1 mg

Yardımcı madde(ler):

Laktoz monohidrat Soya lesitin

Takrolimus hızlı veya uzatılmış salımlı formülasyonlarının dikkatsiz, kasıtlı olmadan veya denetimsiz olarak birbiriyle değiştirilmesi emniyetli değildir. Bu durum, organreddine yol açabilir veya takrolimusa sistemik maruziyette klinik farklılıklara bağlıolarak, bağışıklık sisteminin aşırı baskılanmasını da kapsayan yan etki sıklığınıartırabilir. Hastalar, günlük doza karşılık gelen tek bir takrolimus formülasyonu iletedavilerine devam etmelidirler; formülasyondaki veya uygulanan dozdaki değişiklikleryalnızca organ nakli uzmanının yakın denetimi altında gerçekleştirilmelidir(Bkz. 4.4 Özelkullanım umanları ve önlemlerive4.8 İstenmeyen etkiler).

Uygulanan takrolimus herhangi bir alternatif formülasyonla değiştirildiğinde, terapötik ilaç izlemi mutlaka gerçekleştirilmeli ve sistemik takrolimus maruziyetininsürdürüldüğünden emin olmak amacıyla doz ayarlamaları yapılmalıdır.Pozoloji:

Aşağıda önerilen başlangıç dozları, kılavuz olarak görülmelidir. PROGRAF dozlaması primer olarak, her bir hastadaki kan düzeyi izlemi yardımıyla, red ve tolere edilebilirliğin klinikdeğerlendirmelerine dayandırılmalıdır (önerilen hedef tam kan konsantrasyonları için aşağıyabakınız). Eğer reddin klinik işaretleri belirgin ise, immünosüpresif rejimin değiştirilmesidüşünülmelidir.

PROGRAF intravenöz yolla veya oral yoldan alınabilir. Genelde, doz alımına oral yoldan başlanabilir; gerektiğinde, kapsül içeriği suda süspanse edilerek nazogastrik tübaj yöntemi ileuygulanabilir.

PROGRAF rutin olarak ameliyat sonrası dönemin başında diğer immünosüpresif ajanlarla birlikte kullanılmaktadır. PROGRAF dozu, seçilen immünosüpresif rejime bağlı olarak değişebilir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Organ reddini baskılamak için, bağışıklık sisteminin baskılanması sürdürülmelidir. Bu nedenle, oral tedavi süresine bir limit verilememektedir.

Uygulama şekli:

Günlük oral dozun iki bölünmüş doz şeklinde (örn. sabah ve akşam) uygulanması önerilmektedir. Kapsüller blisterden çıkarıldıktan sonra hemen alınmalıdır. Hastalar nem tutucuyu yutmamalarıkonusunda uyarılmalıdır. Kapsüller sıvı ile birlikte alınmalıdır (tercihen su).

Maksimum emilimi sağlayabilmek amacıyla, kapsüller genel olarak aç karnına veya yemeklerden en az bir saat önce veya 2-3 saat sonra alınmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2).

Doz tavsiyeleri - Karaciğer transplantasyonu:

Transplant rejeksiyonunun profilaksisi - erişkinler:

Oral PROGRAF tedavisine, günde iki bölünmüş doz şeklinde (örn. sabah ve akşam) 0,1-0,2 mg/kg dozunda başlanmalıdır. Uygulama, cerrahi müdahale uygulandıktan sonraki yaklaşık 12 saatiçerisinde başlamalıdır.

Hastanın klinik durumu nedeniyle doz oral yoldan alınamazsa, 0,01-0,05 mg/kg/gün'lük doz ile 24 saatlik sürekli infüzyon şeklinde intravenöz tedaviye başlanmalıdır.

Transplant rejeksiyonunun profilaksisi - çocuklar:

0,3 mg/kg/gün'lük oral başlangıç dozu, iki bölünmüş doz şeklinde (örn. sabah ve akşam) uygulanmalıdır. Eğer hastanın klinik durumu dozun oral yoldan alınmasını engelliyorsa, 0,05mg/kg/gün'lük başlangıç intravenöz doz 24 saatlik sürekli infüzyon şeklinde uygulanmalıdır.

Erişkinlerde ve çocuklarda transplant sonrası dönemde doz ayarlaması:

PROGRAF dozları, transplant sonrası dönemde genellikle azaltılır. Bazı vakalarda, birlikte uygulanan immünosüpresif tedavinin sonlandırılması ve bu nedenle PROGRAF monoterapisininbaşlatılması muhtemeldir. Transplantasyon sonrasında hastanın klinik durumunda meydana geleniyileşmeler, takrolimusun farmakokinetik özelliklerini değiştirebilir ve ilave doz ayarlamalarınıgerektirebilir.

Rejeksiyon tedavisi - erişkinler ve çocuklar:

PROGRAF dozunun artırılması, ilave kortikosteroid tedavisi ve mono/poliklonal antikorların kısa süreli uygulanması, rejeksiyon epizodlarının tedavisinde kullanılmaktadır. Toksisite belirtilerigözlenirse PROGRAF dozunun düşürülmesi gerekmektedir (Bkz. Bölüm 4.8).

Tedavinin PROGRAF ile değiştirilmesi için, esas immünosüpresyonda önerilen oral başlangıç dozu ile tedaviye başlanmalıdır.

Siklosporin tedavisinden PROGRAF tedavisine geçilmesine ilişkin bilgi için “Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler” bölümüne bakınız.

Doz tavsiyeleri - Böbrek transplantasyonu:

Transplant rejeksiyonunun profilaksisi - erişkinler:

Oral PROGRAF tedavisine, günde iki bölünmüş doz şeklinde (örn. sabah ve akşam) 0,2-0,3 mg/kg dozunda başlanmalıdır. Uygulama, cerrahi müdahale uygulandıktan sonraki yaklaşık 24 saatiçerisinde başlamalıdır.Hastanın klinik durumu nedeniyle doz oral yoldan alınamazsa, 0,05-0,1mg/kg/gün'lük doz ile, 24 saatlik sürekli infüzyon şeklinde intravenöz tedaviye başlanmalıdır.

Transplant rejeksiyonunun profilaksisi - çocuklar:

0,3 mg/kg/gün'lük oral başlangıç dozu, iki bölünmüş doz şeklinde (örn. sabah ve akşam) uygulanmalıdır. Eğer hastanın klinik durumu dozun oral yoldan alınmasını engelliyorsa, 0,0750,1 mg/kg/gün'lük intravenöz başlangıç dozu 24 saatlik sürekli infüzyon şeklinde uygulanmalıdır.

Erişkinlerde ve çocuklarda transplant sonrası dönemde doz ayarlaması:

PROGRAF dozları, transplant sonrası dönemde genellikle azaltılır. Bazı vakalarda, birlikte uygulanan immünosupresif tedavinin sonlandırılması ve bu nedenle PROGRAF bazlı ikilitedavinin başlatılması muhtemeldir. Transplantasyon sonrasında hastanın klinik durumundameydana gelen iyileşmeler, takrolimusun farmakokinetik özelliklerini değiştirebilir ve ilave dozayarlamalarını gerektirebilir.

Rejeksiyon tedavisi - erişkinler ve çocuklar:

PROGRAF dozunun artırılması, ilave kortikosteroid tedavisi ve mono/poliklonal antikorların kısa süreli uygulanması, rejeksiyon epizodlarının tedavisinde kullanılmaktadır. Toksisite belirtilerigözlenirse PROGRAF dozunun düşürülmesi gerekmektedir (Bkz. Bölüm 4.8).

Tedavinin PROGRAF ile değiştirilmesi için, esas immünosüpresyonda önerilen oral başlangıç dozu ile tedaviye başlanmalıdır.

Siklosporin tedavisinden PROGRAF tedavisine geçilmesine ilişkin bilgi için popülasyonlara ilişkin ek bilgiler” bölümüne bakınız.

Doz tavsiyeleri - Kalp transplantasyonu:

Transplant rejeksiyonunun profilaksisi - erişkinler:

PROGRAF, antikor indüksiyonu ile birlikte (takrolimus tedavisinin geç başlatılmasına müsaade eder) veya alternatif olarak klinik durumu stabil hastalarda antikor indüksiyonu olmadankullanılabilir.

Antikor indüksiyonunu takiben, oral PROGRAF tedavisine, günde iki bölünmüş doz şeklinde (örn. sabah ve akşam) 0,075 mg/kg dozunda başlanmalıdır. Uygulamaya, cerrahi müdahaleuygulandıktan sonraki beş gün içerisinde hastanın klinik durumunun stabilleşmesini takibenmümkün olan en kısa sürede başlanmalıdır. Hastanın klinik durumu nedeniyle doz oral yoldanuygulanamazsa, 0,01-0,02 mg/kg/gün'lük doz ile 24 saatlik sürekli infüzyon şeklinde intravenöztedaviye başlanmalıdır.

