Aşırı doz ile deneyim sınırlıdır. Erken klinik çalışmalarda, hastalar ve sağlıklı gönüllüler akut toksisite kanıtına rastlanmaksızın intravenöz veya subkutan yolla uygulanan 10 mg/kg'a varanyüksek dozlar almıştır.

Doz aşımı durumunda hastanın advers reaksiyonlar veya etkilerin semptomları veya belirtileri açısından izlenmeleri ve gerekli olduğunda uygun semptomatik tedavinin başlatılmasıönerilmektedir.

FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İmmünosupresanlar, interlökin inhibitörleri ATC Kodu: L04AC08

Etki mekanizması

Canakinumab, IgG1/K izotipinin tamamen insan monoklonal bir anti-human interlökin-1 beta (IL-1 beta) antikorudur. Canakinumab yüksek bir afinite ile spesifik olarak insan IL-1 betayabağlanır ve insan IL-1 betanın biyolojik aktivitesini onun IL-1 reseptörleri ile etkileşiminiengelleyerek nötralize eder; bu şekilde IL-1 beta ile indüklenen gen aktivasyonu veinflamatuvar medyatörlerin üretimi engellenir.

Farmakodinamik etkiler

CAPS ve FMF:

Klinik çalışmalarda, kontrolsüz aşırı IL-1 beta üretimine sahip CAPS ve FMF hastaları canakinumab ile tedaviye hızlı ve sürekli bir yanıt göstermiştir. (Örneğin; yüksek C-reaktifprotein (CRP) ve serum amiloid A (SAA) yüksek nötrofil ve trombosit sayıları ve lökositozhızla normale dönmüştür.)

SJİA:

Sistemik Jüvenil İdiopatik Artrit başlıca IL-1-beta olmak üzere pro-inflamatuvar sitokinler aracılığıyla doğal immünitenin neden olduğu şiddetli bir otoinflamatuvar hastalıktır.

SJİA'nın yaygın özellikleri ateş, döküntü, hepatosplenomegali, lenfadenopati, poliserozit ve artrittir. Canakinumab ile tedavi, SJİA'nın hem artiküler hem de sistemik özelliklerinde hızlıve kalıcı bir iyileşme sağlamış ve buna çoğu hastada inflamasyonlu eklem sayısında anlamlı birazalma, ateşte hızlı düzelme ve akut faz reaktanlarında azalma eşlik etmiştir (bkz. Kliniketkililik ve güvenlilik).

Klinik etkililik ve güvenlilik

CAPS:

Canakinumab etkililiği ve güvenliliği, çeşitli şiddetlerde hastalığa ya da farklı CAPS fenotiplerine (FCAS/FCU, MWS ve NOMID/CINCA gibi) sahip 211 yetişkin ve pediyatrikhastalarda gösterilmiştir. Sadece NLRP3 mutasyonu doğrulanan hastalar pivotal çalışmalaradahil edilmiştir.

Faz I/II çalışmada, canakinumab tedavisinin etkileri hemen ortaya çıkmış ve doz uygulamasından bir gün sonra semptomlar ortadan kalkmış ya da semptomlarda klinik olarakanlamlı iyileşme sağlanmıştır. Yüksek CRP ve SAA gibi laboratuvar parametreleri, yükseknötrofil ve trombosit sayıları, canakinumab enjeksiyonundan sonraki birkaç gün içinde hızlıcanormale dönmüştür.

Pivotal çalışma, 48 haftalık, üç bölümlü çok merkezli bir çalışmadır; yani, 8 haftalık açık etiketli dönem (Kısım I), 24 haftalık randomize, çift kör, plasebo kontrollü bırakma dönemi(Kısım II) ve bunu takip eden 16 haftalık açık etiketli dönem (Kısım III). Çalışmanın amacı,CAPS'li hastalarda canakinumabın (her 8 haftada 150 mg ya da 2 mg/kg) etkililik, güvenlilikve tolere edilebilirliğinin değerlendirilmesidir.

Kısım I: Tedavi başlatıldıktan sonra 7 gün içinde, hastaların %97'sinde canakinumaba tam bir klinik yanıt ve biyomarker yanıtı (hekimin otoinflamatuvar ve cilt hastalığı üzerindeki bileşikdeğerlendirmesi < minimal ve CRP ya da SAA değerleri < 10 mg/litre olarak tanımlanmıştır)gözlenmiştir. Hekimin otoinflamatuvar hastalık aktivitesi ile ilgili klinik değerlendirmesindeanlamlı iyileşmeler olmuştur: genel otoinflamatuvar hastalık aktivitesi değerlendirmesi, cilthastalığı (ürtiker tipi cilt döküntüsü), artralji, miyalji, baş ağrısı/migren, konjonktivit,yorgunluk/huzursuzluk değerlendirmesi, diğer bağlantılı semptomlarla ilgili değerlendirme,hastanın semptom değerlendirmesi.

