Plavix 75 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

PLAVIX® 75 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:Yardımcı maddeler:

Hidrojene hint yağı.............................................3,3 mg

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı)................3 mg

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Hafif bikonveks, yuvarlak, bir yüzü “75” bir yüzü “1171” baskılı, film kaplı, pembe tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Sekonder aterotrombotik olayların önlenmesi:

• Erişkin hastalarda: Geçirilmiş Miyokard İnfarktüsü, Geçirilmiş İnme veya Periferik ArterHastalığı

Semptomatik aterosklerotik hastalık öyküsü olan hastalarda (geçirilmiş inme, geçirilmiş miyokard infarktüsü, periferik arter hastalığı gibi) vasküler iskemik olayların (miyokardinfarktüsü, inme, vasküler ölüm) önlenmesi.

• Erişkin hastalarda: Akut Koroner Sendrom

• ST segment yükselmesi olmayan akut koroner sendrom (kararsız angina veya non-Qdalga miyokard infarktüsü) geçiren hastalarda, perkütan koroner müdahaleyi takibenstent yerleştirme işlemi yapılan hastalarda asetilsalisilik asit (ASA) ile birliktekullanılır.

• ST segment yükselmesi olan akut miyokard infarktüsü, perkütan koroner müdahaleyapılan hastalarda (stent yerleştirme işlemi yapılan hastalar dahil) veyatrombolitik/fibrinolitik tedaviye uygun olan medikal olarak tedavi edilen hastalardaASA ile birlikte kullanılır.

Orta ila yüksek riskli Geçici İskemik Atak (TIA) veya minör İskemik İnme (IS) hastalarında klopidogrel, asetilsalisilik asit (ASA) ile birlikte endikedir:

- Erişkin orta ila yüksek riskli TİA (ABCD2¹ skoru >4) veya minör IS (NIHSS² <3) hastalarında, olayın başlamasından sonraki 24 saat içinde.

Atriyal fibrilasyonda aterotrombotik ve tromboembolik olayların önlenmesi:

Klopidogrel, vasküler olaylar açısından en az bir risk faktörlü, K vitamini Antagonisti (VKA) tedavisi alamayan ve düşük kanama riski olan atriyal fibrilasyonlu erişkin hastalarda,inme de dahil olmak üzere aterotrombotik ve tromboembolik olayların önlenmesinde, ASAile kombine olarak endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji / uygulama sıklığı ve süresi

Yetişkinler

• Geçirilmiş Miyokard İnfarktüsü, Geçirilmiş İnme veya Periferik Arter HastalığıKlopidogrel 75 mg'lık tek doz halinde verilmelidir.

• Akut Koroner Sendrom

ST elevasyonsuz akut koroner sendromu (unstabil angina ya da Q-dalgasız miyokard infarktüsü) olan hastalarda, klopidogrel tedavisine 300 mg veya 600 mg'lık tek bir yüklemedozuyla başlanmalıdır. Perkütan koroner girişimin amaçlandığı 75 yaşın altındaki hastalarda600 mg'lık bir yükleme dozu düşünülebilir (bkz. Bölüm 4.4). Klopidogrel tedavisine gündebir kez 75 mg'lık doz ile devam edilmelidir (günde 75 mg ila 325 mg dozunda asetilsalisilikasit (ASA) ile birlikte). Yüksek doz ASA kanama riski artışı ile ilişkili olduğundan ASAdozunun 100 mg'dan fazla olmaması önerilir. Optimal tedavi süresi resmi olaraksaptanmamıştır. Klinik çalışma verileri 12 aya dek kullanımını desteklemektedir vemaksimum yarar 3 ayda görülmüştür (bkz. Bölüm 5.1).

Trombolitik/fibrinolitik tedaviye uygun olan medikal olarak tedavi edilen hastalarda klopidogrel tedavisine, trombolitiklerle birlikte veya yalnızca ASA ile kombine olarak 300mg'lık tek bir yükleme dozuyla başlanmalı ve günde bir kez 75 mg'lık doz ile devamedilmelidir. 75 yaş üzeri tıbbi olarak tedavi edilen hastalar için klopidogrel tedavisineyükleme dozu olmadan başlanmalıdır. Kombine tedaviye, semptomlar başladıktan sonraolabildiğince erken başlanmalı ve en az dört hafta süreyle devam edilmelidir. KlopidogrelinASA ile birlikte dört haftadan uzun süreyle kullanımının yararı araştırılmamıştır (bkz.Bölüm 5.1).

Perkütan koroner girişim (PKG)

Primer PKG uygulanan hastalarda ve fibrinolitik tedavi alımından 24 saat sonra PKG uygulanacak hastalarda, klopidogrel 600 mg yükleme dozunda başlatılmalıdır. 75 yaş veüzeri hastalarda 600 mg yükleme dozu dikkatle uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).Fibrinolitik tedavi aldıktan sonraki 24 saat içinde PKG uygulanacak hastalarda klopidogrel300 mg yükleme dozu verilmelidir. Klopidogrel tedavisine günde bir kez 75 mg ile birlikte75 mg -100 mg/gün ASA ile devam edilmelidir. Kombine tedavi semptomlar başladıktansonra mümkün olduğu kadar erken başlatılmalı ve 12 aya kadar devam edilmelidir (bkz.Bölüm 5.1).

Orta ila yüksek riskli TIA veya minor IS hastalar:

Orta-yüksek riskli TIA (ABCD2 skoru >4) veya minör IS (NIHSS <3) hastalarında, 300 mg klopidogrel yükleme dozunu takiben günde tek doz 75 mg klopidogrel, günde tek doz ASA(75 mg-100 mg) ile birlikte uygulanmalıdır. Klopidogrel ve ASA tedavisine olayınbaşlangıcından itibaren 24 saat içinde başlanmalı, tedaviye 21 gün devam edilmeli vesonrasında tekli antiplatelet tedavisi uygulanmalıdır.

Atriyal fibrilasyonlu hastalara, klopidogrel 75 mg'lık tek doz halinde verilmelidir. ASA (75100 mg/gün) uygulamasına klopidogrel ile kombine olarak başlanmalı ve devam edilmelidir (bkz. Bölüm 5.1).

Uygulama şekli

Oral yoldan kullanılır.

Klopidogrel yemekle beraber veya yemek aralarında alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

• Böbrek yetmezliği/Karaciğer yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarda klopidogrel ile elde edinilen terapötik deneyim sınırlıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Kanama diyatezi olabilecek orta şiddette karaciğer hastalığı bulunan hastalardaki deneyim sınırlıdır(bkz. Bölüm 4.4). Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır(bkz. Bölüm 4.3).

• Pediyatrik popülasyonda

Çocuklarda ve adolesanlarda güvenliliği ve etkililiği tespit edilmemiş olduğundan klopidogrel kullanılmamalıdır.

• Geriyatrik popülasyon:

ST-segment elevasyonu olmayan akut koroner sendromu (kararsız anjina veya Q dalgası oluşturmayan miyokard infarktüsü) olan ve perkütan koroner girişimi amaçlanan 75 yaşınaltındaki hastalarda 600 mg yükleme dozu düşünülebilir (bkz. Bölüm 4.4).

ST-segment elevasyonlu akut miyokard infarktüsü olan ve trombolitik/fibrinolitik tedaviye uygun olan medikal olarak tedavi edilen 75 yaşın üzerindeki hastalarda klopidogreltedavisine, yükleme dozu verilmeden başlanmalıdır.

Primer PKG uygulanan ve fibrinolitik tedavi aldıktan sonraki 24 saat içerisinde PKG uygulanacak 75 yaş ve üzeri hastalarda 600 mg yükleme dozu dikkatle uygulanmalıdır (bkz.Bölüm 4.4).

• Farmakogenetik

CYP2C19 için zayıf metabolize edici olma durumu, klopidogrele cevabın azalması ile ilişkilidir. Zayıf metabolize ediciler için optimum doz rejimi henüz tespit edilmemiştir (bkz.Bölüm 5.2)

4.3. Kontrendikasyonlar

- İlacın bileşimindeki etkin madde veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelere karşıaşırı duyarlılık

- Ciddi karaciğer hastalığı

- Peptik ülser veya intrakraniyal hemoraji gibi aktif patolojik kanamalar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kanama ve hematolojik bozukluklar:

Kanama riski ve istenmeyen hematolojik etkiler nedeniyle, tedavi sırasında bu tür şüpheli semptomların ortaya çıkması durumunda, derhal kan hücreleri sayımı ve/veya diğer gereklitestler yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.8). Diğer antiagregan ajanlarla olduğu gibi, klopidogrelde travma, cerrahi ya da diğer patolojik durumlara bağlı olarak kanama riski artmışolabilecek olan hastalarda ve ASA, heparin, glikoprotein üb/IIIa inhibitörleri, Cox-2inhibitörleri dahil non-steroid anti-inflamatuar ilaçlar (NSAİİ) veya selektif serotoningerialım inhibitörleriyle veya CYP2C19 güçlü indükleyicileriyle veya pentoksifilin gibikanama riski ile ilişkilendirilebilecek diğer ilaçları birlikte alan hastalarda dikkatlekullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5). Kanama riskinin artması nedeniyle, akut kardiyoembolikolmayan iskemik inme veya TIA hastalarında inmenin ikincil önlenmesi için üçlüantiplatelet tedavi (klopidogrel + ASA + dipiridamol) önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5 veBölüm 4.8). Hastalar, kanama belirtileri açısından gizli kanama dahil olmak üzere özellikletedavinin ilk haftasında ve/veya invazif kardiyak girişimler veya ameliyat sonrasındadikkatle izlenmelidir. Kanama şiddetini artırabileceğinden, klopidogrelin oralantikoagülanlar ile birlikte uygulanması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Bir hastaya elektif cerrahi operasyon uygulanacağı ve antiagregan etki istenmediği takdirde, klopidogrel cerrahi operasyondan 7 gün önce kesilmelidir.

Tekrarlayan iskemik olay riski yüksek, yakın zamanda geçici iskemik atak ya da inme geçirmiş hastalarda, ASA ve klopidogrel kombinasyonunun majör kanamayı artırdığıgösterilmiştir. Bu yüzden, yararının kanıtlandığı klinik durumlar dışında, böyle birkombinasyon uygulanmasında tedbirli olunmalıdır.

Klopidogrel kanama süresini uzattığından, kanamaya eğilimli lezyonları (özellikle gastrointestinal ve göz içi) bulunan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Hastalara, klopidogrel kullanımı sırasında (tek başına ya da ASA ile birlikte) ortaya çıkabilecek kanamaların her zamankinden daha uzun sürede durdurulabileceği ve herhangibir olağan dışı kanamayı (yeri ya da süresi) hekimlerine bildirmeleri gerektiği söylenmelidir.Hastaların, herhangi bir cerrahi girişim planlanmadan ve herhangi bir yeni ilaca başlamadanönce hekimine ve diş hekimine klopidogrel kullanmakta olduğunu bildirmesi gerekir.

ST elevasyonsuz akut koroner sendromlu hastalarda ve 75 yaş ve üzeri hastalarda, bu popülasyondaki artan kanama riski nedeniyle, klopidogrel 600 mg yükleme dozu kullanımıönerilmemektedir.

PKG uygulanan ST yükselmesi olan miyokard infarktüslü (STEMI) 75 yaş ve üzeri hastalardaki sınırlı klinik veriler ve artmış kanama riski nedeniyle, klopidogrel 600 mgyükleme dozunun kullanımı, yalnızca doktor tarafından hastanın kanama riskinin bireyselolarak değerlendirilmesinden sonra düşünülmelidir.

Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP):

Trombotik trombositopenik purpura (TTP); TTP klopidogrel kullanımını takiben, bazen kısa bir maruziyet sonrasında çok seyrek olarak bildirilmiştir. TTP, trombositopeni ve nörolojikbulgular, böbrek disfonksiyonu veya ateş ile ilişkilendirilen mikroanjiyopatik hemolitikanemi ile karakterizedir. TTP plazmaferez dahil hızlı tedavi gerektiren, potansiyel olarakfatal bir durumdur.

Yeni geçirilmiş iskemik inme:

Tedavi başlangıcı

• Girişimin gerekli olduğu veya planlandığı, yakın zamanda geçirilmiş minör IS veya orta ila yüksek riskli TIA hastalarında

Karotis endarterektomi veya intravasküler trombektomi ile tedavinin endike olduğu hastalarda veya tromboliz veya antikoagülan tedavi planlanan hastalarda ikili antiplatelettedavisinin kullanımını destekleyecek veri yoktur. Bu durumlarda ikili antiplatelettedavisi önerilmez.

Edinilmiş hemofili:

Klopidogrel kullanımını takiben, edinilmiş hemofili bildirilmiştir. Kanamalı veya kanamasız, doğrulanmış izole aktive Parsiyal Tromboplastin Süresi (aPTT) uzamasıvakalarında, edinilmiş hemofili değerlendirilmelidir. Edinilmiş hemofili teşhisi teyit edilmişhastalar uzmanların denetiminde tedavi edilmelidir ve klopidogrel kesilmelidir.

Sitokrom P450 2C19 (CYP2C19):

Farmakogenetik: CYP2C19 zayıf metabolize edici hastalarda, tavsiye dozundaki klopidogrel, klopidogrel aktif metabolitini daha az oluşturur ve trombosit fonksiyonuüzerinde daha az etkilidir. Hastanın CYP2C19 genotipini belirlemek için testler mevcuttur.

Klopidogrelin aktif metabolitine dönüşmesi kısmen CYP2C19 aracılığı ile olduğundan, bu enzimin aktivitesini inhibe eden ilaçların kullanımının klopidogrel aktif metabolit kandüzeylerinde azalmaya yol açması beklenir. Bu etkileşmenin klinik önemi kesin değildir.Önlem olarak, CYP2C19 enziminin kuvvetli veya orta kuvvetli inhibitörleri ile birliktekullanımından kaçınılmalıdır (CYP2C19 inhibitörlerinin listesi için bkz. Bölüm 4.5, ayrıcabkz. Bölüm 5.2).

CYP2C19 aktivitesini indükleyen tıbbi ürünlerin kullanımının, klopidogrelin aktif metabolitinin ilaç seviyelerinde artışa neden olması beklenir ve kanama riskini artırabilir.Önlem olarak, güçlü CYP2C19 indükleyicilerinin eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır(bkz. Bölüm 4.5).

CYP2C8 substratları:

Klopidogrel ve CYP2C8 substratlarını içeren ilaçları birlikte kullanan hastalara dikkat edilmesi gerekmektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Tiyenopiridinler arasında çapraz reaksiyon:

Tiyenopiridinler arasında çapraz reaktivite bildirildiğinden, hastaların başka bir tiyenopiridine (örneğin tiklopidin, prasugrel) karşı aşırı duyarlılık öyküsü olup olmadığıdeğerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.8). Tiyenopiridinler hafiften şiddetliye kadar değişebilenalerjik reaksiyonlara (döküntü, anjiyoödem veya trombositopeni ve nötropeni gibihematolojik reaksiyonlar) neden olabilirler. Daha önce bir tiyenopiridine karşı alerjikreaksiyon ve/veya hematolojik reaksiyon gelişen hastalarda, bir başka tiyenopiridine karşıaynı veya farklı bir reaksiyonun gelişme riskinde artış olabilir. Tiyenopiridine karşı bilinenbir alerjisi olan hastalarda hipersensitivite bulgularının izlenmesi önerilir.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda klopidogrel ile elde edinilen terapötik deneyim sınırlıdır. Bu nedenle, klopidogrel bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği:

Kanama diyatezi olabilecek orta şiddette karaciğer hastalığı bulunan hastalardaki deneyim sınırlıdır. Bu nedenle, klopidogrel bu popülasyonda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. Bölüm4.2).

PLAVIX laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.PLAVIX bileşimindeki hidrojene hint yağı mide bulantısı ve ishale sebep olabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Kanama riski ile ilişkilendirilebilecek ilaçlar:

Potansiyel katkı etkisi nedeni ile kanama riskinde artış bulunmaktadır. Dolayısıyla klopidogrelin, kanama riski ile ilişkilendirilebilecek ürünler ile birlikte kullanımında dikkatliolunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Oral antikoagülanlar

Kanama şiddetini artırabileceğinden, klopidogrelin oral antikoagülanlar ile birlikte uygulanması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4). 75 mg/ gün klopidogrel uygulanması, S-varfarin farmakokinetiğini veya uzun dönem varfarin tedavisi gören hastalardaEnternasyonel Normalize Oranını (INR) değiştirmemiş olsa da; klopidogrelin varfarin ileeşzamanlı uygulanması hemostaz üzerinde bağımsız etkilerden dolayı kanama riskini artırır.

Glikoprotein IIb/IIIa inhibitörleri:

Klopidogrel, glikoprotein IIb/IIIa inhibitörleri alan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Asetilsalisilik asit (ASA):

Asetilsalisilik asit ADP-uyarımlı trombosit agregasyonunun klopidogrel ile inhibisyonunu değiştirmemiştir. Fakat klopidogrel asetilsalisilik asitin kollajen uyarımlı trombositagregasyonu üzerindeki etkilerini potansiyalize etmiştir. Bununla birlikte, bir gün süreylegünde iki kez 500 mg asetilsalisilik asitin birlikte uygulanması, klopidogrel kullanımınınneden olduğu kanama süresi uzamasında anlamlı bir artışa neden olmamıştır. Klopidogrelile asetilsalisilik asit arasında, kanama riskinin artmasına yol açan farmakodinamik biretkileşim olabilir. Dolayısıyla, klopidogrel ile asetilsalisilik asidin birlikte kullanımındadikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Bununla birlikte, klopidogrel ve ASA, bir yıl süreylebirlikte uygulanmıştır (bkz. Bölüm 5.1).

Heparin:

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir klinik çalışmada, klopidogrel heparin dozunun değiştirilmesini gerektirmemiştir veya heparinin koagülasyon üzerindeki etkisinideğiştirmemiştir. Heparinin birlikte kullanımı, klopidogrel ile uyarılan trombositagregasyonunun inhibisyonu üzerinde hiçbir etki göstermemiştir. Klopidogrel ile heparinarasında kanama riskinin artmasına yol açan bir farmakodinamik etkileşim olasıdır.Dolayısıyla, klopidogrel ile heparinin birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm4.4).

Trombolitikler:

Klopidogrel, fibrin veya non-fibrin spesifik trombolitik ajanlar ve heparinlerin birlikte kullanımı, akut miyokard infarktüsü geçiren hastalarda değerlendirilmiştir. Klinik olarakanlamlı kanama insidansı, trombolitik ajanlar ve heparin ile birlikte ASA kullanımındagözlenen ile aynıdır. Bununla beraber klopidogrelin trombolitik ajanlarla birlikte kullanımısırasında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

Non-steroid anti-inflamatuar ilaçlar (NSAİİ'ler):

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir klinik araştırmada, klopidogrel ve naproksenin birlikte uygulaması gizli gastrointestinal kan kaybını artırmıştır. Bununla birlikte, diğerNSAİİ'ler ile yapılan çalışmaların bulunmaması nedeniyle, gastrointestinal kan kaybıriskinin bütün NSAİİ'ler ile artıp artmayacağı bilinmemektedir. Dolayısıyla, NSAİİ'ler(COX-2 inhibitörleri dahil) ve klopidogrel birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır (bkz.Bölüm 4.4).

Selektif Serotonin Gerialım İnhibitörleri (SSRI):

SSRI'ler trombosit aktivasyonunu etkileyerek kanama riskini artırdıklarından, SSRI'lerin klopidogrelle birlikte uygulanması sırasında dikkatli olunmalıdır.

Diğer eşzamanlı tedaviler:

CYP2C19 indükleyicileri

Klopidogrel kısmen CYP2C19 tarafından aktif metabolitine metabolize edildiğinden, bu enzimin aktivitesini indükleyen tıbbi ürünlerin kullanımının, klopidogrelin aktifmetabolitinin artan ilaç seviyelerine neden olması beklenir.

Rifampisin, CYP2C19'u güçlü bir şekilde indükler ve hem klopidogrel aktif metabolitinin hem de trombosit inhibisyonuna neden olur ve bu da özellikle kanama riskini artırabilir.Önlem olarak, güçlü CYP2C19 indükleyicilerin eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır(bkz. Bölüm 4.4).

CYP2C19 inhibitörleri

Klopidogrelin aktif metabolitine dönüşmesi kısmen CYP2C19 aracılığı ile olduğundan, bu enzimin aktivitesini inhibe eden ilaçların kullanımının klopidogrel aktif metabolit kandüzeylerinde azalmaya yol açması beklenir. Bu etkileşmenin klinik ilişkisi kesin değildir.Önlem olarak, CYP2C19 enziminin kuvvetli veya orta kuvvetli inhibitörleri ile birliktekullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

CYP2C19'u inhibe eden ilaçlara omeprazol ve esomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, karbamazepin ve efavirenz dahildir.

Proton pompa inhibitörleri (PPI)

PLAVIX ile eş zamanlı omeprazol ya da esomeprazol kullanımından kaçınılmalıdır. Klopidogrelin aktif metabolitinin oluşumunda CYP2C19 inhibitör etkisi olmayan ya daminimal düzeyde olan başka bir asit düşürücü ilaç kullanılması düşünülmelidir.Lansoprazol ve pantoprazolün, omeprazol ya da esomeprazole göre PLAVIX'inantitrombosit aktivitesi üzerindeki etkisi daha azdır.

Klopidogrelle aynı zamanda veya 12 saat arayla, günde 1 defa 80 mg omeprazol uygulaması, klopidogrel aktif metabolitine maruziyeti % 45 (yükleme dozu) ve % 40 (idame dozu)azaltmıştır. Azalma, trombosit agregasyonu inhibisyonunda % 39 (yükleme dozu) ve %21(idame dozu) düşüşle ilişkili olmuştur. Esomeprazolün klopidogrelle benzer bir etkileşimgöstermesi beklenir.

Hem gözlemsel hem klinik çalışmalarda, bu farmakokinetik/farmakodinamik etkileşimin majör kardiyovasküler olaylar açısından klinik etkilerine dair tutarsız veriler bildirilmiştir.Önlem olarak, omeprazol veya esomeprazol ile eşzamanlı tedaviden kaçınılmalıdır (bkz.Bölüm 4.4).

Pantoprazol veya lansoprazol ile, metabolit maruziyetinde daha az düşüş gözlenmiştir. Günde 1 defa 80 mg pantoprazol ile eşzamanlı tedavi sırasında, aktif metabolit plazmakonsantrasyonları % 20 (yükleme dozu) ve % 14 (idame dozu) azalmıştır. Bu, trombositagregasyonu inhibisyonunda % 15 (yükleme dozu) ve % 11 (idame dozu) düşüşle ilişkiliolmuştur. Bu sonuçlar, klopidogrel ve pantoprazolün birlikte kullanılabileceğinigöstermektedir.

H2 blokörleri veya antasidler gibi mide asidini azaltan diğer tıbbi ürünlerin klopidogrelin antitrombosit aktivitesini engellediğine dair kanıt yoktur.

Desteklenmiş anti-retroviral tedavi (ART): Desteklenmiş anti-retroviral tedaviler (ART) ile tedavi edilen HIV hastalarının vasküler olay riski yüksektir.

