır).

ORAL Start çalışmasında, tofasitinib monoterapisi sonucunda Tablo 7'de görüldüğü gibi 6. ve 12. aylarda MTX'e kıyasla yapısal hasarın ilerlemesinde anlamlı olarak daha yüksek orandainhibisyon görülmüş ve bu inhibisyon 24. ayda da muhafaza edilmiştir. Erozyon ve JSN skoruanalizleri genel sonuçlar ile uyumludur.

MTX grubunda, 6. ayda hastaların %70'i radyolojik ilerleme yaşamazken bu oran günde 2 kez 5 veya 10 mg tofasitinib ile tedavi gören hastalarda sırasıyla %83 ve %90 olmuştur ki buoranların her ikisi de MTX'e kıyasla anlamlıdır.

Tablo 7: 6. ay ve 12. aydaki Radyografik Değişiklikler

ORAL Scan: MTX'e Yetersiz Yanıt Verenler Plasebo + MTXN=139Ortalama (SD) a Günde İki Kez 5 mg Tofasitinib +MTXN=277 Ortalama (SD) a Günde İki Kez 5 mg Tofasitinib +MTX Plasebodan Ortalama Fark b (GA) Günde İki Kez 10 mgTofasitinib +MTX N=290Ortalama (SD) a Günde İki Kez 10 mg Tofasitinib +MTX Plasebodan Ortalama Fark b (GA) mTSSc Başlangıç6. Ay12. Ay 33 (42) 0,5 (2)1 (3,9) 31 (48) 0,1 (1,7)0,3 (3) -0,3 (-0,7, 0) -0,6 (-1,3, 0) 37 (54) 0,1 (2)0,1 (2,9) -0,4 (-0,8, 0) -0,9 (-1,5, -0,2)

	ORAL Start: MTX ile tedavi görmemiş hastalar
	MTX N=168 Ortalama (SD)a	Günde İki Kez 5 mg TofasitinibN=344 Ortalama (SD) a	Günde İki Kez 5 mg TofasitinibinMTX'ten Ortalama Fark d (GA)	Günde İki Kez 10 mgTofasitinibN=368Ortalama (SD) a	Günde İki Kez 10 mg TofasitinibinMTX'ten Ortalama Fark d (GA)
mTSSc Başlangıç6. Ay12. Ay	16 (29) 0,9 (2,7)1,3 (3,7)	20 (41) 0,2 (2,3)0,4 (3)	-0,7 (-1, -0,3) -0,9 (-1,4, -0,4)	19 (39) 0 (1,2)0 (1,5)	-0,8 (-1,2, -0,4) -1,3 (-1,8, -0,8)
a SD = Stand	art Sapma

%95 güven aralığı)

^c 6. ay ve 12. ay verileri başlangıçtan itibaren ortalama değişikliktir.

^d En küçük kareler arasındaki fark tofasitinib eksi MTX manasına gelmektedir (%95 GA = %95 güven aralığı)

Fiziksel fonksiyon yanıtı ve sağlıkla ilgili sonlanımlar

HOQ-DI ile ölçüldüğü gibi, tofasitinib, tek başına veya MTX ile kombinasyon halinde fiziksel fonksiyonda iyileşmeler göstermiştir. Günde iki kez 5 veya 10 mg tofasitinib alan hastalarda 3.ayda (ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard ve ORAL Step çalışmaları) ve 6. ayda (ORALSync ve ORAL Standard çalışmaları) plaseboya kıyasla fiziksel fonksiyon açısındanbaşlangıçtan itibaren anlamlı ölçüde daha fazla iyileşme görülmüştür. Günde iki kez 5 veya 10mg tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda ORAL Solo ve ORAL Sync çalışmalarında daha 2.haftada fiziksel fonksiyon açısından plaseboya kıyasla daha fazla iyileşme görülmüştür. ORALStandard, ORAL Step ve ORAL Sync çalışmalarında HAQ-DI açısından başlangıçtan itibarendeğişiklikler Tablo 8'de sunulmuştur.

Tablo 8: 3. Ayda Başlangıçtan İtibaren HAQ-DI'deki Ortalama LS Değişikliği

Plasebo + MTX Günde İki Kez 5 mg Tofasitinib + MTX Günde İki Kez 10 mg Tofasitinib + MTX 40 mg Adalimumab QOW + MTX ORAL Standard: MTX'e Yetersiz Yanıt Verenler N=96 N=185 N=183 N=188 -0,24 -0,54*** -0,61*** -0,5*** Ol İAL Step: TNF İnhibitörüne Yetersiz Yanıt Verenler N=118 N=117 N=125 Geçersiz -0,18 -0 43*** -0 46*** Geçersiz Plasebo + DMARD(s) Günde İki Kez 5 mg Tofasitinib +DMARD(s) Günde İki Kez 10 mg Tofasitinib +DMARD(s) ORAL Sync: DMARD'a Yetersiz Yanıt Verenler N=147 N=292 N=292 Geçersiz -0,21 -0 46*** -0,56*** Geçersiz *** p<0,0001, tofasitinib'e karşılık plasebo + MTX, LS = en küçük çareler, N = hastaların

sayısı, QOW = iki haftada bir, HAQ-DI = Sağlık Değerlendirme Anketi Engellilik İndeksi

Sağlıkla ilgili yaşam kalitesi Kısa Sağlık Anket Formu (SF-36) ile değerlendirilmiştir. Günde iki kez 5 veya 10 mg tofasitinib alan hastalarda ORAL Solo, ORAL Scan ve ORAL Stepçalışmalarında 3. ayda 8 alanın tümünün yanı sıra Fiziksel Bileşen Özeti ve Zihinsel BileşenÖzeti skorlarında plaseboya göre başlangıca kıyasla anlamlı ölçüde daha fazla iyileşmegörülmüştür. ORAL Scan çalışmasında, tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda ortalama SF-36düzelmeleri 12. aya kadar korunmuştur.

