Crestor 40 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERI TIBBI URUNUN ADI

CRESTOR® 40 mg film kaplı tablet

2. KALITATIF VE KANTİTATIF BILEŞIM

Etkin madde:

Her bir tablet; 40 mg rosuvastatine eşdeğer miktarda 41,6 mg rosuvastatin kalsiyum içerir.

Yardımcı madde(ler):

Laktoz monohidrat (sığır sütünden elde edilen) 168,32 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTIK FORM

Film kaplı tablet

Oval, pembe renkli, bir tarafı “ZD 4522 ve diğer tarafı 40” baskılı tablet.

4. KLİNIK ÖZELLIKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Hiperkolesteroleminin tedavisi

Diyet ve diğer farmakolojik olmayan tedavilere (örn. egzersiz, kilo verme) cevabın yetersiz olduğu durumlarda, diyete ilave olarak, primer hiperkolesterolemili (heterozigot aileselhiperkolesterolemi dahil Tip IIa) veya karma dislipidemili (Tip IIb) yetişkinlerde kullanılır.

Diyete ve diğer lipid düşürücü tedavilere (örneğin; LDL aferez) ilave olarak ya da bu tür tedavilerin uygun olmadığı durumlarda homozigot ailesel hiperkolesterolemili yetişkinlerdekullanılır.

Kardiyovasküler olaylardan korunma

Diğer risk faktörlerinin düzeltilmesine ilave olarak, ilk kardiyovasküler olay (Bkz. Bölüm 5.1) riskinin yüksek olduğu düşünülen hastalarda majör kardiyovasküler olaylardan korunmadakullanılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

CRESTOR® ile tedaviye başlamadan önce hastaya, tedavi süresince de devam etmesi gereken standart kolesterol düşürücü diyet uygulanır. CRESTOR® dozu, mevcut kılavuzlar esasalınarak, tedavinin amacına ve hastanın yanıtına göre ayarlanmalıdır.

ır.m

Hiperkolesteroleminin tedavisi

Statine yeni başlayanlarda ve başka bir HMG KoA redüktaz inhibitöründen rosuvastatin tedavisine geçilen hastalarda tavsiye edilen başlangıç dozu oral olarak günde tek doz 5 veya10 mg'dır. Başlangıç dozu seçiminde hastaların bireysel kolesterol düzeyleri, adversreaksiyonlar için olası riskin yanı sıra ilerideki kardiyovasküler risk dikkate alınmalıdır(aşağıya bakınız). Gerekirse 4 hafta sonra doz bir sonraki doz seviyesine ayarlanabilir (Bkz.Bölüm 5.1). Daha düşük dozlara kıyasla 40 mg doz ile advers etkilerin bildirilme sıklığındaartış nedeniyle (Bkz. Bölüm 4.8), dozun, maksimum doz olan 40 mg'a çıkarılması sadece, 20mg doz ile yeterli yanıt alınamayan, kardiyovasküler hastalık riski yüksek olan ağırhiperkolesterolemili hastalarda (özellikle ailesel hiperkolesterolemili hastalar) düşünülmelidir.Bu hastalar düzenli olarak izlenmelidir(Bkz. Bölüm 4.4). 40 mg dozun, uzman (kardiyologveya endokrinolog) gözetiminde kullanılmaya başlanması önerilmektedir.

Kardiyovasküler Olayların Önlenmesi

Kardiyovasküler olay riskini azaltma çalışmasında kullanılan doz günde 20 mg'dır (Bkz. Bölüm 5.1).

Uygulama şekli:

CRESTOR®, günün herhangi bir saatinde, aç veya tok karnına alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Hafif ve orta derecede böbrek yetmezliği olanlarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <60 mL/dk) başlangıç dozu olarak 5 mg önerilir. Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda, 40 mg'lık dozkontrendikedir. Ağır böbrek yetmezliği^®

kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3, 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Child-Pugh puanı 7 ve altındaki hastalarda rosuvastatinin sistemik maruziyetinde bir artış olmamıştır. Ancak, Child-Pugh puanı 8 ve 9 olanlarda sistemik maruziyette artış gözlenmiştir(Bkz. Bölüm 5.2). Bu hastaların böbrek fonksiyonları değerlendirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).Child-Pugh puanı 9'dan daha fazla olan hastalarla ilgili deneyim yoktur. CRESTOR®, aktifkaraciğer hastalığı olanlarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda kullanım sadece uzman hekimler tarafından yürütülmelidir.

Çocuklar ve ergenler; 6 ila 17 yaş arasında olanlar (Tanner Evre <II-V):

Heterozigot ailesel hiperkolesterolemi

Heterozigot ailesel hiperkolesterolemili çocuklar ve ergenlerde normal başlangıç dozu günde 5 mg'dır.

• Heterozigot ailesel hiperkolesterolemili 6 ila 9 yaş arasındaki çocuklarda normal doz aralığı günde bir kez 5-10 mg'dır. Bu popülasyonda 10 mg'dan daha yüksek dozlariçin güvenlilik ve etkililik çalışılmamıştır.

• Heterozigot ailesel hiperkolesterolemili 10 ila 17 yaş arasındaki çocuklarda normal doz aralığı günde bir kez oral olarak 5-20 mg'dır. Bu popülasyonda 20 mg'dan dahayüksek dozlar için güvenlilik ve etkililik çalışılmamıştır.

Pediyatrik hastalarda doz titrasyonu, tedavi önerilerinde tavsiye edildiği üzere, bireysel yanıta ve tolerabiliteye göre yürütülmelidir (Bkz. Bölüm 4.4). Rosuvastatin ile tedaviye başlamadanönce çocuklara ve ergenlere, tedavi süresince de devam etmesi gereken standart kolesteroldüşürücü diyet uygulanır.

Homozigot ailesel hiperkolesterolemi

Homozigot ailesel hiperkolesterolemi görülen 6 - 17 yaş arası çocuklarda önerilen maksimum doz günde bir defa uygulanan 20 mg'dir.

Yaşa, kiloya ve önceki statin kullanımına bağlı olarak günde bir defa 5 ila 10 mg şeklinde bir başlangıç dozu önerilmektedir. Pediyatrik tedavi önerilerinde (Bkz. Bölüm 4.4) belirtildiğigibi, pediyatrik hastalarda günde bir defa 20 mg şeklindeki maksimum doza yapılacaktitrasyon bireysel yanıta ve tolerabiliteye göre gerçekleştirilmelidir. Rosuvastatin ile tedaviyebaşlamadan önce çocuklara ve ergenlere, tedavi süresince de devam etmesi gereken standartkolesterol düşürücü diyet uygulanır.

Bu popülasyonda 20 mg'nin dışındaki dozlarda deneyim sınırlıdır.

Pediyatrik hastalarda 40 mg tabletin kullanılması uygun değildir.

Çocuklar; 6 yaşından küçük olanlar:

Altı yaşından daha küçük çocuklarda kullanım için güvenlilik ve etkililik çalışılmamıştır. Bu sebeple, CRESTOR®'un 6 yaşın altındaki çocuklarda kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

70 yaşın üzerindeki hastalarda 5 mg başlangıç dozu olarak önerilir (Bkz. Bölüm 4.4). Yaşa göre başka bir doz ayarlamasına gerek yoktur.

Diğer

Irk

Asya kökenli hastalarda sistemik maruziyetin arttığı gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve

5.2). Asya kökenli hastalarda başlangıç dozu olarak 5 mg önerilir. Bu hastalarda 40 mg dozu kontrendikedir.

Genetik polimorfizmler

Artmış rosuvastatin maruziyetine sebep olabilecek spesifik tipte genetik polimorfizmler bilinmektedir (Bkz. Bölüm 5.2). Böyle spesifik tipte polimorfizmleri olduğu bilinenhastalarda, daha düşük bir CRESTOR® günlük dozu önerilmektedir.