Ritonavir veya kobisistat destekli ART ile tedavi edilen HIV hastalarında önemli ölçüde azalmış trombosit inhibisyonu gösterilmiştir. Bu bulguların klinik önemi belirsiz olmaklabirlikte, tıkanmanın açılması sonrası tekrar tıkanma olayları yaşayan veya klopidogrelyükleme tedavisi programı altında trombotik olaylarla karşılaşan ritonavir ile desteklenmişART ile tedavi edilen HIV ile enfekte hastaların spontan raporları vardır. Ortalama trombositinhibisyonu, klopidogrel ve ritonavirin birlikte kullanılmasıyla azaltılabilir. Bu nedenle,klopidogrelin ART ile desteknemiş tedavilerle birlikte kullanılması önerilmemelidir.

Diğer ilaçlar:

Potansiyel farmakodinamik ve farmakokinetik etkileşimlerinin araştırılması amacıyla, klopidogrel ile diğer eşzamanlı ilaçlarla birçok klinik çalışma yapılmıştır. Klopidogrelatenolol, nifedipin veya hem atenolol hem de nifedipin ile birlikte uygulandığında, klinikolarak anlamlı biçimde ortaya çıkan farmakodinamik etkileşim gözlenmemiştir. Ayrıca,klopidogrelin farmakodinamik aktivitesi fenobarbital veya östrojenin eş zamanlıuygulanmasından anlamlı düzeyde etkilenmemiştir.

Digoksin ya da teofilinin farmakokinetiği, klopidogrel ile eş zamanlı kullanımda değişmemiştir. Antiasitler, klopidogrelin emilim miktarını değiştirmemiştir.

CAPRIE çalışmasından elde edilen veriler, CYP2C9 tarafından metabolize edilen fenitoin ve tolbutamidin, klopidogrel ile güvenli bir şekilde eş zamanlı uygulanabileceğinigöstermektedir.

CYP2C8 substratları:

Klopidogrelin, sağlıklı gönüllülerde repaglinid maruziyetini arttırdığı gösterilmiştir.

In vitro

çalışmalar, repaglinid maruziyetindeki artışın, klopidogrelin glukronit metaboliti tarafındanCYP2C8'in inhibisyonu nedeniyle olduğunu göstermiştir. Plazma konsantrasyonlarındakiartış riski ile ilişkili olarak, klopidogrel ile CYP2C8 metabolizması ile öncelikli temizlenenilaçların (örn. repaglinid, paklitaksel) birlikte kullanımlarına dikkat edilmelidir (bkz. Bölüm4.4).

Yukarıda açıklanan spesifik tıbbi ürün etkileşim bilgileri dışında, aterotrombotik hastalığı olan hastalarda klopidogrel ve yaygın olarak uygulanan bazı tıbbi ürünlerle etkileşimçalışmaları gerçekleştirilmemiştir. Bununla birlikte, klopidogrel klinik çalışmalarına katılanhastalar, klinik olarak anlamlı advers etkileşim kanıtı bulunmayan diüretikler, beta blokerler,ADE inhibitörü (anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü), kalsiyum antagonistleri,kolesterol düşürücü ajanlar, koroner vazodilatörler, antidiyabetik ajanlar (insülin dahil),antiepileptik ajanlar ve GPIIb/IIIa antagonistleri dahil olmak üzere çeşitli tıbbi ürünlerieşzamanlı olarak almıştır.

Diğer oral P2Y12 inhibitörlerinde olduğu gibi, opioid agonistlerinin birlikte uygulanması muhtemelen gastrik boşalmanın yavaşlaması nedeniyle klopidogrel emilimini geciktirme veazaltma potansiyeline sahiptir. Klinik ilgisi bilinmemektedir. Morfin veya diğer opioidagonistlerinin birlikte verilmesini gerektiren akut koroner sendromlu hastalarda parenteralbir antitrombosit ajan kullanılması düşünülmelidir.

Rosuvastatin:

300 mg klopidogrel dozunun uygulanmasından sonra hastalarda rosuvastatin maruziyetini 2 kat (EAA) ve 1,3 kat (Cmaks) arttırdığı ve 75 mg klopidogrel dozunun tekrarlayanuygulamasının rosuvastatin maruziyetini 1,4 kat (EAA) arttırdığı Cmaks üzerinde etkisiolmadığı gösterilmiştir.

Özel popülasyona ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyona ilişkin veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyon:

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda, tedavi süresince tıbben etkili doğum kontrol yöntemlerinin kullanılması uygun olacaktır.

Gebelik dönemi

Klopidogrelin gebe kadınlarda kullanımı ile ilgili yeterli veri yoktur. Bir önlem olarak, elde edilecek yararın risklere baskın olduğu durumlar haricinde, PLAVIX'in gebelik sırasındakullanımından kaçınılması önerilir.

Klopidogrel için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/embriyonal/fetal gelişim/ doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunugöstermemektedir.

PLAVIX gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

Laktasyon dönemi

Klopidogrelin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlardan elde edilen farmakokinetik/toksikolojik veriler, klopidogrel ve metabolitlerinin sütle atıldığınıgöstermektedir (bkz. Bölüm 5.3). Bir önlem olarak, PLAVIX ile tedavi sırasındaemzirilmemelidir.

Üreme yeteneği/fertilite

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda klopidogrelin fertiliteyi değiştirdiği gösterilmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Klopidogrelin araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde etkisi yoktur veya ihmal edilebilir düzeydedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Klopidogrel, güvenlilik açısından, 12.000'i 1 yıl ya da daha uzun süre tedavi alan hastalar olmak üzere, 44.000'den fazla sayıda hastada değerlendirilmiştir. CAPRIE çalışmasında, 75mg/gün klopidogrel yaş, cinsiyet ve ırk özelliklerinden bağımsız olarak 325 mg/gün ASA'yabenzer bulunmuştur. CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT ve ACTIVE-A çalışmalarındagözlenen klinik olarak anlamlı advers etkiler aşağıda tartışılmaktadır. Klinik çalışmalara ekolarak, spontan olarak advers reaksiyonlar rapor edilmiştir.

Kanama hem klinik çalışmalarda hem pazarlama sonrası deneyimde en yaygın bildirilen yan etkidir, çoğunlukla tedavinin ilk ayında bildirilmiştir.

CAPRIE çalışmasında, klopidogrel veya ASA ile tedavi edilen hastalarda, herhangi bir genel kanama insidansı % 9,3 olarak bulunmuştur. Şiddetli olgu insidansı, klopidogrel ve ASAiçin benzer bulunmuştur.

CURE çalışmasında, cerrahiden en az beş gün önce tedavisi kesilen hastalarda, koroner bypass graft cerrahisinden sonraki 7 gün içerisinde majör kanamalarda bir artış olmamıştır.Bypass graft cerrahisinin beş günü içerisinde tedavi altında kalan hastalarda, olay oranıklopidogrel + ASA grubunda % 9,6, plasebo + ASA grubunda ise % 6,3 olarak bulunmuştur.

CLARITY çalışmasında, klopidogrel + ASA grubunda, plasebo + ASA grubuna kıyasla kanamada genel bir artış vardı. Majör kanama insidansı her iki grup arasında benzerdi. Bu,başlangıç özelliklerine ve fibrinolitik tedavi veya heparin tedavisinin tipine göre tanımlananhasta alt-grupları genelinde tutarlıdır.

COMMIT çalışmasında serebral olmayan majör kanama veya serebral kanamanın genel oranları düşük ve her iki grupta benzerdi.

ACTIVE-A çalışmasında, majör kanama oranı, klopidogrel+ASA grubunda (% 6,7), plasebo+ASA (% 4,3) grubuna kıyasla daha yüksek bulunmuştur. Majör kanama, her ikigrupta da daha çok ekstrakraniyal kaynaklıdır (klopidogrel+ASA grubunda % 5,3;plasebo+ASA grubunda % 3,5) ve çoğunlukla gastrointestinal sistemde ortaya çıkmıştır (%3,5'e kıyasla % 1,8). Klopidogrel+ASA tedavi grubunda, plasebo+ASA grubuna kıyaslaintrakraniyal kanama daha fazla görülmüştür (sırasıyla % 1,4'e karşılık % 0,8). Gruplararasında, fatal kanama (klopidogrel + ASA grubunda % 1,1; plasebo +ASA grubunda %0,7)ve hemorajik inme oranları (sırasıyla % 0,8 ve % 0,6) açısından istatistiksel olarak anlamlıfark saptanmamıştır.

TARDIS çalışmasında, üç tıbbi ürünle (ASA + klopidogrel + dipiridamol) yoğun antiplatelet tedavi alan yakın zamanda iskemik inme geçirmiş hastalarda, tek başına klopidogrel veyakombine ASA ve dipiridamol tedavi ile karşılaştırıldığında daha fazla kanama ve dahaşiddetli kanama görülmüştür (düzeltilmiş ortak OR 2,54, % 95 GA 2,05-3,16 p<0.0001).

Klinik çalışmalarda gözlenen veya spontan olarak bildirilen advers reaksiyonlar, sistem-organ sınıflandırmasına ve görülme sıklığına göre aşağıda belirtilmektedir. Görülme sıklığı şu şekilde tanımlanmaktadır:

Çok yaygın: >%1/10, yaygın (>% 1/100 ila <% 1/10), yaygın olmayan (>% 1/1000 ila <% 1/100), seyrek (>% 1/10.000 ila <% 1/1000), çok seyrek <% 1/10.000, bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor):

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Trombositopeni, lökopeni, eozinofili Seyrek: Nötropeni, şiddetli nötropeni dahil

Çok seyrek: Trombotik trombositopenik purpura (TTP) (bkz. bölüm 4.4) pansitopeni, agranulositoz, şiddetli trombositopeni, granulositopeni, anemihemofili A.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Anaflaktik reaksiyonlar, serum hastalığı

Bilinmiyor: Tienopiridinler (örneğin tiklopidin, prasugrel) arasında çapraz reaktif ilaç aşırı duyarlılığı (bkz. Bölüm 4.4), özellikle HLA DRA4 alt tipi bulunan hastalarda (Japonpopülasyonunda daha sıklıkla) olmak üzere şiddetli hipoglisemiye neden olabilen insülinotoimmün sendromu.

Psikiyatrik hastalıkları

Çok seyrek: Konfüzyon, halüsinasyonlar

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: İntrakraniyal kanama (fatal sonuçlanan bazı vakalar bildirilmiştir), baş ağrısı, baş dönmesi, parestezi

Çok seyrek: Tat duyusunda bozulma, agüzi (tat alamama)

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Gözde kanama (konjunktival, oküler, retinal)

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Seyrek: Vertigo

Kardiyak hastalıkları

Bilinmiyor: Klopidogrele hassasiyet reaksiyonu bağlamında oluşan Kounis sendromu (Vasospastik alerjik anjina / alerjik miyokardiyal infarktüsü)

Vasküler hastalıkları

Yaygın: Hematom

Çok seyrek: Ciddi kanama, ameliyat yarasında kanama, vaskülit, hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın: Epistaksis

Çok seyrek: Solunum yolunda kanama (hemoptizi, akciğerlerde kanama), bronkospazm, interstitiyel pnömoni, eozinofilik pnömoni

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın: Gastrointestinal kanama, dispepsi, karın ağrısı, diyare
Yaygın olmayan: Bulantı, gastrit, şişkinlik, kabızlık, kusma, gastrik ülser, duodenal ülser Seyrek: Retroperitoneal kanama

Çok seyrek: Fatal sonuçlanan gastrointestinal ve retroperitoneal kanama, pankreatit, kolit (ülseratif veya lenfositik kolit dahil), stomatit

Hepato-bilier hastalıkları

Çok seyrek: Hepatit, akut karaciğer yetmezliği, anormal karaciğer fonksiyon testi

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Ciltte ezik

Yaygın olmayan: Kızarıklık, kaşıntı, deride kanama (purpura)

Çok seyrek: Eritematöz veya eksfoliyatif kızarıklık, ürtiker, anjiyoödem, büllöz dermatit (eriythema multiforme, Stevens-Johnson Sendromu, akut jeneralize ekzantematözpüstülozis (AGEP), toksik epidermal nekroliz), ilaca bağlı aşırı duyarlılık sendromu,eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç kaynaklı döküntü (DRESS), egzema,liken planus

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Seyrek: Jinekomasti

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok seyrek: Kas-iskelet sisteminde kanama (hematrozis), artralji, artrit, miyalji

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Hematüri

Çok seyrek: Glomerülonefrit, kan kreatininde artış

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Ameliyat alanında kanama Çok seyrek: Ateş

Araştırmalar

Yaygın olmayan: Kanama süresinde uzama, nötrofil sayısında azalma, trombosit sayısında azalma

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirilmesi gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klopidogrel ile doz aşımı, kanama zamanında uzamaya ve takiben kanama komplikasyonlarına yol açabilir. Kanama gözlendiğinde gerekli tedavinin uygulanmasıdüşünülmelidir.