Yorgunluktaki azalma tüm çalışmalarda 3. ayda Kronik Hastalık Tedavisinin Fonksiyonel Değerlendirmesi-Yorgunluk (FACIT-F) ölçeği ile değerlendirilmiştir. Günde iki kez 5 veya 10mg tofasitinib alan hastalar yorgunluk açısından 5 çalışmanın tümünde plasebo ilekarşılaştırıldığında başlangıca kıyasla anlamlı ölçüde daha fazla iyileşme göstermiştir. ORALStandard ve ORAL Scan çalışmalarında, FACIT-F skorlarındaki ortalama iyileşmeler tofasitinibile tedavi edilen hastalarda 12. aya kadar korunmuştur.

Uykudaki iyileşme tüm çalışmalarda 3. ayda Tıbbi Sonlanımlar Çalışması Uyku (MOS-Uyku) ölçütünün Uyku Problemleri indeksi I ve II özet ölçekleri kullanılarak değerlendirilmiştir. Gündeiki kez 5 veya 10 mg tofasitinib alan hastalar ORAL Sync, ORAL Standard ve ORAL Scançalışmalarında her iki ölçekte plasebo ile karşılaştırıldığında başlangıca kıyasla anlamlı ölçüdedaha fazla iyileşme göstermiştir. ORAL Standard ve ORAL Scan çalışmalarında, her ikiölçekteki ortalama iyileşmeler tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda 12. aya kadar korunmuştur.

Klinik yanıtların devamlılığı

Etki kalıcılığı, iki yıla kadar süren çalışmalarda ACR20, ACR50, ACR70 yanıt oranları ile değerlendirilmiştir. Ortalama HAQ-DI ve DAS28-4(ESR)'deki değişiklikler, çalışmaların

sonuna kadar her iki tofasitinib tedavi grubunda korunmuştur.

Tofasitinib tedavisinin etkililiğinin 5 yıla kadar kalıcılığına dair kanıtlar, en az bir ek kardiyovasküler risk faktörü olan 50 yaş ve üzeri RA'lı hastalarda yapılan randomize birruhsatlandırma sonrası güvenlik çalışmasındaki verilerin yanı sıra tamamlanmış açık etiketli, 8yıla kadar uzun vadeli takip çalışmalarında kanıtlanmıştır.

Etkinin devamlılığı iki yıla kadar süren devamlılık çalışmalarındaki ACR20, ACR50, ACR70 yanıt oranları ile değerlendirilmiştir. Ortalama HAQ-DI ve DAS28-4(ESR)'deki değişikliklertofasitinib ile tedavi gören her iki grupta da çalışmaların sonuna kadar korunmuştur.

Tofasitinib tedavisinin etkililiğinin 7 yıla kadar kalıcılığına dair kanıtlar, biri devam eden, biri de tamamlanmış olan açık etiketli, uzun dönem takip çalışmalarının verileri ile de gösterilmiştir.

Uzun dönem kontrollü güvenlilik verileri

ORAL gözetim çalışması (A3921133), en az bir ek kardiyovasküler risk faktörü (KV risk faktörleri: mevcut sigara kullanımı, hipertansiyon tanısı, diabetes mellitus, prematür koronerkalp hastalığı öyküsü, revaskülarizasyon prosedürü öyküsü dahil olmak üzere koroner arterhastalığı öyküsü, koroner arter bypass greftleme, miyokardiyal enfarktüsü, kalp yetmezliği,kardiyak arrest, kararsız angina, akut koroner sendrom ve nodüller, Sjögren sendromu, kronikhastalık anemisi, pulmoner belirtiler gibi RA ile ilişkilendirilen ekstra artiküler hastalığınvarlığı) görülen, 50 yaşında veya daha büyük romatoid artrit hastalarıyla yapılan geniş(N=4362), randomize, aktif kontrollü, ruhsat onayı sonrası güvenlilik surveyans çalışmasıdır.Hastaların çalışma başlangıcında stabil dozda metotreksat kullanmaları gerekmektedir, çalışmasüresince doz ayarlamasına izin verilmiştir.

Hastalar, açık etiketli olmak üzere günde iki kez 10 mg tofasitinib, günde iki kez 5 mg tofasitinib veya bir TNF inhibitörü (TNF inhibitörü, haftada bir kez 50 mg etanersept veya ikihaftada bir 40 mg adalimumab) almak üzere 1:1:1 oranla randomize edilmiştir. Eş primersonlanım noktaları, NMSC hariç malignite ve major kardiyovasküler advers olaylardır(MACE). Sonlanım noktalarının kümülatif insidansı ve istatistik değerlendirmesikörleştirilmiştir. Çalışma, en az 1500 hastanın 3 yıl boyunca takip edilmesini gerektiren olayile güçlendirilen bir çalışmadır. Günde iki kez 10 mg tofasitinib çalışma tedavisi sonlandırılmışve hastalara, doza bağlı venöz tromboembolik olay (VTE) bulguları nedeniyle günde iki kez 5mg tofasitinib tedavisine başlanmıştır.

Çalışma kombine tofasitinib dozlarının TNF inhibitörleri ile birincil karşılaştırması için non-inferiyorite kriterini karşılamamıştır. Çünkü HR için %95 GA'nın üst sınırı, karar verilmiş MACE ve NMSC harici maligniteler için önceden belirlenmiş non-inferiyorite kriteri olan 1,8'iaşmıştır.

