Aşırı doz ile deneyim sınırlıdır. Erken klinik çalışmalarda, hastalar ve sağlıklı gönüllüler akut toksisite kanıtına rastlanmaksızın intravenöz veya subkutan yolla uygulanan 10 mg/kg'a varanyüksek dozlar almıştır. Doz aşımı durumunda hastanın advers reaksiyonlar veya etkilerinsemptomları veya belirtileri açısından izlenmeleri ve gerekli olduğunda uygun semptomatiktedavinin başlatılması önerilmektedir.

FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İmmünosupresanlar, interlökin inhibitörleri ATC Kodu: L04AC08

Etki mekanizması

Canakinumab, IgG1/K izotipinin tamamen insan monoklonal bir anti-human interlökin-1 beta (IL-1 beta) antikorudur. Canakinumab yüksek bir afinite ile spesifik olarak insan IL-1 betayabağlanır ve insan IL-1 betanın biyolojik aktivitesini onun IL-1 reseptörleri ile etkileşiminiengelleyerek nötralize eder; bu şekilde IL-1 beta ile indüklenen gen aktivasyonu ve interlökin-6 ya da siklooksigenaz-2 gibi enflamatuar aracıların üretimi engellenir.

Farmakodinamik etkiler

CAPS ve FMF:

Klinik çalışmalarda, kontrolsüz aşırı IL-1 beta üretimine sahip CAPS ve FMF hastaları canakinumab ile tedaviye hızlı ve sürekli bir yanıt göstermiştir. (Örneğin; yüksek C-reaktifprotein (CRP) ve serum amiloid A (SAA) yüksek nötrofil ve trombosit sayıları ve lökositozhızla normale dönmüştür.)

SJİA:

Sistemik Jüvenil İdiopatik Artrit başlıca IL-1-beta olmak üzere pro-inflamatuvar sitokinler aracılığıyla doğal immünitenin neden olduğu şiddetli bir otoinflamatuar hastalıktır.

SJİA'nın yaygın özellikleri ateş, döküntü, hepatosplenomegali, lenfadenopati, poliserozit ve artrittir. Canakinumab ile tedavi, SJİA'nın hem artiküler hem de sistemik özelliklerinde hızlıve kalıcı bir iyileşme sağlamış ve buna çoğu hastada inflamasyonlu eklem sayısında anlamlı birazalma, ateşte hızlı düzelme ve akut faz reaktanlarında azalma eşlik etmiştir (bkz. Kliniketkililik ve güvenlilik).

Klinik etkililik ve güvenlilik

CAPS:

Canakinumab etkililiği ve güvenliliği, çeşitli şiddetlerde hastalığa ya da farklı CAPS fenotiplerine (FCAS/FCU, MWS ve NOMID/CINCA gibi) sahip 211 yetişkin ve pediyatrikhastalarda gösterilmiştir. Sadece NLRP3 mutasyonu doğrulanan hastalar pivotal çalışmalaradahil edilmiştir.

Faz I/II çalışmada, canakinumab tedavisinin etkileri hemen ortaya çıkmış ve doz uygulamasından bir gün sonra semptomlar ortadan kalkmış ya da semptomlarda klinik olarakanlamlı iyileşme sağlanmıştır. Yüksek CRP ve SAA gibi laboratuar parametreleri, yükseknötrofil ve trombosit sayıları, canakinumab enjeksiyonundan sonraki birkaç gün içinde hızlıcanormale dönmüştür.

Pivotal çalışma, 48 haftalık, üç bölümlü çok merkezli bir çalışmadır; yani, 8 haftalık açık etiketli dönem (Kısım I), 24 haftalık randomize, çift kör, plasebo kontrollü bırakma dönemi(Kısım II) ve bunu takip eden 16 haftalık açık etiketli dönem (Kısım III). Çalışmanın amacı,CAPS'li hastalarda canakinumabın (her 8 haftada 150 mg ya da 2 mg/kg) etkililik, güvenlilikve tolere edilebilirliğinin değerlendirilmesidir.

Kısım I: Tedavi başlatıldıktan sonra 7 gün içinde, hastaların %97'sinde canakinumaba tam bir klinik yanıt ve biyomarker yanıtı (hekimin otoenflamatuar ve cilt hastalığı üzerindeki bileşikdeğerlendirmesi < minimal ve CRP ya da SAA değerleri < 10 mg/litre olarak tanımlanmıştır)gözlenmiştir. Hekimin otoenflamatuar hastalık aktivitesi ile ilgili klinik değerlendirmesindeanlamlı iyileşmeler olmuştur: genel otoenflamatuar hastalık aktivitesi değerlendirmesi, cilthastalığı (ürtiker tipi cilt döküntüsü), artralji, miyalji, baş ağrısı/migren, konjonktivit,yorgunluk/huzursuzluk değerlendirmesi, diğer bağlantılı semptomlarla ilgili değerlendirme,hastanın semptom değerlendirmesi.

