Pitamin 2 Mg Efervesan Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

PİTAMİN 2 mg efervesan tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİEtkin madde:

Pitavastatin kalsiyum 2,09 mg

Yardımcı maddeler:

Sodyum bikarbonat Sorbitol (E 420)Aspartam (E 951)

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORMU

Efervesan tablet.

Sarı benekli, beyaz renkte, düz yüzeyli, yuvarlak efervesan tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Diyet ile birlikte;

-Klinik olarak koroner kalp hastalığı olmayan hiperkolesterolemik hastalarda kardiyovasküler morbitide ve mortaliteyi (ölümcül olan veya ölümcül olmayan miyokard enfaktüsü, koronerrevaskülarizasyon ihtiyacı) azaltmada endikedir.

-Klinik olarak koroner kalp hastalığı olan hiperkolesterolemik hastalarda ikincil olayları (ölümcül olan veya ölümcül olmayan miyokard enfaktüsü, ölümcül olan veya olmayan inme,geçici iskemik atak, koroner revaskülarizasyon ihtiyacı ve kardiyovasküler mortalite)azaltmada endikedir.

-Total kolesterol, LDL-kolesterol, Apolipoprotein B ve trigliserid düzeylerindeki artışla (Frederickson Tip IIa, IIb, ve IV hiperlipidemilerde) birlikte olan hiperlipidemilerde artmışlipid düzeylerinin azaltmada endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

PİTAMİN için doz aralığı günde bir kere oral olarak alınan 1-4 mg'dır. Önerilen başlangıç dozu 2 mg ve maksimum doz 4 mg'dır. PİTAMİN'in başlangıç ve idame dozu, tedavi hedefive hastanın cevabı gibi hastanın özelliklerine göre ayarlanmalıdır.

PİTAMİN tedavisine başladıktan veya titrasyon yapıldıktan 4 hafta sonra lipid seviyeleri analiz edilmelidir ve bu doğrultuda doz ayarlaması yapılmalıdır.

Pazarlama öncesi klinik çalışmalarda günde bir kez 4 mg'dan fazla dozlarda PİTAMİN kullanımı şiddetli miyopati riskinde artış ile ilişkilendirilmiştir. 4mg/gün PİTAMİN dozuaşılmamalıdır.

Uygulama sıklığı ve süresi:

PİTAMİN günde bir kere kullanılmaktadır. Hiperkolesterolemi ve hiperlipidemi kronik bir hastalık olduğu için, PİTAMİN genellikle uzun süreler reçete edilen bir ilaçtır ve kullanımsüresi tedavi eden doktorun görüşüne bağlıdır.

Uygulama şekli:

PİTAMİN'i bir bardak suda eritiniz. Sonrasında da bol su içiniz.

PİTAMİN, günün herhangi bir saatinde, aç veya tok karnına alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalar (glomerular filtrasyon hızı 30-<60 mL/dak/1.73 m²) ve hemodiyalize giren son evre böbrek yetmezliği olan hastalar için PİTAMİN'inbaşlangıç dozu günde 1 kez 1 mg PİTAMİN ve maksimum dozu günde bir kez 2 mgPİTAMİN olmalıdır. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda PİTAMİN kullanılmamalıdır(glomerular filtrasyon hızı <30 mL/dak/1.73 m²).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer transaminaz seviyelerinde açıklanamayan inatçı yükselmeler dahil aktif karaciğer hastalığı olanlarda PİTAMİN kullanımı kontrendikedir.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda etkinliği ve güvenirliliği kanıtlanmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Kontrollü klinik çalışmalarda 1-4 mg pitavastatin almak üzere randomize edilen2800 hastanın 1209 (%43)'u 65 yaş ve üstü hastalardan oluşmuştur. Yaşlı ve daha genç hastalar arasındaetkinlik veya güvenirlik bakımından anlamlı farklılıklar gözlenmemiştir. Bununla birlikte bazıyaşlı hastaların daha fazla hassasiyeti olabileceği göz ardı edilemez.

4.3. Kontrendikasyonlar

PİTAMİN, aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

- Pitavastatin ya da ilacın içerdiği herhangi bir maddeye karşı bilinen duyarlılığı olanlarda

- Serum transaminaz seviyelerinde açıklanamayan inatçı yükselmeler dahil aktif karaciğerhastalığı olanlarda

-Gebelik durumunda veya doğurganlık çağında olup uygun doğum kontrol yöntemi uygulamayan kadınlarda

- Emziren annelerde

- Birlikte siklosporin kullanan hastalarda

- Şiddetli böbrek yetmezliği (glomerular filtrasyon hızı < 30 mL/dak /1.73 m²) olanlarda

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İskelet kası üzerine etkileri

Pitavastatin dahil HMG-CoA redüktaz enzim inhibitörleriyle miyoglobinüriye ikincil olarak gelişen akut böbrek yetmezliği ile miyopati ve rabdomiyoliz olgularıbildirilmiştir.