Miyopatiye yatkınlığı olan hastalarda doz

Miyopatiye karşı hastayı duyarlı hale getirebilecek faktörleri olan hastalarda başlangıç dozu olarak 5 mg önerilir (Bkz. Bölüm 4.4). Bu tip hastaların bazılarında 40 mg dozukontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Eş zamanlı tedavi

Rosuvastatin çeşitli taşıyıcı proteinlerin (örneğin; OATP1B1 ve BCRP) bir substratıdır. CRESTOR®, bu taşıyıcı proteinlerle olan etkileşimlerinden dolayı rosuvastatinin plazmakonsantrasyonunu artırabilen belli tıbbi ürünler ile (örneğin siklosporin ve atazanavir,lopinavir ve/veya tipranavir ile ritonavir kombinasyonları dahil; (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5) eşzamanlı kullandığında, miyopati riski (rabdomiyoliz dahil) artar. Mümkün olduğudurumlarda, alternatif tedaviler değerlendirilmeli ve gerekirse, CRESTOR® tedavisinin geçiciolarak kesilmesi düşünülmelidir. Bu tıbbi ürünlerin CRESTOR® ile birlikte kullanılmasındankaçınılamadığı durumlarda, CRESTOR® dozunun ayarlanması ve eş zamanlı tedavininrisk/yarar ilişkisi dikkatlice değerlendirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.5). Atazanavir/ritonavir veyalopinavir/ ritonavir kombinasyonu kullananlarda rosuvastatinin günlük kullanımı 10 mg ilesınırlandırılmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

CRESTOR®, aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

• Rosuvastatin ya da ilacın içerdiği herhangi bir maddeye karşı aşırı duyarlılığıolanlarda,

• Serum transaminaz düzeylerinde açıklanamayan inatçı yükselmeler ve herhangi birserum transaminaz düzeyinde normal düzeyin üst sınırının 3 katı oranında (3xULN)yükselme görülen aktif karaciğer hastalığı olanlarda,

• Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda ( kreatinin klerensi <30 mL/dk),

• Miyopatisi olan hastalarda,

• Eş zamanlı olarak sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir kombinasyonu kullananhastalarda (Bkz. Bölüm 4.5),

• Eş zamanlı olarak siklosporin kullanan hastalarda,

• Gebelik ve laktasyon döneminde ve doğurganlık çağında olup uygun doğum kontrolyöntemi uygulamayan kadınlarda.

CRESTOR® 40 mg, miyopati/rabdomiyolize karşı hastayı duyarlı hale getirebilecek faktörlerin bulunduğu hastalarda kontrendikedir. Bu faktörlere aşağıdakiler dahildir:

• Orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 60 mL/ dk),

• Hipotiroidizm,

• Kişisel ya da ailesel herediter kas bozukluğu hikayesi,

• Diğer herhangi bir HMG-KoA redüktaz inhibitörü ya da fibrat (gemfibrozil, fenofibratgibi) kullanımına bağlı kas toksisitesi hikayesi,

• Alkol bağımlılığı,

• Asya kökenli hastalar,

• Fibratlar (gemfibrozil, fenofibrat gibi) ile eş zamanlı kullanım,

• Plazma düzeylerinin artabileceği durumlar

(Bkz. Bölüm 4.4, 4.5 ve 5.2)

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Renal etkiler

CRESTOR®'un yüksek dozları ile özellikle 40 mg ile tedavi edilen hastalarda, daldırma testi (dipstick testing) ile tespiteıediienpvgfflneüikle iıtühüleraikaynaklı ve birçok vakada geçici vearalıklarla görülen proteinüri gözlenmiştir. Proteinüri akut ya da ilerleyen renal hastalığın

belirtisi değildir (Bkz. Bölüm 4.8). Pazarlama sonrası kullanımda ciddi renal olayların raporlanma oranı 40 mg'lık dozda daha fazladır. CRESTOR®'un 40 mg dozu ile tedavi edilenhastaların rutin takibi sırasında böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesi gerekir.

İskelet kası üzerine etkileri

CRESTOR® ile tedavi edilen hastalarda, tüm dozlarla ve özellikle 20 mg'ın üzerindeki dozlarda miyalji, miyopati ve nadiren rabdomiyoliz gibi iskelet kası üzerine etkilerbildirilmiştir. HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile ezetimibin birlikte kullanımı sonucu çoknadir rabdomiyoliz vakası bildirilmiştir. Buna karşılık farmakodinamik bir etkileşim göz ardıedilemez (Bkz. Bölüm 4.5) ve birlikte kullanımları sırasında dikkatli olunmalıdır. DiğerHMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, pazarlama sonrası kullanımda raporlananCRESTOR® ile ilişkili rabdomiyoliz oranı, 40 mg'lık dozda daha fazladır.

Kreatinin kinaz ölçümü

Kreatinin kinaz (CK), sonucun yanlış yorumlanmasına neden olabilecek ağır egzersizden sonra ya da kreatinin kinaz artışına neden olabilecek bir durumun varlığında ölçülmemelidir.Kreatinin kinazın başlangıç değerleri belirgin ölçüde yüksek ise (>5xULN) bunu doamakiçin 5-7 gün içinde tekrar test yapılmalıdır. Tekrarlanan test, başlangıç değerlerininCK>5xULN olduğunu doar ise tedaviye başlanmamalıdır.

Tedaviden önce

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, CRESTOR®, miyopati/rabdomiyolize karşı hastayı duyarlı hale getirebilecek faktörlerin bulunduğu hastalarda dikkatlikullanılmalıdır. Bu faktörler:

• Böbrek yetmezliği

• Hipotiroidizm

• Kişisel ya da ailesel herediter kas bozukluğu hikayesi

• Diğer herhangi bir HMG-KoA redüktaz inhibitörü ya da fibrat (gemfibrozil, fenofibratgibi) kullanımına bağlı kas toksisitesi hikayesi

• Alkol bağımlılığı

• Yaşın 70'in üzerinde olması

• Plazma düzeylerinin artmasına neden olabilecek durumlar (Bkz. Bölüm 4.2, 4.5 ve

5.2)

• Fibratlarla (gemfibrozil, fenofibrat gibi) birlikte kullanım

Böyle hastalarda, CRESTOR^® tedavisinin riski, sağlanacak faydaya göre değerlendirilmeli ve hasta klinik olarak izlenmelidir. Kreatinin kinaz düzeylerinin başlangıç değerleri belirginölçüde yüksek ise (CK>5xULN) tedaviye başlanmamalıdır.

Tedavi sırasında

Hastalar, sebebi bilinmeyen kas ağrıları, zayıflığı veya ani kramplar, özellikle ateş veya halsizlik ile birlikte görüldüğünde derhal hekime bildirmeleri konusunda uyarılmalıdır. Buhastaların CK düzeyleri ölçülmelidir. CK düzeyleri önemli ölçüde yükselirse (>5xULN) veyamusküler semptomlar ağır ise ve günlük hayatta rahatsızlığa neden oluyor ise (CK<5xULNolsa bile) tedavi kesilmelidir. Semptomlar kaybolur ve CK düzeyleri normal düzeye ulaşır ise,hasta yakın olarak izlenmek ve etkili en düşük dozun kullanılması koşulu ile CRESTOR®tedavisinin yeniden başlatılması ya da başka bir HMG-KoA redüktaz inhibitörü kullanılmasıdüşünülebilir. Semptomsuz hastalarda CK düzeylerinin rutin olarak izlenmesi gerekli değildir.Rosuvastatin dahil statinlerle tedavi esnasında ve tedaviden sonra immün aracılı nekrotizan

Belge Dc^^piiⁱu(^IMNM⁾Rçofe ı«a|ⁱrk(^ol^al^al”ı^biifllrı^lmiş^tigdg“i®^M'e^kl^i^kwo^akeslatina|e^davisⁱniⁿ

kesilmesine rağmen devam eden proksimal kas güçsüzlüğü ve serum kreatin kinaz artışı ile karakterizedir.

Birkaç vakada statinlerin yeni miyastenia gravis veya oküler miyasteniye neden olduğu ya da önceden var olanı kötüleştirdiği bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Semptomların kötüleşmesidurumunda CRESTOR kesilmelidir. Aynı veya farklı bir statin (yeniden) uygulandığındarekürrensler bildirilmiştir.

Klinik çalışmalarda, CRESTOR® ile birlikte eş zamanlı tedavi kullanılan küçük bir hasta grubunda CRESTOR®'un iskelet kası üzerine etkisinin arttığına ilişkin bir veri yoktur.Bununla birlikte, diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerini, gemfibrozil dahil fibrik asittürevlerini, siklosporin, nikotinik asit, azol grubu antifungaller, proteaz inhibitörleri vemakrolid antibiyotiklerle birlikte kullanan hastalarda miyozit ve miyopati insidansının arttığıgözlenmiştir. Gemfibrozil, bazı HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile birlikte kullanıldığındamiyopati riskini artırır. Bu nedenle CRESTOR® ve gemfibrozilin birlikte kullanılmasıönerilmez. CRESTOR®'un fibratlar (gemfibrozil, fenofibrat gibi) ve niasin ile birliktekullanılarak lipid düzeylerinde daha fazla değişiklik sağlamanın yararları, bukombinasyonların olası risklerine karşı dikkatlice değerlendirilmelidir. CRESTOR®'un 40 mgdozunun bir fibratla (gemfibrozil, fenofibrat gibi) birlikte kullanılması kontrendikedir. (Bkz.Bölüm 4.5 ve 4.8).