Kısım II: Pivotal çalışmanın bırakma döneminde, birincil sonlanım noktası hastaların hastalık nüksü/alevlenme oranı olarak tanımlanmıştır; canakinumaba randomize hastaların hiçbirinde(%0) alevlenme görülmezken, plaseboya randomize edilenlerin %81'inde alevlenme meydanagelmiştir.

Kısım III: Kısım II'de plaseboyla tedavi edilmiş ve canakinumab tedavisinin uygulandığı açık etiketli uzatma dönemine kaydolmuş hastalarda da, sürekli canakinumab ile tedavi edilenhastalarla karşılaştırıldığında, hastalık aktivitesinde anlamlı klinik ve serolojik iyileşmelermeydana gelmiştir.

Faz III çalıma, pivotal plasebo kontrollü geri çekme döneminde (II. Kısım) gözlenen etkililiin tablo haline getirilmiözeti

İki açık etiketli, kontrollü olmayan, uzun vadeli faz III çalışma yürütülmüştür. Biri, CAPS hastalarında canakinumaba ilişkin bir güvenlilik, tolerabilite ve etkililik çalışmasıdır. Toplamtedavi süresi 6 ay ila 2 yıl arasında değişmiştir. Diğeri Japon CAPS hastalarında 48 haftayavaran uzatma fazı ile birlikte, 24 hafta boyunca etkililik ve güvenliliği değerlendirmek üzerecanakinumab ile yürütülen açık etiketli bir çalışmadır. Birincil hedef dozun artırıldığı hastalarda dahil olmak üzere 24. haftada relapssız hasta oranını değerlendirmektir.

Bu iki çalışma için birleştirilmiş etkililik analizinde, daha önce canakinumab ile tedavi edilmemiş hastaların %65,6'sı 150 mg veya 2 mg/kg'da tam yanıt elde ederken, hastaların%85,2'si hiçbir dozda tam yanıt elde etmemiştir. 600 mg veya 8 mg/kg (veya hatta daha yüksek)ile tedavi edilen hastalardan %43,8'i tam yanıt elde etmiştir. Daha büyük pediyatrik ve yetişkinhastalara kıyasla 2 ila <4 yaşındaki daha az hasta tam yanıt (%57,1) elde etmiştir. Tam yanıtelde eden hastalardan %89,3'ünde yanıt relapssız korunmuştur.

Dozun her 8 haftada bir 600 mg'a (8 mg/kg) artmlmasını takiben tam yanıt elde eden bireysel hastalardan edinilen deneyim, önerilen dozlar ile (>15 kg ve <40 kg ağırlığındaki hastalar için150 mg veya 2 mg/kg) tam yanıt elde etmeyen ya da tam yanıtı koruyamayan hastalarda dahayüksek bir dozun faydalı olabileceğini düşündürmektedir. Artırılmış bir doz FCAS veyaMWS'ye kıyasla NOMID/CINCA semptomları olan hastalara ve 2 ila <4 yaşındaki hastalaradaha sık uygulanmıştır.

Rutin klinik uygulamada pediyatrik ve yetişkin CAPS hastalarında ILARIS tedavisinin uzun süreli güvenliliği ve etkililiği hakkında veri sağlamak için 6 yıllık bir gözlemsel veritabanıçalışması yapılmıştır. Çalışmaya 243 CAPS hastası dahil edilmiştir (18 yaşından küçük 85 hastadahil). Hastalık aktivitesi, çalışmadaki tüm başlangıç sonrası zaman noktalarında hastaların %90'ından fazlasında mevcut değil veya hafif/orta dereceli olarak değerlendirilmiştir ve ortalamaserolojik enflamasyon belirteçleri (CRP ve SAA) başlangıç sonrası tüm zaman noktalarındanormaldir (<10 mg / litre). ILARIS alan hastaların yaklaşık % 22'sinde doz ayarlamasıgerekmesine rağmen, terapötik etkinin olmaması nedeniyle hastaların sadece küçük bir bölümü(%1,2) ILARIS'i kesmiştir.

Pediyatrik popülasyon

ILARIS ile yürütülen CAPS çalışmaları 2 ila 17 yaş aralığında toplamda 80 pediyatrik hasta içermiştir (yaklaşık yarısı mg/kg bazında tedavi edilmiştir). Genelde, genel CAPSpopülasyonuna kıyasla pediyatrik hastalarda ILARIS'in etkililik, güvenlilik ve tolerabiliteprofilinde klinik olarak anlamlı farklar söz konusu değildir. Pediyatrik hastaların çoğu kliniksemptomlarda ve objektif enflamasyon belirteçlerinde (örn., SAA ve CRP) iyileşme eldeetmiştir.