Bu riskler herhangi bir doz seviyesinde meydana gelebilir fakat doza bağlıolarak artış gösterir.

PİTAMİN, miyopati gelişimine zemin hazırlayan faktörlere sahip hastalara reçete edilirken dikkatli olunmalıdır. Bu faktörler ilerleyen yaşı (>65 yaş), böbrek yetmezliğini ve yeterliolarak tedavi edilmemiş hipotiroidizmi içermektedir. Miyopati riski ayrıca eş zamanlı fibratveya niasinin lipit modifiye edici dozlarının kullanımı ile artabilir. PİTAMİN, böbrekfonksiyon bozukluğu olan hastalarda, yaşlı hastalarda veya eş zamanlı fibrat veya niasininlipid modifiye edici dozları ile alındığında dikkatli kullanılmalıdır.

PİTAMİN tedavisi, kreatinin kinaz seviyelerinin önemli derecede artmış olduğu durumlarda veya miyopati tanısı konduğunda veya miyopatiden şüphelenildiğinde sonlandırılmalıdır.PİTAMİN tedavisi, miyopatiyi düşündüren akut, ciddi bir durumun olduğu herhangi birhastada veya rabdomiyolize ikincil olarak böbrek yetmezliği gelişmesine zemin hazırlayandurumlarda (örneğin sepsis, hipotansiyon, dehidrasyon, majör cerrahi, travma, şiddetlimetabolik, endokrin ve elektrolit bozuklukları veya kontrol edilmeyen nöbetler) geçici olarakdurdurulmalıdır. Hastalar, özellikle halsizlik veya ateşin eşlik ettiği açıklanamayan kas ağrısı,hassasiyeti veya zayıflığı geliştiğinde derhal doktorlarını bilgilendirmeleri hususundauyarılmalıdır.

Karaciğer enzim anormallikleri ve takibi

Pitavastatin dahil HMG-CoA redüktaz inhibitörleriyle serum transaminazlarda (aspartat aminotransferaz [AST]/serum glutamik-oksaloasetik transaminaz veya alanin aminotransferaz[ALT]/serum glutamik-pirüvik transaminaz) artışlar bildirilmiştir. Birçok olguda artışlargeçici olmuştur ve tedavinin devamında veya tedaviye kısa bir ara verilmesinden sonraiyileşmiş ya da düzelmiştir.

Plasebo kontrollü faz 2 çalışmalarında, plasebo, 1 mg pitavastatin veya 2 mg pitavastatin tedavisi gören gruplarda normal üst limitin 3 katından fazla ALT değerleri gözlenmemiştir. 4mg pitavastatin uygulanan 202 hastanın 1'i (%0.5) normal üst limitin 3 katından fazla ALTdeğerlerine sahip olmuştur.

Tedavi başlangıcı ve doz artırımı öncesinde ve12 hafta sonrasında ve bundan sonra periyodik olarak (yılda iki kez) karaciğer enzim testleri yapılması önerilir.

Transaminaz seviyeleri yükselen hastalar anormollikler düzelinceye kadar izlenmelidir. ALT veya AST seviyelerinin normal üst limitin >3 katına çıkması durumunda dozun azaltılmasıveya PİTAMİN ile tedavinin sonlandırılması önerilir.

Diğer HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, yüksek miktarda alkol tüketen hastalarda PİTAMİN kullanımında dikkatli olunmalıdır. Açıklanamayan inatçı yükselmelerdahil aktif karaciğer hastalığı durumunda PİTAMİN kullanımı kontrendikedir.

PİTAMİN'in kardiyovasküler morbidite ve mortilite üzerindeki etkisi belirlenmemiştir. PİTAMİN, hemodiyalize girmeyen şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (glomerularfiltrasyon hızı<30 mL/dak/1.73m²) çalışılmamıştır. Bu yüzden PİTAMİN, bu hastapopülasyonunda kullanılmamalıdır.

Myastenia gravis

Az sayıda vakada, statinlerin yeni myastenia gravisi veya oküler myasteniyi indüklediği veya önceden var olan myastenia gravisi veya oküler myasteniyi şiddetlendirdiği bildirilmiştir (Bkz.Bölüm 4.8). Belirtilerin şiddetlenmesi durumunda PİTAMİN kesilmelidir. Aynı veya farklı birstatin (yeniden) uygulandığında nüksler bildirilmiştir.