Kısım II: Pivotal çalışmanın bırakma döneminde, birincil sonlanım noktası hastaların hastalık nüksü/alevlenme oranı olarak tanımlanmıştır; canakinumaba randomize hastaların hiçbirinde(%0) alevlenme görülmezken, plaseboya randomize edilenlerin %81'inde alevlenme meydanagelmiştir.

Kısım III: Kısım II'de plaseboyla tedavi edilmiş ve canakinumab tedavisinin uygulandığı açık etiketli uzatma dönemine kaydolmuş hastalarda da, sürekli canakinumab ile tedavi edilenhastalarla karşılaştırıldığında, hastalık aktivitesinde anlamlı klinik ve serolojik iyileşmelermeydana gelmiştir.

Faz III çalıma, pivotal plasebo kontrollü geri çekme döneminde (II. Kısım) gözlenen etkililiin tablo haline getirilmiözeti

İki açık etiketli, kontrollü olmayan, uzun vadeli faz III çalışma yürütülmüştür. Biri, CAPS hastalarında canakinumaba ilişkin bir güvenlilik, tolerabilite ve etkililik çalışmasıdır. Toplamtedavi süresi 6 ay ila 2 yıl arasında değişmiştir. Diğeri Japon CAPS hastalarında 48 haftayavaran uzatma fazı ile birlikte, 24 hafta boyunca etkililik ve güvenliliği değerlendirmek üzerecanakinumab ile yürütülen açık etiketli bir çalışmadır. Birincil hedef dozun artırıldığı hastalarda dahil olmak üzere 24. haftada relapssız hasta oranını değerlendirmektir.

Bu iki çalışma için birleştirilmiş etkililik analizinde, daha önce canakinumab ile tedavi edilmemiş hastaların %65,6'sı 150 mg veya 2 mg/kg'da tam yanıt elde ederken, hastaların%85,2'si hiçbir dozda tam yanıt elde etmemiştir. 600 mg veya 8 mg/kg (veya hatta daha yüksek)ile tedavi edilen hastalardan %43,8'i tam yanıt elde etmiştir. Daha büyük pediatrik ve yetişkinhastalara kıyasla 2 ila <4 yaşındaki daha az hasta tam yanıt (%57,1) elde etmiştir. Tam yanıtelde eden hastalardan %89,3'ünde yanıt relapssız korunmuştur.

Dozun her 8 haftada bir 600 mg'a (8 mg/kg) artırılmasını takiben tam yanıt elde eden bireysel hastalardan edinilen deneyim, önerilen dozlar ile (>15 kg ve <40 kg ağırlığındaki hastalar için150 mg veya 2 mg/kg) tam yanıt elde etmeyen ya da tam yanıtı koruyamayan hastalarda dahayüksek bir dozun faydalı olabileceğini düşündürmektedir. Artırılmış bir doz FCAS veyaMWS'ye kıyasla NOMID/CINCA semptomları olan hastalara ve 2 ila <4 yaşındaki hastalaradaha sık uygulanmıştır.

Rutin klinik uygulamada pediyatrik ve yetişkin CAPS hastalarında ILARIS tedavisinin uzun süreli güvenliliği ve etkililiği hakkında veri sağlamak için 6 yıllık bir gözlemsel veritabanıçalışması yapılmıştır. Çalışmaya 243 CAPS hastası dahil edilmiştir (18 yaşından küçük 85 hastadahil). Hastalık aktivitesi, çalışmadaki tüm başlangıç sonrası zaman noktalarında hastaların %90'ından fazlasında mevcut değil veya hafif/orta dereceli olarak değerlendirilmiştir ve ortalamaserolojik enflamasyon belirteçleri (CRP ve SAA) başlangıç sonrası tüm zaman noktalarındanormaldir (<10 mg / litre). ILARIS alan hastaların yaklaşık % 22'sinde doz ayarlamasıgerekmesine rağmen, terapötik etkinin olmaması nedeniyle hastaların sadece küçük bir bölümü(% 1,2) ILARIS'i kesmiştir.

Pediyatrik popülasyon

ILARİS ile yürütülen CAPS çalışmaları 2 ila 17 yaş aralığında toplamda 80 pediyatrik hasta içermiştir (yaklaşık yarısı mg/kg bazında tedavi edilmiştir). Genelde, genel CAPSpopülasyonuna kıyasla pediyatrik hastalarda ILARİS'in etkililik, güvenlilik ve tolerabiliteprofilinde klinik olarak anlamlı farklar söz konusu değildir. Pediyatrik hastaların çoğu kliniksemptomlarda ve objektif enflamasyon belirteçlerinde (örn., SAA ve CRP) iyileşme eldeetmiştir.

4 yaş ve altındaki pediyatrik CAPS hastalarında canakinumabın etkililiğini, güvenliliğini ve tolere edilebilirliğini değerlendirmek için 56 haftalık, açık etiketli bir çalışma yapılmıştır. 2-8mg/kg'lık ağırlığa dayalı başlangıç dozları kullanılarak 17 hasta (2 yaşın altındaki 6 hasta dahil)değerlendirilmiştir. Çalışmada ayrıca canakinumabın standart çocukluk aşılarına karşıantikorların gelişimi üzerindeki etkisi de incelenmiştir. 2 yaşın altındaki hastalarda, 2 yaş veüzerindeki hastalara kıyasla güvenlilik veya etkililik açısından hiçbir fark gözlemlenmemiştir.Canlı olmayan, standart bakım çocukluk aşıları alan tüm hastalarda (N=7) koruyucu antikorseviyeleri gelişmiştir.