Her bir randomize tedavi kolu için MACE, miyokardiyal enfarktüsü, NMSC harici maligniteler, akciğer kanseri ve lenfoma nihai sonuçlar aşağıda verilmiştir. VTE, ciddi enfeksiyonlar vemortalite için ara güvenlilik analiz (2019) sonuçları sağlanmıştır.

MACE (miyokardiyal enfarktüsü dahil)

TNF inhibitörlerine kıyasla tofasitinib ile tedavi miyokardiyal enfarktüsünde artış gözlenmiştir.

	Günde iki kez 5 mg tofasitinib	Günde iki kez 10 mg tofasitinib®	Bütün tofasitiniblerb	TNF inhibitörü (TNFi)
MACEc
IR (%95 GA) her 100 hasta yılı	O,91 (0,67, 1,21)	1,05 (0,78, 1,38)	0,98 (0,79, 1,19)	0,73 (0,52, 1,01)
HR (%95 GA) karşı TNF'i	1,24 (0,81, 1,91)	1,43 (0,94, 2,18)	1,33 (0,91, 1,94)
Ölümcül MIc
IR (%95 GA) her 100 hasta yılı	0,00 (0,00, 0,07)	0,06 (0,01, 0,18)	0,03 (0,01, 0,09)	0,06 (0,01, 0,17)
HR (%95 GA) karşı TNF'i	0,00 (0,00, Inf)	1,03 (0,21, 5,11)	0,50 (0,10, 2,49)
Ölümcül olmayan MIc
IR (%95 GA) her 100 hasta yılı	0,37 (0,22, 0,57)	0,33 (0,19, 0,53)	0,35 (0,24, 0,48)	0,16 (0,07, 0,31)
HR (%95 GA) karşı TNF'i	2,32 (1,02, 5,30)	2,08 (0,89, 4,86)	2,20 (1,02, 4,75)

^a Günde iki kere 10 mg tofasitinib tedavi grubu, bir çalışma değişikliği sonucu günde iki kere 10 mg tofasitinibten günde iki kere 5 mg tofasitinibe geçen hastalardaki verileri içerir.^b Kombine günde iki kere 5 mg tofasitinib ve günde iki kere 10 mg tofasitinib.^c Tedavi sırasında veya tedavi kesildikten sonra 60 gün içerisinde meydana gelen olaylara dayanır.

Kısaltmalar: MACE = major advers kardiyovasküler olaylar, MI = miyokardiyal enfarktüsü, TNF = tümör nekroz faktörü, IR = insidans oranı, HR = risk oranı, GA = güven aralığı,

MI (ölümcül ve ölümcül olmayan) gelişimi için aşağıdaki tahmin edilebilir faktörler geriye doğru seçim ile çok değişkenli Cox modeli kullanılarak tanımlanmıştır: yaş > 65 yıl, erkek, mevcut veyageçmişte sigara kullanımı, diyabet öyküsü ve koroner arter hastalığı öyküsü (miyokardiyalenfarktüsü, koroner kalp hastalığı, stabil angina pektoris veya coroner arter prosedürlerini içerir)(bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

Maligniteler

TNF inhibitörlerine kıyasla tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda NMSC harici malignitelerde özellikle akciğer kanseri ve lenfomada artış gözlenmiştir.

Tablo 10: N^SC harici maligniteler için indisans ve tehlike oranları a

Günde iki kez 5 mg tofasitinib Günde iki kez 10 mg tofasitinibb Bütün tofasitiniblerc TNF inhibitörü (TNFi) NMSC harici ma igniteler IR (%95 GA) her 100 hasta yılı 1,13 (0,87, 1,45) 1,13 (0,86, 1,45) 1,13 (0,94, 1,35) 0,77 (0,55, 1,04) HR (%95 GA) karşı TNF'i 1,47 (1,00, 2,18) 1,48 (1,00, 2,19) 1,48 (1,04, 2,09) Akciğer kanseri IR (%95 GA) here 100 hastayılı 0,23 (0,12, 0,40) 0,32 (0,18, 0,51) 0,28 (0,19, 0,39) 0,13 (0,05, 0,26) HR (%95 GA) karşı TNF'i 1,84 (0,74, 4,62) 2,50 (1,04, 6,02) 2,17 (0,95, 4,93) Lenfoma IR (%95 GA) here 100 hastayılı 0,07 (0,02, 0,18) 0,11 (0,04, 0,24) 0,09 (0,04, 0,17) 0,02 (0,00, 0,10) HR (%95 GA) karşı TNF'i 3,99 (0,45, 35,70) 6,24 (0,75, 51,86) 5,09 (0,65, 39,78)

^a Tedavi sırasında veya tedavi kesildikten sonra meydana gelen olaylara dayanır.

^b Günde iki kere 10 mg tofasitinib tedavi grubu, bir çalışma değişikliği sonucu günde iki kere 10 mg tofasitinibten günde iki kere 5 mg tofasitinibe geçen hastalardaki verileri içerir.

^c Kombine günde iki kere 5 mg tofasitinib ve günde iki kere 10 mg tofasitinib.