Oral takrolimusun transplantasyondan sonraki 12 saat içerisinde uygulandığı alternatif bir strateji yayınlanmıştır. Bu yaklaşım, organ disfonksiyonu (örn. böbrek disfonksiyonu) bulunmayanhastalar için uygulanmaktadır. Bu durumda, günde 2-4 mg'lık takrolimus oral başlangıç dozu,mikofenolat mofetil ve kortikosteroid veya sirolimus ve kortikosteroid ile kombine olarakkullanılmıştır.

Transplant rejeksiyonunun profilaksisi - çocuklar:

PROGRAF, pediyatrik kalp transplantasyonunda, antikor indüksiyonu ile birlikte veya antikor indüksiyonu olmadan kullanılmaktadır. Antikor indüksiyonu olmayan hastalarda, eğerPROGRAF tedavisi intravenöz olarak başlatılacaksa önerilen başlangıç dozu, takrolimusun tamkan konsantrasyonlarının 15-25 ng/ml olmasını hedefleyen 24 saatlik sürekli infüzyon şeklinde0,03-0,05 mg/kg/gün'dür. Hastalar klinik açıdan uygun olur olmaz mümkün olan en kısa süredeoral tedaviye geçmelidir. Oral tedavinin ilk dozu, intravenöz tedavi sonlandırıldıktan sonraki 812 saat içerisinde başlayacak şekilde günlük 0,3 mg/kg olmalıdır.

Antikor indüksiyonunu takiben, PROGRAF tedavisi oral olarak başlatılıyorsa, önerilen başlangıç dozu iki bölünmüş doz şeklinde (örn. sabah ve akşam) günde 0,1-0,3 mg/kg'dır.

Erişkinlerde ve çocuklarda transplant sonrası dönemde doz ayarlaması:

PROGRAF dozları, transplant sonrası dönemde genellikle azaltılır. Transplantasyon sonrasında hastanın klinik durumunda meydana gelen iyileşmeler, takrolimusun farmakokinetik özelliklerinideğiştirebilir ve ilave doz ayarlamalarını gerektirebilir.

Rejeksiyon tedavisi - erişkinler ve çocuklar:

PROGRAF dozunun artırılması, ilave kortikosteroid tedavisi ve mono/poliklonal antikorların kısa süreli uygulanması, rejeksiyon epizodlarının tedavisinde kullanılmaktadır.

Tedavisi PROGRAF ile değiştirilen erişkin hastalarda, oral başlangıç dozu iki bölünmüş doz şeklinde (örn. sabah ve akşam) günde 0,15 mg/kg olarak uygulanmalıdır.

Tedavisi PROGRAF ile değiştirilen pediyatrik hastalarda, oral başlangıç dozu iki bölünmüş doz şeklinde (örn. sabah ve akşam) günde 0,2-0,3 mg/kg olarak uygulanmalıdır.

Siklosporin tedavisinden PROGRAF tedavisine geçilmesine ilişkin bilgi için “Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler” bölümüne bakınız.

Hedef tam kan konsantrasyonu önerileri:

Dozlama primer olarak, her bir hastadaki rejeksiyon ve tolerabilitenin klinik değerlendirmelerine dayanmalıdır.

Dozlamayı en iyi şekilde yapmanın yanı sıra, tam kandaki takrolimus konsantrasyonlarını belirlemek için yarı otomatik mikropartikül enzim immünolojik testi (MEIA) gibi birkaçimmünolojik test yapılması gerekmektedir. Yayınlanan literatürlerden alınan konsantrasyondeğerleri ile klinik deneyimden elde edilen bireysel değerlerin karşılaştırmaları, dikkatlice vekullanılan analiz yöntemlerinde deneyimli kişilerce değerlendirilmelidir. Mevcut klinikdeneyimde, immünolojik test yöntemleri kullanılarak tam kan seviyeleri izlenmektedir.Transplantasyon sonrası dönemde takrolimusun tam kan çukur seviyeleri izlenmelidir. Doz oralyoldan alındığında, tam kan çukur seviyelerinin ölçümü son uygulamadan 12 saat sonra (birsonraki dozdan hemen önce) gerçekleştirilmelidir. Kan seviyelerinin ölçüm sıklığı, klinikgereksinimlerine göre düzenlenmelidir. PROGRAF düşük klirensli bir tıbbi ürün olduğundan, kanseviyelerindeki değişiklikler belirginleşmeden önce doz rejiminin ayarlanması birkaç günsürebilir. Tam kan çukur seviyeleri, transplantasyon sonrası erken dönemde yaklaşık haftada ikikez ve sonrasındaki idame tedavisi sırasında periyodik olarak izlenmelidir. Doz ayarı ve

immünosüpresif rejimdeki değişiklikleri takiben veya takrolimusun tam kan konsantrasyonlarını değiştirebilecek maddelerin beraber kullanımım takiben, takrolimusun tam kan çukur seviyelerigözlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.5).

Klinik çalışmaların analizleri, takrolimus tam kan çukur seviyeleri 20 ng/ml'nin altında muhafaza edilirse, hastaların büyük bir çoğunluğunun başarıyla tedavi edilebileceğini göstermektedir. Tamkan seviyeleri değerlendirilirken hastanın klinik durumunun göz önünde bulundurulmasıgerekmektedir.

Klinik deneyimde, transplantasyon sonrası erken dönemde, tam kan çukur seviyeleri karaciğer transplantasyonu uygulanmış hastalarda genellikle 5-20 mg/ml, böbrek ve kalp transplantasyonuuygulanmış hastalarda ise genellikle 10-20 ng/ml arasında değişebilmektedir. Bunu takip edenidame tedavisi sırasında, karaciğer, böbrek ve kalp transplant alıcılarında kan konsantrasyonlarıgenellikle 5-15 ng/ml aralığında değişmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Takrolimusun farmakokinetik özellikleri renal fonksiyonlar tarafından etkilenmediği için, doz ayarlaması gerekmemektedir. Ancak, takrolimusun nefrotoksik potansiyeli nedeniyle, renalfonksiyonların (serum kreatinin konsantrasyonun sürekli ölçülmesi, kreatinin klirensininhesaplanması ve idrar çıkışının izlenmesi dahil) dikkatle izlenmesi önerilmektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Önerilen hedef aralığındaki tam kan çukur seviyelerini elde edebilmek için, ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozun azaltılması gerekebilir.

Pediyatrik popülasyon:

Genellikle pediyatrik hastalarda, erişkinlerdekine benzer kan seviyelerinin elde edilebilmesi için erişkin dozunun 1^-2 katı dozların kullanılması gerekmektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda doz ayarlamasının gerekli olduğunu gösteren bir veri bulunmamaktadır.

Diğer:

Siklosporin tedavisinden takrolimus tedavisine geçilmesi:

Hastalar siklosporin bazlı tedaviden, PROGRAF bazlı tedaviye geçirilirken dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5). Hastanın klinik durumu ve siklosporin kan konsantrasyonları dikkatealındıktan sonra PROGRAF tedavisi başlatılmalıdır. Siklosporin kan seviyeleri yüksek olanhastalarda tedavi ertelenmelidir. Pratikte, siklosporin tedavisi sonlandırıldıktan 12 - 24 saat sonraPROGRAF tedavisi başlatılmaktadır. Siklosporin klirensi etkilenmiş olabileceğinden, siklosporintedavisi sonlandırıldıktan sonra da siklosporin kan seviyelerinin izlenmesi sürdürülmelidir.

4.3 Kontrendikasyonlar

PROGRAF, takrolimusa, diğer makrolid immünosüpresiflere ya da bileşiminde bulunan diğer maddelere aşırı duyarlı olduğu bilinen hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 6.1).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

PROGRAF tedavisinin başlamasına ve uygulanan immünosüpresif tedavide değişiklik yapılmasına sadece immünosüpresif tedavi ve organ nakli uygulanmış hastaların tedavisindeuzmanlaşmış hekimler karar vermelidir. PROGRAF tedavisine, yeterli laboratuvar ve tıbbi destekolanaklarının ve uzmanlaşmış personelin bulunduğu merkezlerde başlanmalıdır. Bağışıklık

5 / 25

sisteminin baskılanması sonucu, enfeksiyonlara karşı duyarlılık artabilir ve muhtemel lenfoma gelişimi oluşabilir. İdame tedavinin sorumluluğunu üstlenen hekim, hastayı takip etmek içingerekli bilgilerin tamamına sahip olmalıdır.

Transplantasyon sonrası ilk dönemde rutin olarak şu parametrelerin çok yakından takibi gerekmektedir: Kan basıncı, EKG, nörolojik ve görme durumu, açlık kan şeker seviyeleri,elektrolitler (özellikle potasyum), karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri, hematolojikparametreler, pıhtılaşma değerleri ve plazma proteinlerinin belirlenmesi. Klinik olarak ilgilideğişiklikler gözlenirse, immünosüpresif tedavi gözden geçirilmelidir.