4 yaş ve altındaki pediyatrik CAPS hastalarında canakinumabın etkililiğini, güvenliliğini ve tolere edilebilirliğini değerlendirmek için 56 haftalık, açık etiketli bir çalışma yapılmıştır. 2-8mg/kg'lık ağırlığa dayalı başlangıç dozları kullanılarak 17 hasta (2 yaşın altındaki 6 hasta dahil)değerlendirilmiştir. Çalışmada ayrıca canakinumabın standart çocukluk aşılarına karşıantikorların gelişimi üzerindeki etkisi de incelenmiştir. 2 yaşın altındaki hastalarda, 2 yaş veüzerindeki hastalara kıyasla güvenlilik veya etkililik açısından hiçbir fark gözlemlenmemiştir.Canlı olmayan, standart bakım çocukluk aşıları alan tüm hastalarda (N=7) koruyucu antikorseviyeleri gelişmiştir.

FMF:

Canakinumabın TRAPS, HIDS/MKD ve FMF tedavisi için etkililiği ve güvenliliği, üç ayrı

hastalık kohortundan oluşan tek, pivotal, faz III, 4 kısımlı bir çalışmada (N2301) gösterilmiştir.

- Kısım I: Her hastalık kohortunda 2 yaş ve üzerindeki hastalar, hastalık alevlenmesinin başlangıcı açısından değerlendirildikleri 12 haftalık bir tarama periyoduna girmişlerdir.

- Kısım II: Alevlenme başlangıcındaki hastalar, 16 haftalık çift kör, plasebo kontrollü bir tedavi periyoduna randomize edilmiş, bu süre boyunca 4 haftada bir 150 mg canakinumab(vücut ağırlığı < 40 kg olan hastalar için 2 mg/kg) subkutan (s.c.) veya plasebo almışlardır.28 günden büyük ancak 2 yaşından küçük hastaların, randomize olmayan hastalar olarakdoğrudan Kısım II'nin açık koluna çalışmaya girmelerine izin verilmiştir (ve birinciletkinlik analizinden çıkarılmışlardır).

- Kısım III: 16 haftalık tedaviyi tamamlayan ve yanıt verenler olarak sınıflandırılan hastalar, 24 haftalık, çift-kör geri çekme periyodu için her 8 haftada bir canakinumab 150 mg (< 40kg hastalar için 2 mg/kg) S.C. veya plasebo almak üzere yeniden randomize edilmiştir.

- Kısım IV: Canakinumab ile tedavi edilen tüm Kısım III hastaları, 72 haftalık açık etiketli bir tedavi uzatma periyoduna girmeye uygun olmuşlardır.

28 günlük ve üzeri yaşta toplam 185 hasta çalışmaya alınmış ve çalışmanın II. kısmına 2 yaş ve üzeri toplam 181 hasta randomize edilmiştir.

Randomize tedavi periyodunun (Kısım II) birincil etkililik sonlanım noktası, her bir kohort içinde 15. günde başlangıçtaki hastalık alevlenmesi düzelen ve 16 haftalık tedavi döneminingeri kalanında yeni bir alevlenme yaşamayan (tam bir yanıt olarak tanımlanır) yanıt veren hastaoranıdır. Başlangıçtaki hastalık alevlenmesinin düzelmesi, Hekimin Hastalık Aktivitesi KüreselDeğerlendirmesi (PGA) < 2 (“minimum veya hastalık yok”) ve CRP'nin normal aralıkta (<10mg/L) olması veya başlangıca göre azalmanın > %70 olması olarak tanımlanmıştır. Yenialevlenme, PGA skoru > 2 (“hafif, orta veya şiddetli hastalık”) ve CRP > 30 mg/L olaraktanımlanmıştır. Tamamı 16. hafta sonuçlarına (Kısım II'nin sonu) dayanan ikincil sonlanımnoktaları, PGA skoru < 2 olan hastaların oranını, serolojik remisyona giren hastaların oranını(CRP < 10 mg/L olarak tanımlanır) ve normalleştirilmiş SAA düzeyine sahip hastaların oranını(SAA < 10 mg/L olarak tanımlanır) içermiştir.

Birincil etkililik sonlanım noktası açısından canakinumab, üç hastalık kohortunun tümü için plasebodan üstün olmuştur. Canakinumab ayrıca her üç kohortta da PGA < 2 ve CRP < 10 mg/Likincil sonlanım noktalarında plaseboya kıyasla üstün etkililik göstermiştir. Her üç kohorttaplaseboya kıyasla canakinumab tedavisi ile 16. haftada daha yüksek hasta oranlarında SAAnormalize olmuş (<10 mg/L), TRAPS hastalarında istatistiksel olarak anlamlı bir farkgözlemlenmiştir (aşağıda, çalışma sonuçlarını içeren Tabloya bakınız).

Faz III çalışmanın pivotal, randomize, plasebo kontrollü tedavi periyodunda (Kısım II) etkililiğinin tablo halinde özeti

Doz yükseltme

Çalışmanın II. kısmında, hastalığı aktif devam eden canakinumab ile tedavi edilen hastalar, ilk ay içinde 150 mg'lık (veya < 40 kg hastalar için 2 mg/kg) ek bir doz almıştır. Bu ek doz, ilktedavi dozundan en erken 7 gün sonra uygulanabilmiştir. Dozu yükseltilen tüm hastalar, her 4haftada bir 300 mg'lık (veya < 40 kg hastalar için 4 mg/kg) artan dozda kalmıştır.