Kısaltmalar NMSC = melanoma olmayan cilt kanseri, TNF = tümör nekroz faktörü, IR = insidans oranı, HR =risk oranı, GA = güven aralığı

NMSC harici malignitelerin gelişimi için aşağıdaki tahmin edilebilir faktörler geriye doğru seçim ile çok değişkenli Cox modeli kullanılarak tanımlanmıştır: yaş > 65 yıl ve mevcut veya geçmişte sigarakullanımı (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

Venöz tromboembolizm (VTE)

Çalışma A392n33'ün ara analizinde, TNF inhibitörlerine kıyasla tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda artan ve doza bağlı VTE insidansı gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bu olayların çoğunluğuciddidir ve bazı PE olguları da ölümle sonuçlanmıştır. Günde iki kez 10 mg tofasitinib, günde iki kez5 mg tofasitinib ve TFN inhibitörleri için PE insidans oranları (%95 GA) her 100 hasta yılındasırasıyla 0,54 (0,32-0,87), 0,27 (0,12-0,52) ve 0,09 (0,02-0,26)'dur. TNF inhibitörleri ilekarşılaştırıldığında PE risk oranı (HR), günde iki kez 10 mg tofasitinib için 5,96 (1,75-20,33) vegünde iki kez 5 mg tofasitinib için 2,99 (0,81-11,06)'dur. Günde iki kez 10 mg tofasitinib, günde ikikez 5 mg tofasitinib ve TFN inhibitörleri için DVT insidans oranları (%95 GA) her 100 hasta yılındasırasıyla 0,38 (0,20-0,67), 0,30 (0,14-0,55) ve 0,18 (0,07-0,39)'dir. TNF mhibitörleri ilekarşılaştırıldığında DVT HR, günde iki kez 10 mg tofasitinib için 2,13 (0,80-5,69) ve günde iki kez5 mg tofasitinib için 1,66 (0,60-4,57)'dır.

Mortalite

Çalışma A3921133'ün ara analizinde, TNF inhibitörlerine kıyasla tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda son tedaviden sonraki 28 gün içerisinde artan mortalite gözlenmiştir. İnsidans oranları(%95 GA) günde iki kez 10 mg tofasitinib için 0,89 (0,59-1,29), günde iki kez 5 mg tofasitinib için0,57 (0,34-0,89) ve TNF inhibitörleri için 0,27 (0,12-0,51)'dir. Risk oranları (HR) (%95 GA) iseTNF inhibitörlerine karşı günde iki kez 10 mg tofasitinib için 3,28 (1,55-6,95) ve günde iki kez 5 mgtofasitinib için 2,11 (0,96-4,67)'dir. Mortalite temelde kardiyovasküler olay, enfeksiyon ve malignitekaynaklıdır.

Son tedaviden sonraki 28 gün içerisinde kardiyovasküler mortalite için her 100 hasta yılında insidans oranları (%95 GA), günde iki kez 10 mg tofasitinib için 0,45 (0,24-0,75), günde iki kez 5 mgtofasitinib için 0,24 (0,10-0,47) ve TNF inhibitörleri için 0,21 (0,08-0,43)'dir. İnsidans hızı oranı(IRR) (%95 GA) ise TNF inhibitörlerine karşı günde iki kez 10 mg tofasitinib için 2,12 (0,80-6,20)ve günde iki kez 5 mg tofasitinib için 1,14 (0,36-3,70)'dür.

Son tedaviden sonraki 28 gün içerisinde ölümcül enfeksiyonlar için her 100 hasta yılında insidans oranları (%95 GA) günde iki kez 10 mg tofasitinib, günde iki kez 5 mg tofasitinib ve TNFmhibitörleri için sırasıyla 0,22 (0,09-0,46), 0,18 (0,07-0,39) ve 0,06 (0,01-0,22)'dır. IRR (%95 GA)ise TNF inhibitörlerine karşı günde iki kez 10 mg tofasitinib için 3,70 (0,71-36,5) ve günde iki kez5 mg tofasitinib için 3,00 (0,54-30,4)'dür.

Ciddi enfeksiyonlar

Ara analizde ölümcül olmayan ciddi enfeksiyonlar için her 100 hasta yılında insidans oranları (%95 GA) günde iki kez 10 mg tofasitinib, günde iki kez 5 mg tofasitinib ve TNF inhibitörleri için sırasıyla3,51 (2,93-4,16), 3,35 (2,78-4,01) ve 2,79 (2,28-3,39)'dur. Çalışma A3921133'te ciddi (ölümcül veölümcül olmayan) enfeksiyon riski, daha genç hastalara kıyasla 65 yaşın üzerindeki hastalarda dahada artmıştır.

Psoriatik artrit

Tofasitinib film kaplı tabletin etkililiği ve güvenliliği aktif PsA (>3 şiş eklem >3 hassas eklem) hastası erişkinlerde yapılan 2 randomize, çift kör, plasebo kontrollü Faz 3 çalışmadadeğerlendirilmiştir. Hastalarda tarama viziti sırasında aktif plak psoriazis olması gerekiyordu.

Her iki çalışma için de birincil sonlanım noktaları ACR20 yanıt oranı idi ve 3. ayda HAQ-DI skorunda başlangıca göre değişim olmuştur.

PsA-I (OPAL BROADEN) çalışması daha önce csDMARD tedavisine (hastaların %92,7'sinde MTX) yanıtı yetersiz olan (etkisizlik ya da intolerans nedeniyle) 422 hastayı değerlendirmiştir.Bu çalışmadaki hastaların %32,7'si daha önce 1'den fazla csDMARD ya da 1 csDMARD vebir hedefe yönelik sentetik DMARD (tsDMARD) tedavisine yetersiz yanıt vermiştir. OPALBROADEN çalışmasına daha önce TNF inhibitörü ile tedavi gören hastalar alınmamıştır. Tümhastaların eş zamanlı olarak bir csDMARD kullanması gerekmektedir. Hastaların %83,9'u eşzamanlı MTX, hastaların % 9,5'i eş zamanlı sulfasalazin ve hastaların %5,7'si eş zamanlıleflunomid almışlardır. Medyan PsA hastalık süresi 3,8 yıldır. Başlangıçta, hastaların%79,9'unda ve %56,2'sinde sırasıyla entezit ve daktilit vardır. Tofasitinib almaya randomizeedilen hastalar 12 ay süreyle günde iki kez 5 mg tofasitinib ya da günde iki kez 10 mg tofasitinibalmışlardır. Plasebo almaya randomize edilen hastalar 3. ayda kör tedavi olarak günde iki kez5 mg tofasitinib ya da 10 mg tofasitinib almaya başlamışlardır ve 12. aya kadar devametmişlerdir. Adalimumab almaya randomize edilen hastalar (aktif kontrol kolu) adalimumabısubkutan uygulama ile 12 ay boyunca her iki haftada bir 40 mg olarak almışlardır.