Sodyum uyarısı

Bu tıbbi ürün her dozunda 2.77 mmol (63.79 mg) sodyum ihtiva eder. Bu durum kontrollü Sorbitol uyarısı

PİTAMİN 22,640 mg sorbitol içermektedir. Nadir kalıtımsal früktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Aspartam uyarısı

PİTAMİN, 15 mg aspartam içermektedir. Fenilalanin için bir kaynak içermektedir. Fenilketonürisi olan insanlar için zararlı olabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Pitavastatin, başlıca karaciğer UGT'leri ile glukuronidasyonun ardından pitavastatin lakton oluşumu ile metabolize olur. Sitokrom P450 sistemiyle sadece minimal düzeyde metabolize

olur.Siklosporin:

Siklosporin pitavastatin maruziyetini (pitavastatinin EAA ve Cmaks değerlerisırasıyla 4.6 kat ve 6.6 kat artmıştır) anlamlı oranda arttırmıştır. PİTAMİN ile birliktesiklosporin kullanımı kontrendikedir.

Lopinavir/Ritonavir:

Pitavastatinin diğer HMG-CoA inhibitörleriyle benzer farmakokinetik özelliklere sahip olmasına dayanarak, proteaz inhibitör kombinasyonunun PİTAMİN ilebirlikte kullanılması PİTAMİN'in maruziyetini arttırabilir. Bu nedenle PİTAMİN ile proteazinhibitör kombinasyonları birlikte kullanımı önerilmez.

Eritromisin:

Eritromisin pitavastatin maruziyetini (pitavastatinin EAA ve Cmaks değerleri sırasıyla 2.8 kat ve 3.6 kat artmıştır) anlamlı oranda arttırmıştır. Eritromisin kullananhastalarda günde bir kez 1 mg PİTAMİN dozu aşılmamalıdır.

Rifampin:

Rifampin pitavastatin maruziyetini (pitavastatinin EAA ve Cmaks değerleri sırasıyla %29 oranında ve 2 kat artmıştır) anlamlı oranda arttırmıştır. Rifampin kullanan hastalardagünde bir kez 2 mg PİTAMİN dozu aşılmamalıdır.

Fibratlar:

HMG-CoA redüktaz inhibitörleriyle eş zamanlı fibrat kullanımı sırasında miyopati riski artabileceğinden, PİTAMİN gemfibrozil veya diğer fibratlarla birlikte kullanılacağızaman dikkatli olunmalıdır.

Niasin:

Niasinle birlikte PİTAMİN kullanıma bağlı olarak iskelet kası etkileri riski artabileceğinden, PİTAMİN dozunun azaltılması düşünülmelidir.

Varfarin:Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi X'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar.

Gebelik dönemi

Pitavastatin gebelik döneminde uygulandığı taktirde ciddi doğum kusurlarına yol açtığından şüphelenilmektedir.

PİTAMİN, gebelik döneminde kontrendikedir.

Laktasyon dönemi

Pitavastatinin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, pitavastatinin sütle atıldığını göstermektedir. Emzirmenin durdurulupdurdurulmayacağına ya da PİTAMİN tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedavidenkaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası vePİTAMİN tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Pitavastatin EAA temelinde 4mg/gün klinik maruziyetin 56 ve 354 katı sistemik maruziyetlerde (10 ve 30 mg/kg/gün oral doz) sırasıyla erkek ve dişi sıçanlarda fertiliteüzerinde advers etkiye neden olmamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Pitavastatinin araç ve makine kullanma üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

10 kontrollü klinik çalışmaya katılan 4,798 hastaya ve bir sonraki 4 açık-etiket ekstansiyon çalışmasına katılan 3,291 hastaya 1-4 mg/gün pitavastatin uygulanmıştır. Ortalama devameden pitavastatin (1-4 mg) maruziyeti 36.7 hafta olmuştur medyan 51.1 hafta). Hastalarınortalama yaşı 60.9 (yaş aralığı 18-89 yaş) ve cinsiyet dağılımı %48 oranında erkek ve %52oranında kadın olmuştur. Çalışmaya katılan hastaların %93'ü Beyaz, %7'si Asya'lı/Hint,%0.2'si Afrikan Amerikan ve %0.3'ü Latin ırkından ve diğer toplumlardan olmuştur.

Kontrollü klinik çalışmaya katılan hastaların %2'sinden fazlasında plaseboya eşit veya plasebodan daha fazla oranda istenmeyen etki bildirilmiştir. Bu çalışmalarda hastalar 12haftaya kadar tedavi edilmiştir.. Kısa süreli kontrollü çalışmalarda pivastatin ve plasebo iletedavi edilen hastaların >%2'sinde bildirilen istenmeyen etkiler takipteki gibidir;

İstenmeyen etkilerin görülme sıklığı aşağıdaki gibi derecelendirilmiştir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (>1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın: Sırt ağrısı

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın: Konstipasyon, diyare

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Miyalji

Yaygın olmayan: Ekstremitelerde ağrı

Sinir sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Myastenia gravis

Göz hastalıkları

Bilinmiyor: Oküler myasteni

Klinik çalışmalardan bildirilen diğer istenmeyen etkiler artralji, baş ağrısı, gripve nazofarenjit olmuştur. Ayrıca kreatinin fosfokinaz, transaminaz, alkalin fosfotazlar, bilirubin ve glikozseviyelerinde yükselmeler bildirilmiştir.