Hızlı veya uzatılmış salımlı takrolimus formülasyonlarının dikkatsiz, kasıtsız veya kontrol edilmeden değiştirilmesi güvenli değildir. Bu durum, organ reddi veya düşük veya fazla takrolimusmaruziyetinin sonucunda gelişen diğer yan etkilerin dahil olduğu ciddi advers olaylara nedenolmuştur. Hastalar, tek bir formülasyonla ve ona uyan dozda tedavi edilmeli ve aynı takrolimusformülasyonu ile tedaviye devam edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

Formülasyondaki veya rejimdeki değişiklikler sadece transplant uzmanının yakın gözetimi altında gerçekleştirilmelidir(Bkz. 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şeklive4.8İstenmeyen etkiler).

Etkileşim potansiyeli olan maddeler

CYP3A4 inhibitörleri veya indükleyicileri, rejeksiyon veya toksisite de dahil olmak üzere ciddi advers reaksiyonlara yol açan ilaç etkileşimleri potansiyeli nedeniyle, yalnızca bir organ nakliuzmanına danışıldıktan sonra takrolimus ile birlikte uygulanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

CYP3A4 inhibitörleri

CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte kullanım, takrolimus kan düzeylerini artırabilir ve bu da nefrotoksisite, nörotoksisite ve QT uzaması dahil olmak üzere ciddi advers reaksiyonlara yolaçabilir. Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin (ritonavir, kobisistat, ketokonazol, itrakonazol,posakonazol, vorikonazol, telitromisin, klaritromisin veya josamisin gibi) takrolimus ile birliktekullanılmasından kaçınılması önerilir. Eğer kaçınılması mümkün değilse, uygun şekilde benzertakrolimus maruziyetini sürdürmek amacıyla takrolimus dozunu ayarlamak için bir organ nakliuzmanının gözetimi altında birlikte uygulamanın ilk birkaç gününden başlayarak takrolimus kanseviyeleri sık sık izlenmelidir. Böbrek fonksiyonu, QT aralığı dahil EKG ve hastanın klinikdurumu da yakından izlenmelidir.

Doz ayarlaması, her hastanın bireysel durumuna göre yapılmalıdır. Tedavi başlangıcında dozun hemen azaltılması gerekebilir (Bkz. Bölüm 4.5).

Benzer şekilde CYP3A4 inhibitörlerinin kesilmesi, takrolimusun metabolizma hızını etkileyerek takrolimusun kan seviyelerinin tedavi edici düzeyin altında kalmasına yol açabilir ve bu nedenlebir organ nakli uzmanının hastayı yakından izlemesi ve gözetim altında tutması gerekir.

CYP3A4 indükleyicileri

CYP3A4 indükleyicileri ile birlikte kullanım, takrolimus kan düzeylerini düşürebilir ve potansiyel olarak nakil reddi riskini artırabilir. Güçlü CYP3A4 indükleyicilerinin (rifampisin, fenitoin,karbamazepin gibi) takrolimus ile birlikte kullanılmasından kaçınılması önerilir. Eğer kaçınılmasımümkün değilse, uygun şekilde benzer takrolimus maruziyetini sürdürmek amacıyla takrolimusdozunu ayarlamak için bir organ nakli uzmanının gözetimi altında birlikte uygulamanın ilk birkaçgününden başlayarak takrolimus kan seviyeleri sık sık izlenmelidir. Graft fonksiyonu da yakındanizlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.5).

Benzer şekilde CYP3A4 indükleyicilerinin kesilmesi, takrolimusun metabolizma hızını etkileyebilir ve bu nedenle takrolimusun terapötik kan seviyelerinin yükselmesine yol açabilir vebu nedenle bir transplant uzmanının yakından hastayı izlemesi ve gözetim altında tutması gerekir.

P-glikoprotein

Takrolimus seviyelerinde bir artış meydana gelebileceğinden, takrolimusun P-glikoproteini inhibe eden ilaçlarla birlikte uygulanması sırasında dikkatli olunmalıdır. Takrolimus tam kan seviyelerive hastanın klinik durumu yakından izlenmelidir. Takrolimus dozunun ayarlanması gerekebilir(Bkz. Bölüm 4.5).

Bitkisel preparatlar

Etkileşim riskine bağlı olarak takrolimusun kan konsantrasyonlarında ve klinik etkililiğinde azalmaya veya takrolimusun kan konsantrasyonlarında ve toksisitesinde yükselmeye yolaçabileceği için PROGRAF alırken St. John's wort

(H;ypericum Perforatum)

içeren bitkiselpreparatlar veya diğer bitkisel preparatların kullanımından kaçınılmalıdır. (Bkz. Bölüm 4.5).

Diğer etkileşimler

Yüksek potasyum alımından veya potasyum tutucu diüretiklerin kullanımından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Nörotoksik etkileri olduğu bilinen tıbbi ürünlerin takrolimus ile kombinasyonu bu etkilerin riskini artırabilir (Bkz. Bölüm 4.5).

Siklosporin ve takrolimusun kombine kullanımından kaçınılmalı ve daha önceden siklosporin almış hastalara takrolimus uygulanırken dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

Aşılama

İmmünosüpresanlar aşılanma cevabını etkileyebilir ve takrolimus tedavisi sırasında yapılan aşılama daha az etkili olabilir. Canlı atenüe aşıların kullanımından kaçınılmalıdır.

Nefrotoksisite

Takrolimus, nakil sonrası hastalarda böbrek fonksiyon bozukluğuna neden olabilir. Aktif müdahale olmaksızın akut böbrek yetmezliği, kronik böbrek yetmezliğine ilerleyebilir. Böbrekfonksiyon bozukluğu olan hastalar, takrolimus dozunun azaltılması gerekebileceğinden yakındanizlenmelidir. Nefrotoksisite riski, takrolimus nefrotoksisite ile ilişkili ilaçlarla birlikteuygulandığında artabilir (Bkz. Bölüm 4.5). Takrolimusun nefrotoksik etkileri olduğu bilinenilaçlarla eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Birlikte uygulamadan kaçınılamadığıdurumlarda, takrolimusun çukur kan düzeyi ve böbrek fonksiyonu yakından izlenmeli venefrotoksisite meydana gelirse dozun azaltılması düşünülmelidir.

Gastrointestinal bozukluklar

Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda gastrointestinal perforasyon bildirilmiştir. Gastrointestinal perforasyon yaşamı tehdit edebilecek ya da ciddi bir duruma yol açabilecek tıbben önemli bir olayolduğundan, şüpheli semptom ve belirtilerin ortaya çıkması halinde hemen yeterli tedaviuygulanmalıdır.

Diyare epizodları sırasında kandaki takrolimus seviyeleri anlamlı olarak değişebileceğinden, diyare epizodları süresince takrolimus konsantrasyonlarının daha dikkatli izlenmesi tavsiyeedilmektedir

Kardiyak bozukluklar

Kardiyomiyopati olarak bildirilen, ventriküler hipertrofi veya septum hipertrofisi seyrek durumlarda gözlenmiştir. Bu vakaların çoğu reversibl olmakta ve özellikle, takrolimus tam kançukur konsantrasyonları önerilen maksimum değerlerden daha yüksek olan çocuklarda meydanagelmektedir. Daha önceden var olan kalp hastalığı, kortikosteroid kullanımı, hipertansiyon, böbrekveya karaciğer disfonksiyonu, enfeksiyonlar, sıvı yüklenmesi ve ödemin dahil olduğu diğerfaktörlerin, klinik koşullara ait riskleri artırdığı gözlenmiştir. Buna göre, özellikle küçükçocukların ve yüksek miktarda immünosüpresan alan hastaların, transplantasyon öncesi vesonrasında (örn: başlangıçta 3 ayda ve sonrasında 9-12 ayda) ekokardiyografi veya EKG gibiprosedürler kullanılarak izlenmesi gerekmektedir. Eğer tedaviye bağlı anormallikler gelişirse,PROGRAF tedavi dozunun azaltılması veya tedavinin diğer immünosüpresif ajana geçilerekdeğiştirilmesi düşünülmelidir. Takrolimus QT aralığını uzatabilir ve

Torsades de Pointes'e

nedenolabilir. Kişisel ya da ailesel QT uzaması, konjestif kalp yetmezliği, bradiaritmi ve elektrolitanormalliği olan hastalar dahil olmak üzere QT uzaması riski olan hastalara dikkatlidavranılmalıdır. Konjenital ya da kazanılmış uzun QT sendromu şüphesi ya da tanısı olanhastalarda, QT aralığını uzattığı/elektrolit anormalliğine yol açtığı/takrolimus maruziyetiniartırdığı bilinen ilaç kullanan hastalarda da dikkatli davranılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Lenfoproliferatif bozukluklar ve maligniteler

PROGRAF ile tedavi edilen hastalarda, Epstein-Barr Virüsü (EBV) ile ilişkili lenfoproliferatif bozukluklar gelişebildiği bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). PROGRAF tedavisine geçilen hastalardaberaberinde anti-lenfosit tedavi uygulanmamalıdır. Çok küçük (2 yaşın altındaki) EBV-VCA sero-negatif çocuklarda lenfoproliferatif bozukluk gelişme riskinin daha yüksek olduğubildirilmektedir. Bu nedenle bu hasta grubunda PROGRAF tedavisine başlamadan önce, EBV-VCA serolojisi doğrulanmalıdır. Tedavi sırasında, EBV-PCR ile dikkatli izleme önerilmektedir.Kanda pozitif EBV-PCR varlığı aylarca devam edebilir ve kendi başına lenfoproliferatif hastalıkveya lenfomaya işaret etmez.