PsA-II (OPAL BEYOND) çalışması etkisizlik ya da intolerans nedeniyle bir TNF inhibitörünü bırakan 394 hastayı değerlendirmiştir. Hastaların %36'sı daha önce birden fazla biyolojikDMARD'a yetersiz yanıt vermiştir. Tüm hastaların eş zamanlı olarak 1 csDMARD kullanmasıgerekmiştir. Hastaların %71,6'sı eş zamanlı MTX kullanırken %15,7'si eş zamanlı sülfasalazinve %8,6'sı eş zamanlı leflunomid kullanmıştır. Medyan PsA hastalık süresi 7,5 yıldır.Başlangıçta hastaların %80,7 ve %49,2'sinde sırasıyla entezit ve daktilit vardır. Tofasitinibalmaya randomize edilen hastalar 6 ay süreyle günde iki kez 5 mg tofasitinib ya da günde ikikez 10 mg tofasitinib almışlardır. Plaseboya randomize edilen hastalar 3. ayda kör tedavi olarakgünde iki kez 5 mg tofasitinib ya da günde iki kez 10 mg tofasitinib almaya başlamış ve 6. ayakadar devam etmişlerdir.

Belirti ve semptomlar

3. ayda ACR20 yanıt kriterleri ile yapılan değerlendirmede plasebo ile karşılaştırıldığında tofasitinib ile tedavi bazı PsA belirti ve bulgularında anlamlı iyileşmelere yol açmıştır.Değerlendirilen önemli sonlanım noktaları için etkililik sonuçları Tablo 11'de gösterilmektedir.

Tablo 11: OPAL BROADEN ve OPAL BEYOND Çalışmalarında Klinik Yanıt Elde Edilen PsA

Hastalarının Oranı (%) ve Başlangıca Göre Ortalama Değişiklik Geleneksel Sentetik DMARD'a Yetersiz Yanıt Verenlera (TNFi-Naif^ TNFi'ye Yetersiz Yanıt Verenlerb OPAL BROADEN OPAL BEYONDc Tedavi Grubu Plasebo Günde İki Kez 5 mg Tofasitinib 40 mg Adalimumab SC q2W Plasebo Günde İki Kez 5 mg Tofasitinib N 105 107 106 131 131 ACR20 3. ay6. ay12. ay %33 NA NA %50d,* %59 %68 %52* %64 %60 %24 NA %50d,*** %60 ACR50 3. ay6. ay12. ay %10 NA NA %28e,** %38 %45 %33*** %42 %41 %15 NA %30e'* %38 ACR70 3. ay %5 %17e,* %19* %10 %17

6. ay	NA	%18	%30	NA	%21
12. ay	NA	%23	%29	-	-
ALEIf
3. ay	-0,4	-0,8	-1,1*	-0,5	-1,3*
6. ay	NA	-1,3	-1,3	NA	-1,5
12. ay	NA	-1,7	-1,6	-	-
ADSSf
3. ay	-2	-3,5	-4	-1,9	-5,2*
6. ay	NA	-5,2	-5,4	NA	-6
12. ay	NA	-7,4	-6,1	-	-
PASI75
g	%15	%43d,***	%39**	%14	%21
3. ay	NA	%46	%55	NA	%34
6. ay	NA	%56	%56	-	-
12. ay

3. ayda aktif tedavi ile plasebo karşılaştırması için * Nominal p<0,05, ** Nominal p<0,001;

***Nominal p<0,0001.

Kısaltmalar: BSA=Vücut yüzey alanı; ALEI=Leeds Entezit İndeksinde başlangıca göre değişiklik, ADSS=Daktilit Şiddeti Skorunda başlangıca göre değişiklik;ACR20/50/70=Amerikan Romatoloji Derneği > %20, %50, %70iyileşme; csDMARD=geleneksel sentetik hastalık modifiye edici antiromatizmal ilaç; N=randomize edilen vetedavi edilen hastaların sayısı; NA=Plasebo alan hastaların günde iki kez tofasitinib 5 mg ya da tofasitiniblOmg alarak devam etmeleri nedeniyle 3. aydan sonrası için plasebo tedavisi verileri mevcutolmadığından geçerlideğildir. SC q2w=2 haftada bir subkutan, TNFi=tümör nekroz faktörü inhibitörü, PASI=Psoriazis Alanı ve Şiddetiİndeksi, PASI75=> PASI'de %75 iyileşme.

^a Etkisizlik ve/veya intolerans nedeniyle en az 1 csDMARD'a yetersiz yanıt ^b Etkisizlik ve/veya intolerans nedeniyle en az 1 TNFi'ye yetersiz yanıt.^c OPAL BEYOND çalışmasının süresi 6 aydır.

^d Önceden belirlenmiş azalan aşamalı değerlendirme testi işlemine göre global olarakp< 0,05 istatistiksel anlamlılığa ulaştı.

^e ACR ailesi (ACR50 ve ACR70) içinde global olarak p< 0,05 istatistiksel anlamlılığa ulaştı. ^f Başlangıç skoru >0 olan hastalar için.^g Başlangıç BSA skoru > %3 ve PASI >0 olan hastalar için.