Kontrollü klinik çalışmalarda ve açık etiket ekstansiyon çalışmalarında pitavastatin tedavisi gören hastaların %3.9 (1 mg), %3.3'ü (2 mg) ve %3.7'si (4 mg) istenmeyen etkilerden dolayıçalışmayı yarım bırakmıştır. Çalışmanın yarıda bırakılmasına neden olan en yaygınistenmeyen etkiler kreatinin fosfokinaz seviyelerinde artış (4 mg pitavastatin kullanan grupta%0.6) ve miyalji (4 mg pitavastatin kullanan grupta %0.5) olmuştur.

Pitavastatin kullanımıyla ilişkili olarak döküntü, kaşıntı ve ürtiker dahil aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; Tel: 0 800 314 00 08; Faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımının spesifik bir tedavisi yoktur. Doz aşımı durumunda semptomatik tedavi uygulanmalı ve gerekli destekleyici önlemler alınmalıdır. Hemodiyalizin pitavastatininyüksek oranda proteinlere bağlanma özelliğinden dolayı etkili olması muhtemel değildir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: HMG-CoA redüktaz inhibitörleri ATC Kodu: C10AA08Etki mekanizması

Pitavastatin bir HMG-CoA redüktaz inhibitörüdür. Oral yoldanuygulanan sentetik lipit düşürücü bir ilaçtır. Pitavastatin kolesterol biyosentezinde rol oynayan hız-belirleyici enzimolan HMG-CoA redüktazı kompetitif olarak inhibe eder ve böylelikle karaciğerde kolesterolsentezini inhibe eder. Sonuç olarak, LDL-reseptörlerinin ekspresyonu ve kandan karaciğereLDL alımıhızlandırılır ve plazma total kolesterol (TK) düşürülür. Dahası karaciğerdekolesterol sentezi inhibisyonunun sürmesi çok düşük yoğunluklu lipoprotein seviyelerinidüşürür.

Farmakodinamik etkiler

174 katılımcının yer aldığı randomize, çift-kör, plasebo kontrollü, 4 kollu paralel moksifloksasin ile aktif komparatör çalışmasında, günlük 16 mg doza kadar(günlük olarakönerilen maksimum dozun 4 katı) pitavastatin dozları klinik olarak anlamlı derecede QTcaralığında uzama veya kalp atış hızında değişim ile ilişkili olmamıştır.

Primer hiperlipidemi veya karma dislipidemi

Doz-aralık çalışması

Primer hiperlipidemili 251 hastada pitavastatinin etkinliğini plasebo ile karşılaştırmak için çok merkezli, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü doz aralık çalışması gerçekleştirilmiştir(Tablo 1). 12 hafta boyunca günde tek doz olarak verilen pitavastatin plaseboya göre plazmaLDL-K'sını, TG'yi, TK'yi ve Apo-B'yi anlamlı oranda düşürmüştür ve doz aralığı boyuncaHDL-K'da değişken artışlarla ilişkili olmuştur.

Tablo 1.

Primer hiperkolesterolemili hastalarda doz-yanıt (12. haftada başlangıçtan itibaren ayarlanmış ortalama % değişimi)

Tedavi N LDL-K Apo-B TK TG HDL-K Plasebo 53 -3 -2 -2 1 0 Pivastatin 1 mg 52 -32 -25 -23 -15 8 Pivastatin 2 mg 49 -36 -30 -26 -19 7 Pivastatin 4 mg 51# -43 -35 -31 -18 5

#Apo-B için katılımcı sayısı n=49

Atorvastatinle aktif-kontrollü çalışma (NK-104-301):

Primer hiperlipidemili veya karma dislipidemili 817 hastayla gerçekleştirilen eşit etkinlik (non-inferiority), aktif-kontrollü, çift-plasebolu, çift-kör, çok merkezli randomize faz 3 çalışmasında atorvastatinle pitavastatinkarşılaştırılmıştır. Hastalar 6-8 haftalık arınma/diyet ayarlama periyoduna girmişlerdir vesonra 12 hafta süresince atorvastatin veya pitavastatin almak üzere randomize edilmişlerdir(Tablo 2). Atorvastatinin verilen dozuna pitavastatinin eşit etkinliğinin, ortalama tedavifarklılığı için %95 Cl'nin alt sınırı LDL-K'da ortalama yüzde değişimi için -%6'dan dahafazla olması durumunda gösterilebileceği düşünülmüştür. Lipid sonuçları Tablo 2'degösterilmiştir. Her iki ikili grup karşılaştırmasında (pitavastatin 2 mg'a karşı 10 mgatorvastatin ve pitavastatin 4 mg'a karşı 20 mg atorvastatin) LDL-K'da başlangıçtan sonnoktaya yüzde değişimi pitavastatin ve atorvastatinde eeş değer bulunmuştur. Ortalama tedavifarklılıkları (%95 Cl) sırasıyla %0 (-%3, %3) ve %1 (-%2 ve %4) olmuştur.