Klopidogrelin farmakolojik etkinliğine karşı bir antidot bulunmamaktadır. Uzamış kanama zamanını hızla düzeltmek gerektiğinde, klopidogrelin etkilerini trombosit transfüzyonutersine çevirebilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kan ve kan yapıcı organlar, antitrombotik ajanlar, heparin hariç trombosit agregasyonu inhibitörleriATC Kodu: B01AC04.

Klopidogrel, metabolitlerinden biri trombosit agregasyonu inhibitörü olan bir ön ilaçtır. Klopidogrel, trombosit agregasyonunu inhibe eden aktif metabolitini oluşturmak içinCYP450 enzimleri tarafından metabolize edilmelidir. Klopidogrel aktif metaboliti selektifolarak adenozin difosfatın (ADP) trombosit P2Y12 reseptörüne bağlanmasını inhibe ederekve takiben glikoprotein GPIIb/IIIa kompleksinin ADP aracılı aktivasyonu trombositagregasyonunu inhibe eder.

Irreversibl bağlanma nedeniyle, maruz kalan trombositler geri kalan yaşam süresinde de etkilenirler (yaklaşık 7-10 gün) ve normal trombosit fonksiyonuna geri dönüş trombositsiklusuna paralel bir hızda gerçekleşir. ADP dışındaki agonistler tarafından indüklenentrombosit agregasyonu, salıverilen ADP tarafından trombosit aktivasyonununamplifikasyonun bloke edilmesi ile de inhibisyona uğrar.

Bu aktif metabolit, bazıları polimorfik olan veya diğer ilaçlarla inhibisyona maruz kalan CYP450 enzimleri tarafından oluşturulmaktadır, dolayısıyla tüm hastalarda yeterli trombositinhibisyonu oluşturmayacaktır.

Farmakodinamik Etkiler:

Günde 75 mg düzeyinde uygulanan tekrarlanan dozlar ilk günden itibaren ADP ile indüklenen trombosit agregasyonunda önemli bir inhibisyon sağlamıştır. Bu inhibisyonprogresif olarak artarak 3. ile 7. günler arasında sabit düzeye ulaşmıştır. Sabit düzeyde,günde 75 mg doz ile gözlenen ortalama inhibisyon % 40 ile % 60 arasındadır. Trombositagregasyonu ve kanama süresi genellikle, tedavinin kesilmesinden sonraki 5 gün içerisindekademeli olarak başlangıç değerlerine geri dönmüştür.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Klopidogrelin güvenliliği ve etkililiği, 100.000'den fazla hastanın dahil edildiği 7 çift-kör çalışmayla değerlendirilmiştir: Klopidogrelin ASA ile karşılaştırıldığı CAPRIE çalışması,klopidogrelin plaseboyla karşılaştırıldığı CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINTve ACTIVE-A çalışmaları (bu çalışmalarda her iki ilaç da, ASA ve diğer standart tedavilerlebirlikte uygulanmıştır).

Yakın zamanda geçirilmiş miyokard infarktüsü (MI), yeni geçirilmiş iskemik inme veya yerleşmiş periferik arter hastalığı:

CAPRIE çalışması, yakın zamanda geçirilmiş miyokard infarktüsü (< 35 gün), yeni geçirilmiş iskemik inme (7 gün ile 6 ay arasında) veya yerleşmiş periferik arter hastalığı(PAH) ile kendisini gösteren aterotrombozlu 19.185 hastada yapılmıştır. Hastalar 75 mg/günklopidogrel veya 325 mg/gün ASA gruplarına randomize edilmiş ve 1 ile 3 yıl arasındaizlenmiştir. Miyokard infarktüslü hastaları kapsayan alt grupta yer alan hastaların çoğu akutmiyokard infarktüsünü takip eden ilk birkaç günde ASA almıştır.

Klopidogrel, ASA ile karşılaştırıldığında yeni iskemik olayların (miyokard infarktüsü, iskemik inme ve vasküler ölümden oluşan birleşik sonlanım noktası) insidansını anlamlıolarak azaltmıştır. Tedavi amaçlı analizde, 2 yıl süreyle tedavi edilen her 1.000 hasta içinyeni bir iskemik olay yaşaması engellenmiş ek 10 [GA: 0 - 20] hastaya karşılık gelecekşekilde klopidogrel grubunda 939 olay ve ASA grubunda 1.020 olay gözlemlenmiştir (bağılrisk azalması (RRR) % 8,7; [% 95 GA: 0,2 - 16,4]; p=0.045). İkincil sonlanım noktası olaraktoplam mortalite analizi, klopidogrel (% 5,8) ve ASA (% 6) arasında anlamlı bir farkgöstermemiştir.

Kalifiye koşullar (miyokard infarktüsü, iskemik inme ve PAH) ile yapılan bir alt grup analizinde, en yüksek yarar PAH nedeniyle çalışmaya alınan hastalarda (özellikle demiyokard infarktüsü öyküsü olanlarda) görülürken (p=0.003'te istatistiksel anlamlılık eldeedilmiştir) (RRR = % 23,7; GA: 8,9 - 36,2), inme hastalarında daha zayıf yarar (ASA'dananlamlı olarak farklı değildir) (RRR = % 7,3; GA: -5,7 - 18,7 [p=0.258) görülmüştür. Sadeceyakın zamanda geçirilmiş miyokard infarktüsü temel alan çalışmaya kaydedilen hastalarda,klopidogrel sayısal olarak daha düşüktü, ancak ASA'dan istatistiksel olarak farklı değildi(RRR = -% 4; CI: -22,5 - 11,7 [p=0.639]). Ek olarak, yaşa göre bir alt grup analizi,klopidogrelinin 75 yaş ve altındaki hastalarda gözlemlenene göre 75 yaşın üzerindekihastalarda daha az yararının olduğunu göstermiştir.

CAPRIE çalışması, alt grupların ayrı ayrı etkililiğini değerlendirmek için güçlendirilmediğinden, kalifiye koşullara göre bağıl risk azalmasındaki farklılıkların gerçekmi yoksa tesadüfen ortaya çıkan bir sonuç mu olduğu net değildir.

Akut koroner sendrom:

CURE çalışmasına ST segment elevasyonu olmayan akut koroner sendromlu (unstabil angina ya da Q-dalgasız miyokard infarktüsü) ve en son göğüs ağrısı ya da iskemiyle uyumlusemptom atağının başlamasından sonraki 24 saat içinde gelen 12.562 hasta katılmıştır.Hastalarda yeni iskemi olayı ile uyumlu EKG değişiklikleri veya kardiyak enzimlerin veyatroponin I veya T'nin normal üst sınırının en az iki katı olması gerekiyordu. Hastalar, her ikigruba da kombinasyon halinde ASA (günde tek doz 75-325 mg) ve diğer standart tedavileriverilmek üzere, ya klopidogrel (300 mg'lık yükleme dozunun ardından 75 mg/gün dozda,N=6.259) ya da plasebo (N=6.303) grubuna randomize edilmiştir. Hastalar bir yıla kadartedavi edilmiştir. CURE çalışmasında 823 (% 6,6) hasta eşzamanlı GPIIb/IIIa reseptörantagonisti tedavisi almıştır. Hastaların % 90'ından fazlasına heparin uygulanmış veeşzamanlı heparin tedavisinden klopidogrel ile plasebo arasındaki bağıl kanama oranıanlamlı olarak etkilenmemiştir.

Primer sonlanım noktasına [kardiyovasküler (KV) ölüm, miyokard infarktüsü (MI) veya inme] ulaşan hastaların sayısı, klopidogrel ile tedavi edilen grupta 582 (% 9,3) , plasebo iletedavi edilen grupta ise 719 (% 11,4) olarak bulunmuştur; bu da, klopidogrel ile tedavi edilengrupta % 20 oranında rölatif risk azalması olduğunu göstermektedir (% 95 Güven Aralığı %10-28; p=0.00009). (Rölatif risk azalması hastalar konservatif olarak tedavi edildiğinde %17, stentli veya stentsiz perkütan translüminal koroner girişimi ile % 29 ve koroner bypassgraft cerrahisi (CABG) durumunda ise % 10 olarak bulunmuştur). Yeni kardiyovaskülerolaylar (birincil sonlanım noktası), 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 ve 9-12 ay çalışma aralıklarındasırasıyla % 22 (GA: 8,6; 33,4), % 32 (GA: 12,8; 46,4), % 4 (GA: -26,9; 26,7), % 6 (GA: -33,5; 34,3) ve % 14 (GA: -31,6; 44,2)) bağıl risk azalmalarıyla önlenmiştir. Böylece 3 aylıktedavi sonrasında, klopidogrel + ASA grubu ile gözlemlenen yarar artmamış, ama kanamariski devam etmiştir. (bkz.Bölüm 4.4)

CURE çalışmasında, trombolitik tedaviye (RRR = % 43,3; GA: % 24,3; % 57,5) ve GPIIb/IIIa inhibitörlerine (RRR = % 18,2; GA: % 6,5; % 28,3) ihtiyacın azalmasıklopidogrel kullanımıyla ilişkilendirilmiştir.

Ko-primer sonlanım noktasına (KV ölüm, Mİ, inme veya refrakter iskemi) ulaşan hasta sayısı, klopidogrel tedavisi alan grupta 1.035 (% 16,5), plasebo tedavisi alan grupta ise 1.187(% 18,8) oranında bulunmuştur, bu da klopidogrel ile tedavi edilen grupta % 14'lük rölatifrisk azalması olduğunu göstermektedir (% 95 Güven aralığı % 6 - % 21, p=0.0005). Buyarar, çoğunlukla MI insidansındaki istatistiksel olarak anlamlı azalmadan kaynaklanmıştır[klopidogrel ile tedavi edilen grupta 287 (% 4,6) ve plasebo ile tedavi edilen grupta 363 (%5,8)]. Stabil olmayan anjina nedeniyle yeniden hastaneye yatış oranında bir etkigözlemlenmemiştir.

Farklı özelliklere (örn. unstabil angina veya Q-dalgasız MI, düşük-yüksek risk düzeyleri, diyabet, revaskülarizasyon ihtiyacı, yaş, cinsiyet, vb.) sahip popülasyonlarda elde edilensonuçlar, primer analiz sonuçlarıyla tutarlıdır. Özellikle, stent yerleştirilen (Stent-CURE)2.172 hastada (toplam CURE popülasyonunun % 17'si) yapılan bir post-hoc analizde veriler,klopidogrelin plaseboya kıyasla, klopidogrel ile eş-birincil sonlanım noktası (KV ölüm, MI,inme) için % 26,2'lik anlamlı bir RRR ve ayrıca ikinci eş-birincil sonlanım noktası (KVölüm, MI, inme veya refrakter iskemi) için % 23,9'luk anlamlı bir RRR göstermiştir. Ayrıca,bu hasta alt grubunda klopidogrelin güvenlilik profili özel bir endişe yaratmamıştır. Bunedenle, bu alt kümeden elde edilen sonuçlar, araştırmanın genel sonuçlarıyla uyumludur.