Birincil sonlanım noktasının keşifsel analizinde, ilk dozdan sonra yetersiz yanıt alan hastalarda, ilk ay içinde 4 haftada bir 300 mg (veya 4 mg/kg) doza yükseltmenin alevlenme kontrolünüdaha da artırdığı, hastalık aktivitesinin azaldığı ve CRP ve SAA seviyelerini normalleştirdiğigözlemlenmiştir.

Pediyatrik hastalar:

Yaşları > 28 gün ve < 2 yıl olan randomize olmayan iki HIDS/MKD hastası çalışmaya dahil edilmiş ve canakinumab almıştır. Bir hastada tek doz 2 mg/kg canakinumab aldıktan sonra 15.günde başlangıçtaki alevlenme düzelmiş fakat hasta, bu ilk dozdan sonra ciddi advers olaylar(pansitopeni ve karaciğer yetmezliği) nedeniyle tedaviyi bırakmıştır. Bu hastanın, çalışmabaşlangıcında immün trombositopenik purpura öyküsü ve anormal hepatik fonksiyonları vardı.İkinci hasta canakinumab 2 mg/kg başlangıç dozu ve 3. haftada 2 mg/kg ek dozu almıştır ve 5.haftada, çalışmanın II. kısmının sonuna 4 haftada bir 4 mg/kg dozu alacak şekilde titreedilmiştir. Hastalık alevlenmesi 5. haftada düzelmiştir ve hasta çalışmanın II. kısmının sonunda(16. hafta) herhangi bir yeni alevlenme yaşamamıştır.

SJİA:

ILARIS'in aktif SJİA tedavisi için etkililiği iki pivotal çalışmada (G2305 ve G2301) değerlendirilmiştir. Kaydedilen hastalar 2 ila 20 yaşın altındadır (başlangıçta ortalama yaş 8,5ve ortalama hastalık süresi 3,5 yıl) ve aktif artritli >2 eklem, ateş ve yükselmiş CRP iletanımlanan aktif hastalığa sahiptir.

Çalışma G2305:

Çalışma G2305 4 mg/kg'lık (300 mg'a kadar) tek bir subkutan ILARIS dozu veya plasebo kullanımına randomize edilmiş 84 hastada ILARIS'in kısa vadeli etkililiğini değerlendirmeküzere yürütülen randomize, çift kör, plasebo kontrollü, tek dozlu, 4 haftalık bir çalışmadır (43hasta ILARIS ve 41 hasta plasebo kullanmıştır). Bu çalışmanın primer amacı, 15. günde ateşgörülmemesini (ateş <38°C) içerecek şekilde uyarlanmış pediyatrik ACR—(AmerikanRomatoloji Derneği) yanıt kriterlerinde en az %30 iyileşme elde eden hasta oranı açısındanILARIS'in plaseboya karşı üstünlüğünü göstermektir.

Ayrıca “inaktif hastalık” (SJİA'ya bağlanabilecek aktif artrit, ateş, döküntü, serozit, hepatomegali veya lenfadenopati yokluğu, normal CRP ve hekimin, hastalık aktivitesine işaretetmeyen genel değerlendirmesi olarak tanımlanır) değerlendirilmiştir.

Pediyatrik ACR yanıtları 6 temel sonuç değişkeninin 3'ünde başlangıca göre yüzde iyileşme (%30, %50, %70, %90 ve %100) ve geri kalan değişkenlerden >1'inde >%30 kötüleşme olaraktanımlanır. Temel sonuç değişkenleri hekimin genel hastalık aktivitesi değerlendirmesi,ebeveynin veya hastanın genel sağlık değerlendirmesi, aktif artrit görülen eklem sayısı, kısıtlıhareket açıklığına sahip eklem sayısı, CRP ve fonksiyonel kapasiteyi (Çocukluk Çağı SağlıkDeğerlendirme Anketi - CHAQ) içermiştir.

Tüm primer ve sekonder sonlanım noktaları karşılanmıştır. Pediyatrik ACR yanıtı ve inaktif hastalığa göre hasta yüzdesi aşağıda sunulmaktadır.

ILARIS tedavisi, 15 ve 29. günlerde plasebo ile karşılaştırıldığında tüm pediatrik ACR yanıt puanlarını iyileştirmiştir.