Tablo 2.

Primer hiperlipidemili veya karma hiperlipidemili hastalarda atorvastatin ve pivastatin dozuna yanıt (12. haftada başlangıçtan itibaren ortalama % değişimi)

Tedavi	N	LDL-K	Apo-B	TK	TG	HDL-K	Non- HDL-K
Pitavastatin 2 mg/gün	315	-38	-30	-28	-14	4	-35
Pitavastatin 4 mg/gün	298	-45	-35	-32	-19	5	-41
Atorvastatin 10 mg/gün	102	-38	-29	-28	-18	3	-35
Atorvastatin 20 mg/gün	102	-44	-36	-33	-22	2	-41
Atorvastatin	Çalışılmamıştır

40 mg/gün
Atorvastatin 80 mg/gün	Çalışılmamıştır

Simvastatinle aktif-kontrollü çalışma (NK-104-302):

Primer hiperlipidemili veya karma dislipidemili 843 hastayla gerçekleştirilen eşit etkinlik (non-inferiority), aktif-kontrollü, çift-plasebolu, çift-kör, çok merkezli randomize faz 3 çalışmasında simvastatinle pitavastatinkarşılaştırılmıştır. Hastalar 6-8 haftalık arındırma/diyetsel uygulama periyoduna girmişlerdirve sonra 12 hafta süresince simvastatin veya pitavastatin almak üzere randomize edilmişlerdir(Tablo 3). Simvastatinin verilen dozuna pitavastatinin eşit etkinliğinin, ortalama tedavifarklılığı için %95 Cl'nin alt sınırı LDL-K'da ortalama yüzde değişimi için -%6'dan dahafazla olması durumunda gösterilebileceği düşünülmüştür. Lipid sonuçları Tablo 3'teverilmiştir. Her iki ikili grup karşılaştırmasında (pitavastatin 2 mg'a karşı 20 mg simvastatinve pitavastatin 4 mg'a karşı 40 mg simvastatin) LDL-K'da başlangıçtan son noktaya yüzdedeğişimi pitavastatin ve simvastatinde eş değer bulunmuştur. Ortalama tedavi farklılıkları(%95 Cl) sırasıyla %4 (%1, %7) ve %1 (-%2 ve %4) olmuştur.

Tablo 3. Primer hiperlipidemili veya karma hiperlipidemili hastalarda simvastatin ve pitavastatin dozuna yanıt (12. haftada başlangıçtan itibaren ortalama % değişimi)

Tedavi	N	LDL-K	Apo-B	TK	TG	HDL-K	Non- HDL-K
Pitavastatin 2 mg/gün	307	-39	-30	-28	-16	6	-36
Pitavastatin 4 mg/gün	319	-44	-35	-32	-17	6	-41
Simvastatin 20 mg/gün	107	-35	-27	-25	-16	6	-32
Simvastatin 40 mg/gün	110	-43	-34	-31	-16	7	-39
Simvastatin 80 mg/gün	Çalışılmamıştır

Yaşlılarda Pravastatinle aktif-kontrollü çalışma (NK-104-306):

Primer hiperlipidemili veya karma dislipidemili yaşlı 942 hastayla (>65 yaş) gerçekleştirilen eşit etkinlik (non-inferiority),aktif-kontrollü, çift-plasebolu, çift-kör, çok merkezli randomize faz 3 çalışmasındapravastatinle pitavastatin karşılaştırılmıştır. Hastalar 6-8 haftalık arındırma/diyetsel uygulamaperiyoduna girmişlerdir ve sonra 12 hafta süresince günde bir kez pravastatin veyapitavastatin almak üzere randomize edilmişlerdir (Tablo 4). Pravastatinin verilen dozunapitavastatinin eşit etkinliğinin, ortalama tedavi farklılığı için %95 Cl'nin alt sınırı LDL-K'daortalama yüzde değişimi için -%6'dan daha fazla olması durumunda gösterilebileceğidüşünülmüştür. Lipid sonuçları Tablo 4'te verilmiştir. Her iki ikili grup karşılaştırmasında(pitavastatin 1 mg'a karşı 10 mg pravastatin, pitavastatin 2 mg'a karşı 20 mg pravastatin ve 4mg pitavastatine karşı 40 mg pravastatin) LDL-K'da başlangıçtan son noktaya yüzde değişimipitavastatin ve pravastatinde eş değer bulunmuştur. Ortalama tedavi farklılıkları (%95 Cl)sırasıyla %9 (%6, %12), %10 (%7 ve %13) ve %10 (%7 ve %13) olmuştur.

