4.

4.1 Terapötik endikasyonlar

PLEGRIDY erişkin hastalardaki relapsing-remitting multipl skleroz tedavisi için endikedir (bkz. bölüm 5.1).

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi multipl skleroz tedavisi konusunda deneyimli bir hekimin gözetimi altında başlatılmalıdır.

PLEGRIDY'nin plasebo karşısında üstünlüğü gösterilmiştir. PLEGRIDY ile pegile olmamış interferon beta'nın doğrudan karşılaştırıldığı çalışma bulunmamaktadır ve pegile olmamışinterferon beta'dan PLEGRIDY'ye geçiş sonrasında etkililik verisi mevcut değildir. Hastalardapegile olan ve olmayan interferonlar arasında geçiş yaparken bu dikkate alınmalıdır. Ayrıcabkz. bölüm 5.1.

Pozoloji

PLEGRIDY için önerilen doz 125 mikrogram her 2 haftada bir (14 günde bir) subkütan (cilt altı) enjeksiyondur.

Tedavinin başlatılması

Genellikle tedavide ilk doz olarak 63 mikrogram önerilir (0. Gün) ve 2. Dozda (14. Gün) 94 mikrograma çıkılır. Üçüncü dozda (28. Gün) 125 mikrogramlık tam doza ulaşılır ve tedavi tamdozla (125 mikrogram) her 2 haftada bir (14 günde bir) bu şekilde devam ettirilir (bkz. Tablo1). İlk 2 dozu (63 mikrogram ve 94 mikrogram) içeren bir Başlangıç Paketi mevcuttur.

Tedavinin başlangıcındaki doz titrasyonu, interferon tedavilerinin başlangıcında görülebilen grip benzeri semptomları azaltmaya yardımcı olabilir. İnterferon tedavisi sırasında bazengörülebilen grip benzeri semptomların önlenmesi ya da azaltılmasında profilaktik ve eş-zamanlıanti-enflamatuvar, analjezik ve/veya antipiretik tedavi kullanımı yararlı olabilir (bkz. bölüm4.8).

Eğer bir doz atlandıysa, atlanan dozların en kısa sürede uygulanması gerekir.

• Planlanmış bir sonraki doza kadar süre 7 gün ya da daha uzunsa: Hasta atlanan dozuhemen uygulamalıdır. Ardından tedaviye bir sonraki planlanmış dozla devam edilebilir.

• Planlanmış bir sonraki doza kadar süre 7 günden az ise: Hasta atlanmış dozu uygulayarak 2-haftalık doz çizelgesine yeniden başlamalıdır. Hasta iki dozPLEGRIDY'i birbiri arasında 7 günden az süreyle uygulamamalıdır.

Uygulama şekli

PLEGRIDY subkutan kullanım içindir.

Hastaların kullanıma hazır kalem ile subkutan enjeksiyonları doğru teknikle yapabilmeleri için bir sağlık çalışanından eğitim almaları önerilir. Hastalara subkutan enjeksiyon bölgelerinideğişimli kullanmaları tavsiye edilir. Subkutan enjeksiyonlar genellikle karın, kol ve uylukbölgesine yapılır.

Her bir PLEGRIDY kullanıma hazır kalem iğnesi ile birlikte gelir. Kullanıma hazır kalemler yalnızca tek kullanımlıktır ve kullanıldıktan sonra atılmalıdır.

Tıbbi ürünleri kullanmadan ya da uygulamadan önce alınması gereken önlemler

Buzdolabından çıkarıldıktan sonra PLEGRIDY enjeksiyon öncesinde oda sıcaklığına gelene kadar bekletilmelidir (yaklaşık 30 dakika). Sıcak su gibi ısı kaynakları PLEGRIDY'i ısıtmakiçin kullanılmamalıdır.

PLEGRIDY kullanıma hazır kalemi kullanabilmek için enjeksiyon durumunu gösteren pencerede yeşil şeritleri görmeniz gerekir. Renklenmiş, bulanık, ya da parçacık içerenPLEGRIDY kalemler kullanılmamalıdır. İlaç içindeki sıvı berrak ve renksiz olmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerBöbrek yetmezliği:

Çalışma verilerine göre hafif, orta ve ağır ve son evre renal yetmezlikte doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. bölüm 4.4. ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda PLEGRIDY çalışılmamıştır (bkz. bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

PLEGRIDY'nin 0-18 yaş arasındaki çocuk ve adölesanlardaki etkililiği ve güvenliliği değerlendirilmemiştir. Veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

PLEGRIDY'nin 65 yaş üzerindeki hastalardaki etkililiği ve güvenliliği, klinik çalışmalara yaşlı hastaların kısıtlı katılımından ötürü yeterince değerlendirilmiştir.

4.3 Kontrendikasyonlar

- Doğal ya da rekombinant interferon beta ya da peginterferona ya da bölüm 6.1'delistelenmiş ürün bileşiminde yer alan maddelerden herhangi birine karşı hipersensitivite.

- Ağır depresyonu ve/veya intihar düşünceleri olan hastalar (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İzlenebilirlik

Biyolojik tıbbi ürünlerin izlenebilirliğini arttırmak için, uygulanan ürünün adı ve seri numarası açıkça kaydedilmelidir.