Klopidogrel ile gözlemlenen yararlar, diğer akut ve uzun süreli kardiyovasküler tedavilerden (heparin/LMWH, GPÜb/IIIa antagonistleri, lipid düşürücü tıbbi ürünler, beta blokerler veADE inhibitörleri gibi) bağımsızdır. Klopidogrelin etkililiği, ASA dozundan (75-325 mggünde tek doz) bağımsız olarak gözlenmiştir.

ST-segment elevasyonlu miyokard infarktüsü:

Akut ST-segment elevasyonlu MI (STEMI) geçiren hastalarda, klopidogrelin etkililiği ve güvenliliği, 2 randomize, plasebo-kontrollü, çift-kör çalışmayla [CLARITY, CLARITY'ninprospektif bir alt grup analizi (CLARITY PKG) ve COMMIT Çalışmaları]değerlendirilmiştir.

CLARITY çalışmasına, ST elevasyonlu miyokard infarktüsünü takiben 12 saat içinde başvuran ve trombolitik tedavi planlanan 3.491 hasta dahil edilmiştir. Hastalara, ASA (150325 mg'lık yükleme dozunu takiben 75-162 mg/gün dozunda), bir fibrinolitik ajan vegerektiğinde heparin ile kombine olarak, klopidogrel (300 mg'lık yükleme dozunun ardından75 mg/gün dozunda, N=1.752) veya plasebo (N=1.739) uygulanmıştır. Hastalar 30 günsüreyle takip edilmiştir. Primer sonlanım noktası, taburcu edilmeden önce çekilenanjiyogramda infarktüse bağlı arter oklüzyonu veya ölüm veya koroner anjiyografiöncesinde tekrarlayan MI kompozitinin ortaya çıkmasıdır. Anjiyografi geçirmeyenhastalarda, primer sonlanım noktası ölüm veya 8. Gün'e kadar tekrarlayan MI veyahastaneden taburcu olmadır. Hasta popülasyonu % 19,7'si kadın ve % 29,2'si 65 yaş ve üzerihastaları içermektedir. Hastaların toplam % 99,7'si fibrinolitik (fibrin spesifik: % 68,7'si,fibrin spesifik olmayan: % 31,1'i), % 89,5'i heparin, % 78,7'si beta bloker, % 54,7'si ADEinhibitörleri ve % 63'ü statin kullanmıştır.

Klopidogrel grubunda yer alan hastaların yüzde onbeşi (% 15) ve plasebo grubundaki hastaların % 21,7'si primer sonlanım noktasına ulaşmış olup, bu sonuç, temel olarak tıkalıinfarktüsle ilişkili arterlerdeki azalma ile ilgili olan klopidogrel lehine % 6,7 oranında birmutlak azalma ve % 36 oranında bir olasılık azalmasını göstermektedir (GA: % 95: 24, %47; p < 0.001). Bu yarar, hastaların yaşı ve cinsiyeti, infarktüsün yeri ve kullanılanfibrinolitik veya heparin türü dahil olmak üzere önceden belirlenmiş tüm alt gruplarda tutarlıbulunmuştur.

CLARITY PKG alt grup analizi, PKG uygulanan 1.863 STEMI hastasını içermektedir. 300 mg yükleme dozu klopidogrel alan hastalar (N=933), plasebo alanlara kıyasla (N=930)PKG'yi takiben kardiyovasküler ölüm, MI veya inme insidansında anlamlı bir azalmayasahiptir (tedavi öncesi klopidogrel ile % 3,6'ya karşı plasebo ile % 6,2, OR: 0,54; % 95 GA:0,35-0,85; p=0.008). 300 mg yükleme dozunda klopidogrel alan hastalar, PKG'yi takip eden30 gün boyunca plasebo alanlara kıyasla kardiyovasküler ölüm, MI veya inme insidansındaanlamlı bir azalmaya sahiptir (ön tedavi klopidogrel ile % 7,5'e karşılık plasebo ile % 12,0,OR: 0,59; % 95 GA: 0,43-0,81; p=0.001). Ancak, CLARITY çalışmasının genelpopülasyonunda değerlendirildiğinde bu bileşik sonlanım noktası, ikincil sonlanım noktasıolarak istatistiksel açıdan anlamlı değildir. Her iki tedavi arasında majör veya minör kanamaoranlarında anlamlı bir fark gözlenmemiştir (tedavi öncesi klopidogrel ile % 2'a karşıplasebo ile %1.9, p>0.99). Bu analizin bulguları, STEMI'de klopidogrel yükleme dozununerken kullanımını ve PKG uygulanan hastalarda rutin klopidogrel ön tedavisi stratejisinidesteklemektedir.

2x2 faktöriyel tasarımlı COMMIT çalışmasına, EKG bozukluklarının (ST elevasyonu, ST depresyonu veya sol dal bloğu) eşlik ettiği şüpheli MI semptomlarının başlangıcını takiben24 saat içinde başvuran 45.852 hasta dahil edilmiştir. Hastalara, 28 gün süreyle veyahastaneden taburcu oluncaya kadar, 162 mg/gün dozunda ASA (162 mg/gün) ile kombineolarak, klopidogrel (75 mg/gün dozunda, N=22.961) veya plasebo (N=22.891)uygulanmıştır. Ko-primer sonlanım noktaları, herhangi bir nedenle ölüm ve ilk olarak ortayaçıkan yeniden infarktüs oluşumu, inme veya ölümdür. Popülasyonun % 27,8'i kadın, %58,4'ü 60 yaş ve üzeri (% 26'sı 70 yaş ve üzeri) ve % 54,5'i fibrinolitik kullanmış hastadanoluşuyordu.

Klopidogrel herhangi bir nedene bağlı ölüm için rölatif riski anlamlı düzeyde, % 7 (p=0.029) oranında azaltmıştır ve yeniden infarktüs oluşumu, inme veya ölüm kombinasyonununrölatif riskini ise % 9 oranında (p=0.002) azaltmıştır; bu da sırasıyla % 0,5 ve % 0,9

değerinde mutlak azalmayı temsil etmektedir. Bu yarar, yaş, cinsiyet ve fibrinolitik kullanan veya kullanmayanlar arasında tutarlıydı ve 24 saat gibi kısa bir sürede gözlemlenmiştir.

PKG Uygulanan Akut Koroner Sendromlu Hastalarda Klopidogrel 600 mg yükleme dozu: CURRENT-OASIS-7

(Tekrarlayan Olayları Azaltmak İçin Klopidogrel ve Aspirin'inOpt^^al Doz Kullanımı - İskemik Sendromlarda Stratejileri Değerlendirmek İçin YedinciOrganizasyon)

Bu randomize faktöriyel çalışma, erken PKG'ye yönelik akut koroner sendromlu (AKS) 25.086 kişiyi içermektedir. Hastalar, çift doza (1. günde 600 mg, ardından 2-7. günlerde 150mg, ardından günde 75 mg) karşı standart doz (1. Günde 300 mg, ardından günde 75 mg)klopidogrele ve yüksek doza (günde 300-325 mg) karşı düşük doz (günde 75-100 mg)ASA'ya rastgele ayrılmıştır. Kayıtlı 24.835 AKS hastasına koroner anjiyografi yapılmıştırve 17.263 hastaya PKG uygulanmıştır. PKG tedavisi alan 17.263 hasta arasında, standartdozla karşılaştırıldığında, çift doz klopidogrel birincil sonlanım noktası oranını azaltmıştır(% 3,9'a karşı % 4,5 ayarlanmış HR= 0,86, % 95 GA 0,74-0,99, p=0.039) ve stenttrombozunu önemli ölçüde azaltmıştır (% 1,6'ya karşı % 2,3, HR: 0,68; % 95 GA: 0,55 0,85;p=0.001). Standart doz klopidogrele göre çift dozda majör kanama daha yaygındır (% 1,6'yakarşı % 1,1, HR=1,41, % 95 GA 1,09-1,83, p=0.009). Bu çalışmada klopidogrel 600 mgyükleme dozu, 75 yaş ve üzeri hastalarda ve 75 yaşın altındaki hastalarda tutarlı etkililikgöstermiştir.

ARMYDA-6 MI

(Anjiyoplasti-Miyokard İnfarktüsü Sırasında Miyokardiyal Hasarın Azaltılması İçin Antiplatelet Tedavi)

Bu randomize, prospektif, uluslararası, çok merkezli çalışma, STEMI için acil PKG durumunda 600 mg ile 300 mg klopidogrel yükleme dozu ile ön tedaviyi değerlendirmiştir.Hastalara PKG öncesinde klopidogrel 600 mg yükleme dozu (N=103) veya klopidogrel 300mg yükleme dozu (N=98) verilmiştir, ardından PKG'den sonraki günden 1 yıla kadar 75mg/gün reçete edilmiştir. 600 mg klopidogrel yükleme dozu alan hastalar, 300 mg yüklemedozu alanlara kıyasla önemli ölçüde azalmış infarktüs boyutuna sahiptir. 600 mg yüklemedozunda PKG'den sonra Grade <3 MI akışında daha az sıklıkta tromboliz vardır (% 5,8'ekarşı % 16,3, p=0.031), taburculukta iyileştirilmiş sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonu(LVEF) (52,1 ±% 9,5'e karşı 48,8 ±% 11,3, p=0.026) ve 30 günlük majör kardiyovaskülerolaylar daha azdır (% 5,8'e karşı % 15, p=0.049). Kanama veya giriş yerikomplikasyonlarında artış gözlenmemiştir (30. Günde ikincil sonlanım noktaları).

HORIZONS-AMI

(Akut Miyokard İnfarktüsünde Sonuçların Revaskülarizasyon ve Stentlerle Uyumlaştırılması)

Bu post-hoc analiz denemesi, 600 mg klopidogrel yükleme dozunun trombosit aktivasyonunun daha hızlı ve daha fazla inhibisyonunu sağlayıp sağlamadığınıdeğerlendirmek için yapılmıştır. Analiz, kardiyak kateterizasyondan önce ana denemedeki3.311 hastada (N=1.153; 300 mg yükleme dozu grubu; N=2.158; 600 mg yükleme dozugrubu) 30 günlük klinik sonuçlar üzerinde 300 mg'a kıyasla 600 mg'lık bir yükleme dozununetkisini incelemiştir, ardında taburcu olduktan sonra 6 ay ve üzeri süre boyunca 75 mg/gündozu izlenmiştir. Sonuçlar, daha yüksek kanama oranları olmadan 600 mg yükleme dozu ileönemli ölçüde daha düşük 30 günlük düzeltilmemiş mortalite (% 1,9'a karşı % 3,1, p=0.03),yeniden infarktüs (% 1,3'e karşı % 2,3, p=0.02) ve kesin veya olası stent trombozu (% 1,7'yekarşı % 2,8, p=0.04) oranları göstermiştir. Çok değişkenli analize göre, 600 mg yüklemedozu, 30 günlük majör advers kardiyak olayların daha düşük oranlarının bağımsız birgöstergesiydi (HR: 0,72 [% 95 GA: 0,53-0,98], p=0.04). Majör kanama oranı (KABG ileilişkili olmayan) 600 mg yükleme dozu grubunda % 6,1 ve 300 mg yükleme dozu grubunda% 9,4 idi (p=0.0005). Minör kanama oranı 600 mg yükleme dozu grubunda % 11,3, 300 mgyükleme dozu grubunda % 13,8 idi (p=0.03).