CRESTOR®, fusidik asit sistemik formülasyonları ile birlikte veya fusidik asit tedavisini durdurduktan sonraki 7 gün içinde birlikte uygulanmamalıdır. Sistemik fusidik asitkullanımının önemli olduğu durumlarda, statin tedavisi fusidik asit tedavisi boyuncakesilmelidir. Fusidik asit ve statin kombinasyonu alan hastalarda rabdomiyoliz (bazı ölümlerdahil) bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.5). Kas güçsüzlüğü, ağrı veya hassasiyet semptomlarıgörürlerse, hastalara derhal tıbbi yardım almaları önerilmelidir. Statin tedavisi, son dozfusidik asitten 7 gün sonra tekrar uygulanabilir. İstisnai durumlarda, uzatılmış sistemik fusidikasitin gerekli olduğu yerlerde, örn. ciddi enfeksiyonların tedavisinde, CRESTOR® ve fusidikasidin birlikte uygulanması ihtiyacı yalnızca vaka bazında ve yakın tıbbi gözetim altındadeğerlendirilmelidir.

CRESTOR®, miyopati ya da rabdomiyolize sekonder olarak böbrek yetmezliği gelişme eğilimini düşündürecek ciddi akut durumdaki (örneğin sepsis, hipotansiyon, majör cerrahigirişim, travma, ağır metabolik, endokrin ve elektrolit bozuklukları veya kontrol edilemeyenkonvülsiyonları olan hastalar) hiçbir hastada kullanılmamalıdır.

Şiddetli Kutanöz Advers Reaksiyonlar

Stevens-Johnson Sendromu (SJS) ve Eozinofili ve Sistemik Semptomlarla İlaç Reaksiyonu (DRESS) dahil olmak üzere, hayatı tehdit eden veya ölümcül olabilen şiddetli kutanöz adversreaksiyonlar rosuvastatin tedavisi ile bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Reçete edilirkenhastalara şiddetli cilt reaksiyonlarının belirti ve semptomları anlatılmalı ve hastalar yakındanizlenmelidir. Bu reaksiyonları düşündüren belirti ve semptomlar ortaya çıkarsa, CRESTOR^®derhal kesilmeli ve alternatif bir tedavi düşünülmelidir.

Eğer hasta CRESTOR® kullanımı ile SJS veya DRESS gibi şiddetli bir reaksiyon geliştirmişse, bu hastada herhangi bir zaman CRESTOR® ile tedaviye tekrar başlanmamalıdır.

Karaciğer üzerine etkileri

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, CRESTOR®, fazla miktarda alkol kullanan ve/veya karaciğer hastalığı hikayesi olanlarda dikkatli kullanılmalıdır.

CRESTOR® tedavisine başlanmadan önce ve tedaviye başlandıktan 3 ay sonra karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır. Serum transaminaz düzeyleri normal düzeyin üst sınırının 3katından fazla ise CRESTOR® tedavisi kesilmeli veya doz azaltılmalıdır. Pazarlama sonrasıkullanımda karşılaşılan ciddi hepatik olaylara (özellikle hepatik transaminazlarda artış) ilişkinraporlanma oranı 40 mg'lık dozda daha yüksektir.

Hipotiroidizm veya nefrotik sendromun neden olduğu sekonder hiperkolesterolemili hastalarda, CRESTOR® tedavisine başlanmadan önce altta yatan hastalık tedavi edilmelidir.

Irk

Farmakokinetik çalışmalar, Asya kökenli hastalarda, beyaz ırktan olanlara göre sistemik maruziyetin arttığını göstermektedir (Bkz. Bölüm 4.2, 4.3 ve 5.2).

Proteaz inhibitörleri

Ritonavir ile kombinasyon halindeki çeşitli proteaz inhibitörlerini rosuvastatin ile eş zamanlı olarak kullanan hastalarda rosuvastatinin sistemik maruziyetinde artış gözlenmiştir. Hemproteaz inhibitörlerini kullanan HIV hastalarında CRESTOR® ile lipid düzeylerinindüşürülmesindeki yarar hem de proteaz inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda CRESTOR^®tedavisine başlandığında ve CRESTOR^® dozu yükseltilirken rosuvastatin plazmakonsantrasyonlarındaki artış potansiyeli dikkate alınmalıdır. CRESTOR®'un belli proteazinhibitörleri ile birliktekullanılması, CRESTOR^®dozu ayarlanmadığı sürece

önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

İnterstisyel akciğer hastalığı

Özellikle uzun dönem tedavide bazı statinler ile istisnai vakalarda interstisyel akciğer hastalığı raporlanmıştır (Bkz. Bölüm 4.8). Dispne, prodüktif olmayan (balgamsız) öksürük ve genelsağlığın kötüye gitmesi (yorgunluk, kilo kaybı ve ateş) gibi durumlar söz konusu olabilir.Eğer hastada interstisyel akciğer hastalığının geliştiğinden şüpheleniliyorsa, statin tedavisikesilmelidir.

Diabetes Mellitus

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi CRESTOR® ile tedavi edilen hastalarda HbA1c ve serum glukoz düzeylerinde artışlar gözlenmiştir. Diyabet açısından riskfaktörleri taşıyan hastalarda, CRESTOR® ile diyabet sıklığında artış bildirilmiştir. Ancakstatinlerle vasküler riskin azaltılmasındaki yarar dikkate alındığında bu risk statin tedavisininkesilmesi için bir sebep teşkil etmemelidir. Riskli hastalar (açlık kan şekeri 100 ila 125 mg/dL(5,6 ila 6,9 mmol/L), VKİ > 30 kg/m², trigliseritlerde artış, hipertansiyon) ulusal kılavuzlaragöre klinik ve biyokimyasal açıdan izlenmelidir. Açlık kan şekeri 100-125 mg/dL (5,6 ila 6,9mmol/L) olan hastalarda, rosuvastatin tedavisi artan diyabet riski ile ilişkilidir.

JUPITER çalışmasında, diabetes mellitusun bildirilen toplam sıklığı genellikle açlık glukozu 100 ila 125 mg/dL (5,6 ila 6,9 mmol/L) olan hastalarda rosuvastatinde %2,8 ve plaseboda%2,3'dü.

Pediyatrik popülasyon

Rosuvastatin kullanan 6 ila 17 yaş arası pediyatrik hastalarda, doğrusal büyüme (boy), kilo, VKİ (Vücut Kitle İndeksi) ve Tanner derecelendirmesi ile cinsel olgunlaşmanın sekonderözelliklerinin değerlendiriffetesi®'periybâ"4le sınırlıdır. İki yıllık ^çalışma

tedavisinden sonra büyüme, ağırlık, VKİ veya cinsel olgunlaşmada herhangi bir etki saptanmamıştır (Bkz. Bölüm 5.1).

Çocuklarda ve ergenlerde yapılan 52 haftalık klinik bir çalışmada, egzersiz veya artmış fiziksel aktiviteyi takiben izlenen >10xULN CK yükselişi ve kas semptomları, yetişkinlerdeyapılan klinik araştırma gözlemlerine kıyasla daha sık gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Laktoz intoleransı

Bu ürün laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Rosuvastatin ile birlikte kullanılan tıbbi ürünlerin rosuvastatin üzerindeki etkileri

Taşıyıcı protein inhibitörleri: Rosuvastatin, hepatik alım taşıyıcısı OATP1B1 ve hepatik eflüks taşıyıcısı BCRP dahil belli taşıyıcı proteinlerin substratıdır. CRESTOR®'un bu taşıyıcıproteinlerin inhibitörleri olan tıbbi ürünlerle eş zamanlı olarak kullanılması rosuvastatinplazma konsantrasyonunda ve miyopati riskinde artışa neden olabilir (Bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve4.5 Tablo 1).