Diğer immünosüpresif ajanlarda olduğu gibi, malignan deri değişiklikleri riski nedeniyle güneşe ve UV ışığına maruziyet, koruyucu bir giysi ve yüksek koruma faktörlü güneş kremi kullanılarakazaltılmalıdır.

Diğer etkili immünosüpresif bileşiklerde olduğu gibi, sekonder kanser riski bilinmemektedir (Bkz. Bölüm 4.8).

Posterior reversibl ensefalopati sendromu (PRES)

Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda posterior reversibl ensefalopati sendromu (PRES) geliştiği bildirilmiştir. Eğer takrolimus alan hastalarda, baş ağrısı, değişmiş mental durum, nöbetler vegörme bozuklukları gibi PRES'e bağlı semptomlar mevcut ise radyolojik prosedürler (örn. MRI)gerçekleştirilmelidir. Eğer PRES teşhis ediliyorsa, yeterli kan basıncı ve nöbet kontrolüsağlanması ve sistemik takrolimusun hemen kesilmesi önerilmektedir. Çoğu hasta uygun önlemleralındıktan sonra tamamen iyileşmektedir.

Göz hastalıkları

Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda bazen görme kaybına kadar ilerleyen göz hastalıkları bildirilmiştir. Bazı vakalar alternatif immünosupresana geçmeye karar verdiklerini bildirmiştir.Hastalara görme keskinliğindeki değişiklikleri, görme rengindeki değişiklikleri, bulanık görmeveya görme alanı bozukluğundaki değişiklikleri bildirmeleri tavsiye edilmelidir ve bu durumlarda,bir oftalmolog yönlendirmesiyle uygun şekilde derhal değerlendirme yapılması önerilmektedir.

Fırsatçı enfeksiyonlar dahil enfeksiyonlar

PROGRAF dahil, immünosüpresanlarla tedavi edilen hastalar, CMV enfeksiyonu, BK virüsü

(Polyomaviridaede novo

enfeksiyonunun yanı sıra kronik olabilen hepatit E). Bu enfeksiyonlarçoğunlukla, yüksek toplam immünosüpresif yüke bağlıdır ve kötüleşen hepatik ve renalfonksiyonu veya nörolojik semptomları bulunan immunsüprese hastalarda hekimlerin diferansiyeltanıyı göz önünde bulundurması gereken graft reddi dahil olmak üzere ciddi veya ölümcüldurumlara neden olabilmektedir.

Önlem ve müdahale uygun klinik kılavuzlar doğrultusunda yapılmalıdır.

Trombotik mikroanjiyopati (TMA) (hemolitik üremik sendrom (HÜS) ve trombotik trombositopenik purpura (TTP) dahil)

Trombotik trombositopenik purpura (TTP) ve hemolitik üremik sendrom (HÜS) dahil olmak üzere bazen böbrek yetmezliğine veya ölümcül bir sonuca yol açan TMA tanısı; hemolitik anemi,trombositopeni, yorgunluk, değişken nörolojik belirtiler, böbrek yetmezliği ve ateş belirtileri olanhastalarda göz önünde bulundurulmalıdır. TMA teşhisi konulursa, acil tedavi gerekmektedir vetedavi eden doktorun takdirine bağlı olarak takrolimusun kesilmesi düşünülmelidir.

Takrolimusun bir rapamisin memeli hedefi (mTOR) inhibitörü (örn. sirolimus, everolimus) ile birlikte uygulanması trombotik mikroanjiyopati (hemolitik üremik sendrom ve trombotiktrombositopenik purpura dahil) riskini artırabilir.

Saf kırmızı kan hücresi aplazisi

Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda saf kırmızı kan hücresi aplazisi (PRCA) geliştiği bildirilmiştir. Tüm hastalarda parvovirüs B19 enfeksiyonu, altta yatan hastalık ya da eşzamanlı ilaçgibi PRCA risk faktörleri bildirilmiştir.

Laktoz:

Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Soya:

PROGRAF kapsül 0,5 mg ve 1 mg işaretlemesinde kullanılan baskı mürekkebi soya lesitin ihtiva eder. Yer fıstığı ve soyaya karşı aşırı duyarlı olan hastalarda, aşırı duyarlılık riski ve ciddiyeti,PROGRAF kullanımının yararı ile karşılaştırılarak değerlendirilmelidir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Metabolik etkileşimler:

Sistemik olarak takrolimus, karaciğerde CYP3A4 izoenzimi tarafından metabolize edilir. Ayrıca bağırsak duvarında, CYP3A4 tarafından gerçekleştirilen gastrointestinal metabolizmasına dairkanıtlar da bulunmaktadır. CYP3A4'ü inhibe ettiği veya indüklediği bilinen tıbbi ürünler veyabitkisel ilaçlar, takrolimusun metabolizmasını etkileyebilir ve dolayısıyla takrolimus kanseviyelerini artırabilir veya azaltabilirler. Benzer şekilde, bu tür ürünlerin veya bitkisel ilaçlarınkesilmesi, takrolimusun metabolizma hızını ve dolayısıyla takrolimusun kan seviyelerinietkileyebilir.

Farmakokinetik çalışmalar, CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte uygulandığında takrolimus kan seviyelerindeki artışın, esas olarak gastrointestinal metabolizmanın inhibisyonu nedeniyletakrolimusun oral biyoyararlanımındaki artışın bir sonucu olduğunu göstermiştir. Karaciğerklirensi üzerindeki etkisi daha az belirgindir.

CYP3A metabolizmasını değiştirme potansiyeli bulunan maddeler ile birlikte alındığında bir organ nakli uzmanının gözetimi altında takrolimus kan seviyeleri ile graft fonksiyonun, QTuzamasının (EKG ile), nörotoksisite dahil renal fonksiyon ve diğer yan etkilerin yakındanizlenmesi ve istenen takrolimus maruziyetini sağlamak amacıyla takrolimus dozunun uygunşekilde ayarlanması ya da kesilmesi şiddetle önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4). Benzerşekilde hastalar, takrolimus maruziyeti üzerindeki etkiler artabileceğinden veyaönlenebileceğinden, takrolimusun CYP3A4'ü etkileyen birden fazla maddeyle birliktekullanılması durumunda yakından izlenmelidir.

Takrolimus üzerine etkisi olan tıbbi ürünler aşağıdaki tabloda listelenmektedir. İlaç-ilaç etkileşim örneklerinin kapsayıcı veya kapsamlı olması amaçlanmamıştır ve bu nedenle metabolizma yolu,etkileşim yolları, potansiyel riskler ve birlikte uygulanmasına ilişkin alınacak spesifik aksiyonlarile ilgili bilgiler için takrolimus ile birlikte uygulanan her ilacın kısa ürün bilgisi/kullanmatalimatına başvurulmalıdır.

Takrolimus üzerinde etkisi olan tıbbi ürünler

İlaç/Madde Sınıfı veya Adı İlaç etkileşim etkisi Birlikte uygulamaya ilişkin öneriler Greyfurt veya greyfurt suyu Takrolimus tam kan çukur konsantrasyonlarınıartırabilir ve ciddi adversreaksiyon (örn.,nörotoksisite, QT uzaması)riskini artırabilir. [Bkz.Bölüm 4.4]. Greyfurt veya greyfurt suyundan kaçınılmalıdır. Siklosporin Takrolimus tam kan çukur konsantrasyonlarınıartırabilir. Ek olarak,sinerjistik/aditif nefrotoksiketkiler meydana gelebilir. Siklosporin ve takrolimusun eş zamanlı kullanımındankaçınılmalıdır. [Bkz. Bölüm4.4].