Hepatik hasar

İnterferon beta grubu ilaçların kullanımı sırasında serum hepatik transaminaz düzeylerinde artış, hepatit, otoimmün hepatit ve nadir bazı hepatik yetmezlik vakaları bildirilmiştir.PLEGRIDY kullanımı sırasında hepatik enzim artışı gözlenmiştir. Hastalar hepatik hasaryönünden izlenmelidir (bkz. bölüm 4.8).

Depresyon

Depresif bozukluk öyküsü olan hastalarda PLEGRIDY kullanımı sırasında dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.3). Multipl sklerozlu hastalarda depresyon sıklığı daha yüksektir ve interferonkullanımıyla ilişkili depresyon görülebilir. Hastalardan depresyon ve/veya intihar düşüncesisemptomlarını hekimlerine hemen bildirmeleri istenmelidir.

Depresyon gelişen hastalar terapi sırasında yakından izlenmeli ve uygun şekilde tedavi edilmelidir. PLEGRIDY tedavisinin kesilmesi de düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.8).

Hipersensitivite reaksiyonları

PLEGRIDY dahil interferon beta tedavisi sırasında nadir bir komplikasyon olarak anafilaksi vakaları dahil ciddi hipersensitivite reaksiyonları bildirilmiştir. Hastalara, eğer anafilaksi ya daciddi hipersensitivite belirtileri ve semptomları yaşarlarsa, PLEGRİDY'yi bırakmaları vederhal tıbbi yardım almaları tavsiye edilmelidir. PLEGRİDY ile tedaviye tekrarbaşlanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.8.).

Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları

Subkutan interferon beta kullanımı sırasında enjeksiyon bölgesinde nekroz dahil olmak üzere enjeksiyon bölgesi reaksiyonları bildirilmiştir. Enjeksiyon bölgesinde riskini en aza indirmekiçin hastalara aseptik enjeksiyon tekniği öğretilmelidir. Özellikle enjeksiyon bölgesindereaksiyon gelişen hastalarda, hastanın kendi kendine enjeksiyon yapma tekniği periyodik olarakdeğerlendirilmelidir. Ciltte çatlak ile birlikte enjeksiyon bölgesinde şişme ya da sıvı akıntısıolduğunda hastanın doktoruyla konuşması tavsiye edilmelidir. Klinik çalışmalarda PLEGRIDYkullanan bir hastada enjeksiyon bölgesinde nekroz gelişmiştir. Tek bölgedeki nekroz takibentedaviyi kesip kesmeme kararı nekrozun yaygınlığına bağlıdır (bkz. bölüm 4.8).

Periferik kan sayımlarında azalma

İnterferon beta alan hastalarda nadir görülen pansitopeni ve ağır trombositopeni dahil olmak üzere tüm hücre dizilerinde periferik kan sayımlarında azalma bildirilmiştir. Ağır ve nadirnötropeni ve trombositopeni dahil olmak üzere sitopeniler PLEGRIDY tedavisi uygulananhastalarda gözlenmiştir. Hastalar periferik kan sayımlarındaki azalma bulgu ve belirtileriaçısından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.8).

Renal ve üriner bozukluklar

Nefrotik sendrom (sınıf etkisi)

İnterferon beta ürünleri tedavi sırasında kolabe olan fokal segmental glomerülosklerozis (FSGS), minimal değişiklik hastalığı (MCD), membranoproliferatif glomerülonefrit (MPGN)ve membranöz glomerülopati (MGN) dahil farklı türde nefropatilere bağlı nefrotik sendromvakaları bildirilmiştir. Bu olaylar tedavi sırasında değişik zaman noktalarında bildirilmiştir veinterferon beta tedavisi başlatıldıktan sonra birkaç yıl içerisinde gelişebilmektedir. Özelliklerenal hastalık riski daha yüksek olan kişilerde renal disfonksiyona ait erken bulgu ve belirtilerin(örn. ödem, proteinüri) düzenli olarak izlenmesi önerilir. Nefrotik sendrom hemen tedaviedilmeli ve PLEGRIDY tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.

Ağır renalyetmezlik

Ağır renal yetmezliği olan hastalara PLEGRIDY uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

Trombotik mikroanjiyopati (TMA) (sınıf etkisi)

İnterferon beta ürünleriyle tedavi sırasında fatal vakalar dahil olmak üzere trombotik trombositopenik purpura (TTP) ya da hemolitik üremik sendrom (HUS) gibi TMA vakalarıbildirilmiştir. Bu olaylar tedavi sırasında değişik zaman noktalarında ortaya çıkmıştır veinterferon beta tedavisi başlatıldıktan sonra birkaç hafta ile birkaç yıl arasında değişen birsürede görülebilmektedir. Erken klinik bulgular arasında yeni başlayan hipertansiyon,trombositopeni, ateş, merkezi sinir sistemi semptomları (konfüzyon, parezi) ve böbrekfonksiyonlarında bozulma bulunmaktadır. TMA'yı düşündüren laboratuvar bulguları arasındatrombosit sayısında azalma, hemolize bağlı serum laktat dehidrogenaz (LDH) artışı ve kanfilminde şistositler (eritrosit parçalanması) yer alır. Bu nedenle TMA'ya ait klinik bulgularsaptandığında kanda trombosit seviyesi, serum LDH, kan yayması ve renal fonksiyon testlerigibi daha fazla ek test yapılması önerilir. TMA tanısı konulduğunda hemen tedavibaşlatılmalıdır (plazma değişimi düşünülmelidir) ve PLEGRIDY tedavisinin hemen bırakılmasıönerilir.