Siklosporin:

CRESTOR® ve siklosporin birlikte kullanıldığında, rosuvastatinin eğri altı alan (EAA) değerleri, sağlıklı gönüllülere göre 7 kat daha yüksek bulunmuştur (Bkz. Tablo 1).CRESTOR® eş zamanlı olarak siklosporin kullanan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm

4.3) . Eş zamanlı uygulamada siklosporinin plazma konsantrasyonlarında bir değişikliğe nedenolmamıştır.

Proteaz inhibitörleri:

Esas mekanizması tam olarak bilinmemekle beraber, eş zamanlı proteaz inhibitörlerinin kullanımı, maruz kalınan rosuvastatin miktarını önemli ölçüde artırabilir (Bkz. Tablo 1).Örneğin, bir farmakokinetik çalışmada, 10 mg rosuvastatinin ve iki proteaz inhibitörünün(300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) kombinasyonu olan bir ilacın sağlıklı gönüllülerdebirlikte kullanılması, rosuvastatine ait EAA ve Cmaks değerinde sırasıyla yaklaşık olarak 3 katve 7 kat artışla sonuçlanmıştır. CRESTOR® ve bazı proteaz inhibitörü kombinasyonlarınınbirlikte kullanılması, CRESTOR® dozunda, rosuvastatin maruziyetinde beklenen artışa dayalıdikkatli ayarlamalar yapıldıktan sonra değerlendirilebilir (Bkz. Bölüm 4.2, 4.4, 4.5 Tablo 1).Atazanavir/ritonavir veya lopinavir/ ritonavir kombinasyonu kullananlarda rosuvastatiningünlük kullanımı 10 mg ile sınırlandırılmalıdır.

Gemfibrozil ve diğer lipid düşürücü ilaçlar:

CRESTOR® ve gemfibrozilin birlikte kullanılması, rosuvastatinin maksimum plazma konsantrasyonu (Cmaks) ve EAA değerlerinin 2 kat artması ile sonuçlanmıştır (Bkz. Bölüm

4.4) .

Özel etkileşim çalışmalarından elde edilen verilere göre, fenofibrat ile farmakokinetik yönden bir etkileşim beklenmez, ancak farmakodinamik etkileşim olabilir. Gemfibrozil, fenofibrat,diğer fibratlar ve niasinin (nikotinik asit) lipid düşürücü dozları (1 g/gün veya daha yüksekdozlar), HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında miyopati riskini artırırlar,bunun nedeni, muhtemelen bu ilaçların tek başına kullanıldığında da miyopatiye neden

olmalarıdır. CRESTOR®'un 40 mg dozunun bir fıbrat ile (gemfıbrozil ve fenofıbrat gibi) birlikte kullanılması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4). Bu tip hastalarda 5 mg dozlabaşlanmalıdır.

Ezetimib:

Hiperkolesterolemik hastalarda 10 mg CRESTOR® ve 10 mg ezetimib kullanıldığında rosuvastatinin EAA değeri 1,2 kat artmıştır (Tablo 1). CRESTOR® ve ezetimib arasındaadvers etki açısından farmakodinamik bir etkileşim vardır (Bkz. Bölüm 4.4).

Antiasitler:

CRESTOR®'un, aluminyum ve magnezyum hidroksit içeren bir antiasit süspansiyon ile aynı anda kullanılması, rosuvastatinin plazma konsantrasyonunu yaklaşık %50 azaltmıştır. Ancak,antiasit CRESTOR® verilmesinden 2 saat sonra verildiğinde bu etki azalmaktadır. Buetkileşim ile ilgili klinik çalışma yoktur.

Eritromisin:

CRESTOR^® ve eritromisinin birlikte kullanılması, rosuvastatinin EAA(0-t) değerinde %20, Cmaks değerinde ise %30 azalmasına neden olmuştur. Bu etkileşim, eritromisinin barsakmotilitesini artırmasına bağlı olabilir.

Tikagrelor:

Tikagrelor rosuvastatinin böbrekten atılımını artırabilir ve rosuvastatin birikim riskini artırırr. Kesin mekanizma bilinmemekle birlikte, bazı olgularda, tikagrelor ve rosuvastatinin birliktekullanımı böbrek fonksiyonunda azalma, CPK düzeyinde artış ve rabdomiyolize yol açmıştır.

Sitokrom P450 enzimleri:

İn vitroin vivo

çalışmaların sonuçları, rosuvastatinin sitokrom P450 izoenzimleri üzerine inhibitör ya da indükleyici bir etkisinin olmadığını göstermektedir. Ayrıca, rosuvastatin, buizoenzimler için zayıf bir substrattır. Bu nedenle, sitokrom P450 enzimleri ile metabolizmayabağlı ilaç etkileşimi beklenmez. Rosuvastatinin, flukonazol (CYP2C9 ve CYP3A4 inhibitörü)ya da ketokonazol (CYP2A6 ve CYP3A4 inhibitörü) ile klinik açıdan bir etkileşimigözlenmemiştir.

Rosuvastatin dozunda ayarlama gerektiren etkileşimler (ayrıca Bkz. Tablo 1): CRESTOR®'un, rosuvastatine maruziyeti artırdığı bilinen diğer tıbbi ürünler ile birliktekullanılması gerektiğinde, CRESTOR® dozları ayarlanmalıdır. Maruziyette (EAA) beklenenartış yaklaşık 2 kat veya daha fazlaysa tedaviye günde tek doz 5 mg CRESTOR® ilebaşlanmalıdır. CRESTOR® için günlük maksimum doz, beklenen rosuvastatin maruziyeti,etkileşim görülen tıbbi ürünler kullanılmadığında günde 40 mg CRESTOR^® dozumaruziyetini aşmayacak şekilde ayarlanmalıdır; örneğin gemfibrozil ile 20 mg'lıkCRESTOR® dozu (1,9 kat artış) ve ritonavir/atazanavir kombinasyonu ile 10 mg'lıkCRESTOR® dozu (3,1 kat artış).

Eğer tıbbi ürünün rosuvastatin EAA 2 katından az yükselttiği gözlemlenirse, başlangıç dozu azaltılmak zorunda değildir ancak Crestor dozu 20 mg'ı geçecek şekilde yükseltilirse dikkatliolunmalıdır.

Etkileşim görülen ilaç için doz rejimi	Rosuvastatin doz rejimi	Rosuvastatin EAA değerindeki değişiklik*
Dronedaron 400 mg BID	Mevcut değildir	1,4 kat t
İtrakonazol 200 mg OD, 5 gün	10 mg, tek doz	1,4 kat t**
Ezetimib 10 mg OD, 14 gün	10 mg, OD, 14 gün	1,2 kat t**
Rosuvastatin EAA değerinde düşüş
Etkileşim görülen ilaç için doz rejimi	Rosuvastatin doz rejimi	Rosuvastatin EAA değerindeki değişiklik*
Eritromisin 500 mg QID, 7 gün	80 mg, tek doz	%20 ^
Baikalin 50 mg TID, 14 gün	20 mg, tek doz	%47 1

* x-kat değişiklik olarak sunulan veriler, eş zamanlı uygulama ve rosuvastatinin tek başına kullanılması arasındaki basit bir oranı temsil eder. % değişiklik olarak sunulan veriler, tekbaşına rosuvastatine kıyasla % farklılığı temsil eder.

Artış “t” ve azalma “|” ile ifade edilmiştir.

** Farklı CRESTOR® dozlarında çeşitli etkileşim çalışmaları yürütülmüştür, tabloda en anlamlı oran gösterilmiştir.

EAA = Eğri altındaki alan; OD = günde bir kez; BID = günde iki kez; TID = günde üç kez; QID = günde dört kez

Aşağıdaki tıbbi ürünün/kombinasyonlarının, rosuvastatin ile eş zamanlı uygulanmasının EAA oranı üzerinde klinik olarak belirgin bir etkisi yoktur:

Aleglitazar 0,3 mg 7 gün dozlama; Fenofibrat 67 mg 7 gün günde üç kez dozlama; Flukonazol 200 mg 11 gün günde bir kez dozlama; Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg 8 gün gündeiki kez dozlama; Ketokonazol 200 mg 7 gün günde iki kez dozlama; Rifampin 450 mg 7 güngünde bir kez dozlama; Silimarin 140 mg 5 gün günde üç kez dozlama.