FMF:

Canakinumabın TRAPS, HIDS/MKD ve FMF tedavisi için etkililiği ve güvenliliği, üç ayrı hastalık kohortundan oluşan tek, pivotal, faz III, 4 kısımlı bir çalışmada (N2301) gösterilmiştir.- Kısım I: Her hastalık kohortunda 2 yaş ve üzerindeki hastalar, hastalık alevlenmesininbaşlangıcı açısından değerlendirildikleri 12 haftalık bir tarama periyoduna girmişlerdir.

- Kısım II: Alevlenme başlangıcındaki hastalar, 16 haftalık çift kör, plasebo kontrollü bir tedavi periyoduna randomize edilmiş, bu süre boyunca 4 haftada bir 150 mg canakinumab(vücut ağırlığı < 40 kg olan hastalar için 2 mg/kg) subkutan (s.c.) veya plasebo almışlardır.28 günden büyük ancak 2 yaşından küçük hastaların, randomize olmayan hastalar olarakdoğrudan Kısım II'nin açık koluna çalışmaya girmelerine izin verilmiştir (ve birinciletkinlik analizinden çıkarılmışlardır).

- Kısım III: 16 haftalık tedaviyi tamamlayan ve yanıt verenler olarak sınıflandırılan hastalar,24 haftalık, çift-kör geri çekme periyodu için her 8 haftada bir canakinumab 150 mg (< 40kg hastalar için 2 mg/kg) S.C. veya plasebo almak üzere yeniden randomize edilmiştir.

- Kısım IV: Canakinumab ile tedavi edilen tüm Kısım III hastaları, 72 haftalık açık etiketli bir tedavi uzatma periyoduna girmeye uygun olmuşlardır.

28 günlük ve üzeri yaşta toplam 185 hasta çalışmaya alınmış ve çalışmanın II. kısmına 2 yaş ve üzeri toplam 181 hasta randomize edilmiştir.

Randomize tedavi periyodunun (Kısım II) birincil etkililik sonlanım noktası, her bir kohort içinde 15. günde başlangıçtaki hastalık alevlenmesi düzelen ve 16 haftalık tedavi döneminingeri kalanında yeni bir alevlenme yaşamayan (tam bir yanıt olarak tanımlanır) yanıt veren hastaoranıdır. Başlangıçtaki hastalık alevlenmesinin düzelmesi, Hekimin Hastalık Aktivitesi KüreselDeğerlendirmesi (PGA) < 2 (“minimum veya hastalık yok”) ve CRP'nin normal aralıkta (<10mg/L) olması veya başlangıca göre azalmanın > %70 olması olarak tanımlanmıştır. Yenialevlenme, PGA skoru > 2 (“hafif, orta veya şiddetli hastalık”) ve CRP > 30 mg/L olaraktanımlanmıştır. Tamamı 16. hafta sonuçlarına (Kısım II'nin sonu) dayanan ikincil sonlanımnoktaları, PGA skoru < 2 olan hastaların oranını, serolojik remisyona giren hastaların oranını(CRP < 10 mg/L olarak tanımlanır) ve normalleştirilmiş SAA düzeyine sahip hastaların oranını(SAA < 10 mg/L olarak tanımlanır) içermiştir.

Birincil etkililik sonlanım noktası açısından canakinumab, üç hastalık kohortunun tümü için plasebodan üstün olmuştur. Canakinumab ayrıca her üç kohortta da PGA < 2 ve CRP < 10 mg/Likincil sonlanım noktalarında plaseboya kıyasla üstün etkililik göstermiştir. Her üç kohorttaplaseboya kıyasla canakinumab tedavisi ile 16. haftada daha yüksek hasta oranlarında SAAnormalize olmuş (<10 mg/L), TRAPS hastalarında istatistiksel olarak anlamlı bir farkgözlemlenmiştir (aşağıda, çalışma sonuçlarını içeren Tabloya bakınız).

Faz III çalışmanın pivotal, randomize, plasebo kontrollü tedavi periyodunda (Kısım II) etkililiğinin tablo halinde özeti

Doz yükseltme

Çalışmanın II. kısmında, hastalığı aktif devam eden canakinumab ile tedavi edilen hastalar, ilk ay içinde 150 mg'lık (veya < 40 kg hastalar için 2 mg/kg) ek bir doz almıştır. Bu ek doz, ilktedavi dozundan en erken 7 gün sonra uygulanabilmiştir. Dozu yükseltilen tüm hastalar, her 4haftada bir 300 mg'lık (veya < 40 kg hastalar için 4 mg/kg) artan dozda kalmıştır.