15. ve 29. günde pediyatrik ACR yanıtı ve hastalık durumu

Sistemik ve artritik bileşenleri içeren uyarlanmış pediyatrik ACR bileşenleri için bulgular genel yanıt bulguları ile tutarlıdır. 15. günde, aktif artrit ve kısıtlı hareket açıklığı görülen eklemsayısında başlangıca göre medyan değişiklik ILARIS için (n=43) sırasıyla %67 ve %73 iken,plasebo için (N=41) medyan değişiklik %0 ve %0'dır. 15. günde hasta ağrı skorundaki ortalamadeğişiklik (0 100 mm görsel analog ölçeği) plasebo (N=25) için +4.5 mm'ye kıyasla ILARIS(N=43) için 50 mm'dir. ILARIS ile tedavi edilen hastalarda ağrı skorunda ortalama değişiklik29. günde tutarlıdır.

Çalışma G2301:

Çalışma G2301 aktif SJİA'lı hastalarda ILARIS ile alevlenmelerin önlenmesine ilişkin randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir geri çekme çalışmasıdır. Çalışma iki bağımsız primersonlanım noktasına sahip iki ana kısımdan (steroidlerin aşamalı olarak başarılı bir şekildekesilmesi ve alevlenmeye kadar geçen süre) oluşmuştur. Kısım I'e (açık etiket) 177 hastakaydedilmiş ve 32 haftaya kadar 4 haftada bir uygulanan 4 mg/kg (300 mg'a kadar) ILARISalmıştır. Kısım II'deki (çift kör) hastalar, 37 alevlenme olayı meydana gelene kadar her 4haftada bir ILARIS 4 mg/kg ya da plasebo almıştır.

Kortikosteroid dozunun azaltılması

Kısım I'de kortikosteroid kullanan 128 hastadan 92'si kortikosteroid azaltma girişiminde bulunmuş, 57'sinde (%62) kortikosteroidler başarılı bir şekilde azaltılmış, 42'si (%46)kortikosteroid kullanmayı bırakmıştır.

Alevlenmeye kadar geçen süre

Kısım II'de canakinumab alan hastalarda alevlenme riski plasebo grubuna kıyasla %64 azalmıştır (tehlike oranı: 0,36; %95 GA: 0,17 ila 0,75; p=0,0032). Plasebo veya canakinumabaatanmış olmaları fark etmeksizin, Kısım Il'ye giren 100 hastanın 63'ü gözlem süresi boyunca(maksimum 80 haftaya kadar) bir alevlenme yaşamamıştır.

Çalışma G2305 ve G2301'de sağlıkla bağlantılı yaşam kalitesi sonuçları:

ILARIS ile tedavi edilen hastaların yaşam kalitesi ve günlük işlev gösterme kapasitelerinde hızlı, kalıcı ve klinik olarak ilgili iyileşmelerle sonuçlanmıştır. Çocukluk Çağı SağlıkDeğerlendirme Anketi En Küçük Kareler ortalamalarındaki iyileşme plaseboya karşı ILARISiçin 0,69 olup, bu değer 0,19'luk minimum klinik olarak önemli farkın 3,6 katını temsiletmektedir (p= 0,0002). Çalışma G2301'in I. Kısmının sonunda başlangıca göre medyaniyileşme 0,88'dir (%79). Çalışma G2305'te plaseboya karşı ILARIS için Çocuk Sağlık Anketi-PF50 skorlarında istatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler bildirilmiştir (fiziksel p= 0,0012;psikososyal sağlık p = 0,0017).

Havuzlanmış etkililik analizi:

Çalışma G2305, G2301 ve uzatma çalışmalarından ILARIS tedavisinin ilk 12 haftasına ilişkin veriler, etkililiğin korunup korunmadığını değerlendirmek üzere birleştirilmiştir. Bu verilerpediyatrik ACR yanıtları ve her bir pediyatrik ACT temel bileşeninde ayrı ayrı çalışmalardagözlenene benzer iyileşmeleri göstermiştir. 12. haftada uyarlanmış pediyatrik ACR30, 50, 70,90 ve 100 cevapları sırasıyla %70, %69, %61, %49 ve %30' du, hastaların %28' inde inaktifhastalık mevcuttu (N=178).

Sınırlı olmasına rağmen, klinik çalışmalardan elde edilen kanıtlar tocilizumab veya anakinraya cevap vermeyen hastaların canakinumaba cevap verebileceğini göstermiştir.

Çalışma G2301E1:

G2305 ve G2301 çalışmalarında gözlemlenen etkililik, açık etiketli uzun süreli uzatma çalışması G2301E1'de korunmuştur. Çalışmadaki 270 SJIA hastasının 147'si, G2305 veyaG2301 (Kohort I) çalışmalarında canakinumab ile tedavi görmüştür ve 123 hasta önceden hiçcanakinumab kullanmamıştır (Kohort II). Kohort I'deki hastalar ortanca 3,2 yıl (5,2 yıla kadar)ve Kohort II'deki hastalar ortanca 1,8 yıl (2,8 yıla kadar) süreyle tedavi edilmiştir. Uzatmaçalışmasında, tüm hastalar 4 haftada bir 4 mg/kg (maksimum 300 mg'a kadar) canakinumabalmıştır. Her iki kohortta da, iyi kontrollü yanıt veren hastaların (geriye dönük olarakuyarlanmış pediatrik ACR > 90 olarak tanımlanır) ve eş zamanlı kortikosteroid gerektirmeyenhastaların canakinumab dozlarını 4 haftada bir 2 mg/kg'a düşürmelerine izin verilmiştir(62/270; %23).