Rosuvastatinin birlikte kullanıldığı tıbbi ürünler üzerindeki etkisi

Vitamin K antagonistleri:

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, vitamin K antagonistleri (örneğin varfarin veya bir diğer kumarin antikoagülanı) kullanan hastalarda CRESTOR® tedavisinebaşlandığında veya CRESTOR® dozu yükseltilirken INR (International Normalised Ratio)düzeyi yükselebilir. Tedavinin kesilmesi veya dozun azaltılması INR düzeyini düşürür. Budurumlarda, INR'nin izlenmesi önerilir.

Oral kontraseptifler / Hormon Replasman Tedavisi (HRT):

CRESTOR® ve oral kontraseptiflerin birlikte kullanılması, etinil östradiol ve norgestrelin eğri altında kalan alanında, sırasıyla %26 ve %34 oranında yükselmeye neden olmuştur. Oralkontraseptif dozları belirlenirken, bu durum dikkate alınmalıdır. CRESTOR® ve hormonreplasman tedavisinin birlikte uygulandığı hastalara ilişkin farmakokinetik veri yoktur bunedenle benzer bir etki dışlanamaz. Ancak bu kombinasyon, klinik çalışmalarda, kadınlardayaygın olarak kullanılmış ve iyi tolere edilmiştir.

^{Diğer ilaçlar}- gy belge

Digoksin:

Özel etkileşim çalışmalarından elde edilen verilere göre digoksin ile klinik etki ile bağlantılı bir etkileşim beklenmez.

Fusidik Asit:

Rosuvastatin ve fusidik asit ile etkileşim çalışması yapılmamıştır. Rabdomiyoliz dahil miyopati riski, sistemik fusidik asit ve statinlerin eş zamanlı kullanımı ile artabilir. Buetkileşimin mekanizması (ister farmakodinamik, ister farmakokinetik olsun ya da her ikisi)henüz bilinmemektedir. Bu kombinasyonu alan hastalarda rabdomiyoliz (bazı ölümler dahil)rapor edilmiştir.

Sistemik fusidik asit ile tedavi gerekiyorsa, fusidik asit tedavisi süresince CRESTOR® tedavisi kesilmelidir. Ayrıca Bkz. Bölüm 4.4.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerPediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir. Pediyatrik popülasyona ilişkin etkileşimlerin kapsamı bilinmemektedir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

CRESTOR® kullanan, gebe kalma potansiyeli olan kadınlar, uygun bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır. Eğer hasta bu ilacı kullandığı sırada gebe kalırsa tedavi acilensonlandırılmalıdır.

Gebelik dönemi

CRESTOR® gebelik döneminde uygulandığı takdirde ciddi doğum kusurlarına yol açtığından şüphelenilmektedir.

CRESTOR® gebelik döneminde kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Kolesterol ve kolesterol biyosentezine ait diğer maddeler fetüs gelişimi için gerekli olduğundan, HMG-KoA redüktazenziminin inhibisyonuna bağlı ortaya çıkabilecek riskler, CRESTOR® tedavisinin gebelikdöneminde sağlayacağı yararın önüne geçer. Hayvan çalışmalarında, üreme toksisitesineyönelik bilgiler sınırlıdır (Bkz. Bölüm 5.3).

Laktasyon dönemi

CRESTOR® laktasyon döneminde kontrendikedir.

Rosuvastatin, sıçanların sütüne geçmektedir. İnsanlarda anne sütüne geçip geçmediği konusunda bilgi yoktur (Bkz. Bölüm 4.3).

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvan çalışmalarında, üreme toksisitesine yönelik bilgiler sınırlıdır (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

CRESTOR®'un araç ve makine kullanmaya etkisini belirlemek üzere çalışma yapılmamıştır.

.Aass.kiodCRESToORİİMSM.

yeteneğini etkilemesi beklenmez. Araç ve makine kullanırken, tedavi sırasında sersemlik görülebileceği akılda tutulmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

İstenmeyen etkiler genellikle hafif ve geçicidir. Kontrollü klinik çalışmalarda, CRESTOR® ile tedavi edilen hastaların % 4'ten daha az bir kısmı istenmeyen etkiler nedeni ile çalışmadançıkarılmıştır.

İstenmeyen etkilerin görülme sıklığı aşağıdaki gibi derecelendirilmiştir:

Yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek: Trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Anjiyoödem dahil hipersensitivite reaksiyonları

Endokrin hastalıkları

Yaygın: Diyabetes mellitus¹

Psikiyatrik hastalıklar

Bilinmiyor: Depresyon

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, sersemlik

Çok seyrek: Polinöropati, hafıza kaybı

Bilinmiyor: Periferal nöropati, uyku bozuklukları (uykusuzluk ve kabus görme dahil), Myastenia gravis

Göz hastalıkları

Bilinmiyor: Oküler myasteni

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Bilinmiyor: Öksürük, dispne

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Kabızlık, bulantı, karın ağrısı Seyrek: PankreatitBilinmiyor: Diyare

Hepatobiliyer hastalıklar

Seyrek: Hepatik transaminazlarda artış Çok seyrek: Sarılık, hepatit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Pirürit, döküntü, ürtiker

Bilinmiyor: Stevens-Johnson Sendromu, eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç etkileşimi (DRESS)

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Miyalji

Seyrek: Miyopati (miyozit dahil), rabdomiyoliz, lupus benzeri sendrom, kas yırtılması Çok seyrek: Artralji

Bilinmiyor: Bazen ruptür komplikasyonlu tendon bozuklukları, immun aracılı nekrotizan

miyopati

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok seyrek: Hematüri

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Çok seyrek: Jinekomasti

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Asteni Bilinmiyor: Ödem

¹ Sıklık risk faktörlerinin (açlık kan glukozu > 100 mg/dL (5,6 mmol/L), VKİ > 30 kg/m², trigliserit artışı, hipertansiyon öyküsü). Jüpiter çalışmasında çoğunlukla açlık kan şekeri 100125 mg/dL (5,6 ila 6,9 mmol/L) olan hastalarda gözlemlenmiştir.

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, dozun artırılması ile yan etki sıklığı artar.

Renal etkiler

CRESTOR® ile tedavi edilen hastalarda, genellikle tübüler kaynaklı ve daldırma testi ile belirlenen proteinüri gözlenmiştir. CRESTOR® 10 mg ve 20 mg ile tedaviden bir süre sonraidrar protein düzeyinde sıfır veya eser miktardan ++ veya daha yüksek seviyelere geçiş < %1,40 mg ile yaklaşık %3 olmuştur. 20 mg doz ile sıfır veya eser miktardan + düzeye geçişteküçük bir artış gözlenmiştir. Vakaların çoğunda, tedaviye devam edildiğinde, proteinürikendiliğinden azalır veya kaybolur. Klinik çalışmalardan ve bugüne kadar olan pazarlamasonrası elde edilen verilerin incelenmesi sonucunda, proteinüri ile akut ya da ilerleyen renalhastalık arasında nedensel bir ilişki tanımlanmamıştır.

CRESTOR® ile tedavi edilen hastalarda hematüri gözlenmiştir ve klinik çalışma verileri hematüri oluşumunun düşük olduğunu göstermektedir.

İskelet kasına etkileri

CRESTOR® ile tedavi edilen hastalarda, tüm dozlarla ve özellikle 20 mg'ın üzerindeki dozlarda miyalji, miyopati (miyozit dahil) ve nadiren, akut böbrek yetmezliği ile veya değil,rabdomiyoliz gibi iskelet kası üzerine etkiler bildirilmiştir.

Rosuvastatin kullanan hastalarda doza bağlı olarak CK düzeylerinde artış gözlenmiştir; bu durum vakaların çoğunda hafif, semptomsuz ve geçici olmuştur. Eğer CK düzeyleri yükselirse(> 5x ULN), tedavi kesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

ÜFyS3k0M0FyQ3NRS3k0 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, rosuvastatin kullanan hastaların az bir kısmında doza bağlı olarak transaminaz düzeylerinde artış gözlenmiştir. Bu durum, vakalarınçoğunda, hafif, semptomsuz ve geçici olmuştur.