İlaç/Madde Sınıfı veya Adı	İlaç etkileşim etkisi	Birlikte uygulamaya ilişkin öneriler
Kannabidiol (P-gp inhibitörü)	Takrolimusun kannabidiol ile birlikte kullanımısırasında takrolimus kandüzeylerinde artış raporedilmiştir. Bunun nedeni,takrolimusun artanbiyoyararlanımına yol açanintestinal P-glikoproteinininhibisyonu olabilir.	Takrolimus ve kannabidiol, yan etkiler açısındanyakından izlenerek dikkatlibir şekilde uygulanmalıdır.Takrolimus tam kan çukurkonsantrasyonlarını izleyinizve gerekirse takrolimusdozunu ayarlayınız [Bkz.Bölüm 4.2 ve 4.4].
Plazma proteinleri için yüksek afiniteye sahipolduğu bilinen ürünler,örneğin: NSAİİ'ler, oralantikoagülanlar, oralantidiyabetikler	Takrolimus yüksek oranda plazma proteinlerinebağlanır. Plazmaproteinlerine yüksekafiniteye sahip olduğubilinen diğer aktifmaddelerle olasıetkileşimler göz önündebulundurulmalıdır.	Takrolimus tam kan çukur konsantrasyonlarıizlenmelidir ve gerekirsetakrolimus dozuayarlanmalıdır [Bkz. Bölüm4.2].
Prokinetik ajanlar: metoklopramid, simetidinve magnezyum-alüminyum-hidroksit	Takrolimus tam kan çukur konsantrasyonlarınıartırabilir ve ciddi adversreaksiyon (örn.,nörotoksisite, QT uzaması)riskini artırabilir.	Takrolimus tam kan çukur konsantrasyonlarıizlenmelidir ve gerekirsetakrolimus dozu azaltılmalıdır [Bkz. Bölüm 4.2]. Renal fonksiyon, EKG ile QT uzaması ve diğer yan etkileriçin yakından izleyiniz.
Kortikosteroidlerin idame dozları	Takrolimus tam kan çukur konsantrasyonlarınıazaltabilir ve organ reddiriskini artırabilir [Bkz.Bölüm 4.4].	Takrolimus tam kan çukur konsantrasyonlarıizlenmelidir ve gerekirsetakrolimus dozu artırılmalıdır [Bkz. Bölüm 4. 2]. Graft fonksiyonu yakından izlenmelidir.
Yüksek doz prednizolon veya metilprednizolon	Akut rejeksiyon tedavisi için uygulandığındatakrolimus kan seviyelerineetkisi (artış veya azalma)olabilir.	Takrolimus tam kan çukur konsantrasyonlarıizlenmelidir ve gerekirsetakrolimus dozuayarlanmalıdır.

Takrolimusun bir rapamisin memeli hedefi (mTOR) inhibitörü (örn., sirolimus, everolimus) ile birlikte uygulanması trombotik mikroanjiyopati (hemolitik üremik sendrom ve trombotiktrombositopenik purpura dahil) riskini artırabilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Takrolimus tedavisi hiperkalemi ile ilişkili olabileceğinden veya daha önceden var olan hiperkalemiyi şiddetlendirebileceğinden, fazla miktarda potasyum alımından veya potasyumtutucu diüretiklerden (örn. amilorid, triamteren veya spironolakton) kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm4.4). Takrolimus, trimetoprim ve kotrimoksazol (trimetoprim/sülfametoksazol) gibi serumpotasyumunu artıran diğer ajanlarla birlikte uygulandığında, trimetoprimin amilorid gibipotasyum tutucu bir diüretik olarak etki gösterdiği bilindiğinden dikkatli olunmalıdır. Serumpotasyumunun yakından izlenmesi önerilir.

Takrolimusun diğer tıbbi ürünlerin metabolizması üzerindeki etkisi:

Takrolimus bilinen bir CYP3A4 inhibitörüdür; bu nedenle CYP3A4 tarafından metabolize olduğu bilinen tıbbi ürünler ile birlikte takrolimusun kullanımı, bu gibi ürünlerin metabolizmasınıetkileyebilmektedir.

Siklosporinin yarılanma ömrü, beraberinde takrolimus verildiğinde uzamaktadır. İlave olarak, sinerjistik/aditif nefrotoksik etkiler de oluşabilir. Bu nedenle, siklosporin ve takrolimusun kombinekullanımı önerilmez ve daha önceden siklosporin kullanmış hastalara takrolimus verilirkendikkatli olunması tavsiye edilir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Takrolimusun fenitoinin kan seviyelerini artırdığı gösterilmiştir.

Takrolimus, steroid bazlı kontraseptiflerin klirensini azaltabi^ceğinden hormon maruziyetinin artmasına neden olur. Kontraseptif önlemler üzerinde karar verirken özel dikkat gösterilmelidir.

Statinler ile takrolimus arasındaki etkileşimlere dair sınırlı bilgi bulunmaktadır. Mevcut veriler, takrolimus ile birlikte kullanıldığında statin farmakokinetiklerinin büyük oranda değişmediğini önesürmektedir.

Hayvan verileri, takrolimusun potansiyel olarak pentobarbital azaltabildiğini ve yarılanma süresini artırabildiğini göstermektedir.

Mikofenolik asit

Mikofenolik asidin enterohepatik resirkülasyonunu engelleyen siklosporinden, bu etkinin olmadığı takrolimus kombinasyon tedavisine geçiş yapılırken, mikofenolik asit maruziyetideğişebileceğinden dikkatli olunmalıdır. Mikofenolik asidin enterohepatik siklusuna müdahaleeden ilaçlar mikofenolik asidin plazma seviyesini ve etkililiğini azaltma potansiyeline sahiptir.Mikofenolik asidin terapötik ilaç izlemesi, siklosporinden takrolimusa ya da tam tersi durumageçerken uygun olabilir.

İmmünosupresanlar aşılanma cevabını etkileyebilir ve takrolimus tedavisi sırasında yapılan aşılama daha az etkili olabilir. Canlı attenüe aşıların kullanımından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm4.4).

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)Gebelik dönemi

İnsan verileri takrolimusun plasentadan geçebildiğini göstermektedir. Organ transplant alıcılardan elde edilen sınırlı veriler, diğer immünosüpresif tıbbi ürünlere kıyasla takrolimus tedavisindehamilelik süresince ve sonrasında artan yan etki riski olduğuna dair bir bulgu göstermemektedir.Bugüne kadar, herhangi bir başka epidemiyolojik veri bulunmamaktadır. Ancak, spontan düşükolayları bildirilmiştir. Tedaviye ihtiyaç duyulması nedeniyle, daha güvenli bir alternatifolmadığında ve elde edilecek yarar fetusa olan potansiyel riskten fazla olduğundan takrolimuskullanımı gebe kadınlarda düşünülebilir.

İn utero

maruziyet durumunda, takrolimusun olası yanetkilerine (özellikle böbrekler üzerindeki etkileri) karşı yenidoğanın izlenmesi tavsiyeedilmektedir. Prematüre doğum (<37 hafta) ve aynı zamanda yenidoğanda genellikle kendikendine normale dönen hiperkalemi riski bulunmaktadır.

Sıçan ve tavşanlarda takrolimus, maternal toksisite gözlenen dozlarda embriyofetal toksisiteye neden olmuştur (Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlar üzerindeki potansiyel risk bilinmemektedir.

PROGRAF gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

İnsan verileri, takrolimusun anne sütüne geçtiğini göstermektedir. Yenidoğandaki zararlı etkileri göz ardı edilemeyeceğinden, PROGRAF kullanırken kadın hastalar emzirmemelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Takrolimusun sıçanlarda erkek fertilitesi üzerinde sperm sayı ve hareketinde azalma biçiminde olumsuz etkisi gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Takrolimus, görsel ve nörolojik bozukluklara neden olabilir. PROGRAF alkol ile birlikte alındığında bu etkiler güçlenebilir. Hastalar araç ve makine kullanmamaları konusundauyarılmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Altta yatan hastalığın varlığı ve birden fazla ilacın birlikte kullanımı nedeniyle, immünosüpresif ajanlarla ilişkilendirilen yan etki profilinin saptanması güçtür.

Aşağıda bildirilen yan etkilerin çoğu geri dönüşlüdür ve/veya dozun azaltılması ile azalır. Oral kullanım sırasında gözlenen yan etkilerin sıklığı İV kullanım sırasında gözlenen yan etkilerdendaha az gibi gözükmektedir. Yan etkiler gözlenme sıklıklarına göre şu şekildedir: Çok yaygın(>1/10); yaygın (>1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila<1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Diğer kuvvetli immünosüpresif ajanlar için de bilindiği gibi, takrolimus kullanan hastalar sıklıkla enfeksiyon riski altındadır (viral, bakteriyel, fungal ve protozoal). Önceden var olan enfeksiyonlaralevlenebilir. Hem yaygın hem de lokalize enfeksiyonlar oluşabilir.