Çalışma G2306:

Çalışma G2306, 4 haftada bir 4 mg/kg canakinumab alan SJIA hastalarında ILARIS dozunun azaltılması (4 haftada bir 2 mg/kg) veya doz aralığının uzatılması (8 haftada bir 4 mg/kg) iletedavi yanıtının sürdürülmesini değerlendirme amaçlı açık etiketli bir çalışmadır. En az 4 haftaboyunca eşzamanlı kortikosteroid ve/veya metotreksat kullanımının kesilmesiyle inaktifhastalık durumunu sürdürebilen hastalar dahil olmak üzere canakinumab monoterapisi ile arkaarkaya en az 6 ay boyunca inaktif hastalık durumunu sürdüren (klinik remisyon) 2 ila 22 yaşlarıarasındaki 75 hasta, 4 haftada bir 2 mg/kg canakinumab (N=38) veya her 8 haftada bir 4 mg/kgcanakinumab (N=37) almak üzere randomize edilmiştir. 24 hafta sonra, azaltılmış doz (4haftada bir 2 mg/kg) alan hastaların %71'i (27/38) ve uzatılmış doz aralığı uygulanan hastaların%84'ü (31/37) (8 haftada bir 4 mg/kg) 6 ay boyunca inaktif hastalık durumunu koruyabilmiştir.Daha fazla doz azaltma (4 haftada bir 1 mg/kg) veya doz aralığı uzatma (12 haftada bir 4 mg/kg)ile devam eden ve klinik remisyonda olan hastaların %93'ü (26/28) ve %91'i (30/33) 6 ayboyunca inaktif hastalık durumunu koruyabilmiştir. Bu en düşük doz rejiminde 6 ay daha inaktifhastalık durumunu koruyan hastaların canakinumabı kesmesine izin verilmiştir. Genel olarak,doz azaltma veya doz aralığı uzatma kollarına randomize edilen hastaların %33'ü (25/75)canakinumab tedavisini sonlandırmayı ve 6 ay boyunca inaktif hastalık durumunu korumayıbaşarmıştır. Her iki tedavi kolundaki advers olayların oranı, 4 haftada bir 4 mg/kg ILARIS iletedavi edilen hastalarda görülen orana benzer olmuştur.

İmmünojenisite:

CAPS ve SJİA için ILARIS ile tedavi edilen hastaların sırasıyla yaklaşık %1,5 ve %3'ünde ILARIS'e antikor gelişmiştir. SJİA klinik çalışmalarının çoğunda daha yüksek duyarlılığa sahipköprüleme analizi kullanılmıştır. Nötralizan antikor tespit edilmemiştir. Antikor gelişimi ileklinik yanıt veya advers olaylar arasında belirgin bir korelasyon gözlenmemiştir.

16 haftalık tedavi boyunca 150 mg ve 300 mg'lık dozlarla tedavi edilen TRAPS, HIDS/MKD ve FMF hastalarında hastalarında canakinumaba karşı antikor gözlemlenmemiştir.

5.2. Farmako kinetik özelliklerGenel Özellikler

CAPS

Emilim:

Pik serum canakinumab konsantrasyonu (Cmaks), yetişkin CAPS hastalarında 150 mg'lik tek bir subkutan uygulamadan yaklaşık 7 gün sonra meydana gelmiştir. Ortalama terminal yarı ömür26 gündür. Tipik bir yetişkin CAPS hastasında (70 kg) tek bir subkutan 150 mg dozdan sonraCmaks ve EAAinf için ortalama değerler 15,9 mcg / mL ve 708 mcg *d / mL olarak belirlenmiştir.CAPS popülasyonunda yürütülen popülasyon farmakokinetik analizine dayalı olarak, cilt altıyoldan uygulanan canakinumabın mutlak biyoyararlanımı %66 olarak hesaplanmıştır.Maruziyet parametreleri (EAA ve Cmaks) intravenöz infüzyon olarak verilen 0,3 ila 10 mg/kgveya subkutan enjeksiyon olarak verilen 150 ila 600 mg doz aralığında dozla orantılı olarakartmıştır. 8 haftada bir 150 mg (ya da 2 mg/kg) subkutan uygulamadan sonra öngörülen kararlıdurum maruziyet değerleri (Cmin,ss, Cmaks,ss, EAAss,8w) <40 kg (4 mcg / mL, 19,9 mcg / mL, 566mcg *d/mL) ve >70 kg (4,6 mcg / mL, 17,8 mcg / mL, 545 mcg *d/mL) kilo kategorileri ilekarşılaştırıldığında 40-70 kg kilo kategorisinde (6,6 mcg / mL, 24,3 mcg / mL, 767 mcg *d/mL) biraz daha yüksek olmuştur. 6 ay boyunca 8 haftada bir 150 mg subkutan canakinumabuygulamasını takiben beklenen birikim oranı 1,3 kattır.