Bazı statinler ile aşağıdaki yan etkiler raporlanmıştır:

• Seksüel bozukluk

• Özellikle uzun dönem tedavide istisnai vakalarda interstisyel akciğer hastalığı (Bkz.Bölüm 4.4)

Rabdomiyolizin, ciddi böbrek olaylarının ve ciddi hepatik olayların (özellikle hepatik transaminazlarda artış) görülme sıklığı 40 mg'lık dozda daha fazladır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda ve ergenlerde yapılan 52 haftalık bir klinik çalışmada, egzersiz veya artan fiziksel aktiviteyi takiben izlenen >10xULN CK yükselişi ve kas semptomları, yetişkinlere kıyasladaha sık gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4). Diğer açılardan, CRESTOR®'un güvenlik profiliçocuklar veya ergen hastalarda ve yetişkinlerde benzerdir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli advers ilaç reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr e-posta:[email protected]; Tel: 0 800 314 00 08; Faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımının spesifik bir tedavisi yoktur. Doz aşımı durumunda semptomatik tedavi uygulanmalı, gerekli destekleyici önlemler alınmalıdır. Karaciğer fonksiyon testleri ve CKdüzeyleri izlenmelidir. Hemodiyaliz etkili değildir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ATC kodu: C10A A07

Etki mekanizması:

Rosuvastatin, 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A'nın kolesterol prekürsörü olan mevalonata dönüşmesini sağlayan hız-kısıtlayıcı enzim olan HMG-KoA redüktazın, selektif ve kompetitifbir inhibitörüdür. Rosuvastatinin temel olarak etki gösterdiği yer, kolesterolündüşürülmesinde hedef organ olan karaciğerdir.

Rosuvastatin, hücre yüzeyindeki hepatik LDL reseptörlerinin sayısını artırarak LDL'nin karaciğere girişi ve katabolizmasını artırır ve VLDL'nin hepatik sentezini inhibe ederekVLDL ve LDL partiküllerinin sayısını azaltır.

Farmakodinamik etkiler:

CRESTOR®, yükselmiş LDL-kolesterol, total kolesterol ve trigliseritleri düşürür, HDL-kolesterolü yükseltir. CRESTOR ayrıca, ApoB, nonHDL-K, VLDL-K, VLDL TG'leri düşürür, ApoA-I'i yükseltir (Bkz. Tablo 2). CRESTOR, LDL-K/HDL-K, totalkolesterol/HDL-K, nonHDL-K/HDL-K, ve ApoB/ApoA-I oranlarını da düşürür.

Tablo 2: Primer hiperkolesterolemi (tip Ila ve Ilb) hastalarının doz-yanıt verileri (başlangıç değerlerinden ortalama % değişiklik)

Doz	N	LDL-K	Total-K	HDL-K	TG	nonHDL-K	ApoB	ApoA-I
Plasebo	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

CRESTOR® ile tedaviye başlandıktan sonra bir hafta içinde terapötik yanıt alınmaya başlanır, genellikle 2 hafta içinde maksimum terapötik yanıtın %90'ına ulaşılır. Tam etki genellikle 4haftada görülür ve devam eder.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

CRESTOR®, ırk, cinsiyet veya yaştan bağımsız olarak hipertrigliseridemili veya hipertrigliseridemisi olmayan hiperkolesterolemili yetişkinlerde ve diyabet hastaları veyaailesel hiperkolesterolemili hastalar gibi özel hasta gruplarında etkilidir.

Faz III çalışmalarından elde edilen havuzlanmış veriler, CRESTOR®'un tip IIa ve tip IIb hiperkolesterolemi (ortalama taban LDL-K yaklaşık 185 mg/dL (4,8 mmol/L)) hastalarınınbüyük bir kısmında, European Atherosclerosis Society-Avrupa Ateroskleroz Derneği(EAS;1998) kılavuzu tedavi hedeflerine ulaşmada etkili olduğunu göstermiştir; CRESTOR®10 mg ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %80'inde EAS'nin hedeflediği LDL-K düzeylerine(<116 mg/dL (<3 mmol/L)) ulaşılmıştır.

Heterozigot ailesel hiperkolesterolemili hastaları içeren geniş bir çalışmada, 435 hastaya zorunlu doz titrasyonu yapılarak 20-80 mg CRESTOR® verilmiştir. CRESTOR®'un tümdozları lipid parametreleri üzerinde ve tedavi hedefine ulaşmada yararlı etki göstermiştir.Dozun 40 mg'a titre edilmesini (12 haftalık tedavi) takiben, LDL-K %53 oranında düşmüştür.Hastaların %33'ünde EAS kılavuzunda belirlenen LDL-K düzeylerine (<116 mg/dL (<3mmol/L)) ulaşılmıştır.

Zorunlu titrasyon yapılan açık etiketli bir çalışmada, homozigot ailesel hiperkolesterolemili 42 hastanın, CRESTOR® 20-40 mg'a verdiği yanıtlar değerlendirilmiştir. Toplam hastagrubunda LDL-K, ortalama %22 oranında düşmüştür.

Sınırlı sayıda hasta üzerinde yapılan klinik araştırmalarda, CRESTOR®'un fenofibrat ile birlikte kullanıldığında trigliseritlerin düşürülmesinde, niasin ile birlikte kullanıldığında iseHDL-K'nin yükseltilmesinde aditif etkisinin olduğu gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

METEOR adı verilen çok merkezli, çift-kör, plasebo kontrollü bir klinik çalışmada, ortalama

Belge Doefⁱ 6İ^⁵cffig/(^dLll 's^ubkıⁿl;^k|^tli^oâ^k^roz^ .(^Karot^striatimâcaedi^a

kalınlığına (KIMK) göre belirlenen) ve koroner arter hastalığı açısından düşük riske sahip (10 yıllık Framingham riski <%10), yaşları 45-70 arasında olan 984 hasta, günde tek dozrosuvastatin 40 mg veya plasebo ile 2 yıl boyunca tedavi edilmek üzere randomizeedilmişlerdir. Rosuvastatin maksimum KIMK artış oranını plaseboya kıyasla anlamlı ölçüdeyavaşlatmaktadır. Rosuvastatin ile tedavi edilen hastalar ve plasebo verilen hastalar arasında,12 karotid arter bölgesine ait maksimum KIMK değerindeki değişiklik oranındaki fark -0,0145 mm/yıl'dır (%95 güven aralığı -0,0196, -0,0093; p<0,0001). Plasebo ile görülen+0,0313 mm/yıl'lık (%1,12/yıl (p<0,0001)) ilerlemeye kıyasla rosuvastatin ile başlangıcagöre kaydedilen değişim - 0,0014 mm/yıl'dır (% -0,12/yıl (anlamlı olmayan)). KIMK düşüşüve kardiyovasküler olaylar riskinde azalma arasında direkt bir korelasyon olduğu henüzgösterilmemiştir. METEOR çalışmasında çalışılan popülasyon düşük koroner kalp hastalığıriskine sahiptir ve CRESTOR® 40 mg hedef popülasyonunu temsil etmemektedir. 40 mg'lıkdoz sadece yüksek kardiyovasküler risk taşıyan ciddi hiperkolesterolemili hastalarda reçeteedilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2).

Primer Korunmada Statinlerin Kullanımının Doanması: Rosuvastatini Değerlendiren Bir Girişim Çalışmasında (JUPITER), rosuvastatinin majör aterosklerotik kardiyovaskülerhastalık olaylarının ortaya çıkması üzerindeki etkisi 17802 erkekte (>50 yaş) ve kadında (>60yaş) değerlendirilmiştir.

Çalışmanın katılımcıları günde bir kez plasebo (n=8901) veya 20 mg rosuvastatin (n=8901) gruplarına rastgele ayrılmış ve ortalama 2 yıllık bir süre boyunca takip edilmiştir.

plasebo grubuna kıyasla LDL-kolesterol konsantrasyonu %45

Başlangıçtaki Framingham risk skoru >%20 olan yüksek riskli kişilerden oluşan (1558 kişi) bir alt grubun post-hoc analizinde, rosuvastatin tedavisiyle plaseboya kıyasla kardiyovaskülerölüm, inme ve miyokard infarktüsün bileşik sonlanım noktasında anlamlı bir azalmagözlenmiştir (p=0028). Olay oranındaki mutlak risk azalması 1000 hasta yılı başına 8.8'dir.Bu yüksek risk grubunda toplam mortalite değişmemiştir (p=0,193). Başlangıçtaki SKORriski >%5 olan (65 yaş üzeri hastaların dahil edilmesini sağlayacak şekilde ekstrapolasyonuygulanmıştır) yüksek riskli hastalardan oluşan bir alt grubun (toplam 9302 kişi) post-hocanalizinde, rosuvastatin tedavisinde plaseboya kıyasla kardiyovasküler ölüm, inme vemiyokard infarktüsün bileşik sonlanım noktasında anlamlı bir azalma gözlenmiştir(p=0,0003). Olay oranındaki mutlak risk azalması 1000 hasta yılı başına 5,1'dir. Bu yüksekrisk grubunda toplam mortalite değişmemiştir (p=0,076).