Tablo 4. Primer hiperlipidemili veya karma hiperlipidemili hastalarda simvastatin ve pitavastatin dozuna yanıt (12. haftada başlangıçtan itibaren ortalama % değişimi)

Tedavi	N	LDL-K	Apo-B	TK	TG	HDL-K	Non- HDL-K
Pitavastatin 1 mg/gün	207	-31	-25	-22	-13	1	-29
Pitavastatin 2 mg/gün	224	-39	-31	-27	-15	2	-36
Pitavastatin 4 mg/gün	210	-44	-37	-31	-22	4	-41
Pravastatin 10 mg/gün	103	-22	-17	-15	-5	-0	-20
Pravastatin 20 mg/gün	96	-29	-22	-21	-11	-1	-27
Pravastatin 40 mg/gün	102	-34	-28	-24	-15	1	-32
Pravastatin 80 mg/gün	Çalışılmamıştır

Koroner kalp hastalığı için risk faktörleri >2 olan hastalarda simvastatinle aktif-kontrollü çalışma (NK-104-304):

Koroner kalp hastalığı için risk faktörleri >2 olan primerhiperlipidemili veya karma dislipidemili 351 hastayla gerçekleştirilen eşit etkinlik (non-inferiority), aktif-kontrollü, çift-plasebolu, çift-kör, çok merkezli randomize faz 3çalışmasında simvastatinle pitavastatin karşılaştırılmıştır. Hastalar 6-8 haftalıkarındırma/diyetsel uygulama periyoduna girmişlerdir ve sonra 12 hafta süresince simvastatinveya pitavastatin almak üzere randomize edilmişlerdir (Tablo 5). Simvastatinin verilendozuna pitavastatinin eşit etkinliğinin, ortalama tedavi farklılığı için %95 Cl'nin alt sınırıLDL-K'da ortalama yüzde değişimi için -%6'dan daha fazla olması durumundagösterilebileceği düşünülmüştür. Lipid sonuçları Tablo 5'te verilmiştir. LDL-K'dabaşlangıçtan son noktaya yüzde değişiminde 4 mg pitavastatin 40 mg simvastatine eşitetkinlik göstermiştir. Ortalama tedavi farklılığı (%95 Cl) %0 (-%2 ve %3) olmuştur.

Tablo 5. Koroner kalp hastalığı için risk faktörleri >2 olan primer hiperlipidemili veya karma hiperlipidemili hastalarda simvastatin ve pitavastatin dozuna yanıt (12. haftada başlangıçtanitibaren ortalama % değişimi)

Tedavi	N	LDL-K	Apo-B	TK	TG	HDL-K	Non- HDL-K
Pitavastatin 4 mg/gün	233	-44	-34	-31	-20	7	-40
Simvastatin 40 mg/gün	118	-44	-34	-31	-15	5	-39
Simvastatin 80 mg/gün	Çalışılmamıştır

Tip 2 di^yabet hastalarında atorvastatinle aktif-kontrollü çalışma (NK-104-305):

Tip 2 diyabeti olan veya karma dislipidemili 410 hastayla gerçekleştirilen eşit etkinlik (non-inferiority), aktif-kontrollü, çift-plasebolu, çift-kör, çok merkezli randomize faz 3çalışmasında atorvastatinle pitavastatin karşılaştırılmıştır. Hastalar 6-8 haftalık arınmadiyetseluygulama periyoduna girmişlerdir ve sonra 12 hafta süresince günde bir kere atorvastatinveya pitavastatin almak üzere randomize edilmişlerdir (Tablo 6). Atorvastatinin verilendozuna pitavastatinin eşit etkinliğinin, ortalama tedavi farklılığı için %95 Cl'nin alt sınırı

LDL-K'da ortalama yüzde değişimi için -%6'dan daha fazla olması durumunda gösterilebileceği düşünülmüştür. Lipid sonuçları Tablo 6'da verilmiştir. Başlangıçtan itibarenLDL-K yüzde değişimi için tedavi farklılığı (%95 Cl) -%2 (-%6.2, %1.5) olmuştur. LDL-Küzerinde iki tedavi grubu istatistiksel olarak farklılık göstermemiştir. Bununla birlikte, CI altlimiti -%6 eşit üstünlük limitini biraz aşmıştır (-%6.2) bu yüzden eşit etkinlik amacınaulaşılamamıştır

Tablo 6. Tip 2 diyabeti olan karma hiperlipidemili hastalarda atorvastatin ve pivastatin dozuna yanıt (12. haftada başlangıçtan itibaren ortalama % değişimi)

Tedavi	N	LDL-K	Apo-B	TK	TG	HDL-K	Non- HDL-K
Pitavastatin 4 mg/gün	274	-%41	-%32	-%28	-%20	%7	-36
Atorvastatin 20 mg/gün	136	-%43	-%34	-32	-%27	%8	-40
Atorvastatin 40 mg/gün	Çalışılmamıştır
Atorvastatin 80 mg/gün	Çalışılmamıştır