PKG Sonrası STEMI Hastalarında Uzun Süreli (12 Ay) Klopidogrel Tedavisi:

CREDO

(Gözlem Sırasında Olumsuz Olayların Azaltılması İçin Klopidogrel)

Bu randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışma, PKG sonrası klopidogrel ile uzun süreli (12 aylık) tedavinin faydasını değerlendirmek için Amerika Birleşik Devletleri ve Kanada'dayürütülmüştür. PKG'den 3 ila 24 saat önce 300 mg klopidogrel yükleme dozu (N=1.053)veya plasebo (N=1.063) almak üzere randomize edilmiş 2.116 hasta vardır. Tüm hastalarayrıca 325 mg aspirin almıştır. Bundan sonra, her iki grupta da tüm hastalar 28. Güne kadar75 mg/gün klopidogrel almıştır. 29. günden 12. aya kadar klopidogrel grubundaki hastalara75 mg/gün klopidogrel, kontrol grubundaki hastalara ise plasebo verilmiştir. Her iki grup daçalışma boyunca ASA almıştır (81 ila 325 mg/gün). 1 yılda, klopidogrel ile kombine ölüm,MI veya inme riskinde plaseboya kıyasla anlamlı azalma gözlenmiştir(% 26,9 bağıl azalma,% 95 GA: % 3,9 - % 44,4; p=0,02; mutlak azalma % 3). 1 yılda majör kanama (klopidogrelile % 8,8'e karşı plasebo ile % 6,7, p=0.07) veya minör kanama (klopidogrel ile % 5,3'e karşıplasebo ile % 5,6, p=0.84) oranında anlamlı bir artış gözlenmemiştir. Bu çalışmanın anabulgusu, klopidogrel ve ASA'nın en az 1 yıl devam etmesi, majör trombotik olaylardaistatistiksel ve klinik olarak anlamlı bir azalmaya yol açmasıdır.

EXCELLENT

(Stentleme Sonrası Geç Kaybı Azaltmada Xience/Promus'a Karşı Cypher'ın Etkililiği)

Bu prospektif, açık etiketli, randomize çalışma, ilaç salınımlı stentlerin implantasyonundan sonra 6 aylık ikili antiplatelet tedavinin (DAPT) 12 aylık DAPT'den daha düşük olupolmayacağını değerlendirmek için Kore'de gerçekleştirilmiştir. Çalışmaya, 6 aylık DAPT(ASA 100-200 mg/gün artı 6 ay boyunca 75 mg/gün klopidogrel ve ardından 12 aya kadartek başına ASA) veya 12 aylık DAPT (12 aya kadar 100-200 mg/gün ASA artı 75 mg/günklopidogrel) almak üzere randomize edilmiş, implantasyon uygulanan 1.443 hasta dahiledilmiştir. 6 aylık ve 12 aylık DAPT grupları arasında birincil sonlanma noktası olan hedefdamar yetmezliği insidansında (kardiyak ölüm, MI veya hedef damarrevaskülarizasyonundan oluşan bileşik) anlamlı bir fark gözlenmemiştir (HR: 1.14; % 95GA: 0.70 1.86); p=0.60). Ayrıca çalışma, 6 aylık ve 12 aylık DAPT grupları arasındagüvenlilik sonlanma noktasında (ölüm, MI, inme, stent trombozu veya TIMI majörkanamadan oluşan bileşik) anlamlı bir fark göstermemiştir (HR: 1.15; % 95 GA: 0.64-2,06;p=0.64). Bu çalışmanın ana bulgusu, hedef damar yetmezliği riskinde 6 aylık DAPT'nin 12aylık DAPT'den daha düşük olmamasıdır.

Akut Koroner Sendromda (AKS) P2Y12 İnhibitör Ajanlarının De-Eskalasyonu:

AKS'nin akut fazından sonra aspirin ile ilişkili olarak daha potent bir P2Y12 reseptör inhibitöründen klopidogrele geçiş, klinik sonuç verileri ile birlikte araştırmacı destekli (ISS)iki randomize çalışmada - TOPIC ve TROPICAL-ACS - değerlendirilmiştir.

Daha potent P2Y12 inhibitörleri olan tikagrelor ve prasugrel ile kendi pivot çalışmalarından elde edilen klinik yarar, rekürren iskemik olaylarda (akut ve subakut stent trombozu (ST),miyokard infarktüsü (MI) ve acil revaskülarizasyon) anlamlı bir azalma ileilişkilendirilmektedir. İskemik yarar ilk yıl süresince tutarlı olsa da tedaviye başladıktansonra ilk günlerde AKS'den sonra iskemik rekürrenste daha büyük bir azalma gözlenmiştir.

Bunun aksine

post-hoc

analizler, daha potent P2Yi2 inhibitörleri ile kanama riskinde, ağırlıklı olarak AKS sonrası ilk aydan sonra idame faz sırasında olmak üzere istatistikselaçıdan anlamlı artışlar ortaya koymuştur. TOPIC ve TROPICAL-ACS çalışmaları etkililiksürerken kanama olaylarının nasıl azaltılabileceğini araştırmak için tasarlanmıştır.

TOPIC

(Akut Koroner Sendr^^dan Sonra Trombosit İnhibi^^onunun Zamanlaması)

Bu randomize, açık etiketli çalışmaya PKG gerektiren AKS hastaları alınmıştır. Aspirin ve daha potent bir P2Y12 inhibitörü alan ve bir ayda advers etki izlenmeyen hastalar sabit dozaspirin artı klopidogrel (de-eskalasyon yapılmış ikili antitrombosit tedavisi (DAPT))tedavisine geçiş yapmak veya kendi ilaç rejimlerine devam etmek üzere (değiştirilmemişDAPT) atanmıştır.

Toplamda STEMI veya NSTEMI veya unstabil anginalı 646 hastanın 645'i analiz edilmiştir (de-eskalasyon yapılmış DAPT (N=322); değiştirilmemiş DAPT (N=323)). De-eskalasyonyapılmış DAPT grubunda 316 hasta (% 98,1) ve değiştirilmemiş DAPT grubunda 318 hasta(% 98,5) için birinci yılda takip değerlendirmesi yapılmıştır. Her iki grup için medyan takipsüresi 359 gün olmuştur. Çalışılan kohortların özellikleri iki grupta da benzerlik göstermiştir.

AKS sonrasında 1. Yılda kardiyovasküler ölüm, inme, acil revaskülarizasyon ve BARC (Kanama Akademik Araştırma Konsorsiyumu) kanama derecesi en az 2 olma durumununbileşimi olan primer sonuç, de-eskalasyon yapılmış DAPT grubunda 43 hastada (% 13,4) vedeğiştirilmemiş DAPT grubunda 85 hastada (% 26,3) izlenmiştir (p<0.01). Bu istatistikselolarak anlamlı farkın temel nedeni, de-eskalasyon yapılmış DAPT grubunda iskemiksonlanım noktalarında bir fark bildirilmeksizin (p=0.36) daha az kanama olayınıngözlenmesi ve BARC > 2 olan kanama olaylarının daha az sıklıkla meydana gelmesi olup(% 4) bu oran değiştirilmemiş DAPT grubunda % 14,9 olarak kaydedilmiştir (p<0.01).Kanama olayları de-eskalasyon yapılmış DAPT grubunda 30 hastada (% 9,3) vedeğiştirilmemiş DAPT grubunda 76 hastada (% 23,5) meydana gelen tüm BARC olaraktanımlanmıştır (p<0.01).

TROPICAL-ACS

(Akut Koroner Sendromlarına Yönelik Kronik Antitrombosit Tedavisi Sırasında Trombosit İnhibisyonuna Yanıt Verme Durumunun Test Edilmesi)

Bu randomize açık etiketli çalışmaya başarılı PKG sonrasında biyobelirteçleri pozitif olan 2610 AKS'li hasta alınmıştır. Hastalar prasugrel 5 veya 10 mg/gün (0-14. Günler) (N=1306)veya ASA (<100 mg/gün) ile kombinasyon halinde prasugrel 5 veya 10 mg/gün (0-7.Günler) ve sonrasında klopidogrel 75 mg/güne de-eskalasyon yapılan tedavi (8-14. Günler)(N=1304) almak üzere rastgele atanmıştır. On dördüncü günde trombosit fonksiyon testi(PFT) yapılmıştır. Yalnızca prasugrel alan hastalar 11,5 ay boyunca prasugrel almaya devametmiştir.

De-eskalasyon yapılan hastalar yüksek trombosit reaktivitesi (HPR) testine tabi tutulmuştur. HPR > 46 birim olması halinde hastaların dozu 11,5 ay boyunca prasugrel 5 veya 10 mg/gündoza eskalasyon yapılmıştır. HPR < 46 birim olması halinde ise hastalar 11,5 ay boyuncaklopidogrel 75 mg/gün almaya devam etmiştir. Dolayısıyla yönlendirilmiş de-eskalasyonkolunda prasugrel (% 40) veya klopidogrel (% 60) alan hastalar yer almaktadır. Tüm hastalaraspirin almaya devam etmiş ve bir yıl boyunca takip edilmiştir.

Primer sonlanım noktası (12 ayda bileşik KV ölüm, MI, inme ve BARC kanama derecesi >2 insidansı) benzer etkililik göstererek karşılanmıştır. Yönlendirilmiş de-eskalasyongrubundaki 95 hastada (% 7) ve kontrol grubunda 118 hastada (% 9) bir olay meydanagelmiştir (benzer etkililik için p=0.0004). Yönlendirilmiş de-eskalasyon, iskemik olaylarınbileşik riskinde (de-eskalasyon grubunda % 2,5 ve kontrol grubunda % 3,2; benzer etkililikiçin p=0.0115) veya BARC kanama derecesi >2 olan ana sekonder sonlanım noktasında (de-eskalasyon grubunda % 5 ve kontrol grubunda % 6 (p=0.23)) bir artışa neden olmamıştır.Tüm kanama olaylarının kümülatif insidansı (BARC sınıf 1 ila 5) yönlendirilmiş de-eskalasyon grubunda % 9 (114 olay) ve kontrol grubunda % 11 (137 olay) olmuştur(p=0,14).

Akut Minör IS veya Orta ila Yüksek Riskli TIA'da İkili Antiplatelet Tedavisi (DAPT)

CHANCE ve POINT adlı randomize araştırmacı destekli çalışmalarda (ISS) akut minör IS veya orta ila yüksek riskli TIA'dan sonra inmeyi önlemek için bir tedavi olarak klopidogrelve ASA kombinasyonlu DAPT, klinik güvenlilik ve etkililik sonucu verileriyledeğerlendirilmiştir.

CHANCE

(Engelleyici Olmayan Akut Serebrovasküler Olay Görülen Yüksek Riskli Hastalarda Klopidogrel)

Bu randomize, çift kör, çok merkezli, plasebo kontrollü klinik çalışmaya, akut TIA (ABCD2 skoru >4) veya akut minör inme (NIHSS <3) geçiren 5.170 Çinli hasta dahil edilmiştir. Heriki gruptaki hastalara 1. gün açık etiketli ASA verilmiştir (tedaviyi uygulayan doktoruntakdirine bağlı olarak ASA dozu 75 ila 300 mg arasında değişiklik göstermektedir).Randomizasyon ile klopidogrel-ASA grubuna dahil olan hastalar 1. gün 300 mg klopidogrelyükleme dozu, ardından 2. günden 90. güne kadar günde 75 mg klopidogrel ve 2. günden 21.güne kadar 75 mg ASA dozu almıştır. Randomizasyon ile ASA grubuna dahil olan hastalarise, 1 . günden 90. güne kadar klopidogrelin bir plasebo versiyonunu ve 2. günden 90. günekadar günde 75 mg ASA dozu almıştır.