Hem TNF inhibitörü naif hem de TNF inhibitörüne yanıtı yetersiz olan ve günde iki kez 5 mg tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda 3. ayda ACR20 yanıt oranları plaseboya göre anlamlıolarak daha yüksektir. Yaş, cinsiyet, ırk, başlangıç hastalık aktivitesi ve PsA alt grubudeğerlendirmesi tofasitinibe yanıttaki farklılıklarda belirleyici olmamıştır. Artrit mutilans ya daaksiyel tutulumuolan hasta sayısı anlamlı bir değerlendirme yapabilmek için çok azdır. Plaseboile karşılaştırıldığında her iki çalışmada da 2. hafta (başlangıç sonrası ilk değerlendirme) gibierkenbir dönemde günde iki kez 5 mg tofasitinib ile gözlenen ACR20 yanıt oranları istatistikselolarak anlamlıdır.

OPAL BROADEN çalışmasında 5 mg BID tofasitinib, adalimumab ve plasebo ile tedavi edilen hastaların sırasıyla %26,2, %25,5 ve %6,7'si 3.ayda Minimal Hastalık Aktivitesi (MDA)yanıtına ulaşmıştır (5 mg BID tofasitinib ile plasebo arasındaki tedavi farkı %19,5 [%95GA:9,9; 29,1]). OPAL BEYOND çalışmasında 5 mg BID tofasitinib ve plasebo ile tedavi edilenhastalar sırasıyla %22,9'u ve %14,5'i MDA yanıtına ulaşmasına rağmen, 5 mg BID tofasitinibnominal istatistiksel anlamlılık seviyesine ulaşmamıştır(3. ayda plasebodan tedavi farkı %8,4[%95 GA: -1; 17,8]).

Radyografık yanıt

OPAL BROADEN çalışmasında yapısal eklem hasarının progresyonu van der Heijde modifiye Toplam Sharp Skoru (mTSS) kullanılarak radyografik olarak değerlendirilmiştir ve radyografikprogresyonu (başlangıca göre mTSS artışı 0,5'ten fazla) olan hastaların oranı 12. aydadeğerlendirilmiştir. 12. ayda günde iki kez 5 mg tofasitinib alan hastaların %96'sında ve ikihaftada bir subkutan olarak 40 mg adalimumab alan hastaların %98'inde radyografikprogresyon (başlangıca göre mTSS artışı 0.5 ya da daha az) yoktur.

Fiziksel fonksiyon ve sağlıkla ilgili yaşam kalitesi

Fiziksel fonksiyonda iyileşme HAQ-DI ile ölçülmüştür. Günde iki kez 5 mg tofasitinib alan hastalar 3. ayda plasebo ile karşılaştırıldığında başlangıca göre daha fazla iyileşmegöstermişlerdir (p< 0,05) (bakınız Tablo 12).

Tablo 12: OPAL BROADEN ve OPAL BEYOND Çalışmalarında PsA'da HAQ-DIBaşlangıca

	HAQ-DI Başlangıca Göre En Küçük Kareler Ortalama Değişikliği
	Geleneksel Sentetik DMARD'a Yetersiz Yanıt Verenlera (TNFi-Naif)			TNFi'ye Yetersiz Yanıt Verenlerb
	OPAL BROADEN			OPAL BEYOND
Tedavi Grubu	Plasebo	Günde İki Kez 5 mg Tofasitinib	40 mg Adalimumab SC q2W	Plasebo	Günde İki Kez 5 mgTofasitinib
N	104	107	106	131	129
3. ay	-0,18	-0,35c,*	-0,38*	-0,14	-0 39c,***
6. ay	NA	-0,45	-0,43	NA	-0,44
12. ay	NA	-0,54	-0,45	NA	NA

3. Ayda aktif tedavi ile plasebo karşılaştırması için Nominal p<0,05;

***Nominal p<0,0001.

Kısaltmalar: DMARD hastalık modifiye edici antiromatizmal ilaç; HAQ-DI=Sağlık Değerlendirme Anketi Engellilik İndeksi; N=istatiksel analizdeki toplam hasta sayısı; SCq2w=iki haftada bir subkutanuygulama TNFi=tümör nekroz faktörü inhibitörü^a Etkisizlik ve/veya intolerans nedeniyle en az bir csDMARD'a yetersiz yanıt^b Etkisizlik ve/veya intolerans nedeniyle en az bir TNFi'ye yetersiz yanıt.^c Önceden belirlenmiş azalan aşamalı değerlendirme testi işlemine göre global olarakp<0,05 istatistiksel anlamlılığa ulaştı.

OPAL BROADEN ve OPAL BEYOND çalışmalarında 3. ayda HAQ-DI yanıt oranı (yanıt, >0,35 başlangıcından düşme olarak tanımlanır) günde iki kez 5 mg tofasitinib alan hastalardasırasıyla %53 ve %50 iken placebo alan hastalarda sırasıyla %31 ve %28 olup, 2 haftada birsubkutan olarak 40 mg adalimumab alan hastalarda ise %53'tür (sadece OPALBROADEN).

Sağlık ile ilgili yaşam kalitesi SF-36v2 ile yorguluk ise FACIT-F ile değerlendirilmiştir. OPAL BROADEN ve OPAL BEYOND (nominal p< 0,05) çalışmalarındaki 3. ayda yapılan SF-36v2fiziksel fonksiyon, SF-36v2 fiziksel bileşen özet skoru ve FACIT-F skoru değerlendirildiğindegünde iki kez 5 mg tofasitinib alan hastalardaki iyileşme başlangıca göre plaseboya kıyasla dahaiyidir. SF-36v2 ve FACIT-F'deki başlangıca göre düzelmeler 6. aya (oPAL BROADENveOPAL BEYOND) ve 12. aya (OPAL BROADEN) kadar korunmuştur.