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Pitavastatin doruk plazma konsantrasyonuna, oral uygulamadan yaklaşık 1 saat sonra ulaşılır. Pitavastatin oral solüsyonunun mutlak biyoyararlanımı %51'dir. Yağ içeriği yüksek öğünlerlepitavastatin uygulanması pitavastatinin Cmaks'ını %43 oranında düşürür fakat pitavastatininEAA'sını anlamlı oranda düşürmez. Pitavastatinin EAA'sı ve Cmaks'ı sabah veya akşamuygulanmasının ardından farklılık göstermemiştir. 4 mg pitavastatin alan sağlıklı gönüllübireylerde LDL-K seviyelerinde başlangıca göre meydana gelenyüzde değişimi, sabah dozuygulamasına göre akşam doz uygulamasında biraz daha fazla olmuştur. Pitavastatinin çok azbir oranı kalın bağırsakta olmakla beraber ince bağırsakta absorbe edilmiştir.

Dağılım:

Pitavastatin, esas olarak albümin ve alfa 1-asit glikoprotein olmak üzere plazma proteinlerine %99'dan daha fazla bağlanır. Pitavastatinin ortalama dağılım hacmi yaklaşık 148 L'dir.Pitavastatinin ve metabolitlerinin kırmızı kan hücreleriyle ilişkisi minimal düzeydedir.

Biyotransformasyon:

Pitavastatin çok düşük miktarda CYP2C9ve daha da az miktarda CYP2C8 tarafından metabolize edilir. İnsan plazmasında ana metaboliti üridin 5'-difosfat (UDP)glukuronosiltransferaz tarafından ester-tip pitavastatin glukoronid konjugat yoluyla oluşanlaktondur.

Eliminasyon:

Oral yoldan tek doz ¹⁴C işaretli 32 mg pitavastatin uygulandığında radyoaktivitenin ortalama %15'i idrarla atılmasına karşın, dozun ortalama %79'u dışkıda 7 günde atılmıştır. Ortalamaplazma eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 12 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Hem Cmaks hem de EAA0-® günde bir kere 1-24 mg dozlarında uygulanan tek doz pitavastatin dozuyla doz-orantılı artış göstermiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon:

Sağlıklı genç ve yaşlı bireylerin (>65 yaş) karşılaştırıldığı farmakokinetik çalışmada yaşlılarda pitavastatinin Cmaks ve EAA'sı sırasıyla %10 ve %30 daha yüksek olmuştur. Budurum klinik çalışmalarda yaşlı kişilerde pitavastatinin etkinliği ve güvenirliği üzerinde etkimeydana getirmemiştir.

Böbrek yetmezliği:

Orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda (glomerular filtrasyon hızı 30-<60 mL/dak/1.73m²) ve hemodiyalize giren son evre böbrek hastalığı olan hastalarda pitavastatinEAA0-®'sı sağlıklı gönüllü bireylere göre sırasıyla %79 ve %86 oranında daha yüksek olurkenCmaks'ı sırasıyla %60 ve %40 oranında daha yüksek olmuştur. Hastalar pitavastatin dozuygulamasından hemen önce diyalize girmişler ve farmakokinetik çalışma süresince diyalizegirmemişlerdir. Hemodiyaliz hastalarında, sağlıklı gönüllü bireylerle ve orta şiddette böbrekyetmezliği olan hastalarla karşılaştırıldığında sırasıyla ortalama serbest pitavastatinfraksiyonunda %33 ve %36 oranında artışa görülmüştür. Hafif ve şiddetli böbrekyetmezliğinin pitavastatin maruziyeti üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Pitavastatinin dispozisyonu sağlıklı gönüllü bireylerle ve çeşitli derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarla karşılaştırılmıştır. Sağlıklı gönüllü bireyler ve orta şiddette karaciğeryetmezliği (Child-Pugh B hastalığı) olan hastalar arasında pitavastatinin Cmaks oranı 2.7olmuştur ve orta şiddette karaciğer yetmezliği (Child-Pugh A hastalığı) olan hastalardapitavastatin EAA® değerinin sağlıklı gönüllü bireylerdekine oranı 3.8 olmuştur. Sağlıklıgönüllü bireyler ve hafif şiddette karaciğer yetmezliği (Child-Pugh A hastalığı) olanhastalarda arasında pitavastatin Cmaks oranı 1.3 olmuştur ve hafif şiddette karaciğer yetmezliğiolan hastalarda pitavastatin EAA® değerinin sağlıklı gönüllü bireylerdekine oranı 1.6olmuştur. Orta ve hafif şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda ve sağlıklı bireylerdekiortalama pitavastatin yarı-ömrü sırasıyla 15, 10 ve 8 saat olmuştur.