Birincil sonlanım noktasının keşifsel analizinde, ilk dozdan sonra yetersiz yanıt alan hastalarda, ilk ay içinde 4 haftada bir 300 mg (veya 4 mg/kg) doza yükseltmenin alevlenme kontrolünüdaha da artırdığı, hastalık aktivitesinin azaldığı ve CRP ve SAA seviyelerini normalleştirdiğigözlemlenmiştir.

Pediyatrik hastalar:

Yaşları > 28 gün ve < 2 yıl olan randomize olmayan iki HIDS/MKD hastası çalışmaya dahil edilmiş ve canakinumab almıştır. Bir hastada tek doz 2 mg/kg canakinumab aldıktan sonra 15.günde başlangıçtaki alevlenme düzelmiş fakat hasta, bu ilk dozdan sonra ciddi advers olaylar(pansitopeni ve karaciğer yetmezliği) nedeniyle tedaviyi bırakmıştır. Bu hastanın, çalışmabaşlangıcında immün trombositopenik purpura öyküsü ve anormal hepatik fonksiyonları vardı.İkinci hasta canakinumab 2 mg/kg başlangıç dozu ve 3. haftada 2 mg/kg ek dozu almıştır ve 5.haftada, çalışmanın II. kısmının sonuna 4 haftada bir 4 mg/kg dozu alacak şekilde titreedilmiştir. Hastalık alevlenmesi 5. haftada düzelmiştir ve hasta çalışmanın II. kısmının sonunda(16. hafta) herhangi bir yeni alevlenme yaşamamıştır.

SJİA:

ILARIS'in aktif SJİA tedavisi için etkililiği iki pivotal çalışmada (G2305 ve G2301) değerlendirilmiştir. Kaydedilen hastalar 2 ila 20 yaşın altındadır (başlangıçta ortalama yaş 8,5ve ortalama hastalık süresi 3,5 yıl) ve aktif artritli >2 eklem, ateş ve yükselmiş CRP iletanımlanan aktif hastalığa sahiptir.

Çalışma G2305:

Çalışma G2305 4 mg/kg'lık (300 mg'a kadar) tek bir subkutan ILARIS dozu veya plasebo kullanımına randomize edilmiş 84 hastada ILARIS'in kısa vadeli etkililiğini değerlendirmeküzere yürütülen randomize, çift kör, plasebo kontrollü, tek dozlu, 4 haftalık bir çalışmadır (43hasta ILARIS ve 41 hasta plasebo kullanmıştır). Bu çalışmanın primer amacı, 15. günde ateşgörülmemesini (ateş <38°C) içerecek şekilde uyarlanmış pediyatrik ACR—(Amerikan

Romatoloji Derneği) yanıt kriterlerinde en az %30 iyileşme elde eden hasta oranı açısından ILARIS'in plaseboya karşı üstünlüğünü göstermektir.

Ayrıca “inaktif hastalık” (SJİA'ya bağlanabilecek aktif artrit, ateş, döküntü, serozit, hepatomegali veya lenfadenopati yokluğu, normal CRP ve hekimin, hastalık aktivitesine işaretetmeyen genel değerlendirmesi olarak tanımlanır) değerlendirilmiştir.

Pediyatrik ACR yanıtları 6 temel sonuç değişkeninin 3'ünde başlangıca göre yüzde iyileşme (%30, %50, %70, %90 ve %100) ve geri kalan değişkenlerden >1'inde >%30 kötüleşme olaraktanımlanır. Temel sonuç değişkenleri hekimin genel hastalık aktivitesi değerlendirmesi,ebeveynin veya hastanın genel sağlık değerlendirmesi, aktif artrit görülen eklem sayısı, kısıtlıhareket açıklığına sahip eklem sayısı, CRP ve fonksiyonel kapasiteyi (Çocukluk Çağı SağlıkDeğerlendirme Anketi - CHAQ) içermiştir.

Tüm primer ve sekonder sonlanım noktaları karşılanmıştır. Pediyatrik ACR yanıtı ve inaktif hastalığa göre hasta yüzdesi aşağıda sunulmaktadır.

ILARIS tedavisi, 15 ve 29. günlerde plasebo ile karşılaştırıldığında tüm pediatrik ACR yanıt puanlarını iyileştirmiştir.

15. ve 29. günde pediyatrik ACR yanıtı ve hastalık durumu

Sistemik ve artritik bileşenleri içeren uyarlanmış pediatrik ACR bileşenleri için bulgular genel yanıt bulguları ile tutarlıdır. 15. günde, aktif artrit ve kısıtlı hareket açıklığı görülen eklemsayısında başlangıca göre medyan değişiklik ILARIS için (n=43) sırasıyla %67 ve %73 iken,plasebo için (N=41) medyan değişiklik %0 ve %0'dır. 15. günde hasta ağrı skorundaki ortalamadeğişiklik (0 100 mm görsel analog ölçeği) plasebo (N=25) için +4.5 mm'ye kıyasla ILARIS(N=43) için 50 mm'dir. ILARIS ile tedavi edilen hastalarda ağrı skorunda ortalama değişiklik29. günde tutarlıdır.