Laboratuvar bozuklukları

İnterferon kullanımına bağlı laboratuvar bozuklukları görülebilmektedir. Multipl skleroz hastalarının takibinde normal olarak istenen laboratuvar testlerine ek olarak PLEGRIDYtedavisinin başlatılmasından önce ve tedavi sırasında düzenli aralıklarla tam kan ve diferansiyelkan hücresi sayımı, trombosit sayımı ve karaciğer fonksiyon testleri dahil kan biyokimyası (örn.aspartat aminotransferaz (AST), alanin aminotransaminaz (ALT) yapılmalıdır. Ardından kliniksemptomlar yoksa bu testlere periyodik olarak devam edilebilir.

Miyelosupresyonu olan hastalarda tam kan sayımı ve periferik kan yayması ile birlikte trombosit sayımlarının daha sık takip edilmesi gerekebilir.

İnterferon beta ürünlerinin kullanımı sırasında hipo- ve hiper-tiroidizm bildirilmiştir. Tiroid disfonksiyon öyküsü olan hastalarda tiroid fonksiyon testlerinin düzenli olarak veya klinikendikasyona göre takip edilmesi önerilir.

Nöbetler

Epilepsi öyküsü olan, anti-epileptik kullanan ve özellikle de anti-epileptiklerle yeterli epilepsi kontrolü sağlanamayan hastalarda PLEGRIDY tedavisi sırasında dikkatli olunmalıdır (bkz.bölüm 4.8).

Kardiyak hastalıklar

İnterferon beta alan hastalarda kardiyak hastalıkta kötüleşme bildirilmiştir. PLEGRIDY (her 2 haftada bir 125 mcg) ve plasebo grupları arasında kardiyovasküler olay insidansı açısındanfarklılık saptanmamıştır (her iki grupta da %7). ADVANCE çalışmasında PLEGRIDY kullananhastalarda herhangi bir ciddi kardiyovasküler olay bildirilmemiştir. Yine de daha önceden ciddikardiyak hastalığı olan kişilerin (örn. konjestif kalp yetmezliği, koroner arter hastalığı ya daaritmi) kardiyak durumun kötüleşmesi açısından özellikle tedavinin başlangıcında izlenmesigerekir.

İmmünojenite

Hastalar PLEGRIDY'ye karşı antikor geliştirebilmektedir. İki yıla kadar PLEGRIDY ile tedavi edilmiş olan hastalara ait verilere göre bunların %1'den azında (5/715) peginterferon beta-la'nın interferon beta-1a kısmına karşı kalıcı nötralizan antikorlar gelişmiştir. Nötralizanantikorların klinik etkililiği azaltma potansiyelleri vardır. Ancak peginterferon beta-1a'ininterferon kısmına karşı antikor gelişimi klinik etkililik veya güvenlilik üzerinde fark edilebilirbir etkiye yol açmamıştır; ancak immünojenite insidansının düşük olması nedeniyle ancakkısıtlı analiz gerçekleştirilebilmiştir.

Hastaların %3'ü (18/681) peginterferon beta-1a'in PEG kısmına karşı kalıcı antikor geliştirilmiştir. Gerçekleştirilen klinik çalışmada peginterferon beta-1a'nin PEG kısmına karşıantikor gelişimi güvenlilik ya da klinik etkililik üzerinde bir etkiye yol açmamıştır (yıllık bazdahesaplanmış nüks oranı, MRI lezyonları ve disfonksiyon progresyonu dahil).

Hepatik yetmezlik

Ağır hepatik yetmezliği olan hastalarda PLEGRIDY tedavisi sırasında dikkatli olunmalı ve hastalar yakından izlenmelidir. İntereferonlar hepatik hasarla ilişkili diğer ilaçlarla birliktekullanıldığında hastalar hepatik hasar bulguları açısından takip edilmeli ve dikkatli olunmalıdır(bkz. bölüm 4.8 ve 5.2).

Sodyum içeriği

Her bir kalemde 1 mmol'den (23 mg) daha az sodyum olduğundan, bu ürün esasen “sodyum içermez” kabul edilebilir.

Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Herhangi bir etkileşim çalışması gerçekleştirilmemiştir. Klinik çalışmalar multipl skleroz hastalarının nüksler sırasında PLEGRIDY ve kortikosteroidleri birlikte kullanabileceklerigöstermiştir. İnterferonların insan ve hayvanlarda sitokrom P450-bağımlı hepatik enzimlerinaktivitesini azalttığı bildirilmiştir. PLEGRIDY ile terapötik indeksi dar olan ve büyük ölçüdehepatik sitokrom P450 sistemi ile metabolize edilen ilaçların birlikte kullanımı sırasında (örn.bazı antiepileptikler ve antidepresanlar) dikkatli olunmalıdır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar PLEGRIDY kullanımı sırasında gebeliği önlemeyi seçerlerse uygun kontraseptif yöntemleri kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda PLEGRIDY kullanımı hakkında yeterli veri yoktur. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlarayönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Kayıtlardan ve pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilen büyük miktarda veri (1000'den fazla hamilelik sonucu), interferon betaya doğum öncesi maruziyetten sonra ya da gebeliğin ilküç ayında maruz kalma durumundan sonra majör konjenital anomalilerin artma riski olmadığınıgöstermiştir. Bununla birlikte, ilk trimesterde maruz kalma süresi belirsizdir, çünkü verilerhamilelik sırasında interferon beta kullanımı kontrendike olduğunda toplanmış ve hamileliktespit edildiğinde ve/veya doğrulandığında tedavi muhtemelen kesilmiştir. İkinci ve üçüncütrimesterde maruz kalma deneyimi çok sınırlıdır.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalara göre spontan abortus için olası bir artış riski vardır (bkz. Bölüm 5.3). İnterferon betaya maruz kalan gebe kadınlarda spontan abortus riski şu andamevcut olan verilere dayanarak yeterince değerlendirilememektedir, ancak veriler şu ana kadarartan bir risk göstermemektedir.