Cinsiyet:

Sağlıklı erkek ve kadınların karşılaştırıldığı farmakokinetik çalışmada kadınlarda pitavastatinin Cmaks ve EAA'sı sırasıyla %60 ve %54 daha yüksek olmuştur. Bu durum klinikçalışmalarda pitavastatinin etkinliği ve güvenirliği üzerinde etki meydana getirmemiştir.

Irk:

Sağlıklı Beyaz ırka mensup bireylerle sağlıklı Siyah veya Afrikan Amerikan bireylerin farmakokinetiğinin karşılaştırıldığı bir çalışmada Cmaks ve EAA değerlerinin sağlıklı Siyahveya Afrikan Amerikan bireylerde daha düşük olduğu saptanmıştır. Beyaz ve Japon bireylereait farmakokinetik karşılaştırmada Cmaks ve EAA değerlerinde anlamlı farklılıklar meydanagelmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

92 haftalık karsinojenite çalışmasında farelere maksimum tolere edilen doz olan 75 mg/kg/gün (4 mg/gün olan maksimum klinik sistemik maruziyet dozunun 26 katı sistemikmaksimum maruziyet (EAA)) pitavastatin uygulanmasıyla ilaç ilişkili tümör oluşumugözlenmemiştir.

92 haftalık karsinojenite çalışmasında oral gavaj yoluyla 1, 5, 25 mg/kg/gün dozlarda pitavastatin uygulanan sıçanlarda 25 mg/kg/gün dozunda (4 mg/gün maksimum dozda EAAtemelinde, insan sistemik maruziyetinin 295 katı), tiroid foliküler hücre tümör insidansındaanlamlı oranda artış meydana gelmiştir.

Transgenik farelere (Tg rasH2) oral gavaj yoluyla 30, 75, 150 mg/kg/gün dozlarda pitavastatin uygulanan 26-haftalık karsinojenite çalışmasında, klinik olarak anlamlı tümöroluşumu gözlenmemiştir.

Pitavastatin metabolik aktivasyonlu veya aktivasyonsuz

Salmonella typhimuriumEscherichia coli

ile gerçekleştirilen Ames testinde, farelere tek doz, sıçanlara çoklu dozuygulamalardan sonra mikronükleus testinde, sıçanlarda programlanmamış DNA sentezianalizinde ve farelerde Comet testinde mutajenik bulunmamıştır. Kromozomal aberasyontestinde denenen en yüksek dozlarda klastojenite gözlenmemiştir. Bu dozlarda aynı zamandasitotoksisite de gözlenmiştir. .

Tavşanlarla gerçekleştirilen fertilite çalışması süresince pitavastatin tedavisi erkek ve dişi tavşanlara verilen 1 mg/kg/gün ve daha fazla dozlarda mortalite ile sonuçlanmıştır (EAAtemelinde 4mg/gün klinik maruziyetin 30 katı). Ölümün nedeni saptanamamakla birlikte,tavşanlarda olası iskeminin göstergesiolan renal toksisite belirtileri görülmüştür (böbreklerbeyazlamıştır). Erkek ve dişi tavşanlarda daha düşük dozlar (insanlardaki sistemikmaruziyetin 15 katı) anlamlı toksisite göstermemiştir. Bununla birlikte, azalmışimplantasyonlar, artmış rezorbsiyon ve azalmış fetus viyabilitesi gözlenmiştir.

Bu ilaç sınıfının diğer birçok ilacıyla tedavi edilen köpeklerde perivasküler hemoraj, ödem ve perivasküler boşlukların mononükleer hücre infiltrasyonu ile karakterize edilen merkezi sinirsistemi vasküler lezyonlar gözlenmiştir. Bu sınıfta kimyasal olarak benzer bir ilaç köpeklerdedozla ilişkili optik sinir dejenerasyonu oluşturmuştur (Retinogeniculate fiberlerinin Walleriandejenerasyonu) (insanlar için önerilen maksimum ortalama doz seviyesinden yaklaşık 30 katfazla ilaç plazma seviyesi üretmiştir). Pitavastatinle Wallerian dejenerasyonu gözlenmemiştir.1 mg/kg/gün doz seviyelerinde 52 hafta süresince tedavi edilen köpeklerde katarakt ve lensopaklığı görülmüştür (EAA temelinde 4mg/gün klinik maruziyetin 9 katı).

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sitrik asit anhidrus Sodyum bikarbonatMaltodekstrinSorbitol (E420)

Aspartam (E951)

Asesülfam potasyum Böğürtlen aroması

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf Ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında ve kuru yerde saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

PİTAMİN 30 ve 90 efervesan tablet Al/Al blister ile birlikte karton kutuda kullanma talimatı ile beraber ambalajlanır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Neutec İlaç San. Tic. A.Ş.

Esenler / İSTANBUL Tel : 0850 201 23 23Faks : 0212 481 61 11e-mail :[email protected]

8. RUHSAT NUMARASI

235/40

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 04.10.2011 Ruhsat yenileme tarihi: 18.05.2021

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