Dağılım

Canakinumab serum IL-1 beta'ya bağlanır. Canakinumabın dağılım hacmi (Vss) vücut ağırlığına göre değişmiştir. Vücut ağırlığı 70 kg olan bir CAPS hastasında 6,2 litre olduğu tahminedilmiştir.

Eliminasyon

Canakinumabın belirgin klirensi (CL/F) vücut ağırlığı ile artmaktadır. Bu değer, vücut ağırlığı 70 kg olan bir CAPS hastasında 0,17 L/gün, vücut ağırlığı 33 kg olan bir SJIA hastasında 0,11L/gün olarak hesaplanmıştır. Vücut ağırlığı farklılıkları hesaba katıldıktan sonra, CAPS ve SJIAhastaları arasında canakinumabın farmakokinetik özellikleri açısından klinik olarak anlamlı birfark gözlenmemiştir.

Canakinumabın farmakokinetik özelliklerinde, tekrarlanan uygulama sonrasında hızlandırılmış klirens veya zamana bağlı değişiklik belirtisi yoktur. Vücut ağırlığı için düzeltme yapıldıktansonra cinsiyet veya yaşa bağlı farmakokinetik farklılık gözlenmemiştir.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum

Tekrarlı uygulamayı takiben canakinumabın farmakokinetik parametrelerinde hızlanmış klirens ya da zamana bağlı değişim işaretlerine rastlanmamıştır. Vücut ağırlığına göre düzeltmeyapıldıktan sonra, cinsiyet ya da yaşa bağlı farmakokinetik değişiklikler gözlenmemiştir.

FMF

FMF hastalarında biyoyararlanım bağımsız olarak belirlenmemiştir. 55 kg (0,14 L/d) vücut ağırlığındaki FMF popülasyonundaki görünür klirens (CL/F), 70 kg (0,7 L/d) vücutağırlığındaki CAPS popülasyonu ile benzerdir. Görünür dağılım hacmi (V/F), 55 kg vücutağırlığında 4,96 L bulunmuştur.

4 haftada bir 150 mg'lık tekrarlanan subkutan uygulamadan sonra 16. haftadaki canakinumab minimum konsantrasyonu (Cmin) 15,4 ± 6,6 pg/mL olarak hesaplanmıştır. Tahmini kararlıdurum EAAtau, 636,7 ± 260,2 pg*d/mL bulunmuştur.

SJIA

SJIA hastalarında biyoyararlanım bağımsız olarak belirlenmemiştir. Kg vücut ağırlığı başına belirgin klirens (kg başına CL/F) SJIA ve CAPS popülasyonunda benzerdir (kg başına 0,004L/d). Kg başına belirgin dağılım hacmi (kg başına V/F) 0,14 L/kg'dır.

4 haftada bir 4 mg/kg tekrarlı uygulamadan sonra, SJIA hastalarında canakinumab birikim oranı 1,6 kat olmuştur. Kararlı duruma 110 gün sonra ulaşılmıştır. Cmin,ss, Cmaks,ss ve EAA,ss4w içingenel öngörülen ortalama (± SD) sırasıyla 14,7 ± 8,8 mcg / mL, 36,5 ± 14,9 mcg / mL ve 696,1± 326,5 mcg*d/ mL olarak belirlenmiştir.

Her yaş grubundaki EAAss4w, 2-3, 4-5, 6-11 ve 12-19 yaşları için 692, 615, 707 ve 742 mcg *d/ mL 'dir. Ağırlığa göre sınıflandırıldığında, daha yüksek vücut ağırlığı (>40 kg) kategorisi ilekarşılaştırıldığında, daha düşük vücut ağırlığı kategorisinde (<40 kg), Cmin,ss (11,4 karşısında19 mcg/ mL) ve EAAss (594 karşısında 880 mcg*d/ mL) için daha düşük bir (%30-40) medyanmaruziyet gözlenmiştir.

Popülasyon farmakokinetik modelleme analizine dayanarak, 16 ila 20 yaş arasındaki genç yetişkin SJIA hastalarındaki canakinumab farmakokinetiği, 16 yaşından küçük hastalardakinebenzerdir. 20 yaşın üzerindeki hastalarda 4 mg/kg (maksimum 300 mg) doz düzeyindeöngörülen canakinumab kararlı durum maruziyetleri, 20 yaşın altındaki SJIA hastalarındagözlenenle benzer olmuştur.