Klinik olarak gerekirse, PLEGRIDY kullanımı hamilelik sırasında düşünülebilir. İlacın kullanımına karar verirken anne ve çocuk üzerindeki olası riskin yararı dikkate alınmalıdır.

Laktasyon dönemi

İnterferon beta-1a/peginterferon beta-la'nın anne sütüne aktarılması ile ilgili sınırlı bilgi, interferon betanın kimyasal/fizyolojik özellikleri ile birlikte, insan sütüne geçen interferon beta-la/peginterferon beta-la seviyelerinin ihmal edilebilir olduğunu göstermektedir. Emzirilenyenidoğan/infant üzerinde zararlı bir etki beklenmemektedir.

PLEGRIDY emzirme döneminde kullanılabilir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Peginterferon beta-la'nın insan fertilitesi üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Hayvanlarda çok yüksek dozlarda anovülasyon etkisi gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.3). Peginterferon beta-la'inhayvanlarda erkek fertilitesi üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

PLEGRIDY'nin araç ve makine kullanımı üzerinde hiçbir etkisi yoktur ya da ihmal edilebilir bir etkisi vardır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Her 2 haftada bir subkutan enjeksiyon olarak uygulanan 125 mikrogram PLEGRIDY için en sık bildirilen advers ilaç reaksiyonları (ADR'ler) (plaseboya göre daha yüksek insidans)arasında enjeksiyon bölgesinde eritem, influenza benzeri hastalık, pireksi, baş ağrısı, miyalji,titreme, enjeksiyon bölgesinde ağrı, asteni, enjeksiyon bölgesinde kaşıntı ve artraljibulunmaktadır. Her 2 haftada bir subkutan yolla 125 mikrogram PLEGRIDY ile tedavi edilenhastalarda tedavinin bırakılmasına en sık yol açan advers reaksiyon influenza benzeri hastalıktır(< %1).

Advers reaksiyonların listelendiği tablo

Klinik çalışmalarda, toplamda 1468 hasta 278 haftaya kadar tam maruziyetle 4217 hasta-yılına eşdeğer PLEGRIDY almıştır. 1285 hasta en az 1 yıl, 1124 hasta en az 2 yıl, 947 hasta en az 3yıl ve 658 hasta en az 4 yıl PLEGRIDY ile tedavi almıştır. ADVANCE çalışmasının randomize,kontrollü olmayan fazında (2. Yıl) ve ATTAIN çalışmasının (4 yıla kadar tedavi alınmıştır)uzatma fazındaki deneyim, ADVANCE çalışmasının 1 yıl süreli plasebo kontrollü fazındakideneyim ile uyumludur.

Tabloda her 2 haftada bir subkutan yolla 125 mikrogram PLEGRIDY ile tedavi edilen 512 hastadaki ve 48 haftaya kadar plasebo alan 500 hastadaki advers reaksiyonlar (insidansıplasebonun üzerinde olan ve mantıksal bir sebep-sonuç ilişkisi çerçevesinde gerçekleşmiş olan)ve pazarlama sonrası veriler özetlenmiştir.

Advers reaksiyonlar MedDRA Sistem Organ Sınıfı çerçevesinde tercih edilen MedDRA terimleri olarak sunulmuştur. Aşağıdaki advers reaksiyonların insidansı belirtilen sıklıkkategorilerine göre gösterilmektedir:

- Çok yaygın (> 1/10)

- Yaygın (> 1/100 ile < 1/10)

- Yaygın olmayan (> 1/1.000 ile < 1/100)

- Seyrek (> 1/10.000 ile < 1/1.000)

- Çok seyrek (< 10.000)

- Bilinmiyor (mevcut verilerden tahmin edilemiyor).

*İnterferon beta ürünler için sınıf etiketi (bkz. bölüm 4.4)

tİnterferon ürünleri için sınıf etiketi, bkz. aşağıda Pulmoner arteryel hipertansiyon $ İnterferon ürünleri için sınıf etiketi

¹ Yalnızca pazarlama sonrası deneyim sırasında ortaya çıkan advers reaksiyonlar

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımlanmasıGrip benzeri semptomlar

Her 2 haftada bir 125 mikrogram PLEGRIDY alan hastaların %47'sinde ve plasebo grubundaki hastaların %13'ünde influenza benzeri semptomlar görülmüştür. Grip benzeri semptomlarıninsidansı (örn. influenza benzeri hastalık, titreme, hiperpireksi, kas iskelet ağrısı, miyalji, ağrı,pireksi) tedavinin başlangıcında en yüksek bulunmuş ve ilk 6 ayda genellikle azalmıştır.İnfluenza benzeri semptomlar bildiren hastaların %90'ı bunların hafif ya daorta şiddetteolduğunu belirtmiştir. Bunlardan hiç biri ciddi bulunmamıştır. ADVANCE çalışmasınınplasebo kontrollü fazında PLEGRIDY kullanmış olan hastaların %1'den azı tedaviyi influenzabenzeri semptomlar nedeniyle bırakmıştır. Açık uçlu bir çalışmada interferon beta tedavisiniPLEGRIDY ile değiştiren hastalarda profilaktik olarak tedavi edilen grip benzeri semptomlarınbaşlangıcı ve süresi değerlendirildi. Grip benzeri semptom gösteren hastalarda, başlangıç içinortalama süre enjeksiyondan sonraki 10 saattir (çeyrekler arası aralık, 7-16 saat) ve ortalamasüre 17 saattir (çeyrekler arası aralık, 12-22 saat).

Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları

İki haftada bir 125 mikrogram PLEGRIDY kullanan hastaların %66'sında enjeksiyon bölgesi reaksiyonu bildirilmiş (örn. eritem, ağrı, kaşıntı ya da ödem) ve bu oran plasebo grubunda %11olarak bulunmuştur. Eritem enjeksiyon bölgesinde en yaygın bildirilen reaksiyondur.Enjeksiyon bölgesi reaksiyonu bildiren hastaların %95'i bu reaksiyonun şiddetini hafif ya daorta olarak belirtmiştir. Klinik çalışmalarda PLEGRIDY kullanan 1468 hastadan birindeenjeksiyon bölgesinde nekroz gelişmiş ve standart tedaviyle iyileşmiştir.

Hepatik transaminaz bozuklukları

Plasebo ile karşılaştırıldığında PLEGRIDY grubunda hepatik transaminaz artış insidansı daha yüksek bulunmuştur. Enzim artışlarının büyük bölümü normal üst sınırın (NÜS) 3 katından azbulunmuştur. Alanin aminotransferaz ve aspartat aminotransferaz düzeyinde > 5 x NÜS artışolanların oranı plasebo gruplarında %1 ve < %1 ve PLEGRIDY gruplarında ise sırasıyla %2 ve< %1 olarak belirlenmiştir. Klinik çalışmalarda PLEGRIDY almaya başlamadan önce karaciğertest bozukluğu olan iki hastada serum hepatik transaminaz artışıyla birlikte bilirubin artışıgörülmüştür. Her iki vakada da PLEGRIDY tedavisinin kesilmesiyle birlikte değerler normaledönmüştür.

Hematolojik bozukluklar

PLEGRIDY kullanan hastaların %7'sinde ve plasebo grubundaki hastaların %1'inde lökosit sayısında < 3,0x 10⁹/L düzeyinde azalma görülmüştür. PLEGRIDY grubundaki hastalarınortalama lökosit sayımları normal sınırlarda kalmıştır. Lökosit sayısındaki azalmalarenfeksiyon ya da ciddi enfeksiyon riskindeki artışla ilişkili bulunmamıştır. PLEGRIDY tedavisiuygulanan hastalar ve plasebo grubundaki hastalar klinik önem taşıma potansiyeli bulunanaşağıdaki hematolojik parametreler açısından benzer bulunmuştur: lenfosit sayımı < 0,5 x 10⁹/L(< %1), nötrofil sayımı < 1 x 10⁹/L (< %1), ve trombosit sayımı < 100 x 10⁹/L (< %1).

PLEGRIDY tedavisi gören grupta iki ciddi vaka bildirilmiştir: bir hastada (< %1) ağır trombositopeni (trombosit sayısı < 10 x 10⁹/L) ve diğer bir hastada (< %1) ağır nötropeni(nötrofil sayısı < 0,5 x 10⁹/L) gelişmiştir. Her iki hastada da PLEGRIDY tedavisi kesildiktensonra hücre sayıları normale dönmüştür. PLEGRIDY tedavisi uygulanan hastaların ortalamaeritrositlerinde hafif azalma kaydedilmiştir. PLEGRIDY ve plasebo gruplarındaki hastalardaRBC sayımlarında klinik olarak anlamlı olma potansiyeli taşıyan azalma (< 3,3 x 10¹²/L)insidansı benzer bulunmuştur.

Hipersensitivite reaksiyonları

Her iki haftada bir 125 mikrogram PLEGRIDY ile tedavi uygulanan hastaların %16'sında ve plasebo hastalarının %14'ünde hipersensitivite reaksiyonu bildirilmiştir. Ciddi hipersensitivitereaksiyonu oranı PLEGRIDY grubunda %1'den azdır (örn. anjiyoödem, ürtiker) ve bunlar anti-histamin ve/veya kortikosteroid tedavisinden sonra hızla iyileşmiştir. Pazarlama sonrasıdeneyimde, PLEGRİDY uygulamasının ardından, anafilaksi vakaları (sıklığı bilinmeyen) dahilolmak üzere ciddi hipersensitivite olayları bildirilmiştir.

Pulmoner arteryel hipertansiyon

İnterferon beta ürünlerinin kullanımı sırasında pulmoner arteryel hipertansiyon (PAH) gelişen vakalar bildirilmiştir. Bu olaylar interferon beta tedavisinin başlatılmasını izleyen tarihten sonrabirkaç yıla varan sürelerde gözlenmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr, e-posta: tü[email protected]; tel: 0800 314 00 08; faks 0312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı durumunda hastalar gözlem için hastaneye yatırılabilir ve uygun destekleyici tedavi verilmelidir.

FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ve immünomodülatör ajanlar; immün-uyarıcılar; interferonlar.