OPAL BROADEN ve OPAL BEYOND (p< 0,05 değerinde) çalışmalarında; artrit ağrısında günde iki kez 5 mg tofasitinib alan hastalar 2. haftadan (başlangıç sonrası ilk değerlendirme) 3.aya kadar plaseboya kıyasla daha büyük bir iyileşme (0-100 görsel analog skalada ölçüldüğügibi) göstermiştir.

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Aj ansı diğer nadir juvenil idiopatik artrit tiplerinde pediatrik popülasyonun bir veya daha fazla alt setinde tofasitinib üzerinde yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma sorumluluğunutecil etmiştir(pediatrik kullanıma dair bilgi için bkz. Bölüm 4.2).

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Tofasitinibin farmakokinetik profili, hızlı emilim (tepe plazma konsantrasyonlarına 0,5-1 saat içinde erişilmektedir), hızlı eliminasyon (yaklaşık 3 saatlik yarı ömür) ve sistemik maruziyettedoz ile orantılı artışlar ile karakterizedir. Günde iki kez uygulama sonrasında kararlı durumkonsantrasyonlarına 24-48 saat içinde ihmal edilebilir birikme ile erişilmektedir.

Emilim:

Tofasitinib iyi bir şekilde absorbe edilmektedir ve oral biyoyararlanımı %74'tür. Tofasitinibin yüksek yağ içerikli bir yemek ile birlikte alınması, EAA'da herhangi bir değişikliğe nedenolmazken, Cmaks'ı %32 oranında azaltmıştır. Klinik çalışmalarda, tofasitinib yemekten bağımsızolarak uygulanmıştır.

Dağılım:

İntravenöz uygulamadan sonra dağılım hacmi 87 L'dir. Kanda dolaşan tofasitinibin yaklaşık %40'ı plazma proteinlerine bağlanır. Tofasitinib, ağırlıklı olarak albümine bağlanmaktadır vea1-asit glikoproteine bağlanıyor gibi görünmemektedir. Tofasitinib, alyuvarlar ve plazmaarasında eşit olarak dağılmaktadır.

Biyotransformasyon:

Tofasitinib, esas olarak CYP3A4 aracılığıyla metabolize edilir; CYP2C19'un minör bir katkısı vardır. İnsanlar üzerinde yapılan bir radyoaktif işaretleme çalışmasında, dolaşımdaki toplamradyoaktivitenin %65'inden fazlası değişmemiş etkin maddeye, geri kalan %35'i, her biri%8'den az radyoaktiviteye karşılık gelen 8 metabolite atfedilmiştir. Tüm metabolitler hayvantürlerinde gözlenmiştir ve JAK1/3 inhibisyonu için tofasitinibden 10 kat daha düşük bir gücesahip oldukları tahmin edilmektedir. İnsan örneklerinde stereo dönüşüm kanıtları tespitedilmemiştir. Tofasitinibin farmakolojik aktivitesi ana moleküle atfedilmiştir.

In vitro

ortamdatofasitinib MDR1 için bir substrat olmasına karşın meme kanseri direnç proteini (BCRP),OATP1B1/1B3 veya OCT1/2 için bir substrat inhibitör değildir.

Eliminasyon:

Tofasitinib için klirens mekanizmaları yaklaşık %70 hepatik metabolizma ve ana ilacın %30'unun böbrek yoluyla atılması şeklindedir.

Doğrusallık /doğrusal olmayan durum:

Geçerli değildir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Hastalardaki farmakokinetik

CYP enzimlerinin enzimatik aktivitesi RA hastalarında kronik inflamasyon dolayısıyla azalmaktadır. RA hastalarında, tofasitinibin oral klirensi zamanla değişmemektedir ki bu datofasitinib ile tedavinin CYP enzim aktivitesini normalleştirmediğine işaret etmektedir.

RA hastaları üzerinde yapılan popülasyon PK analizi vücut ağırlığının aşırı uçlarında (40 kg, 140 kg) tofasitinibin sistemik maruziyetinin (EAA) 70 kg bir hastanınkine benzer (%5dahilinde) olduğunu göstermiştir. 80 yaşındaki yaşlı hastaların EAA değerinin 55 yaşşeklindeki ortalamaya göre %5'ten düşük bir oranda daha az olduğu tahmin edilmiştir.Kadınların EAA değerinin erkeklere oranla %7 daha düşük olduğu öngörülmektedir. Mevcutveriler, Beyaz, Siyah ve Asyalı hastalar arasında tofasitinib EAA değeri açısından önemlifarklar bulunmadığını göstermiştir. Vücut ağırlığı ve dağılım hacmi arasında, daha hafifhastalarda daha yüksek pik (Cmaks) ve daha düşük dip (Cmin) konsantrasyonlar ile sonuçlanan,neredeyse lineer bir ilişki gözlenmiştir. Ancak, bu fark klinik açıdan ilgili kabul edilmemiştir.

34

Tofasitinibin EAA değeri açısından gönüllüler arasındaki değişkenlik (yüzde varyasyon katsayısı) yaklaşık %27 olarak tahmin edilmektedir.

Aktif PsA'lı hastalarda PK analizi popülasyonundan elde edilen sonuçlar RA hastalarından elde edilenler ile tutarlıdır.