Çalışma G2301:

Çalışma G2301 aktif SJİA'lı hastalarda ILARIS ile alevlenmelerin önlenmesine ilişkin randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir geri çekme çalışmasıdır. Çalışma iki bağımsız primersonlanım noktasına sahip iki ana kısımdan oluşmuştur. Kısım I'e (açık etiket) 177 hastakaydedilmiş ve 32 haftaya kadar 4 haftada bir uygulanan 4 mg/kg (300 mg'a kadar) ILARISalmışlardır. Kısım II'deki (çift kör) hastalar, 37 alevlenme olayı meydana gelene kadar her 4haftada bir ILARIS 4 mg/kg ya da plasebo almıştır.

Kortikosteroid dozunun azaltılması

Kısım I'de kortikosteroid kullanan 128 hastadan 92'si kortikosteroid azaltma girişiminde bulunmuş, 57'sinde (%62) kortikosteroidler başarılı bir şekilde azaltılmış, 42'si (%46)kortikosteroid kullanmayı bırakmıştır.

Alevlenmeye kadar geçen süre

Kısım Il'de canakinumab alan hastalarda alevlenme riski plasebo grubuna kıyasla %64 azalmıştır (tehlike oranı 0,36; %95 GA: 0,17 ila 0,75; p=0,0032). Plasebo veya canakinumabaatanmış olmaları fark etmeksizin, Kısım lI'ye giren 100 hastanın 63'ü gözlem süresi boyunca(maksimum 80 haftaya kadar) bir alevlenme yaşamamıştır.

Çalışma G2305 ve G2301'de sağlıkla bağlantılı yaşam kalitesi sonuçları:

ILARIS ile tedavi edilen hastaların yaşam kalitesi ve günlük işlev gösterme kapasitelerinde hızlı, kalıcı ve klinik olarak ilgili iyileşmelerle sonuçlanmıştır. Çocukluk Çağı SağlıkDeğerlendirme Anketi En Küçük Kareler ortalamalarındaki iyileşme plaseboya karşı ILARISiçin 0,69 olup, bu değer 0,19'luk minimum klinik olarak önemli farkın 3,6 katını temsiletmektedir (p=0,0002). Çalışma G2301'in I. Kısmının sonunda başlangıca göre medyaniyileşme 0,88'dir (%79). Çalışma G2305'te plaseboya karşı ILARIS için Çocuk Sağlık Anketi-PF50 skorlarında istatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler bildirilmiştir (fiziksel p=0,0012;psikososyal sağlık p =0,0017).

Havuzlanmış etkililik analizi:

Çalışma G2305, G2301 ve uzatma çalışmalarından ILARIS tedavisinin ilk 12 haftasına ilişkin veriler, etkililiğin korunup korunmadığını değerlendirmek üzere birleştirilmiştir. Bu verilerpediyatrik ACR yanıtları ve her bir pediyatrik ACT temel bileşeninde ayrı ayrı çalışmalardagözlenene benzer iyileşmeleri göstermiştir (Aşağıdaki tablo). 12. haftada uyarlanmış pediyatrikACR30, 50, 70, 90 ve 100 cevapları sırasıyla %70, %69, %61, %49 ve %30'du, hastaların%28'inde inaktif hastalık mevcuttu (N=178).

Sınırlı olmakla birlikte klinik çalışmalardan elde edilen kanıtlar, tocilizumab veya anakinraya yanıt vermeyen hastaların ILARIS'e yanıt verebileceğini göstermiştir.

Çalışma G2301E1:

G2305 ve G2301 çalışmalarında gözlemlenen etkililik, açık etiketli uzun süreli uzatma çalışması G2301E1'de korunmuştur. Çalışmadaki 270 SJIA hastasının 147'si, G2305 veyaG2301 (Kohort I) çalışmalarında canakinumab ile tedavi görmüştür ve 123 hasta önceden hiçcanakinumab kullanmamıştır (Kohort II). Kohort I'deki hastalar ortanca 3,2 yıl (5,2 yıla kadar)ve Kohort II'deki hastalar ortanca 1,8 yıl (2,8 yıla kadar) süreyle tedavi edilmiştir. Uzatmaçalışmasında, tüm hastalar 4 haftada bir 4 mg/kg (maksimum 300 mg'a kadar) canakinumabalmıştır. Her iki kohortta da, iyi kontrollü yanıt veren hastaların (geriye dönük olarakuyarlanmış pediatrik ACR > 90 olarak tanımlanır) ve eş zamanlı kortikosteroid gerektirmeyenhastaların canakinumab dozlarını 4 haftada bir 2 mg/kg'a düşürmelerine izin verilmiştir(62/270; %23).