PROGRAF dahil olmak üzere, immünosüpresanlarla tedavi edilen hastalarda, CMV enfeksiyonu, BK virüsü ile ilişkili nefropati vakaları ve aynı zamanda JC virüsü ile ilişkili progresif multifokallökoensefalopati (PML) vakaları bildirilmiştir.

İyi huylu, kötü huylu ve tanımlanamayan neoplazmalar (kistler ve polipler dahil)

İmmünosupresif tedavi alan hastalarda, malignite gelişimi riski artmaktadır. Takrolimus tedavisine bağlı olarak, EBV ile ilişkili lenfoproliferatif bozuklukların da bulunduğu kötü huylu ve iyi huyluneoplazmların ve cilt malignitelerinin gözlendiği bildirilmiştir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi, lökopeni, trombositopeni, lökositoz, kırmızı kan hücre analizlerinde

anormallik

Yaygın olmayan: Koagülopati, koagülasyon ve kanama analizlerinde anormallik, pansitopeni, nötropeni, trombotik mikroanjiyopati

Seyrek: Trombotik trombositopenik purpura, hipoprotrombinemi

Bilinmiyor: Saf kırmızı kan hücre aplazisi, agranülositoz, hemolitik anemi, febril nötropeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Takrolimus kullanan hastalarda alerjik ve anafilaktoid reaksiyonlar gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Endokrin hastalıklar

Seyrek: Hirsutizm

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Hiperglisemik durumlar, diabetes mellitus, hiperkalemi

Yaygın: Hipomagnezemi, hipofosfatemi, hipokalemi, hipokalsemi, hiponatremi, aşırı

sıvı yüklenmesi, hiperürisemi, iştah azalması, metabolik asidozlar, hiperlipidemi, hiperkolesterolemi,hipertrigliseridemi, diğer elektrolit

anormallikleri

Yaygın olmayan: Dehidrasyon, hipoproteinemi, hiperfosfatemi, hipoglisemi

Psikiyatrik hastalıklar

Çok yaygın: Uykusuzluk

Yaygın: Anksiyete belirtileri,konfüzyon vedezoryantasyon,depresyon,depresyon hali,

ruh hali bozuklukları ve karışıklığı,kabuslar, halüsinasyon, mental bozukluklar

Yaygın olmayan: Psikotik bozukluk

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Tremor, baş ağrısı

Yaygın: Nöbetler, bilinç bozukluğu, parestezi ve disestezi,periferik nöropati, sersemlik,

yazma yeteneğinde bozulma, sinir sistemi bozuklukları Yaygın olmayan: Koma, merkezi sinir sistemi hemorajisi ve serebrovasküler olaylar, paralizi veparezi, ensefalopati, konuşma ve dil anormallikleri, amneziSeyrek:Hipertoni

Çok seyrek: Miyasteni

Bilinmiyor: Posterior reversiblensefalopatisendromu (PRES)

Bulanık görme, fotofobi, göz bozuklukları

Katarakt

Körlük

Optik nöropati

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Tinnitus

Yaygın olmayan: Hipoakuzi Seyrek:Nörosensoriel sağırlık

Çok seyrek: Duyma bozukluğu

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: İskemik koroner arter bozuklukları,taşikardi
Yaygın olmayan: Ventriküler aritmi ve kardiyak arrest, kalp yetmezlikleri, kardiyomiyopatiler, ventriküler hipertrofi, supraventriküler aritmi, palpitasyonlarSeyrek:Perikardiyal efüzyon

Çok seyrek:

Torsades de pointesVasküler hastalıklar

Çok yaygın: Hipertansiyon

Yaygın: Hemoraji, tromboembolik ve iskemikolaylar, periferik vasküler bozukluklar,

vasküler hipotansif bozukluklar

Yaygın olmayan: İnfarktüs, ekstremite derin venöz trombozu, şok

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Dispne, parankimal akciğer bozuklukları, plevral efüzyon, farenjit, öksürük,

nazal konjesyonve enflamasyon

Yaygın olmayan: Solunum yetmezliği, solunum yolu bozuklukları, astım Seyrek:Akut respiratuardistres sendromu

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: İshal, bulantı

Yaygın: Gastrointestinalinflamatuvardurumlar, gastrointestinal ülserasyon ve

perforasyon, gastrointestinal hemoraji, stomatit ve ülserasyon, assit, kusma, gastrointestinal ve abdominal ağrılar, dispeptik belirti ve semptomlar,konstipasyon, flatulans, şişkinlik ve distansiyon, sulu dışkılama,gastrointestinal semptom ve bulgular

Yaygın olmayan: Paralitik ileus, akut ve kronik pankreatit, gastroözofajeal reflü hastalığı, gastrik boşaltım bozukluğu

Seyrek: Subileus, pankreatik psödokist

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın: Kolestaz ve sarılık, hepatoselüler hasar ve hepatit, kolanjit

Seyrek: Hepatik arter trombozu, venooklüzif karaciğer hastalığı

Çok seyrek: Karaciğer yetmezliği, safra kanalında daralma

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Pruritus, döküntü, alopesi, akne, fazla terleme

Yaygın olmayan: Dermatit, ışığa duyarlılık

Seyrek: Toksik epidermal nekroliz (Lyell's sendromu)

Çok seyrek: Stevens-Johnson sendromu

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Artralji, kas krampları, ekstremitelerde ağrı, sırt ağrısı

Yaygın olmayan: Eklem bozuklukları Seyrek:Hareket azalması

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Böbrek bozukluğu

Böbrek yetmezliği, akut böbrek yetmezliği, oligüri, renal tübüler nekroz, toksik nefropati, üriner anormallikler, mesane ve üretral belirtilerAnüri, hemolitik üremik sendromNefropati, hemorajik sistit

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Dismenore ve uterus kanaması

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Astenik durumlar, febril bozukluklar, ödem, ağrı ve huzursuzluk, vücut

sıcaklığı algısında bozulma
Yaygın olmayan: Çoklu organ yetmezliği, grip benzeri hastalık, sıcaklık intoleransı, göğüste baskı hissi, gergin hissetme, anormal hissetmeSeyrek:Susuzluk, düşkünlük, göğüstegerginlik, ülser

Çok seyrek: Yağ dokusunda artış

Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar

Yaygın: Primer greft disfonksiyonu

Hızlı veya uzatılmış salımlı takrolimus formülasyonlarının dikkatsiz, kasıtsız veya kontrol edilmeden değiştirilmesinin dahil olduğu ilaç tedavisi hataları gözlenmiştir. Transplant reddi ileilişkili bazı vakalar rapor edilmiştir (mevcut veriler üzerinden sıklıkları belirlenememektedir)

Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik Kan alkalin fosfataz artışı, vücut ağırlığı artışı

Amilaz artışı, EKG testlerinde anormallik, kalp atımı ve nabız değerlendirmelerinde anormallik, vücut ağırlığında azalma, kanda laktatdehidrogenaz artışı

Ekokardiyogram anormalliği, elektrokardiyogramda QT uzaması

Seçili advers reaksiyonların tanımı

Uzuvlarda ağrı, Kalsinörin İnhibitörü ile İndüklenen Ağrı Sendromu'nun (CIPS) bir parçası olarak, yayınlanmış bir dizi vaka raporunda tanımlanmıştır. Tipik olarak, alt uzuvlarda bilateral ve

19 / 25

simetrik, şiddetli, artan bir ağrı olarak ortaya çıkar ve supra-terapötik takrolimus seviyeleri ile ilişkili olabilir. Bu sendrom, takrolimus dozunun azaltılmasına yanıt verebilir. Bazı vakalarda,alternatif bir immunsupresana geçiş gerekli olmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı ile ilgili deneyim sınırlıdır. Bildirilen birkaç kazara doz aşımı vakasında tremor, baş ağrısı, bulantı ve kusma, enfeksiyonlar, ürtiker, letarji ve kan üre azotunda, serum kreatininkonsantrasyonunda yükselme ve alanin aminotransferaz seviyelerinde artış gözlenmiştir.

PROGRAF tedavisinin spesifik bir antidotu bulunmamaktadır. Doz aşımı olması durumunda, genel destekleyici önlemler ve semptomatik tedavi uygulanmalıdır.

Yüksek molekül ağırlığına bağlı olarak, suda çözünürlüğünün az olması ve plazma proteinleri ile eritrositlere yüksek oranda bağlanması nedeniyle, takrolimusun diyalizle uzaklaştırılamayacağısöylenebilir. Yüksek plazma düzeyi bulunan izole hastalarda, hemofiltrasyon veya -diyafiltrasyon, toksik konsantrasyonları azaltmada etkili olmuştur. Oral intoksikasyondurumlarında, eğer alındıktan hemen sonra uygulanırsa, mide lavajı ve/veya aktif kömür gibiabsorbanların kullanımı yararlı olabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: İmmunsupresanlar, Kalsinörin inhibitörleri ATC kodu: L04AD02

Etki mekanizması

Moleküler düzeyde, takrolimusun etkilerinin sitozolik ^r proteine (FKBP-12) bağlanması aracılığı ile olduğu düşünülmektedir. Bu birleşme ilacın intraselüler birikiminden sorumludur.Takrolimus-FKBP-12 kompleksinin spesifik ve kompetitif olarak kalsinörine bağlanması vekalsinörini inhibe etmesi, T-hücre sinyal transdüksiyon yolaklarının kalsiyuma bağımlıinhibisyonuna neden olur ve böylece lenfokin genlerinin belirli bir kısmının transkripsiyonuengellenir.