Pediyatrik popülasyon

4 yaş ve üstü pediyatrik hastalarda tek bir subkutan canakinumab 150 mg veya 2 mg/kg uygulamasının ardından 2 ila 7 gün (Tmaks) arasında canakinumab pik konsantrasyonlaraulaşılmıştır. Terminalin yarı ömür, yetişkinlerde gözlenen farmakokinetik özelliklere benzerşekilde 22,9 ila 25,7 gün arasındadır. Popülasyon farmakokinetik modelleme analizinedayanarak, 2-4 yaş arası çocuklardaki canakinumabın farmakokinetiği, 4 yaş ve üstühastalardakine benzerdir. Subkutan emilim oranının yaşla birlikte azaldığı ve en genç hastalardaen hızlı olduğu görülmüştür. Buna göre, daha genç SJIA hastalarında (2-3 yıl) Tmaks, daha yaşlıSJIA hastalarına (12-19 yıl; Tmaks 6 gün) göre daha kısa olmuştur (3.6 gün). Biyoyararlanım(EAAss) etkilenmemiştir.

İlave bir farmakokinetik analiz, 2 yaşın altındaki 6 pediyatrik CAPS hastasındaki canakinumabın farmakokinetiğinin 2-4 yaşarası pediyatrik hastalarda gözlenen

19

farmakokinetiğe benzer olduğunu göstermiştir. Popülasyon farmakokinetik modelleme analizine dayanarak, 2 mg/kg'lık bir dozdan sonra beklenen maruziyetler CAPS pediyatrik yaşgrupları boyunca benzerdir; ancak çok düşük vücut ağırlığına sahip pediyatrik hastalarda(örneğin, 10 kg) yetişkin hastalardakine (150 mg doz) göre yaklaşık %40 daha düşüktür. Bu,CAPS hastalarında daha yüksek vücut ağırlığı gruplarında daha yüksek maruziyetlerinolduğuna dair gözlemlerle tutarlıdır.

FMF'de, 4 haftada bir 2 mg/kg canakinumab subkutan uygulamasının ardından 2 ila < 20 yaş arasındaki yaş gruplarında maruziyet parametreleri (çukur konsantrasyonlar) benzerbulunmuştur.

Farmakokinetik özellikler CAPS, FMF ve SJIA pediyatrik popülasyonlarında benzerdir.

Yaşlı popülasyon

Yaşlı hastalar ve 65 yaşın altındaki yetişkin hastalar arasında klirense dayalı farmakokinetik parametreler açısından değişiklik gözlenmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı veriler, çapraz reaktivite, tekrarlanan doz toksisitesi, immünotoksisite, üreme ve gelişme toksisitesi ile ilgili geleneksel çalışmalara dayalı olarak insanlar için özel bir tehlikeortaya koymamaktadır.

Canakinumab ile resmi karsinojenisite çalışmaları yapılmamıştır.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol

L-histidin

L-histidin HCl monohidrat Polisorbat 80Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Geçimlilik çalışmaları mevcut olmadığından, bu tıbbi ürün uygulanırken diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

36 ay

Mikrobiyolojik bir perspektiften, ürün ilk defa açıldıktan hemen sonra kullanılmalıdır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

2°C - 8°C arasında buzdolabında saklanmalıdır. Dondurmayınız. Işıktan korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Gri klorobutil kauçuk tıpalı, Al/PP flip-off kapaklı, 1 mL çözelti içeren, 2 ml'lik renksiz tip I cam flakon

6.6. Beşeri tıbbi ürünlerden arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış ürün ya da artık materyaller ''Tıbbi Ürünlerin Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

ILARIS 150 mg/ml enjeksiyonluk çözelti bireysel kullanıma yönelik tek kullanımlık bir flakonda tedarik edilir.

Uygulama talimatları

Uygulamadan önce flakonun oda sıcaklığına gelmesine izin verin. Çözelti, görünür partikül içermemeli ve berrak ila opalesan olmalıdır. Çözelti, renksiz olmalıdır veya hafifkahverengimsi-sarı bir renk tonuna sahip olabilir. 18 G veya 21 G x 2 inç iğne (veya piyasadamevcut bir benzeri) ve 1 mL lik bir enjektör yoluyla uygulanacak olan doza bağlı olarak gereklihacmi dikkatli bir şekilde çekiniz. Gerekli hacim çekildikten sonra, ilaç çekme iğnesininbaşlığını yerine takarak enjektörden çıkarın ve derhal ilacı subkutan yoldan enjekte etmek için27 G x 0,5 inç'lik bir iğneyi (veya piyasada mevcut bir benzeri) enjektöre takın.

Bertaraf

Flakon tek kullanımlıktır. Geriye kalan hacim enjeksiyondan hemen sonra atılmalıdır. Hastalar veya onların bakıcıları, flakonların, enjektörlerin ve iğnelerin yerel gerekliliklere uygun şekildeimha edilmesine yönelik prosedürler konusunda eğitilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Novartis Sağlık, Gıda ve Tarım Ürünleri San. ve Tic. A.Ş.

Kavacık/Beykoz/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2019/507

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

08.10.2019

10. KÜB'ÜN YENİLENMETARİHİ