ATC kodu: L03AB13

PLEGRIDY tek ve lineer bir 20.000 Da motaksi poli(etilenglikol)-O-2-metilpropionaldehid (20 kDa mPEG-O-2 metilpropionaldehid) molekülü ile konjuge edilmiş bir interferon beta-la'dır;substütisyon derecesi 1 mol polimer/mol protein şeklindedir. Ortalama molekül ağırlığıyaklaşık 44 kDa'dır ve protein kısmı bunun yaklaşık 23 kDa'sını oluşturmaktadır.

Etki mekanizması

Multipl sklerozda (MS) peginterferon beta-1a'nın etki mekanizması kesin olarak bilinmemektedir. PLEGRIDY hücre yüzeyindeki tip I interferon reseptörüne bağlanarakinterferona-yanıt veren gen ekspresyonunun regülasyonuna yol açan bir dizi hücre içi olaybaşlatır. PLEGRIDY'nin aracılık edebildiği biyolojik etkiler arasında anti-enflamatuvarsitokinlerin (örn. IL-4, IL-10, IL-27) yukarı yönlü regülasyonu ve pro-enflamatuvar sitokinlerin(örn. IL-2, IL-12, IFN-gamma, TNF-alfa) aşağı yönlü regülasyonuna ek olarak kan beyinbariyerinde aktive olmuş T hücre migrasyonunun inhibisyonu da bulunmaktadır. Ancak bunlardışında ek mekanizmalar da söz konusu olabilir. PLEGRIDY'nin MS'deki etki mekanizmasınayukarıda tanımlanan biyolojik etkilerle ilgili yolların aracılık edip etmediği bilinmemektedir,çünkü MS'in patofizyolojisi kısmen anlaşılmıştır.

Farmakodinamik etkiler

PLEGRIDY N-terminal amino asit rezidüsündeki alfa-amino grubunda tek ve lineer 20 kDA metoksi poli(etilenglikol) molekülüne konjuge olmuş bir interferon beta-la'dır.

İnterferonlar biyolojik ve kimyasal uyaranlara yanıt olarak hücreler tarafından indüklenen doğal bir protein ailesidir ve anti-viral, antiproliferatif ve immünomodülatör olaraksınıflandırılmış olan çok sayıda hücresel yanıta aracılık ederler. PLEGRIDY'nin farmakolojiközellikleri interferon beta-la'nın profiliyle uyumludur ve molekülün protein kısmının buözelliklere aracılık ettiğine inanılmaktadır.

Farmakodinamik yanıtları değerlendirmek için interferona yanıt veren genlerdeki indüksiyon ölçülmüştür. Bunlar arasında 2',5'-oligoadenilat sentetaz (2',5'-OAS), miksovirüs dirençproteini A (MxA), bazı kemokin ve sitokinler ve interferonla indüklenebilir bir enzim olanGTP-siklohidrolaz I'in ürünü neopterin (D-eritro1,2,3,-trihidroksipropilpterin) debulunmaktadır. Pegile olmamış interferon beta-1a (IM) ile PLEGRIDY aynı aktivite dozundauygulandıklarında (6 MIU) PLEGRIDY sağlıklı insanlarda daha fazla doruk düzey vemaruziyet sağlamıştır (etki eğrisi altında kalan alan ölçümüne göre). Bu yanıtın süresiPLEGRIDY için kalıcı ve uzun süreli bulunmuş ve PLEGRIDY için 15 güne kadar artışsaptanabilirken, pegile olmamış interferon beta-la için bu süre 4 gün olarak belirlenmiştir.PLEGRIDY ile tedavi edilen sağlıklı kişilerde ve multipl skleroz hastalarında neopterinkonsantrasyonlarında artış saptanmış ve PLEGRIDY için 10 güne kadar kalıcı ve uzun artışbelirlenirken, bu süre pegile edilmemiş interferon beta-la için 5 gün olarak ölçülmüştür. İkihaftalık doz aralığından sonra neopterin konsantrasyonları başlangıç düzeyine dönmektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Relapsing remitting tipte multipl sklerozu olan hastaların katıldığı 2 yıl süreli, randomize, çift kör bir klinik çalışmanın (ADVANCE çalışması) plasebo kontrollü ilk yılında PLEGRIDY'ninetkililik ve güvenliliği araştırılmıştır. 1512 hasta her 2 haftada (n=5l2) ya da 4 haftada (n=500)bir 125 mikrogram PLEGRIDY ya da plasebo (n=500) kullanacak şekilde randomize edilmiştir.

Primer sonlanım noktası l. yıldaki yıllık atak oranıdır (ARR). Çalışma tasarımı ve hastaların demografik özellikleri Tablo 2'de gösterilmiştir.

Pegile interferon beta-1a ile pegile edilmemiş interferon beta-la'yı doğrudan karşılaştıran çalışmalarda ya da pegile edilmiş ve edilmemiş interferonlar arasında geçiş yapan hastalardaelde edilmiş klinik etkililik/güvenlilik verisi bulunmamaktadır.