Primer etkililik sonucu, akut minör IS veya yüksek riskli TIA'dan sonraki ilk 90 gün içinde herhangi yeni bir inme olayı (iskemik ve hemorajik) olmuştur. Bu ASA grubundaki 303hastaya (% 11,7) kıyasla klopidogrel-ASA grubundaki 212 hastada (% 8,2) meydanagelmiştir (risk oranı [HR], 0,68; % 95 güven aralığı [GA], 0,57 ila 0,81; p < 0.001).Klopidogrel-ASA grubunda 204 hastada (% 7,9) IS görülürken ASA grubunda 295 (% 11,4)hastada görülmüştür (HR, 0,67; % 95 GA, 0,56-0,81; p <0.001). İki çalışma grubunun herbirinde 8 hastada (her grubun % 0,3'ü) hemorajik inme meydana gelmiştir. Klopidogrel-ASA grubundaki 7 hastada (% 0,3) ve ASA grubundaki 8 hastada (% 0,3) orta veya şiddetlikanama gözlenmiştir (p = 0.73). Herhangi bir kanama olayı oranı, ASA grubunda % 1,6 ikenklopidogrel-ASA grubunda % 2,3 olmuştur (HR, 1,41;% 95 GA, 0,95 - 2,1; p = 0.09).POINT

(Yeni TIA ve Minör İskemik İnmede Platelet Odaklı İnhibisyon)

Bu randomize, çift kör, çok merkezli, plasebo kontrollü klinik çalışmaya, akut TIA (ABCD2 skoru >4) veya minör inme (NIHSS <3) görülen 4.881 uluslararası hasta dahil edilmiştir.Her iki gruptaki tüm hastalar 1. günden 90. güne kadar açık etiketli ASA (tedaviyi uygulayandoktorun takdirine bağlı olarak 50-325 mg dozda) almıştır. Randomizasyon ile klopidogrelgrubuna dahil olan hastalar, 1. gün 600 mg klopidogrel yükleme dozu, ardından 2. günden90. güne kadar günde 75 mg klopidogrel almıştır. Plasebo grubuna dahil olan hastalar ise 190. günlerde klopidogrel plasebo almıştır.

Primer etkililik sonucu, 90. günde majör iskemik olayların (IS, MI veya iskemik vasküler olaya bağlı ölüm) bir bileşimi olmuştur. Bu tek başına ASA alan 160 hastada (% 6,5) ve

klopidogrel-ASA alan 121 hastada (% 5) meydana gelmiştir (HR, 0,75; % 95 GA, 0,59 ila 0,95; p = 0.02). Sekonder sonuç IS ise, klopidogrel-ASA alan 112 hastada (% 4,6)görülürken tek başına ASA alan 155 hastada (% 6,3) ortaya çıkmıştır (HR, 0,72; % 95 GA,0,56-0,92; p = 0.01). Primer güvenlilik sonucu majör kanama, klopidogrel-ASA alan 2432hastanın 23'ünde (% 0,9) ve tek başına ASA alan 2449 hastanın 10'unda (% 0,4) meydanagelmiştir (HR, 2,32; % 95 GA, 1,1 ila 4,87; p = 0.02 ). Klopidogrel-ASA alan 40 hastada (%1,6) ve tek başına ASA alan 13 hastada (% 0,5) minör kanama gözlenmiştir (HR, 3,12; % 95GA, 1,67 ila 5,83; p< 0.001).

CHANCE ve POINT Zamana Bağlı Analizi

DAPT'a 21 günden fazla devam etmenin etkililik üzerinde bir faydası saptanmamıştır. DAPT'ın kısa dönemli zamana bağlı etkisini analiz etmek için atanılan tedaviye göre majöriskemik olayların ve majör kanamaların zamana bağlı dağılımı yapılmıştır.

Tablo 1- CHANCE ve POINT'te atanılan tedaviye göre majör iskemik olayların ve majör kanamaların zamana bağlı dağılımı (CLP: Klopidogrel)

Olay sayısı
CHANCE ve POINT'teki sonuçlar	Atanılan tedavi	Toplam	1.hafta	2.hafta	3.hafta
Majör iskemik	ASA (N=5035)	458	330	36	21
olaylar
	CLP+ASA(N=5016)	328	217	30	14
	Fark	130	113	6	7
Majör hemoraji	ASA (N=5035)	18	4	2	1
	CLP+ASA(N=5016)	30	10	4	2
	Fark	-12	-6	-2	-1

Atriyal fibrilasyon:

ACTIVE programına dahil iki ayrı çalışma olan ACTIVE-W ve ACTIVE-A çalışmalarına, vasküler olaylar açısından en az bir risk faktörü bulunan atriyal fibrilasyon hastaları dahiledilmiştir. Çalışmaya alınma kriterlerine göre hekimler, ACTIVE-W çalışmasına K vitaminiantagonisti (VKA) tedavisi (örneğin warfarin) adayı olan hastaları dahil etmiştir. ACTIVE-A çalışmasına ise, için VKA tedavisinin mümkün olmadığı veya bu tedaviyi almakistemeyen hastalar dahil edilmiştir.

ACTIVE-W çalışması, K vitamini antagonistleriyle tedavinin, klopidogrel+ASA tedavisine kıyasla daha etkili olduğunu göstermiştir.

Çok merkezli, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışma olan ACTIVE-A çalışmasında (N=7.554), 75 mg/gün klopidogrel + ASA (N=3.772) ile plasebo+ASA(N=3.782) karşılaştırılmıştır. Önerilen ASA dozu 75-100 mg/gün olmuştur. Hastalar 5 yılsüreyle tedavi edilmiştir.

ACTIVE programına randomize edilen hastalar belgelenmiş atriyal fibrilasyonu bulunan hastalardır (ya sürekli atriyal fibrilasyonu olan ya da son 6 ayda aralıklı olarak en az 2 AFatağı geçirmiş olan ve aşağıdaki risk faktörlerinden en az birine sahip hastalar: > 75 yaş yada ilaç tedavisi gerektiren diabetes mellitus veya belgelenmiş MI ya da belgelenmiş koronerarter hastalığı olan 55 - 74 yaş arasında olmak; sistemik hipertansiyon tedavisi görüyorolmak; inme, geçici iskemik atak (TIA) ya da MSS dışı sistemik emboli öyküsü; sol ventrikülejeksiyon fraksiyonu <% 45 olacak şekilde sol ventrikül disfonksiyonu; belgelenmişperiferik vasküler hastalık. Ortalama CHADS2 puanı 2 bulunmuştur (0-6).

Majör çalışmadan dışlanma kriterleri önceki 6 ay içinde belgelenmiş peptik ülser hastalığı; intraserebral kanama öyküsü; belirgin trombositopeni (trombosit sayısı < 50 x 10⁹/L);klopidogrel ya da oral antikoagülan (OAC) gereksinimi; ya da her iki bileşenden birine karşıintoleranstır.

ACTIVE-A çalışmasına katılan hastaların % 73'ü hekim değerlendirmesi, INR (uluslararası normalleştirilen oran) izlemine uyum sağlayamama, düşme veya kafa travmasına yatkınlığıveya spesifik kananma riski nedeniyle VKA kullanamamıştır; hastaların % 26'sı için hekimkararı hastanın VKA kullanma konusundaki isteksizliğine bağlı verilmiştir.

Hasta popülasyonunun % 41,8'ini kadınlar oluşturmuştur. Ortalama yaş 71 olup hastaların % 41,6'sı 75 yaş ve üzeri oluşturmuştur. Hastaların toplam % 23'ü anti-aritmik, % 52,1'i betabloker, % 54,6'sı ADE inhibitörü ve % 25,4'ü statin kullanmıştır.

Birincil sonlanım noktasına ulaşan hasta sayısı (ilk inme, MI, CNS dışı sistemik emboli veya vasküler ölüm gerçekleşene kadar geçen süre), öncelikli olarak inme insidansındaki büyükazalma nedeniyle klopidogrel + ASA ile tedavi edilen grupta 832 (% 22,1) ve plasebo + ASAile tedavi edilen grupta 924 (% 24,4) (bağıl risk azalması % 11,1; % 95 GA % 2,4 - % 19,1;p=0,013) olmuştur. İnme, klopidogrel + ASA alan 296 hastada (% 7,8) ve plasebo + ASAalan 408 hastada (% 10,8) meydana gelmiştir (bağıl risk azalması, % 28,4; % 95 GA, % 16,8- % 38,3; p=0.0001).

Pediyatrik popülasyon:

86 yeni doğan veya tromboz riski altındaki 24 aylığa kadar olan bebekler arasında yapılan doz arttırmalı bir çalışmada (PICOLO), klopidogrel ardarda 0,01, 0,1 ve 0,2 mg/kg dozlarıyenidoğan ve bebeklerde, 0,15 mg/kg dozu sadece yeni doğanlarda olmak üzeredeğerlendirilmiştir. PLAVIX 75 mg/gün alan yetişkinlerinki ile karşılaştırılabilir olan 0,2mg/kg'lık doz, % 49,3'lük ortalama yüzde inhibisyonu (5 mcM ADP-indüklenmiş trombositagregasyonu) sağlamıştır.Randomize, çift kör, paralel bir grup çalışmasında (CLARINET),sistemikden pulmoner arteriyel şant ile palyasyona uğrayan siyanotik konjenital kalphastalığı olan 906 pediyatrik hastalara randomize olarak 0,2 mg/kg (N=467) veya plasebo(N=439) klopidogrel, ikinci basamak cerrahi işleme kadar arkaplan tedavisi olarakverilmiştir. Şantün palyasyonu ve çalışılan ilacın hastaya ilk verildiği gün arasında ortalama20 gün vardır. Yaklaşık olarak hastaların % 88'i beraberinde asetilsalisilik asit kullanmıştır(1-23 mg/kg/gün doz aralıklarında). Trombotik kaynaklı bir olayı takiben 120 günlük yaştanönce birincil kompozit sonlanım noktası, şant trombozu veya kardiyak müdahale ile ilgiligruplar arasında anlamlı fark bulunmadı (klopidogrel grubu için 89 [% 19,1] ve plasebogrubu için 90 [% 20,5]) (bkz. Bölüm 4.2)

Klopidogrel ve plasebo grupları arasında en çok bildirilen yan etki kanamadır. Fakat gruplar arasında kanama oranları arasına çok ciddi bir fark yoktur. Bu çalışmanın uzun dönemgüvenlilik takibinde, bir yaşına gelmiş ve hala şantı bulunan 26 hastaya 18 aylık olana kadarklopidogrel verilmiştir. Bu çalışmanın uzun dönem takibinde yeni güvenlilik endişelerikaydedilmemiştir.

CLARINET ve PICCOLO testleri kullanırken hazırlanan çözeltilerle yürütülmüştür. Yetişkinlerde yapılan karşılaştırmalı biyoyararlanım çalışmasında, konstitüye klopidogrelsolüsyonlarmm ruhsatlı tablete kıyasla; benzer derecede ve sirküle olan ana (inaktif)metabolitin nispeten yüksek oranda absorpsiyona uğradığı gösterilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Günde 75 mg tek veya tekrarlanan oral dozlardan sonra, klopidogrel hızla absorbe olur. Değişmemiş klopidogrelin ortalama pik plazma seviyeleri (75 mg tek oral dozdan sonrayaklaşık 2,2-2,5 ng/mL'dir), dozun uygulanmasından yaklaşık 45 dakika sonra ortaya çıkar.Klopidogrel metabolitlerinin idrardaki atılımı esas alındığında absorpsiyonu en az % 50'dir.

Dağılım:

Klopidogrel ve dolaşımda bulunan ana metaboliti (inaktif),

in vitroin vitro

geniş bir konsantrasyon aralığında (100 mg/L konsantrasyona kadar) doyurulabilir değildir.

Biyotransformasyon:

Klopidogrel büyük oranda karaciğerde metabolize olur.