Takrolimus,

in vitroin vivo

deneylerde etkinliği kanıtlanmış çok kuvvetli bir immünosüpresif ajandır.

Özellikle takrolimus, graft reddinden sorumlu olan sitotoksik lenfositlerin oluşumunu inhibe eder. Takrolimus T-hücre aktivasyonunu ve T-yardımcı hücrelerine bağımlı B hücrelerininproliferasyonunu baskılar. Aynı zamanda, interlökin-2, 3 ve gama-interferon gibi lenfokinlerinoluşumunu ve interlökin-2 reseptörünün ekspresyonunu da baskılar.

Diğer primer organ transplantasyonunda yayınlanmış veri sonuçları

PROGRAF, pankreas, akciğer ve intestinal transplantasyon ardından primer immünosüpresif tıbbi ürün olarak kabul edilmiş bir tedavi haline gelmiştir. Yayınlanmış prospektif çalışmalardatakrolimus, yaklaşık 175 hastada akciğer, 475 hastada pankreas ve 630 hastada intestinaltransplantasyon sonrası primer immünosüpresan olarak araştırılmıştır. Yayınlanmış buçalışmalarda takrolimusun toplam güvenlilik profili, takrolimusun karaciğer, böbrek ve kalptransplantasyonu ardından primer tedavi olarak kullanıldığı büyük çaplı çalışmalarda bildirilengüvenlilik profile ile benzer bulunmuştur. Her bir endikasyondaki en geniş çalışmanın etkililiksonuçları aşağıda özetlenmiştir.

Akciğer transplantasyonu

Yakında yayınlanmış çok merkezli bir çalışmanın ara analizi takrolimus ya da siklosporin tedavisine 1:1 oranında randomize edilen 110 hastanın sonuçlarını tartışmıştır. Takrolimus 0,010,03 mg/kg/gün dozda sürekli infüzyon şeklinde başlanmış ve oral takrolimus 0,05-0,3 mg/kg/gündozda uygulanmıştır. Takrolimus ile siklosporine göre transplantasyonun ilk yılında akut ret atağıinsidansı (%11,5'e karşılık %22,6), kronik rejeksiyon insidansı ve bronşiolitis obliterans sendromuinsidansı (%2,86'ya karşılık %8,57) daha düşük bulunmuştur. Bir yıllık sağkalım oranı takrolimusile %80,8 ve siklosporin ile %83 bulunmuştur (Treede ve ark. 3. ICI San Diego, ABD, 2004; Özet22).

Diğer bir randomize çalışmada 66 takrolimus ve 67 siklosporin hastası dahil edilmiştir. Takrolimus 0,025 mg/kg/gün dozda sürekli intravenöz infüzyon olarak başlanmış ve daha sonra hedef kan vadidüzeyi 10-20 ng/ml olacak şekilde 0,15 mg/kg/gün oral dozda uygulanmıştır. Bir yıllık hastasağkalımı takrolimus ile %83 ve siklosporin ile %71 olmuştur; 2 yıllık sağkalım oranları sırasıyla%76 ve %66 olmuştur. 100 hasta gününe göre akut ret atağı takrolimus grubunda (0,85 atak)siklosporin grubunda göre (1,09 atak) sayısal olarak daha düşük bulunmuştur. Takrolimusgrubundaki hastaların %21,7'sinde ve siklosporin grubundaki hastaların %38'inde obliteratifbronşiolitis ortaya çıkmıştır (p=0,025). Tedavisi siklosporinden takrolimusa çevrilen hasta sayısı(n=13) takrolimustan siklosporine çevrilen hasta sayısından (n=2) anlamlı derecede fazla olmuştur(p=0,02) (Keenan ve ark. Ann Thoracic Surg 1995;60:580).

Ek olarak, iki merkezli çalışmada 26 hasta takrolimus ve 24 hasta siklosporin tedavisine randomize edilmiştir. Takrolimus 0,05 mg/kg/gün dozda sürekli intravenöz infüzyon olarak başlanmış vedaha sonra hedef kan vadi düzeyi 12-15 ng/ml olacak şekilde 0,1-0,3 mg/kg/gün oral dozdauygulanmıştır. Bir yıllık sağkalım oranları takrolimus ile %73,1 ve siklosporin ile %79,2 olmuştur.Akciğer transplantasyonu sonrası akut ret görülmeme oranı 6 ayda (%57,7'ye karşılık %45.8) ve1 yılda (%50'ye karşılık %33,3) takrolimus grubunda daha yüksek olmuştur (Treede ve ark. JHeart Lung Transplant 2001; 20:511).

Üç çalışmada da benzer sağkalım oranları gözlenmiştir. Akut rejeksiyon insidansı üç çalışmada da sayısal olarak takrolimus gruplarında daha düşük olurken bir çalışmada bronşiolitis obliteranssendrom insidansı takrolimus ile anlamlı derecede daha düşük bulunmuştur.

Pankreas transplantasyonu

Çok merkezli bir çalışmada, takrolimus (n=103) ya da siklosporin (n=102) tedavisine randomize edilmiş, eşzamanlı olarak pankreas ve böbrek transplantasyonu yapılan 205 hasta dahil edilmiştir.Protokole göre başlangıç oral takrolimus dozu 0,2 mg/kg/gün olup doz hedef vadi düzeyi 8-15ng/ml ve 6 ay sonra 5-10 ng/ml olacak şekilde 5. günden itibaren ayarlanmıştır. Pankreas sağkalımı1 yılda takrolimus ile anlamlı derecede yüksek olmuştur:

%91,3 ve siklosporin %74,5 (p <0,0005), renal graft sağkalımı iki grupta da benzerdir. Toplam 34 hastada tedavi siklosporinden takrolimusa değiştirilmiştir, yalnızca 6 takrolimus hastasındaalternatif tedavi gerekli olmuştur (Bechstein ve ark. Transplantation 2004;77:1221).

İntestinal transplantasyon

İntestinal transplantasyon sonrası primer tedavi olarak takrolimusun kullanıldığı tek merkezli klinik deneyimi içeren yayında takrolimus ve prednizon kullanan 155 hastanın (65 sadeceintestinal, 75 karaciğer ve intestinal, 25 multivisseral) toplam sağkalımı 1 yılda %75, 5 yılda %54ve 10 yılda %42 olmuştur. İlk yıllarda başlangıç oral takrolimus dozu 0,3 mg/kg/gündür.

Sonuçlar

11 yılda artan deneyim ile sürekli olarak düzelmiştir. Epstein-Barr (EBV) ve CMV enfeksiyonlarının erken saptanması, kemik iliği desteği, interlökin-2 antagonisti daklizumabkullanımı, takrolimusun hedef vadi düzeyi 10-15 ng/ml olacak şekilde daha düşük başlangıç dozuile kullanımı ve en son allografta radyasyon uygulanması gibi yeniliklerin bu endikasyondakisonuçlarda zaman içindeki kaydedilen düzelmeye katkıda bulunduğu düşünülmektedir (Abu-Elmagd ve ark. Ann Surg 2001;234:404).

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

İnsanlarda, oral verilen takrolimusun gastrointestinal yoldan emilebileceği gösterilmiştir. PROGRAF kapsüllerin oral uygulamasını takiben, takrolimusun kandaki doruk plazmakonsantrasyonlarına (Cmaks) yaklaşık 1-3 saatte ulaşılır. Bazı hastalarda, takrolimus daha uzunsürede ve sürekli olarak emilerek daha düz bir emilim profili ortaya çıkabilmektedir. Takrolimusunortalama oral biyoyararlanımı %20-25 aralığındadır.

Karaciğer transplant hastalarında günde 0,3 mg/kg oral PROGRAF uygulandıktan sonra, hastaların çoğunda PROGRAF'ın sabit plazma konsantrasyonlarına 3 gün içerisinde ulaşılmıştır.

Sağlıklı gönüllülerde, PROGRAF 0,5 mg, PROGRAF 1 mg ve PROGRAF 5 mg kapsüllerin eşdeğer dozlarda kullanıldığında biyoeşdeğer olduğu gösterilmiştir.