Her 2 haftada uygulanan PLEGRIDY tedavisi birinci yılda plasebo ile karşılaştırıldığında yıllık atak oranını (ARR) %36 oranında azaltmıştır (p=0,0007) (Tablo 3) ve demografik ve başlangıçözelliklerine göre tanımlanmış alt gruplarda da ARR'de tutarlı azalma gözlenmiştir. Yineplasebo ile karşılaştırıldığında PLEGRIDY nüks riskinde %39 (p=0,0003), 12. Haftadadoğrulanmış kalıcı özürlülük ya da engellilik progresyonu riskinde %38 (p=0,0383) ve 24.Haftadaki kalıcı özürlülük ya da engellilik progresyonu riskinde %54 (p=0,0069), yeni ya dayeni büyüyen T2 lezyonların sayısında %67 (p < 0,0001), Gd tutan lezyonların sayısında %86(p < 0,001) ve yeni T1 hipointens lezyonların sayısında %53 (p < 0,0001) oranında anlamlıazalma sağlamıştır. Daha tedavinin 6. Ayından itibaren tedavi etkisi gözlenmiş ve her 2 haftadabir uygulanan 125 mikrogram PLEGRIDY plasebo ile karşılaştırıldığında yeni gelişen ya dayeni ortaya çıkan T2 lezyonlarda %61'lik azalma sağlamıştır (p < 0,0001).

Birinci yılda nüks ve MR ile ilgili sonlanım noktalarına bakıldığında her 2 haftada bir 125 mikrogram PLEGRIDY, her 4 haftada bir uygulanan PLEGRIDY karşısında sayısal olarakdaha büyük tedavi etkisi sağlamıştır.

İki yıllık sonuçlar çalışmanın plasebo kontrollü ilk yılında elde edilen etkililiğin devam ettiğini doğrulamıştır. İkinci yılda yapılan bir post-hoc analizde 4 haftada bir PLEGRIDY kullananhastalarla karşılaştırıldığında, her 2 haftada bir PLEGRIDY kullanan hastalarda aşağıdakisonlanım noktalarında istatistiksel olarak anlamlı azalma gözlenmiştir: ARR (%24, p=0,0209),nüks riski (%24, p=0,0212), 24. Haftada doğrulanmış özürlülük ya da engellilik progresyonuriski (%36, p=0,0459) ve MR sonlanım noktaları (yeni/büyüyen T2 %60, Gd + %71 ve yeni T1hipointens lezyonlar %53, tümü için p < 0,0001). ATTAIN uzatma çalışmasında, PLEGRİDYile uzun-dönem etkililik, klinik ve MS hastalığının aktivitesinin MR ölçümleri ile gösterildiği

gibi, 4 yıla kadar sürekli tedavi ile devam etmiştir. Toplam 1468 hastanın 658'i, en az 4 yıl, PLEGRİDY ile tedaviye devam etmiştir.

Bu çalışmanın bulguları Tablo 3'te gösterilmiştir.

HR: Tehlike oranı GA: güven aralığı

*Kalıcı disfonksiyon progresyonu şu şekilde tanımlanmıştır: başlangıçta > 1 olan EDSS skorunda en az 1 puan artış veya başlangıç EDSS skoru 0 olan hastalarda 1,5 puan artış, 12/24hafta boyunca devam edecek şekilde.

^n=477

Daha önce MS tedavilerinin başarısız olduğu hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir.

Hastalık aktivitesi daha yüksek olan alt gruplar aşağıda belirtildiği gibi nüks ve MR kriterlerine göre tanımlanmış ve belirtilen etkililik bulguları değerlendirilmiştir:

- Bir önceki yıl içerisinde > 1 nüks yaşayan ve > 9 T2 lezyonu veya > 1 Gd + lezyonuolan hastalar için (n=1401) 1. Yıldaki yıllık atak oranı plasebo grubunda 0,39, her 4haftada bir PLEGRIDY için 0,29 ve her 2 haftada bir PLEGRIDY için 0,25'tir.

Bu alt gruptaki sonuçlar çalışma popülasyonunun genelindeki sonuçlarla uyumludur.

- Bir önceki yıl içerisinde > 2 nüks yaşayan ve en az 1 Gd + lezyonu olan hastalarda(n=273), 1. Yıldaki yıllık atak oranı plasebo için 0,47, her 4 haftada bir PLEGRIDY için0,35 ve her 2 haftada bir PLEGRIDY için 0,33'tür.

Bu alt gruptaki bulgular genel çalışma popülasyonundaki bulgularla sayısal olarak uyumlu olsa da istatistiksel anlamlılık göstermemiştir.

Pediyatrik Popülasyon

Avrupa İlaç Dairesi multipl skleroz tedavisinde bir ya da daha fazla pediyatrik popülasyonda PLEGRIDY ile çalışma sonucu sunma zorunluluğunu ertelemiştir (bkz. pediyatrik kullanımlailgili bilgi için bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Peginterferon beta-1a'nın serum yarılanma ömrü pegile edilmemiş interferon beta-1a ile karşılaştırıldığında daha uzundur. Sağlıklı kişilerde tek ya da çoklu dozlarla gerçekleştirilençalışmalarda gözlendiği gibi, peginterferon beta-1a'nın serum konsantrasyonu 63-188mikrogram aralığında dozla orantılıdır. Multipl skleroz hastalarındaki farmakokinetik profilsağlıklı kişilerdekine benzerdir.

Emilim

Multipl skleroz hastalarında peginterferon beta-1a'nın subkütan uygulanmasının ardından, pik konsantrasyona dozdan sonra 1 ila 1,5 gün arasında ulaşılmıştır. Her 2 haftada bir 125mikrogramlık tekrarlanan dozlardan sonra gözlenen Cmax (ort ± SE) 280 ± 79 pg/mL'dir. Pegileedilmemiş 30 mikrogram (6 MIU) beta-1a ile karşılaştırıldığında, 63 (6 MIU) 125 (12 MIU) ve188 (18 MIU) mikrogramlık tek doz subkutan peginterferon beta-1a sonrasında maruziyetdüzeyi sırasıyla 4-, 9- ve 13-kez daha yüksek (EAA 168h) ve Cmax düzeyi yaklaşık 2, 3,5 ve 5kez daha yüksek bulunmuştur.