Böbrek yetmezliği

Hafif (kreatinin klirensi 50-80 mL/dak), orta (kreatinin klirensi 30-49 mL/dak) ve şiddetli (kreatinin klirensi <30 mL/dak) böbrek yetmezliği olan bireylerde EAA değerinde, sağlıklıbireylerle karşılaştırıldığında sırasıyla %37, %43 ve %123 oranında artış gözlenmiştir (bkz.Bölüm 4.2). Son evre böbrek yetmezliği (SEBY) olan bireylerde, diyalizin tofasitinib toplamklirensine katkısı göreceli olarak az olmuştur. 10 mg'lık tek bir dozu takiben, SEBY'libireylerde diyaliz olmayan günlerde ölçülen konsantrasyonlara dayalı ortalama EAA normalböbrek fonksiyonu olan bireylere kıyasla yaklaşık %40 oranında daha yüksektir (%90 güvenaralıkları: %1,5-95). Klinik çalışmalarda tofasitinib başlangıç kreatinin klirens seviyeleri(Cockroft-Gault denklemi ile tahmin edilen şekilde) 40 mL/dakikadan az olan hastalardadeğerlendirilmemiştir (bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği

Hafif (Child Pugh A) ve orta derecede (Child Pugh B) karaciğer yetmezliği olan bireylerde EAA değerinde, normal karaciğer fonksiyonuna sahip olan bireylerle karşılaştırıldığında sırasıyla %3ve %65 oranında artış gözlenmiştir. Klinik çalışmalarda, tofasitinib şiddetli (Child Pugh C)karaciğer yetmezliği olan hastalarda (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4), veya hepatit B ya da C için pozitifsonuç alınan hastalarda değerlendirilmemiştir.

İlaç etkileşimi

Tofasitinib CYP'ler için (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ve CYP3A4) bir inhibitör veya indükleyici UGT'ler için (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6,UGT1A9 ve UGT2B7) bir inhibitör değildir. Tofasitinib klinik olarak anlamlıkonsantrasyonlarda MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 veya MRP için bir inhibitördeğildir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı çalışmalarda, bağışıklık ve hematopoietik sistemlerde tofasitinibin farmakolojik özellikleri (JAK inhibisyonu) ile ilişkilendirilen etkiler gözlenmiştir. Klinik ileilişkilendirilebilecek dozlarda, bakteriyel ve viral enfeksiyonlar ve lenfoma gibiimmünosüpresyondan kaynaklanan ikincil etkiler görülmüştür. Lenfoma 8 yetişkin maymunun3'ünde klinik tofasitinib maruziyet seviyesinin 6 katında (insanlarda günde iki kez 5 mg dozundabağlı olmayan EAA) görülmüştür ve klinik maruziyet seviyesinin 5 katında 14 genç maymununhiçbirinde görülmemiştir . Lenfomalar için Hiç Advers Etki Gözlenmeyen Seviyede (NOAEL)maymunlarda maruziyet günde iki kez 5 mg veya 10 mg yaklaşık olarak klinik maruziyet seviyesinin 1veya 0.5 katına eşittir. İnsanlara uygulanandozların oldukça üzerinde olan dozlar ile ortaya çıkandiğer bulgular arasında karaciğer ve gastrointestinal sistemler üzerindeki etkiler yer almıştır.

Gen mutasyonları ve krozomal aberasyonlara yönelik yapılan bir dizi in vitro ve in vivo testlerin bulgularına göre, tofasitinib mutajenik veya genotoksik değildir.

Tofasitinibin karsinojenik potansiyeli 6 aylık rasH2 transjenik fare ve 2 yıl süreli sıçan karsinojenite çalışmalarında değerlendirilmiştir. Tofasitinib günde iki kere 5 mg veya 10 mgdozlarda maruziyet seviyesinin 38 katı veya klinik maruziyet seviyesinin 19 katı kadar olanseviyelerde sıçanlarda karsinojenik değildir. Sıçanlarda benign testiküler interstisyel (Leydig)hücre tümörleri gözlenmiştir; sıçanlardaki benign Leydig hücre tümörleri insanlarda Leydighücre tümörleri riski ile bağlantılı değildir. Hibernomalar (kahverengi yağ dokusununmalignitesi) günde iki kere 5 mg veya 10 mg dozlarda maruziyet seviyesinin 83 katı veya klinikmaruziyet seviyesinin 41 katı seviyelerinde dişi sıçanlarda gözlenmiştir. Dişi sıçanlarda gündeiki kere 5 mg veya günde iki kere 10 mg dozlarda klinik maruziyet seviyesinin 187 veya 94 katıseviyelerinde benign timomalar görülmüştür.

Tofasitinibin sıçanlar ve tavşanlarda teratojenik olduğu ve sıçanlarda dişi fertilitesini (azalan gebelik oranı; corpora lutea, implantasyon yeri ve canlı fetüs sayılarında düşüş ve erkenresorpsiyonlarda artış), partürisyonu ve peri/postnatal gelişimi etkilediği gösterilmiştir.Tofasitinibin erkek fertilitesi, sperm motilitesi veya sperm konsantrasyonu üzerinde bir etkisiyoktur. Tofasitinib, emziren sıçanların sütünde dozu takip eden 1 ila 8 saatte, serumdakilerinyaklaşık 2 katı konsantrasyonlarda atılmıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz

Laktoz monohidrat (inek sütünden elde edilir)

Kroskarmelloz sodyum (E468)

Magnezyum stearat (E572)

Film Kaplama: Opadry 00B58952 White aşağıdakileri içermektedir:

HPMC 2910 /Hipromelloz (E464)

Titanyum dioksit (E171)

Makrogol/PEG (E1521)

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 Raf Ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Orijinal ambalajında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

56 film kaplı tablet içeren folyo / folyo blisterleri.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Abdi İbrahim İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Reşitpaşa Mahallesi, Eski Büyükdere Caddesi No:4 34467 Maslak / Sarıyer / İstanbulTel: 0212 366 84 00Faks: 0212 276 20 20

8. RUHSAT NUMARASI/NUMARALARI

2022/511

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLENME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 09.09.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