Takrolimus emiliminin hızı ve derecesi, aç karnına en fazladır. Yiyecek varlığı, takrolimus emiliminin hem hızını hem de derecesini azaltır, bu etkinin en fazla çok yağlı yemek sonrasıolduğu belirtilmektedir. Yüksek karbonhidratlı yemeğin etkisinin ise az olduğu belirtilmektedir.

Stabil karaciğer transplant hastalarında orta derecede yağ içeren yemek (kalorinin %34'ü) sonrasında alındığında takrolimusun oral biyoyararlanımı azalmıştır. Tam kanda, EAA (% 27) veCmaks'ta (% 50) azalma ve Tmaks'ta (% 173) artma belirgindir.

Standart geleneksel kahvaltıdan hemen sonra takrolimus alan stabil böbrek transplant hastalarının dahil olduğu çalışmada, oral biyoyararlanımın az olduğu belirtilmiştir. Tam kanda, EAA (%2-%12) ve Cmaks'ta (%15-%38) azalma ve Tmaks'ta (%38-%80) artma belirgindir.

Safra akımı PROGRAF'ın emilimini etkilemez.

Kararlı durumda eğri altı alan ve tam kan çukur düzeyleri arasında güçlü bir ilişki bulunmaktadır. Böylece, tam kan çukur seviyelerinin izlenmesi, sistemik maruziyet konusunda iyi tahmin sağlar.

Dağılım:

İnsanlarda, intravenöz infüzyondan sonra takrolimus dağılımı bifazik olarak tanımlanabilmektedir.

Sistemik dolaşımda takrolimusun eritrositlere güçlü olarak bağlanması, tam kan konsantrasyonu/plazma konsantrasyonu dağılım oranının yaklaşık 20:1 olması ile sonuçlanır.Plazmada takrolimus, plazma proteinlerine, özellikle serum albumine ve alfa-1-asit glikoproteine,yüksek oranda (>% 98,8) bağlanır.

Takrolimus, vücuda yaygın olarak dağılır. Plazma konsantrasyonlarına bağlı kararlı durum dağılım hacmi sağlıklı gönüllülerde yaklaşık 1300 litredir. Buna karşılık gelen tam kan değeri ise ortalama47,6 litredir.

Takrolimus düşük klirensli bir maddedir. Sağlıklı gönüllülerde, tam kan konsantrasyonlarından hesaplanan ortalama toplam vücut klirensi 2,25 L/saat olarak bulunmuştur. Erişkin karaciğertransplantasyonlu hastalarda toplam vücut klirensi 4,1 L/saat, erişkin böbrek transplantasyonluhastalarda 6,7 L/saat ve erişkin kalp transplantasyonlu hastalarda 3,9 L/saat olarak gözlenmiştir.Pediyatrik karaciğer transplant alıcılarında, toplam vücut klirensi erişkin karaciğer transplanthastalarının yaklaşık 2 katıdır. Transplantasyon sonrasında gözlenen yüksek klirens oranlarından,takrolimusun serbest kısmının artışıyla sonuçlanan düşük hematokrit veya protein düzeyleri veyakortikosteroidlerin indüklediği artan metabolizma gibi faktörlerin sorumlu olduğudüşünülmektedir. Takrolimusun yarılanma süresi uzun ve değişkendir. Sağlıklı gönüllülerde tamkandaki ortalama yarılanma süresi yaklaşık 43 saattir. Böbrek transplantasyonlu erişkinhastalardaki ortalama 15,6 saate kıyasla, karaciğer transplantasyonlu erişkin hastalarda 11,7,karaciğer transplantasyonlu pediyatrik hastalarda 12,4 saattir. Transplant alıcılarında artan klirensoranları, daha kısa yarı ömre sebep olmaktadır.

Biyotransformasyon:

Takrolimus, temel olarak sitokrom P450-3A4 (CYP3A4) ve sitokrom P450-3A5 (CYP3A5) tarafından, büyük ölçüde karaciğerde metabolize edilir. Takrolimus bağırsak duvarında da büyükölçüde metabolize olur. Tanımlanan birkaç metabolit bulunmaktadır. Bu metabolitlerden sadecebir tanesinin takrolimusunkine benzer bir immünosüpresif aktivitesinin olduğu

in vitro

olarakgösterilmiştir. Diğer metabolitlerin zayıf immünosüpresif aktivitesi bulunmaktadır veya hiçbulunmamaktadır. Sistemik dolaşımda, inaktif metabolitlerden sadece bir tanesi düşükkonsantrasyonlarda bulunmaktadır. Bu nedenle, metabolitleri takrolimusun farmakolojikaktivitesine katkı sağlamamaktadır.

Eliminasyon:

¹⁴C-işaretli takrolimusun intravenöz ve oral uygulaması sonrasında, radyoaktivitenin çoğu feçes ile elimine olmuştur. Radyoaktivitenin yaklaşık % 2'si idrarda bulunmuştur. Takrolimusun%1'inden daha düşük bir oranı idrarla ve feçesle değişmeden atılmıştır, bu da takrolimusuneliminasyon öncesinde neredeyse tamamen metabolize olduğuna işaret etmektedir. Safra başlıcaeliminasyon yoludur.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlarda ve babunlarda gerçekleştirilen toksisite çalışmalarında, etkilenen başlıca organlar böbrekler ve pankreas olmuştur. Sıçanlarda, takrolimus sinir sisteminde ve gözlerde toksik etkilereneden olmuştur. Takrolimusun intravenöz uygulamasından sonra, tavşanlarda geri dönüşümlükardiyotoksik etkiler gözlenmiştir.

Takrolimus 0,1-1 mg/kg dozda hızlı infüzyon/bolus enjeksiyonu olarak intravenöz uygulandığında bazı hayvan türlerinde QTc uzaması gözlenmiştir. Bu dozlarda sağlanan doruk kankonsantrasyonları 150 ng/ml üzerinde olup klinik transplantasyonlarda PROGRAF ile gözlenenortalama doruk konsantrasyonunun 6 katından fazladır.

Sıçanlarda ve tavşanlarda embriyofetal toksisite gözlenmiştir ve anne hayvanlardaki belirli toksisiteye neden olan dozlarla sınırlıdır. Sıçanlarda, doğum dahil dişi üreme fonksiyonları toksikdozlarda bozulmuştur ve yavrularda düşük doğum ağırlığı, yaşama becerisinin ve büyümeninazlığı gözlenmiştir.

Erkek sıçanlarda takrolimusun sperm sayısını ve hareketini azaltıcı etkisi ile fertiliteyi etkilediği gösterilmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Yardımcı maddeler:

Hipromelloz

Kroskarmeloz sodyum

Laktoz monohidrat (İnek sütü kaynaklı)

Magnezyum stearat

Kapsül kaplama karışımı

:

Titanyum dioksit E171 Jelatin (Sığır kaynaklı)

Kapsül boyar maddeleri:

Şellak

Soyalesitin*

Hidroksipropil selüloz Simetikon

Kırmızı demir oksit E172

*Kapsülü işaretlemek için kullanılan baskı mürekkebi eser miktarda soya lesitini içermektedir (kullanılan baskı mürekkebinin % 0,48'i).

6.2 Geçimsizlikler

Takrolimus PVC ile geçimsizdir. PROGRAF kapsüllerinin süspansiyonu hazırlanırken ve uygulanırken kullanılan tüpler, şırıngalar ve diğer malzemeler PVC içermemelidir.

6.3 Raf ömrü

36 ay

Alüminyum poşeti açıldıktan sonra: 12 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır. Blisterler kuru bir yerde saklanmalıdır. Kapsüller blisterden çıkarılır çıkarılmaz alınmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

PVC/PVDC/Alüminyum blisterler. Her bir blisterde 10 kapsül bulunmaktadır. Her bir desikant alüminyum folyo içerisinde 5 adet blister bulunmaktadır. 50 kapsüllük ambalajlarda piyasayasunulmaktadır.

Tüm ambalaj boyutları pazarlanmayabilir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Takrolimusun immünosupresif etkilerine dayanarak, hazırlama sırasında takrolimus ürünlerinde bulunan enjeksiyon veya toz formülasyonlarının solunmasından veya deri veya mukoza zarlarıyladoğrudan temasından kaçınılmalıdır. Böyle bir temas meydana gelirse, cildi yıkayınız ve etkilenengöz veya gözleri yıkayınız.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHIBI

Astellas Pharma İlaç Ticaret ve Sanayi A.Ş.

Esentepe Mah. Bahar Sk.

Özdilek River Plaza Vyndham Grand Blok

No:13 İç Kapı No:39

34394 Şişli, İstanbul

Tel: 0212 440 08 00

Faks: 0212 438 36 71

8. RUHSAT NUMARASI

124/70

9. İLK RUHSAT TARIHI/RUHSAT YENİLEME TARIHI

İlk ruhsat tarihi: 20.05.2008 Ruhsat yenileme tarihi: 06.10.2009

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