Dağılım

Subkutan yolla her 2 haftada bir 125 mikrogramlık tekrarlanan dozlardan sonra, biyoyararlanım için düzeltilmemiş dağılım hacmi (ort ± SE) 481 ± 105 L'dir.

Biyotransformasyon

PLEGRIDY'nin metabolizasyonuna yönelik bir çalışma yürütülmemiştir.

Eliminasyon

PLEGRIDY için başlıca atılım yolunun renal (üriner) yol olduğu düşünülmektedir. Bir PEG bölgesinin bir proteine kovalent olarak konjuge edilmesi modifiye olmamış proteinin

in vivoHastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik hastalar

65 yaş üzerindeki hastalara ilişkin klinik deneyim kısıtlıdır. Ancak popülasyon farmakokinetiği analizlerine göre (65 yaşına kadar olan hastalar) yaş peginterferon beta-1a klirensi açısından birfaktör değildir.

Böbrek yetmezliği

Sağlıklı kişilerde ve değişik derecelerde renal yetmezliği bulunan kişilerde (hafif, orta ve ağır böbrek yetmezliği ve aynı zamanda son evre böbrek yetmezliği olan kişiler) tek dozluçalışmaların sonuçlarına göre, renal fonksiyonları normal olan kişilerle (tahmini glomerülerfiltrasyon hızı > 80 mL/dak/1,73 m²) karşılaştırıldığında hafif (glomerüler filtrasyon hızı 50 ile< 80 mL/dak/1,73 m²), orta (30 - < 50 mL/dak/1,73 m²), ve ağır (< 30 mL/dak/1,73m²) böbrekyetmezliği olan hastalarda EAA'da (%13-62) ve Cmax değerinde (%42-71) fraksiyonel artışbelirlenmiştir. Haftada 2-3 kez hemodiyaliz ihtiyacı olan son evre böbrek hastalarındaki EAAve Cmax değerleri, renal fonksiyonları normal olan kişilerdekine benzerdir. Her bir hemodiyalizseansı ile birlikte peginterferon beta-1a konsantrasyonunun yaklaşık %24 azalması,hemodiyalizin peginterferon beta-1a'yı sistemik dolaşımdan kısmen uzaklaştırdığınıdüşündürmektedir.

Karaciğer yetmezliği

Peginterferon beta-1a'nın farmakokinetik profili karaciğer yetmezliği olan hastalarda değerlendirilmemiştir.

Cinsiyet

Popülasyon farmakokinetiği analizlerinde cinsiyet peginterferon beta-1a'nın farmakokinetiğini etkilememiştir.

Irk

Popülasyon farmakokinetiği analizlerinde ırk peginterferon beta-1a'nın farmakokinetiğini etkilememiştir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Toksisite

Rhesus maymunlarına terapötik dozun 400 katına ulaşan dozlarda (maruziyete göre, EAA) peginterferon beta-1a subkutan yolla tekrarlanarak uygulandıktan sonra, birinci ve ikinci dozunardından rhesus maymunlarının interferon beta-1a'ya verdiği bilinen hafif farmakolojik yanıtlardışında bir etki ile karşılaşılmamıştır. Tekrarlanan doz toksisite çalışmaları 5 hafta ilesınırlanmıştır, zira rhesus maymunları insan interferonuna karşı 3. Haftadan başlayarak anti-ilaç antikorları geliştirmekte ve ilaç maruziyeti büyük ölçüde azalmaktadır. Bu nedenle buçalışmalara dayanarak hastalarda uzun süreli PLEGRIDY uygulamasının güvenliliğinideğerlendirmek mümkün değildir.

Mutajenez

In vitroin vitro

Karsinojenez

Hayvanlarda peginterferon beta-1a'nın karsinojenitesi değerlendirilmemiştir. İnterferon beta-1a'nın bilinen farmakolojisi ve interferon beta ile elde edilen klinik deneyimler ışığında, karsinojenite potansiyelinin düşük olduğu düşünülmektedir.

Reprodüktif Toksisite

Peginterferon beta-1a gebe hayvanlarda reprodüktif toksisite açısından test edilmemiştir. Rhesus maymunlarında pegile edilmemiş interferon beta-1a ile fertilite ve gelişimsel çalışmalargerçekleştirilmiştir. Çok yüksek dozlarda hayvanlarda anovülasyon ve abortus arttırıcı etkilergözlenmiştir. Peginterferon beta-1a'nın erkek fertilitesi üzerindeki potansiyel etkileribilinmemektedir. Cinsel açıdan olgunlaşmış dişi maymunlara tekrarlanan peginterferon beta-1a dozları uygulandıktan sonra menstruasyon siklusunun uzunluğu ve progesteron düzeyleriüzerinde etkiler gözlenmiştir. Menstrual siklus uzunluğu üzerindeki etkinin geri döndürülebilir(reversibl) olduğu görülmüştür. Bu klinik dışı verilerin insanlardaki geçerliliğibilinmemektedir.

Diğer interferon beta bileşiklerine ait çalışma verileri teratojenik potansiyel olmadığını göstermektedir. İnterferon beta-1a'nın peri- ve post-natal dönemdeki etkilerine ilişkin verilerkısıtlıdır.