JUPITER çalışmasında, rosuvastatin kullanan hastaların %6,6'sı, plasebo kullanan hastaların ise %6,2'si advers olay nedeniyle çalışma ilacını bırakmıştır. Tedavinin kesilmesine nedenolan en yaygın advers olaylar şunlardır: miyalji (%0,3 rosuvastatin, %0,2 plasebo), karınağrısı (%0,03 rosuvastatin, %0,02 plasebo) ve döküntü (%0,02 rosuvastatin, %0,03 plasebo).Plaseboya eşit veya plasebodan yüksek oranda görülen en yaygın advers olaylar şunlardır:idrar yolu enfeksiyonu (%8,7 rosuvastatin, %8,6 plasebo), nazofarenjit (%7,6 rosuvastatin,%7,2 plasebo), sırt ağrısı (%7,6 rosuvastatin, %6,9 plasebo) ve miyaljidir (%7,6 rosuvastatin,%6,6 plasebo).

Pediyatrik popülasyon:

12 haftalık çift kör, randomize, çok merkezli, plasebo-kontrollü, bir çalışmayı (n= 176, 97

ek ve 77 kadın), açık etiketli,

resı:https://www.turkiye.gov.tr/sagliK-titcK-ebys

rosuvastatin doz-titrasyon fazı ile devam edildiğinde, 10-17 yaş arası heterozigot ailesel hiperkolesterolemili hastalarda (Tanner evre II-V, kızlarda ilk adetten en az 1 yıl sonra) 12hafta boyunca günde 1 doz 5, 10 veya 20 mg rosuvastatin veya plasebo uygulanmış ve dahasonra hepsi 40 hafta süresince günde 1 doz rosuvastatin almıştır. Çalışma başlangıcında,hastaların yaklaşık %30'u 10-13 yaş arasındadır ve sırasıyla %17'si, %18'i, %40'ı ve %25'iTanner II, III, IV ve V. evredeydi.

Plasebo için %0.7 olan değerle karşılaştırıldığında, 5, 10 ve 20 mg rosuvastatin ile LDL-K'de sırasıyla %38,3, %44,6 ve %50 azalma meydana gelmiştir.

40 haftalık, açık etiketli, hedefe doğru titrasyon yapıldığı dönemin sonunda, günde bir kere maksimum 20 mg'a kadar yapılan doz uygulaması ile 173 hastanın 70'inde (%40,5) değerin108 mg/dL (2,8 mmol/L)'nin altındaki LDL-K hedefine ulaşılmıştır.

52 haftalık çalışma tedavisinden sonra büyüme, ağırlık, VKİ veya cinsel olgunlaşmada herhangi bir etki saptanmamıştır (Bkz. Bölüm 4.4). Bu çalışma (n=176) seyrek advers ilaçolaylarının karşılaştırılması için uygun değildir.

Rosuvastatin 2 yıllık, açık etiketli, hedefe doğru titrasyon yapılan, yaşları 6 ila 17 arasında olan (88 erkek ve 110 kız çocuğu, Tanner evre <II-V), heterozigot ailesel hiperkolesterolemili198 çocukta da çalışılmıştır. Tüm hastalarda başlangıç dozu günde bir kez 5 mg rosuvastatinidi. Yaşları 6 ila 9 olan hastalar (n=64) günde bir kez 10 mg'lık maksimum doza titre edildive yaşları 10 ila 17 arasında olan hastalar (n=134) günde bir kez 20 mg'lık maksimum dozatitre edildiler.

Rosuvastatin ile tedavinin 24 ayından sonra, 6 ila <10, 10 ila <14 ve 14 ila <18 yaş gruplarında LDL-K'da başlangıç değerine göre LS ortalama yüzde azalması, sırasıyla -%43(Başlangıç: 236 mg/dL (6,1 mmol/L), 24. Ay: 133 mg/dL (3,4 mmol/L)), -%45 (Başlangıç:234 mg/dL (6,1 mmol/L), 24. Ay: 124 mg/dL (3,2 mmol/L)) ve -%35'di (Başlangıç: 241mg/dL (6,2 mmol/L), 24. Ay: 153 mg/dL (4 mmol/L)).

Rosuvastatin 5 mg, 10 mg ve 20 mg aşağıdaki sekonder lipid ve lipoprotein değişkenleri için de başlangıca göre istatistiki olarak anlamlı değişiklikler sağlamıştır: HDL-K, TK,non-HDL-K, LDL-K/HDL-K, TC/HDL-K, TG/HDL-K, non HDL K/HDL-K, ApoB,ApoB/ApoA-1. Bu değişikliklerin her biri iyileşen lipid cevapları ile bağıntılıdır ve 2 yılboyunca kalıcı olmuştur.

Tedavinin 24 ayından sonra büyüme, ağırlık, VKİ veya cinsel olgunlaşmada herhangi bir etki saptanmamıştır (Bkz. Bölüm 4.4).

Rosuvastatin randomize, çift kör, plasebo kontrollü, çok merkezli, çaprazlamalı bir çalışmada günde bir defa uygulanan 20 mg'nin plasebo ile karşılaştırılmasıyla homozigot aileselhiperkolesterolemi görülen 14 çocuk ve ergende (6 ila 17 yaş arası) araştırılmıştır. Çalışmadahastalara 10 mg rosuvastatinin uygulandığı 4 haftalık bir aktif diyet giriş fazı, öncesinde veyasonrasında 6 haftalık plasebo uygulamasıyla 6 hafta 20 mg rosuvastatinin uygulandığı birçaprazlama fazı ve tüm hastaların 20 mg rosuvastatin aldığı 12 haftalık bir idame fazı yeralmıştır. Çalışmaya girdikleri sırada ezetimib veya aferez tedavisi görmekte olan hastalar tümçalışma boyunca bu tedavilerine devam etmiştir.

20 mg rosuvastatinle uygulanan 6 haftalık tedaviyi takiben LDL-K'da plaseboya kıyasla istatistiksel açıdan anlamlı (p=0,005) bir azalma (%22,3, 85,4 mg/dL veya 2,2 mmol/L)gözlenmiştir. Total-K (%20,1, p=0,003), nonHDL kolesterol (%22,9, p=0,003) ve ApoB'de(%17,1, p=0,024) istatistiksel açıdan anlamlı azalmalar gözlenmiştir. 20 mg rosuvastatinleuygulanan 6 haftalık tedaviyi takiben TG, LDL-K/HDL-K, Total-K/HDL-K, nonHDLkolesterol/HDL-K ve ApoB/ApoA-1'de de plaseboya kıyasla azalmalar görülmüştür.Plaseboyla yapılan 6 haftalık uygulamanın ardından 20 mg rosuvastatinle uygulanan 6haftalık tedavi ile LDL-K'da gözlenen azalma 12 haftalık devam eden tedavi sırasındakorunmuştur. Bir hastada, yukarı titrasyondan sonra 40 mg ile 6 haftalık tedavinin ardındanLDL-K (%8), Total-K (%6,7) ve non-HDL-K'de (%7,4) daha fazla azalma oldu.

Bu hastaların 9'unda 90 haftaya kadar 20 mg rosuvastatin ile uzatılmış açık etiketli tedavi sırasında, LDL-K düşüşü -%12,1 ila -%21,3 aralığında korunmuştur.

Açık etiketli zorunlu titrasyon çalışmasına katılmış olan homozigot ailesel hiperkolesterolemi görülen ve değerlendirilebilir durumda olan 7 çocuk ve ergende (8 ila 17 yaş arası) (yukarıyabakınız) 20 mg rosuvastatinle uygulanan 6 haftalık tedaviyi takiben LDL-K (%21), Total-K(%19,2) ve nonHDL kolesterolde (%21) başlangıca göre gözlenen azalma yüzdesininhomozigot ailesel hiperkolesterolemi görülen çocuk ve ergenler üzerinde gerçekleştirilmişolan yukarıda bahsedilen çalışmada gözlenenle tutarlı olduğu görülmüştür.

Avrupa İlaç Ajansı, homozigot ailesel hiperkolesteroleminin, primer kombine (karma) dislipideminin ve kardiyovasküler olayların tedavisi ile pediyatrik popülasyonun tüm altkümelerinde rosuvastatin ile yapılan çalışmaların sonuçlarının sunulması zorunluluğunukaldırmıştır (pediyatrik kullanım ile ilgili bilgiler için bölüm 4.2'ye bakınız).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Oral uygulamadan yaklaşık 5 saat sonra doruk plazma konsantrasyonuna ulaşılır. Mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %20'dir.