Çalışma G2306:

Çalışma G2306, 4 haftada bir 4 mg/kg canakinumab alan SJIA hastalarında canakinumab dozunun azaltılması (4 haftada bir 2 mg/kg) veya doz aralığının uzatılması (8 haftada bir 4mg/kg) ile tedavi yanıtının sürdürülmesini değerlendirme amaçlı açık etiketli bir çalışmadır Enaz 4 hafta boyunca eşzamanlı kortikosteroid ve/veya metotreksat kullanımının kesilmesiyleinaktif hastalık durumunu sürdürebilen hastalar dahil olmak üzere canakinumab monoterapisiile arka arkaya en az 6 ay boyunca inaktif hastalık durumunu sürdüren (klinik remisyon) 2 ila22 yaşları arasındaki 75 hasta, 4 haftada bir 2 mg/kg canakinumab (N=38) veya her 8 haftadabir 4 mg/kg canakinumab (N=37) almak üzere randomize edilmiştir. 24 hafta sonra, azaltılmışdoz (4 haftada bir 2 mg/kg) alan hastaların %71'i (27/38) ve uzatılmış doz aralığı uygulananhastaların %84'ü (31/37) (8 haftada bir 4 mg/kg) 6 ay boyunca inaktif hastalık durumunukoruyabilmiştir. Daha fazla doz azaltma (4 haftada bir 1 mg/kg) veya doz aralığı uzatma (12haftada bir 4 mg/kg) ile devam eden ve klinik remisyonda olan hastaların %93'ü (26/28) ve%91'i (30/33) 6 ay boyunca inaktif hastalık durumunu koruyabilmiştir. Bu en düşük dozrejiminde 6 ay daha inaktif hastalık durumunu koruyan hastaların canakinumabı kesmesine izinverilmiştir. Genel olarak, doz azaltma veya doz aralığı uzatma kollarına randomize edilenhastaların %33'ü (25/75) canakinumab tedavisini sonlandırmayı ve 6 ay boyunca inaktifhastalık durumunu korumayı başarmıştır. Her iki tedavi kolundaki advers olayların oranı, 4haftada bir 4 mg/kg canakinumab ile tedavi edilen hastalarda görülen orana benzer olmuştur.

İmmünojenisite:

CAPS ve SJİA için ILARIS ile tedavi edilen hastaların sırasıyla yaklaşık %1.5 ve %3'ünde ILARIS'e antikor gelişmiştir. SJİA klinik çalışmalarının çoğunda daha yüksek duyarlılığa sahipköprüleme analizi kullanılmıştır. Nötralizan antikor tespit edilmemiştir. Antikor gelişimi veklinik yanıt veya advers olaylar arasında belirgin bir korelasyon gözlenmemiştir.

16 haftalık tedavi boyunca 150 mg ve 300 mg'lık dozlarla tedavi edilen TRAPS, HIDS/MKD ve FMF hastalarında hastalarında canakinumaba karşı antikor gözlemlenmemiştir.

5.2. Farmako kinetik özelliklerGenel Özellikler

CAPS

Emilim

Yetişkin CAPS hastalarında 150 mg tek bir cilt altı uygulamayı takiben yaklaşık 7 gün içinde pik serum canakinumab konsantrasyonlarına (Cmaks) ulaşılmıştır. Ortalama terminal yarı ömür26 gündür. Tipik bir yetişkin CAPS hastasında (70 kg) tek bir subkutan 150 mg dozdan sonraCmaks ve EAAinf için ortalama değerler 15,9 mcg / mL ve 708 mcg *d / mL olarak belirlenmiştir.CAPS popülasyonunda yürütülen popülasyon farmakokinetik analizine dayalı olarak, cilt altıyoldan uygulanan canakinumabın mutlak biyoyararlanımı %66 olarak hesaplanmıştır.Maruziyet parametreleri (EAA ve Cmaks) intravenöz infüzyon olarak verilen 0,3 ila 10 mg/kgveya subkutan enjeksiyon olarak verilen 150 ila 600 mg doz aralığında dozla orantılı olarakartmıştır. 8 haftada bir 150 mg (ya da 2 mg/kg) subkutan uygulamadan sonra öngörülen kararlıdurum maruziyet değerleri (Cmin,ss, Cmaks,ss, EAAss,8w) <40 kg (4 mcg / mL, 19,9 mcg / mL, 566mcg *d/ mL) ve >70 kg (4,6 mcg / mL, 17,8 mcg / mL, 545 mcg *d/ mL) kilo kategorileri ilekarşılaştırıldığında 40-70 kg kilo kategorisinde (6,6 mcg / mL, 24,3 mcg / mL, 767 mcg *d/mL) biraz daha yüksek olmuştur. 6 ay boyunca 8 haftada bir 150 mg subkutan canakinumabuygulamasını takiben beklenen birikim oranı 1,3 kattır.

Dağılım

Canakinumab serum IL-1 betaya bağlanır. Canakinumabın dağılım hacmi (Vss) vücut ağırlığına göre değişiklik göstermiştir. 70 kg vücut ağırlığına sahip bir CAPS hastasında 6,2litre olduğu hesaplanmışır.

Eliminasyon

Canakinumabın klirensi (CL) vücut ağırlığı ile artış göstermiştir. Vücut ağırlığı 70 kg olan bir CAPS hastasında 0,17 L/gün ve 33 kg ağırlığında bir SJIA hastasında 0,11 L/gün olduğu

hesaplanmıştır. Vücut ağırlığındaki farklılıklar hesaba katıldığında, CAPS ve SJİA hastaları arasında canakinumabın farmakokinetik özellikleri açısından klinik olarak anlamlı farklılıklargözlenmemiştir.