In vitroin vivo,In vitro

ortamda izole edilenaktif tiyol metaboliti hızla ve geri dönüşümsüz olarak trombosit reseptörlerine bağlanarak,trombosit agregasyonunu inhibe eder. Bu metabolit plazmada izole edilememiştir.

Aktif metabolitin Cmaks değeri, 4 günlük 75 mg idame dozundan sonra, tek doz 300 mg klopidogrel yükleme dozunu takiben olanın 2 katıdır. Dozun verilmesinden sonra Cmaks'a30-60 dakikada ulaşılır.

Eliminasyon:

İnsanlarda, ¹⁴C ile işaretlenmiş klopidogrelin oral dozunu takiben, 120 saat içinde yaklaşık % 50 oranında idrarla ve yaklaşık % 46 oranında feçesle atılır. 75 mg oral tek dozdan sonra,klopidogrelin yarı ömrü yaklaşık 6 saattir. Dolaşımdaki ana metabolitin eliminasyon yarıömrü tek ve tekrarlanan uygulamalardan sonra 8 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Aktif metabolitin Cmaks değeri, tek doz 300 mg klopidogrel yükleme dozunu takiben 4 günlük 75 mg idame dozundan sonra, olanın 2 katıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Farmakogenetik

CYP2C19 hem ara metabolit 2-okso klopidogrelin hem de aktif metabolitin oluşumu ile ilişkilidir. Klopidogrel aktif metabolitinin farmakokinetik ve antitrombosit etkileri,

ex vivo

trombosit agregasyon miktar tayini ile ölçüldüğü gibi, CYP2C19 genotipine göre farklılıkgösterir.

CYP2C19*1 gen çiftinden her biri tam fonksiyonel metabolizmaya tekabül ederken, CYP2C19*2 ve CYP2C19*3 gen çiftleri fonksiyonel değildir. CYP2C19*2 ve CYP2C19*3gen çiftleri, zayıf metabolize edici Kafkasya (% 85) ve Asya (% 99) ırklarındaki azalmışfonksiyonlu gen çiftlerinin çoğunluğunu oluşturmaktadır. Metabolizmanın olmaması veyaazalması ile ilişkili olan diğer gen çiftleri daha az sıklıkta görülür ve CYP2C19*4, *5, *6,*7 ve *8'i içerir. Düşük metabolizer olan bir hastada, yukarıda tanımlandığı şekilde iki adetfonksiyonsuz gen çifti olacaktır. Zayıf CYP2C19 metabolize edici genotipleri içinyayınlanan sıklıklar yaklaşık Kafkasyalılarda % 2, Siyahlarda % 4 ve Çinlilerde % 14'tür.Hastanın CYP2C19 genotipinin tespiti için testler mevcuttur.

Dört CYP2C19 metabolize edici grubunda (ultra hızlı, kapsamlı, orta ve zayıf) 10'ar gönüllünün olduğu 40 sağlıklı gönüllüde yapılan çapraz bir çalışmada, ardından 75 mg/gündozun uygulandığı 300 mg ve 150 mg/gün dozun uygulandığı 600 mg, her biri için toplam5 günlük (kararlı durum) kullanılarak, farmakokinetik ve antitrombosit cevaplardeğerlendirilmiştir. Ultra hızlı, kapsamlı ve orta metabolize edicilerde, aktif metabolitmaruziyeti ve ortalama trombosit agregasyonu inhibisyonu (TAI) bakımından büyük farkgözlenmemiştir. Zayıf metabolize edicilerde, aktif metabolit maruziyeti kapsamlı metabolizeedicilere kıyasla % 63-71 azalmıştır. 300 mg/75 mg doz rejiminden sonra, zayıf metabolizeedicilerde antitrombosit cevap azalmıştır: Kapsamlı metabolize edicilerdeki % 39 TAI (24saat), % 58 TAI (5. gün) ve ortalama metabolize edicilerdeki % 37 TAI (24 saat) , % 60 TAI(5. gün) ile karşılaştırıldığında; ortalama TAI (5 mcM ADP) % 24 (24 saat) ve % 37 (5.gün) olmuştur. Zayıf metabolize ediciler 600 mg/150 mg rejimini aldıklarında, aktifmetabolit maruziyeti 300 mg/75 mg rejimiyle olandan fazla olmuştur. Ayrıca, TAI % 32 (24saat) ve % 61 (5.gün) değerleri de 300 mg/75 mg rejimini alan zayıf metabolize edicilerindenyüksek, 300 mg/75 mg rejimi alan diğer CYP2C19 metabolize edicilerinkine benzerbulunmuştur.

Yukarıdaki sonuçlara uygun olarak, kararlı durumda 335 klopidogrel ile tedavi edilen deneklerin 6 çalışmasını içeren bir meta analizde, aktif metabolit maruziyetinin arametabolizörler için % 28 ve trombosit agregasyonu inhibisyonu (5 mcM ADP) sırasındazayıf metabolizörler için % 72 azaldığı gösterilmiştir, yaygın metabolizörlere kıyasla IPA'dasırasıyla % 5,9 ve % 21,4'lük farklılıklar ile azalmıştır.

Klopidogrel ile tedavi edilen hastalarda CYP2C19 genotipinin klinik sonuçlar üzerindeki etkisi prospektif, randomize, kontrollü çalışmalarda değerlendirilmemiştir. Bununla birlikte,genotipleme sonuçları olan klopidogrel ile tedavi edilen hastalarda bu etkiyi değerlendirmekiçin bir dizi retrospektif analiz yapılmıştır: CURE (N= 2721), CHARISMA (N = 2428),CLARITY-TIMI 28 (N = 227), TRITON-TIMI 38 (N = 1477) ve ACTIVE-A (N = 601) vebir dizi yayınlanmış kohort çalışması.

TRITON-TIMI 38'de ve kohort çalışmalarının üçünde (Collet, Sibbing, Giusti), metabolizma bozukluğu olan hastalarda (orta ve zayıf metabolize ediciler birlikte), kapsamlımetabolize edicilere kıyasla daha yüksek oranda kardiyovasküler olay (ölüm, miyokardenfraktüsü ve inme) veya stent trombozu görülmüştür.

CHARISMA'da ve bir kohort çalışmada (Simon), kapsamlı metabolize edicilere kıyasla olay oranında artış sadece zayıf metabolize edicilerde gözlenmiştir.

CURE, CLARITY, ACTIVE A ve kohort çalışmalarının birinde (Trenk), metabolize edicileri durumu esas alındığında, olay oranında artış gözlenmemiştir.

Bu analizlerin hiçbiri zayıf metabolize edicilerdeki sonuç farklılıklarını tespit için yeterli büyüklükte değildir.

Özel popülasyonlar:

Karaciğer yetmezliği: Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda 10 gün boyunca günde 75 mg klopidogrelin tekrarlayan doz uygulamalarından sonra, ADP-indüklenmiş trombositagregasyonunun inhibisyonu sağlıklı gönüllülerde gözlenenle benzer olmuştur. Kanamasüresindeki uzamanın ortalaması da iki grupta benzer bulunmuştur.

Böbrek yetmezliği:

Günde 75 mg klopidogrelin tekrarlayan dozlarından sonra, ciddi böbrek hastalığı (kreatinin klerensi dakikada 5 ile 15 ml arasında) bulunan hastalarda, ADP ile indüklenen trombositagregasyonunun inhibisyonu sağlıklı gönüllülerde gözlenenden daha düşük (% 25) olmaklabirlikte, kanama zamanının uzaması günde 75 mg klopidogrel alan sağlıklı gönüllülerdegözlenenle aynıdır.

Klopidogrel aktif metabolitinin aşağıdaki özel popülasyonların farmakokinetiği bilinmemektedir.

Cinsiyet: Kadın ve erkekleri karşılaştıran küçük bir çalışmada, kadınlarda ADP indüklenmiş trombosit agregasyonunda daha az inhibisyon gözlenmiştir, ancak kanama süresiuzamasında fark olmamıştır. Büyük, kontrollü klinik çalışmada (İskemik olay riski olanhastalarda klopidogrele karşı Aspirin, CAPRIE); klinik sonuç olaylarının insidansı, diğeradvers klinik olaylar ve anormal klinik laboratuar parametreleri erkeklerde ve kadınlardabenzer bulunmuştur.

Yaşlılar: Genç sağlıklı gönüllülere kıyasla yaşlı (> 75 yaş) gönüllülerde, trombosit agregasyonu ve kanama süresinde fark olmamıştır. Yaşlılarda doz ayarlamasına gerekyoktur.

Etnik: Orta ve zayıf CYP2C19 metabolizmasına yol açan CYP2C19 gen çiftlerinin prevalansı etnik özelliklere göre farklılık gösterir (bkz. Farmakogenetik bölümü). CYPgenotiplemesinin klinik etkilerini değerlendirmek için literatürde Asya popülasyonuna aitsınırlı veri mevcuttur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçan ve babunlarda yapılan pre-klinik çalışmalar sırasında en sık rastlanan etkiler karaciğerde ortaya çıkan değişikliklerdir. Bu değişiklikler, insanlardaki klinik doz olan 75mg/gün'ün en az 25 katını temsil eden dozlarda ortaya çıkmış olup, karaciğerdekimetabolizma enzimlerinin üzerindeki bir etkinin sonucudur. Terapötik dozda klopidogrelalan insanlarda, karaciğerdeki metabolize edici enzimler üzerinde bir etki gözlenmemiştir.

Sıçan ve babunlarda çok yüksek dozlarda klopidogrelin yetersiz gastrik tolerabilite (gastrit, gastrik erozyon ve/veya kusma) de bildirilmiştir.

Klopidogrel, farelerde 78 hafta süreyle, sıçanlarda ise 104 hafta süreyle günde 77 mg/kg dozlarda uygulandığında, hiçbir karsinojenik etkiye rastlanmamıştır (insanlardaki klinik dozolan 75 mg/gün'ün en az 25 katını temsil eden dozlarda).

Klopidogrel, bir dizi

in vivoin vitro

çalışmayla, genotoksik etkileri bakımından test edilmiş ve herhangi bir genotoksik etki görülmemiştir.

Klopidogrelin dişi ve erkek farelerin üremesi üzerinde bir etkisi bulunmamış ve sıçan ya da tavşanlarda teratojenik etki göstermemiştir. Klopidogrel, laktasyon dönemindeki sıçanlaraverildiğinde, yavruların gelişiminde hafif bir gecikmeye sebep olmuştur. Radyoaktif maddeişaretli klopidogrelle yapılan özel farmakokinetik çalışmalar, ana bileşenin ya dametabolitlerinin süte geçtiğini göstermiştir. Sonuç olarak, direkt etki (hafif toksik etki) ya dadolaylı bir etki (düşük palatabilite) olasılığı dışlanamaz.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ

6. 1. Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol

Mikrokristalize selüloz Makrogol 6000Hidroksipropil SelülozHidrojene hint yağıOpadry 32K14834 tip **

Carnauba wax

** Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı), hipromelloz, titanyum dioksit (E171), triasetin ve kırmızı demir oksit (E172) içerir.

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3. Raf ömrü

36 aydır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Oda sıcaklığında (25°C altında) saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

PVC / PVDC blister içinde 28 film kaplı tablet

PVC / PVDC blister içinde 90 film kaplı tablet (Her biri 30 tablet içeren 3 blister)

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği” ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Sanofi Sağlık Ürünleri Ltd. Şti.

Şişli - İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2017/333

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 23/05/2017 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

¹

Yaş, Kan basıncı, Klinik özellikler, Süre ve Diabetes mellitus teşhisi Yaş, Kan basıncı, Klinik özellikler, Süre ve Diabetes mellitus teşhisi

²

Ulusal Sağlık Enstitüleri İnme Ölçeği Ulusal Sağlık Enstitüleri İnme Ölçeği