Dağılım:

Rosuvastatin, kolesterol sentezi ve LDL-K klerensinin temel olarak yer aldığı karaciğere büyük oranda geçer. Rosuvastatinin dağılım hacmi yaklaşık 134 L'dir. Rosuvastatin, temelolarak albümin olmak üzere plazma proteinlerine %90 oranında bağlanır.

Biyotransformasyon:

Rosuvastatinin metabolizması sınırlıdır (yaklaşık %10). İnsan hepatositleri kullanılarak yapılan

in vitro

metabolizma çalışmaları, rosuvastatinin, sitokrom P450'ye bağlı metabolizmaiçin zayıf bir substrat olduğunu göstermektedir. Temel olarak yer alan izoenzim CYP2C9olup, 2C19, 3A4 ve 2D6'nın daha az yeri vardır. Belirlenen temel metabolitler, N-desmetil velakton metabolitleridir. N-desmetil metaboliti, rosuvastatinden %50 oranında daha az aktifiken lakton formu klinik olarak inaktiftir. HMG-KoA redüktaz inhibitör aktivitenin%90'ından fazlası rosuvastatin tarafından gerçekleştirilir.

Eliminasyon:

Rosuvastatinin yaklaşık %90'ı değişmemiş ilaç olarak feçes ile (absorbe edilmiş ve edilmemiş maddeden oluşur), geri kalanı idrar ile atılır. Yaklaşık %5'i idrarla değişmemiş olarak atılır.Plazma eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 19 saattir. Eliminasyon yarı ömrü, yüksek dozlar ileartmaz. Ortalama geometrik plazma klerensi yaklaşık 50 litre/saattir (varyasyon katsayısı%21,7). Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, rosuvastatinin karaciğertarafından alımı membran taşıyıcısı OATP-C ile olur. Bu taşıyıcı, rosuvastatinin karaciğerdeneliminasyonunda önemli bir yer tutar.

Doğrusallık:

Rosuvastatinin sistemik yararlanımı doz ile orantılı olarak artar. Günlük çoklu dozlardan sonra farmakokinetik parametrelerde değişiklik yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaş ve cinsiyet:

Yaş ve cinsiyetin rosuvastatinin farmakokinetiği üzerine klinik açıdan yetişkinlerde bir etkisi yoktur. Rosuvastatinin heterozigot ailesel hiperkolesterolemili çocuklar ve ergenlerdekifarmakokinetiği, dislipidemi olan yetişkin gönüllülerdekine benzerdir (bakınız aşağıdaki“pediyatrik popülasyon”).

Irk:

Farmakokinetik çalışmalar, Asya kökenli (Japon, Çinli, Filipinli, Vietnamlı ve Koreli) hastaların ortalama EAA ve Cmaks değerlerinin, beyaz ırktan olanlarla kıyaslandığındayaklaşık 2 kat yükseldiğini göstermiştir; Hint kökenli Asyalılarda ortalama EAA ve Cmaksyaklaşık 1,3 kat artış gösterir. Popülasyon farmakokinetik analizinde, beyaz ırktan olanlar vesiyah gruplar arasında klinik açıdan anlamlı farmakokinetik değişiklik ortaya çıkmamıştır.

Böbrek yetmezliği:

Çeşitli derecelerde böbrek yetmezliği olan hastalarla yapılan bir çalışmada, hafif ve orta derecede böbrek yetmezliğinin, rosuvastatin ya da N-desmetil metabolitinin plazmakonsantrasyonları üzerine etkisi olmadığı görülmüştür. Ancak, ağır böbrek yetmezliği olanhastalarda (KrKl <30 mL/dk) rosuvastatin plazma konsantrasyonu sağlıklı gönüllülere göre 3kat, N-desmetil metabolitinin plazma konsantrasyonu ise 9 kat artmıştır. Hemodiyalize girenhastalarda rosuvastatinin sabit durum plazma konsantrasyonu, sağlıklı gönüllülere göreyaklaşık %50 daha fazladır.

Karaciğer yetmezliği:

Çeşitli derecelerde karaciğer yetmezliği olan hastalarla yapılan bir çalışmada, Child-Pugh puanı 7 ve altında olan hastalarda rosuvastatinin sistemik maruziyetinin arttığına ilişkin birkanıt yoktur. Ancak Child-Pugh puanı 8 ve 9 olan 2 hastada rosuvastatinin sistemikmaruziyetinin Child-Pugh puanları daha düşük olan hastalara göre en az 2 kat arttığıgözlenmiştir. Child-Pugh puanları 9'dan fazla olan hastalarla ilgili deneyim yoktur.

Genetik polimorfizmler:

Rosuvastatin dahil, HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinin dağılımı OATP1B1 ve BCRP taşıyıcı proteinleri aracılığıyladır. SLCO1B1 (OATP1B1) ve/veya ABCG2 (BCRP) genetikpolimorfizmleri görülen hastalarda, rosuvastatin maruziyetinde artış riski vardır. Ayrı ayrıSLCO1B1 c.521CC ve ABCG2 c.421AA polimorfizmleri, SLCO1B1 c.521TT veya ABCG2c.421CC genotiplerine kıyasla daha yüksek rosuvastatin maruziyeti (EAA) ile ilişkilidir. Bu

spesifik genotip klinik pratikte belirlenmemiştir, ancak bu tip polimorfizmlere sahip olduğu bilinen hastalar için daha düşük CRESTOR® dozları önerilir.

Pediyatrik popülasyon:

Heterozigot ailesel hiperkolesterolemili 10-17 veya 6-17 yaş aralığındaki (toplam 214 hasta) pediyatrik hastada, rosuvastatin (tablet olarak uygulanan) ile yapılan iki farmakokinetikçalışma, pediyatrik hastalarda rosuvastatin maruziyetinin yetişkin hastalarla karşılaştırılabilirya da daha az olduğunu göstermiştir. Rosuvastatin maruziyeti 2 yılı aşan bir sürede doz vezamana göre tahmin edilebilirdi.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenliliğe ilişkin farmakolojik çalışmalar, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ile ilgili konvansiyonel çalışmalar, insanlar üzerinde özel bir zararlıetkisinin olmadığını göstermiştir. hERG geni üzerine etkileri spesifik testlerledeğerlendirilmemiştir. Klinik çalışmalarda gözlenmeyen, ancak hayvanlarda klinik maruziyetseviyesine benzer maruziyet seviyelerinde gözlenen advers reaksiyonlar şunlardır: Fare vesıçanlarla yapılan tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında rosuvastatinin farmakolojik etkisinebağlı olarak histopatolojik karaciğer değişimleri gözlenmiştir. Bu değişimler, köpeklerleyapılan çalışmalarda safra kesesi üzerine etkilerle birlikte daha az önemli seviyedegözlenmiştir; maymunlarla yapılan çalışmalarda gözlenmemiştir. Ayrıca, maymunlarda vedaha yüksek dozlarda köpeklerde testiküler toksisite gözlenmiştir. Üreme üzerine toksisitesisıçanlarda, terapötik maruziyet düzeyinin birkaç katı yüksek olan maternal olarak toksikdozlarda, yavruların büyüklüğü ve ağırlıklarının azalması ve yavru hayvanın sağ kalımınınazalması ile kanıtlanmıştır.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLERİ6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (sığır sütünden elde edilen)

Mikrokristalin selüloz

Kalsiyum fosfat

Krospovidon

Magnezyum stearat

Hipromelloz

Gliserol triasetat

Titanyum dioksit (E171)

Kırmızı demir oksit (E172)

6.2. Geçimsizlik

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

30°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır. Nemden korumak için orijinal ambalajı içinde tutulur.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Blister ambalaj: Al/Al 28 tabletlik blister ambalajlarda

6.6. Beşeri tıbbi ürünlerden arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

AstraZeneca İlaç San. ve Tic. Ltd. Şti.

Büyükdere Cad.Yapı Kredi Plaza B Blok Kat: 3-4 Levent İstanbul Tel: (0 212) 317 23 00Faks: (0 212) 317 24 05

8. RUHSAT NUMARASI

2019/579

9. İLK RUHSAT TARİHİ VE RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsatlandırma tarihi: 05.11.2019 Son yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

-/--/-