Canakinumabın farmakokinetik özelliklerinde, tekrarlanan uygulama sonrasında hızlandırılmış klirens veya zamana bağlı değişiklik belirtisi yoktur. Vücut ağırlığı için düzeltme yapıldıktansonra cinsiyet veya yaşa bağlı farmakokinetik farklılık gözlenmemiştir.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum

Tekrarlı uygulamayı takiben canakinumabın farmakokinetik parametrelerinde hızlanmış klirens ya da zamana bağlı değişim işaretlerine rastlanmamıştır. Vücut ağırlığına göre düzeltmeyapıldıktan sonra, cinsiyet ya da yaşa bağlı farmakokinetik değişiklikler gözlenmemiştir.

FMF

FMF hastalarında biyoyararlanım bağımsız olarak belirlenmemiştir. 55 kg (0,14 L/d) vücut ağırlığındaki FMF popülasyonundaki görünür klirens (CL/F), 70 kg (0,7 L/d) vücutağırlığındaki CAPS popülasyonu ile benzerdir. Görünür dağılım hacmi (V/F), 55 kg vücutağırlığında 4,96 L bulunmuştur.

4 haftada bir 150 mg'lık tekrarlanan subkutan uygulamadan sonra 16. haftadaki canakinumab minimum konsantrasyonu (Cmin) 15,4 ± 6,6 pg/mL olarak hesaplanmıştır. Tahmini kararlıdurum EAAtau, 636,7 ± 260,2 pg*d/mL bulunmuştur.

SJIA

SJIA hastalarında biyoyararlanım bağımsız olarak belirlenmemiştir. Kg vücut ağırlığı başına belirgin klirens (kg başına CL/F) SJIA ve CAPS popülasyonunda benzerdir (kg başına 0,004L/d). Kg başına belirgin dağılım hacmi (kg başına V/F) 0,14 L/kg'dır.

4 haftada bir 4 mg/kg tekrarlı uygulamadan sonra, SJIA hastalarında canakinumab birikim oranı 1,6 kat olmuştur. Kararlı duruma 110 gün sonra ulaşılmıştır. Cmin,ss, Cmaks,ss ve EAA,ss4w içingenel öngörülen ortalama (± SD) sırasıyla 14,7 ± 8,8 mcg/ mL, 36,5 ± 14,9 mcg/ mL ve 696,1± 326,5 mcg*d/ mL olarak belirlenmiştir.

Her yaş grubundaki EAAss4w, 2-3, 4-5, 6-11 ve 12-19 yaşları için 692, 615, 707 ve 742 mcg *d/ mL 'dir. Ağırlığa göre sınıflandırıldığında, daha yüksek vücut ağırlığı (>40 kg) kategorisi ilekarşılaştırıldığında, daha düşük vücut ağırlığı kategorisinde (<40 kg), Cmin,ss (11,4 karşısında19 mcg/ mL) ve EAAss (594 karşısında 880 mcg*d/ mL) için daha düşük bir (%30-40) medyanmaruziyet gözlenmiştir.

Popülasyon farmakokinetik modelleme analizine dayanarak, 16 ila 20 yaş arasındaki genç yetişkin SJIA hastalarındaki canakinumab farmakokinetiği, 16 yaşından küçük hastalardakinebenzerdir. 20 yaşın üzerindeki hastalarda 4 mg/kg (maksimum 300 mg) doz düzeyindeöngörülen canakinumab kararlı durum maruziyetleri, 20 yaşın altındaki SJIA hastalarındagözlenenle benzer olmuştur.

Pediyatrik popülasyon

4 yaş ve üstü pediyatrik hastalarda tek bir subkutan canakinumab 150 mg veya 2 mg/kg uygulamasının ardından, 2 ila 7. günler (Tmaks) arasında pik canakinumab konsantrasyonlarınaulaşılmıştır. Terminal yarı ömür aralığı 22,9-25,7 gün olarak belirlenmiştir ve bu değerleryetişkinlerde gözlenen farmakokinetik özelliklere benzerdir. Popülasyon farmakokinetikmodelleme analizine dayanarak, 2-4 yaş arası çocuklardaki canakinumabın farmakokinetiği, 4yaş ve üstü hastalardakine benzerdir. Subkutan emilim oranının yaşla birlikte azaldığı ve engenç hastalarda en hızlı olduğu görülmüştür. Buna göre, daha genç SJIA hastalarında (2-3 yıl)

19 / 22

Tmaks, daha yaşlı SJIA hastalarına (12-19 yıl; Tmaks 6 gün) göre daha kısa olmuştur (3.6 gün). Biyoyararlanım (EAAss) etkilenmemiştir.

İlave bir farmakokinetik analiz, 2 yaşın altındaki 6 pediyatrik CAPS hastasındaki canakinumabın farmakokinetiğinin 2-4 yaş arası pediyatrik hastalarda gözlenenfarmakokinetiğe benzer olduğunu göstermiştir. Popülasyon farmakokinetik modellemeanalizine dayanarak, 2 mg/kg'lık bir dozdan sonra beklenen maruziyetler CAPS pediyatrik yaşgrupları boyunca benzerdir; ancak çok düşük vücut ağırlığına sahip pediyatrik hastalarda(örneğin, 10 kg) yetişkin hastalardakine (150 mg doz) göre yaklaşık %40 daha düşüktür. Bu,CAPS hastalarında daha yüksek vücut ağırlığı gruplarında daha yüksek maruziyetlerinolduğuna dair gözlemlerle tutarlıdır.

FMF'de, 4 haftada bir 2 mg/kg canakinumab subkutan uygulamasının ardından 2 ila < 20 yaş arasındaki yaş gruplarında maruziyet parametreleri (çukur konsantrasyonlar) benzerbulunmuştur.

CAPS, FMF ve SJİA pediyatrik popülasyonlarında farmakokinetik özellikler benzerdir.

Yaşlı popülasyon

Yaşlı hastalar ve 65 yaşın altındaki yetişkin hastalar arasında klirense dayalı farmakokinetik parametreler açısından değişiklik gözlenmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı veriler, çapraz reaktivite, tekrarlanan doz toksisitesi, immünotoksisite, üreme ve gelişme toksisitesi ile ilgili geleneksel çalışmalara dayalı olarak insanlar için özel bir tehlikeortaya koymamaktadır.

Canakinumab ile resmi karsinojenisite çalışmaları yapılmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sükroz

L-histidin

L-histidin HCl monohidrat Polisorbat 80

Hidroklorik asit %25 (pH ayarlayıcısı olarak, y.m.)

Enjeksiyonluk su (Çözücü, dondurarak kurutma sırasında uzaklaştırılmaktadır.)

6.2. Geçimsizlikler

Geçimlilik çalışmaları mevcut olmadığından, bu tıbbi ürün uygulanırken diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

Açılmamış flakon: 2°C - 8°C'de 36 ay Sulandırılmış çözelti: 2°C - 8°C'de 24 saat

Kullanıma hazırlandıktan sonra mikrobiyolojik açıdan ürün hemen kullanılmalıdır. Hemen kullanılmazsa, kullanım sırasındaki saklama süreleri ve kullanımdan önceki koşullarkullanıcınm sorumluluğundadır ve normalde 2°C-8°C'de 24 saatten uzun olmaması gerekir.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Sulandırılmış tıbbi ürünün saklama koşulları için bkz. Bölüm 6.3.

Açılmamış flakonlar 2°C - 8°C'de saklanmalıdır. Dondurmayınız. Işıktan korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

Ürününü hazırlanmasından sonraki saklama koşulları için Bölüm 6.3'e bakınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kaplanmış klorobütil kauçuktan tıpa ve alüminyum geçme kapak bulunan renksiz 6 mL cam flakon

Ambalaj büyüklüğü: 1 flakon içeren paket ya da 4 (4x1) flakon içeren çoklu paket.

6.6. Beşeri tıbbi ürünlerden arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış ürün ya da artık materyaller ''Tıbbi Ürünlerin Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

ILARIS 150 mg/ ml enjeksiyonluk çözelti için toz içeren flakon bireysel kullanıma yönelik tek kullanımlık bir flakonda tedarik edilir.

Hazırlama ve kullanma talimatları

Steril teknik kullanarak, her bir ILARIS flakonunu, ,1 mL enjektör ve 18 G x 2'' iğne aracılığıyla 1 mL enjeksiyonluk suyu enjekte ederek sulandırın. Flakonu 45 derecelik bir açıdayaklaşık 1 dakika boyunca çevirin ve daha sonra 5 dakika bekleyin. Daha sonra yavaşça on kereters çevirin ve eski haline getirin. Eğer mümkünse kauçuk tıpaya parmaklarınızla dokunmayın.Berrak ila opalesan bir çözelti elde etmek için flakonu oda sıcaklığında 15 dakika bekletin.Çalkalamayın. Çözeltide parçacıklar varsa, çözeltiyi kullanmayın.

Tıpada sıvı kalmışsa, flakonun kenarlarına vurarak sıvıyı uzaklaştırın. Çözeltide görünür parçacık olmamalı ve berrak ile bulanık arasında bir görünüşe sahip olmalıdır. Çözelti berrakya da hafif kahverengimsi sarı olmalıdır. Eğer sulandırıldıktan sonra 60 dakika içindekullanılmazsa, çözelti 2°C - 8°C'de saklanmalı ve 24 saat içinde kullanılmalıdır.

Uygulanacak doza bağlı olarak (0,1 mL'den 1 mL 'ye kadar) gerekli hacmi dikkatli bir şekilde çekin ve 27 G x 0,5 (13 mm) iğne kullanarak cilt altına enjekte edin.

Yaralı dokuya enjeksiyondan kaçınılmalıdır; çünkü bu ILARIS'e yetersiz maruziyete yol açabilir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Novartis Sağlık, Gıda ve Tarım Ürünleri San. ve Tic. A.Ş.

Kavacık/Beykoz/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

131/25

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi:Ruhsat yenileme tarihi:

10. KUB'UN YENILENME TARİHİ